ＮＫ３受容体アンタゴニストとしてのプロリンアミド−テトラゾール誘導体
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、シクロアルキルであるか、あるいは非置換であるか又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり；Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；Ｒ３は、水素、ＣＮ、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；ｎは、０、１又は２である］の化合物、又は薬学的に適切なその酸付加塩に関する。本化合物は、鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキルであるか、あるいは非置換であるか又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩に関する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマー、更にはそのラセミ及び非ラセミ混合物を包含する、全ての立体異性体形を包含する。
【０００４】
本発明の化合物は、鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
【背景技術】
【０００５】
３種の主要な哺乳動物のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２の共通のＣＯＯＨ末端ペンタペプチド配列を共有する神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される３種の別個のニューロキニン（ＮＫ）受容体を介してその生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に優先的に結合する。
【０００６】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける優勢発現を特徴とし、そして中枢モノアミン作動系の調節におけるその関与が証明されている。これらの性質により、ＮＫ−３受容体は、不安、鬱病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような、中枢神経系疾患の可能性ある標的となっている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００７】
統合失調症は、重篤かつ慢性の精神的損傷を特徴とする、主要な神経精神障害の一つである。この深刻な疾患には、世界人口の約１％が罹患している。症状は、成人早期に始まり、次には対人及び社会的機能不全の時期が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、偏執症、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、鬱病、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意欠陥、並びに社会的離脱（陰性症状）として現れる。
【０００８】
数十年間、科学者や臨床医は、統合失調症の薬理学的処置用の理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかし、多様な症状によるこの疾患の複雑さのため、このような努力は阻まれてきた。統合失調症の診断には特異的な重要な特徴がなく、単一の症状が全ての患者に一貫して存在することもない。したがって、単一疾患としての、又は種々の異なる疾患としての統合失調症の診断は、検討はされているが、未だ解決していない。統合失調症用の新しい薬物の開発における主要な問題は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。対応する治療法の開発を理論的に説明するための薬理学的研究に基づいて、幾つかの神経化学的仮説が提唱されている：ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説。しかし統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性には、適切な多重受容体親和性プロフィールが必要となろう。更には、統合失調症に対する理想的薬物は、統合失調症患者の順守が低いため、好ましくは１日１回投与が可能な低用量であろう。
【０００９】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストによる臨床試験が文献中に出現し、嘔吐、鬱病、不安、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果が示された。最も刺激的なデータは、ＮＫ１受容体アンタゴニストによる化学療法誘導性嘔吐、吐き気及び鬱病の処置、並びにＮＫ２受容体アンタゴニストによる喘息の処置において生み出された。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、2000年までの文献に出現しなかった。Sanofi-SynthelaboのOsanetant（SR 142,801）は、統合失調症の見込みある処置用の、ＮＫ３タキキニン受容体について記述された最初に同定された強力かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであったが、これは以下の文献に報告された（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物のSR 142,801は、第II相試験において、行動変化、妄想、幻覚、極端な感情、興奮した運動活動及び思考散乱性言語のような統合失調症の陽性症状に対して活性であるが、陰性症状（これらは、鬱病、快感消失、社会的孤立又は記憶及び注意欠陥である）の処置には不活性であることが示されている。
【００１０】
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症、更には統合失調症において有用であると記述されている（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【００１１】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、更には鬱病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１２】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１３】
本説明において使用される一般用語の下記の定義は、問題の用語が、単独で出現するか、又は組合せて出現するかにかかわらず適用される。
【００１４】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１５】
本明細書において使用されるとき、「低級アルコキシ」という用語は、上述のような１〜７個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基であって、このアルキル基が、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。
【００１８】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００１９】
Ｒ１が、非置換であるか又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記化合物が好ましい：
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、又は
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
【００２０】
Ｒ１が、シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記化合物もまた好ましい：
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
【００２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、下記スキームに示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。下記の製造法の説明において使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書に前記の意味を有する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。しかし、反応順序は、スキーム１に示されるものに限られるわけではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、説明中若しくは実施例中に引用された参考文献に記載された方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の製造法により調製することができるが、この製造法は、
式（２）：
【００２４】
【化２】
で示される化合物を、Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｈ、酢酸及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させることにより、式（Ｉ）：
【００２５】
【化３】
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の調製法は、より詳細にはスキーム１及び実施例１〜９に更に記述される。
【００２７】
【化４】
【００２８】
ａ） ＤＭＦ中の対応するフェニル−テトラゾールの溶液に、２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び無水炭酸ナトリウムを加える。この混合物は、約６０度で一晩撹拌する。この溶液をＥＡで希釈し、洗浄し、乾燥して濃縮することにより、対応する４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（４）を得る。
【００２９】
ｂ） ０度に冷却したＭｅＯＨ中の４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液に、ＬｉＯＨを加えて、この混合物を一晩撹拌する。ＭｅＯＨの除去後、残留物はＨＣｌで酸性にし、ＥＡで抽出し、乾燥して濃縮することにより、対応する４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５）を得る。
【００３０】
ｃ） ＤＣＭ中の４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ．ＨＣｌ及びＥｔ３Ｎの溶液に、置換フェニル−ピペラジン、例えば、１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンを加える。この混合物は一晩撹拌し、次にＮａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮することにより、２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６）を得る。
【００３１】
ｄ） ２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＣＦ３ＣＯＯＨに加えて、この反応混合物を約５時間撹拌する。ＣＦ３ＣＯＯＨの除去後、残留物をＤＣＭに溶解し、洗浄し、乾燥して濃縮することにより、２−（４−｛４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（２）を得る。
【００３２】
ｅ） ２−（４−｛４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、ベンズアルデヒド及び酢酸（触媒）をＤＣＭに溶解して、この溶液を２０分間撹拌する。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。生じる混合物は室温まで温めて一晩撹拌する。次にこの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮することにより、２−（４−｛１−ベンジル−４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１）を得る。
【００３３】
塩形成は、それ自体既知であり、かつ当業者が精通している方法により、室温で遂行する。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などは、このような塩の例である。
【００３４】
略語
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＭＳ＝質量分析；
ＥＡ＝酢酸エチル
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
【００３５】
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に利用しうる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により詳しく調べた。
【００３６】
試験の記述：
本化合物は、本明細書に後述の試験法により詳しく調べた。
［３Ｈ］SR 142801競合結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験は、［３Ｈ］SR 142801（カタログ番号TRK1035、比活性：７４．０ Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）、及び組換えヒトＮＫ３受容体を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を用いて実行した。解凍後、膜ホモジネートは、４℃で１０分間４８，０００×ｇで遠心分離し、ペレットは５０mM トリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μMホスホラミドン、０．１％ ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験には、膜を、［３Ｈ］SR 142801（放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度）及び１０倍濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）と共に（５００μlの総反応容量として）室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜をユニフィルター（０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルターを内蔵した９６ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上でFiltermate 196ハーベスター（Packard BioScience）により濾過して、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。非特異結合は、両方の放射性リガンドについて１０μM SB222200の存在下で測定した。フィルター上の放射活性は、４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich, Switzerland）の添加及び１時間の振盪後、クエンチング補正してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数を行った（５分間）。阻害曲線は、Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を用いて、Hillの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝傾きである）により当てはめた。ＩＣ５０値は、阻害曲線から誘導し、そして親和定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（ここで、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫＤは、飽和等温線から誘導された受容体でのその解離定数である）を用いて算出した。全ての実験は、二重反復で実行し、そして個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を算出した。
【００３７】
ｈＮＫ−３受容体親和性を持つ化合物１〜９の結果は、下記表１に示した。
【００３８】
【表１】
【００３９】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４１】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００４２】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００４３】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００４４】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００４５】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００４６】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００４７】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
【００４８】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
【００４９】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００５０】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
【００５１】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、そこに微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００５２】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００５３】
実施例１
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
ａ） （２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
ＤＭＦ ５ml中の（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール（０．４４ｇ、１．１mmol）の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１ｇ（０．５５mmol）及び無水炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４mmol）を加えた。混合物を６０度で一晩激しく撹拌した。溶液をＥＡ ３０mlで希釈し、１M Ｎａ２ＣＯ３、５％クエン酸及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を黄色の油状物（０．１４ｇ、０．３４mmol）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５４】
ｂ） （２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
０度に冷却したＭｅＯＨ（２５ml）中の４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（０．１４ｇ、０．３４mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０６ｇ、１．３６mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＭｅＯＨの除去後、残留物を２M ＨＣｌで酸性化した。水層をＥＡで抽出し、有機溶液を乾燥させ、濃縮して、標記生成物を黄色の油状物（０．１ｇ、０．２５mmol）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５５】
ｃ） （２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０ml）中の酸（０．１ｇ、０．２５mmol）、ＨＯＢｔ（０．０５１ｇ、０．３８mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０７３ｇ、０．３８mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．０７ml、０．５mmol）の溶液に、１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（０．０５６ｇ、０．３mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物を黄色の油状物（０．１８４ｇ、０．３３mmol）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
ｄ） （２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１８４ｇ、０．３３mmol）を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．２２ｇ、１．９５mmol）に加え、反応混合物を５時間撹拌した。ＣＦ３ＣＯＯＨを除去した後、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物を黄色の油状物（０．１３６ｇ、０．２９mmol）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
ｅ） （２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−｛１−ベンジル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（０．１３６ｇ、０．２９mmol）、ベンズアルデヒド（０．０３４ｇ、０．３２mmol）及び酢酸（触媒）を、ＤＣＭ（２０ml）に溶解し、溶液を２０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２ｇ、０．５８mmol）を注意深く加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物を黄色の油状物（０．１５ｇ、６mmol）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
実施例２
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１７mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（６．１mg、８．２％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５９】
実施例３
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１７mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（９．９mg、１３．３％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６０】
実施例４
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１７mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（８．２mg、１１％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
実施例５
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−ベンズアルデヒド（２０mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（１１mg、１４．４％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８９．１（７５％）；５９１．１（２５％）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
実施例６
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−ベンズアルデヒド（２０mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（７．７mg、１０％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８９．１（７５％）；５９１．１（２５％）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
実施例７
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−ベンズアルデヒド（２０mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（８．３mg、１１％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８９．１（７５％）；５９１．１（２５％）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
実施例８
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒド（１６mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（８．５mg、１１．７％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
実施例９
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（２０mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（１０．４mg、１３．５％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキルであるか、あるいは非置換であるか又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩に関する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマー、更にはそのラセミ及び非ラセミ混合物を包含する、全ての立体異性体形を包含する。
【０００４】
本発明の化合物は、鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
【背景技術】
【０００５】
３種の主要な哺乳動物のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２の共通のＣＯＯＨ末端ペンタペプチド配列を共有する神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される３種の別個のニューロキニン（ＮＫ）受容体を介してその生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に優先的に結合する。
【０００６】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける優勢発現を特徴とし、そして中枢モノアミン作動系の調節におけるその関与が証明されている。これらの性質により、ＮＫ−３受容体は、不安、鬱病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような、中枢神経系疾患の可能性ある標的となっている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００７】
統合失調症は、重篤かつ慢性の精神的損傷を特徴とする、主要な神経精神障害の一つである。この深刻な疾患には、世界人口の約１％が罹患している。症状は、成人早期に始まり、次には対人及び社会的機能不全の時期が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、偏執症、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、鬱病、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意欠陥、並びに社会的離脱（陰性症状）として現れる。
【０００８】
数十年間、科学者や臨床医は、統合失調症の薬理学的処置用の理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかし、多様な症状によるこの疾患の複雑さのため、このような努力は阻まれてきた。統合失調症の診断には特異的な重要な特徴がなく、単一の症状が全ての患者に一貫して存在することもない。したがって、単一疾患としての、又は種々の異なる疾患としての統合失調症の診断は、検討はされているが、未だ解決していない。統合失調症用の新しい薬物の開発における主要な問題は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。対応する治療法の開発を理論的に説明するための薬理学的研究に基づいて、幾つかの神経化学的仮説が提唱されている：ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説。しかし統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性には、適切な多重受容体親和性プロフィールが必要となろう。更には、統合失調症に対する理想的薬物は、統合失調症患者の順守が低いため、好ましくは１日１回投与が可能な低用量であろう。
【０００９】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストによる臨床試験が文献中に出現し、嘔吐、鬱病、不安、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果が示された。最も刺激的なデータは、ＮＫ１受容体アンタゴニストによる化学療法誘導性嘔吐、吐き気及び鬱病の処置、並びにＮＫ２受容体アンタゴニストによる喘息の処置において生み出された。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、2000年までの文献に出現しなかった。Sanofi-SynthelaboのOsanetant（SR 142,801）は、統合失調症の見込みある処置用の、ＮＫ３タキキニン受容体について記述された最初に同定された強力かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであったが、これは以下の文献に報告された（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物のSR 142,801は、第II相試験において、行動変化、妄想、幻覚、極端な感情、興奮した運動活動及び思考散乱性言語のような統合失調症の陽性症状に対して活性であるが、陰性症状（これらは、鬱病、快感消失、社会的孤立又は記憶及び注意欠陥である）の処置には不活性であることが示されている。
【００１０】
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症、更には統合失調症において有用であると記述されている（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【００１１】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、更には鬱病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１２】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１３】
本説明において使用される一般用語の下記の定義は、問題の用語が、単独で出現するか、又は組合せて出現するかにかかわらず適用される。
【００１４】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１５】
本明細書において使用されるとき、「低級アルコキシ」という用語は、上述のような１〜７個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基であって、このアルキル基が、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。
【００１８】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００１９】
Ｒ１が、非置換であるか又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記化合物が好ましい：
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、又は
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
【００２０】
Ｒ１が、シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記化合物もまた好ましい：
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
【００２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、下記スキームに示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。下記の製造法の説明において使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書に前記の意味を有する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。しかし、反応順序は、スキーム１に示されるものに限られるわけではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、説明中若しくは実施例中に引用された参考文献に記載された方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の製造法により調製することができるが、この製造法は、
式（２）：
【００２４】
【化２】
で示される化合物を、Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｈ、酢酸及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させることにより、式（Ｉ）：
【００２５】
【化３】
［式中、置換基は、上記のとおりである］で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の調製法は、より詳細にはスキーム１及び実施例１〜９に更に記述される。
【００２７】
【化４】
【００２８】
ａ） ＤＭＦ中の対応するフェニル−テトラゾールの溶液に、２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び無水炭酸ナトリウムを加える。この混合物は、約６０度で一晩撹拌する。この溶液をＥＡで希釈し、洗浄し、乾燥して濃縮することにより、対応する４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（４）を得る。
【００２９】
ｂ） ０度に冷却したＭｅＯＨ中の４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液に、ＬｉＯＨを加えて、この混合物を一晩撹拌する。ＭｅＯＨの除去後、残留物はＨＣｌで酸性にし、ＥＡで抽出し、乾燥して濃縮することにより、対応する４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５）を得る。
【００３０】
ｃ） ＤＣＭ中の４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ．ＨＣｌ及びＥｔ３Ｎの溶液に、置換フェニル−ピペラジン、例えば、１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンを加える。この混合物は一晩撹拌し、次にＮａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮することにより、２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６）を得る。
【００３１】
ｄ） ２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＣＦ３ＣＯＯＨに加えて、この反応混合物を約５時間撹拌する。ＣＦ３ＣＯＯＨの除去後、残留物をＤＣＭに溶解し、洗浄し、乾燥して濃縮することにより、２−（４−｛４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（２）を得る。
【００３２】
ｅ） ２−（４−｛４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、ベンズアルデヒド及び酢酸（触媒）をＤＣＭに溶解して、この溶液を２０分間撹拌する。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。生じる混合物は室温まで温めて一晩撹拌する。次にこの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮することにより、２−（４−｛１−ベンジル−４−［５−（フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１）を得る。
【００３３】
塩形成は、それ自体既知であり、かつ当業者が精通している方法により、室温で遂行する。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などは、このような塩の例である。
【００３４】
略語
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＭＳ＝質量分析；
ＥＡ＝酢酸エチル
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
【００３５】
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に利用しうる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により詳しく調べた。
【００３６】
試験の記述：
本化合物は、本明細書に後述の試験法により詳しく調べた。
［３Ｈ］SR 142801競合結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験は、［３Ｈ］SR 142801（カタログ番号TRK1035、比活性：７４．０ Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）、及び組換えヒトＮＫ３受容体を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を用いて実行した。解凍後、膜ホモジネートは、４℃で１０分間４８，０００×ｇで遠心分離し、ペレットは５０mM トリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μMホスホラミドン、０．１％ ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験には、膜を、［３Ｈ］SR 142801（放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度）及び１０倍濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）と共に（５００μlの総反応容量として）室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜をユニフィルター（０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルターを内蔵した９６ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上でFiltermate 196ハーベスター（Packard BioScience）により濾過して、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。非特異結合は、両方の放射性リガンドについて１０μM SB222200の存在下で測定した。フィルター上の放射活性は、４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich, Switzerland）の添加及び１時間の振盪後、クエンチング補正してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数を行った（５分間）。阻害曲線は、Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を用いて、Hillの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝傾きである）により当てはめた。ＩＣ５０値は、阻害曲線から誘導し、そして親和定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（ここで、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫＤは、飽和等温線から誘導された受容体でのその解離定数である）を用いて算出した。全ての実験は、二重反復で実行し、そして個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を算出した。
【００３７】
ｈＮＫ−３受容体親和性を持つ化合物１〜９の結果は、下記表１に示した。
【００３８】
【表１】
【００３９】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４１】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００４２】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００４３】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００４４】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００４５】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００４６】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００４７】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
【００４８】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
【００４９】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００５０】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
【００５１】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、そこに微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００５２】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００５３】
実施例１
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
ａ） （２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
ＤＭＦ ５ml中の（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール（０．４４ｇ、１．１mmol）の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１ｇ（０．５５mmol）及び無水炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４mmol）を加えた。混合物を６０度で一晩激しく撹拌した。溶液をＥＡ ３０mlで希釈し、１M Ｎａ２ＣＯ３、５％クエン酸及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を黄色の油状物（０．１４ｇ、０．３４mmol）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５４】
ｂ） （２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
０度に冷却したＭｅＯＨ（２５ml）中の４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（０．１４ｇ、０．３４mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０６ｇ、１．３６mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＭｅＯＨの除去後、残留物を２M ＨＣｌで酸性化した。水層をＥＡで抽出し、有機溶液を乾燥させ、濃縮して、標記生成物を黄色の油状物（０．１ｇ、０．２５mmol）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５５】
ｃ） （２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０ml）中の酸（０．１ｇ、０．２５mmol）、ＨＯＢｔ（０．０５１ｇ、０．３８mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０７３ｇ、０．３８mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．０７ml、０．５mmol）の溶液に、１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（０．０５６ｇ、０．３mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物を黄色の油状物（０．１８４ｇ、０．３３mmol）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
ｄ） （２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１８４ｇ、０．３３mmol）を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．２２ｇ、１．９５mmol）に加え、反応混合物を５時間撹拌した。ＣＦ３ＣＯＯＨを除去した後、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物を黄色の油状物（０．１３６ｇ、０．２９mmol）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
ｅ） （２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−｛１−ベンジル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（０．１３６ｇ、０．２９mmol）、ベンズアルデヒド（０．０３４ｇ、０．３２mmol）及び酢酸（触媒）を、ＤＣＭ（２０ml）に溶解し、溶液を２０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２ｇ、０．５８mmol）を注意深く加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物を黄色の油状物（０．１５ｇ、６mmol）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
実施例２
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１７mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（６．１mg、８．２％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５９】
実施例３
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１７mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（９．９mg、１３．３％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６０】
実施例４
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１７mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（８．２mg、１１％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
実施例５
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−ベンズアルデヒド（２０mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（１１mg、１４．４％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８９．１（７５％）；５９１．１（２５％）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
実施例６
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−ベンズアルデヒド（２０mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（７．７mg、１０％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８９．１（７５％）；５９１．１（２５％）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
実施例７
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−ベンズアルデヒド（２０mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（８．３mg、１１％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８９．１（７５％）；５９１．１（２５％）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
実施例８
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒド（１６mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（８．５mg、１１．７％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
実施例９
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例１ｅについて記載されたように、２−（４−｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６０mg、０．１３mmol）を、ベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（２０mg、０．１４mmol）を使用して、明黄色の油状物として標記化合物（１０．４mg、１３．５％）に変換した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキルであるか、あるいは非置換であるか又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換であるか又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
化合物が、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、又は
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロアルキルである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
化合物が、２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルである、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式(２)：
【化６】
で示される化合物を、Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｈ、酢酸及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化７】
［式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法によるか又は同等な方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項９】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
本明細書に先に記載された発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキルであるか、あるいは非置換であるか又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ＣＮ、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換であるか又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
化合物が、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、又は
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロアルキルである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
化合物が、２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルである、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式(２)：
【化６】
で示される化合物を、Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｈ、酢酸及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化７】
［式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法によるか又は同等な方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項９】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
本明細書に先に記載された発明。
【公表番号】特表２０１０−５２９０６８（Ｐ２０１０−５２９０６８Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０７４６（Ｐ２０１０−５１０７４６）
【出願日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５６５８７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４８６８８
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５６５８７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４８６８８
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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