ＭＤＭ２インヒビターとしてのシス−イミダゾリン類
本発明は、本明細書に提供される表示を有し、そしてMDM2タンパク質とp53様ペプチドとの相互作用を阻害し、そして抗増殖活性を有する、式Iの化合物、及び医薬的に許容できるそれらの塩及びエステルを提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式：
【化１】
【０００２】
[式中、X1、X2, R1及びR2は本出願内に記載される通りである]で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステルから選択された少なくとも１つの化合物に関する。この化合物は、p53−様ペプチドとMDM2のタンパク質との相互作用を阻害し、そして抗増殖活性を有すると思われる。
【０００３】
p53は、癌の進行に対する保護において中心的役割を演じる腫瘍抑制タンパク質である。それらは細胞統合性を抑制し、そして増殖抑制又はアポプトシスの誘発により、細胞の永久的に損傷されたクローンの増殖を妨げる。分子レベルで、p53は、細胞周期及びアポプトシスの調節に関係する一連の遺伝子を活性化することができる転写因子である。p53は、細胞レベルで、MDM2により確実に調節される有能な細胞周期インヒビターである。MDM2及び、p53は、フィードバック制御ループを形成する。MDM2はp53を結合し、そしてp53−調節された遺伝子のトランスアクチベーション能力を阻害する。さらに、MDM2は、p53のユビキチン−依存性分解を仲介する。p53は、MDM2遺伝子の発現を活性化し、従って、MDM2タンパク質の細胞レベルを高めることができる。このフィードバック調節ループは、MDM2及びp53の両者が正常な増殖細胞において低レベルで維持されることを保証する。MDM2はまた、細胞周期調節において中心的役割を演じる、E2Fのための補因子である。
【０００４】
MDM2：p53（E2F）の比は、多くの癌において異常調節される。時折存在する分子のp16INK4/p19ARF遺伝子座における欠失は、MDM2タンパク質分解に対して影響を及ぼすことが示されている。野生型p53と腫瘍細胞におけるMDM2-p53との相互作用の阻害は、p53の蓄積、細胞周期阻止及び/又はアポプトシスを導くべきである。従って、MDM2アンタゴニストは、単一の例として、又は広範囲の他の抗腫瘍治療と組合して、癌治療への新規アプローチを提供する。この手段の実施の可能性は、MDM2−p53相互作用の阻害のための異なった高分子手段（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用により示されている。MDM2はまた、p53として、保存された結合領域を通してE2Fを結合し、そしてサイクリンAのE2F−依存性転写を活性化し、このことは、MDM2アンタゴニストが、p53変異体細胞において効果を有することを示唆する。
【０００５】
Wellsなど., J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161は、イミダゾリンの合成を報告する。Hunterなど., Can. J. Chem., 1977, Vol. 50, pgs. 669-77は、化学発光についてこれまで研究されている（McCapraなど., Photochem. And Photobiol, 1965, 4, 1111-1121）、アマリン及びイソアマリン化合物の調製を報告する。Zupancなど., Bull. Soc. Chem. & Tach. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80は、EDTA誘導体の調製における出発材料としてのトリアリールイミダゾリンの使用を報告する。
【０００６】
ヨーロッパ特許第363061号（Matsumoto）は、イムノモジュレーターとして有用なイミダゾリン誘導体を報告する。この化合物は、低い毒性を有することが示されている。リウマチ様関節炎、多発生硬化症、全身性エリテマトーデス及びリウマチ性発熱の処理及び/又は予防が包含された。WO00/78725号（Choueiryなど）は、置換されたアミジン化合物の製造方法を報告し、そしてイミダゾリン型化合物が損なわれたグルコース処理に関連する、糖尿病又は関連する疾病の処理において有用であることを示す。
【０００７】
本発明は、下記式I：
【化２】
【０００８】
［式中、X1及びX2は、水素、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR7R8、-COOR9、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、シクロアルキルから成る群から、お互い独立して選択され；
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され；
R2は、−C＝OR9であり；
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、５−又は６−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−又は６−員の飽和環から選択された環を形成し；
【０００９】
R7は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され；
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和４−、５−及び６−員の環、及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され；
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され；そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも１つの化合物に関する。
【００１０】
本発明は、下記式I：
【化３】
［式中、X1及びX2は、水素、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR7R8、-COOR9、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、シクロアルキルから成る群から、お互い独立して選択され；
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され；
R2は、−C＝OR9であり；
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、５−又は６−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−又は６−員の飽和環から選択された環を形成し；
【００１１】
R7は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され；
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和４−、５−及び６−員の環、及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され；
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され；そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも１つの化合物に関する。
【００１２】
R2＝Hである場合、式Iの化合物は、２種の立体異性体IA及びIBの混合物として存在することができる。従って、本発明は、それらの２種の異性体（R2＝Hである場合）を包含する。Iのシス異性体が好ましい。
【００１３】
【化４】
【００１４】
R2がHでない場合、式Iの化合物は、２種の鏡像異性体のラセミ混合物である。従って、本発明はまた、それらの鏡像異性体も包含する。
好ましくは、R1はC1-C8アルキル、又はC4−C8シクロアルキルに結合されたC1-C4アルキルである。X1は、オルト位値でのエトキシ、イソプロポキシ、２−フルオロエトキシ及び−OCH2CF3から成る群から選択される。X2は、パラ位置でのメトキシ、エトキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される。
【００１５】
請求項１に記載の化合物においては、R9は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、イソキサリル、フラニル；C1-C3アルキル、-C1-C2アルコキシ、-C=OCH3、-S02CH3、-C=O、-OH、-CH2NH2、-C=OCH2NH2、-C=OCH20H、-C=OC(OH)CH2OH、-CH2C(OH)-CH20H、-C=ON(CH2-)2、-C=ONH2、-C=ON(CH3)CH3、 -C=OCH(CH3)2、-CH2C=OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH(OH)CH3から選択された少なくとも１つの基により置換されたピペラジニル；及びC1-C3アルキル、-C1-C2アルコキシ、-C=OCH3、-SO2CH3、-C=O、-OH、-CH2NH2、-C=OCH2NH2、-C=OCH2OH、-C=OC(OH)CH20H、-CH2C(OH)CH20H、-C=ON(CH2)2、-C=ONH2、 -C=ON(CH3)CH3、 -N(CH3)CH3、ピロリジニル及びピペラジニルから選択された少なくとも１つの基により置換されたピペリジニルから成る群から選択される。
【００１６】
“有効量”とは、疾病の徴候を妨げ、軽減し、そして改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するために有効である量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子を意味する。
“IC50”とは、特定の測定された活性の50％を阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、続いて記載されるようにして、測定され得る。
【００１７】
“アルキル”とは、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。“低級アルキル”基は、C1-C6アルキル基を示し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル及び同様のものを包含する。一般的に、低級アルキルは、好ましくはC1-C4アルキル、及びより好ましくは、C1-C3アルキルである。
“シクロアルキル”とは、３〜８個の原子を含む、部分的に又は完全に飽和化された非芳香族環状脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１８】
“複素環”とは、窒素、酸素又は硫黄、又はそれらの組合せから選択された、１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜10員の飽和又は部分的飽和の非芳香族単価の環状基を意味する。
“アルコキシ”とは、−O−アルキルを示す。“低級アルコキシ”とは、−O−低級アルキルを示す。
“飽和４−、５−及び６−員の環”とは、それぞれ環構造体上に４，５及び６個の炭素を有するシクロアルキル構造体を意味する。特に、それらは、それぞれシクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。
【００１９】
“S, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の５−及び６−員の環”とは、飽和又は不飽和であり、そして１又は２個のヘテロ原子を含む、それぞれ環上に５及び６個の炭素を有する環構造体を意味する。S, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の５−及び６−員の環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モノホリン、ピロール及びイミダゾールである。
“医薬的に許容できるエステル”とは、カルボキシル基を有する式Iの従来の通りにエステル化された化合物を言及し、このエステルは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そしてインビボで（生物において）、その対応する活性カルボン酸に分解される。
【００２０】
エステル、及び医薬化合物の供給のためへのエステルの使用に関する情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985) から入手できる。また、 H. Ansel など. , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) 、 pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, など., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996)、 pp. 152-191を参照のこと。
【００２１】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。
【００２２】
塩基付加塩は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム及び第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩化を包含する。用語“医薬的に許容できる塩”とはまた、式［I］の多環式化合物又はその対応する塩のプロドラッグも含んで成る。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために当業者に良く知られている技法である。例えば、H. Ansel など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００２３】
“医薬的に許容できる”例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等は、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき、且つ実質的に非毒性であることを意味する。
置換されたアルキルにおけるように“置換された”とは、置換が１又は複数の位置で存在し、そして特にことわらない限り、個々の置換部位での置換基が特定されたオプションから独立して選択されることを意味する。
本発明の化合物の“治療的有効量”とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００２４】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い限界内で変化し、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような用量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与の経路、処理される条件、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約70kgの体重のヒト成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの毎日の用量が適切であり、但しその上限は、指摘される場合、限度をこえることができる。毎日の用量は、単一用量として又は分割された用量で投与され、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
【００２５】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍学的障害の処理又は制御において有用である。それらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御において有用である。
本発明はまた、式Iの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステル、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、治療的有効量の少なくとも１つの式Iの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステルを、処理の必要な患者に投与することを含んで成る、MDM２タンパク質とp53−様ペプチドとの相互作用に基づいて疾病を処理するための方法に関する。
【００２６】
本発明の化合物は、次のスキームに従って調製され得る。次の定義は、合成スキームに適用できる通りに提供される：
合成：
式Iの化合物は、スキーム１に従って調製され得る：
【００２７】
【化５】
【００２８】
式の多くのベンゾニトリルは市販されている。それらは、エタノール中、HClガスを用いて、イミデート塩（III ）に転換される。その反応速度は、フェニル環上の置換基に依存する。X1又はX2がHでない場合、その反応をHClの存在下で、より長い時間、行う必要がある。１，２−ジアミン（IV）によるイミデート（III ）の縮合を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在又は不在下で40−100℃でエタノールにおいて行う。
市販されていない式IIの化合物の調製を所望する場合、当業界において知られている多くの合成方法が使用され得る。それらのベンゾニトリルを合成するための適切な方法は、例に提供される。次のスキームは、それらの方法のいつくかを例示する。
【００２９】
式B（V16はいずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）の化合物を、従来の方法を用いて、V6X（X=Cl, Br, I）による式Aの化合物のアルキル化により調製することができる（スキームV）。フェノキシドアニオンを、塩基、例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウムにより生成する。反応は典型的には、還流アセトン下で行われる。V6を、Mitsunobu反応（例えば、Hughes, D. L. Org. React. 1992, 42, 333-656を参照のこと）を用いて導入することができる。
【００３０】
【化６】
【００３１】
式C（V16はいずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）の化合物を、文献の方法（Karmarkar, S. N; Kelkar, S. L. ; Wadia, M. S. Synthesis 1985,510-512 ; Bergeron, R. J. など. J. Med. Chem. 1999,42, 95-108）を用いて、ベンゾニトリルDに転換することができる。次に、V基を、V6X（X=Cl, Br, I）又はMitsunobu反応を用いて導入し、ベンゾニトリル13を得る（スキーム1b）。
【００３２】
【化７】
【００３３】
式Fの化合物を、フェノールE（V16はいずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）の臭素化又は沃素化により調製することができる（スキームVII ）。反応条件、例えばN−ブロモスクシンアミド/テトラヒドロフラン又は沃素/酢酸タリウム（I）を利用することができる（Carreno, M. C.; Garcia Ruano, J. L.; Sanz, G.; Toledo, M. A.; Urbano, A. Synlett 1997,1241-1242 ; Cambie, R. C.; Rutledge, P. S.; Smith-Palmer, T.; Woodgate, P. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976,1161-4を参照のこと）。次に、V5基を、V6X（X=Cl, Br, I）又はMitsunobu反応を用いて導入することができる。芳香族ハロゲン化物をその対応するニトリルへの転換方法は、当業界において知られている（例えば、Okano, I.; Iwahara, M.; Kiji, J., Synlett 1998, 243を参照のこと）。ハロゲン化物化（X’=Br, I）のシアン化を、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）と共に、シアン化亜鉛を用いて達成することができる。溶媒、例えばジメチルホルムアミドを使用し、そして反応温度は、80〜110℃である。
【００３４】
【化８】
【００３５】
スキーム1dにおいては、HNV7V8及びパラジウム触媒を用いての芳香族ハロゲン化物Gのアミノ化を用いて、式Hのベンゾニトリルを得た（Harris, M. C.; Geis, O. ; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1999, 64,6019を参照のこと）。
【００３６】
【化９】
【００３７】
式D（V16はいずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）の化合物を、２−ハロベンゾニトリルIの求核性置換により調製することができる（スキーム1e）（X = F: Wells, K. M.; Shi, Y.-J. ; Lynch, J. E.; Humphrey, G. R.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1996,37, 6439-6442; X = N02 : Harrison, C. R.; Lett, R. M.; McCann, S. F. ; Shapiro, R.; Stevenson, T. M. WO 92/03421,1992を参照のこと）。
【００３８】
【化１０】
【００３９】
式L（V1, V2, V3, V4又はV5=OV6）のベンゾニトリルを調製するために、適切なV6X（X=Cl, Br, I）によるジオール19の連続的アルキル化を用いる。次に、臭化物Kを、シアン化亜鉛及びPd（0）を用いて、ニトリルLに転換する（スキーム1f）。
【００４０】
【化１１】
【００４１】
式IVの１，２−ジアミンを、Shatzmiller, S.; Bercovici, S.LiebigsAnn. Chem. 1992,1005-1009により報告されるような方法を用いて調製する（スキーム２）。ケトンVIを、その対応するオキシムエーテルに転換する。N−ブロモスクシンイミドによるオキシムエーテルのα−臭素化、及びエタノール中、アンモニアによるα−ブロモオキシムエーテルの還元により、α−アミノオキシムエーテルVII を得る。水素化リチウムアルミニウムによるVII の還元により、シス及びトランス１，２−ジアミンの混合物（約４−６：１の比のシストランス）を得る。次に、粗１，２−ジアミンと式III の化合物とを反応せしめ、シス及びトランス生成物の混合物を得る。所望する化合物（式V）を、前記混合物から、分離用クロマトグラフィー技法により単離することができる。
【００４２】
【化１２】
【００４３】
R2＝COR11である場合、化合物Vを、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、式ClCOR11の化合物（既知化合物、又は既知方法により調製される化合物）を用いて、式VIIIの化合物に転換する（スキーム３）。
【００４４】
【化１３】
【００４５】
R2＝CONR12R13である場合、式Vの化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で0℃でホスゲンと反応せしめ、続いて式NHR12R13の化合物（既知化合物、又は既知方法により調製される化合物）により処理し、式IXの化合物を得る（スキーム４）。
【００４６】
【化１４】
【００４７】
本発明は、次の例を包含する。構造式は次の通りである。構造式に関しては、利用できる電子を有する酸素及び窒素は、化合物名称により示されるように、それに結合される水素を有することが理解される。
次の化合物を、上記アッセイに従って試験し、そして約0.5μM〜約300μMのIC50を示した。
【実施例】
【００４８】
例１：エチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩：
【化１５】
【００４９】
氷酢酸（100ml）中、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（20g、128.8mモル）、酢酸ナトリウム（35.05g、257.6mモル）及びニトロエタン（19ml、257.6mモル）の混合物を、弱い還流下で12時間、加熱した。その反応混合物を、約1000mlの氷水（１：１の比の氷：水）中に注いだ。生成物を、酢酸エチル（３×200ml）により抽出した。有機抽出物を、水性層が約８のpHになるまで、炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。次に、有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリルを、黄色の油状物として得た（16.5g、86％）。それを、さらに精製しないで使用した。
【００５０】
エタノール（50ml）中、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（9.637g、64.61mモル）の溶液に、炭酸カリウム（17.88g、129.2mモル）及びヨードエタン（15.7ml、193.8mモル）を添加した。その反応混合物を、弱い還流下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、黄褐色のペーストを得た。次に、それを、ジエチルエーテル（50ml）及び水（20ml）に取った。層を分離し、そして水性層を、ジエチルエーテル（２×150ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、水（１×20ml）、ブライン（１×20ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、10−15％の酢酸エチルによる溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage System, KP-SilTM 32-63μm、60Åシリカゲル）による粗残渣の精製により、２−エトキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリルを、黄色固形物として得た（9.487g、83％）。
【００５１】
塩化水素ガスを、−10℃に冷却された無水エタノール（70ml）中、２−エトキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（6.3g、35.55mモル）の溶液に通した。30分後、塩化水素ガスを停止し、そして反応混合物を、密閉された反応容器において室温で４時間、攪拌した。反応容器を、ストッパーを除く前、0℃に冷却した。アルゴンガスを、前記溶液に通し、過剰の塩化水素ガスを除いた。溶媒を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテル（100ml）において粉砕し、エチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（7,3g、79％）を得た。それを、さらに精製しないで使用した。
【００５２】
例２：
次の化合物を、例１に記載される態様に類似する態様で調製した：
（ａ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及びヨウ化イソプロピルからのエチル２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩。
【００５３】
【化１６】
【００５４】
（ｂ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタンからのエチル２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩。
【００５５】
【化１７】
【００５６】
（ｃ）２，４−ジエトキシ−ベンズアルデヒドからのエチル２，４−ジエトキシ−ベンズイミデート塩酸塩。
【００５７】
【化１８】
【００５８】
例３：１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン：
【化１９】
【００５９】
塩化アルミニウム（4.979ｇ、37.34ｍモル）を、0℃に冷却された１，２−ジクロロエタン（100ml）中、３−シクロペンチルプロピオニル塩化物（3g、18.67mモル）の溶液に少しずつ添加した。15分後、クロロベンゼン（6.304g、56.01mモル）を添加した。反応混合物を、0℃で１時間、及び室温で48時間、攪拌した。次に、それを、氷及び水の混合物中に注いだ。生成物を、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１×30ml）、ブライン（１×20ml）により洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサンにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）による粗残渣の精製により、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン（1.12g、25％）を、黄色の油状物として得た。
【００６０】
例４：１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム：
【化２０】
【００６１】
エタノール（15ml）中、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン（1.12g、4.731mモル）の溶液に、炭酸カリウム（1.962g、14.19mモル）及びメトキシアミン塩酸塩（494mg、5,914mモル）を添加した。その反応混合物を、還流下で12時間、加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、そして白色の固形物をジエチルエーテルにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣を、ジエチルエーテルと水との間に分けた。生成物を、ジエチルエーテル（２×30ml）により抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、１−２％酢酸エチルにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）による粗残渣の精製により、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（762mg、61％）を、透明な油状物として得た。
【００６２】
例５：２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム：
【化２１】
【００６３】
四塩化炭素中、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（1.120g、4.214mモル）の溶液に、N−ブロモスクシンイミド（812mg、4.425mモル）及び過酸化ベンゾイル（102mg、0.4mモル）を添加した。得られる混合物を、還流下で12時間、加熱した。室温に冷却した後、固形物を濾過し、そしてジエチルエーテルにより洗浄した。濾液を、炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸トリウム及びブラインにより洗浄した。次に、それを、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ヘキサン中、１−２％酢酸エチルにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）による粗残渣の精製により、２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（1.16g、80％）を、黄色の油状物として得た。
【００６４】
例６：２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム：
【化２２】
【００６５】
２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（1.16g、2.901mモル）を、メタノール中、アンモニアの溶液（30ml、約７N）に溶解した。反応フラスコを、テフロン（登録商標）ストッパーにより密閉し、そしてその反応混合物を、55−60℃で２日間、攪拌した。それを0℃に冷却し、そしてストッパーを除いた。反応混合物を濃縮し、アンモニア及びメタノールを除去した。残渣を、水とジエチルエーテルとの間に分けた。生成物を、ジエチルエーテル（２×20ml）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ヘキサン中、50−100％酢酸エチル＋0.1％トリエチルアミンにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）による粗残渣の精製により、２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（423mg、45％）を、黄色の油状物として得た。
【００６６】
例７：１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１，２−ジアミン：
【化２３】
【００６７】
ジエチルエーテル（3ml）中、２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（420mg、1.567mモル）の溶液を、0℃に冷却されたジエチルエーテル（30ml）中、水素化リチウムアルミニウム（307mg、7.835mモル）のスラリー混合物に滴下した。添加の最後で、氷浴を除き、そして反応物を室温で３時間、攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却し、そして塩化ナトリウムの水溶液を添加し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを除去した。水酸化ナトリウム溶液を添加し、そしてその二相混合物を１時間、攪拌した。生成物を、ジエチルエーテル（３×30ml）により抽出した。そのエーテル性抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１，２−ジアミンを黄色の油状物（362.7mg、96％、4.3：1.0の比のシス：トランス）を得た。この粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【００６８】
例８：
次の化合物を、例３−７に記載される態様に類似する態様で調製した：
a. 1−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン：
【化２４】
【００６９】
b. 1−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−１，２−ジアミン：
【化２５】
【００７０】
c. 1−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン−１，２−ジアミン：
【化２６】
【００７１】
d. 1−（４−クロロ−フェニル）−ヘキサン−１，２−ジアミン：
【化２７】
【００７２】
e. 1−（４−クロロ−フェニル）−ヘプタン−１，２−ジアミン：
【化２８】
【００７３】
f. 1−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミン：
【化２９】
【００７４】
g. 1−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン−１，２−ジアミン：
【化３０】
【００７５】
h. 1−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロペンチル−エタン−１，２−ジアミン：
【化３１】
【００７６】
i. 1−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−エタン−１，２−ジアミン：
【化３２】
【００７７】
j. 1−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−プロパン−１，２−ジアミン：
【化３３】
【００７８】
k. 1−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロヘキシル−ブタン−１，２−ジアミン：
【化３４】
【００７９】
例９：5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール：
【化３５】
【００８０】
エタノール（10ml）中、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１，２−ジアミン（170mg、0.672mモル）及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（210mg、0.806mモル）の溶液に、トリエチルアミン（82μl、0.806mモル）を添加した。反応混合物を、弱い還流下で６時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を水と塩化メチレンとの間に分けた。生成物を、塩化メチレン（２×20ml）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル、次に酢酸エチル中、５−10％メタノールにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）により精製し、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（174mg、63％、4.5：1.0の比のシス：トランス）を、白色発泡体として得た。C24H30N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：413.1993; 計算値：413.1991。
【００８１】
例10：
【化３６】
【００８２】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C22H28N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：387.1837; 計算値：387.1834。
【００８３】
例11：
【化３７】
【００８４】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−エタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C24H30N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：413.1993; 計算値：413.1991。
【００８５】
例12：
【化３８】
【００８６】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ヘプタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C23H30N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：401.1993; 計算値：401.1991。
【００８７】
例13：
【化３９】
【００８８】
4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ヘキサン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C22H28N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：387.1839; 計算値：387.1834。
【００８９】
例14：
【化４０】
【００９０】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−プロパン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C25H32N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：427.2150; 計算値：427.2147。
【００９１】
例15：
【化４１】
【００９２】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C23H30N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：401.1994; 計算値：401.1991。
【００９３】
例16：
【化４２】
【００９４】
5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロヘキシル−ブタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C26H34N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：441.2309; 計算値：441. 2304。
【００９５】
例17：
【化４３】
【００９６】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩を、１−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C19H22N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：345.1366; 計算値：345.1365。
【００９７】
例18：
【化４４】
【００９８】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C21H26N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：373.1680; 計算値：373.1678。
【００９９】
例19：
【化４５】
【０１００】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩を、１−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロペンチル−エタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C23H28N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：399.1834; 計算値：399.1834。
【０１０１】
例20：
【化４６】
【０１０２】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C20H24N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：359.1524; 計算値：359.1521。
【０１０３】
例21：
【化４７】
【０１０４】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C25H32N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：427.2152; 計算値：427.2147。
【０１０５】
例22：
【化４８】
【０１０６】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C21H25N2O2FCl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：391.1587; 計算値：391.1583。
【０１０７】
例23：
【化４９】
【０１０８】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C22H28N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：387.1840; 計算値：387.1834。
【０１０９】
例24：[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩：
【化５０】
【０１１０】
0℃に冷却された塩化メチレン（15ml）中、５−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロペンチルメチル−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（160mg、0.387mモル）の溶液に、トリエチルアミン（108μl、0.774mモル）及びホスゲン（589μl、1.161mモル、トルエン中、1.97M）を連続的に添加した。その反応混合物を、アルゴン下で0℃で30分間、攪拌した。溶媒及び過剰の試薬を、回転蒸発器（rotovap）により除去し、そして残渣を、ヘキサン中、20−25％酢酸エチルにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）により精製し、５−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロペンチルメチル−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル塩化物（132.6mg、72％）を、白色固形物として得た。
【０１１１】
塩化メチル（2ml）中、５−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロペンチルメチル−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル塩化物（50mg、0.105mモル）の溶液を、0℃に冷却された塩化メチレン（3ml）中、１−メチルピペラジン（18μl、0.158mモル）及びトリエチルアミン（29μl、0.210mモル）の攪拌混合物に添加した。その反応混合物を、室温で30分間、攪拌し、次に真空下で濃縮した。分離用HPLC（Zorbax C18）による粗残基の精製により、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（64mg、93％、白色固形物）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。C30H40N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：539.2789; 計算値：539.2784。
【０１１２】
例25：
【化５１】
【０１１３】
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例18）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C26H32N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：499.2113; 計算値：499.2107。
【０１１４】
例26：
【化５２】
【０１１５】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例18）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C31H42N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：553.2940; 計算値：553.2940。
【０１１６】
例27：
【化５３】
【０１１７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例18）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C27H36N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：499.2477; 計算値：499.2471。
【０１１８】
例28：
【化５４】
【０１１９】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C34H35N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：593.3257; 計算値：593.3253。
【０１２０】
例29：
【化５５】
【０１２１】
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル) -4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H36N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：539.2423; 計算値：539. 2420。
【０１２２】
例30：
【化５６】
【０１２３】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール（例20）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C26H34N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：485.2323; 計算値：485. 2314。
【０１２４】
例31：
【化５７】
【０１２５】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール（例20）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C30H40N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：539.2792; 計算値：539.2784。
【０１２６】
例32：
【化５８】
【０１２７】
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール（例20）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C25H30N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：485.1959; 計算値：485.1950。
【０１２８】
例33：
【化５９】
【０１２９】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例19）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H38N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：525.2634; 計算値：525.2627。
【０１３０】
例34：
【化６０】
【０１３１】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例19）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C33H44N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：579.3104; 計算値：579.3097。
【０１３２】
例35：
【化６１】
【０１３３】
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例19）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C28H34N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：525.2271; 計算値：525.2263。
【０１３４】
例36：
【化６２】
【０１３５】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例17）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H38N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：525.2635; 計算値：525.2627。
【０１３６】
例37：
【化６３】
【０１３７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例17）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C25H32N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：471.2166; 計算値：471.2158。
【０１３８】
例38：
【化６４】
【０１３９】
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例17）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C24H28N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：471.1801; 計算値：471.1794。
【０１４０】
例39：
【化６５】
【０１４１】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール（例10）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C28H38N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：513.2632; 計算値：513.2627。
【０１４２】
例40：
【化６６】
【０１４３】
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール（例10）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C27H33N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：513.2267; 計算値：513.2263。
【０１４４】
例41：
【化６７】
【０１４５】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール（例10）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C32H43N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：567.3103; 計算値：567.3097。
【０１４６】
例42：
【化６８】
【０１４７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例11）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C30H40N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：539.2790; 計算値：539.2784。
【０１４８】
例43：
【化６９】
【０１４９】
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例11）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H36N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：539.2426; 計算値：539.2420。
【０１５０】
例44：
【化７０】
【０１５１】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例11）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C36H46N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：593.3260; 計算値：593.3253。
【０１５２】
例45：
【化７１】
【０１５３】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾール（例23）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C32H44N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：567.3109; 計算値：567.3097。
【０１５４】
例46：
【化７２】
【０１５５】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾール（例23）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C27H36N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：499.2475; 計算値：499.2471。
【０１５６】
例47：
【化７３】
【０１５７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例21）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C35H48N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：607.3423; 計算値：607.3410。
【０１５８】
例48：
【化７４】
【０１５９】
｛5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル｝- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例22）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C31H41N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：471.2854; 計算値：471.2846。
【０１６０】
例49：
【化７５】
【０１６１】
1- ｛4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル- 4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾール（例23）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H38N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：541.2581; 計算値：541.2576。
【０１６２】
例50：
【化７６】
【０１６３】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾール（例23）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H39N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：543.2738; 計算値：543.2733。
【０１６４】
例51：
【化７７】
【０１６５】
1-｛4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール（例10）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C26H32N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：541.2580; 計算値：541.2576。
【０１６６】
例52：
【化７８】
【０１６７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル] - [4- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール（例10）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H40N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：543.2737; 計算値：543.2733。
【０１６８】
例53：
【化７９】
【０１６９】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例15）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C28H37N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：513.2632; 計算値：513.2637。
【０１７０】
例54：
【化８０】
【０１７１】
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例15）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C28H36N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：527.2423; 計算値：527.2120。
【０１７２】
例55：
【化８１】
【０１７３】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例12）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C33H46N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：581.3262; 計算値：581.3253。
【０１７４】
例56：
【化８２】
【０１７５】
[4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール（例13）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C32H44N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：567.3106; 計算値：567.3097。
【０１７６】
例57：
【化８３】
【０１７７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例14）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C35H48N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：607.3419; 計算値：607.3410。
【０１７８】
例58：
【化８４】
【０１７９】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例15）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C33H46N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：581.3261; 計算値：581.3253。
【０１８０】
例59：
【化８５】
【０１８１】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル) -4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例16）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C36H50N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：621.3573; 計算値：621.3566。
【０１８２】
例60．インビトロ活性アッセイ：
p53とMDM2タンパク質との相互作用を阻害する化合物の能力を、組換えGST−標識されたMDM2がp53のMDM2−相互作用領域に類似するペプチドに結合するELISA（酵素−連結された免疫吸着アッセイ）により測定した（Bottgerなど., J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, p.744-756）。このペプチドを、ストレプタビジン被覆されたウェルに結合するN−末端ビオチンを通して96ウェルプレートの表面に固定する。MDM2を、抗−MDM2マウスモノクローナル抗体（SMP-14, Santa Cruz Biotech）の存在下で個々のウェルに添加する。結合されなかったMDM2タンパク質の除去の後、ペルオキシダーゼ結合された第２抗体（抗−マウスIgG, Roche Molecular Biochemicals）及びペプチド結合されたMDM2の量を、ペルオキシダーゼ基質（MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs）の添加により比色的に決定する。
【０１８３】
試験プレートを、ストレプタビジン（PBS中、5mg/ml）により２時間、被覆し、続いてPBS（リン酸緩衝溶液）により洗浄し、そしてPBS中、2mg/mlのウシ血清アルブミン（Sigma）及び0.05％ Tween 20 (Sigma)を含むブロッキング緩衝液150mlにより4℃で、一晩ブロックすることにより調製した。ビオチニル化されたペプチド（1μM）を、50μlのブロッキング緩衝液における個々のウェルに添加し、そして１時間のインキュベーションの後、広範囲に洗浄する。試験化合物を、別の96ウェルプレオートに希釈し、そしてMDM2タンパク質及び抗−MDM2抗体の混合物を含む化合物インキュベーションプレートに三重反復して添加する。
【０１８４】
20分のインキュベーションの後、プレートの内容物を、試験プレートに移し、そしてさらに１時間インキュベートする。第２抗−マウスIgG抗体を前記試験プレートに添加し、そして続いて、PBS中、0.05％ Tween 20により３度、洗浄する。最終的に、ペルオキシダーゼ基質を個々のウェルに添加し、そして吸光度を、450nmで、プレートリーダー（MR700、Dynatech）を用いて読み取る。試験化合物の阻害活性を、処理されたウェル対処理されていないウェルにおける結合されたMDM2の％として測定し、そしてIC50を計算した。
本発明の対象物質の化合物に適用する生物学的活性を示すIC50は、約５μM〜約150μMの範囲である。いくつかの例についての特定のデータは、次の通りである：
【０１８５】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式：
【化１】
【０００２】
[式中、X1、X2, R1及びR2は本出願内に記載される通りである]で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステルから選択された少なくとも１つの化合物に関する。この化合物は、p53−様ペプチドとMDM2のタンパク質との相互作用を阻害し、そして抗増殖活性を有すると思われる。
【０００３】
p53は、癌の進行に対する保護において中心的役割を演じる腫瘍抑制タンパク質である。それらは細胞統合性を抑制し、そして増殖抑制又はアポプトシスの誘発により、細胞の永久的に損傷されたクローンの増殖を妨げる。分子レベルで、p53は、細胞周期及びアポプトシスの調節に関係する一連の遺伝子を活性化することができる転写因子である。p53は、細胞レベルで、MDM2により確実に調節される有能な細胞周期インヒビターである。MDM2及び、p53は、フィードバック制御ループを形成する。MDM2はp53を結合し、そしてp53−調節された遺伝子のトランスアクチベーション能力を阻害する。さらに、MDM2は、p53のユビキチン−依存性分解を仲介する。p53は、MDM2遺伝子の発現を活性化し、従って、MDM2タンパク質の細胞レベルを高めることができる。このフィードバック調節ループは、MDM2及びp53の両者が正常な増殖細胞において低レベルで維持されることを保証する。MDM2はまた、細胞周期調節において中心的役割を演じる、E2Fのための補因子である。
【０００４】
MDM2：p53（E2F）の比は、多くの癌において異常調節される。時折存在する分子のp16INK4/p19ARF遺伝子座における欠失は、MDM2タンパク質分解に対して影響を及ぼすことが示されている。野生型p53と腫瘍細胞におけるMDM2-p53との相互作用の阻害は、p53の蓄積、細胞周期阻止及び/又はアポプトシスを導くべきである。従って、MDM2アンタゴニストは、単一の例として、又は広範囲の他の抗腫瘍治療と組合して、癌治療への新規アプローチを提供する。この手段の実施の可能性は、MDM2−p53相互作用の阻害のための異なった高分子手段（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用により示されている。MDM2はまた、p53として、保存された結合領域を通してE2Fを結合し、そしてサイクリンAのE2F−依存性転写を活性化し、このことは、MDM2アンタゴニストが、p53変異体細胞において効果を有することを示唆する。
【０００５】
Wellsなど., J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161は、イミダゾリンの合成を報告する。Hunterなど., Can. J. Chem., 1977, Vol. 50, pgs. 669-77は、化学発光についてこれまで研究されている（McCapraなど., Photochem. And Photobiol, 1965, 4, 1111-1121）、アマリン及びイソアマリン化合物の調製を報告する。Zupancなど., Bull. Soc. Chem. & Tach. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80は、EDTA誘導体の調製における出発材料としてのトリアリールイミダゾリンの使用を報告する。
【０００６】
ヨーロッパ特許第363061号（Matsumoto）は、イムノモジュレーターとして有用なイミダゾリン誘導体を報告する。この化合物は、低い毒性を有することが示されている。リウマチ様関節炎、多発生硬化症、全身性エリテマトーデス及びリウマチ性発熱の処理及び/又は予防が包含された。WO00/78725号（Choueiryなど）は、置換されたアミジン化合物の製造方法を報告し、そしてイミダゾリン型化合物が損なわれたグルコース処理に関連する、糖尿病又は関連する疾病の処理において有用であることを示す。
【０００７】
本発明は、下記式I：
【化２】
【０００８】
［式中、X1及びX2は、水素、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR7R8、-COOR9、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、シクロアルキルから成る群から、お互い独立して選択され；
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され；
R2は、−C＝OR9であり；
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、５−又は６−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−又は６−員の飽和環から選択された環を形成し；
【０００９】
R7は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され；
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和４−、５−及び６−員の環、及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され；
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され；そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも１つの化合物に関する。
【００１０】
本発明は、下記式I：
【化３】
［式中、X1及びX2は、水素、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR7R8、-COOR9、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、シクロアルキルから成る群から、お互い独立して選択され；
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され；
R2は、−C＝OR9であり；
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、５−又は６−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−又は６−員の飽和環から選択された環を形成し；
【００１１】
R7は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され；
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和４−、５−及び６−員の環、及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され；
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され；そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも１つの化合物に関する。
【００１２】
R2＝Hである場合、式Iの化合物は、２種の立体異性体IA及びIBの混合物として存在することができる。従って、本発明は、それらの２種の異性体（R2＝Hである場合）を包含する。Iのシス異性体が好ましい。
【００１３】
【化４】
【００１４】
R2がHでない場合、式Iの化合物は、２種の鏡像異性体のラセミ混合物である。従って、本発明はまた、それらの鏡像異性体も包含する。
好ましくは、R1はC1-C8アルキル、又はC4−C8シクロアルキルに結合されたC1-C4アルキルである。X1は、オルト位値でのエトキシ、イソプロポキシ、２−フルオロエトキシ及び−OCH2CF3から成る群から選択される。X2は、パラ位置でのメトキシ、エトキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される。
【００１５】
請求項１に記載の化合物においては、R9は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、イソキサリル、フラニル；C1-C3アルキル、-C1-C2アルコキシ、-C=OCH3、-S02CH3、-C=O、-OH、-CH2NH2、-C=OCH2NH2、-C=OCH20H、-C=OC(OH)CH2OH、-CH2C(OH)-CH20H、-C=ON(CH2-)2、-C=ONH2、-C=ON(CH3)CH3、 -C=OCH(CH3)2、-CH2C=OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH(OH)CH3から選択された少なくとも１つの基により置換されたピペラジニル；及びC1-C3アルキル、-C1-C2アルコキシ、-C=OCH3、-SO2CH3、-C=O、-OH、-CH2NH2、-C=OCH2NH2、-C=OCH2OH、-C=OC(OH)CH20H、-CH2C(OH)CH20H、-C=ON(CH2)2、-C=ONH2、 -C=ON(CH3)CH3、 -N(CH3)CH3、ピロリジニル及びピペラジニルから選択された少なくとも１つの基により置換されたピペリジニルから成る群から選択される。
【００１６】
“有効量”とは、疾病の徴候を妨げ、軽減し、そして改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するために有効である量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子を意味する。
“IC50”とは、特定の測定された活性の50％を阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、続いて記載されるようにして、測定され得る。
【００１７】
“アルキル”とは、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。“低級アルキル”基は、C1-C6アルキル基を示し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル及び同様のものを包含する。一般的に、低級アルキルは、好ましくはC1-C4アルキル、及びより好ましくは、C1-C3アルキルである。
“シクロアルキル”とは、３〜８個の原子を含む、部分的に又は完全に飽和化された非芳香族環状脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１８】
“複素環”とは、窒素、酸素又は硫黄、又はそれらの組合せから選択された、１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜10員の飽和又は部分的飽和の非芳香族単価の環状基を意味する。
“アルコキシ”とは、−O−アルキルを示す。“低級アルコキシ”とは、−O−低級アルキルを示す。
“飽和４−、５−及び６−員の環”とは、それぞれ環構造体上に４，５及び６個の炭素を有するシクロアルキル構造体を意味する。特に、それらは、それぞれシクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。
【００１９】
“S, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の５−及び６−員の環”とは、飽和又は不飽和であり、そして１又は２個のヘテロ原子を含む、それぞれ環上に５及び６個の炭素を有する環構造体を意味する。S, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の５−及び６−員の環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モノホリン、ピロール及びイミダゾールである。
“医薬的に許容できるエステル”とは、カルボキシル基を有する式Iの従来の通りにエステル化された化合物を言及し、このエステルは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そしてインビボで（生物において）、その対応する活性カルボン酸に分解される。
【００２０】
エステル、及び医薬化合物の供給のためへのエステルの使用に関する情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985) から入手できる。また、 H. Ansel など. , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) 、 pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, など., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996)、 pp. 152-191を参照のこと。
【００２１】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。
【００２２】
塩基付加塩は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム及び第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩化を包含する。用語“医薬的に許容できる塩”とはまた、式［I］の多環式化合物又はその対応する塩のプロドラッグも含んで成る。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために当業者に良く知られている技法である。例えば、H. Ansel など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００２３】
“医薬的に許容できる”例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等は、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき、且つ実質的に非毒性であることを意味する。
置換されたアルキルにおけるように“置換された”とは、置換が１又は複数の位置で存在し、そして特にことわらない限り、個々の置換部位での置換基が特定されたオプションから独立して選択されることを意味する。
本発明の化合物の“治療的有効量”とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００２４】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い限界内で変化し、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような用量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与の経路、処理される条件、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約70kgの体重のヒト成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの毎日の用量が適切であり、但しその上限は、指摘される場合、限度をこえることができる。毎日の用量は、単一用量として又は分割された用量で投与され、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
【００２５】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍学的障害の処理又は制御において有用である。それらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御において有用である。
本発明はまた、式Iの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステル、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、治療的有効量の少なくとも１つの式Iの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステルを、処理の必要な患者に投与することを含んで成る、MDM２タンパク質とp53−様ペプチドとの相互作用に基づいて疾病を処理するための方法に関する。
【００２６】
本発明の化合物は、次のスキームに従って調製され得る。次の定義は、合成スキームに適用できる通りに提供される：
合成：
式Iの化合物は、スキーム１に従って調製され得る：
【００２７】
【化５】
【００２８】
式の多くのベンゾニトリルは市販されている。それらは、エタノール中、HClガスを用いて、イミデート塩（III ）に転換される。その反応速度は、フェニル環上の置換基に依存する。X1又はX2がHでない場合、その反応をHClの存在下で、より長い時間、行う必要がある。１，２−ジアミン（IV）によるイミデート（III ）の縮合を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在又は不在下で40−100℃でエタノールにおいて行う。
市販されていない式IIの化合物の調製を所望する場合、当業界において知られている多くの合成方法が使用され得る。それらのベンゾニトリルを合成するための適切な方法は、例に提供される。次のスキームは、それらの方法のいつくかを例示する。
【００２９】
式B（V16はいずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）の化合物を、従来の方法を用いて、V6X（X=Cl, Br, I）による式Aの化合物のアルキル化により調製することができる（スキームV）。フェノキシドアニオンを、塩基、例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウムにより生成する。反応は典型的には、還流アセトン下で行われる。V6を、Mitsunobu反応（例えば、Hughes, D. L. Org. React. 1992, 42, 333-656を参照のこと）を用いて導入することができる。
【００３０】
【化６】
【００３１】
式C（V16はいずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）の化合物を、文献の方法（Karmarkar, S. N; Kelkar, S. L. ; Wadia, M. S. Synthesis 1985,510-512 ; Bergeron, R. J. など. J. Med. Chem. 1999,42, 95-108）を用いて、ベンゾニトリルDに転換することができる。次に、V基を、V6X（X=Cl, Br, I）又はMitsunobu反応を用いて導入し、ベンゾニトリル13を得る（スキーム1b）。
【００３２】
【化７】
【００３３】
式Fの化合物を、フェノールE（V16はいずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）の臭素化又は沃素化により調製することができる（スキームVII ）。反応条件、例えばN−ブロモスクシンアミド/テトラヒドロフラン又は沃素/酢酸タリウム（I）を利用することができる（Carreno, M. C.; Garcia Ruano, J. L.; Sanz, G.; Toledo, M. A.; Urbano, A. Synlett 1997,1241-1242 ; Cambie, R. C.; Rutledge, P. S.; Smith-Palmer, T.; Woodgate, P. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976,1161-4を参照のこと）。次に、V5基を、V6X（X=Cl, Br, I）又はMitsunobu反応を用いて導入することができる。芳香族ハロゲン化物をその対応するニトリルへの転換方法は、当業界において知られている（例えば、Okano, I.; Iwahara, M.; Kiji, J., Synlett 1998, 243を参照のこと）。ハロゲン化物化（X’=Br, I）のシアン化を、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）と共に、シアン化亜鉛を用いて達成することができる。溶媒、例えばジメチルホルムアミドを使用し、そして反応温度は、80〜110℃である。
【００３４】
【化８】
【００３５】
スキーム1dにおいては、HNV7V8及びパラジウム触媒を用いての芳香族ハロゲン化物Gのアミノ化を用いて、式Hのベンゾニトリルを得た（Harris, M. C.; Geis, O. ; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1999, 64,6019を参照のこと）。
【００３６】
【化９】
【００３７】
式D（V16はいずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る）の化合物を、２−ハロベンゾニトリルIの求核性置換により調製することができる（スキーム1e）（X = F: Wells, K. M.; Shi, Y.-J. ; Lynch, J. E.; Humphrey, G. R.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1996,37, 6439-6442; X = N02 : Harrison, C. R.; Lett, R. M.; McCann, S. F. ; Shapiro, R.; Stevenson, T. M. WO 92/03421,1992を参照のこと）。
【００３８】
【化１０】
【００３９】
式L（V1, V2, V3, V4又はV5=OV6）のベンゾニトリルを調製するために、適切なV6X（X=Cl, Br, I）によるジオール19の連続的アルキル化を用いる。次に、臭化物Kを、シアン化亜鉛及びPd（0）を用いて、ニトリルLに転換する（スキーム1f）。
【００４０】
【化１１】
【００４１】
式IVの１，２−ジアミンを、Shatzmiller, S.; Bercovici, S.LiebigsAnn. Chem. 1992,1005-1009により報告されるような方法を用いて調製する（スキーム２）。ケトンVIを、その対応するオキシムエーテルに転換する。N−ブロモスクシンイミドによるオキシムエーテルのα−臭素化、及びエタノール中、アンモニアによるα−ブロモオキシムエーテルの還元により、α−アミノオキシムエーテルVII を得る。水素化リチウムアルミニウムによるVII の還元により、シス及びトランス１，２−ジアミンの混合物（約４−６：１の比のシストランス）を得る。次に、粗１，２−ジアミンと式III の化合物とを反応せしめ、シス及びトランス生成物の混合物を得る。所望する化合物（式V）を、前記混合物から、分離用クロマトグラフィー技法により単離することができる。
【００４２】
【化１２】
【００４３】
R2＝COR11である場合、化合物Vを、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、式ClCOR11の化合物（既知化合物、又は既知方法により調製される化合物）を用いて、式VIIIの化合物に転換する（スキーム３）。
【００４４】
【化１３】
【００４５】
R2＝CONR12R13である場合、式Vの化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で0℃でホスゲンと反応せしめ、続いて式NHR12R13の化合物（既知化合物、又は既知方法により調製される化合物）により処理し、式IXの化合物を得る（スキーム４）。
【００４６】
【化１４】
【００４７】
本発明は、次の例を包含する。構造式は次の通りである。構造式に関しては、利用できる電子を有する酸素及び窒素は、化合物名称により示されるように、それに結合される水素を有することが理解される。
次の化合物を、上記アッセイに従って試験し、そして約0.5μM〜約300μMのIC50を示した。
【実施例】
【００４８】
例１：エチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩：
【化１５】
【００４９】
氷酢酸（100ml）中、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（20g、128.8mモル）、酢酸ナトリウム（35.05g、257.6mモル）及びニトロエタン（19ml、257.6mモル）の混合物を、弱い還流下で12時間、加熱した。その反応混合物を、約1000mlの氷水（１：１の比の氷：水）中に注いだ。生成物を、酢酸エチル（３×200ml）により抽出した。有機抽出物を、水性層が約８のpHになるまで、炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。次に、有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリルを、黄色の油状物として得た（16.5g、86％）。それを、さらに精製しないで使用した。
【００５０】
エタノール（50ml）中、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（9.637g、64.61mモル）の溶液に、炭酸カリウム（17.88g、129.2mモル）及びヨードエタン（15.7ml、193.8mモル）を添加した。その反応混合物を、弱い還流下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、黄褐色のペーストを得た。次に、それを、ジエチルエーテル（50ml）及び水（20ml）に取った。層を分離し、そして水性層を、ジエチルエーテル（２×150ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、水（１×20ml）、ブライン（１×20ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、10−15％の酢酸エチルによる溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage System, KP-SilTM 32-63μm、60Åシリカゲル）による粗残渣の精製により、２−エトキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリルを、黄色固形物として得た（9.487g、83％）。
【００５１】
塩化水素ガスを、−10℃に冷却された無水エタノール（70ml）中、２−エトキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（6.3g、35.55mモル）の溶液に通した。30分後、塩化水素ガスを停止し、そして反応混合物を、密閉された反応容器において室温で４時間、攪拌した。反応容器を、ストッパーを除く前、0℃に冷却した。アルゴンガスを、前記溶液に通し、過剰の塩化水素ガスを除いた。溶媒を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテル（100ml）において粉砕し、エチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（7,3g、79％）を得た。それを、さらに精製しないで使用した。
【００５２】
例２：
次の化合物を、例１に記載される態様に類似する態様で調製した：
（ａ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及びヨウ化イソプロピルからのエチル２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩。
【００５３】
【化１６】
【００５４】
（ｂ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタンからのエチル２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩。
【００５５】
【化１７】
【００５６】
（ｃ）２，４−ジエトキシ−ベンズアルデヒドからのエチル２，４−ジエトキシ−ベンズイミデート塩酸塩。
【００５７】
【化１８】
【００５８】
例３：１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン：
【化１９】
【００５９】
塩化アルミニウム（4.979ｇ、37.34ｍモル）を、0℃に冷却された１，２−ジクロロエタン（100ml）中、３−シクロペンチルプロピオニル塩化物（3g、18.67mモル）の溶液に少しずつ添加した。15分後、クロロベンゼン（6.304g、56.01mモル）を添加した。反応混合物を、0℃で１時間、及び室温で48時間、攪拌した。次に、それを、氷及び水の混合物中に注いだ。生成物を、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１×30ml）、ブライン（１×20ml）により洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサンにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）による粗残渣の精製により、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン（1.12g、25％）を、黄色の油状物として得た。
【００６０】
例４：１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム：
【化２０】
【００６１】
エタノール（15ml）中、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン（1.12g、4.731mモル）の溶液に、炭酸カリウム（1.962g、14.19mモル）及びメトキシアミン塩酸塩（494mg、5,914mモル）を添加した。その反応混合物を、還流下で12時間、加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、そして白色の固形物をジエチルエーテルにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣を、ジエチルエーテルと水との間に分けた。生成物を、ジエチルエーテル（２×30ml）により抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、１−２％酢酸エチルにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）による粗残渣の精製により、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（762mg、61％）を、透明な油状物として得た。
【００６２】
例５：２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム：
【化２１】
【００６３】
四塩化炭素中、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（1.120g、4.214mモル）の溶液に、N−ブロモスクシンイミド（812mg、4.425mモル）及び過酸化ベンゾイル（102mg、0.4mモル）を添加した。得られる混合物を、還流下で12時間、加熱した。室温に冷却した後、固形物を濾過し、そしてジエチルエーテルにより洗浄した。濾液を、炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸トリウム及びブラインにより洗浄した。次に、それを、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ヘキサン中、１−２％酢酸エチルにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）による粗残渣の精製により、２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（1.16g、80％）を、黄色の油状物として得た。
【００６４】
例６：２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム：
【化２２】
【００６５】
２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（1.16g、2.901mモル）を、メタノール中、アンモニアの溶液（30ml、約７N）に溶解した。反応フラスコを、テフロン（登録商標）ストッパーにより密閉し、そしてその反応混合物を、55−60℃で２日間、攪拌した。それを0℃に冷却し、そしてストッパーを除いた。反応混合物を濃縮し、アンモニア及びメタノールを除去した。残渣を、水とジエチルエーテルとの間に分けた。生成物を、ジエチルエーテル（２×20ml）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ヘキサン中、50−100％酢酸エチル＋0.1％トリエチルアミンにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）による粗残渣の精製により、２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（423mg、45％）を、黄色の油状物として得た。
【００６６】
例７：１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１，２−ジアミン：
【化２３】
【００６７】
ジエチルエーテル（3ml）中、２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１−オンO−メチル−オキシム（420mg、1.567mモル）の溶液を、0℃に冷却されたジエチルエーテル（30ml）中、水素化リチウムアルミニウム（307mg、7.835mモル）のスラリー混合物に滴下した。添加の最後で、氷浴を除き、そして反応物を室温で３時間、攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却し、そして塩化ナトリウムの水溶液を添加し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを除去した。水酸化ナトリウム溶液を添加し、そしてその二相混合物を１時間、攪拌した。生成物を、ジエチルエーテル（３×30ml）により抽出した。そのエーテル性抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして水性硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１，２−ジアミンを黄色の油状物（362.7mg、96％、4.3：1.0の比のシス：トランス）を得た。この粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【００６８】
例８：
次の化合物を、例３−７に記載される態様に類似する態様で調製した：
a. 1−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン：
【化２４】
【００６９】
b. 1−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−１，２−ジアミン：
【化２５】
【００７０】
c. 1−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン−１，２−ジアミン：
【化２６】
【００７１】
d. 1−（４−クロロ−フェニル）−ヘキサン−１，２−ジアミン：
【化２７】
【００７２】
e. 1−（４−クロロ−フェニル）−ヘプタン−１，２−ジアミン：
【化２８】
【００７３】
f. 1−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミン：
【化２９】
【００７４】
g. 1−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン−１，２−ジアミン：
【化３０】
【００７５】
h. 1−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロペンチル−エタン−１，２−ジアミン：
【化３１】
【００７６】
i. 1−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−エタン−１，２−ジアミン：
【化３２】
【００７７】
j. 1−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−プロパン−１，２−ジアミン：
【化３３】
【００７８】
k. 1−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロヘキシル−ブタン−１，２−ジアミン：
【化３４】
【００７９】
例９：5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール：
【化３５】
【００８０】
エタノール（10ml）中、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１，２−ジアミン（170mg、0.672mモル）及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩（210mg、0.806mモル）の溶液に、トリエチルアミン（82μl、0.806mモル）を添加した。反応混合物を、弱い還流下で６時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を水と塩化メチレンとの間に分けた。生成物を、塩化メチレン（２×20ml）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル、次に酢酸エチル中、５−10％メタノールにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）により精製し、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（174mg、63％、4.5：1.0の比のシス：トランス）を、白色発泡体として得た。C24H30N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：413.1993; 計算値：413.1991。
【００８１】
例10：
【化３６】
【００８２】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C22H28N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：387.1837; 計算値：387.1834。
【００８３】
例11：
【化３７】
【００８４】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−エタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C24H30N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：413.1993; 計算値：413.1991。
【００８５】
例12：
【化３８】
【００８６】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ヘプタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C23H30N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：401.1993; 計算値：401.1991。
【００８７】
例13：
【化３９】
【００８８】
4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ヘキサン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C22H28N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：387.1839; 計算値：387.1834。
【００８９】
例14：
【化４０】
【００９０】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−プロパン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C25H32N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：427.2150; 計算値：427.2147。
【００９１】
例15：
【化４１】
【００９２】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C23H30N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：401.1994; 計算値：401.1991。
【００９３】
例16：
【化４２】
【００９４】
5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロヘキシル−ブタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C26H34N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：441.2309; 計算値：441. 2304。
【００９５】
例17：
【化４３】
【００９６】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩を、１−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C19H22N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：345.1366; 計算値：345.1365。
【００９７】
例18：
【化４４】
【００９８】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C21H26N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：373.1680; 計算値：373.1678。
【００９９】
例19：
【化４５】
【０１００】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩を、１−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロペンチル−エタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C23H28N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：399.1834; 計算値：399.1834。
【０１０１】
例20：
【化４６】
【０１０２】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C20H24N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：359.1524; 計算値：359.1521。
【０１０３】
例21：
【化４７】
【０１０４】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロパン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C25H32N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：427.2152; 計算値：427.2147。
【０１０５】
例22：
【化４８】
【０１０６】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C21H25N2O2FCl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：391.1587; 計算値：391.1583。
【０１０７】
例23：
【化４９】
【０１０８】
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾールを、１−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン−１，２−ジアミン及びエチル２−エトキシ−４−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩から、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C22H28N2O2Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：387.1840; 計算値：387.1834。
【０１０９】
例24：[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩：
【化５０】
【０１１０】
0℃に冷却された塩化メチレン（15ml）中、５−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロペンチルメチル−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−1H−イミダゾール（160mg、0.387mモル）の溶液に、トリエチルアミン（108μl、0.774mモル）及びホスゲン（589μl、1.161mモル、トルエン中、1.97M）を連続的に添加した。その反応混合物を、アルゴン下で0℃で30分間、攪拌した。溶媒及び過剰の試薬を、回転蒸発器（rotovap）により除去し、そして残渣を、ヘキサン中、20−25％酢酸エチルにより溶出するフラシュクロマトグラフィー（Biotageシステムに、KP-SilTM 32-63μm、60Åのシリカゲル）により精製し、５−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロペンチルメチル−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル塩化物（132.6mg、72％）を、白色固形物として得た。
【０１１１】
塩化メチル（2ml）中、５−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロペンチルメチル−２−（２−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボニル塩化物（50mg、0.105mモル）の溶液を、0℃に冷却された塩化メチレン（3ml）中、１−メチルピペラジン（18μl、0.158mモル）及びトリエチルアミン（29μl、0.210mモル）の攪拌混合物に添加した。その反応混合物を、室温で30分間、攪拌し、次に真空下で濃縮した。分離用HPLC（Zorbax C18）による粗残基の精製により、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（64mg、93％、白色固形物）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。C30H40N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：539.2789; 計算値：539.2784。
【０１１２】
例25：
【化５１】
【０１１３】
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例18）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C26H32N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：499.2113; 計算値：499.2107。
【０１１４】
例26：
【化５２】
【０１１５】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例18）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C31H42N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：553.2940; 計算値：553.2940。
【０１１６】
例27：
【化５３】
【０１１７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例18）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C27H36N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：499.2477; 計算値：499.2471。
【０１１８】
例28：
【化５４】
【０１１９】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C34H35N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：593.3257; 計算値：593.3253。
【０１２０】
例29：
【化５５】
【０１２１】
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル) -4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例９）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H36N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：539.2423; 計算値：539. 2420。
【０１２２】
例30：
【化５６】
【０１２３】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール（例20）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C26H34N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：485.2323; 計算値：485. 2314。
【０１２４】
例31：
【化５７】
【０１２５】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール（例20）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C30H40N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：539.2792; 計算値：539.2784。
【０１２６】
例32：
【化５８】
【０１２７】
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール（例20）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C25H30N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：485.1959; 計算値：485.1950。
【０１２８】
例33：
【化５９】
【０１２９】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例19）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H38N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：525.2634; 計算値：525.2627。
【０１３０】
例34：
【化６０】
【０１３１】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例19）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C33H44N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：579.3104; 計算値：579.3097。
【０１３２】
例35：
【化６１】
【０１３３】
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例19）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C28H34N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：525.2271; 計算値：525.2263。
【０１３４】
例36：
【化６２】
【０１３５】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例17）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H38N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：525.2635; 計算値：525.2627。
【０１３６】
例37：
【化６３】
【０１３７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例17）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C25H32N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：471.2166; 計算値：471.2158。
【０１３８】
例38：
【化６４】
【０１３９】
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩（例17）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C24H28N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：471.1801; 計算値：471.1794。
【０１４０】
例39：
【化６５】
【０１４１】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール（例10）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C28H38N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：513.2632; 計算値：513.2627。
【０１４２】
例40：
【化６６】
【０１４３】
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール（例10）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C27H33N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：513.2267; 計算値：513.2263。
【０１４４】
例41：
【化６７】
【０１４５】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール（例10）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C32H43N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：567.3103; 計算値：567.3097。
【０１４６】
例42：
【化６８】
【０１４７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例11）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C30H40N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：539.2790; 計算値：539.2784。
【０１４８】
例43：
【化６９】
【０１４９】
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例11）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H36N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：539.2426; 計算値：539.2420。
【０１５０】
例44：
【化７０】
【０１５１】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例11）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C36H46N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：593.3260; 計算値：593.3253。
【０１５２】
例45：
【化７１】
【０１５３】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾール（例23）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C32H44N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：567.3109; 計算値：567.3097。
【０１５４】
例46：
【化７２】
【０１５５】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾール（例23）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C27H36N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：499.2475; 計算値：499.2471。
【０１５６】
例47：
【化７３】
【０１５７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例21）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C35H48N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：607.3423; 計算値：607.3410。
【０１５８】
例48：
【化７４】
【０１５９】
｛5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル｝- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例22）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C31H41N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：471.2854; 計算値：471.2846。
【０１６０】
例49：
【化７５】
【０１６１】
1- ｛4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル- 4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾール（例23）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H38N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：541.2581; 計算値：541.2576。
【０１６２】
例50：
【化７６】
【０１６３】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾール（例23）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H39N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：543.2738; 計算値：543.2733。
【０１６４】
例51：
【化７７】
【０１６５】
1-｛4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール（例10）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C26H32N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：541.2580; 計算値：541.2576。
【０１６６】
例52：
【化７８】
【０１６７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル] - [4- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール（例10）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C29H40N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：543.2737; 計算値：543.2733。
【０１６８】
例53：
【化７９】
【０１６９】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン, トリフルオロ酢酸塩を、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例15）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C28H37N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：513.2632; 計算値：513.2637。
【０１７０】
例54：
【化８０】
【０１７１】
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例15）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C28H36N4O4Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：527.2423; 計算値：527.2120。
【０１７２】
例55：
【化８１】
【０１７３】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール（例12）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C33H46N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：581.3262; 計算値：581.3253。
【０１７４】
例56：
【化８２】
【０１７５】
[4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール（例13）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C32H44N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：567.3106; 計算値：567.3097。
【０１７６】
例57：
【化８３】
【０１７７】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例14）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C35H48N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：607.3419; 計算値：607.3410。
【０１７８】
例58：
【化８４】
【０１７９】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例15）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C33H46N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：581.3261; 計算値：581.3253。
【０１８０】
例59：
【化８５】
【０１８１】
[5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル) -4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンを、5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール（例16）から、[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（例24）の調製について記載されるのに類似する態様で調製した。C36H50N4O3Cl[(M+H)+]についてのHR−MS（ES, m/z）の実測値：621.3573; 計算値：621.3566。
【０１８２】
例60．インビトロ活性アッセイ：
p53とMDM2タンパク質との相互作用を阻害する化合物の能力を、組換えGST−標識されたMDM2がp53のMDM2−相互作用領域に類似するペプチドに結合するELISA（酵素−連結された免疫吸着アッセイ）により測定した（Bottgerなど., J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, p.744-756）。このペプチドを、ストレプタビジン被覆されたウェルに結合するN−末端ビオチンを通して96ウェルプレートの表面に固定する。MDM2を、抗−MDM2マウスモノクローナル抗体（SMP-14, Santa Cruz Biotech）の存在下で個々のウェルに添加する。結合されなかったMDM2タンパク質の除去の後、ペルオキシダーゼ結合された第２抗体（抗−マウスIgG, Roche Molecular Biochemicals）及びペプチド結合されたMDM2の量を、ペルオキシダーゼ基質（MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs）の添加により比色的に決定する。
【０１８３】
試験プレートを、ストレプタビジン（PBS中、5mg/ml）により２時間、被覆し、続いてPBS（リン酸緩衝溶液）により洗浄し、そしてPBS中、2mg/mlのウシ血清アルブミン（Sigma）及び0.05％ Tween 20 (Sigma)を含むブロッキング緩衝液150mlにより4℃で、一晩ブロックすることにより調製した。ビオチニル化されたペプチド（1μM）を、50μlのブロッキング緩衝液における個々のウェルに添加し、そして１時間のインキュベーションの後、広範囲に洗浄する。試験化合物を、別の96ウェルプレオートに希釈し、そしてMDM2タンパク質及び抗−MDM2抗体の混合物を含む化合物インキュベーションプレートに三重反復して添加する。
【０１８４】
20分のインキュベーションの後、プレートの内容物を、試験プレートに移し、そしてさらに１時間インキュベートする。第２抗−マウスIgG抗体を前記試験プレートに添加し、そして続いて、PBS中、0.05％ Tween 20により３度、洗浄する。最終的に、ペルオキシダーゼ基質を個々のウェルに添加し、そして吸光度を、450nmで、プレートリーダー（MR700、Dynatech）を用いて読み取る。試験化合物の阻害活性を、処理されたウェル対処理されていないウェルにおける結合されたMDM2の％として測定し、そしてIC50を計算した。
本発明の対象物質の化合物に適用する生物学的活性を示すIC50は、約５μM〜約150μMの範囲である。いくつかの例についての特定のデータは、次の通りである：
【０１８５】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
［式中、X1及びX2は、水素、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、シクロアルキルから成る群から、お互い独立して選択され；
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され；
R2は、−C＝OR9であり；
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、５−又は６−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−又は６−員の飽和環から選択された環を形成し；
R7は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され；
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和４−、５−及び６−員の環、及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され；
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され；そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]
で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも１つの化合物。
【請求項２】
R1が、C1-C8アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1-C4アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1が、C4-C8シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
X1が、オルト位置でのエトキシ、イソプロポキシ、２−フルオロエトキシ及び−OCH2CF3から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
X2が、パラ位置でのメトキシ、エトキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R9が、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、イソキサリル、フラニル；C1-C3アルキル、-C1-C2アルコキシ、-C=OCH3、-S02CH3、-C=O、-OH、-CH2NH2、-C=OCH2NH2、-C=OCH20H、-C=OC(OH)CH2OH、-CH2C(OH)-CH20H、-C=ON(CH2-)2、-C=ONH2、-C=ON(CH3)CH3、 -C=OCH(CH3)2、-CH2C=OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH(OH)CH3から選択された少なくとも１つの基により置換されたピペラジニル；及びC1-C3アルキル、-C1-C2アルコキシ、-C=OCH3、-SO2CH3、-C=O、-OH、-CH2NH2、-C=OCH2NH2、-C=OCH2OH、-C=OC(OH)CH20H、-CH2C(OH)CH20H、-C=ON(CH2)2、-C=ONH2、 -C=ON(CH3)CH3、 -N(CH3)CH3、ピロリジニル及びピペラジニルから選択された少なくとも１つの基により置換されたピペリジニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール ;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール；
4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩; 及び
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール；
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール；
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾール ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン；及び
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル) -4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;及び
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩; 及び
｛5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル｝- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
1- ｛4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル- 4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
1-｛4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル] - [4- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ; 及び
[5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル) -4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
下記式I：
【化２】
［式中、X1及びX2は、水素、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、シクロアルキルから成る群から、お互い独立して選択され；
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され；
R2は、−C＝OR9であり；
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、５−又は６−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−又は６−員の飽和環から選択された環を形成し；
R7は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され；
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和４−、５−及び６−員の環、及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され；
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され；そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]
で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも１つの化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤としての請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
下記式I：
【化３】
［式中、X1及びX2は、水素、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、シクロアルキルから成る群から、お互い独立して選択され；
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され；
R2は、−C＝OR9であり；
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、５−又は６−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−又は６−員の飽和環から選択された環を形成し；
R7は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され；
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和４−、５−及び６−員の環、及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され；
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され；そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]
で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも１つの化合物の、p53−様ペプチドとMDM2タンパク質との相互作用に基づいての疾病の処理のための薬剤の調製のための使用。
【請求項１６】
前記疾病が、細胞増殖障害である請求項15記載の使用。
【請求項１７】
上記に記載されるような発明。
【請求項１】
下記式I：
【化１】
［式中、X1及びX2は、水素、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、シクロアルキルから成る群から、お互い独立して選択され；
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され；
R2は、−C＝OR9であり；
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、５−又は６−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−又は６−員の飽和環から選択された環を形成し；
R7は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され；
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和４−、５−及び６−員の環、及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され；
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され；そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]
で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも１つの化合物。
【請求項２】
R1が、C1-C8アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1-C4アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1が、C4-C8シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
X1が、オルト位置でのエトキシ、イソプロポキシ、２−フルオロエトキシ及び−OCH2CF3から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
X2が、パラ位置でのメトキシ、エトキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R9が、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、イソキサリル、フラニル；C1-C3アルキル、-C1-C2アルコキシ、-C=OCH3、-S02CH3、-C=O、-OH、-CH2NH2、-C=OCH2NH2、-C=OCH20H、-C=OC(OH)CH2OH、-CH2C(OH)-CH20H、-C=ON(CH2-)2、-C=ONH2、-C=ON(CH3)CH3、 -C=OCH(CH3)2、-CH2C=OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH(OH)CH3から選択された少なくとも１つの基により置換されたピペラジニル；及びC1-C3アルキル、-C1-C2アルコキシ、-C=OCH3、-SO2CH3、-C=O、-OH、-CH2NH2、-C=OCH2NH2、-C=OCH2OH、-C=OC(OH)CH20H、-CH2C(OH)CH20H、-C=ON(CH2)2、-C=ONH2、 -C=ON(CH3)CH3、 -N(CH3)CH3、ピロリジニル及びピペラジニルから選択された少なくとも１つの基により置換されたピペリジニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-lH- イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール ;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール；
4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩; 及び
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-1H-イミダゾール, トリフルオロ酢酸塩;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-1 H- イミダゾール；
5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール;
5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-1 H-イミダゾール；
5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- 1 H-イミダゾール ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5-ジヒドロ- イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン；及び
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル) -4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-エチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;及び
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オンから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン ;
4- [5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロペンチルメチル-2- (2, 4-ジエトキシ-フェニル) -4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩; 及び
｛5- (4-クロロ-フェニル)-2- [2- (2-フルオロ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-4-プロピル- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル｝- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン, トリフルオロ酢酸塩から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
1- ｛4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-プロピル- 4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-4-プロピル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
1-｛4- [5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-エタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-イソブチル-4, 5- ジヒドロ-イミダゾール-1-イル] - [4- (2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン, トリフルオロ酢酸塩;
4-[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[4-ブチル-5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-4-シクロヘキシルメチル-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ;
[5- (4-クロロ-フェニル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-4- (3-メチル-ブチル)- 4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン ; 及び
[5- (4-クロロ-フェニル)-4- (2-シクロヘキシル-エチル)-2- (2-エトキシ-4-メトキシ-フェニル) -4, 5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]- (4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノンから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
下記式I：
【化２】
［式中、X1及びX2は、水素、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、シクロアルキルから成る群から、お互い独立して選択され；
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され；
R2は、−C＝OR9であり；
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、５−又は６−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−又は６−員の飽和環から選択された環を形成し；
R7は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され；
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和４−、５−及び６−員の環、及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され；
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され；そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]
で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも１つの化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤としての請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
下記式I：
【化３】
［式中、X1及びX2は、水素、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、シクロアルキルから成る群から、お互い独立して選択され；
R1は、C1-C8アルキル、C4-C8シクロアルキルに結合されたC1−C4アルキル、及びC4−C8シクロアルキルから成る群から選択され；
R2は、−C＝OR9であり；
R3は、水素、低級アルキル、R8により置換された低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R4は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
R5及びR6は、水素、低級アルキル、及びシクロアルキルから成る群からお互い独立して選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが置換されるベンゼン環からの２個の炭素原子及びそれらの間の結合と一緒に、５−又は６−員の不飽和環、又はS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−又は６−員の飽和環から選択された環を形成し；
R7は、水素、低級アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択され；
R8は、-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、アリール、ハロゲン、低級アルコキシ、モルホリニル及び複素環から成る群から選択され；
R9は、C1-C4アルキル、-CH=CHCOOH、-NHCH2CH2R10、- N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和４−、５−及び６−員の環、及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和及び不飽和５−及び６−員の環から選択され、ここで前記へテロ原子は、S, N及びOから選択され、そして低級アルキル、-C=O-R11、 -OH、 ヒドロキシにより置換された低級アルキル、−NH2により置換された低級アルキル、N−低級アルキル、-SO2CH3、 =O、 -CH2C=OCH3, 及びS, N及びOから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−及び６−員の飽和環から選択された基により、任意に置換され；
R10は、-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、モルホリニル及びピペラジニルから成る群から選択され；そして
R11は、H, 低級アルキル、-NH2, -N-低級アルキル、ヒドロキシにより置換された低級アルキル、及びNH2により置換された低級アルキルから選択される]
で表わされる化合物、又は医薬的に許容されるその塩又はエステルから選択された少なくとも１つの化合物の、p53−様ペプチドとMDM2タンパク質との相互作用に基づいての疾病の処理のための薬剤の調製のための使用。
【請求項１６】
前記疾病が、細胞増殖障害である請求項15記載の使用。
【請求項１７】
上記に記載されるような発明。
【公表番号】特表２００６−５２７７１３（Ｐ２００６−５２７７１３Ａ）
【公表日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１５８６３（Ｐ２００６−５１５８６３）
【出願日】平成１６年６月９日（２００４．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６２１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００２５７５
【国際公開日】平成１７年１月１３日（２００５．１．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月９日（２００４．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６２１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００２５７５
【国際公開日】平成１７年１月１３日（２００５．１．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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