Nogoレセプターアンタゴニスト
免疫原性Nogoレセプター−1ポリペプチド、Nogoレセプター−1抗体、その抗原結合断片、その可溶性Nogoレセプターおよび融合タンパク質ならびにこれらをコードする核酸を開示する。また、Nogoレセプターアンタゴニストポリヌクレオチドを開示する。また、かかるNogoレセプター抗体、その抗原結合断片、その可溶性Nogoレセプターおよび融合タンパク質、これらをコードする核酸ならびにアンタゴニストポリヌクレオチドを含む組成物、ならびにその作製および使用方法を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
3個までの個々のアミノ酸置換以外は参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む、60残基以下の単離されたポリペプチド断片であって、該参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸x〜344;および
(b)配列番号49のアミノ酸309〜y;
からなる群より選択され、
ここで、xが、305〜326の任意の整数であり、yが、328〜350の任意の整数であり;そして
該ポリペプチド断片が、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド断片。
【請求項2】
xが、300〜326の任意の整数であり、yが、328〜360の任意の整数である、請求項1に記載のポリペプチド断片。
【請求項3】
前記参照アミノ酸配列が、
(i)配列番号49のアミノ酸309〜335;
(ii)配列番号49のアミノ酸309〜344;
(iii)配列番号49のアミノ酸310〜335;
(iv)配列番号49のアミノ酸310〜344;
(v)配列番号49のアミノ酸309〜350;
(vi)配列番号49のアミノ酸300〜344;および
(vii)配列番号49のアミノ酸315〜344;
からなる群より選択される、請求項2に記載のポリペプチド断片。
【請求項4】
前記参照アミノ酸配列が、配列番号49のアミノ酸309〜335である、請求項3に記載のポリペプチド断片。
【請求項5】
前記参照アミノ酸配列が、配列番号49のアミノ酸309〜344である、請求項3に記載のポリペプチド断片。
【請求項6】
配列番号49のアミノ酸x〜yを含む、60残基以下の単離されたポリペプチド断片であって、
ここで、xが、300〜310の任意の整数であり、yが、340〜360の任意の整数であり;
該ポリペプチド断片が、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド断片。
【請求項7】
前記ポリペプチドが、環状である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項8】
前記環状ポリペプチドが、N末端に結合された第1の分子およびC末端に結合された第2の分子をさらに含み、該第1の分子および該第2の分子が、互いに連結されて該環状分子が形成されている、請求項7に記載のポリペプチド。
【請求項9】
前記第1の分子および前記第2の分子が、ビオチン分子、システイン残基およびアセチル化システイン残基からなる群より選択される、請求項8に記載のポリペプチド。
【請求項10】
前記第1の分子が、前記N末端に結合されたビオチン分子であり、前記第2の分子が、前記ポリペプチドのC末端に結合されたシステイン残基である、請求項9に記載のポリペプチド。
【請求項11】
前記第1の分子が、前記N末端に結合されたアセチル化システイン残基であり、前記第2の分子が、前記ポリペプチドのC末端に結合されたシステイン残基である、請求項9に記載のポリペプチド。
【請求項12】
前記C末端システインが、結合されたNH2部分を有する、請求項10または請求項11に記載のポリペプチド。
【請求項13】
第1のポリペプチド断片および第2のポリペプチド断片を含む単離されたポリペプチドであって、該第1のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第1の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸a〜445;
(b)配列番号49のアミノ酸27〜b;および
(c)配列番号49のアミノ酸a〜b;
からなる群より選択され、
ここで、aが、25〜35の任意の整数であり、bが、300〜450の任意の整数であり;
該第2のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第2の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸c〜445;
(b)配列番号49のアミノ酸27〜d;および
(c)配列番号49のアミノ酸c〜d;
からなる群より選択され、
ここで、cが、25〜35の任意の整数であり、dが、300〜450の任意の整数であり;そして該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
【請求項14】
前記第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸27〜310;および
(b)配列番号49のアミノ酸27〜344;
からなる群より選択される、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項15】
前記第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸27〜310;および
(b)配列番号49のアミノ酸27〜344;
からなる群より選択される、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項16】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜310を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜310を含む、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項17】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜344を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜310を含む、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項18】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜344を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜344を含む、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項19】
前記第1のポリペプチド断片が、前記第2のポリペプチド断片の上流に存在する、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項20】
前記第1のポリペプチド断片と前記第2のポリペプチド断片との間に存在するペプチドリンカーをさらに含む、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項21】
前記ペプチドリンカーが、配列番号65(G4S)3を含む、請求項20に記載のポリペプチド。
【請求項22】
前記参照アミノ酸配列、前記第1の参照アミノ酸配列または前記第2の参照アミノ酸配列のうちの少なくとも1つのシステイン残基が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項23】
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C266である、請求項22に記載のポリペプチド。
【請求項24】
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C309である、請求項22に記載のポリペプチド。
【請求項25】
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C335である、請求項22に記載のポリペプチド。
【請求項26】
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C336に存在する、請求項22に記載のポリペプチド。
【請求項27】
前記異なるアミノ酸が、アラニン、セリンおよびトレオニンからなる群より選択される、請求項22に記載のポリペプチド。
【請求項28】
前記異なるアミノ酸が、アラニンである、請求項27に記載のポリペプチド。
【請求項29】
異種ポリペプチドに融合された、請求項1〜28のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項30】
前記異種ポリペプチドが、血清アルブミンである、請求項29に記載のポリペプチド。
【請求項31】
前記異種ポリペプチドが、Fc領域である、請求項29に記載のポリペプチド。
【請求項32】
前記異種ポリペプチドが、シグナルペプチドである、請求項29に記載のポリペプチド。
【請求項33】
前記異種ポリペプチドが、ポリペプチドタグである、請求項29に記載のポリペプチド。
【請求項34】
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、請求項31に記載のポリペプチド。
【請求項35】
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、請求項33に記載のポリペプチド。
【請求項36】
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、請求項1〜35のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項37】
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、請求項36に記載のポリペプチド。
【請求項38】
前記ポリペプチドが1〜5個のPEG部分に結合されている、請求項37に記載のポリペプチド。
【請求項39】
(a)参照アミノ酸配列の少なくとも1つのシステイン残基が異なるアミノ酸で置換されている以外は該参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配であって、該参照アミノ酸配列は、
(i)配列番号49のアミノ酸a〜445、
(iii)配列番号49のアミノ酸27〜b、および
(iii)配列番号49のアミノ酸a〜b、
からなる群より選択され、
ここで、aが、25〜35の任意の整数であり、bが、300〜450の任意の整数である、アミノ酸配;ならびに(b)異種ポリペプチド;を含む単離されたポリペプチドであって、
該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
【請求項40】
前記参照アミノ酸配列のC266が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項38に記載のポリペプチド。
【請求項41】
前記参照アミノ酸配列のC309が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項39に記載のポリペプチド。
【請求項42】
前記参照アミノ酸配列のC335が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項39に記載のポリペプチド。
【請求項43】
前記参照アミノ酸配列のC266およびC309が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項39に記載のポリペプチド。
【請求項44】
前記参照アミノ酸配列のC309およびC335が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項39に記載のポリペプチド。
【請求項45】
前記異なるアミノ酸が、アラニンである、請求項39〜44のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項46】
前記異種ポリペプチドが、
(a)血清アルブミン、
(b)Fc領域、
(c)シグナルペプチド、
(d)ポリペプチドタグ、および
(e)該異種ポリペプチドの2種類以上の組合せ、
からなる群より選択される、請求項39に記載のポリペプチド。
【請求項47】
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、請求項46に記載のポリペプチド。
【請求項48】
前記Fc領域が、IgGのFc領域である、請求項47に記載のポリペプチド。
【請求項49】
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、請求項46に記載のポリペプチド。
【請求項50】
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、請求項39〜49いずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項51】
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、請求項50に記載のポリペプチド。
【請求項52】
前記ポリペプチドが、1〜5個のPEG部分に結合されている、請求項51に記載のポリペプチド。
【請求項53】
(a)20個までの個々のアミノ酸置換以外は参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列であって、ここで該参照アミノ酸配列は、
(i)配列番号49のアミノ酸a〜445、
(ii)配列番号49のアミノ酸27〜b、および
(iii)配列番号49のアミノ酸a〜b、
からなる群より選択され、
ここで、aが、25〜35の任意の整数であり、bが、300〜450の任意の整数である、アミノ酸配列;ならびに(b)異種ポリペプチド;を含む単離されたポリペプチドであって、
該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
【請求項54】
前記異種ポリペプチドが、
(a)血清アルブミン、
(b)Fc領域、
(c)シグナルペプチド、
(d)ポリペプチドタグ、および
(e)該異種ポリペプチドの2種類以上の組合せ、
からなる群より選択される、請求項53に記載のポリペプチド。
【請求項55】
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、請求項54に記載のポリペプチド。
【請求項56】
前記Fc領域が、IgGのFc領域である、請求項55に記載のポリペプチド。
【請求項57】
前記アミノ酸配列および前記IgGのFc領域の間に存在するペプチドリンカーをさらに含む、請求項56に記載のポリペプチド。
【請求項58】
前記ペプチドリンカーが、配列番号66(G4S)2を含む、請求項57に記載のポリペプチド。
【請求項59】
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、請求項54に記載のポリペプチド。
【請求項60】
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、請求項53〜59のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項61】
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、請求項60に記載のポリペプチド。
【請求項62】
前記ポリペプチドが、1〜5個のPEG部分に結合されている、請求項61に記載のポリペプチド。
【請求項63】
第1のポリペプチド断片および第2のポリペプチド断片を含む単離されたポリペプチドであって、該第1のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第1の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸a〜305、
(b)配列番号49のアミノ酸1〜b、および
(c)配列番号49のアミノ酸a〜b
からなる群より選択され、
ここで、aが、1〜27の任意の整数であり、bが、264〜309の任意の整数であり;そして該第2のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第2の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号60のアミノ酸c〜332、
(b)配列番号60のアミノ酸275〜d、および
(c)配列番号60のアミノ酸c〜d
からなる群より選択され、
ここで、cが、265〜306の任意の整数であり、dが、308〜340の任意の整数であり;
該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
【請求項64】
前記第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸1〜274;および
(b)配列番号49のアミノ酸1〜305;
からなる群より選択される、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項65】
前記第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号60のアミノ酸275〜311;
(b)配列番号60のアミノ酸275〜332;
(c)配列番号60のアミノ酸306〜311;
(d)配列番号60のアミノ酸306〜308;および
(e)配列番号60のアミノ酸306〜309;
からなる群より選択される、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項66】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜274を含み、前記第2のポリペプチド断片が、アミノ酸配列番号60のアミノ酸275〜311を含む、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項67】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜274を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号60のアミノ酸275〜332を含む、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項68】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜305を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号60のアミノ酸306〜311を含む、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項69】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜305を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号60のアミノ酸306〜309を含む、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項70】
少なくとも1つのさらなるアミノ酸が、前記第2のポリペプチド断片のC末端に付加されている、請求項69に記載のポリペプチド。
【請求項71】
前記少なくとも1つのさらなるアミノ酸が、トリプトファンである、請求項70に記載のポリペプチド。
【請求項72】
前記第1のポリペプチド断片のA269が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項71に記載のポリペプチド。
【請求項73】
前記異なるアミノ酸が、トリプトファンである、請求項72に記載のポリペプチド。
【請求項74】
第1のポリペプチド断片および第2のポリペプチド断片を含む単離されたポリペプチドであって、該第1のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は配列番号49のアミノ酸1〜310からなり、該第2のポリペプチド断片が、5個までの個々のアミノ酸置換以外は配列番号60のアミノ酸311〜318からなり;そして該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する、単離されたポリペプチド。
【請求項75】
異種ポリペプチドに融合された、請求項63〜74のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項76】
前記異種ポリペプチドが、血清アルブミンである、請求項75に記載のポリペプチド。
【請求項77】
前記異種ポリペプチドが、Fc領域である、請求項75に記載のポリペプチド。
【請求項78】
前記異種ポリペプチドが、シグナルペプチドである、請求項75に記載のポリペプチド。
【請求項79】
前記異種ポリペプチドが、ポリペプチドタグである、請求項75に記載のポリペプチド。
【請求項80】
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、請求項77に記載のポリペプチド。
【請求項81】
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、請求項79に記載のポリペプチド。
【請求項82】
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、請求項63〜81のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項83】
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、請求項82に記載のポリペプチド。
【請求項84】
前記ポリペプチドが、1〜5個のPEG部分に結合されている、請求項83に記載のポリペプチド。
【請求項85】
請求項1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項86】
前記ヌクレオチド配列が、発現制御エレメントに作動可能に連結されている、請求項85に記載のポリヌクレオチド。
【請求項87】
前記発現制御エレメントが、誘導型プロモーター;構成的プロモーター;および分泌シグナルからなる群より選択される、請求項86に記載のポリヌクレオチド。
【請求項88】
(i)アンチセンスポリヌクレオチド;
(ii)リボザイム;
(iii)低分子干渉RNA(siRNA);および
(iv)スモールヘアピン型RNA(shRNA)
からなる群より選択される、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項89】
前記ポリヌクレオチドが、NgR1 mRNAのコード部分に相補的な少なくとも10塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項88に記載のポリヌクレオチド。
【請求項90】
前記ポリヌクレオチドが、リボザイムである、請求項88に記載のポリヌクレオチド。
【請求項91】
前記ポリヌクレオチドが、siRNAである、請求項88に記載のポリヌクレオチド。
【請求項92】
前記ポリヌクレオチドが、shRNAである、請求項88に記載のポリヌクレオチド。
【請求項93】
前記siRNAまたは前記shRNAが、NgR1発現を阻害する、請求項91または92に記載のポリヌクレオチド。
【請求項94】
前記siRNAまたは前記shRNAが、CUACUUCUCCCGCAGGCG(配列番号52)を含むヌクレオチド配列と少なくとも90%同一である、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項95】
前記siRNAまたは前記shRNAが、ヌクレオチド配列CUACUUCUCCCGCAGGCG(配列番号52)を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項96】
前記siRNAまたは前記shRNAが、配列GATGAAGAGGGCGTCCGCT(配列番号53)を含むポリヌクレオチドによって生成されるmRNAに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項97】
前記siRNAまたは前記shRNAが、CCCGGACCGACGUCUUCAA(配列番号54)を含むヌクレオチド配列と少なくとも90%同一である、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項98】
前記siRNAまたは前記shRNAが、ヌクレオチド配列CCCGGACCGACGUCUUCAA(配列番号54)を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項99】
前記siRNAまたは前記shRNAが、配列GGGCCTGGCTGCAGAAGTT(配列番号55)を含むポリヌクレオチドによって生成されるmRNAに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項100】
前記siRNAまたは前記shRNAが、CUGACCACUGAGUCUUCCG(配列番号56)を含むヌクレオチド配列と少なくとも90%同一である、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項101】
前記siRNAまたは前記shRNAが、ヌクレオチド配列CUGACCACUGAGUCUUCCG(配列番号56)を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項102】
前記siRNAまたは前記shRNAが、配列GACTGGTGACTCAGAGAAGGC(配列番号57)を含むポリヌクレオチドによって生成されるmRNAに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項103】
請求項85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項104】
請求項103に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項105】
請求項1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチドおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
【請求項106】
請求項85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
【請求項107】
請求項103に記載のベクターまたは請求項104に記載の宿主細胞および薬学的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
【請求項108】
配列番号7のアミノ酸27〜310および抗炎症剤を含む、組成物。
【請求項109】
前記抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症剤および非ステロイド系抗炎症剤からなる群より選択される、請求項108に記載の組成物。
【請求項110】
前記ステロイド系抗炎症剤が、ヒドロコルチゾン、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメラゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコン、デソニド、デスオキシメラゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、ピバリン酸フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルトロンヘキサノエート、吉草酸ジフルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランデノリド、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン21−ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21−ジエドライアミノ酢酸塩、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、21−m−スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、21−ステアログリコール酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテート、21−トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、21−ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサアセトニドからなる群より選択される、請求項109に記載の組成物。
【請求項111】
前記ステロイド系抗炎症剤が、メチルプレドニゾロンである、請求項110に記載の組成物。
【請求項112】
前記非ステロイド系抗炎症剤が、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラック、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム、アセチルサリチル酸、スルファサラジン、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾンからなる群より選択される、請求項109に記載の組成物。
【請求項113】
配列番号9のアミノ酸27〜310および抗炎症剤を含む、組成物。
【請求項114】
前記抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症剤および非ステロイド系抗炎症剤からなる群より選択される、請求項113に記載の組成物。
【請求項115】
前記ステロイド系抗炎症剤が、ヒドロコルチゾン、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメラゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコン、デソニド、デスオキシメラゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、ピバリン酸フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルトロンヘキサノエート、吉草酸ジフルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランデノリド、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン21−ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21−ジエドライアミノ酢酸塩、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、21−m−スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、21−ステアログリコール酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテート、21−トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、21−ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサアセトニドからなる群より選択される、請求項114に記載の組成物。
【請求項116】
前記ステロイド系抗炎症剤がメチルプレドニゾロンである、請求項115に記載の組成物。
【請求項117】
前記非ステロイド系抗炎症剤が、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン,ゾメピラック、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム、アセチルサリチル酸、スルファサラジン、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾンからなる群より選択される、請求項114に記載の組成物。
【請求項118】
前記配列番号7または9のアミノ酸27〜310が、異種ポリペプチドに融合されている、請求項108〜117のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項119】
前記異種ポリペプチドが、Fcである、請求項118に記載の組成物。
【請求項120】
ニューロンを、
(a)請求項1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチド;
(b)請求項85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド;および
(c)請求項108〜119のいずれか1項に記載の組成物;
からなる群より選択される薬剤と接触させる工程を含む、神経突起伸長を促進させる方法であって;
該薬剤が、神経突起伸長抑制を阻害する、方法。
【請求項121】
前記ニューロンが、哺乳動物のものである、請求項120に記載の方法。
【請求項122】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項121に記載の方法。
【請求項123】
ニューロンを、
(a)請求項1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチド;
(b)請求項85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド;および
(c)請求項108〜119のいずれか1項に記載の組成物;
からなる群より選択される薬剤の有効量と接触させる工程を含む、NgR1シグナル伝達複合体によるシグナル伝達を阻害する方法。
【請求項124】
前記ニューロンが、哺乳動物のものである、請求項123に記載の方法。
【請求項125】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項124に記載の方法。
【請求項126】
哺乳動物において中枢神経系(CNS)の疾患、障害または損傷を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、
(a)請求項1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチド;
(b)請求項85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド;および
(c)請求項108〜119のいずれか1項に記載の組成物;
からなる群より選択される薬剤の有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項127】
前記疾患、障害または損傷が、多発性硬化症、ALS、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性ニューロパシー、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、視神経炎、緑内障、難聴、および副腎白質萎縮症からなる群より選択される、請求項126に記載の方法。
【請求項1】
3個までの個々のアミノ酸置換以外は参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む、60残基以下の単離されたポリペプチド断片であって、該参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸x〜344;および
(b)配列番号49のアミノ酸309〜y;
からなる群より選択され、
ここで、xが、305〜326の任意の整数であり、yが、328〜350の任意の整数であり;そして
該ポリペプチド断片が、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド断片。
【請求項2】
xが、300〜326の任意の整数であり、yが、328〜360の任意の整数である、請求項1に記載のポリペプチド断片。
【請求項3】
前記参照アミノ酸配列が、
(i)配列番号49のアミノ酸309〜335;
(ii)配列番号49のアミノ酸309〜344;
(iii)配列番号49のアミノ酸310〜335;
(iv)配列番号49のアミノ酸310〜344;
(v)配列番号49のアミノ酸309〜350;
(vi)配列番号49のアミノ酸300〜344;および
(vii)配列番号49のアミノ酸315〜344;
からなる群より選択される、請求項2に記載のポリペプチド断片。
【請求項4】
前記参照アミノ酸配列が、配列番号49のアミノ酸309〜335である、請求項3に記載のポリペプチド断片。
【請求項5】
前記参照アミノ酸配列が、配列番号49のアミノ酸309〜344である、請求項3に記載のポリペプチド断片。
【請求項6】
配列番号49のアミノ酸x〜yを含む、60残基以下の単離されたポリペプチド断片であって、
ここで、xが、300〜310の任意の整数であり、yが、340〜360の任意の整数であり;
該ポリペプチド断片が、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド断片。
【請求項7】
前記ポリペプチドが、環状である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項8】
前記環状ポリペプチドが、N末端に結合された第1の分子およびC末端に結合された第2の分子をさらに含み、該第1の分子および該第2の分子が、互いに連結されて該環状分子が形成されている、請求項7に記載のポリペプチド。
【請求項9】
前記第1の分子および前記第2の分子が、ビオチン分子、システイン残基およびアセチル化システイン残基からなる群より選択される、請求項8に記載のポリペプチド。
【請求項10】
前記第1の分子が、前記N末端に結合されたビオチン分子であり、前記第2の分子が、前記ポリペプチドのC末端に結合されたシステイン残基である、請求項9に記載のポリペプチド。
【請求項11】
前記第1の分子が、前記N末端に結合されたアセチル化システイン残基であり、前記第2の分子が、前記ポリペプチドのC末端に結合されたシステイン残基である、請求項9に記載のポリペプチド。
【請求項12】
前記C末端システインが、結合されたNH2部分を有する、請求項10または請求項11に記載のポリペプチド。
【請求項13】
第1のポリペプチド断片および第2のポリペプチド断片を含む単離されたポリペプチドであって、該第1のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第1の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸a〜445;
(b)配列番号49のアミノ酸27〜b;および
(c)配列番号49のアミノ酸a〜b;
からなる群より選択され、
ここで、aが、25〜35の任意の整数であり、bが、300〜450の任意の整数であり;
該第2のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第2の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸c〜445;
(b)配列番号49のアミノ酸27〜d;および
(c)配列番号49のアミノ酸c〜d;
からなる群より選択され、
ここで、cが、25〜35の任意の整数であり、dが、300〜450の任意の整数であり;そして該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
【請求項14】
前記第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸27〜310;および
(b)配列番号49のアミノ酸27〜344;
からなる群より選択される、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項15】
前記第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸27〜310;および
(b)配列番号49のアミノ酸27〜344;
からなる群より選択される、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項16】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜310を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜310を含む、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項17】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜344を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜310を含む、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項18】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜344を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜344を含む、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項19】
前記第1のポリペプチド断片が、前記第2のポリペプチド断片の上流に存在する、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項20】
前記第1のポリペプチド断片と前記第2のポリペプチド断片との間に存在するペプチドリンカーをさらに含む、請求項13に記載のポリペプチド。
【請求項21】
前記ペプチドリンカーが、配列番号65(G4S)3を含む、請求項20に記載のポリペプチド。
【請求項22】
前記参照アミノ酸配列、前記第1の参照アミノ酸配列または前記第2の参照アミノ酸配列のうちの少なくとも1つのシステイン残基が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項23】
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C266である、請求項22に記載のポリペプチド。
【請求項24】
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C309である、請求項22に記載のポリペプチド。
【請求項25】
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C335である、請求項22に記載のポリペプチド。
【請求項26】
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C336に存在する、請求項22に記載のポリペプチド。
【請求項27】
前記異なるアミノ酸が、アラニン、セリンおよびトレオニンからなる群より選択される、請求項22に記載のポリペプチド。
【請求項28】
前記異なるアミノ酸が、アラニンである、請求項27に記載のポリペプチド。
【請求項29】
異種ポリペプチドに融合された、請求項1〜28のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項30】
前記異種ポリペプチドが、血清アルブミンである、請求項29に記載のポリペプチド。
【請求項31】
前記異種ポリペプチドが、Fc領域である、請求項29に記載のポリペプチド。
【請求項32】
前記異種ポリペプチドが、シグナルペプチドである、請求項29に記載のポリペプチド。
【請求項33】
前記異種ポリペプチドが、ポリペプチドタグである、請求項29に記載のポリペプチド。
【請求項34】
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、請求項31に記載のポリペプチド。
【請求項35】
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、請求項33に記載のポリペプチド。
【請求項36】
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、請求項1〜35のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項37】
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、請求項36に記載のポリペプチド。
【請求項38】
前記ポリペプチドが1〜5個のPEG部分に結合されている、請求項37に記載のポリペプチド。
【請求項39】
(a)参照アミノ酸配列の少なくとも1つのシステイン残基が異なるアミノ酸で置換されている以外は該参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配であって、該参照アミノ酸配列は、
(i)配列番号49のアミノ酸a〜445、
(iii)配列番号49のアミノ酸27〜b、および
(iii)配列番号49のアミノ酸a〜b、
からなる群より選択され、
ここで、aが、25〜35の任意の整数であり、bが、300〜450の任意の整数である、アミノ酸配;ならびに(b)異種ポリペプチド;を含む単離されたポリペプチドであって、
該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
【請求項40】
前記参照アミノ酸配列のC266が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項38に記載のポリペプチド。
【請求項41】
前記参照アミノ酸配列のC309が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項39に記載のポリペプチド。
【請求項42】
前記参照アミノ酸配列のC335が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項39に記載のポリペプチド。
【請求項43】
前記参照アミノ酸配列のC266およびC309が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項39に記載のポリペプチド。
【請求項44】
前記参照アミノ酸配列のC309およびC335が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項39に記載のポリペプチド。
【請求項45】
前記異なるアミノ酸が、アラニンである、請求項39〜44のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項46】
前記異種ポリペプチドが、
(a)血清アルブミン、
(b)Fc領域、
(c)シグナルペプチド、
(d)ポリペプチドタグ、および
(e)該異種ポリペプチドの2種類以上の組合せ、
からなる群より選択される、請求項39に記載のポリペプチド。
【請求項47】
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、請求項46に記載のポリペプチド。
【請求項48】
前記Fc領域が、IgGのFc領域である、請求項47に記載のポリペプチド。
【請求項49】
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、請求項46に記載のポリペプチド。
【請求項50】
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、請求項39〜49いずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項51】
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、請求項50に記載のポリペプチド。
【請求項52】
前記ポリペプチドが、1〜5個のPEG部分に結合されている、請求項51に記載のポリペプチド。
【請求項53】
(a)20個までの個々のアミノ酸置換以外は参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列であって、ここで該参照アミノ酸配列は、
(i)配列番号49のアミノ酸a〜445、
(ii)配列番号49のアミノ酸27〜b、および
(iii)配列番号49のアミノ酸a〜b、
からなる群より選択され、
ここで、aが、25〜35の任意の整数であり、bが、300〜450の任意の整数である、アミノ酸配列;ならびに(b)異種ポリペプチド;を含む単離されたポリペプチドであって、
該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
【請求項54】
前記異種ポリペプチドが、
(a)血清アルブミン、
(b)Fc領域、
(c)シグナルペプチド、
(d)ポリペプチドタグ、および
(e)該異種ポリペプチドの2種類以上の組合せ、
からなる群より選択される、請求項53に記載のポリペプチド。
【請求項55】
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、請求項54に記載のポリペプチド。
【請求項56】
前記Fc領域が、IgGのFc領域である、請求項55に記載のポリペプチド。
【請求項57】
前記アミノ酸配列および前記IgGのFc領域の間に存在するペプチドリンカーをさらに含む、請求項56に記載のポリペプチド。
【請求項58】
前記ペプチドリンカーが、配列番号66(G4S)2を含む、請求項57に記載のポリペプチド。
【請求項59】
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、請求項54に記載のポリペプチド。
【請求項60】
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、請求項53〜59のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項61】
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、請求項60に記載のポリペプチド。
【請求項62】
前記ポリペプチドが、1〜5個のPEG部分に結合されている、請求項61に記載のポリペプチド。
【請求項63】
第1のポリペプチド断片および第2のポリペプチド断片を含む単離されたポリペプチドであって、該第1のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第1の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸a〜305、
(b)配列番号49のアミノ酸1〜b、および
(c)配列番号49のアミノ酸a〜b
からなる群より選択され、
ここで、aが、1〜27の任意の整数であり、bが、264〜309の任意の整数であり;そして該第2のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第2の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号60のアミノ酸c〜332、
(b)配列番号60のアミノ酸275〜d、および
(c)配列番号60のアミノ酸c〜d
からなる群より選択され、
ここで、cが、265〜306の任意の整数であり、dが、308〜340の任意の整数であり;
該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
【請求項64】
前記第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸1〜274;および
(b)配列番号49のアミノ酸1〜305;
からなる群より選択される、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項65】
前記第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号60のアミノ酸275〜311;
(b)配列番号60のアミノ酸275〜332;
(c)配列番号60のアミノ酸306〜311;
(d)配列番号60のアミノ酸306〜308;および
(e)配列番号60のアミノ酸306〜309;
からなる群より選択される、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項66】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜274を含み、前記第2のポリペプチド断片が、アミノ酸配列番号60のアミノ酸275〜311を含む、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項67】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜274を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号60のアミノ酸275〜332を含む、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項68】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜305を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号60のアミノ酸306〜311を含む、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項69】
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜305を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号60のアミノ酸306〜309を含む、請求項63に記載のポリペプチド。
【請求項70】
少なくとも1つのさらなるアミノ酸が、前記第2のポリペプチド断片のC末端に付加されている、請求項69に記載のポリペプチド。
【請求項71】
前記少なくとも1つのさらなるアミノ酸が、トリプトファンである、請求項70に記載のポリペプチド。
【請求項72】
前記第1のポリペプチド断片のA269が、異なるアミノ酸で置換されている、請求項71に記載のポリペプチド。
【請求項73】
前記異なるアミノ酸が、トリプトファンである、請求項72に記載のポリペプチド。
【請求項74】
第1のポリペプチド断片および第2のポリペプチド断片を含む単離されたポリペプチドであって、該第1のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は配列番号49のアミノ酸1〜310からなり、該第2のポリペプチド断片が、5個までの個々のアミノ酸置換以外は配列番号60のアミノ酸311〜318からなり;そして該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する、単離されたポリペプチド。
【請求項75】
異種ポリペプチドに融合された、請求項63〜74のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項76】
前記異種ポリペプチドが、血清アルブミンである、請求項75に記載のポリペプチド。
【請求項77】
前記異種ポリペプチドが、Fc領域である、請求項75に記載のポリペプチド。
【請求項78】
前記異種ポリペプチドが、シグナルペプチドである、請求項75に記載のポリペプチド。
【請求項79】
前記異種ポリペプチドが、ポリペプチドタグである、請求項75に記載のポリペプチド。
【請求項80】
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、請求項77に記載のポリペプチド。
【請求項81】
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、請求項79に記載のポリペプチド。
【請求項82】
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、請求項63〜81のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項83】
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、請求項82に記載のポリペプチド。
【請求項84】
前記ポリペプチドが、1〜5個のPEG部分に結合されている、請求項83に記載のポリペプチド。
【請求項85】
請求項1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項86】
前記ヌクレオチド配列が、発現制御エレメントに作動可能に連結されている、請求項85に記載のポリヌクレオチド。
【請求項87】
前記発現制御エレメントが、誘導型プロモーター;構成的プロモーター;および分泌シグナルからなる群より選択される、請求項86に記載のポリヌクレオチド。
【請求項88】
(i)アンチセンスポリヌクレオチド;
(ii)リボザイム;
(iii)低分子干渉RNA(siRNA);および
(iv)スモールヘアピン型RNA(shRNA)
からなる群より選択される、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項89】
前記ポリヌクレオチドが、NgR1 mRNAのコード部分に相補的な少なくとも10塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項88に記載のポリヌクレオチド。
【請求項90】
前記ポリヌクレオチドが、リボザイムである、請求項88に記載のポリヌクレオチド。
【請求項91】
前記ポリヌクレオチドが、siRNAである、請求項88に記載のポリヌクレオチド。
【請求項92】
前記ポリヌクレオチドが、shRNAである、請求項88に記載のポリヌクレオチド。
【請求項93】
前記siRNAまたは前記shRNAが、NgR1発現を阻害する、請求項91または92に記載のポリヌクレオチド。
【請求項94】
前記siRNAまたは前記shRNAが、CUACUUCUCCCGCAGGCG(配列番号52)を含むヌクレオチド配列と少なくとも90%同一である、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項95】
前記siRNAまたは前記shRNAが、ヌクレオチド配列CUACUUCUCCCGCAGGCG(配列番号52)を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項96】
前記siRNAまたは前記shRNAが、配列GATGAAGAGGGCGTCCGCT(配列番号53)を含むポリヌクレオチドによって生成されるmRNAに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項97】
前記siRNAまたは前記shRNAが、CCCGGACCGACGUCUUCAA(配列番号54)を含むヌクレオチド配列と少なくとも90%同一である、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項98】
前記siRNAまたは前記shRNAが、ヌクレオチド配列CCCGGACCGACGUCUUCAA(配列番号54)を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項99】
前記siRNAまたは前記shRNAが、配列GGGCCTGGCTGCAGAAGTT(配列番号55)を含むポリヌクレオチドによって生成されるmRNAに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項100】
前記siRNAまたは前記shRNAが、CUGACCACUGAGUCUUCCG(配列番号56)を含むヌクレオチド配列と少なくとも90%同一である、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項101】
前記siRNAまたは前記shRNAが、ヌクレオチド配列CUGACCACUGAGUCUUCCG(配列番号56)を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項102】
前記siRNAまたは前記shRNAが、配列GACTGGTGACTCAGAGAAGGC(配列番号57)を含むポリヌクレオチドによって生成されるmRNAに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項93に記載のポリヌクレオチド。
【請求項103】
請求項85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項104】
請求項103に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項105】
請求項1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチドおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
【請求項106】
請求項85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
【請求項107】
請求項103に記載のベクターまたは請求項104に記載の宿主細胞および薬学的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
【請求項108】
配列番号7のアミノ酸27〜310および抗炎症剤を含む、組成物。
【請求項109】
前記抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症剤および非ステロイド系抗炎症剤からなる群より選択される、請求項108に記載の組成物。
【請求項110】
前記ステロイド系抗炎症剤が、ヒドロコルチゾン、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメラゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコン、デソニド、デスオキシメラゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、ピバリン酸フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルトロンヘキサノエート、吉草酸ジフルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランデノリド、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン21−ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21−ジエドライアミノ酢酸塩、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、21−m−スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、21−ステアログリコール酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテート、21−トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、21−ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサアセトニドからなる群より選択される、請求項109に記載の組成物。
【請求項111】
前記ステロイド系抗炎症剤が、メチルプレドニゾロンである、請求項110に記載の組成物。
【請求項112】
前記非ステロイド系抗炎症剤が、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラック、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム、アセチルサリチル酸、スルファサラジン、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾンからなる群より選択される、請求項109に記載の組成物。
【請求項113】
配列番号9のアミノ酸27〜310および抗炎症剤を含む、組成物。
【請求項114】
前記抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症剤および非ステロイド系抗炎症剤からなる群より選択される、請求項113に記載の組成物。
【請求項115】
前記ステロイド系抗炎症剤が、ヒドロコルチゾン、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメラゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコン、デソニド、デスオキシメラゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、ピバリン酸フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルトロンヘキサノエート、吉草酸ジフルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランデノリド、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン21−ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21−ジエドライアミノ酢酸塩、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、21−m−スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、21−ステアログリコール酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテート、21−トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、21−ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサアセトニドからなる群より選択される、請求項114に記載の組成物。
【請求項116】
前記ステロイド系抗炎症剤がメチルプレドニゾロンである、請求項115に記載の組成物。
【請求項117】
前記非ステロイド系抗炎症剤が、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン,ゾメピラック、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム、アセチルサリチル酸、スルファサラジン、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾンからなる群より選択される、請求項114に記載の組成物。
【請求項118】
前記配列番号7または9のアミノ酸27〜310が、異種ポリペプチドに融合されている、請求項108〜117のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項119】
前記異種ポリペプチドが、Fcである、請求項118に記載の組成物。
【請求項120】
ニューロンを、
(a)請求項1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチド;
(b)請求項85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド;および
(c)請求項108〜119のいずれか1項に記載の組成物;
からなる群より選択される薬剤と接触させる工程を含む、神経突起伸長を促進させる方法であって;
該薬剤が、神経突起伸長抑制を阻害する、方法。
【請求項121】
前記ニューロンが、哺乳動物のものである、請求項120に記載の方法。
【請求項122】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項121に記載の方法。
【請求項123】
ニューロンを、
(a)請求項1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチド;
(b)請求項85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド;および
(c)請求項108〜119のいずれか1項に記載の組成物;
からなる群より選択される薬剤の有効量と接触させる工程を含む、NgR1シグナル伝達複合体によるシグナル伝達を阻害する方法。
【請求項124】
前記ニューロンが、哺乳動物のものである、請求項123に記載の方法。
【請求項125】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項124に記載の方法。
【請求項126】
哺乳動物において中枢神経系(CNS)の疾患、障害または損傷を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、
(a)請求項1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチド;
(b)請求項85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド;および
(c)請求項108〜119のいずれか1項に記載の組成物;
からなる群より選択される薬剤の有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項127】
前記疾患、障害または損傷が、多発性硬化症、ALS、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性ニューロパシー、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、視神経炎、緑内障、難聴、および副腎白質萎縮症からなる群より選択される、請求項126に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16A】
【図16B】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24A】
【図24B】
【図25A】
【図25B】
【図25C】
【図25D】
【図25E】
【図26A】
【図26B】
【図27】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16A】
【図16B】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24A】
【図24B】
【図25A】
【図25B】
【図25C】
【図25D】
【図25E】
【図26A】
【図26B】
【図27】
【公表番号】特表2009−524429(P2009−524429A)
【公表日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−552443(P2008−552443)
【出願日】平成19年1月26日(2007.1.26)
【国際出願番号】PCT/US2007/002199
【国際公開番号】WO2007/089601
【国際公開日】平成19年8月9日(2007.8.9)
【出願人】(592221528)バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年1月26日(2007.1.26)
【国際出願番号】PCT/US2007/002199
【国際公開番号】WO2007/089601
【国際公開日】平成19年8月9日(2007.8.9)
【出願人】(592221528)バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Fターム(参考)】
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