ＰＹＫ２結晶構造および使用
Ｘ線結晶学により決定されたＰＹＫ２の結晶構造について記載する。ＰＹＫ２結晶および構造の情報の使用は、例えば、分子骨格を同定するため、およびＰＹＫ２に結合して調節するリガンドを開発するために利用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＹＫ２に結合する化合物を同定する方法であって、ＰＹＫ２と化合物との共結晶においてＰＹＫ２と結合する少なくとも１つの化合物の方位を測定することを含む、方法。
【請求項２】
前記化合物が、ＰＹＫ２に弱く結合し、かつ３５０ダルトン未満の分子量を有する場合に、分子骨格として同定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、前記分子骨格の化学構造を同定することをさらに含み、前記分子骨格が修飾される場合、分子骨格とＰＹＫ２との結合親和性または結合特異性またはその両方が変化する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
リガンドを合成することをさらに含む請求項３に記載の方法であって、分子骨格の１またはそれ以上の化学構造が修飾されて、変化した結合親和性または結合特異性またはその両方によってＰＹＫ２に結合するリガンドを提供する、方法。
【請求項５】
前記分子骨格が複数のキナーゼに結合する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記分子骨格がＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の１またはそれ以上と相互作用する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記リガンドが式Ｉの化学構造を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ＰＹＫ２に結合する改良されたリガンドを得る方法であって、
ＰＹＫ２に結合する化合物を同定すること、および前記化合物がＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の１またはそれ以上と相互作用するか否かを測定すること；
前記化合物の誘導体が、前記化合物よりも高い親和性または高い特異性またはその両方でＰＹＫ２と結合するか否かを測定すること、を含み、
ここで、高い親和性または高い特異性またはその両方が、前記誘導体が改良されたリガンドであることを示す、方法。
【請求項９】
前記誘導体が、前記化合物より少なくとも１０倍高い親和性または特異性またはその両方を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記誘導体が、少なくとも１００倍高い親和性または特異性またはその両方を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が式Ｉの化学構造を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＹＫ２に特異的なリガンドを開発するための方法であって、
複数のキナーゼに結合する化合物を同定すること、および
前記化合物の誘導体が、前記化合物よりＰＹＫ２に対して高い特異性を有するか否かを測定すること、
を含む、方法。
【請求項１３】
前記化合物が、前記複数のキナーゼのいずれかに結合するよりも少なくとも１０倍高い親和性でＰＹＫ２と結合する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の少なくとも１つと相互作用する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、式Ｉの化合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、前記複数のキナーゼに弱く結合する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＹＫ２キナーゼドメインの結晶形。
【請求項１８】
表１に示す座標を有する、請求項１７に記載の結晶形。
【請求項１９】
１またはそれ以上の重金属原子を含む、請求項１７に記載の結晶形。
【請求項２０】
前記結晶形が、ＰＹＫ２と結合化合物との共結晶を含む、請求項１７に記載の結晶形。
【請求項２１】
前記結合化合物が、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の１またはそれ以上と相互作用する、請求項２０に記載の結晶形。
【請求項２２】
前記結晶形が、Ｘ線ビーム中にある、請求項１７に記載の結晶形。
【請求項２３】
前記ＰＹＫ２が変異している、請求項１７に記載の結晶形。
【請求項２４】
ＰＹＫ２の結晶を得る方法であって、ＰＹＫ２タンパク質を５−２０ｍｇ／ｍｌで、２−１０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００、０．２Ｍ酢酸ナトリウム、０．１％カコジル酸ナトリウムｐＨ６．５、２０％グリセリンと実質的に等価な結晶化条件に、結晶が成長するのに充分な時間置くことを含む、方法。
【請求項２５】
前記結晶化条件を最適化することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記結晶化条件が、約８％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＰＹＫ２が、セレノメチオニンラベル化ＰＹＫ２である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ＰＹＫ２とＰＹＫ２結合化合物の共結晶。
【請求項２９】
前記結合化合物が、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の少なくとも１つと相互作用する、請求項２８に記載の共結晶。
【請求項３０】
前記結合化合物が、式Ｉの化学構造を有する、請求項２８に記載の共結晶。
【請求項３１】
前記共結晶が、Ｘ線ビーム中にある、請求項２８に記載の共結晶。
【請求項３２】
ＰＹＫ２と結合化合物との共結晶を得る方法であって、ＰＹＫ２タンパク質を５−２０ｍｇ／ｍｌで、２−１０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００、０．２Ｍ酢酸ナトリウム、０．１％カコジル酸ナトリウムｐＨ６．５、２０％グリセリンの結晶化条件に、結合化合物の存在下に、結晶が成長するのに充分な時間置くことを含む、方法。
【請求項３３】
前記結合化合物が、０．５から１．０ｍＭの最終濃度となるように前記タンパク質に添加される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記結合化合物が、ジメチルスルフォキサイド溶液中にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記結晶化条件が、約８％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
キナーゼの構造を測定する方法であって、ＰＹＫ２構造の電子表現からのホモロジーモデルを作成することを含む、方法。
【請求項３７】
前記作成が、
ＰＹＫ２と前記キナーゼとの保存されたアミノ酸残基を同定すること；
前記ＰＹＫ２構造の保存された複数のアミノ酸の原子座標を、前記キナーゼの対応するアミノ酸に移し、前記キナーゼのおおよその構造を提供すること；および
前記キナーゼにおける残ったアミノ酸残基の構造の電子表現を用いて前記キナーゼの残余を表す構造を構築すること、
を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記キナーゼの１またはそれ以上の結晶からの低解像度Ｘ線回折データに、前記ホモロジーモデルを適合させることをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
表３の保存された残基の座標が利用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
変異したＰＹＫ２からの保存された残基の座標が利用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
ＰＹＫ２の結晶構造の電子表現。
【請求項４２】
表１または表２に示された座標に対応する原子座標表示を含む、請求項４１に記載の電子表現。
【請求項４３】
概略的表示を含む、請求項４１に記載の電子表現。
【請求項４４】
変異したＰＹＫ２に対する原子座標が利用される、請求項４１に記載の電子表現。
【請求項４５】
前記ＰＹＫ２が、本質的にＰＹＫ２キナーゼドメインからなる、請求項４４に記載の電子表現。
【請求項４６】
ＰＹＫ２の結合部位の電子表現。
【請求項４７】
ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の表示を含む、請求項４６に記載の電子表現。
【請求項４８】
結合部意表面輪郭を含む、請求項４６に記載の電子表現。
【請求項４９】
複数の保存されたアミノ酸残基の結合特性の表示を含む、請求項４６に記載の電子表現。
【請求項５０】
ＰＹＫ２の結合部位の結合化合物の電子表現をさらに含む、請求項４６に記載の電子表現。
【請求項５１】
前記ＰＹＫ２が変異したＰＹＫ２である、請求項４６に記載の電子表現。
【請求項５２】
ＰＹＫ２をベースとしたＰＹＫ２のホモロジーモデルの電子表現。
【請求項５３】
前記ホモロジーモデルが表１または表２の保存された残基原子座標を利用する、請求項５２に記載の電子表現。
【請求項５４】
変位したＰＹＫ２のための原子座標が利用される、請求項５２に記載の電子表現。
【請求項５５】
ＰＹＫ２に結合するリガンドを同定する方法であって、式Ｉのコア構造を含む誘導体化合物が、変化した結合親和性または特異性またはその両方によりＰＹＫ２と結合するか否かを、親化合物との比較において測定することを含む、方法。
【請求項５６】
ＰＹＫ２活性を調節する方法であって、ＰＹＫ２に結合し、かつ残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の３つまたはそれ以上と相互作用する化合物と、ＰＹＫ２を接触させることを含む、方法。
【請求項５７】
前記化合物が、式Ｉの化合物である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、２００μＭまたはそれ以下の濃度である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
異常ＰＹＫ２活性を示す疾患または状態にある患者を治療する方法であって、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の３つまたはそれ以上と相互作用する化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項６０】
前記化合物が式Ｉの化合物である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患または状態が癌である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患または状態が炎症性疾患または状態である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物が残基５０３および５０５と相互作用する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
修飾されたＰＹＫ２の原子座標の電子表現を含む、変異したＰＹＫ２結晶構造の電子表現。
【請求項６５】
前記修飾されたＰＹＫ２が、Ｃ−末端欠損、Ｎ−末端欠損またはその両方を含む、請求項６４に記載の電子表現。
【請求項６６】
生物学的薬剤を開発する方法であって、ＰＹＫ２結晶構造を解析すること、および前記生物学的薬剤を形成するための少なくとも１つのサブ構造を同定することを、を含む、方法。
【請求項６７】
前記サブ構造がエピトープを含み、前記方法が前記エピトープに対する抗体を開発することをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記サブ構造が変化した活性を提供すると予期される変異部位を含み、前記方法が前記部位に変異を生成して、それによって修飾されたＰＹＫ２を提供することを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記サブ構造が、別個の部分を結合するための結合点を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記別個の部分が、ペプチド、ポリペプチド、固相物質、リンカー、およびラベルからなる群より選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
残基別個の部分を結合させることをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
潜在的なＰＹＫ２結合化合物を同定する方法であって、ＰＹＫ２結合部位の電子表現中の化合物の少なくとも１つの電子表現を適合させることを含む、方法。
【請求項７３】
前記ＰＹＫ２結合部位の電子表現が、表１または表２に示される原子構造座標によって定義される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
ＰＹＫ２と複合化した化合物のコンピュータ表示を取り出し、コンピュータデータベースからの化合物のコンピュータ表示を、ＰＹＫ２の活性部位のコンピュータ表示と適合させること；および
潜在的な結合化合物として、好ましい幾何学的適合およびエネルギー的に好ましい相補的相互作用に基づいて、前記活性部位に最も適合する化合物を同定すること、
を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
１またはそれ以上の化学基の欠失または付加またはその両方によりＰＹＫ２と複合化した化合物のコンピュータ表示を修飾すること；
コンピュータデータベースからの化合物のコンピュータ表示を、ＰＹＫ２の活性部位のコンピュータ表示と適合させること；および
潜在的な結合化合物として、好ましい幾何学的適合およびエネルギー的に好ましい相補的相互作用に基づいて、前記活性部位に最も適合する化合物を同定すること、
を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
ＰＹＫ２と複合化した化合物のコンピュータ表示を取り出すこと；および
化合物検索コンピュータプログラムを用いて前記化合物と構造的な類似性を有する化合物についてデータベースを検索すること、または、化合物構築コンピュータプログラムを用いて前記化合物の部分を類似する化学構造と置き換えること、
を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物が式Ｉの化合物である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記適合が、前記化合物がＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の１またはそれ以上と相互作用するか否かを測定することを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項７９】
ＰＹＫ２結合化合物を結合コンポーネントに結合させる方法であって、
キナーゼ結合化合物の前記結合コンポーネントのエネルギー的に許容される結合部位を同定すること；および
前記化合物またはその誘導体を、前記エネルギー的に許容される部位において前記結合コンポーネントに結合させること、
を含む方法。
【請求項８０】
前記結合コンポーネントが固相媒体への結合のためのリンカーであり、前記方法が前記化合物または誘導体を、前記エネルギー的に許容される部位において結合したリンカーを介して固相媒体に結合させることをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記キナーゼが、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の少なくとも１つとマッチングする保存された残基を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記リンカーがトレースレスリンカーである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記キナーゼ結合化合物またはその誘導体が、前記固相媒体に結合した前記リンカー上で合成される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
複数の前記化合物または誘導体が、コンビナトリアル合成により合成される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記化合物の前記固相媒体への結合が、親和性媒体を提供する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
前記結合コンポーネントがラベルを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８７】
前記ラベルが、フルオロフォアを含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
修飾された化合物であって、前記修飾された化合物のＰＹＫ２への結合のためのエネルギー的に許容される部位において、式Ｉの化合物に結合したリンカー部分を有する式Ｉの化合物を含む、修飾された化合物。
【請求項８９】
前記リンカーが固相に結合している、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
前記リンカーがラベルを含むか、またはラベルに結合している、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９１】
前記リンカーがトレースレスリンカーである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９２】
ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の１またはそれ以上とマッチングする保存された残基を含むキナーゼに対するリガンドを開発する方法であって、式Ｉの化合物が前記キナーゼに結合し、前記残基と相互作用するか否かを測定すること、を含む方法。
【請求項９３】
前記キナーゼが、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の少なくとも２つとマッチングする保存された残基を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記キナーゼが、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４とマッチングする保存された残基を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記化合物が前記キナーゼを調節するか否かを測定することをさらに含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記測定が、前記キナーゼの結合部位に置いて前記化合物をコンピュータ適合させることを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９７】
前記キナーゼと前記化合物との共結晶を形成することをさらに含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物の前記キナーゼとの結合方位を測定することをさらに含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項１】
ＰＹＫ２に結合する化合物を同定する方法であって、ＰＹＫ２と化合物との共結晶においてＰＹＫ２と結合する少なくとも１つの化合物の方位を測定することを含む、方法。
【請求項２】
前記化合物が、ＰＹＫ２に弱く結合し、かつ３５０ダルトン未満の分子量を有する場合に、分子骨格として同定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が、前記分子骨格の化学構造を同定することをさらに含み、前記分子骨格が修飾される場合、分子骨格とＰＹＫ２との結合親和性または結合特異性またはその両方が変化する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
リガンドを合成することをさらに含む請求項３に記載の方法であって、分子骨格の１またはそれ以上の化学構造が修飾されて、変化した結合親和性または結合特異性またはその両方によってＰＹＫ２に結合するリガンドを提供する、方法。
【請求項５】
前記分子骨格が複数のキナーゼに結合する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記分子骨格がＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の１またはそれ以上と相互作用する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記リガンドが式Ｉの化学構造を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ＰＹＫ２に結合する改良されたリガンドを得る方法であって、
ＰＹＫ２に結合する化合物を同定すること、および前記化合物がＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の１またはそれ以上と相互作用するか否かを測定すること；
前記化合物の誘導体が、前記化合物よりも高い親和性または高い特異性またはその両方でＰＹＫ２と結合するか否かを測定すること、を含み、
ここで、高い親和性または高い特異性またはその両方が、前記誘導体が改良されたリガンドであることを示す、方法。
【請求項９】
前記誘導体が、前記化合物より少なくとも１０倍高い親和性または特異性またはその両方を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記誘導体が、少なくとも１００倍高い親和性または特異性またはその両方を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が式Ｉの化学構造を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＹＫ２に特異的なリガンドを開発するための方法であって、
複数のキナーゼに結合する化合物を同定すること、および
前記化合物の誘導体が、前記化合物よりＰＹＫ２に対して高い特異性を有するか否かを測定すること、
を含む、方法。
【請求項１３】
前記化合物が、前記複数のキナーゼのいずれかに結合するよりも少なくとも１０倍高い親和性でＰＹＫ２と結合する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の少なくとも１つと相互作用する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、式Ｉの化合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、前記複数のキナーゼに弱く結合する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＹＫ２キナーゼドメインの結晶形。
【請求項１８】
表１に示す座標を有する、請求項１７に記載の結晶形。
【請求項１９】
１またはそれ以上の重金属原子を含む、請求項１７に記載の結晶形。
【請求項２０】
前記結晶形が、ＰＹＫ２と結合化合物との共結晶を含む、請求項１７に記載の結晶形。
【請求項２１】
前記結合化合物が、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の１またはそれ以上と相互作用する、請求項２０に記載の結晶形。
【請求項２２】
前記結晶形が、Ｘ線ビーム中にある、請求項１７に記載の結晶形。
【請求項２３】
前記ＰＹＫ２が変異している、請求項１７に記載の結晶形。
【請求項２４】
ＰＹＫ２の結晶を得る方法であって、ＰＹＫ２タンパク質を５−２０ｍｇ／ｍｌで、２−１０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００、０．２Ｍ酢酸ナトリウム、０．１％カコジル酸ナトリウムｐＨ６．５、２０％グリセリンと実質的に等価な結晶化条件に、結晶が成長するのに充分な時間置くことを含む、方法。
【請求項２５】
前記結晶化条件を最適化することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記結晶化条件が、約８％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＰＹＫ２が、セレノメチオニンラベル化ＰＹＫ２である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ＰＹＫ２とＰＹＫ２結合化合物の共結晶。
【請求項２９】
前記結合化合物が、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の少なくとも１つと相互作用する、請求項２８に記載の共結晶。
【請求項３０】
前記結合化合物が、式Ｉの化学構造を有する、請求項２８に記載の共結晶。
【請求項３１】
前記共結晶が、Ｘ線ビーム中にある、請求項２８に記載の共結晶。
【請求項３２】
ＰＹＫ２と結合化合物との共結晶を得る方法であって、ＰＹＫ２タンパク質を５−２０ｍｇ／ｍｌで、２−１０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００、０．２Ｍ酢酸ナトリウム、０．１％カコジル酸ナトリウムｐＨ６．５、２０％グリセリンの結晶化条件に、結合化合物の存在下に、結晶が成長するのに充分な時間置くことを含む、方法。
【請求項３３】
前記結合化合物が、０．５から１．０ｍＭの最終濃度となるように前記タンパク質に添加される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記結合化合物が、ジメチルスルフォキサイド溶液中にある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記結晶化条件が、約８％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
キナーゼの構造を測定する方法であって、ＰＹＫ２構造の電子表現からのホモロジーモデルを作成することを含む、方法。
【請求項３７】
前記作成が、
ＰＹＫ２と前記キナーゼとの保存されたアミノ酸残基を同定すること；
前記ＰＹＫ２構造の保存された複数のアミノ酸の原子座標を、前記キナーゼの対応するアミノ酸に移し、前記キナーゼのおおよその構造を提供すること；および
前記キナーゼにおける残ったアミノ酸残基の構造の電子表現を用いて前記キナーゼの残余を表す構造を構築すること、
を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記キナーゼの１またはそれ以上の結晶からの低解像度Ｘ線回折データに、前記ホモロジーモデルを適合させることをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
表３の保存された残基の座標が利用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
変異したＰＹＫ２からの保存された残基の座標が利用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
ＰＹＫ２の結晶構造の電子表現。
【請求項４２】
表１または表２に示された座標に対応する原子座標表示を含む、請求項４１に記載の電子表現。
【請求項４３】
概略的表示を含む、請求項４１に記載の電子表現。
【請求項４４】
変異したＰＹＫ２に対する原子座標が利用される、請求項４１に記載の電子表現。
【請求項４５】
前記ＰＹＫ２が、本質的にＰＹＫ２キナーゼドメインからなる、請求項４４に記載の電子表現。
【請求項４６】
ＰＹＫ２の結合部位の電子表現。
【請求項４７】
ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の表示を含む、請求項４６に記載の電子表現。
【請求項４８】
結合部意表面輪郭を含む、請求項４６に記載の電子表現。
【請求項４９】
複数の保存されたアミノ酸残基の結合特性の表示を含む、請求項４６に記載の電子表現。
【請求項５０】
ＰＹＫ２の結合部位の結合化合物の電子表現をさらに含む、請求項４６に記載の電子表現。
【請求項５１】
前記ＰＹＫ２が変異したＰＹＫ２である、請求項４６に記載の電子表現。
【請求項５２】
ＰＹＫ２をベースとしたＰＹＫ２のホモロジーモデルの電子表現。
【請求項５３】
前記ホモロジーモデルが表１または表２の保存された残基原子座標を利用する、請求項５２に記載の電子表現。
【請求項５４】
変位したＰＹＫ２のための原子座標が利用される、請求項５２に記載の電子表現。
【請求項５５】
ＰＹＫ２に結合するリガンドを同定する方法であって、式Ｉのコア構造を含む誘導体化合物が、変化した結合親和性または特異性またはその両方によりＰＹＫ２と結合するか否かを、親化合物との比較において測定することを含む、方法。
【請求項５６】
ＰＹＫ２活性を調節する方法であって、ＰＹＫ２に結合し、かつ残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の３つまたはそれ以上と相互作用する化合物と、ＰＹＫ２を接触させることを含む、方法。
【請求項５７】
前記化合物が、式Ｉの化合物である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、２００μＭまたはそれ以下の濃度である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
異常ＰＹＫ２活性を示す疾患または状態にある患者を治療する方法であって、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の３つまたはそれ以上と相互作用する化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項６０】
前記化合物が式Ｉの化合物である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患または状態が癌である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患または状態が炎症性疾患または状態である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物が残基５０３および５０５と相互作用する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
修飾されたＰＹＫ２の原子座標の電子表現を含む、変異したＰＹＫ２結晶構造の電子表現。
【請求項６５】
前記修飾されたＰＹＫ２が、Ｃ−末端欠損、Ｎ−末端欠損またはその両方を含む、請求項６４に記載の電子表現。
【請求項６６】
生物学的薬剤を開発する方法であって、ＰＹＫ２結晶構造を解析すること、および前記生物学的薬剤を形成するための少なくとも１つのサブ構造を同定することを、を含む、方法。
【請求項６７】
前記サブ構造がエピトープを含み、前記方法が前記エピトープに対する抗体を開発することをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記サブ構造が変化した活性を提供すると予期される変異部位を含み、前記方法が前記部位に変異を生成して、それによって修飾されたＰＹＫ２を提供することを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記サブ構造が、別個の部分を結合するための結合点を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記別個の部分が、ペプチド、ポリペプチド、固相物質、リンカー、およびラベルからなる群より選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
残基別個の部分を結合させることをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
潜在的なＰＹＫ２結合化合物を同定する方法であって、ＰＹＫ２結合部位の電子表現中の化合物の少なくとも１つの電子表現を適合させることを含む、方法。
【請求項７３】
前記ＰＹＫ２結合部位の電子表現が、表１または表２に示される原子構造座標によって定義される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
ＰＹＫ２と複合化した化合物のコンピュータ表示を取り出し、コンピュータデータベースからの化合物のコンピュータ表示を、ＰＹＫ２の活性部位のコンピュータ表示と適合させること；および
潜在的な結合化合物として、好ましい幾何学的適合およびエネルギー的に好ましい相補的相互作用に基づいて、前記活性部位に最も適合する化合物を同定すること、
を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
１またはそれ以上の化学基の欠失または付加またはその両方によりＰＹＫ２と複合化した化合物のコンピュータ表示を修飾すること；
コンピュータデータベースからの化合物のコンピュータ表示を、ＰＹＫ２の活性部位のコンピュータ表示と適合させること；および
潜在的な結合化合物として、好ましい幾何学的適合およびエネルギー的に好ましい相補的相互作用に基づいて、前記活性部位に最も適合する化合物を同定すること、
を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
ＰＹＫ２と複合化した化合物のコンピュータ表示を取り出すこと；および
化合物検索コンピュータプログラムを用いて前記化合物と構造的な類似性を有する化合物についてデータベースを検索すること、または、化合物構築コンピュータプログラムを用いて前記化合物の部分を類似する化学構造と置き換えること、
を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物が式Ｉの化合物である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記適合が、前記化合物がＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の１またはそれ以上と相互作用するか否かを測定することを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項７９】
ＰＹＫ２結合化合物を結合コンポーネントに結合させる方法であって、
キナーゼ結合化合物の前記結合コンポーネントのエネルギー的に許容される結合部位を同定すること；および
前記化合物またはその誘導体を、前記エネルギー的に許容される部位において前記結合コンポーネントに結合させること、
を含む方法。
【請求項８０】
前記結合コンポーネントが固相媒体への結合のためのリンカーであり、前記方法が前記化合物または誘導体を、前記エネルギー的に許容される部位において結合したリンカーを介して固相媒体に結合させることをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記キナーゼが、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の少なくとも１つとマッチングする保存された残基を含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記リンカーがトレースレスリンカーである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記キナーゼ結合化合物またはその誘導体が、前記固相媒体に結合した前記リンカー上で合成される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
複数の前記化合物または誘導体が、コンビナトリアル合成により合成される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記化合物の前記固相媒体への結合が、親和性媒体を提供する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
前記結合コンポーネントがラベルを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８７】
前記ラベルが、フルオロフォアを含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
修飾された化合物であって、前記修飾された化合物のＰＹＫ２への結合のためのエネルギー的に許容される部位において、式Ｉの化合物に結合したリンカー部分を有する式Ｉの化合物を含む、修飾された化合物。
【請求項８９】
前記リンカーが固相に結合している、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
前記リンカーがラベルを含むか、またはラベルに結合している、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９１】
前記リンカーがトレースレスリンカーである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９２】
ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の１またはそれ以上とマッチングする保存された残基を含むキナーゼに対するリガンドを開発する方法であって、式Ｉの化合物が前記キナーゼに結合し、前記残基と相互作用するか否かを測定すること、を含む方法。
【請求項９３】
前記キナーゼが、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４の少なくとも２つとマッチングする保存された残基を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記キナーゼが、ＰＹＫ２残基５０３、５０５、４５７、４８８、５６７、および５５４とマッチングする保存された残基を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記化合物が前記キナーゼを調節するか否かを測定することをさらに含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記測定が、前記キナーゼの結合部位に置いて前記化合物をコンピュータ適合させることを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９７】
前記キナーゼと前記化合物との共結晶を形成することをさらに含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物の前記キナーゼとの結合方位を測定することをさらに含む、請求項９７に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５２４３７４（Ｐ２００７−５２４３７４Ａ）
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０８８８１（Ｐ２００６−５０８８８１）
【出願日】平成１６年２月２７日（２００４．２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５９０４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７８９２３
【国際公開日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
【出願人】（５０５３２４８８１）プレキシコン，インコーポレーテッド (27)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月２７日（２００４．２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５９０４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７８９２３
【国際公開日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
【出願人】（５０５３２４８８１）プレキシコン，インコーポレーテッド (27)
【Ｆターム（参考）】
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