ＰＩ３ＫαおよびｍＴＯＲのピリドピリミジノン阻害剤
本発明は式Ｉの化合物、
場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能な塩、およびこれらの化合物を作製し、使用する方法に関する。疾患、障害または症候群を治療する方法であって、その方法は、治療上有効な量の本発明の化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩を、さらに場合によっては薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液と共に、患者に投与することで構成される方法もまた提供される。
場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能な塩、およびこれらの化合物を作製し、使用する方法に関する。疾患、障害または症候群を治療する方法であって、その方法は、治療上有効な量の本発明の化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩を、さらに場合によっては薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液と共に、患者に投与することで構成される方法もまた提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明はプロテインキナーゼおよびその阻害剤の分野に関する。特に、本発明はホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路の阻害剤およびその使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の概要
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は細胞の増殖、分裂、生存を調節し、ヒト腫瘍中での頻繁な調節不全が確認されている。腫瘍におけるＰＩ３Ｋ経路の活性化は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子（ＰＩ３Ｋａのｐ１１０サブユニットをコードする遺伝子）の高頻度の変異および増幅、または脂質ホスファターゼＰＴＥＮのダウンレギュレーションなど、複数の機序により起きる。ＰＩ３Ｋの下流では、ｍＴＯＲがｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２という２つの個別のシグナル伝達複合体を通じ、細胞の増殖と分裂を制御する。重要な細胞機能に対してＰＩ３Ｋシグナル伝達経路が果たす役割を考慮すると、ＰＩ３ＫとｍＴＯＲの両方を標的とする阻害剤は、ＰＩＫ３ＣＡもしくはＲａｓの活性化変異またはＰＴＥＮの活性低下を伴う腫瘍、または増殖因子のシグナル伝達でアップレギュレートされる腫瘍に罹患した患者集団に対する医療効果を提供しうると考えられる。
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）は二重特異プロテインキナーゼであり、８５ｋＤａの調節サブユニットと１１０ｋＤａの触媒サブユニットで構成される。この遺伝子がコードするタンパク質は、触媒サブユニットを発現し、ＡＴＰを使い、ＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ４Ｐ、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。ＰＴＥＮは複数の機序を通じて細胞の増殖を阻害する腫瘍サプレッサーであり、ＰＩＫ３ＣＡの主産物であるＰＩＰ３を脱リン酸化する。ＰＩＰ３はプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転位置に必要とされ、プロテインキナーゼＢは細胞膜で上流のキナーゼによりリン酸化され、活性化される。細胞死に対するＰＴＥＮの影響は、ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１経路により媒介される。
【０００４】
ＰＩ３Ｋαは細胞骨格再構成、アポトーシス、小胞輸送、増殖、分化の過程の制御と結びつけられてきた。ＰＩＫ３ＣＡのコピー数および発現の増加は、卵巣癌（非特許文献１； Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５， １１， ２８７５−２８７８； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ２００５， ２５， ３２２； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２００５， ９７， ２６−３４）、子宮頸癌、乳癌（Ｂａｃｈｍａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００４， ３， ７７２−７７５； Ｌｅｖｉｎｅ， ｅｔ ａｌ．， 同上； Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ２００６， ９６， ９１−９５； Ｓａａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５， ６５， ２５５４−２５５９； Ｓａｍｕｅｌｓ ａｎｄ Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２００４， ３， １２２１−１２２４）、結腸直腸癌（Ｓａｍｕｅｌｓ， ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４， ３０４， ５５４； Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５， ４１， １６４９−１６５４）、子宮内膜癌（Ｏｄａ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５， ６５， １０６６９−１０６７３）、胃癌（Ｂｙｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００３， １０４， ３１８−３２７； Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， 同上； Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．， 同上； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５， ２４， １４７７−１４８０）、肝細胞癌（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， ｉｄ．）、小細胞および非小細胞肺癌（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００６， ５１， １８１−１９１； Ｍａｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００４， １７０， １０８８−１０９４）、甲状腺癌（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００５， ９０， ４６８８−４６９３）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １９９７， １０６， １０６３−１０６６）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｈｉｃｋｅｙ ａｎｄ Ｃｏｔｔｅｒ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００６， ２８１， ２４４１−２４５０）、神経膠芽腫（Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（Ｂｅｒｌ） ２００５， １０９， ６３９−６４２； Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ．， 同上）など、数々の悪性腫瘍と関連づけられている。
【０００５】
生物学的過程および病状に対してＰＩ３Ｋαが果たす重要な役割という観点から、このプロテインキナーゼの阻害剤が待望されている。
【０００６】
哺乳類におけるラパマイシンの標的であるｍＴＯＲは、細胞の増殖、分裂、生存の細胞外と細胞内の両方のシグナルを統合するプロテインキナーゼである。細胞表面のレセプターからのシグナルを伝達する細胞外分裂促進増殖因子および低酸素ストレス、エネルギー、栄養状態を伝達する細胞内経路のすべてが、ｍＴＯＲに集合する。ｍＴＯＲは２つの個別の複合体、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）の形で存在する。ｍＴＯＲＣ１が転写と細胞増殖の重要なメディエーターであり（基質であるｐ７０Ｓ６キナーゼおよび４Ｅ−ＢＰ１を介する）、血清およびグルココルチコイド誘導性キナーゼＳＧＫを介して細胞の生存を促進するのに対し、ｍＴＯＲＣ２は生存促進性のキナーゼＡＫＴの活性化を促進する。細胞の増殖、分裂、生存における中心的役割という観点から、癌その他の疾患において、ｍＴＯＲシグナル伝達の調節不全が頻繁に確認されるのは当然と言える（Ｂｊｏｒｎｓｔｉ ａｎｄ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００４， ４（５）， ３３５−４８； Ｈｏｕｇｈｔｏｎ ａｎｄ Ｈｕａｎｇ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００４， ２７９， ３３９−５９； Ｉｎｏｋｉ， Ｃｏｒｒａｄｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｇｅｎｅｔ ２００５， ３７（１）， １９−２４）。
【０００７】
ｍＴＯＲはＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡＰＫを誘導する非定型キナーゼであるＰＩＫＫ（ＰＩ３Ｋ関連キナーゼ）ファミリーの１種であり、その触媒領域はＰＩ３Ｋと相同である。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の調節不全は、腫瘍細胞で頻繁に観察される作用である。従って、ｍＴＯＲの阻害は一般的に、以下に論じるＰＩ３Ｋシグナル伝達が関与する腫瘍タイプの多くと取り組むための戦略と考えることができる。
【０００８】
乳癌の治療において、ＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害は、抗ＨＥＲ２抗体であるトラスツズマブなどのＥＧＦＲファミリー阻害剤の活性にとり不可欠であり（Ｎａｇａｔａ， Ｌａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００４， ６（２）， １１７−２７）、ＰＴＥＮの活性低下はトラスツズマブ耐性と相関性を持つ（Ｐａｎｄｏｌｆｉ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００４， ３５１（２２）， ２３３７−８； Ｎａｈｔａ， Ｙｕ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ ２００６， ３（５）， ２６９−２８０）。従って、ＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害は、トラスツズマブに応答しないか、または耐性をつけたＨＥＲ２陽性腫瘍において、特に有効と考えられる。
【０００９】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）は普通、サイクリンＤの過剰発現および細胞周期調節不全を特徴とする。サイクリンＤの転写は、主にｍＴＯＲシグナル伝達により媒介され、ｍＴＯＲキナーゼ活性のアロステリック阻害剤であるラパマイシンが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＣＬ細胞株のサイクリンＤレベルをダウンレギュレートすることが報告されている（Ｄａｌ ＣｏＬ、Ｚａｎｃａｉ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２００８， １１１（１０）， ５１４２−５１）。
【００１０】
腎細胞癌に関しては、ｍＴＯＲにより促進される低酸素誘導性転写因子（ＨＩＦ１α）の翻訳、およびその結果として促進される血管内皮増殖因子の発現が、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）タンパク質における機能欠失型変異を持つ腫瘍と、特に関連性を持つことが考えられる。このタンパク質はプロテアソームが媒介するＨＩＦの分解を阻止し、その結果、血管新生促進性の増殖因子の恒常的発現を引き起こす（Ｔｈｏｍａｓ， Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００６， １２（１）， １２２−７）。このような変異は腎細胞癌で特に多く、この疾患におけるｍＴＯＲ阻害剤の有望な臨床活性の基礎を成すものと思われる。
【００１１】
ＰＩ３Ｋは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者から採取した芽細胞で活性化され、この疾患の病態生理学的状態を引き起こすだけでなく、化学療法に対する耐性の原因とも考えられる。ＡＭＬ細胞は常にｐ１１０δアイソフォームを発現し、ＰＩ３Ｋδの阻害は、正常造血前駆細胞に影響を与えずに、ＡＭＬ細胞の分裂と生存を阻害する（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ， Ｂａｒｄｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００５， １０６（３）， １０６３−６； Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ，ｇｒａｎｄａｇｅ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００６， ２５（５０）， ６６４８−６６５９）。一方、ＰＩ３Ｋ経路の活性化は、新規にＡＭＬと診断された患者における全体的生存率および無再発性生存率の改善と関連することが確認されている（Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ， Ｅｌｉｅ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２００７， １１０（３）， １０２５−８）。
【００１２】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）では、ＢＣＲ−ＡＢＬ癌遺伝子が、白血病誘発、細胞増殖、細胞生存を媒介するＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットを介してシグナルを伝達する（Ｓｋｏｒｓｋｉ， Ｂｅｌｌａｃｏｓａ ｅｔ ａｌ． Ｅｍｂｏ Ｊ １９９７， １６（２０）， ６１５１−６１）。ＮＰＭ／ＡＬＫにより癌化した未分化大細胞リンパ腫の増殖と生存にも、同様の機序が関与すると考えることができる（Ｂａｉ， Ｏｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２０００， ９６（１３）， ４３１９−２７）。さらに、ｐ１１０γサブユニットの転写がＢＣＲ−ＡＢＬによりアップレギュレートされると考えられ、造血細胞で優先的に発現されるＰＩ３Ｋγが、薬物耐性ＣＭＬにおける重要な標的になりうる（Ｈｉｃｋｅｙ ａｎｄ Ｃｏｔｔｅｒ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００６， ２８１（５）， ２４４１−５０）。
【００１３】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株および腫瘍検体でも、ＰＩ３Ｋ経路の活性化が示され、ＰＩ３Ｋの阻害により、数種類のＤＬＢＣＬ細胞株でアポトーシスが起きた（Ｕｄｄｉｎ， Ｈｕｓｓａｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２００６， １０８（１３）， ４１７８−８６）。
【００１４】
ＩＧＦ１Ｒレセプターおよび下流のＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ経路によるシグナル伝達の活性化は、数種類の肉腫サブタイプの発生と進行に関与すると考えられている（Ｈｅｒｎａｎｄｏ， Ｃｈａｒｙｔｏｎｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００７， １３（６）， ７４８−５３； Ｗａｎ ａｎｄ Ｈｅｌｍａｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００７， １２（８）， １００７−１８）。
【００１５】
最も多い小児肉腫の１種である横紋筋肉腫は、インスリン様増殖因子Ｉレセプターに依存することが報告されており、それはＡＫＴシグナル伝達の上昇により測定できる（Ｃａｏ， Ｙｕ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８， ６８（１９）， ８０３９−８０４８）。これらの癌では、インスリン様増殖因子ＩＩが過剰発現しており、横紋筋肉腫の異種移植片でｍＴＯＲＣ１阻害剤のラパマイシンの抗腫瘍効果を評価した結果、ラパマイシンが移植片の増殖を阻害することが報告された。
【００１６】
卵巣癌でのＰＩＫ３ＣＡの増幅はＰＩ３Ｋαがヒト癌遺伝子として作用することを最初に示した徴候の１つであった（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ， Ｌｕ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｇｅｎｅｔ， １９９９， ２１（１）， ９９−１０２）。ＰＩ３Ｋの増幅とＰＴＥＮの活性低下の両方が、卵巣癌におけるシスプラチンに対する耐性と関連することが知られている（Ｌｅｅ， Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２００５， ９７（１） ２６−３４）。
【００１７】
子宮内膜腫瘍では、ＰＴＥＮの活性低下、およびＰＩ３Ｋの変異または増幅の両方が高頻度で認められ、子宮内膜癌のサブタイプである類内膜癌の最高８０％で、ＰＴＥＮの変異が見つかっている。子宮内膜腫瘍では、ＬＫＢ１およびＴＳＣ２腫瘍抑制因子（またはそのいずれか）のダウンレギュレーションにより促進されるｍＴＯＲの活性化が頻繁に観察されるため、ＰＩ３Ｋ軸とｍＴＯＲ軸の両方を二重に阻害することが、特に効果的な戦略になりうる（Ｌｕ， Ｗｕ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８， １４（９）， ２５４３−５０）。
【００１８】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、多数の肺腫瘍において重要な役割を果たすと考えられる。最近の研究では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）検体の４１％でＡＫＴの過剰発現を認め、４６％でＰＴＥＮの活性低下を認めた（Ｔａｎｇ、Ｈｅ ｅｔ ａｌ． Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００６， ５１（２）， １８１−９１）。別の最近の分析では、ＮＳＣＬＣ腫瘍の７４％で、ＰＴＥＮの発現の減少または消失が確認された（Ｍａｒｓｉｔ， Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ ２００５， ３６（７）， ７６８−７６）。ＰＩＫ３ＣＡの増幅も、小細胞（６７％）、扁平上皮（７０％）、大細胞（３８％）、腺癌（１９％）などの様々な肺癌サブタイプにおいて、高頻度で確認されている（Ｍａｓｓｉｏｎ， Ｔａｆｌａｎ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００４， １７０（１０）， １０８８−９４）。注目すべき点として、ＥＧＦＲ阻害剤のゲフィチニブに対する耐性は、ＡＫＴシグナル伝達のダウンレギュレーション不全およびＰＴＥＮの活性低下と相関し（Ｋｏｋｕｂｏ，ｇｅｍｍａ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５， ９２（９）， １７１１−９）、ＫＲＡＳの状態も、ＥＧＦＲ阻害剤に対する応答を決定する上で重要な役割を果たすものと考えられる。
【００１９】
ＰＩ３Ｋは結腸直腸腫瘍の１３〜３２％で変異しており、特にマイクロサテライト不安定性を示すものを始めとする結腸直腸腫瘍では、ＰＴＥＮの活性低下が頻繁に観察される（ＧｏｅＬ、Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４， ６４（９）， ３０１４−２１； Ｎａｓｓｉｆ， Ｌｏｂｏ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４， ２３（２）， ６１７−２８）。さらに、結腸直腸腫瘍の癌遺伝子の中で最も変異が多いのが、ＫＲＡＳ（ＰＩ３Ｋシグナル伝達のアップレギュレーションも起こす）である（Ｂｏｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９８９． ４９（１７）， ４６８２−９； Ｆｅａｒｏｎ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９９５， ７６８， １０１−１０）。ＰＩ３Ｋ経路の調節不全は、抗ＥＧＦＲ抗体のセツキシマブに対する応答低下とも関連し、化学療法に対する応答の補強にも利用しうる（Ｐｅｒｒｏｎｅ， Ｌａｍｐｉｓ ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２００９， ２０（１）， ８４−９０）。
【００２０】
胃癌の３６％でＰＴＥＮ発現レベルが異常に低いことが確認され、それと同等の割合の腫瘍で、ＰＩＫ３ＣＡのゲノム増幅が確認されている（Ｂｙｕｎ， Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００３， １０４（３）， ３１８−２７）。
【００２１】
肝細胞腫瘍でＰＩ３Ｋ活性化変異の頻度が高いことが報告された（Ｌｅｅ， Ｓｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５， ２４（８）， １４７７−８０）。さらに、肝腫瘍の最高４０％でＰＴＥＮタンパク質レベルが低下しており、病理学的グレードおよび疾患進行との間で逆相関関係を示す（Ｈｕ， Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ ２００３， ９７（８）， １９２９−４０； Ｗａｎ， Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３， １２９（２）， １００−６）。
【００２２】
原発性メラノーマの１８〜１９％およびメラノーマ細胞株の２９〜３８％で、ＰＴＥＮタンパク質発現の低下が起き、それは腫瘍の厚さの増加と関連する（Ｇｕｌｄｂｅｒｇ、ｔｈｏｒ Ｓｔｒａｔｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７， ５７（１７）， ３６６０−３； Ｔｓａｏ， Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００， ６０（７）， １８００−４； Ｗｈｉｔｅｍａｎ， Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ２００２， ９９（１）， ６３−７；ｇｏｅＬ、Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２６（１）， ２００６， １５４−６０）。
【００２３】
膵腫瘍では、きわめて高頻度のＫＲＡＳ変異が認められ、それが下流でのＰＩ３Ｋ経路の活性化を誘導する。さらに、膵癌細胞株および腫瘍検体では、ＰＴＥＮ機能の低下、およびその結果として、ＮＦκＢの活性化とＭＹＣの安定化が報告されている（Ａｓａｎｏ， Ｙａｏ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４， ２３（５３）， ８５７１−８０）。
【００２４】
前立腺癌の特徴として、ＰＴＥＮ機能の低下が頻繁に観察されるため、ＰＩ３Ｋ阻害剤はこの疾患で特に有効と考えられる（Ｍａｊｕｍｄｅｒ ａｎｄ Ｓｅｌｌｅｒｓ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５， ２４（５０） ７４６５−７４）。最近のデータでは、腫瘍幹細胞様の細胞群の拡大において、ＰＴＥＮの活性低下が根本的な役割を果たす可能性が示唆されている（Ｗａｎｇ、Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００６， １０３（５）， １４８０−５）。アンドロゲンレセプター（ＡＲ）とＰＩ３Ｋ経路によるシグナル伝達の間には、広範なクロストークがあり、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴまたはｍＴＯＲの阻害は、前立腺癌のアンドロゲン依存性と非依存性の両方の臨床前モデルで、有望であると報告されている（Ｌｕ， Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２００６， ２８（１）， ２４５−５１； Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ， Ｄｅｄｈａｒ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５（３）， ２００６， ３２９−３７； Ｘｉｎ， Ｔｅｉｔｅｌｌ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １２００６， ０３（２０）， ７７８９−９４； Ｍｉｋｈａｉｌｏｖａ， Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２００８， ６１７， ３９７−４０５； Ｗａｎｇ、Ｍｉｋｈａｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８， ２７（５６）， ７１０６−７１１７）。
【００２５】
甲状腺癌、特に未分化癌サブタイプで、ＰＩ３Ｋの頻繁な変異が確認されている（Ｇａｒｃｉａ−Ｒｏｓｔａｎ， Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５， ６５（２２）， １０１９９−２０７）。別の研究では、ＰＩ３Ｋ変異が甲状腺癌で比較的少ないと報告されたが、濾胞性甲状腺癌では、ＰＩ３Ｋの増幅が高頻度で観察された（Ｗｕ， Ｍａｍｂｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００５， ９０（８）， ４６８８−９３）。
【００２６】
未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）患者では、ヌクレオフォスミン遺伝子とＡＬＫキナーゼ遺伝子の融合により、活性型ＡＬＫキナーゼが発現される。融合により生じるＮＰＭ−ＡＬＫタンパク質は、ＡＬＣＬ発生と因果関係を持ち、ｍＴＯＲシグナル伝達の上昇を起こす。
【００２７】
過誤腫、血管筋脂肪腫、結節性硬化症（ＴＳＣ）に伴うリンパ脈管筋腫症、孤発性リンパ脈管筋腫症：カウデン病（多発性過誤腫症候群）の主な原因は、ＰＴＥＮの遺伝性機能喪失である。この場合、主に皮膚と甲状腺で過誤腫性新生物が発生する。結節性硬化症患者では、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２のいずれかの変異が原因で、肺、脳、腎臓、皮膚、心臓で、良性の過誤腫が発生する。これらの患者のかなりの割合で、血管筋脂肪腫も発生する（Ｂｉｓｓｌｅｒ， ＭｃＣｏｒｍａｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００８， ３５８（２）， １４０−１５１）。多数の女性ＴＳＣ患者で、平滑筋細胞が肺に浸潤した結果、進行性の肺疾患であるリンパ脈管筋腫症が発生する（Ｂｉｓｓｌｅｒ， ｅｔ ａｌ． ｉｄ．）。これらの腫瘍は良性であるが、これらの腫瘍および浸潤細胞の増殖により、重度の合併症を発症する場合がある。
【００２８】
珍しい肺腫瘍である硬化性血管腫の患者を対象として実施した最近の研究で、患者の８４％においてＳＴＫ１１／ＬＫＢ１の発現が低下し、ｍＴＯＲのリン酸化およびシグナル伝達が上昇していることが判明した（Ｒａｎｄａ Ｍ． Ｓ． Ａｍｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２００８， ５８（１）， ３８−４４）。常染色体優性遺伝疾患であるポイツ・イェガース症候群（ＰＪＳ）の原因は、ＬＫＢ１／ＳＴＫ１の生殖細胞系列変異である。
【００２９】
頭部癌および頸部癌の主な治療法は外科手術と放射線治療（またはそのいずれか）である。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路のアップレギュレーションにより、放射線耐性が生じることを示す証拠がある。患者におけるＡＫＴリン酸化測定値の低下が、癌の局所制御の改善と相関づけられている。
【００３０】
以上の腫瘍タイプに加え、ｍＴＯＲは特に他の疾患とも関連づけられている。例えば、神経線維腫症の治療法に関し、ラパマイシンの臨床試験が行われている。神経線維腫症において、神経線維腫症１型遺伝子の変異により、ｍＴＯＲ経路の活性化が起きる。さらに、ラパマイシンについては、黄斑変性症、黄斑浮腫、骨髄性白血病に関する臨床試験も実施中である。さらに、全身性エリテマトーデスおよび自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）の患者でも、ラパマイシンの臨床試験を実施中である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４， ６４， ７６７８−７６８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３２】
発明の概要
以下の概要は、本発明の特定局面のみの概要であり、これらに限定されない。これらの局面および他の局面ならびに実施形態については、その詳細を後述する。本明細書に引用するすべての参考文献は、その全体を参照により本明細書の一部とする。本明細書の明示的な開示と参照により一部とした参考文献との間に齟齬がある場合は、本明細書の明示的な開示が優先する。
【００３３】
本発明は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを阻害し、かつ制御し、かつ調節し、またはそのいずれかを行い、ヒトにおける癌などの過剰増殖性疾患の治療に役立つ化合物を提供する。本発明は、その化合物を作製する方法、およびヒトにおける過剰増殖性疾患の治療にその化合物を使用する方法を提供し、さらに、その化合物を含む医薬組成物を対象とする。
【００３４】
本発明の第１の局面では、式Ｉの化合物を提供し、
【００３５】
【化１】
【００３６】
これは場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩である。この式において、
Ｒ１はテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル
Ｒ２は水素またはアルキル
Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａを表し、
Ｒ４およびＲ４ａは、水素とアルキルから、それぞれ独立に選択される。
【００３７】
第２の局面で、本発明は医薬組成物を対象とし、それは式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および担体、賦形剤または希釈液で構成される。
【００３８】
第３の局面で、本発明は疾患、障害または症候群を治療する方法を提供し、それは治療上有効な量の式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩を、患者に投与するか、または、治療上有効な量の式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物を、患者に投与することで構成される。
【００３９】
第４の局面で、本発明は式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、その方法の構成を以下に示す。
（ａ） 式９の中間体
【００４０】
【化２】
【００４１】
（Ｒ１とＲ３は、発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従う）を、式Ｒ２ＮＨ２の中間体（Ｒ２は、発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従う）と反応させ、式Ｉの化合物を得る。または、
（ｂ） 式７の中間体
【００４２】
【化３】
【００４３】
（Ｒ１は、発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従う）を、式８の中間体と反応させ
【００４４】
【化４】
【００４５】
（Ｒ３は、発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従う）、式Ｉ（ｆ）の化合物を得る。および、
【００４６】
【化５】
【００４７】
（ｃ） 場合によってはＲ３をアルキル化する（Ｒ３は−ＮＨ２または−ＮＨＲ４ａ、Ｒ４ａはアルキル）。および、
（ｄ） 場合によっては個々の異性体をさらに分解する。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
発明の詳細な説明
略語および定義
以下の略語および用語は、本明細書の全体を通じ、本欄に示す意味を持つ。
【００４９】
【数１】
【００５０】
「−」という記号は単結合、「＝」は二重結合、
【００５１】
【化６】
【００５２】
は三重結合、
【００５３】
【化７】
【００５４】
は単結合または二重結合を意味する。
【００５５】
【化８】
【００５６】
という記号は、二重結合上の基が、記号がつけられた二重結合の末端のいずれかの位置を占めることを意味する。すなわち、二重結合がＥとＺのどちらの幾何異性体であるかは指定しない。基を親の式から切り離して表記する場合、基を親の構造式から切り離すために、理論上切断された結合の末端に
【００５７】
【化９】
【００５８】
という記号を使う。
【００５９】
化学構造を表記または説明する場合、別段の記載がない限り、すべての炭素は４価の水素置換基を持つものと仮定する。例えば、下図の左側の構造では、９個の水素があることを暗に示している。９個の水素を表示すると右図のようになる。例えば−ＣＨ２ＣＨ２−のように、構造中の特定の原子を文字式で表し、置換基としての水素（明示的に定義された水素）があることを示す場合がある。複雑な構造を簡潔かつ単純に記述するために、化学分野では上記の記述技法が一般的であることは、当業者により理解されている。
【００６０】
【化１０】
【００６１】
本発明の化合物に言及して用いる「投与」およびその関連語（例えば化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の体組織に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが、一以上の他の能動的作用因子（例えば外科手術、放射線照射、化学療法など）と併用される場合、「投与」およびその関連語の各々が、化合物またはそのプロドラッグ、および他の作用因子の同時および順次の導入を含むものと理解される。
【００６２】
「アルキル」は、１個から６個の炭素原子から成る１価の直鎖飽和炭化水素遊離基、または３個から６個の炭素原子から成る１価の分枝飽和炭化水素遊離基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、またはペンチル（すべての異性体を含む）および類似物である。
【００６３】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００６４】
「キナーゼ依存性の疾患または症状」は、一以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病的状態を意味する。キナーゼは、分裂、接着、遊走、分化、浸潤などの多様な細胞活動のシグナル伝達経路に、直接的または間接的に関与する。キナーゼ活性と関連する疾患としては、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を促進する病的血管新生があり、眼球疾患（糖尿病性網膜症、年齢に関係する黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）などの過剰な局所血管新生が関与する他の疾患と関連する。
【００６５】
理論に縛られることは望まないが、ホスファターゼは「キナーゼ依存性の疾患または症状」において、キナーゼの同族としての役割を果たす可能性がある。すなわち、例えばタンパク質基質を、キナーゼはリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。従って、本発明の化合物は、本明細書で説明するように、キナーゼ活性を調節する一方、ホスファターゼ活性も、直接的または間接的に調節することが考えられる。この追加の調節が存在するとすれば、関連するか、またはそれ以外に相互依存する、キナーゼまたはキナーゼファミリーに対する本発明の化合物の活性に対し、相乗的に働く（または相乗的ではない）可能性がある。いずれにせよ、前述のように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞分裂（すなわち腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の遊走および浸潤、および腫瘍増殖に関連する血管新生で部分的に特徴づけられる疾患の治療に有効である。
【００６６】
「代謝物」は、動物またはヒトの体内での代謝または生体内分解により生じる化合物またはその塩の分解または最終産物を意味する。例えば、酸化、還元、加水分解などによる比較的極性の強い分子への生物分解、または共役物質への生物分解などである（生物分解に関する詳細な解説は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄｇｉｌｍａｎ， ”Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ” ８．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ）， １９９０ を参照のこと）。本明細書で使用する限り、本発明の化合物またはその塩の代謝物は、体内の化合物の生物学的活性を持つ一形態を意味する場合がある。その一例は、生物学的活性を持つ形態の代謝物がｉｎ ｖｉｖｏで放出されるようにするためのプロドラッグの使用である。別の例としては、生物学的活性のある代謝物が偶然に発見されることもある。この場合、プロドラッグのデザイン自体は行っていない。本明細書を考慮すると、本発明の化合物からの代謝物の活性を測定する測定法は、当業者の間で知られている。
【００６７】
本発明の目的に関し、「患者」はヒトおよび他の動物、特に哺乳類、および他の生物を含む。従って、本方法はヒトの治療と動物用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態では、患者は哺乳類であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。
【００６８】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容され、かつ、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は無毒性であるものと理解される。適切な薬学的に許容可能な塩に関する追加情報としては、参照により本明細書の一部とするＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５、または、参照により本明細書の一部とするＳ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７；６６：１−１９を参照のこと。
【００６９】
薬学的に許容可能な酸追加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸ならびに類似物の無機酸を追加して形成される塩、および、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびに類似物の有機酸を追加して形成される塩がある。
【００７０】
薬学的に許容可能な塩基追加塩の例としては、親化合物に存在する酸性プロトンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムならびに類似物の金属に置換された塩がある。好ましい塩はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム塩である。薬学的に許容可能な有機無毒塩基に由来する塩としては、一級アミン、二級アミン、三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、サイクリックアミン、塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、ただし、それらに限定しない。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂ならびに類似物がある。代表的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェインである。
【００７１】
「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば血中での加水分解などにより分解され（通常は急速に）、上記式の親化合物を産生する化合物を意味する。よくある例としては、化合物のエステルおよびアミドであって、カルボン酸鎖を含む活性型を有するものを含み、ただし、それらに限定しない。本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例としては、アルキルエステル（例えば、約１個から約６個の炭素原子を持つ）があるが、ただし、それらに限定せず、アルキル基は直鎖または分枝を有する。許容されるエステルとしては、シクロアルキルエステルおよびアリルアルキルエステルも含まれ、ベンジルを含むが、それに限定しない。本発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例としては、一級アミド、および二級アルキルアミドならびに三級アルキルアミド（例えば、約１個から約６個の炭素原子を持つ）があり、ただし、それらに限定しない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法に従い調製することができる。プロドラッグに関する詳細な解説については、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照のこと。どちらも、すべての目的に関し、参照により本明細書の一部とする。
【００７２】
「立体異性体」は、二以上の異性体であって、同様に相互に結合された同一の原子を含むが、ただし、原子間または原子の基の間で空間配置が異なるものを意味する。「立体異性体」には、例えばエナンチオマー、幾何異性体、ジアステレオマー、回転異性体、シス異性体、トランス異性体、配座異性体などがある。
【００７３】
「テトラヒドロフラニル」には、テトラヒドロフラン−２−イルならびにテトラヒドロフラン−３−イル、およびその任意の立体異性体ならびに立体異性体の混合を含む。
【００７４】
「テトラヒドロピラニル」には、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、ならびにテトラヒドロピラン−４−イル、およびそれらの立体異性体ならびに立体異性体の混合を含む。
【００７５】
「治療上有効な量」は、本発明の化合物の量であって、患者に投与したときに疾患の症状を軽減する量である。「治療上有効な量」に相当する本発明の化合物の量は、化合物、疾患の状態および重症度、治療する患者の年齢などにより変動する。治療上有効な量は、当業者がその知識および本明細書本文に照らし、普通に行う方法により、決定することができる。
【００７６】
疾患、障害または症候群を「治療すること」またはそれらの「治療」は、本明細書で用いる限り、以下を含む。（ｉ）ヒトにおける疾患、障害または症候群の発症を防ぐこと。すなわち、疾患、障害または症候群に曝露するか、または素因を持つ可能性はあるが、疾患、障害または症候群の症状をまだ経験していないか、または示していない動物において、疾患、障害または症候群の臨床症状の発現を防ぐこと。（ｉｉ）疾患、障害または症候群を阻害すること。すなわち、その発現を抑止すること。（ｉｉｉ）疾患、障害または症候群を軽減すること。すなわち、疾患、障害または症候群の退縮を引き起こすこと。当業者の間で知られるように、全身性と局所性の投与の比較、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時期、薬物の相互作用、重症度に関して補正が必要な場合があり、それらは当業者の間で普通に行われる方法による通常の実験で確認できる。
【００７７】
本明細書で説明する各反応の「収率」は、理論上の収率に対する比率（百分率値）で表現する。
【００７８】
発明の実施形態
以下の項では、本発明の化合物に関する数例の実施形態を提示する。各例において、実施形態には前述の化合物、およびその単一の立体異性体または立体異性体の混合、およびその薬学的に許容可能な塩の両方を含む。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８１】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、Ｒ１は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、Ｒ１は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ４およびＲ４ａはメチルであり、Ｒ１は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２およびＲ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、Ｒ１は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９２】
本発明の一実施形態（Ａ１）では、式Ｉの化合物においてＲ１はテトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物においてＲ１はテトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イル、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物においてＲ１はテトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イル、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９３】
本発明の別の実施形態（Ａ２）では、式Ｉの化合物においてＲ１はテトラヒドロフラン−３−イルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９４】
本発明の別の実施形態（Ｂ１）では、式Ｉの化合物は式Ｉａに従い、
【００９５】
【化１１】
【００９６】
Ｒ２およびＲ３は、発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９７】
本発明の別の実施形態（Ｂ２）は、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９８】
本発明の別の実施形態（Ｂ３）は、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態で、式Ｉａの化合物におけるＲ２はメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９９】
本発明の別の実施形態（Ｂ４）は、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１００】
本発明の別の実施形態（Ｂ５）は、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０１】
別の実施形態（Ｂ６）では、式Ｉａの化合物において、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０２】
別の実施形態（Ｂ７）では、式Ｉａの化合物において、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０３】
本発明の別の実施形態（Ｂ８）は、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０４】
別の実施形態（Ｂ９）では、式Ｉａの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０５】
別の実施形態（Ｂ１０）では、式Ｉａの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０６】
本発明の別の実施形態（Ｂ１１）では、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【０１０７】
本発明の別の実施形態（Ｂ１２）では、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルである。
【０１０８】
本発明の別の実施形態（Ｂ１３）では、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはメチルである。
【０１０９】
本発明の別の実施形態（Ｂ１４）では、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルである。
【０１１０】
本発明の別の実施形態（Ｂ１５）では、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはメチルである。
【０１１１】
本発明の別の実施様態（Ｃ１）では、式Ｉの化合物は式Ｉｂに従い、
【０１１２】
【化１２】
【０１１３】
Ｒ２およびＲ３は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１４】
本発明の別の実施形態（Ｃ２）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１５】
本発明の別の実施形態（Ｃ３）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態で、式Ｉｂの化合物におけるＲ２はメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１６】
本発明の別の実施形態（Ｃ４）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１７】
本発明の別の実施形態（Ｃ５）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１８】
別の実施形態（Ｃ６）では、式Ｉｂの化合物において、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１９】
別の実施形態（Ｃ７）では、式Ｉｂの化合物において、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１２０】
本発明の別の実施形態（Ｃ８）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１２１】
別の実施形態（Ｃ９）では、式Ｉｂの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１２２】
別の実施形態（Ｃ１０）では、式Ｉｂの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１２３】
本発明の別の実施形態（Ｃ１１）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【０１２４】
本発明の別の実施形態（Ｃ１２）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルである。
【０１２５】
本発明の別の実施形態（Ｃ１３）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはメチルである。
【０１２６】
本発明の別の実施形態（Ｃ１４）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルである。
【０１２７】
本発明の別の実施形態（Ｃ１５）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはメチルである。
【０１２８】
本発明の別の実施形態（Ｄ１）では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はテトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イルのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１２９】
本発明の別の実施形態（Ｄ２）では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はテトラヒドロピラン−３−イルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３０】
本発明の別の実施形態（Ｅ１）では、式Ｉの化合物は式Ｉｃに従い、
【０１３１】
【化１３】
【０１３２】
Ｒ２およびＲ３は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３３】
本発明の別の実施形態（Ｅ２）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３４】
本発明の別の実施形態（Ｅ３）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態で、式Ｉｃの化合物におけるＲ２はメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３５】
本発明の別の実施形態（Ｅ４）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３６】
本発明の別の実施形態（Ｅ５）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３７】
別の実施形態（Ｅ６）では、式Ｉｃの化合物において、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３８】
別の実施形態（Ｅ７）では、式Ｉｃの化合物において、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３９】
本発明の別の実施形態（Ｅ８）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１４０】
別の実施形態（Ｅ９）では、式Ｉｃの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１４１】
別の実施形態（Ｅ１０）では、式Ｉｃの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１４２】
本発明の別の実施形態（Ｅ１１）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【０１４３】
本発明の別の実施形態（Ｅ１２）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルである。
【０１４４】
本発明の別の実施形態（Ｅ１３）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはメチルである。
【０１４５】
本発明の別の実施形態（Ｅ１４）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルである。
【０１４６】
本発明の別の実施形態（Ｅ１５）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはメチルである。
【０１４７】
本発明の別の実施形態（Ｆ１）では、式Ｉの化合物は式Ｉｄに従い、
【０１４８】
【化１４】
【０１４９】
Ｒ２およびＲ３は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５０】
本発明の別の実施形態（Ｆ２）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５１】
本発明の別の実施形態（Ｆ３）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態で、式Ｉｄの化合物におけるＲ２はメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５２】
本発明の別の実施形態（Ｆ４）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５３】
本発明の別の実施形態（Ｆ５）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５４】
別の実施形態（Ｆ６）では、式Ｉｄの化合物において、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５５】
別の実施形態（Ｆ７）では、式Ｉｄの化合物において、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５６】
本発明の別の実施形態（Ｆ８）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５７】
別の実施形態（Ｆ９）では、式Ｉｄの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５８】
別の実施形態（Ｆ１０）では、式Ｉｄの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５９】
本発明の別の実施形態（Ｆ１１）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【０１６０】
本発明の別の実施形態（Ｆ１２）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルである。
【０１６１】
本発明の別の実施形態（Ｆ１３）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはメチルである。
【０１６２】
本発明の別の実施形態（Ｆ１４）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルである。
【０１６３】
本発明の別の実施形態（Ｆ１５）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはメチルである。
【０１６４】
本発明の別の実施形態（Ｇ１）では、式Ｉの化合物は式Ｉｅに従い、
【０１６５】
【化１５】
【０１６６】
Ｒ２およびＲ３は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１６７】
本発明の別の実施形態（Ｇ２）では、式Ｉの化合物は式Ｉｅに従い、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１６８】
本発明の別の実施形態（Ｇ３）では、式Ｉの化合物は式Ｉｅに従い、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態で、式Ｉｅの化合物におけるＲ２はメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１６９】
本発明の別の実施形態（Ｇ４）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７０】
本発明の別の実施形態（Ｆ５）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７１】
別の実施形態（Ｇ６）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７２】
別の実施形態（Ｇ７）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７３】
本発明の別の実施形態（Ｇ８）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７４】
別の実施形態（Ｇ９）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７５】
別の実施形態（Ｇ１０）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７６】
別の実施形態（Ｇ１１）は、本発明は式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【０１７７】
別の実施形態（Ｇ１２）は、本発明は式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルである。
【０１７８】
別の実施形態（Ｇ１３）は、本発明は式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはメチルである。
【０１７９】
別の実施形態（Ｇ１４）は、本発明は式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルである。
【０１８０】
別の実施形態（Ｇ１５）は、本発明は式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４水素、Ｒ４ａはメチルである。
【０１８１】
本発明の別の実施形態（Ｋ）は、式Ｉの化合物で構成され、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物を対象とする。別の実施形態では、式Ｉの化合物は上記の実施形態のいずれかに従う。
【０１８２】
下記の中で任意の実施形態を、上記の中で任意の実施形態と共に実施することができる。そのような実施形態の組み合わせはすべて、本発明の範囲内である。
【０１８３】
本発明の別の実施形態（Ｈ）は、ＰＩ３ＫαおよびｍＴＯＲ、またはそのいずれかにより直接的または間接的に影響を受け、制御されず、異常であり、かつ望ましくない細胞活性、またはそのいずれかである細胞活性と関連する疾患において、疾患、障害または症候群を治療する方法であって、その方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、またはその医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与することで構成される。別の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉａに従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉｂに従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉｃに従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉｄに従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉｅに従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物は表２から選択される。
【０１８４】
本発明の別の実施形態（Ｊ）は、疾患、障害または症候群を治療する方法を対象とし、その方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩を患者に投与するか、または、治療上有効な量の式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物を患者に投与することで構成される。実施形態（Ｊ）の別の実施形態（Ｊ１）では、疾患は癌である。実施形態（Ｊ１）の別の実施形態（Ｊ２）では、癌は乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、甲状腺癌のいずれかである。実施形態（Ｊ２）の別の実施形態（Ｊ３）では、癌は卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、神経膠芽腫のいずれかである。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ４）では、式Ｉの化合物は式Ｉａに従う。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ５）では、式Ｉの化合物は式Ｉｂに従う。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ６）では、式Ｉの化合物は式Ｉｃに従う。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ７）では、式Ｉの化合物は式Ｉｄに従う。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ８）では、式Ｉの化合物は式Ｉｅに従う。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ９）では、式Ｉの化合物は表２から選択される。
【０１８５】
表１の化合物は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学・分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により合意された命名法を体系的に応用して命名した。命名はＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェアのリリース８．００、製品バージョンを使い行った。
【０１８６】
【表１−１】
【０１８７】
【表１−２】
【０１８８】
【表２】
【０１８９】
【表３】
【０１９０】
表２および３の化合物は、生化学的測定（生物学的実施例１および２を参照）、ＰＩ３Ｋシグナル伝達が活性化されている細胞内での測定（生物学的実施例３を参照）、細胞増殖測定（生物学的実施例４を参照）において、ＰＩ３ＫとｍＴＯＲ両方の非常に強力な阻害剤である。非常に強力であることに加え、表２の化合物は、表３の化合物とは対照的に、マウスミクロソーム酸化測定法で予想外の結果を示した（生物学的実施例５を参照）。この測定法における活性は、代謝の不安定さを示す指標であり、この測定法は化合物による創薬可能性を決定するためのツールとして使われる。この測定法で示される代謝の率が高いほど、化合物が肝臓のミクロソームで分解される率が高く、動物またはヒトに投与したとき、化合物が大幅に代謝される危険性が高い。表２に記載した本発明の化合物は、表３の化合物と比較し、マウス肝ミクロソームによる代謝に関するマイナス要因が存在しないか、または顕著に低いことを実証した。
【０１９１】
一般的な投与方法
一局面で、本発明は本発明に従う化合物および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物を提供する。他の特定の実施形態で、投与は経口で行われる。本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩の純粋な形態または適切な医薬組成物は、同等の有用性を提供するために許容される任意の投与方法または薬剤を通じて投与することができる。従って、例えば経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、皮下のいずれか）、局所的、経皮、膣内、膀胱内、脳槽内、直腸内のいずれかの経路を通じ、固体、半固体、凍結乾燥粉末、液体のいずれかの投与形態で、例えば錠剤、坐薬、丸剤、ソフトエラスティックカプセルおよびハードゼラチンカプセル、散剤、溶液、懸濁液、エアロゾルならびに類似物により、特に、正確な量を簡単に投与するために適した単位投与形態で投与することができる。
【０１９２】
医薬組成物は、従来の薬剤担体または賦形剤、および唯一の作用薬または複数の作用薬の一つとして本発明の化合物を含み、それらに加え、担体、アジュバントなどを追加してもよい。
【０１９３】
アジュバントには、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、調味剤、芳香剤、乳化剤、調剤用薬剤が含まれる。微生物の作用を防止するために、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸ならびに類似物などの各種抗菌剤および抗真菌剤を使うことができる。例えば糖類や塩化ナトリウムならびに類似物などの等張剤も望ましい。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅らせる薬剤を使用することにより、注射用薬剤形態の長時間での吸収が可能である。
【０１９４】
それが望ましい場合、本発明の医薬組成物には、例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなど、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、抗酸化剤ならびに類似物などの少量の補助剤を含めてもよい。
【０１９５】
剤形の選択は、薬剤投与方法（例えば経口投与のためには、錠剤、丸剤、カプセルのいずれかの形態の剤形）および薬剤物質のバイオアベイラビリティに依存する。最近、表面積を拡大することにより、すなわち、粒子サイズを縮小することにより、バイオアベイラビリティを改善できるという原理に基づき、バイオアベイラビリティが低い薬剤用の特別な剤形が開発されている。例えば、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ４，１０７，２８８では、粒子サイズの範囲が１０〜１，０００ｎｍで、架橋した高分子マトリックスで活性物質を支える構造の剤形を記載している。Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，１４５，６８４では、表面改質剤の存在下で薬剤物質をナノ粒子（平均粒子サイズ４００ｎｍ）に微粉砕した後、液体媒体中に分散させることにより、著しく高いバイオアベイラビリティを示す剤形を記載している。
【０１９６】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、乳濁液のいずれか、および、無菌の注射用溶液または分散液に再構成できる無菌の散剤で構成することができる。適切な水溶性および非水溶性の担体、希釈液、溶媒、媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールならびに類似物）、それらの適切な混合、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
【０１９７】
一つの特定の投与経路は経口であり、便利な毎日服用する方法で投与し、投与法は治療する疾患状態の重症度に従い調製できる。
【０１９８】
経口投与のための固体の投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、粒子を含む。そのような固体の投与形態では、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、最低一の普通に使われる不活性の賦形剤（または担体）、または（ａ）例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または増量剤、もしくは（ｂ）例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アラビアガムなどの結合剤、もしくは（ｃ）例えばグリセロールなどの保水剤、もしくは（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ由来のデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、もしくは（ｅ）例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、もしくは（ｆ）例えば四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、もしくは（ｇ）例えばセチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムならびに類似物などの湿潤剤、もしくは（ｈ）例えばカオリンやベントナイトなどの吸収剤、もしくは（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合などの潤滑剤と活性化合物を混合する。カプセル、錠剤、丸剤の場合、投与形態に緩衝剤を含めてもよい。
【０１９９】
上記の固体の投与形態は、腸溶コーティングなど、当業者の間で知られるコーティングおよびシェルと共に調製することができる。それらに鎮静剤を含めてもよく、単一の活性化合物または複数の活性化合物を、腸管内の特定部分で、遅らせて放出するような組成物にすることもできる。使用可能な包埋組成物の例は、重合体物質およびワックスである。適切であれば、活性化合物は上記賦形剤の一以上と共にマイクロカプセル化することもできる。
【０２００】
経口投与用の液体の投与形態としては、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤がある。そのような投与形態は、例えば本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および場合によっては医薬用アジュバントを、例えば水、生理食塩水、水溶性デキストロース、グリセロール、エタノールならびに類似物などの担体、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアルデヒドなどの可溶化剤および乳化剤、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油などの油類、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合、ならびに類似物に溶解するか、分散させるか、その他の方法で、溶液または懸濁液を形成することにより調製する。
【０２０１】
懸濁液には、活性化合物に加え、例えばイソステアリルアルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびこれらの物質の混合、ならびに類似物などの懸濁剤を含めてもよい。
【０２０２】
直腸投与用の組成物は、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなど、常温では固体であるが、体温では液体であり、適当な体腔内で溶け、そこで活性化合物を放出するような、適切な非刺激性の賦形剤または担体を、本発明の化合物と混合することにより調製する坐剤などである。
【０２０３】
本発明の化合物を局所的に投与するための投与形態は、軟膏剤、粉剤、噴霧剤、吸入剤を含む。活性化合物は無菌状態で、生理的に許容される担体、および必要に応じ、保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合される。点眼剤、眼軟膏剤、粉剤、液剤も、本発明の範囲内である。
【０２０４】
本発明の化合物をエアロゾル形態で分散させるために、圧縮ガスを使用してもよい。この目的に適した不活性気体は、窒素、二酸化炭素などである。
【０２０５】
一般に、意図する投与方法に従い、薬学的に許容可能な組成物は、本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩を重量濃度で約１％から約９９％、および適切な医薬賦形剤を重量濃度で９９％から１％含む。一例では、組成物は本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩を重量濃度で約５％から約７５％含み、適切な医薬賦形剤が残りを占める。
【０２０６】
そのような投与形態を調製するための実際の方法は、当業者の間で知られているか、または明白である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９９０） を参照のこと。投与される組成物は、いかなる場合も、本発明の教示に従い、疾患状態の治療のために、治療上有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むものとする。
【０２０７】
本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩または溶媒和化合物は、治療上有効な量で投与され、その量は、投与される特定化合物の活性、その化合物の作用の代謝安定性および持続時間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の方法および回数、排出の速度、薬剤の組み合わせ、特定疾患状態の重症度、治療を受ける生体により、変動する。本発明の化合物は、１日約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の用量で、患者に投与することができる。体重約７０キログラムの正常な成人の場合、一例として、１日に体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの範囲で投与できる。ただし、使用する特定の投与量は変動する。例えば、患者の必要条件、治療する症状の重症度、使用する化合物の薬理活性などの要因により、投与量が変動する。特定患者に関する最適な投与量の決定方法は、当業者の間で知られている。
【０２０８】
一定用量として配合する場合、そのような配合製品では、上記範囲内の投与量の本発明の化合物、および承認された用量範囲内の他の薬学的活性薬剤を採用する。配合製剤が不適切な場合、それに代わり、本発明の化合物を既知の薬学的に許容可能な薬剤と逐次的に使用してもよい。
【０２０９】
式Ｉの化合物を含む代表的な医薬製剤を、以下の医薬組成物の例に記載する。
【０２１０】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、以下に記載する合成手順により作製できる。これらの化合物の調製に使用する開始材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．） またはＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆ．） などの業者から入手するか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）などの参考文献に明記された手順に従い、当業者の間で知られる方法により調製する。これらの反応図式は、本発明の化合物を合成できる数例の方法を単に例示するものであり、これらの反応図式には種々の修正を加えることが可能であり、本明細書本文を参考として修正するよう当業者に提案する。開始材料および反応中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーならびに類似の方法を含み、ただしそれらに限定しない従来法を使い、必要に応じ、単離し、精製することができる。物理定数および分光分析データなどの従来法を使い、それらの材料の特徴を決定してもよい。
【０２１１】
別に指定しない限り、ここに記載する反応は、大気圧および約−７８℃から約１５０℃の温度範囲、より特定的に約０℃から約１２５℃の温度範囲、より特定的に例えば約２０℃などの室温（または周囲温度）で起きる。別に指定（水素添加の場合のように）しない限り、すべての反応は窒素雰囲気中で実施される。
【０２１２】
プロドラッグは当業者の間で知られた技法により調製することができる。これらの技法では一般に、化合物中の適切な官能基を修飾する。これら修飾された官能基は、一定の操作またはｉｎ ｖｉｖｏで、元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法に従い調製することができる。プロドラッグに関する詳細な解説については、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照のこと。どちらも、すべての目的に関し、参照により本明細書の一部とする。
【０２１３】
本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、その構造中に、非対称の炭素原子または四級化された窒素原子を含む場合がある。ここに記載する合成方法を通じて調製される式Ｉの化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、エナンチオマーの混合、およびジアステレオマーとして存在する。そのようなすべての単一の立体異性体および混合は、本発明の範囲内と意図される。
【０２１４】
本発明の化合物の一部は互変異性体として存在する場合がある。例えば、ケトンまたはアルデヒドがある場合、分子はエノール型で存在する。アミドがある場合、分子はイミド酸として存在する。エナミンがある場合、分子はイミンとして存在する。そのようなすべての互変異性体は、本発明の範囲内である。特に、イミダゾール−５−イルはイミダゾール−４−イルの互変異性体、およびピラゾール−５−イルはピラゾール−３−イルの互変異性体として存在することができる。どのような構造または用語法が使われるかにかかわらず、各互変異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【０２１５】
本発明は、式Ｉの化合物のＮ−酸化物誘導体および保護誘導体も含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合、その窒素原子は当業者の間で知られる方法により、Ｎ−酸化物に変えることができる。式Ｉの化合物がヒドロキシ基、カルボキシ基、チオール基などの基、または窒素原子を持つ任意の基を含む場合、これらの基は適切な「保護基」で保護することができる。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９１に掲載され、その掲載内容は全体として、参照により本明細書の一部とする。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当業者の間で知られる方法により調製できる。
【０２１６】
単一の立体異性体を調製し、立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物から分離かつ単離するか、またはそのいずれかを行う方法は、当該技術分野でよく知られている。例えば、光学活性に関するＲとＳの異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使い調製するか、または従来法を使い分離することができる。エナンチオマー（ＲおよびＳ異性体）は、当業者の間で知られる方法を使い分離することができる。例えば、ジアステレオ異性体の塩または複合体を形成し、それを例えば結晶化により分離する方法、ジアステレオ異性体の誘導体を形成し、それを例えば結晶化により分離する方法、例えば酵素酸化または還元など、エナンチオマーをエナンチオマー特異性試薬と選択的に反応させた後、修飾されたエナンチオマーと未修飾のエナンチオマーを分離する方法、例えばキラル配位子が結合されたシリカなどの支持体上、またはキラル溶媒の存在下などのキラル環境におけるガス液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーなどの方法がある。所定のエナンチオマーが、上記の分類方法の一つにより別の化学物質に変換される場合、エナンチオマー形態を遊離させるために、さらなる手順を必要とする場合が生じるものと予想される。別の方法として、光学活性のある試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成、または不斉変換による別のエナンチオマーへの変換により、特定のエナンチオマーを合成することもできる。特定のエナンチオマーの濃度が高いエナンチオマー混合物に関しては、その主要成分であるエナンチオマーを、再結晶化により、さらに濃縮できる（それに伴い、収率が下がる）。
【０２１７】
さらに、本発明の化合物は、水、エタノールならびに類似物などの薬学的に許容可能な溶媒と溶媒和した形態に加え、溶媒和していない形態でも存在できる。一般に、本発明の目的に関し、溶媒和した形態は溶媒和していない形態と同等とみなす。
【０２１８】
本発明の化合物の調製に関し、その化学的性質は当業者の間で知られている。実際、本発明の化合物を調製するには、複数の過程が存在しうる。以下の例は本発明を例示するが、限定するものではない。以下に特に記述しない本発明の化合物は、本明細書に記載する手順を使い、および両方とも参照により本明細書の一部とするＷＯ ２００７／０４４８１３およびＷＯ ２００８／１２７７１２に記載されたものを含め、当業者の間で知られる手順を使い、調製することができる。本明細書に引用するすべての参考文献は、その全体として、参照により本明細書の一部とする。
【０２１９】
式Ｉの化合物であって、Ｒ２が水素、Ｒ１およびＲ３が発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従うものは、反応図式１の記載に従い調製できる。
【０２２０】
反応図式１
【０２２１】
【化１６−１】
【０２２２】
Ａ段階：市販の中間体１を約０℃で、メタノールなどの溶媒中で、一塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素などのヨウ化剤で処理し、約一晩、または反応の完了に必要なそれよりも短時間、室温で反応させ、２を得る。完了後、残渣をアセトンでトリチュレートする。別法として、余分なヨウ素をクエンチするために、完了後に反応混合物を０．２Ｎチオ硫酸ナトリウムに加えてもよい。別法として、アセトニトリルおよびメタノール、またはそのいずれかなどの溶媒中で加熱し、Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理し、中間体２を調製することができる。
【０２２３】
Ｂ段階：式４の中間体を調製するには、式２の中間体を、ＴＥＡなどの塩基が存在する水や水とエタノールの混合などの溶媒中で、市販の一級アミンＲ１ＮＨ２（遊離アミンまたはＨＣｌ塩などのその塩として）と反応させ、反応物を加熱する。
【０２２４】
別法として、Ａ段階およびＢ段階を逆の順序で実行し、式４の中間体を得ることもできる。
【０２２５】
Ｃ段階：次に中間体４を、トリエチルアミンなどの塩基、および（＋）ＢＩＮＡＰ存在下のＰｄ（ＯＡｃ）２などの触媒、または（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で、エチルアクリレートと反応させる。反応物を約９５−１００℃に加熱した後、約一晩、または反応の完了に必要なそれよりも短時間、反応させ、式５を得る。次に、場合によっては、カラムクロマトグラフィーで５を精製してもよい。
【０２２６】
６の調製は、５を室温で、場合によってはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＢＵで処理して行う。反応物を加熱還流するか、または約１７０℃に加熱し、完了するまで約５〜１５時間、反応させる。溶媒が蒸発した後、残渣をアセトンでトリチュレートし、濾過することにより、６を得る。別法として、反応物を室温に冷却した後、カラムクロマトグラフィーで直接精製してもよい。
【０２２７】
中間体７の調製は、およそ室温でＤＣＭなどの溶媒中で、Ｂｒ２などの臭素化剤と６を反応させて行う。次に、反応物を約３時間から一晩、攪拌する。その結果として得た産物を濾過し、ＤＣＭなどの溶媒に懸濁し、トリエチルアミンなどの塩基で処理する。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４などの乾燥剤の上で乾燥させ、７を得る。別法として、反応完了後、反応物を部分的に濃縮し、アセトンを加えた後、酢酸エチルなどの溶媒中で、濃縮し、沈殿させ、濾過することにより、７を得ることもできる。
【０２２８】
市販、または当業者の間で公知の手順を使い調製可能な、式８のボロン酸（またはエステル）を使い、ＤＭＥと水の混合またはジオキサンと水の混合などの溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｐｆ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で、トリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、７のＳｕｚｕｋｉカップリングを行う。反応物を加熱還流するか、または約９５−１００℃に加熱し、約３時間反応させる。反応物を室温に冷却した後、水および酢酸エチルで分画する。分離後、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４などの乾燥剤の上で乾燥させ、式Ｉ（ｆ）の化合物を得る。
【０２２９】
別法として、式
【０２３０】
【化１６−２】
【０２３１】
のスズ試薬を使い、トルエンなどの溶媒中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で、場合によってはトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で、７（遊離塩基またはＨＢｒ塩などのその塩として）のＳｔｉｌｌｅカップリングを行うことができる。反応物を約８０−１１０℃で約４時間、熱する。室温に冷却した後、反応物をカラムクロマトグラフィーで精製し、式Ｉ（ｆ）の化合物を得る。別法として、室温に冷却した後、アルミナを担体とする４０％ＫＦを追加する。この混合物をセライトで濾過してアルミナを除去した後、セライトを酢酸エチルなどの溶媒で洗浄する。濾液を１Ｍ水溶性ＫＦおよびブラインで洗浄する。有機層を減圧下で、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤の上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その後、残渣を塩化メチレンおよびヘキサンでトリチュレートし、式Ｉ（ｆ）の化合物を得る。
【０２３２】
別法として、式Ｉの化合物であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従うものは、反応図式２の記載に従い調製できる。
【０２３３】
反応図式２
【０２３４】
【化１７】
【０２３５】
ＷＯ ２００７／０４４８１３に記載した手順を使い調製できる中間体９を、市販の式Ｒ２ＮＨ２の中間体で、ジオキサンなどの溶媒中で処理し、約一晩、室温で攪拌し、式Ｉの化合物を得る。
【実施例】
【０２３６】
合成例
例１（化合物３）
２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２３７】
【化１８】
【０２３８】
反応図式Ａ
【０２３９】
【化１９】
【０２４０】
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１０．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）に懸濁したものに、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（２４．０ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に加熱し、窒素雰囲気で５時間攪拌した後、室温に冷却した。減圧下で溶媒の約８０％を蒸発させ、混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミンの微細な結晶を得た（収率：１５．７０ｇ、８３．２％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５Ｈ５ＣｌＩＮ３に関する計算値（２７０．４７）。検出：２７２．６５（Ｍ＋２）。ＨＰＬＣ分析純度：９７．３％。
【０２４１】
反応図式Ｂ
【０２４２】
【化２０】
【０２４３】
４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミン（１６．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に懸濁したものに、トリエチルアミン（３０．０ｍＬ、２０７．５ｍｍｏｌ）および４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（９．７５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応物を加熱還流し、７２時間攪拌した後、室温に冷却した。減圧下で溶媒の約８０％を蒸発させた。混合物は酢酸エチルとＨ２Ｏで分画した。減圧下で、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／アセトンから１００％酢酸エチルまで）で精製し、５−ヨード−６−メチル−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを淡黄色の結晶として得た（収率：１０．２３ｇ、５１．７％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１５ＩＮ４Ｏに関する計算値（３３４．０３）。検出：３３５．０８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９９．０％。
【０２４４】
反応図式Ｃ
【０２４５】
【化２１】
【０２４６】
５−ヨード−６−メチル−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に室温で、トリエチルアミン（１２．５０ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）およびエチルアクリレート（９．８０ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応物を窒素で５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％、３．５０ｇ）を加えた。反応物を９５℃に加熱し、窒素雰囲気で一晩、攪拌した。減圧下でほとんどのＤＭＦを蒸発させた。反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に加えた。減圧下で、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサンから１０％エタノール／酢酸エチルまで）で精製し、（Ｅ）−エチル−３−（２−アミノ−４−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）アクリレートを淡黄色の半結晶として得た（収率：６．８５ｇ、７５．０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３に関する計算値（３０６．１７）。検出：３０７．２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９７．０％。
【０２４７】
反応図式Ｄ
【０２４８】
【化２２】
【０２４９】
ＤＢＵ（４０ｍＬ、２６７．０ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−エチル−３−（２−アミノ−４−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（６．８５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を１７０℃に加熱し、２４時間、攪拌した。それを７０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、結晶を晶出させた。混合物を３時間で徐々に室温に冷却した。茶色の結晶を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄して、所望の生成物である２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た（収率：３．０ｇ、５１．５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２に関する計算値（２６０．１３）。検出：２６１．２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９５％。
【０２５０】
反応図式 Ｅ
【０２５１】
【化２３】
【０２５２】
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁したものに、臭素（０．７１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で３時間、攪拌した。溶媒の約８０％が除去されるまで、減圧下で溶媒を蒸発させた。次に、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンＨＢｒ塩（収率：４．５０ｇ、９２．７％）を淡黄色の結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２に関する計算値（３３９．０４）。検出：３４１．１（Ｍ＋２）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９７％。
【０２５３】
反応図式Ｆ
【０２５４】
【化２４】
【０２５５】
２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンＨＢｒ塩（４．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）に懸濁し、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３．５５ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素で５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２４ｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。それを９５℃に加熱し、窒素雰囲気で３時間、攪拌した。３時間後に行ったＨＰＬＣ分析では、開始材料は残っていなかった。攪拌を停止し、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。有機層を容積が約５０％になるまで蒸発させ、約３時間で徐々に室温に冷却し、粗生成物を得た。濾過により固体を回収し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体として２．５ｇの粗生成物を得た。
【０２５６】
固体粗生成物（３．０ｇ）に、１，４−ジオキサン（３８０ｍＬ）および脱イオン水（９１ｍＬ）を加え、７０℃以上に加熱し、遊離塩基を分解した。この加熱溶液に、１４６ｍｇのＳｉ−ＳＰＭ３スカベンジャーレジン（重量濃度８％、ＰｈｏｓｐｈｏｎｉｃＳ Ｌｔｄ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＵＫ）を加え、１時間、８５−９０℃に加熱した。反応混合物が冷却する前に濾過し、濾過フラスコとフィルターを１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）で洗い流した。溶媒の約７０％が除去されるまで、濾液を減圧下で濃縮した。懸濁液を４時間で室温に冷却し、減圧濾過により沈殿した固体を回収し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、高減圧下で一晩、乾燥させ、２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（収率：１．５０ｇ、３９．８％）を淡黄色の結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ２に関する計算値（３５２．４）。検出：３５３．０４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９９％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）；δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），
３．４０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）
例２（化合物５）
２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２５７】
【化２５】
【０２５８】
反応図式Ｇ
【０２５９】
【化２６】
【０２６０】
アセトニトリル（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）に２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気で５時間、６０℃に加熱した。反応完了後、ＬＣ／ＭＳでモニタリングし、室温に冷却した。反応混合物をロータリーエバポレーターに入れ、元の容積の半分まで、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えることにより、沈殿物が形成された。減圧濾過により沈殿物を回収し、４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミン（１５．７ｇ、収率８３％）を得た。Ｃ５Ｈ５ＣｌＩＮに関するＭＳ（ＥＩ）：２７２．６５（Ｍ＋２）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９７％。
【０２６１】
反応図式Ｈ
【０２６２】
【化２７】
【０２６３】
４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミン（７．０３ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ ＰｈａｒｍＴｅｃｈ、３．９０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．２３６ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した混合物を、２〜３日、還流した。反応はＬＣ／ＭＳでモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの水で分画した。水層を酢酸エチルで３回、抽出した。それらを集めた有機層を減圧下で乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。酢酸エチルからの残渣を再結晶化し、（Ｒ）−５−ヨード−６−メチル−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４．５３ｇ、収率５４％）を得た。Ｃ９Ｈ１３ＩＮ４Ｏに関するＭＳ（ＥＩ） ：３２１．０（ＭＨ＋）。
【０２６４】
反応図式Ｊ
【０２６５】
【化２８】
【０２６６】
（Ｒ）−５−ヨード−６−メチル−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４．５３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（４．２５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．３０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液に、室温の窒素雰囲気で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６３５ｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。この混合物を窒素雰囲気で１８時間、９５℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した後、混合物を減圧下で濃縮し、直接カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、（Ｒ，Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（３．９０ｇ、収率９４％）を得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＩ）：２９３．２（ＭＨ＋）。
【０２６７】
反応図式Ｋ
【０２６８】
【化２９】
【０２６９】
フラスコでＤＢＵ（２０ｍＬ）に（Ｒ，Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（３．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を窒素雰囲気で２４時間、１７０℃で攪拌した。混合物を放置して室温に冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ ｘ ３）。集めた有機層をブラインで洗い、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．５９ｇ、収率４８％）を得た。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＩ）：２４７．１（ＭＨ＋）。
【０２７０】
反応図式Ｌ
【０２７１】
【化３０】
【０２７２】
（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．５９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で臭素（０．４ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間、攪拌し、ＬＣ／ＭＳでモニタリングした。減圧下で溶媒を除去して得た粗生成物に酢酸エチルを加え、（Ｒ）−２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩を沈殿させ、黄色の沈殿物を得た（２．６０ｇ、定量）。それ以上精製せずに、この臭化水素酸塩を次の反応に使用した。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＩ）：３２５．０（Ｍ＋）、３２７．０（Ｍ＋２）。
【０２７３】
反応図式Ｍ
【０２７４】
【化３１】
【０２７５】
（Ｒ）−２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩（２．９７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２．４３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７０ｍｇ、２ｍｏｌ％）を窒素雰囲気で加えた。反応混合物を９５℃で３時間、熱した。ＬＣ／ＭＳで反応の完了を確認した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で分画した。水層中の沈殿物を濾過して回収した。一方、水層を酢酸エチルで（１００ｍＬ ｘ ３）、有機層をブラインで洗った。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、混合物を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体を得た。集めた固体を酢酸エチルおよび水で洗い、所望の生成物を得た（１．９６ｇ、収率７９％ ｙｉｅｌｄ、ＨＰＬＣ純度＞９８％）。
【０２７６】
この固形生成物に、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）および脱イオン水（５０ｍＬ）を加え、８０℃に加熱した。この均質な加熱溶液に、９８ｍｇのＳｉ−ＳＰＭ３スカベンジャーレジン（５％ｗ／ｗ、ＰｈｏｓｐｈｏｎｉｃＳ Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ）を加え、８０℃で２時間、熱した。反応混合物が冷却する前にセライトで濾過し、１，４−ジオキサンで洗い流した。溶媒の約７０％が除去されるまで、濾液を減圧下で濃縮した。懸濁液を約２時間、室温に冷却し、沈殿した固体を濾過で回収し、酢酸エチルで洗浄し、高減圧下で一晩、乾燥させ、２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９２７ｍｇ、収率３７％、純度＞９９％）を得た。濾液を濃縮し、再結晶化させ、追加の化合物を得た（３５５ｍｇ、収率１４％、純度＞９６％）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ２に関するＭＳ（ＥＩ）：３３９．２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ（純度＞９７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑｒ，１Ｈ），３．８７（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）
例３から５は、本明細書に記載した手順と類似の手順を使い、調整される。
【０２７７】
【数２】
【０２７８】
実用性
ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの活性および化合物によるその阻害を測定するための適切なｉｎ ｖｉｔｒｏ測定法は、当分野で知られている。生物学的実施例１および２に記載した測定法を使い、本発明の化合物の試験を行い、それらがＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの阻害剤であることを決定した。癌の治療におけるｉｎ ｖｉｔｒｏの有効性を測定するための測定法は、当分野で知られている。それらに加え、下記の生物学的実施例３に、細胞ベースの腫瘍モデルを記載する。増殖を測定するためのアッセイ法は、下記の生物学的実施例４に記載する。本発明の化合物のマウスミクロソームによる酸化を測定するための測定法は、下記の生物学的実施例５に記載する。癌に関する適切なｉｎ ｖｉｖｏモデルが当業者の間で知られている。乳腺癌、結腸腺癌、前立腺癌に関するｉｎ ｖｉｖｏモデルについてさらに詳しくは、下記の生物学的実施例６、７および８を参照のこと。当分野で開示されている例に加え、ここで開示する例に従い、当業者は本発明の化合物の阻害活性を決定することができる。
【０２７９】
本発明の化合物は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの阻害剤として、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ、またはそのいずれかの活性が、疾患の病態および総体症状に寄与するような疾患、特に癌の治療に対して有用である。例えば、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ、またはそのいずれかの活性が、疾患の病態および総体症状に寄与する癌には、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、または甲状腺癌が含まれる。
【０２８０】
生物学的実施例
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋルシフェラーゼ結合化学発光測定法プロトコール
ＰＩ３Ｋα活性は、ルシフェラーゼ・ルシフェリン結合化学発光を使い、キナーゼ反応後に消費されたＡＴＰの割合として測定される。反応は３８４ウェルの白色、培地結合マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中で行った。キナーゼ反応は、試験化合物、ＡＴＰ、基質（ＰＩＰ２）、キナーゼを緩衝液に溶解した２０μＬの溶液中で開始した。標準ＰＩ３Ｋａｌｐｈａ測定用緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．５）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭｍｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０３％ ＣＨＡＰＳで構成される。酵素、ＡＴＰ、基質に関する標準測定濃度は、順に１．５ｎｍ、１μＭ、１０μＭである。反応混合物を約２時間、外気温でインキュベートした。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ・ルシフェリン混合液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ）の１０μＬのアリコートを加え、Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使い、化学発光シグナルを測定した。ＡＴＰ総消費量は４０〜６０％に制限され、対照化合物のＩＣ５０値は、参考文献の値とよく相関する。ＰＩ３Ｋの他の異性体に関する化合物の活性を求めるために、ＰＩ３ＫαをＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、またはＰＩ３Ｋγに置き換えることができる。
【０２８１】
生物学的実施例２
ｍＴＯＲ／ＧｂＬ／Ｒａｐｔｏｒ（ｍＴＯＲＣ１）のＥＬＩＳＡ測定
４Ｅ−ＢＰ１タンパク質をリン酸化した後、ＥＬＩＳＡ法によりｍＴＯＲＣ１酵素活性を測定した。すべての実験を３８４ウェルのプレートで行った。種々の濃度の試験化合物を含む０．５μＬ ＤＭＳＯを、酵素溶液１５μＬと混合した。基質を含む１５μＬの溶液を加え、キナーゼ反応を開始させた。測定は０．２ｎｍ ｍＴＯＲＣ１、１０μＭ ＡＴＰおよび５０ｎｍ ＮＨｉｓタグ付加４Ｅ−ＢＰ１を２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．２、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＮａＣＬ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％ ＣＨＡＰＳ、５０ｍＭ β−グリセロリン酸に溶解した条件で行った。外気温で１２０分間インキュベートした後、２０μＬの反応液を、ニッケルキレートでコーティングした３８４ウェルのプレートに移した。４Ｅ−ＢＰ１タンパク質の結合反応を６０分間進行させた後、５０μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で４回、洗浄した。抗リン４Ｅ−ＢＰ１ウサギＩｇＧ（２０μＬ、１：５０００）の５％ ＢＳＡ−ＴＢＳＴ（０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ）溶液を加え、さらに６０分間インキュベートした。一次抗体を洗い流した後（５０μＬで４回）、同様の方法で、二次抗体であるＨＲＰタグ付加抗ＩｇＧのインキュベーションを行った。ＴＢＳＴによる最後の洗浄後、２０μＬのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を加え、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを使い、発光を測定した。
【０２８２】
生物学的実施例３
ｐＳ６（Ｓ２４０／２４４）のＥＬＩＳＡ測定
１０％ ＦＢＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、１％ ＮＥＡＡ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を含むＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）が入った９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， ３９０４）に、ＰＣ−３細胞およびＭＣＦ−７細胞（どちらもＡＴＣＣ）を、１ウェルあたり８ｘ１０３個の割合で播種した。細胞を固定してＥＬＩＳＡで測定するために、ｐＳ６（Ｓ２４０／２４４）用プレート１枚およびトータルＳ６用プレート１枚の合計２枚のプレートを用意した。細胞を３７°Ｃ、５％ ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、増殖培地を無血清ＤＭＥＭに交換した。試験化合物を０．３％ ＤＭＳＯ（媒体）で段階希釈した液を細胞に加え、３時間インキュベートした。細胞を固定するために、培地を除去し、４％ホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｆ８７７５）を含むＴＢＳ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５００ｍＭ ＮａＣｌ）に１００μＬ／ウェルを各ウェルに加え、室温で３０分間放置した。０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ， ｃａｔａｌｏｇ ＃ １７０−６３５１）を含むＴＢＳ（ＴＢＳＴ）２００μＬで３回、細胞を洗浄し、１００μＬ ０．６％ Ｈ２Ｏ２（ＶＷＲ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａＬ， ｃａｔａｌｏｇ ＃ ＶＷ３７４２−１）を含む１００μＬ ＴＢＳＴで、室温で３０分間、クエンチした。プレートを２００μＬ ＴＢＳＴで３回洗浄し、５％ ＢＳＡ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ， ００１−０００−１７３）を含む１００μＬ のＴＢＳＴで、室温で１時間ブロックした。抗ｐＳ６（Ｓ２４０／２４４）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２２１５）および抗トータルＳ６抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２２１７）を、５％ ＢＳＡを含むＴＢＳＴで１／５００に希釈し、それぞれの一次抗体溶液５０μＬを１枚のプレートに加え、ｐＳ６またはトータルＳ６を検出した。４°Ｃで一晩インキュベートした後、２００μＬ ＴＢＳＴでプレートを４回、洗浄した。ヤギ抗ウサギ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ， ｃａｔａｌｏｇ ＃ １１１−０３５−００３）を、５％ ＢＳＡを含むＴＢＳＴで１／１５０００に希釈した。１００μＬの抗体溶液を各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。プレートを２００μＬ ＴＢＳＴで３回、および２００μＬ ＴＢＳで２回、洗浄した。化学発光基質（Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｅｌｉｓａ Ｆｅｍｔｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ； Ｐｉｅｒｃｅ， ３７０７５）を室温で調製した。１ウェルあたり１００μＬの化学発光基質を加えた後、プレートを１分間、振盪した。その直後、Ｗａｌｌａｃプレートリーダーで、発光を測定した。ＩＣ５０値は、化合物を含むウェルでのトータルＳ６のシグナルに対するｐＳ６のシグナルの比率を、ＤＭＳＯで処理した対照ウェルと比較して決定した。
【０２８３】
生物学的実施例４
ＭＣＦ−７およびＰＣ−３の２日間ＢｒｄＵ細胞増殖測定
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ）およびＰＣ−３細胞（ＡＴＣＣ）を、ＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ＃ １０−０１４−ＣＶ） ＋ １０％ 加熱不活化ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ） ＋ １％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ＃ ３０−００２−ＣＩ） ＋ １％ ＮＥＡＡ（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ＃ ２５−０２５−ＣＩ）で構成される増殖培地を入れた９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＃ ３９０４）に、それぞれ１ウェルあたり１５０００個および８０００個の密度で潘種した。細胞を３７°Ｃ、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、試験化合物を増殖培地で段階希釈した液で細胞を処理した（最終濃度０．３％のＤＭＳＯを含む）。各化合物濃度に対して３個のウェルを使用した。対照ウェルでは、増殖培地に０．３％ ＤＭＳＯを加えた。プレートは３７°Ｃ、５％ ＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。細胞をＢｒｄＵ（Ｒｏｃｈｅ， ＃ １０２８０８７９００１， ２０ μＭ）で２〜４時間標識した後、７０％ ＥｔＯＨ ＋ ０．１ Ｍ ＮａＯＨで３０分間、室温で固定した。抗ＢｒｄＵペルオキシダーゼ（Ｒｏｃｈｅ， ＃ １１５８５８６０００１， １／２０００ ｉｎ ＰＢＳ ＋ １％ ＢＳＡ）複合体を細胞に加えた後、 １ｘ ＰＢＳでプレートを３回、洗浄した。化学発光基質溶液（Ｐｉｅｒｃｅ， ＃ ３７０７Ａ／Ｂ）を加え、プレートリーダーを使い、０．１秒間、発光を測定した。ＩＣ５０値は、化合物で処理した場合の細胞増殖を、０．３％ ＤＭＳＯ媒体による対照と比較して決定した。
【０２８４】
生物学的実施例５
マウスミクロソーム酸化測定
マウス肝ミクロソーム画分存在下での試験化合物のミクロソームによる酸化を、９６ウェルのマイクロタイタープレートで行った。肝ミクロソーム製剤はＢＤｇｅｎｔｅｓｔ（Ｃａｔ ＃ ４５２７０１）から購入した。肝ミクロソームおよびＮＡＤＰＨの存在下で、試験化合物のプレートを２枚、３７℃で３０分間インキュベートした。反応混合物（７５μＬ）では、１００ｍＭリン酸カリウムｐＨ ７．４緩衝液に、最終濃度１５μＭの試験化合物、０．１５％ ＤＭＳＯ、０．５ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク、１ｍＭ ＮＡＤＰＨを溶解した。対照インキュベーションには、酵素と基質はすべて含めたが、ＮＡＤＰＨは加えなかった。すべての検査セットに、測定法の性能を確認するための基準とするＣＹＰ４５０基質を含めた。０．１％ギ酸を含む１５０μＬアセトニトリルを加えて反応を止めた。残った試験化合物の濃度は、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ−３０００によるＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析で決定した。酸化率（％）は、試料と共に注入した内部標準のピーク積分と比較した試験化合物のピーク積分の変化（ＮＡＤＰＨを加えた場合と加えない場合）から求めた。
【０２８５】
酸化率（％）＝ ［（（ピーク積分化合物、ＮＡＤＰＨなし ／ ピーク積分標準） −（ピーク積分 化合物、ＮＡＤＰＨあり ／ ピーク積分標準）） ／ １００］
分析物のクロマトグラフィーによる分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｔｏｒｒａｎｃｅ， ＣＡ）で、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルおよび０．１％ギ酸を含む水で構成される移動相を使い行った。ＨＰＬＣカラムからの化合物の溶出には、直線勾配２〜９８％のアセトニトリルを使用した。一試料に関する複数の測定値（例えば、同一試料の数回の注入で得た値）で観察された通常の変動（すなわち精度）は約１０％であり、従って、＋／− １０％の実験結果は、ほとんど、または全く酸化が起きなかったことに相当する。負の値が大きい実験結果（負の値が＞１０％）が得られた場合に、化合物のＮＡＤＰＨ依存性の代謝が起きた可能性が示唆される。
【０２８６】
生物学的実施例６−８
薬力学的異種移植腫瘍モデル
以下のモデルでは、生後５〜８週で体重が約２０〜２５ｇの雌雄の胸腺欠損ヌードマウス（ＮＣｒ）を使用した。試験開始前に、マウスを最低４８時間順化させた。これらの試験中、マウスには適宜、食物と水を与え、室温７０〜７５°Ｆおよび相対湿度６０％に設定した部屋に収容した。自動タイマーを使い、１２時間ずつの明暗のサイクルを維持した。化合物による死または腫瘍に関連する死を確認するために、すべてのマウスを毎日、調べた。
【０２８７】
ＭＣＦ−７乳腺癌モデル
ＭＣＦ７ヒト乳腺癌細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）に１０％ウシ胎児血清（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、非必須アミノ酸を追加した培地を使い、３７℃、加湿５％のＣＯ２雰囲気中で培養した。第０日に、細胞をトリプシン処理して収集し、５０％氷冷ハンクス平衡緩衝塩溶液および５０％成長因子低減マトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）の溶液１００μＬ中の５ ｘ １０６個の細胞を、雌ヌードマウスの側腹後部皮下に移植した。個体識別とデータ追跡のために、各マウスにトランスポンダを埋め込み、臨床症状および生存を確認するために、毎日モニターした。
【０２８８】
腫瘍の平均重量が１００〜２００ｍｇに達した時点で、雌胸腺欠損ヌードマウス中で腫瘍が確立され、ステージの決定が行われた。本発明の化合物を、水（１：１モル比の１Ｎ ＨＣｌを含む）に溶解した溶液／微細懸濁液として、１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）、１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与した。１４〜１９日間の投与期間中、週に２回、腫瘍の重量を測定し、体重を毎日記録した。
【０２８９】
Ｃｏｌｏ−２０５結腸モデル
Ｃｏｌｏ−２０５ヒト結腸直腸癌をｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）に１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、非必須アミノ酸を追加した培地を使い、３７℃、加湿５％ ＣＯ２雰囲気で培養した。第０日に、細胞をトリプシン処理して回収し、氷冷ハンクス平衡緩衝塩溶液０．１ｍＬ中の３ ｘ １０６個の細胞（継代数１０〜１５、生存率＞９５％）を、生後５〜８週の雌胸腺欠損ヌードマウスの側腹後部皮内に移植した。個体識別とデータ追跡のために、各マウスにトランスポンダを埋め込み、臨床症状および生存を確認するために、毎日モニターした。
【０２９０】
腫瘍の平均重量が１００〜２００ｍｇに達した時点で、雌胸腺欠損ヌードマウス中で腫瘍が確立され、ステージの決定が行われた。本発明の化合物を、水（１：１モル比の１Ｎ ＨＣｌを含む）に溶解した溶液／微細懸濁液として、１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）、１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、１４日間、経口投与した。１４日間の投与期間中、週に２回、腫瘍の重量を測定し、体重を毎日記録した。
【０２９１】
ＰＣ−３前立腺癌モデル
ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）に２０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、非必須アミノ酸を追加した培地を使い、３７℃、加湿５％ ＣＯ２雰囲気で培養した。第０日に、細胞をトリプシン処理して収集し、氷冷ハンクス平衡緩衝塩溶液０．１ｍＬ中の３ ｘ １０６個の細胞（継代数１０〜１４、生存率＞９５％）を、生後５〜８週の雄胸腺欠損ヌードマウスの側腹後部皮下に移植した。個体識別とデータ追跡のために、各マウスにトランスポンダを埋め込み、臨床症状および生存を確認するために、毎日、モニターした。
【０２９２】
腫瘍の平均重量が１００〜２００ｍｇに達した時点で、雄胸腺欠損ヌードマウス中で腫瘍が確立され、ステージの決定が行われた。本発明の化合物を、水（１：１モル比の１Ｎ ＨＣｌを含む）に溶解した溶液／微細懸濁液として、１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）、１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、１９日間、経口投与した。１４〜１９日間の投与期間中、週に２回、腫瘍の重量を測定し、体重を毎日記録した。
【０２９３】
試験実施中、週に２回、皮下または内皮の腫瘍に関し、それぞれの対照群および治療群の各個体における平均腫瘍重量を測定した。腫瘍重量（ＴＷ）は、次の式を使い、ノギスで垂直方向の２直径を測定して求めた。
【０２９４】
腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍体積＝長さ（ｍｍ） ｘ 幅２（ｍｍ２）］／２
これらのデータを記録し、腫瘍重量を縦軸、移植後経過日数を横軸とする直線グラフにプロットし、腫瘍増殖速度を示す図を作成した。次の式により、腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）を求めた。
【０２９５】
【数３】
【０２９６】
この式でＸ０＝第０日の全腫瘍群の平均ＴＷ
Ｘｆ＝第ｆ日の治療群のＴＷ
Ｙｆ＝第ｆ日の対照群（媒体のみ）のＴＷ
腫瘍が開始時点のサイズよりも退縮した場合は、次の式により、腫瘍退縮率を求める。
【０２９７】
【数４】
【０２９８】
腫瘍サイズは各腫瘍に関して個別に計算し、各試験群に関する平均± ＳＥＭ 値を求める。統計上の有意性は、Ｓｔｕｄｅｎｔの両側ｔ検定を使い決定する（Ｐ＜０．０５の場合に有意と定義する）。
【０２９９】
上記発明は、明確さと理解しやすさを目的として、図および例を使い、ある程度まで詳細に説明した。種々の特定の実施形態および技法を参照し、本発明について説明した。ただし、本発明の精神と範囲の内部にとどまりつつ、多数の変更および修正を加えることが可能であると理解すべきである。添付した請求項の範囲内で変更および修正が可能であることは、当業者には明白である。上記の説明は、例示を意図したものであり、限定的ではないと理解していただきたい。従って、本発明の範囲は、上記説明を参照して決定すべきではなく、その代わりに、以下の請求項、および請求項と同等と認められるものの全範囲を参照して決定すべきである。本明細書で引用するすべての特許、特許明細書および出版物は、すべての目的に関し、全体として、あたかもそれぞれの特許、特許明細書または出版物を個別に示すかのように、参照により本明細書の一部とする。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明はプロテインキナーゼおよびその阻害剤の分野に関する。特に、本発明はホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路の阻害剤およびその使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の概要
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は細胞の増殖、分裂、生存を調節し、ヒト腫瘍中での頻繁な調節不全が確認されている。腫瘍におけるＰＩ３Ｋ経路の活性化は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子（ＰＩ３Ｋａのｐ１１０サブユニットをコードする遺伝子）の高頻度の変異および増幅、または脂質ホスファターゼＰＴＥＮのダウンレギュレーションなど、複数の機序により起きる。ＰＩ３Ｋの下流では、ｍＴＯＲがｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２という２つの個別のシグナル伝達複合体を通じ、細胞の増殖と分裂を制御する。重要な細胞機能に対してＰＩ３Ｋシグナル伝達経路が果たす役割を考慮すると、ＰＩ３ＫとｍＴＯＲの両方を標的とする阻害剤は、ＰＩＫ３ＣＡもしくはＲａｓの活性化変異またはＰＴＥＮの活性低下を伴う腫瘍、または増殖因子のシグナル伝達でアップレギュレートされる腫瘍に罹患した患者集団に対する医療効果を提供しうると考えられる。
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）は二重特異プロテインキナーゼであり、８５ｋＤａの調節サブユニットと１１０ｋＤａの触媒サブユニットで構成される。この遺伝子がコードするタンパク質は、触媒サブユニットを発現し、ＡＴＰを使い、ＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ４Ｐ、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。ＰＴＥＮは複数の機序を通じて細胞の増殖を阻害する腫瘍サプレッサーであり、ＰＩＫ３ＣＡの主産物であるＰＩＰ３を脱リン酸化する。ＰＩＰ３はプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転位置に必要とされ、プロテインキナーゼＢは細胞膜で上流のキナーゼによりリン酸化され、活性化される。細胞死に対するＰＴＥＮの影響は、ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１経路により媒介される。
【０００４】
ＰＩ３Ｋαは細胞骨格再構成、アポトーシス、小胞輸送、増殖、分化の過程の制御と結びつけられてきた。ＰＩＫ３ＣＡのコピー数および発現の増加は、卵巣癌（非特許文献１； Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５， １１， ２８７５−２８７８； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ２００５， ２５， ３２２； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２００５， ９７， ２６−３４）、子宮頸癌、乳癌（Ｂａｃｈｍａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００４， ３， ７７２−７７５； Ｌｅｖｉｎｅ， ｅｔ ａｌ．， 同上； Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ２００６， ９６， ９１−９５； Ｓａａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５， ６５， ２５５４−２５５９； Ｓａｍｕｅｌｓ ａｎｄ Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２００４， ３， １２２１−１２２４）、結腸直腸癌（Ｓａｍｕｅｌｓ， ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４， ３０４， ５５４； Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５， ４１， １６４９−１６５４）、子宮内膜癌（Ｏｄａ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５， ６５， １０６６９−１０６７３）、胃癌（Ｂｙｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００３， １０４， ３１８−３２７； Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， 同上； Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．， 同上； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５， ２４， １４７７−１４８０）、肝細胞癌（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， ｉｄ．）、小細胞および非小細胞肺癌（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００６， ５１， １８１−１９１； Ｍａｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００４， １７０， １０８８−１０９４）、甲状腺癌（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００５， ９０， ４６８８−４６９３）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １９９７， １０６， １０６３−１０６６）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｈｉｃｋｅｙ ａｎｄ Ｃｏｔｔｅｒ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００６， ２８１， ２４４１−２４５０）、神経膠芽腫（Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（Ｂｅｒｌ） ２００５， １０９， ６３９−６４２； Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ．， 同上）など、数々の悪性腫瘍と関連づけられている。
【０００５】
生物学的過程および病状に対してＰＩ３Ｋαが果たす重要な役割という観点から、このプロテインキナーゼの阻害剤が待望されている。
【０００６】
哺乳類におけるラパマイシンの標的であるｍＴＯＲは、細胞の増殖、分裂、生存の細胞外と細胞内の両方のシグナルを統合するプロテインキナーゼである。細胞表面のレセプターからのシグナルを伝達する細胞外分裂促進増殖因子および低酸素ストレス、エネルギー、栄養状態を伝達する細胞内経路のすべてが、ｍＴＯＲに集合する。ｍＴＯＲは２つの個別の複合体、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）の形で存在する。ｍＴＯＲＣ１が転写と細胞増殖の重要なメディエーターであり（基質であるｐ７０Ｓ６キナーゼおよび４Ｅ−ＢＰ１を介する）、血清およびグルココルチコイド誘導性キナーゼＳＧＫを介して細胞の生存を促進するのに対し、ｍＴＯＲＣ２は生存促進性のキナーゼＡＫＴの活性化を促進する。細胞の増殖、分裂、生存における中心的役割という観点から、癌その他の疾患において、ｍＴＯＲシグナル伝達の調節不全が頻繁に確認されるのは当然と言える（Ｂｊｏｒｎｓｔｉ ａｎｄ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００４， ４（５）， ３３５−４８； Ｈｏｕｇｈｔｏｎ ａｎｄ Ｈｕａｎｇ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００４， ２７９， ３３９−５９； Ｉｎｏｋｉ， Ｃｏｒｒａｄｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｇｅｎｅｔ ２００５， ３７（１）， １９−２４）。
【０００７】
ｍＴＯＲはＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡＰＫを誘導する非定型キナーゼであるＰＩＫＫ（ＰＩ３Ｋ関連キナーゼ）ファミリーの１種であり、その触媒領域はＰＩ３Ｋと相同である。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の調節不全は、腫瘍細胞で頻繁に観察される作用である。従って、ｍＴＯＲの阻害は一般的に、以下に論じるＰＩ３Ｋシグナル伝達が関与する腫瘍タイプの多くと取り組むための戦略と考えることができる。
【０００８】
乳癌の治療において、ＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害は、抗ＨＥＲ２抗体であるトラスツズマブなどのＥＧＦＲファミリー阻害剤の活性にとり不可欠であり（Ｎａｇａｔａ， Ｌａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００４， ６（２）， １１７−２７）、ＰＴＥＮの活性低下はトラスツズマブ耐性と相関性を持つ（Ｐａｎｄｏｌｆｉ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００４， ３５１（２２）， ２３３７−８； Ｎａｈｔａ， Ｙｕ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ ２００６， ３（５）， ２６９−２８０）。従って、ＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害は、トラスツズマブに応答しないか、または耐性をつけたＨＥＲ２陽性腫瘍において、特に有効と考えられる。
【０００９】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）は普通、サイクリンＤの過剰発現および細胞周期調節不全を特徴とする。サイクリンＤの転写は、主にｍＴＯＲシグナル伝達により媒介され、ｍＴＯＲキナーゼ活性のアロステリック阻害剤であるラパマイシンが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＣＬ細胞株のサイクリンＤレベルをダウンレギュレートすることが報告されている（Ｄａｌ ＣｏＬ、Ｚａｎｃａｉ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２００８， １１１（１０）， ５１４２−５１）。
【００１０】
腎細胞癌に関しては、ｍＴＯＲにより促進される低酸素誘導性転写因子（ＨＩＦ１α）の翻訳、およびその結果として促進される血管内皮増殖因子の発現が、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）タンパク質における機能欠失型変異を持つ腫瘍と、特に関連性を持つことが考えられる。このタンパク質はプロテアソームが媒介するＨＩＦの分解を阻止し、その結果、血管新生促進性の増殖因子の恒常的発現を引き起こす（Ｔｈｏｍａｓ， Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００６， １２（１）， １２２−７）。このような変異は腎細胞癌で特に多く、この疾患におけるｍＴＯＲ阻害剤の有望な臨床活性の基礎を成すものと思われる。
【００１１】
ＰＩ３Ｋは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者から採取した芽細胞で活性化され、この疾患の病態生理学的状態を引き起こすだけでなく、化学療法に対する耐性の原因とも考えられる。ＡＭＬ細胞は常にｐ１１０δアイソフォームを発現し、ＰＩ３Ｋδの阻害は、正常造血前駆細胞に影響を与えずに、ＡＭＬ細胞の分裂と生存を阻害する（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ， Ｂａｒｄｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００５， １０６（３）， １０６３−６； Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ，ｇｒａｎｄａｇｅ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００６， ２５（５０）， ６６４８−６６５９）。一方、ＰＩ３Ｋ経路の活性化は、新規にＡＭＬと診断された患者における全体的生存率および無再発性生存率の改善と関連することが確認されている（Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ， Ｅｌｉｅ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２００７， １１０（３）， １０２５−８）。
【００１２】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）では、ＢＣＲ−ＡＢＬ癌遺伝子が、白血病誘発、細胞増殖、細胞生存を媒介するＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットを介してシグナルを伝達する（Ｓｋｏｒｓｋｉ， Ｂｅｌｌａｃｏｓａ ｅｔ ａｌ． Ｅｍｂｏ Ｊ １９９７， １６（２０）， ６１５１−６１）。ＮＰＭ／ＡＬＫにより癌化した未分化大細胞リンパ腫の増殖と生存にも、同様の機序が関与すると考えることができる（Ｂａｉ， Ｏｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２０００， ９６（１３）， ４３１９−２７）。さらに、ｐ１１０γサブユニットの転写がＢＣＲ−ＡＢＬによりアップレギュレートされると考えられ、造血細胞で優先的に発現されるＰＩ３Ｋγが、薬物耐性ＣＭＬにおける重要な標的になりうる（Ｈｉｃｋｅｙ ａｎｄ Ｃｏｔｔｅｒ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００６， ２８１（５）， ２４４１−５０）。
【００１３】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株および腫瘍検体でも、ＰＩ３Ｋ経路の活性化が示され、ＰＩ３Ｋの阻害により、数種類のＤＬＢＣＬ細胞株でアポトーシスが起きた（Ｕｄｄｉｎ， Ｈｕｓｓａｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２００６， １０８（１３）， ４１７８−８６）。
【００１４】
ＩＧＦ１Ｒレセプターおよび下流のＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ経路によるシグナル伝達の活性化は、数種類の肉腫サブタイプの発生と進行に関与すると考えられている（Ｈｅｒｎａｎｄｏ， Ｃｈａｒｙｔｏｎｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００７， １３（６）， ７４８−５３； Ｗａｎ ａｎｄ Ｈｅｌｍａｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００７， １２（８）， １００７−１８）。
【００１５】
最も多い小児肉腫の１種である横紋筋肉腫は、インスリン様増殖因子Ｉレセプターに依存することが報告されており、それはＡＫＴシグナル伝達の上昇により測定できる（Ｃａｏ， Ｙｕ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８， ６８（１９）， ８０３９−８０４８）。これらの癌では、インスリン様増殖因子ＩＩが過剰発現しており、横紋筋肉腫の異種移植片でｍＴＯＲＣ１阻害剤のラパマイシンの抗腫瘍効果を評価した結果、ラパマイシンが移植片の増殖を阻害することが報告された。
【００１６】
卵巣癌でのＰＩＫ３ＣＡの増幅はＰＩ３Ｋαがヒト癌遺伝子として作用することを最初に示した徴候の１つであった（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ， Ｌｕ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｇｅｎｅｔ， １９９９， ２１（１）， ９９−１０２）。ＰＩ３Ｋの増幅とＰＴＥＮの活性低下の両方が、卵巣癌におけるシスプラチンに対する耐性と関連することが知られている（Ｌｅｅ， Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２００５， ９７（１） ２６−３４）。
【００１７】
子宮内膜腫瘍では、ＰＴＥＮの活性低下、およびＰＩ３Ｋの変異または増幅の両方が高頻度で認められ、子宮内膜癌のサブタイプである類内膜癌の最高８０％で、ＰＴＥＮの変異が見つかっている。子宮内膜腫瘍では、ＬＫＢ１およびＴＳＣ２腫瘍抑制因子（またはそのいずれか）のダウンレギュレーションにより促進されるｍＴＯＲの活性化が頻繁に観察されるため、ＰＩ３Ｋ軸とｍＴＯＲ軸の両方を二重に阻害することが、特に効果的な戦略になりうる（Ｌｕ， Ｗｕ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８， １４（９）， ２５４３−５０）。
【００１８】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、多数の肺腫瘍において重要な役割を果たすと考えられる。最近の研究では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）検体の４１％でＡＫＴの過剰発現を認め、４６％でＰＴＥＮの活性低下を認めた（Ｔａｎｇ、Ｈｅ ｅｔ ａｌ． Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００６， ５１（２）， １８１−９１）。別の最近の分析では、ＮＳＣＬＣ腫瘍の７４％で、ＰＴＥＮの発現の減少または消失が確認された（Ｍａｒｓｉｔ， Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ ２００５， ３６（７）， ７６８−７６）。ＰＩＫ３ＣＡの増幅も、小細胞（６７％）、扁平上皮（７０％）、大細胞（３８％）、腺癌（１９％）などの様々な肺癌サブタイプにおいて、高頻度で確認されている（Ｍａｓｓｉｏｎ， Ｔａｆｌａｎ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００４， １７０（１０）， １０８８−９４）。注目すべき点として、ＥＧＦＲ阻害剤のゲフィチニブに対する耐性は、ＡＫＴシグナル伝達のダウンレギュレーション不全およびＰＴＥＮの活性低下と相関し（Ｋｏｋｕｂｏ，ｇｅｍｍａ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５， ９２（９）， １７１１−９）、ＫＲＡＳの状態も、ＥＧＦＲ阻害剤に対する応答を決定する上で重要な役割を果たすものと考えられる。
【００１９】
ＰＩ３Ｋは結腸直腸腫瘍の１３〜３２％で変異しており、特にマイクロサテライト不安定性を示すものを始めとする結腸直腸腫瘍では、ＰＴＥＮの活性低下が頻繁に観察される（ＧｏｅＬ、Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４， ６４（９）， ３０１４−２１； Ｎａｓｓｉｆ， Ｌｏｂｏ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４， ２３（２）， ６１７−２８）。さらに、結腸直腸腫瘍の癌遺伝子の中で最も変異が多いのが、ＫＲＡＳ（ＰＩ３Ｋシグナル伝達のアップレギュレーションも起こす）である（Ｂｏｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９８９． ４９（１７）， ４６８２−９； Ｆｅａｒｏｎ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９９５， ７６８， １０１−１０）。ＰＩ３Ｋ経路の調節不全は、抗ＥＧＦＲ抗体のセツキシマブに対する応答低下とも関連し、化学療法に対する応答の補強にも利用しうる（Ｐｅｒｒｏｎｅ， Ｌａｍｐｉｓ ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２００９， ２０（１）， ８４−９０）。
【００２０】
胃癌の３６％でＰＴＥＮ発現レベルが異常に低いことが確認され、それと同等の割合の腫瘍で、ＰＩＫ３ＣＡのゲノム増幅が確認されている（Ｂｙｕｎ， Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００３， １０４（３）， ３１８−２７）。
【００２１】
肝細胞腫瘍でＰＩ３Ｋ活性化変異の頻度が高いことが報告された（Ｌｅｅ， Ｓｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５， ２４（８）， １４７７−８０）。さらに、肝腫瘍の最高４０％でＰＴＥＮタンパク質レベルが低下しており、病理学的グレードおよび疾患進行との間で逆相関関係を示す（Ｈｕ， Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ ２００３， ９７（８）， １９２９−４０； Ｗａｎ， Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３， １２９（２）， １００−６）。
【００２２】
原発性メラノーマの１８〜１９％およびメラノーマ細胞株の２９〜３８％で、ＰＴＥＮタンパク質発現の低下が起き、それは腫瘍の厚さの増加と関連する（Ｇｕｌｄｂｅｒｇ、ｔｈｏｒ Ｓｔｒａｔｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７， ５７（１７）， ３６６０−３； Ｔｓａｏ， Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００， ６０（７）， １８００−４； Ｗｈｉｔｅｍａｎ， Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ２００２， ９９（１）， ６３−７；ｇｏｅＬ、Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２６（１）， ２００６， １５４−６０）。
【００２３】
膵腫瘍では、きわめて高頻度のＫＲＡＳ変異が認められ、それが下流でのＰＩ３Ｋ経路の活性化を誘導する。さらに、膵癌細胞株および腫瘍検体では、ＰＴＥＮ機能の低下、およびその結果として、ＮＦκＢの活性化とＭＹＣの安定化が報告されている（Ａｓａｎｏ， Ｙａｏ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４， ２３（５３）， ８５７１−８０）。
【００２４】
前立腺癌の特徴として、ＰＴＥＮ機能の低下が頻繁に観察されるため、ＰＩ３Ｋ阻害剤はこの疾患で特に有効と考えられる（Ｍａｊｕｍｄｅｒ ａｎｄ Ｓｅｌｌｅｒｓ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５， ２４（５０） ７４６５−７４）。最近のデータでは、腫瘍幹細胞様の細胞群の拡大において、ＰＴＥＮの活性低下が根本的な役割を果たす可能性が示唆されている（Ｗａｎｇ、Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００６， １０３（５）， １４８０−５）。アンドロゲンレセプター（ＡＲ）とＰＩ３Ｋ経路によるシグナル伝達の間には、広範なクロストークがあり、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴまたはｍＴＯＲの阻害は、前立腺癌のアンドロゲン依存性と非依存性の両方の臨床前モデルで、有望であると報告されている（Ｌｕ， Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２００６， ２８（１）， ２４５−５１； Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ， Ｄｅｄｈａｒ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５（３）， ２００６， ３２９−３７； Ｘｉｎ， Ｔｅｉｔｅｌｌ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １２００６， ０３（２０）， ７７８９−９４； Ｍｉｋｈａｉｌｏｖａ， Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２００８， ６１７， ３９７−４０５； Ｗａｎｇ、Ｍｉｋｈａｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８， ２７（５６）， ７１０６−７１１７）。
【００２５】
甲状腺癌、特に未分化癌サブタイプで、ＰＩ３Ｋの頻繁な変異が確認されている（Ｇａｒｃｉａ−Ｒｏｓｔａｎ， Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５， ６５（２２）， １０１９９−２０７）。別の研究では、ＰＩ３Ｋ変異が甲状腺癌で比較的少ないと報告されたが、濾胞性甲状腺癌では、ＰＩ３Ｋの増幅が高頻度で観察された（Ｗｕ， Ｍａｍｂｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００５， ９０（８）， ４６８８−９３）。
【００２６】
未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）患者では、ヌクレオフォスミン遺伝子とＡＬＫキナーゼ遺伝子の融合により、活性型ＡＬＫキナーゼが発現される。融合により生じるＮＰＭ−ＡＬＫタンパク質は、ＡＬＣＬ発生と因果関係を持ち、ｍＴＯＲシグナル伝達の上昇を起こす。
【００２７】
過誤腫、血管筋脂肪腫、結節性硬化症（ＴＳＣ）に伴うリンパ脈管筋腫症、孤発性リンパ脈管筋腫症：カウデン病（多発性過誤腫症候群）の主な原因は、ＰＴＥＮの遺伝性機能喪失である。この場合、主に皮膚と甲状腺で過誤腫性新生物が発生する。結節性硬化症患者では、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２のいずれかの変異が原因で、肺、脳、腎臓、皮膚、心臓で、良性の過誤腫が発生する。これらの患者のかなりの割合で、血管筋脂肪腫も発生する（Ｂｉｓｓｌｅｒ， ＭｃＣｏｒｍａｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００８， ３５８（２）， １４０−１５１）。多数の女性ＴＳＣ患者で、平滑筋細胞が肺に浸潤した結果、進行性の肺疾患であるリンパ脈管筋腫症が発生する（Ｂｉｓｓｌｅｒ， ｅｔ ａｌ． ｉｄ．）。これらの腫瘍は良性であるが、これらの腫瘍および浸潤細胞の増殖により、重度の合併症を発症する場合がある。
【００２８】
珍しい肺腫瘍である硬化性血管腫の患者を対象として実施した最近の研究で、患者の８４％においてＳＴＫ１１／ＬＫＢ１の発現が低下し、ｍＴＯＲのリン酸化およびシグナル伝達が上昇していることが判明した（Ｒａｎｄａ Ｍ． Ｓ． Ａｍｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２００８， ５８（１）， ３８−４４）。常染色体優性遺伝疾患であるポイツ・イェガース症候群（ＰＪＳ）の原因は、ＬＫＢ１／ＳＴＫ１の生殖細胞系列変異である。
【００２９】
頭部癌および頸部癌の主な治療法は外科手術と放射線治療（またはそのいずれか）である。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路のアップレギュレーションにより、放射線耐性が生じることを示す証拠がある。患者におけるＡＫＴリン酸化測定値の低下が、癌の局所制御の改善と相関づけられている。
【００３０】
以上の腫瘍タイプに加え、ｍＴＯＲは特に他の疾患とも関連づけられている。例えば、神経線維腫症の治療法に関し、ラパマイシンの臨床試験が行われている。神経線維腫症において、神経線維腫症１型遺伝子の変異により、ｍＴＯＲ経路の活性化が起きる。さらに、ラパマイシンについては、黄斑変性症、黄斑浮腫、骨髄性白血病に関する臨床試験も実施中である。さらに、全身性エリテマトーデスおよび自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）の患者でも、ラパマイシンの臨床試験を実施中である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４， ６４， ７６７８−７６８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３２】
発明の概要
以下の概要は、本発明の特定局面のみの概要であり、これらに限定されない。これらの局面および他の局面ならびに実施形態については、その詳細を後述する。本明細書に引用するすべての参考文献は、その全体を参照により本明細書の一部とする。本明細書の明示的な開示と参照により一部とした参考文献との間に齟齬がある場合は、本明細書の明示的な開示が優先する。
【００３３】
本発明は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを阻害し、かつ制御し、かつ調節し、またはそのいずれかを行い、ヒトにおける癌などの過剰増殖性疾患の治療に役立つ化合物を提供する。本発明は、その化合物を作製する方法、およびヒトにおける過剰増殖性疾患の治療にその化合物を使用する方法を提供し、さらに、その化合物を含む医薬組成物を対象とする。
【００３４】
本発明の第１の局面では、式Ｉの化合物を提供し、
【００３５】
【化１】
【００３６】
これは場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩である。この式において、
Ｒ１はテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル
Ｒ２は水素またはアルキル
Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａを表し、
Ｒ４およびＲ４ａは、水素とアルキルから、それぞれ独立に選択される。
【００３７】
第２の局面で、本発明は医薬組成物を対象とし、それは式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および担体、賦形剤または希釈液で構成される。
【００３８】
第３の局面で、本発明は疾患、障害または症候群を治療する方法を提供し、それは治療上有効な量の式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩を、患者に投与するか、または、治療上有効な量の式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物を、患者に投与することで構成される。
【００３９】
第４の局面で、本発明は式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、その方法の構成を以下に示す。
（ａ） 式９の中間体
【００４０】
【化２】
【００４１】
（Ｒ１とＲ３は、発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従う）を、式Ｒ２ＮＨ２の中間体（Ｒ２は、発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従う）と反応させ、式Ｉの化合物を得る。または、
（ｂ） 式７の中間体
【００４２】
【化３】
【００４３】
（Ｒ１は、発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従う）を、式８の中間体と反応させ
【００４４】
【化４】
【００４５】
（Ｒ３は、発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従う）、式Ｉ（ｆ）の化合物を得る。および、
【００４６】
【化５】
【００４７】
（ｃ） 場合によってはＲ３をアルキル化する（Ｒ３は−ＮＨ２または−ＮＨＲ４ａ、Ｒ４ａはアルキル）。および、
（ｄ） 場合によっては個々の異性体をさらに分解する。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
発明の詳細な説明
略語および定義
以下の略語および用語は、本明細書の全体を通じ、本欄に示す意味を持つ。
【００４９】
【数１】
【００５０】
「−」という記号は単結合、「＝」は二重結合、
【００５１】
【化６】
【００５２】
は三重結合、
【００５３】
【化７】
【００５４】
は単結合または二重結合を意味する。
【００５５】
【化８】
【００５６】
という記号は、二重結合上の基が、記号がつけられた二重結合の末端のいずれかの位置を占めることを意味する。すなわち、二重結合がＥとＺのどちらの幾何異性体であるかは指定しない。基を親の式から切り離して表記する場合、基を親の構造式から切り離すために、理論上切断された結合の末端に
【００５７】
【化９】
【００５８】
という記号を使う。
【００５９】
化学構造を表記または説明する場合、別段の記載がない限り、すべての炭素は４価の水素置換基を持つものと仮定する。例えば、下図の左側の構造では、９個の水素があることを暗に示している。９個の水素を表示すると右図のようになる。例えば−ＣＨ２ＣＨ２−のように、構造中の特定の原子を文字式で表し、置換基としての水素（明示的に定義された水素）があることを示す場合がある。複雑な構造を簡潔かつ単純に記述するために、化学分野では上記の記述技法が一般的であることは、当業者により理解されている。
【００６０】
【化１０】
【００６１】
本発明の化合物に言及して用いる「投与」およびその関連語（例えば化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の体組織に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが、一以上の他の能動的作用因子（例えば外科手術、放射線照射、化学療法など）と併用される場合、「投与」およびその関連語の各々が、化合物またはそのプロドラッグ、および他の作用因子の同時および順次の導入を含むものと理解される。
【００６２】
「アルキル」は、１個から６個の炭素原子から成る１価の直鎖飽和炭化水素遊離基、または３個から６個の炭素原子から成る１価の分枝飽和炭化水素遊離基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、またはペンチル（すべての異性体を含む）および類似物である。
【００６３】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００６４】
「キナーゼ依存性の疾患または症状」は、一以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病的状態を意味する。キナーゼは、分裂、接着、遊走、分化、浸潤などの多様な細胞活動のシグナル伝達経路に、直接的または間接的に関与する。キナーゼ活性と関連する疾患としては、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を促進する病的血管新生があり、眼球疾患（糖尿病性網膜症、年齢に関係する黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）などの過剰な局所血管新生が関与する他の疾患と関連する。
【００６５】
理論に縛られることは望まないが、ホスファターゼは「キナーゼ依存性の疾患または症状」において、キナーゼの同族としての役割を果たす可能性がある。すなわち、例えばタンパク質基質を、キナーゼはリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。従って、本発明の化合物は、本明細書で説明するように、キナーゼ活性を調節する一方、ホスファターゼ活性も、直接的または間接的に調節することが考えられる。この追加の調節が存在するとすれば、関連するか、またはそれ以外に相互依存する、キナーゼまたはキナーゼファミリーに対する本発明の化合物の活性に対し、相乗的に働く（または相乗的ではない）可能性がある。いずれにせよ、前述のように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞分裂（すなわち腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の遊走および浸潤、および腫瘍増殖に関連する血管新生で部分的に特徴づけられる疾患の治療に有効である。
【００６６】
「代謝物」は、動物またはヒトの体内での代謝または生体内分解により生じる化合物またはその塩の分解または最終産物を意味する。例えば、酸化、還元、加水分解などによる比較的極性の強い分子への生物分解、または共役物質への生物分解などである（生物分解に関する詳細な解説は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄｇｉｌｍａｎ， ”Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ” ８．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ）， １９９０ を参照のこと）。本明細書で使用する限り、本発明の化合物またはその塩の代謝物は、体内の化合物の生物学的活性を持つ一形態を意味する場合がある。その一例は、生物学的活性を持つ形態の代謝物がｉｎ ｖｉｖｏで放出されるようにするためのプロドラッグの使用である。別の例としては、生物学的活性のある代謝物が偶然に発見されることもある。この場合、プロドラッグのデザイン自体は行っていない。本明細書を考慮すると、本発明の化合物からの代謝物の活性を測定する測定法は、当業者の間で知られている。
【００６７】
本発明の目的に関し、「患者」はヒトおよび他の動物、特に哺乳類、および他の生物を含む。従って、本方法はヒトの治療と動物用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態では、患者は哺乳類であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。
【００６８】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容され、かつ、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は無毒性であるものと理解される。適切な薬学的に許容可能な塩に関する追加情報としては、参照により本明細書の一部とするＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５、または、参照により本明細書の一部とするＳ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７；６６：１−１９を参照のこと。
【００６９】
薬学的に許容可能な酸追加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸ならびに類似物の無機酸を追加して形成される塩、および、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびに類似物の有機酸を追加して形成される塩がある。
【００７０】
薬学的に許容可能な塩基追加塩の例としては、親化合物に存在する酸性プロトンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムならびに類似物の金属に置換された塩がある。好ましい塩はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム塩である。薬学的に許容可能な有機無毒塩基に由来する塩としては、一級アミン、二級アミン、三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、サイクリックアミン、塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、ただし、それらに限定しない。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂ならびに類似物がある。代表的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェインである。
【００７１】
「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば血中での加水分解などにより分解され（通常は急速に）、上記式の親化合物を産生する化合物を意味する。よくある例としては、化合物のエステルおよびアミドであって、カルボン酸鎖を含む活性型を有するものを含み、ただし、それらに限定しない。本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例としては、アルキルエステル（例えば、約１個から約６個の炭素原子を持つ）があるが、ただし、それらに限定せず、アルキル基は直鎖または分枝を有する。許容されるエステルとしては、シクロアルキルエステルおよびアリルアルキルエステルも含まれ、ベンジルを含むが、それに限定しない。本発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例としては、一級アミド、および二級アルキルアミドならびに三級アルキルアミド（例えば、約１個から約６個の炭素原子を持つ）があり、ただし、それらに限定しない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法に従い調製することができる。プロドラッグに関する詳細な解説については、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照のこと。どちらも、すべての目的に関し、参照により本明細書の一部とする。
【００７２】
「立体異性体」は、二以上の異性体であって、同様に相互に結合された同一の原子を含むが、ただし、原子間または原子の基の間で空間配置が異なるものを意味する。「立体異性体」には、例えばエナンチオマー、幾何異性体、ジアステレオマー、回転異性体、シス異性体、トランス異性体、配座異性体などがある。
【００７３】
「テトラヒドロフラニル」には、テトラヒドロフラン−２−イルならびにテトラヒドロフラン−３−イル、およびその任意の立体異性体ならびに立体異性体の混合を含む。
【００７４】
「テトラヒドロピラニル」には、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、ならびにテトラヒドロピラン−４−イル、およびそれらの立体異性体ならびに立体異性体の混合を含む。
【００７５】
「治療上有効な量」は、本発明の化合物の量であって、患者に投与したときに疾患の症状を軽減する量である。「治療上有効な量」に相当する本発明の化合物の量は、化合物、疾患の状態および重症度、治療する患者の年齢などにより変動する。治療上有効な量は、当業者がその知識および本明細書本文に照らし、普通に行う方法により、決定することができる。
【００７６】
疾患、障害または症候群を「治療すること」またはそれらの「治療」は、本明細書で用いる限り、以下を含む。（ｉ）ヒトにおける疾患、障害または症候群の発症を防ぐこと。すなわち、疾患、障害または症候群に曝露するか、または素因を持つ可能性はあるが、疾患、障害または症候群の症状をまだ経験していないか、または示していない動物において、疾患、障害または症候群の臨床症状の発現を防ぐこと。（ｉｉ）疾患、障害または症候群を阻害すること。すなわち、その発現を抑止すること。（ｉｉｉ）疾患、障害または症候群を軽減すること。すなわち、疾患、障害または症候群の退縮を引き起こすこと。当業者の間で知られるように、全身性と局所性の投与の比較、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時期、薬物の相互作用、重症度に関して補正が必要な場合があり、それらは当業者の間で普通に行われる方法による通常の実験で確認できる。
【００７７】
本明細書で説明する各反応の「収率」は、理論上の収率に対する比率（百分率値）で表現する。
【００７８】
発明の実施形態
以下の項では、本発明の化合物に関する数例の実施形態を提示する。各例において、実施形態には前述の化合物、およびその単一の立体異性体または立体異性体の混合、およびその薬学的に許容可能な塩の両方を含む。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８１】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、Ｒ１は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、Ｒ１は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ４およびＲ４ａはメチルであり、Ｒ１は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２およびＲ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、Ｒ１は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９２】
本発明の一実施形態（Ａ１）では、式Ｉの化合物においてＲ１はテトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物においてＲ１はテトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イル、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物においてＲ１はテトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イル、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９３】
本発明の別の実施形態（Ａ２）では、式Ｉの化合物においてＲ１はテトラヒドロフラン−３−イルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９４】
本発明の別の実施形態（Ｂ１）では、式Ｉの化合物は式Ｉａに従い、
【００９５】
【化１１】
【００９６】
Ｒ２およびＲ３は、発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９７】
本発明の別の実施形態（Ｂ２）は、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９８】
本発明の別の実施形態（Ｂ３）は、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態で、式Ｉａの化合物におけるＲ２はメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【００９９】
本発明の別の実施形態（Ｂ４）は、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１００】
本発明の別の実施形態（Ｂ５）は、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０１】
別の実施形態（Ｂ６）では、式Ｉａの化合物において、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０２】
別の実施形態（Ｂ７）では、式Ｉａの化合物において、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０３】
本発明の別の実施形態（Ｂ８）は、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０４】
別の実施形態（Ｂ９）では、式Ｉａの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０５】
別の実施形態（Ｂ１０）では、式Ｉａの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１０６】
本発明の別の実施形態（Ｂ１１）では、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【０１０７】
本発明の別の実施形態（Ｂ１２）では、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルである。
【０１０８】
本発明の別の実施形態（Ｂ１３）では、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはメチルである。
【０１０９】
本発明の別の実施形態（Ｂ１４）では、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルである。
【０１１０】
本発明の別の実施形態（Ｂ１５）では、式Ｉａの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはメチルである。
【０１１１】
本発明の別の実施様態（Ｃ１）では、式Ｉの化合物は式Ｉｂに従い、
【０１１２】
【化１２】
【０１１３】
Ｒ２およびＲ３は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１４】
本発明の別の実施形態（Ｃ２）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１５】
本発明の別の実施形態（Ｃ３）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態で、式Ｉｂの化合物におけるＲ２はメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１６】
本発明の別の実施形態（Ｃ４）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１７】
本発明の別の実施形態（Ｃ５）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１８】
別の実施形態（Ｃ６）では、式Ｉｂの化合物において、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１１９】
別の実施形態（Ｃ７）では、式Ｉｂの化合物において、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１２０】
本発明の別の実施形態（Ｃ８）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１２１】
別の実施形態（Ｃ９）では、式Ｉｂの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１２２】
別の実施形態（Ｃ１０）では、式Ｉｂの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１２３】
本発明の別の実施形態（Ｃ１１）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【０１２４】
本発明の別の実施形態（Ｃ１２）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルである。
【０１２５】
本発明の別の実施形態（Ｃ１３）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはメチルである。
【０１２６】
本発明の別の実施形態（Ｃ１４）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルである。
【０１２７】
本発明の別の実施形態（Ｃ１５）は、式Ｉｂの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはメチルである。
【０１２８】
本発明の別の実施形態（Ｄ１）では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はテトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イルのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１２９】
本発明の別の実施形態（Ｄ２）では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はテトラヒドロピラン−３−イルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３０】
本発明の別の実施形態（Ｅ１）では、式Ｉの化合物は式Ｉｃに従い、
【０１３１】
【化１３】
【０１３２】
Ｒ２およびＲ３は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３３】
本発明の別の実施形態（Ｅ２）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３４】
本発明の別の実施形態（Ｅ３）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態で、式Ｉｃの化合物におけるＲ２はメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３５】
本発明の別の実施形態（Ｅ４）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３６】
本発明の別の実施形態（Ｅ５）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３７】
別の実施形態（Ｅ６）では、式Ｉｃの化合物において、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３８】
別の実施形態（Ｅ７）では、式Ｉｃの化合物において、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１３９】
本発明の別の実施形態（Ｅ８）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１４０】
別の実施形態（Ｅ９）では、式Ｉｃの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１４１】
別の実施形態（Ｅ１０）では、式Ｉｃの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１４２】
本発明の別の実施形態（Ｅ１１）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【０１４３】
本発明の別の実施形態（Ｅ１２）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルである。
【０１４４】
本発明の別の実施形態（Ｅ１３）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはメチルである。
【０１４５】
本発明の別の実施形態（Ｅ１４）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルである。
【０１４６】
本発明の別の実施形態（Ｅ１５）は、式Ｉｃの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはメチルである。
【０１４７】
本発明の別の実施形態（Ｆ１）では、式Ｉの化合物は式Ｉｄに従い、
【０１４８】
【化１４】
【０１４９】
Ｒ２およびＲ３は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５０】
本発明の別の実施形態（Ｆ２）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５１】
本発明の別の実施形態（Ｆ３）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態で、式Ｉｄの化合物におけるＲ２はメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５２】
本発明の別の実施形態（Ｆ４）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５３】
本発明の別の実施形態（Ｆ５）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５４】
別の実施形態（Ｆ６）では、式Ｉｄの化合物において、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５５】
別の実施形態（Ｆ７）では、式Ｉｄの化合物において、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５６】
本発明の別の実施形態（Ｆ８）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５７】
別の実施形態（Ｆ９）では、式Ｉｄの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５８】
別の実施形態（Ｆ１０）では、式Ｉｄの化合物において、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１５９】
本発明の別の実施形態（Ｆ１１）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【０１６０】
本発明の別の実施形態（Ｆ１２）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルである。
【０１６１】
本発明の別の実施形態（Ｆ１３）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはメチルである。
【０１６２】
本発明の別の実施形態（Ｆ１４）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルである。
【０１６３】
本発明の別の実施形態（Ｆ１５）は、式Ｉｄの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはメチルである。
【０１６４】
本発明の別の実施形態（Ｇ１）では、式Ｉの化合物は式Ｉｅに従い、
【０１６５】
【化１５】
【０１６６】
Ｒ２およびＲ３は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１６７】
本発明の別の実施形態（Ｇ２）では、式Ｉの化合物は式Ｉｅに従い、Ｒ２は水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１６８】
本発明の別の実施形態（Ｇ３）では、式Ｉの化合物は式Ｉｅに従い、Ｒ２はアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。別の実施形態で、式Ｉｅの化合物におけるＲ２はメチルまたはエチルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１６９】
本発明の別の実施形態（Ｇ４）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａは水素であり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７０】
本発明の別の実施形態（Ｆ５）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７１】
別の実施形態（Ｇ６）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７２】
別の実施形態（Ｇ７）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３はメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７３】
本発明の別の実施形態（Ｇ８）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７４】
別の実施形態（Ｇ９）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノのいずれかであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７５】
別の実施形態（Ｇ１０）は、式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ３はジメチルアミノであり、他のすべての基は発明の概要における式Ｉの化合物の定義に従う。
【０１７６】
別の実施形態（Ｇ１１）は、本発明は式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【０１７７】
別の実施形態（Ｇ１２）は、本発明は式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはアルキルである。
【０１７８】
別の実施形態（Ｇ１３）は、本発明は式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４およびＲ４ａはメチルである。
【０１７９】
別の実施形態（Ｇ１４）は、本発明は式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４は水素、Ｒ４ａはアルキルである。
【０１８０】
別の実施形態（Ｇ１５）は、本発明は式Ｉｅに従う式Ｉの化合物を対象とし、Ｒ２は水素、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａであり、Ｒ４水素、Ｒ４ａはメチルである。
【０１８１】
本発明の別の実施形態（Ｋ）は、式Ｉの化合物で構成され、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物を対象とする。別の実施形態では、式Ｉの化合物は上記の実施形態のいずれかに従う。
【０１８２】
下記の中で任意の実施形態を、上記の中で任意の実施形態と共に実施することができる。そのような実施形態の組み合わせはすべて、本発明の範囲内である。
【０１８３】
本発明の別の実施形態（Ｈ）は、ＰＩ３ＫαおよびｍＴＯＲ、またはそのいずれかにより直接的または間接的に影響を受け、制御されず、異常であり、かつ望ましくない細胞活性、またはそのいずれかである細胞活性と関連する疾患において、疾患、障害または症候群を治療する方法であって、その方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、またはその医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与することで構成される。別の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉａに従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉｂに従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉｃに従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉｄに従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉｅに従う。別の実施形態では、式Ｉの化合物は表２から選択される。
【０１８４】
本発明の別の実施形態（Ｊ）は、疾患、障害または症候群を治療する方法を対象とし、その方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩を患者に投与するか、または、治療上有効な量の式Ｉの化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物を患者に投与することで構成される。実施形態（Ｊ）の別の実施形態（Ｊ１）では、疾患は癌である。実施形態（Ｊ１）の別の実施形態（Ｊ２）では、癌は乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、甲状腺癌のいずれかである。実施形態（Ｊ２）の別の実施形態（Ｊ３）では、癌は卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、神経膠芽腫のいずれかである。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ４）では、式Ｉの化合物は式Ｉａに従う。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ５）では、式Ｉの化合物は式Ｉｂに従う。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ６）では、式Ｉの化合物は式Ｉｃに従う。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ７）では、式Ｉの化合物は式Ｉｄに従う。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ８）では、式Ｉの化合物は式Ｉｅに従う。実施形態（Ｊ）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）のいずれかの別の実施形態（Ｊ９）では、式Ｉの化合物は表２から選択される。
【０１８５】
表１の化合物は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学・分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により合意された命名法を体系的に応用して命名した。命名はＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェアのリリース８．００、製品バージョンを使い行った。
【０１８６】
【表１−１】
【０１８７】
【表１−２】
【０１８８】
【表２】
【０１８９】
【表３】
【０１９０】
表２および３の化合物は、生化学的測定（生物学的実施例１および２を参照）、ＰＩ３Ｋシグナル伝達が活性化されている細胞内での測定（生物学的実施例３を参照）、細胞増殖測定（生物学的実施例４を参照）において、ＰＩ３ＫとｍＴＯＲ両方の非常に強力な阻害剤である。非常に強力であることに加え、表２の化合物は、表３の化合物とは対照的に、マウスミクロソーム酸化測定法で予想外の結果を示した（生物学的実施例５を参照）。この測定法における活性は、代謝の不安定さを示す指標であり、この測定法は化合物による創薬可能性を決定するためのツールとして使われる。この測定法で示される代謝の率が高いほど、化合物が肝臓のミクロソームで分解される率が高く、動物またはヒトに投与したとき、化合物が大幅に代謝される危険性が高い。表２に記載した本発明の化合物は、表３の化合物と比較し、マウス肝ミクロソームによる代謝に関するマイナス要因が存在しないか、または顕著に低いことを実証した。
【０１９１】
一般的な投与方法
一局面で、本発明は本発明に従う化合物および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物を提供する。他の特定の実施形態で、投与は経口で行われる。本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩の純粋な形態または適切な医薬組成物は、同等の有用性を提供するために許容される任意の投与方法または薬剤を通じて投与することができる。従って、例えば経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、皮下のいずれか）、局所的、経皮、膣内、膀胱内、脳槽内、直腸内のいずれかの経路を通じ、固体、半固体、凍結乾燥粉末、液体のいずれかの投与形態で、例えば錠剤、坐薬、丸剤、ソフトエラスティックカプセルおよびハードゼラチンカプセル、散剤、溶液、懸濁液、エアロゾルならびに類似物により、特に、正確な量を簡単に投与するために適した単位投与形態で投与することができる。
【０１９２】
医薬組成物は、従来の薬剤担体または賦形剤、および唯一の作用薬または複数の作用薬の一つとして本発明の化合物を含み、それらに加え、担体、アジュバントなどを追加してもよい。
【０１９３】
アジュバントには、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、調味剤、芳香剤、乳化剤、調剤用薬剤が含まれる。微生物の作用を防止するために、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸ならびに類似物などの各種抗菌剤および抗真菌剤を使うことができる。例えば糖類や塩化ナトリウムならびに類似物などの等張剤も望ましい。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅らせる薬剤を使用することにより、注射用薬剤形態の長時間での吸収が可能である。
【０１９４】
それが望ましい場合、本発明の医薬組成物には、例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなど、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、抗酸化剤ならびに類似物などの少量の補助剤を含めてもよい。
【０１９５】
剤形の選択は、薬剤投与方法（例えば経口投与のためには、錠剤、丸剤、カプセルのいずれかの形態の剤形）および薬剤物質のバイオアベイラビリティに依存する。最近、表面積を拡大することにより、すなわち、粒子サイズを縮小することにより、バイオアベイラビリティを改善できるという原理に基づき、バイオアベイラビリティが低い薬剤用の特別な剤形が開発されている。例えば、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ４，１０７，２８８では、粒子サイズの範囲が１０〜１，０００ｎｍで、架橋した高分子マトリックスで活性物質を支える構造の剤形を記載している。Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，１４５，６８４では、表面改質剤の存在下で薬剤物質をナノ粒子（平均粒子サイズ４００ｎｍ）に微粉砕した後、液体媒体中に分散させることにより、著しく高いバイオアベイラビリティを示す剤形を記載している。
【０１９６】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、乳濁液のいずれか、および、無菌の注射用溶液または分散液に再構成できる無菌の散剤で構成することができる。適切な水溶性および非水溶性の担体、希釈液、溶媒、媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールならびに類似物）、それらの適切な混合、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
【０１９７】
一つの特定の投与経路は経口であり、便利な毎日服用する方法で投与し、投与法は治療する疾患状態の重症度に従い調製できる。
【０１９８】
経口投与のための固体の投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、粒子を含む。そのような固体の投与形態では、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、最低一の普通に使われる不活性の賦形剤（または担体）、または（ａ）例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または増量剤、もしくは（ｂ）例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アラビアガムなどの結合剤、もしくは（ｃ）例えばグリセロールなどの保水剤、もしくは（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ由来のデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、もしくは（ｅ）例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、もしくは（ｆ）例えば四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、もしくは（ｇ）例えばセチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムならびに類似物などの湿潤剤、もしくは（ｈ）例えばカオリンやベントナイトなどの吸収剤、もしくは（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合などの潤滑剤と活性化合物を混合する。カプセル、錠剤、丸剤の場合、投与形態に緩衝剤を含めてもよい。
【０１９９】
上記の固体の投与形態は、腸溶コーティングなど、当業者の間で知られるコーティングおよびシェルと共に調製することができる。それらに鎮静剤を含めてもよく、単一の活性化合物または複数の活性化合物を、腸管内の特定部分で、遅らせて放出するような組成物にすることもできる。使用可能な包埋組成物の例は、重合体物質およびワックスである。適切であれば、活性化合物は上記賦形剤の一以上と共にマイクロカプセル化することもできる。
【０２００】
経口投与用の液体の投与形態としては、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤がある。そのような投与形態は、例えば本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および場合によっては医薬用アジュバントを、例えば水、生理食塩水、水溶性デキストロース、グリセロール、エタノールならびに類似物などの担体、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアルデヒドなどの可溶化剤および乳化剤、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油などの油類、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合、ならびに類似物に溶解するか、分散させるか、その他の方法で、溶液または懸濁液を形成することにより調製する。
【０２０１】
懸濁液には、活性化合物に加え、例えばイソステアリルアルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびこれらの物質の混合、ならびに類似物などの懸濁剤を含めてもよい。
【０２０２】
直腸投与用の組成物は、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなど、常温では固体であるが、体温では液体であり、適当な体腔内で溶け、そこで活性化合物を放出するような、適切な非刺激性の賦形剤または担体を、本発明の化合物と混合することにより調製する坐剤などである。
【０２０３】
本発明の化合物を局所的に投与するための投与形態は、軟膏剤、粉剤、噴霧剤、吸入剤を含む。活性化合物は無菌状態で、生理的に許容される担体、および必要に応じ、保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合される。点眼剤、眼軟膏剤、粉剤、液剤も、本発明の範囲内である。
【０２０４】
本発明の化合物をエアロゾル形態で分散させるために、圧縮ガスを使用してもよい。この目的に適した不活性気体は、窒素、二酸化炭素などである。
【０２０５】
一般に、意図する投与方法に従い、薬学的に許容可能な組成物は、本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩を重量濃度で約１％から約９９％、および適切な医薬賦形剤を重量濃度で９９％から１％含む。一例では、組成物は本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩を重量濃度で約５％から約７５％含み、適切な医薬賦形剤が残りを占める。
【０２０６】
そのような投与形態を調製するための実際の方法は、当業者の間で知られているか、または明白である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９９０） を参照のこと。投与される組成物は、いかなる場合も、本発明の教示に従い、疾患状態の治療のために、治療上有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むものとする。
【０２０７】
本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩または溶媒和化合物は、治療上有効な量で投与され、その量は、投与される特定化合物の活性、その化合物の作用の代謝安定性および持続時間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の方法および回数、排出の速度、薬剤の組み合わせ、特定疾患状態の重症度、治療を受ける生体により、変動する。本発明の化合物は、１日約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の用量で、患者に投与することができる。体重約７０キログラムの正常な成人の場合、一例として、１日に体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの範囲で投与できる。ただし、使用する特定の投与量は変動する。例えば、患者の必要条件、治療する症状の重症度、使用する化合物の薬理活性などの要因により、投与量が変動する。特定患者に関する最適な投与量の決定方法は、当業者の間で知られている。
【０２０８】
一定用量として配合する場合、そのような配合製品では、上記範囲内の投与量の本発明の化合物、および承認された用量範囲内の他の薬学的活性薬剤を採用する。配合製剤が不適切な場合、それに代わり、本発明の化合物を既知の薬学的に許容可能な薬剤と逐次的に使用してもよい。
【０２０９】
式Ｉの化合物を含む代表的な医薬製剤を、以下の医薬組成物の例に記載する。
【０２１０】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、以下に記載する合成手順により作製できる。これらの化合物の調製に使用する開始材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．） またはＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆ．） などの業者から入手するか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）などの参考文献に明記された手順に従い、当業者の間で知られる方法により調製する。これらの反応図式は、本発明の化合物を合成できる数例の方法を単に例示するものであり、これらの反応図式には種々の修正を加えることが可能であり、本明細書本文を参考として修正するよう当業者に提案する。開始材料および反応中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーならびに類似の方法を含み、ただしそれらに限定しない従来法を使い、必要に応じ、単離し、精製することができる。物理定数および分光分析データなどの従来法を使い、それらの材料の特徴を決定してもよい。
【０２１１】
別に指定しない限り、ここに記載する反応は、大気圧および約−７８℃から約１５０℃の温度範囲、より特定的に約０℃から約１２５℃の温度範囲、より特定的に例えば約２０℃などの室温（または周囲温度）で起きる。別に指定（水素添加の場合のように）しない限り、すべての反応は窒素雰囲気中で実施される。
【０２１２】
プロドラッグは当業者の間で知られた技法により調製することができる。これらの技法では一般に、化合物中の適切な官能基を修飾する。これら修飾された官能基は、一定の操作またはｉｎ ｖｉｖｏで、元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法に従い調製することができる。プロドラッグに関する詳細な解説については、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照のこと。どちらも、すべての目的に関し、参照により本明細書の一部とする。
【０２１３】
本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、その構造中に、非対称の炭素原子または四級化された窒素原子を含む場合がある。ここに記載する合成方法を通じて調製される式Ｉの化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、エナンチオマーの混合、およびジアステレオマーとして存在する。そのようなすべての単一の立体異性体および混合は、本発明の範囲内と意図される。
【０２１４】
本発明の化合物の一部は互変異性体として存在する場合がある。例えば、ケトンまたはアルデヒドがある場合、分子はエノール型で存在する。アミドがある場合、分子はイミド酸として存在する。エナミンがある場合、分子はイミンとして存在する。そのようなすべての互変異性体は、本発明の範囲内である。特に、イミダゾール−５−イルはイミダゾール−４−イルの互変異性体、およびピラゾール−５−イルはピラゾール−３−イルの互変異性体として存在することができる。どのような構造または用語法が使われるかにかかわらず、各互変異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【０２１５】
本発明は、式Ｉの化合物のＮ−酸化物誘導体および保護誘導体も含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合、その窒素原子は当業者の間で知られる方法により、Ｎ−酸化物に変えることができる。式Ｉの化合物がヒドロキシ基、カルボキシ基、チオール基などの基、または窒素原子を持つ任意の基を含む場合、これらの基は適切な「保護基」で保護することができる。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９１に掲載され、その掲載内容は全体として、参照により本明細書の一部とする。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当業者の間で知られる方法により調製できる。
【０２１６】
単一の立体異性体を調製し、立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物から分離かつ単離するか、またはそのいずれかを行う方法は、当該技術分野でよく知られている。例えば、光学活性に関するＲとＳの異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使い調製するか、または従来法を使い分離することができる。エナンチオマー（ＲおよびＳ異性体）は、当業者の間で知られる方法を使い分離することができる。例えば、ジアステレオ異性体の塩または複合体を形成し、それを例えば結晶化により分離する方法、ジアステレオ異性体の誘導体を形成し、それを例えば結晶化により分離する方法、例えば酵素酸化または還元など、エナンチオマーをエナンチオマー特異性試薬と選択的に反応させた後、修飾されたエナンチオマーと未修飾のエナンチオマーを分離する方法、例えばキラル配位子が結合されたシリカなどの支持体上、またはキラル溶媒の存在下などのキラル環境におけるガス液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーなどの方法がある。所定のエナンチオマーが、上記の分類方法の一つにより別の化学物質に変換される場合、エナンチオマー形態を遊離させるために、さらなる手順を必要とする場合が生じるものと予想される。別の方法として、光学活性のある試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成、または不斉変換による別のエナンチオマーへの変換により、特定のエナンチオマーを合成することもできる。特定のエナンチオマーの濃度が高いエナンチオマー混合物に関しては、その主要成分であるエナンチオマーを、再結晶化により、さらに濃縮できる（それに伴い、収率が下がる）。
【０２１７】
さらに、本発明の化合物は、水、エタノールならびに類似物などの薬学的に許容可能な溶媒と溶媒和した形態に加え、溶媒和していない形態でも存在できる。一般に、本発明の目的に関し、溶媒和した形態は溶媒和していない形態と同等とみなす。
【０２１８】
本発明の化合物の調製に関し、その化学的性質は当業者の間で知られている。実際、本発明の化合物を調製するには、複数の過程が存在しうる。以下の例は本発明を例示するが、限定するものではない。以下に特に記述しない本発明の化合物は、本明細書に記載する手順を使い、および両方とも参照により本明細書の一部とするＷＯ ２００７／０４４８１３およびＷＯ ２００８／１２７７１２に記載されたものを含め、当業者の間で知られる手順を使い、調製することができる。本明細書に引用するすべての参考文献は、その全体として、参照により本明細書の一部とする。
【０２１９】
式Ｉの化合物であって、Ｒ２が水素、Ｒ１およびＲ３が発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従うものは、反応図式１の記載に従い調製できる。
【０２２０】
反応図式１
【０２２１】
【化１６−１】
【０２２２】
Ａ段階：市販の中間体１を約０℃で、メタノールなどの溶媒中で、一塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素などのヨウ化剤で処理し、約一晩、または反応の完了に必要なそれよりも短時間、室温で反応させ、２を得る。完了後、残渣をアセトンでトリチュレートする。別法として、余分なヨウ素をクエンチするために、完了後に反応混合物を０．２Ｎチオ硫酸ナトリウムに加えてもよい。別法として、アセトニトリルおよびメタノール、またはそのいずれかなどの溶媒中で加熱し、Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理し、中間体２を調製することができる。
【０２２３】
Ｂ段階：式４の中間体を調製するには、式２の中間体を、ＴＥＡなどの塩基が存在する水や水とエタノールの混合などの溶媒中で、市販の一級アミンＲ１ＮＨ２（遊離アミンまたはＨＣｌ塩などのその塩として）と反応させ、反応物を加熱する。
【０２２４】
別法として、Ａ段階およびＢ段階を逆の順序で実行し、式４の中間体を得ることもできる。
【０２２５】
Ｃ段階：次に中間体４を、トリエチルアミンなどの塩基、および（＋）ＢＩＮＡＰ存在下のＰｄ（ＯＡｃ）２などの触媒、または（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で、エチルアクリレートと反応させる。反応物を約９５−１００℃に加熱した後、約一晩、または反応の完了に必要なそれよりも短時間、反応させ、式５を得る。次に、場合によっては、カラムクロマトグラフィーで５を精製してもよい。
【０２２６】
６の調製は、５を室温で、場合によってはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＢＵで処理して行う。反応物を加熱還流するか、または約１７０℃に加熱し、完了するまで約５〜１５時間、反応させる。溶媒が蒸発した後、残渣をアセトンでトリチュレートし、濾過することにより、６を得る。別法として、反応物を室温に冷却した後、カラムクロマトグラフィーで直接精製してもよい。
【０２２７】
中間体７の調製は、およそ室温でＤＣＭなどの溶媒中で、Ｂｒ２などの臭素化剤と６を反応させて行う。次に、反応物を約３時間から一晩、攪拌する。その結果として得た産物を濾過し、ＤＣＭなどの溶媒に懸濁し、トリエチルアミンなどの塩基で処理する。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４などの乾燥剤の上で乾燥させ、７を得る。別法として、反応完了後、反応物を部分的に濃縮し、アセトンを加えた後、酢酸エチルなどの溶媒中で、濃縮し、沈殿させ、濾過することにより、７を得ることもできる。
【０２２８】
市販、または当業者の間で公知の手順を使い調製可能な、式８のボロン酸（またはエステル）を使い、ＤＭＥと水の混合またはジオキサンと水の混合などの溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｐｆ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で、トリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、７のＳｕｚｕｋｉカップリングを行う。反応物を加熱還流するか、または約９５−１００℃に加熱し、約３時間反応させる。反応物を室温に冷却した後、水および酢酸エチルで分画する。分離後、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４などの乾燥剤の上で乾燥させ、式Ｉ（ｆ）の化合物を得る。
【０２２９】
別法として、式
【０２３０】
【化１６−２】
【０２３１】
のスズ試薬を使い、トルエンなどの溶媒中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で、場合によってはトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で、７（遊離塩基またはＨＢｒ塩などのその塩として）のＳｔｉｌｌｅカップリングを行うことができる。反応物を約８０−１１０℃で約４時間、熱する。室温に冷却した後、反応物をカラムクロマトグラフィーで精製し、式Ｉ（ｆ）の化合物を得る。別法として、室温に冷却した後、アルミナを担体とする４０％ＫＦを追加する。この混合物をセライトで濾過してアルミナを除去した後、セライトを酢酸エチルなどの溶媒で洗浄する。濾液を１Ｍ水溶性ＫＦおよびブラインで洗浄する。有機層を減圧下で、ＭｇＳＯ４などの乾燥剤の上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その後、残渣を塩化メチレンおよびヘキサンでトリチュレートし、式Ｉ（ｆ）の化合物を得る。
【０２３２】
別法として、式Ｉの化合物であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が発明の概要における式Ｉの化合物に関する定義に従うものは、反応図式２の記載に従い調製できる。
【０２３３】
反応図式２
【０２３４】
【化１７】
【０２３５】
ＷＯ ２００７／０４４８１３に記載した手順を使い調製できる中間体９を、市販の式Ｒ２ＮＨ２の中間体で、ジオキサンなどの溶媒中で処理し、約一晩、室温で攪拌し、式Ｉの化合物を得る。
【実施例】
【０２３６】
合成例
例１（化合物３）
２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２３７】
【化１８】
【０２３８】
反応図式Ａ
【０２３９】
【化１９】
【０２４０】
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１０．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）に懸濁したものに、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（２４．０ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に加熱し、窒素雰囲気で５時間攪拌した後、室温に冷却した。減圧下で溶媒の約８０％を蒸発させ、混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミンの微細な結晶を得た（収率：１５．７０ｇ、８３．２％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５Ｈ５ＣｌＩＮ３に関する計算値（２７０．４７）。検出：２７２．６５（Ｍ＋２）。ＨＰＬＣ分析純度：９７．３％。
【０２４１】
反応図式Ｂ
【０２４２】
【化２０】
【０２４３】
４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミン（１６．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に懸濁したものに、トリエチルアミン（３０．０ｍＬ、２０７．５ｍｍｏｌ）および４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（９．７５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応物を加熱還流し、７２時間攪拌した後、室温に冷却した。減圧下で溶媒の約８０％を蒸発させた。混合物は酢酸エチルとＨ２Ｏで分画した。減圧下で、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／アセトンから１００％酢酸エチルまで）で精製し、５−ヨード−６−メチル−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを淡黄色の結晶として得た（収率：１０．２３ｇ、５１．７％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１５ＩＮ４Ｏに関する計算値（３３４．０３）。検出：３３５．０８（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９９．０％。
【０２４４】
反応図式Ｃ
【０２４５】
【化２１】
【０２４６】
５−ヨード−６−メチル−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に室温で、トリエチルアミン（１２．５０ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）およびエチルアクリレート（９．８０ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応物を窒素で５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％、３．５０ｇ）を加えた。反応物を９５℃に加熱し、窒素雰囲気で一晩、攪拌した。減圧下でほとんどのＤＭＦを蒸発させた。反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に加えた。減圧下で、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサンから１０％エタノール／酢酸エチルまで）で精製し、（Ｅ）−エチル−３−（２−アミノ−４−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）アクリレートを淡黄色の半結晶として得た（収率：６．８５ｇ、７５．０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３に関する計算値（３０６．１７）。検出：３０７．２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９７．０％。
【０２４７】
反応図式Ｄ
【０２４８】
【化２２】
【０２４９】
ＤＢＵ（４０ｍＬ、２６７．０ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−エチル−３−（２−アミノ−４−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（６．８５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を１７０℃に加熱し、２４時間、攪拌した。それを７０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、結晶を晶出させた。混合物を３時間で徐々に室温に冷却した。茶色の結晶を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄して、所望の生成物である２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た（収率：３．０ｇ、５１．５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２に関する計算値（２６０．１３）。検出：２６１．２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９５％。
【０２５０】
反応図式 Ｅ
【０２５１】
【化２３】
【０２５２】
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁したものに、臭素（０．７１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で３時間、攪拌した。溶媒の約８０％が除去されるまで、減圧下で溶媒を蒸発させた。次に、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンＨＢｒ塩（収率：４．５０ｇ、９２．７％）を淡黄色の結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２に関する計算値（３３９．０４）。検出：３４１．１（Ｍ＋２）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９７％。
【０２５３】
反応図式Ｆ
【０２５４】
【化２４】
【０２５５】
２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンＨＢｒ塩（４．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）に懸濁し、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３．５５ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素で５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２４ｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。それを９５℃に加熱し、窒素雰囲気で３時間、攪拌した。３時間後に行ったＨＰＬＣ分析では、開始材料は残っていなかった。攪拌を停止し、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。有機層を容積が約５０％になるまで蒸発させ、約３時間で徐々に室温に冷却し、粗生成物を得た。濾過により固体を回収し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体として２．５ｇの粗生成物を得た。
【０２５６】
固体粗生成物（３．０ｇ）に、１，４−ジオキサン（３８０ｍＬ）および脱イオン水（９１ｍＬ）を加え、７０℃以上に加熱し、遊離塩基を分解した。この加熱溶液に、１４６ｍｇのＳｉ−ＳＰＭ３スカベンジャーレジン（重量濃度８％、ＰｈｏｓｐｈｏｎｉｃＳ Ｌｔｄ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＵＫ）を加え、１時間、８５−９０℃に加熱した。反応混合物が冷却する前に濾過し、濾過フラスコとフィルターを１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）で洗い流した。溶媒の約７０％が除去されるまで、濾液を減圧下で濃縮した。懸濁液を４時間で室温に冷却し、減圧濾過により沈殿した固体を回収し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、高減圧下で一晩、乾燥させ、２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（収率：１．５０ｇ、３９．８％）を淡黄色の結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ２に関する計算値（３５２．４）。検出：３５３．０４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９９％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）；δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），
３．４０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）
例２（化合物５）
２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２５７】
【化２５】
【０２５８】
反応図式Ｇ
【０２５９】
【化２６】
【０２６０】
アセトニトリル（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）に２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気で５時間、６０℃に加熱した。反応完了後、ＬＣ／ＭＳでモニタリングし、室温に冷却した。反応混合物をロータリーエバポレーターに入れ、元の容積の半分まで、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えることにより、沈殿物が形成された。減圧濾過により沈殿物を回収し、４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミン（１５．７ｇ、収率８３％）を得た。Ｃ５Ｈ５ＣｌＩＮに関するＭＳ（ＥＩ）：２７２．６５（Ｍ＋２）。ＨＰＬＣ分析純度：＞９７％。
【０２６１】
反応図式Ｈ
【０２６２】
【化２７】
【０２６３】
４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミン（７．０３ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ ＰｈａｒｍＴｅｃｈ、３．９０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．２３６ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した混合物を、２〜３日、還流した。反応はＬＣ／ＭＳでモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの水で分画した。水層を酢酸エチルで３回、抽出した。それらを集めた有機層を減圧下で乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。酢酸エチルからの残渣を再結晶化し、（Ｒ）−５−ヨード−６−メチル−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４．５３ｇ、収率５４％）を得た。Ｃ９Ｈ１３ＩＮ４Ｏに関するＭＳ（ＥＩ） ：３２１．０（ＭＨ＋）。
【０２６４】
反応図式Ｊ
【０２６５】
【化２８】
【０２６６】
（Ｒ）−５−ヨード−６−メチル−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４．５３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（４．２５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．３０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液に、室温の窒素雰囲気で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６３５ｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。この混合物を窒素雰囲気で１８時間、９５℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した後、混合物を減圧下で濃縮し、直接カラムクロマトグラフィーにかけて精製し、（Ｒ，Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（３．９０ｇ、収率９４％）を得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＥＩ）：２９３．２（ＭＨ＋）。
【０２６７】
反応図式Ｋ
【０２６８】
【化２９】
【０２６９】
フラスコでＤＢＵ（２０ｍＬ）に（Ｒ，Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（３．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を窒素雰囲気で２４時間、１７０℃で攪拌した。混合物を放置して室温に冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ ｘ ３）。集めた有機層をブラインで洗い、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．５９ｇ、収率４８％）を得た。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＩ）：２４７．１（ＭＨ＋）。
【０２７０】
反応図式Ｌ
【０２７１】
【化３０】
【０２７２】
（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．５９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で臭素（０．４ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間、攪拌し、ＬＣ／ＭＳでモニタリングした。減圧下で溶媒を除去して得た粗生成物に酢酸エチルを加え、（Ｒ）−２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩を沈殿させ、黄色の沈殿物を得た（２．６０ｇ、定量）。それ以上精製せずに、この臭化水素酸塩を次の反応に使用した。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２に関するＭＳ（ＥＩ）：３２５．０（Ｍ＋）、３２７．０（Ｍ＋２）。
【０２７３】
反応図式Ｍ
【０２７４】
【化３１】
【０２７５】
（Ｒ）−２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩（２．９７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２．４３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７０ｍｇ、２ｍｏｌ％）を窒素雰囲気で加えた。反応混合物を９５℃で３時間、熱した。ＬＣ／ＭＳで反応の完了を確認した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で分画した。水層中の沈殿物を濾過して回収した。一方、水層を酢酸エチルで（１００ｍＬ ｘ ３）、有機層をブラインで洗った。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、混合物を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体を得た。集めた固体を酢酸エチルおよび水で洗い、所望の生成物を得た（１．９６ｇ、収率７９％ ｙｉｅｌｄ、ＨＰＬＣ純度＞９８％）。
【０２７６】
この固形生成物に、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）および脱イオン水（５０ｍＬ）を加え、８０℃に加熱した。この均質な加熱溶液に、９８ｍｇのＳｉ−ＳＰＭ３スカベンジャーレジン（５％ｗ／ｗ、ＰｈｏｓｐｈｏｎｉｃＳ Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ）を加え、８０℃で２時間、熱した。反応混合物が冷却する前にセライトで濾過し、１，４−ジオキサンで洗い流した。溶媒の約７０％が除去されるまで、濾液を減圧下で濃縮した。懸濁液を約２時間、室温に冷却し、沈殿した固体を濾過で回収し、酢酸エチルで洗浄し、高減圧下で一晩、乾燥させ、２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９２７ｍｇ、収率３７％、純度＞９９％）を得た。濾液を濃縮し、再結晶化させ、追加の化合物を得た（３５５ｍｇ、収率１４％、純度＞９６％）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ２に関するＭＳ（ＥＩ）：３３９．２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ（純度＞９７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑｒ，１Ｈ），３．８７（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）
例３から５は、本明細書に記載した手順と類似の手順を使い、調整される。
【０２７７】
【数２】
【０２７８】
実用性
ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの活性および化合物によるその阻害を測定するための適切なｉｎ ｖｉｔｒｏ測定法は、当分野で知られている。生物学的実施例１および２に記載した測定法を使い、本発明の化合物の試験を行い、それらがＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの阻害剤であることを決定した。癌の治療におけるｉｎ ｖｉｔｒｏの有効性を測定するための測定法は、当分野で知られている。それらに加え、下記の生物学的実施例３に、細胞ベースの腫瘍モデルを記載する。増殖を測定するためのアッセイ法は、下記の生物学的実施例４に記載する。本発明の化合物のマウスミクロソームによる酸化を測定するための測定法は、下記の生物学的実施例５に記載する。癌に関する適切なｉｎ ｖｉｖｏモデルが当業者の間で知られている。乳腺癌、結腸腺癌、前立腺癌に関するｉｎ ｖｉｖｏモデルについてさらに詳しくは、下記の生物学的実施例６、７および８を参照のこと。当分野で開示されている例に加え、ここで開示する例に従い、当業者は本発明の化合物の阻害活性を決定することができる。
【０２７９】
本発明の化合物は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの阻害剤として、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ、またはそのいずれかの活性が、疾患の病態および総体症状に寄与するような疾患、特に癌の治療に対して有用である。例えば、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ、またはそのいずれかの活性が、疾患の病態および総体症状に寄与する癌には、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、または甲状腺癌が含まれる。
【０２８０】
生物学的実施例
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋルシフェラーゼ結合化学発光測定法プロトコール
ＰＩ３Ｋα活性は、ルシフェラーゼ・ルシフェリン結合化学発光を使い、キナーゼ反応後に消費されたＡＴＰの割合として測定される。反応は３８４ウェルの白色、培地結合マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中で行った。キナーゼ反応は、試験化合物、ＡＴＰ、基質（ＰＩＰ２）、キナーゼを緩衝液に溶解した２０μＬの溶液中で開始した。標準ＰＩ３Ｋａｌｐｈａ測定用緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．５）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭｍｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０３％ ＣＨＡＰＳで構成される。酵素、ＡＴＰ、基質に関する標準測定濃度は、順に１．５ｎｍ、１μＭ、１０μＭである。反応混合物を約２時間、外気温でインキュベートした。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ・ルシフェリン混合液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ）の１０μＬのアリコートを加え、Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使い、化学発光シグナルを測定した。ＡＴＰ総消費量は４０〜６０％に制限され、対照化合物のＩＣ５０値は、参考文献の値とよく相関する。ＰＩ３Ｋの他の異性体に関する化合物の活性を求めるために、ＰＩ３ＫαをＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、またはＰＩ３Ｋγに置き換えることができる。
【０２８１】
生物学的実施例２
ｍＴＯＲ／ＧｂＬ／Ｒａｐｔｏｒ（ｍＴＯＲＣ１）のＥＬＩＳＡ測定
４Ｅ−ＢＰ１タンパク質をリン酸化した後、ＥＬＩＳＡ法によりｍＴＯＲＣ１酵素活性を測定した。すべての実験を３８４ウェルのプレートで行った。種々の濃度の試験化合物を含む０．５μＬ ＤＭＳＯを、酵素溶液１５μＬと混合した。基質を含む１５μＬの溶液を加え、キナーゼ反応を開始させた。測定は０．２ｎｍ ｍＴＯＲＣ１、１０μＭ ＡＴＰおよび５０ｎｍ ＮＨｉｓタグ付加４Ｅ−ＢＰ１を２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．２、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＮａＣＬ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％ ＣＨＡＰＳ、５０ｍＭ β−グリセロリン酸に溶解した条件で行った。外気温で１２０分間インキュベートした後、２０μＬの反応液を、ニッケルキレートでコーティングした３８４ウェルのプレートに移した。４Ｅ−ＢＰ１タンパク質の結合反応を６０分間進行させた後、５０μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で４回、洗浄した。抗リン４Ｅ−ＢＰ１ウサギＩｇＧ（２０μＬ、１：５０００）の５％ ＢＳＡ−ＴＢＳＴ（０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ）溶液を加え、さらに６０分間インキュベートした。一次抗体を洗い流した後（５０μＬで４回）、同様の方法で、二次抗体であるＨＲＰタグ付加抗ＩｇＧのインキュベーションを行った。ＴＢＳＴによる最後の洗浄後、２０μＬのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を加え、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを使い、発光を測定した。
【０２８２】
生物学的実施例３
ｐＳ６（Ｓ２４０／２４４）のＥＬＩＳＡ測定
１０％ ＦＢＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、１％ ＮＥＡＡ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を含むＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）が入った９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， ３９０４）に、ＰＣ−３細胞およびＭＣＦ−７細胞（どちらもＡＴＣＣ）を、１ウェルあたり８ｘ１０３個の割合で播種した。細胞を固定してＥＬＩＳＡで測定するために、ｐＳ６（Ｓ２４０／２４４）用プレート１枚およびトータルＳ６用プレート１枚の合計２枚のプレートを用意した。細胞を３７°Ｃ、５％ ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、増殖培地を無血清ＤＭＥＭに交換した。試験化合物を０．３％ ＤＭＳＯ（媒体）で段階希釈した液を細胞に加え、３時間インキュベートした。細胞を固定するために、培地を除去し、４％ホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｆ８７７５）を含むＴＢＳ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５００ｍＭ ＮａＣｌ）に１００μＬ／ウェルを各ウェルに加え、室温で３０分間放置した。０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ， ｃａｔａｌｏｇ ＃ １７０−６３５１）を含むＴＢＳ（ＴＢＳＴ）２００μＬで３回、細胞を洗浄し、１００μＬ ０．６％ Ｈ２Ｏ２（ＶＷＲ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａＬ， ｃａｔａｌｏｇ ＃ ＶＷ３７４２−１）を含む１００μＬ ＴＢＳＴで、室温で３０分間、クエンチした。プレートを２００μＬ ＴＢＳＴで３回洗浄し、５％ ＢＳＡ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ， ００１−０００−１７３）を含む１００μＬ のＴＢＳＴで、室温で１時間ブロックした。抗ｐＳ６（Ｓ２４０／２４４）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２２１５）および抗トータルＳ６抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２２１７）を、５％ ＢＳＡを含むＴＢＳＴで１／５００に希釈し、それぞれの一次抗体溶液５０μＬを１枚のプレートに加え、ｐＳ６またはトータルＳ６を検出した。４°Ｃで一晩インキュベートした後、２００μＬ ＴＢＳＴでプレートを４回、洗浄した。ヤギ抗ウサギ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ， ｃａｔａｌｏｇ ＃ １１１−０３５−００３）を、５％ ＢＳＡを含むＴＢＳＴで１／１５０００に希釈した。１００μＬの抗体溶液を各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。プレートを２００μＬ ＴＢＳＴで３回、および２００μＬ ＴＢＳで２回、洗浄した。化学発光基質（Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｅｌｉｓａ Ｆｅｍｔｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ； Ｐｉｅｒｃｅ， ３７０７５）を室温で調製した。１ウェルあたり１００μＬの化学発光基質を加えた後、プレートを１分間、振盪した。その直後、Ｗａｌｌａｃプレートリーダーで、発光を測定した。ＩＣ５０値は、化合物を含むウェルでのトータルＳ６のシグナルに対するｐＳ６のシグナルの比率を、ＤＭＳＯで処理した対照ウェルと比較して決定した。
【０２８３】
生物学的実施例４
ＭＣＦ−７およびＰＣ−３の２日間ＢｒｄＵ細胞増殖測定
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ）およびＰＣ−３細胞（ＡＴＣＣ）を、ＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ＃ １０−０１４−ＣＶ） ＋ １０％ 加熱不活化ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ） ＋ １％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ＃ ３０−００２−ＣＩ） ＋ １％ ＮＥＡＡ（Ｃｅｌｌｇｒｏ， ＃ ２５−０２５−ＣＩ）で構成される増殖培地を入れた９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＃ ３９０４）に、それぞれ１ウェルあたり１５０００個および８０００個の密度で潘種した。細胞を３７°Ｃ、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、試験化合物を増殖培地で段階希釈した液で細胞を処理した（最終濃度０．３％のＤＭＳＯを含む）。各化合物濃度に対して３個のウェルを使用した。対照ウェルでは、増殖培地に０．３％ ＤＭＳＯを加えた。プレートは３７°Ｃ、５％ ＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。細胞をＢｒｄＵ（Ｒｏｃｈｅ， ＃ １０２８０８７９００１， ２０ μＭ）で２〜４時間標識した後、７０％ ＥｔＯＨ ＋ ０．１ Ｍ ＮａＯＨで３０分間、室温で固定した。抗ＢｒｄＵペルオキシダーゼ（Ｒｏｃｈｅ， ＃ １１５８５８６０００１， １／２０００ ｉｎ ＰＢＳ ＋ １％ ＢＳＡ）複合体を細胞に加えた後、 １ｘ ＰＢＳでプレートを３回、洗浄した。化学発光基質溶液（Ｐｉｅｒｃｅ， ＃ ３７０７Ａ／Ｂ）を加え、プレートリーダーを使い、０．１秒間、発光を測定した。ＩＣ５０値は、化合物で処理した場合の細胞増殖を、０．３％ ＤＭＳＯ媒体による対照と比較して決定した。
【０２８４】
生物学的実施例５
マウスミクロソーム酸化測定
マウス肝ミクロソーム画分存在下での試験化合物のミクロソームによる酸化を、９６ウェルのマイクロタイタープレートで行った。肝ミクロソーム製剤はＢＤｇｅｎｔｅｓｔ（Ｃａｔ ＃ ４５２７０１）から購入した。肝ミクロソームおよびＮＡＤＰＨの存在下で、試験化合物のプレートを２枚、３７℃で３０分間インキュベートした。反応混合物（７５μＬ）では、１００ｍＭリン酸カリウムｐＨ ７．４緩衝液に、最終濃度１５μＭの試験化合物、０．１５％ ＤＭＳＯ、０．５ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク、１ｍＭ ＮＡＤＰＨを溶解した。対照インキュベーションには、酵素と基質はすべて含めたが、ＮＡＤＰＨは加えなかった。すべての検査セットに、測定法の性能を確認するための基準とするＣＹＰ４５０基質を含めた。０．１％ギ酸を含む１５０μＬアセトニトリルを加えて反応を止めた。残った試験化合物の濃度は、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ−３０００によるＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析で決定した。酸化率（％）は、試料と共に注入した内部標準のピーク積分と比較した試験化合物のピーク積分の変化（ＮＡＤＰＨを加えた場合と加えない場合）から求めた。
【０２８５】
酸化率（％）＝ ［（（ピーク積分化合物、ＮＡＤＰＨなし ／ ピーク積分標準） −（ピーク積分 化合物、ＮＡＤＰＨあり ／ ピーク積分標準）） ／ １００］
分析物のクロマトグラフィーによる分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｔｏｒｒａｎｃｅ， ＣＡ）で、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルおよび０．１％ギ酸を含む水で構成される移動相を使い行った。ＨＰＬＣカラムからの化合物の溶出には、直線勾配２〜９８％のアセトニトリルを使用した。一試料に関する複数の測定値（例えば、同一試料の数回の注入で得た値）で観察された通常の変動（すなわち精度）は約１０％であり、従って、＋／− １０％の実験結果は、ほとんど、または全く酸化が起きなかったことに相当する。負の値が大きい実験結果（負の値が＞１０％）が得られた場合に、化合物のＮＡＤＰＨ依存性の代謝が起きた可能性が示唆される。
【０２８６】
生物学的実施例６−８
薬力学的異種移植腫瘍モデル
以下のモデルでは、生後５〜８週で体重が約２０〜２５ｇの雌雄の胸腺欠損ヌードマウス（ＮＣｒ）を使用した。試験開始前に、マウスを最低４８時間順化させた。これらの試験中、マウスには適宜、食物と水を与え、室温７０〜７５°Ｆおよび相対湿度６０％に設定した部屋に収容した。自動タイマーを使い、１２時間ずつの明暗のサイクルを維持した。化合物による死または腫瘍に関連する死を確認するために、すべてのマウスを毎日、調べた。
【０２８７】
ＭＣＦ−７乳腺癌モデル
ＭＣＦ７ヒト乳腺癌細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）に１０％ウシ胎児血清（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、非必須アミノ酸を追加した培地を使い、３７℃、加湿５％のＣＯ２雰囲気中で培養した。第０日に、細胞をトリプシン処理して収集し、５０％氷冷ハンクス平衡緩衝塩溶液および５０％成長因子低減マトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）の溶液１００μＬ中の５ ｘ １０６個の細胞を、雌ヌードマウスの側腹後部皮下に移植した。個体識別とデータ追跡のために、各マウスにトランスポンダを埋め込み、臨床症状および生存を確認するために、毎日モニターした。
【０２８８】
腫瘍の平均重量が１００〜２００ｍｇに達した時点で、雌胸腺欠損ヌードマウス中で腫瘍が確立され、ステージの決定が行われた。本発明の化合物を、水（１：１モル比の１Ｎ ＨＣｌを含む）に溶解した溶液／微細懸濁液として、１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）、１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与した。１４〜１９日間の投与期間中、週に２回、腫瘍の重量を測定し、体重を毎日記録した。
【０２８９】
Ｃｏｌｏ−２０５結腸モデル
Ｃｏｌｏ−２０５ヒト結腸直腸癌をｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）に１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、非必須アミノ酸を追加した培地を使い、３７℃、加湿５％ ＣＯ２雰囲気で培養した。第０日に、細胞をトリプシン処理して回収し、氷冷ハンクス平衡緩衝塩溶液０．１ｍＬ中の３ ｘ １０６個の細胞（継代数１０〜１５、生存率＞９５％）を、生後５〜８週の雌胸腺欠損ヌードマウスの側腹後部皮内に移植した。個体識別とデータ追跡のために、各マウスにトランスポンダを埋め込み、臨床症状および生存を確認するために、毎日モニターした。
【０２９０】
腫瘍の平均重量が１００〜２００ｍｇに達した時点で、雌胸腺欠損ヌードマウス中で腫瘍が確立され、ステージの決定が行われた。本発明の化合物を、水（１：１モル比の１Ｎ ＨＣｌを含む）に溶解した溶液／微細懸濁液として、１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）、１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、１４日間、経口投与した。１４日間の投与期間中、週に２回、腫瘍の重量を測定し、体重を毎日記録した。
【０２９１】
ＰＣ−３前立腺癌モデル
ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）に２０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、非必須アミノ酸を追加した培地を使い、３７℃、加湿５％ ＣＯ２雰囲気で培養した。第０日に、細胞をトリプシン処理して収集し、氷冷ハンクス平衡緩衝塩溶液０．１ｍＬ中の３ ｘ １０６個の細胞（継代数１０〜１４、生存率＞９５％）を、生後５〜８週の雄胸腺欠損ヌードマウスの側腹後部皮下に移植した。個体識別とデータ追跡のために、各マウスにトランスポンダを埋め込み、臨床症状および生存を確認するために、毎日、モニターした。
【０２９２】
腫瘍の平均重量が１００〜２００ｍｇに達した時点で、雄胸腺欠損ヌードマウス中で腫瘍が確立され、ステージの決定が行われた。本発明の化合物を、水（１：１モル比の１Ｎ ＨＣｌを含む）に溶解した溶液／微細懸濁液として、１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）、１０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、１９日間、経口投与した。１４〜１９日間の投与期間中、週に２回、腫瘍の重量を測定し、体重を毎日記録した。
【０２９３】
試験実施中、週に２回、皮下または内皮の腫瘍に関し、それぞれの対照群および治療群の各個体における平均腫瘍重量を測定した。腫瘍重量（ＴＷ）は、次の式を使い、ノギスで垂直方向の２直径を測定して求めた。
【０２９４】
腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍体積＝長さ（ｍｍ） ｘ 幅２（ｍｍ２）］／２
これらのデータを記録し、腫瘍重量を縦軸、移植後経過日数を横軸とする直線グラフにプロットし、腫瘍増殖速度を示す図を作成した。次の式により、腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）を求めた。
【０２９５】
【数３】
【０２９６】
この式でＸ０＝第０日の全腫瘍群の平均ＴＷ
Ｘｆ＝第ｆ日の治療群のＴＷ
Ｙｆ＝第ｆ日の対照群（媒体のみ）のＴＷ
腫瘍が開始時点のサイズよりも退縮した場合は、次の式により、腫瘍退縮率を求める。
【０２９７】
【数４】
【０２９８】
腫瘍サイズは各腫瘍に関して個別に計算し、各試験群に関する平均± ＳＥＭ 値を求める。統計上の有意性は、Ｓｔｕｄｅｎｔの両側ｔ検定を使い決定する（Ｐ＜０．０５の場合に有意と定義する）。
【０２９９】
上記発明は、明確さと理解しやすさを目的として、図および例を使い、ある程度まで詳細に説明した。種々の特定の実施形態および技法を参照し、本発明について説明した。ただし、本発明の精神と範囲の内部にとどまりつつ、多数の変更および修正を加えることが可能であると理解すべきである。添付した請求項の範囲内で変更および修正が可能であることは、当業者には明白である。上記の説明は、例示を意図したものであり、限定的ではないと理解していただきたい。従って、本発明の範囲は、上記説明を参照して決定すべきではなく、その代わりに、以下の請求項、および請求項と同等と認められるものの全範囲を参照して決定すべきである。本明細書で引用するすべての特許、特許明細書および出版物は、すべての目的に関し、全体として、あたかもそれぞれの特許、特許明細書または出版物を個別に示すかのように、参照により本明細書の一部とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
提供する式Ｉの化合物は、
【化３２】
場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩である。この式において、
Ｒ１はテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル
Ｒ２は水素またはアルキル
Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ
Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【請求項２】
請求項１の化合物またはその単一の立体異性体もしくは複数の立体異性体の混合であって、Ｒ２が水素であるもの。場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
請求項１の化合物またはその単一の立体異性体もしくは複数の立体異性体の混合であって、Ｒ２がアルキルであるもの。場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
請求項１、２または３の化合物またはその単一の立体異性体もしくは複数の立体異性体の混合であって、Ｒ１がテトラヒドロフラニルであるもの。場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
請求項１、２または３の化合物またはその単一の立体異性体もしくは複数の立体異性体の混合であって、Ｒ１がテトラヒドロピラニルであるもの。場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
請求項１、２または３の化合物であって、式Ｉの化合物が式Ｉａに従うもの。
【化３３】
および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
請求項１、２または３の化合物であって、式Ｉの化合物が式Ｉｂに従うもの。
【化３４】
および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
請求項１、２または３の化合物であって、式Ｉの化合物が式Ｉｃに従うもの。
【化３５】
および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
請求項１、２または３の化合物であって、式Ｉの化合物が式Ｉｄに従うもの。
【化３６】
および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
請求項１、２または３の化合物であって、式Ｉの化合物が式Ｉｅに従うもの。
【化３７】
および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
以下から選択される請求項１の化合物
【数５】
【請求項１２】
２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンと命名される請求項１０の化合物、および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンと命名される請求項６の化合物、および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１の化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１２の化合物、場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１３の化合物、場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物。
【請求項１７】
疾患、障害または症候群を治療する方法であって、その方法は、治療上有効な量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３の化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩を、さらに場合によっては薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液と共に、患者に投与することで構成される。
【請求項１８】
請求項１７の方法であって、疾患が癌である。
【請求項１９】
請求項１８の方法であって、癌が乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌のいずれかである。癌は卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、神経膠芽腫のいずれかである。
【請求項２０】
請求項１９の方法であって、癌は卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、神経膠芽腫のいずれかである。
【請求項２１】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２および１３のいずれかの化合物を調製するための、以下で構成される過程。
（ａ） 式９の中間体を
【化３８】
式Ｒ２ＮＨ２の中間体と反応させ、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３の化合物を得る。または、
（ｂ）式７の中間体を
【化３９】
式８の中間体と反応させ、
【化４０】
Ｒ２が水素である請求項１、２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３の化合物を得る。および
（ｃ）場合によっては個々の異性体をさらに分解する。
【請求項１】
提供する式Ｉの化合物は、
【化３２】
場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩である。この式において、
Ｒ１はテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル
Ｒ２は水素またはアルキル
Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ４ａ
Ｒ４およびＲ４ａは水素である。
【請求項２】
請求項１の化合物またはその単一の立体異性体もしくは複数の立体異性体の混合であって、Ｒ２が水素であるもの。場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
請求項１の化合物またはその単一の立体異性体もしくは複数の立体異性体の混合であって、Ｒ２がアルキルであるもの。場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
請求項１、２または３の化合物またはその単一の立体異性体もしくは複数の立体異性体の混合であって、Ｒ１がテトラヒドロフラニルであるもの。場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
請求項１、２または３の化合物またはその単一の立体異性体もしくは複数の立体異性体の混合であって、Ｒ１がテトラヒドロピラニルであるもの。場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
請求項１、２または３の化合物であって、式Ｉの化合物が式Ｉａに従うもの。
【化３３】
および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
請求項１、２または３の化合物であって、式Ｉの化合物が式Ｉｂに従うもの。
【化３４】
および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
請求項１、２または３の化合物であって、式Ｉの化合物が式Ｉｃに従うもの。
【化３５】
および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
請求項１、２または３の化合物であって、式Ｉの化合物が式Ｉｄに従うもの。
【化３６】
および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
請求項１、２または３の化合物であって、式Ｉの化合物が式Ｉｅに従うもの。
【化３７】
および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
以下から選択される請求項１の化合物
【数５】
【請求項１２】
２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンと命名される請求項１０の化合物、および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
２−アミノ−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンと命名される請求項６の化合物、および場合によっては薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１の化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１２の化合物、場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１３の化合物、場合によっては薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液で構成される医薬組成物。
【請求項１７】
疾患、障害または症候群を治療する方法であって、その方法は、治療上有効な量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３の化合物、場合によってはその単一の立体異性体または複数の立体異性体の混合、さらに場合によっては薬学的に許容可能なその塩を、さらに場合によっては薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液と共に、患者に投与することで構成される。
【請求項１８】
請求項１７の方法であって、疾患が癌である。
【請求項１９】
請求項１８の方法であって、癌が乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌のいずれかである。癌は卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、神経膠芽腫のいずれかである。
【請求項２０】
請求項１９の方法であって、癌は卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、神経膠芽腫のいずれかである。
【請求項２１】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２および１３のいずれかの化合物を調製するための、以下で構成される過程。
（ａ） 式９の中間体を
【化３８】
式Ｒ２ＮＨ２の中間体と反応させ、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３の化合物を得る。または、
（ｂ）式７の中間体を
【化３９】
式８の中間体と反応させ、
【化４０】
Ｒ２が水素である請求項１、２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３の化合物を得る。および
（ｃ）場合によっては個々の異性体をさらに分解する。
【公表番号】特表２０１２−５０４６２８（Ｐ２０１２−５０４６２８Ａ）
【公表日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３０１５０（Ｐ２０１１−５３０１５０）
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８８８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３９７４０
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５０６０２４４８９）エグゼリクシス， インコーポレイテッド (50)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８８８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３９７４０
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５０６０２４４８９）エグゼリクシス， インコーポレイテッド (50)
【Ｆターム（参考）】
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