Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネート及びその製造方法
本発明は、Ｓ−（−）−アムロジピンの新規塩、すなわちＳ−（−）−アムロジピンのニコチン酸塩、その製造方法、及びそれを有効成分として含む薬剤学的組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ−（−）−アムロジピンの新規塩、さらに詳細にはＳ−（−）−アムロジピンのニコチン酸塩、その製造方法、及びそれを有効成分として含む薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アムロジピンは、その化学名が３−エチル５−メチル２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートであり、虚血及び高血圧治療剤として有用かつ強力あって長期間にわたって活性を表すカルシウムチャネル遮断剤である。アムロジピンの二種のエナンチオマー（鏡像体）は、異なる薬理学的プロファイルを有すると知られている。Ｓ−（−）−異性体がさらに強力なカルシウムチャンネル遮断剤である一方、Ｒ−（＋）−異性体も、アテロ−ム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の治療または予防に活性を表す。
【０００３】
アムロジピンは、遊離塩基形態として有効であるが、実際にそれは、薬剤学的に許容される酸付加塩の形態で投与される。かかるアムロジピンの薬剤学的に許容される塩は、溶解度、安定性、非吸湿性、錠剤製剤への加工性のような薬剤学的性質を充足させねばならない。
【０００４】
ヨーロッパ特許公開第８９，１６７号及び米国特許第４，５７２，９０９号明細書は、アムロジピンの薬剤学的に許容される多様な塩を開示している。特に、薬剤学的に許容される酸付加塩は、薬剤学的に許容される陰イオンを含有する非毒性酸付加塩を形成する酸から形成され、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩または酸リン酸塩（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩及びグルコン酸塩が開示されている。また、それらのうちマレイン酸塩が望ましいと開示されている。
【０００５】
ヨーロッパ特許公開第２４４，９４４号及び米国特許第４，８７９，３０３号明細書は、アムロジピンのベンゼンスルホン酸塩（アムロジピンベシレート）がアムロジピンのマレイン酸塩に比べて優秀な溶解度、優秀な安定性、優秀な非吸湿性、及び錠剤製剤への加工性のような多数の有利な物理化学的特性を有すると開示している。
【０００６】
米国特許第６，２９１，４９０号明細書は、ヒトの細胞内の過剰なカルシウム流入による症状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を治療する方法として、前記方法に、治療学的有効量の（−）アムロジピン、すなわちＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬剤学的に許容される塩を当該治療の必要な前記ヒトに投与することが含まれた治療方法を開示している。また、米国特許第６，２９１，４９０号明細書は、このような酸塩に、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸を含むと開示している。また、前記先行文献は、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、リン酸そして硫酸が特に望ましいと開示している。
【０００７】
しかし、本発明者らの実験によれば、前記で開示された（Ｓ）−（−）−アムロジピンの塩、例えば（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートは、十分な光安定性を有さない。
【特許文献１】ヨーロッパ特許公開第８９，１６７号
【特許文献２】米国特許第４，５７２，９０９号明細書
【特許文献３】ヨーロッパ特許公開第２４４，９４４号
【特許文献４】米国特許第４，８７９，３０３号明細書
【特許文献５】米国特許第６，２９１，４９０号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、改善された光安定性及び高い薬理学的活性を有する新規の（Ｓ）−（−）−アムロジピン塩、すなわち、（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートを提供する。
【０００９】
また、本発明は、前記（Ｓ）−（−）−アムロジピンのニコチン酸塩の製造方法及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートを含む薬剤学的組成物を提供する。
【００１０】
本発明の一様態として、（Ｓ）−（−）−アムロジピンのニコチン酸塩（すなわち、（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート）が提供される。
【００１１】
また、本発明の他の様態として、有機溶媒中で（Ｓ）−（−）−アムロジピンをニコチン酸と反応させる段階を含む（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの製造方法が提供される。
【００１２】
また、本発明のさらに他の様態として、水和物形態の（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートを乾燥させる段階を含む（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）の製造方法が提供される。
【００１３】
また、本発明のさらに他の様態として、治療学的有効量の（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート及び薬剤学的に許容可能な担体を含む虚血または高血圧治療用薬剤学的組成物が提供される。
【００１４】
前記本発明の特徴及び長所は、添付図面を参照し、例示的かつ非制限的な具現例を詳細に説明することによって、さらに明白となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明によるアムロジピンニコチン酸塩は、下記化学式で表示される：
【００１６】
【化１】
本発明のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートは、無水物（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）または水和物形態でありうる。Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートは、望ましくはアムロジピンニコチネート二水和物（２Ｈ2Ｏ）であり、さらに望ましくは図１のＸ線回折パターンを有するアムロジピンニコチネート二水和物である。
【００１７】
本発明のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートは、優秀な溶解度、優秀な安定性、非吸湿性、及び錠剤製剤への加工性のような優秀な物理化学的性質を有する。
【００１８】
また、本発明のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートは、高い光安定性及び高い薬理学的活性を有し、それは下記の多様な実施例から明白である。
【００１９】
本発明は、また、Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートの製造方法を含む。すなわち、本発明は、有機溶媒中でＳ−（−）−アムロジピンをニコチン酸と反応させる段階を含むＳ−（−）−アムロジピンニコチネートの製造方法を提供する。
【００２０】
本発明の製造方法において、前記使われる有機溶媒は、Ｓ−（−）−アムロジピン及びニコチン酸を溶解させることができる、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどを含んだＣ1ないしＣ5のアルカノールのような一般的な溶媒を含む。また、前記使われる有機溶媒は、一般的な水分含有溶媒、例えば９５％の工業用メチル化酒精などを含む。
【００２１】
また、本発明の製造方法は、再結晶段階をさらに含むことができ、望ましくはメタノール及びイソプロパノールまたは水及びイソプロパノールの混合溶媒を使用する。メタノール及びイソプロパノールの混合溶媒を使用する場合、メタノール及びイソプロパノールは、約１：９ないし２：８の体積比で混合でき、水及びイソプロパノールの混合溶媒を使用する場合、水及びイソプロパノールは、約３：９７ないし５：９５の体積比で混合できる。しかし、前記溶媒間の混合比は、当業者によって変更されうる。
【００２２】
本発明は、水和物形態のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートを乾燥させる段階を含むＳ−（−）−アムロジピンニコチネート無水物の製造方法を提供する。前記乾燥は、減圧下で、１１５ないし１２５℃の温度で行われうる。
【００２３】
本発明は、治療学的有効量の前記Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネート及び薬剤学的に許容可能な担体を含む虚血または高血圧治療用薬剤学的組成物を含む。
【００２４】
本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口で投与されうる。経口投与用の薬剤学的組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤などの多様な形態であり、賦形剤、崩解剤、滑沢剤のような一般的な添加剤を含むことができる。非経口投与用の組成物（例、注射剤）は等張溶液でもよく、また滅菌させることができ、かつ／または保存剤、安定化剤のような一般的な添加剤を含むことができる。
【００２５】
本発明の薬剤学的組成物は、虚血または高血圧治療を目的に、平均的な成人患者（約７０ｋｇ）に約２ないし５０ｍｇ／ｄａｙの用量で投与できるが、前記用量は、疾患の種類及び状態によって変更されうる。従って、典型的な成人患者に対して、それぞれの錠剤またはカプセル剤は、薬剤学的に許容可能な適した担体と共にＳ−（−）−アムロジピンニコチネートを約１ないし１０ｍｇほど含むことができる。静脈投与量は、必要によって単回用量で約１ないし１０ｍｇでありうる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例を介してさらに詳細に説明するが、本発明がそれらに限定されるものではない。
実施例１．（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物の製造
（Ｓ）−（−）−アムロジピン（２．０ｇ，４．８９ｍｍｏｌｅ）を９５％の工業用メチル化酒精（１０．０ｍＬ）中で溶解させた溶液を、９５％の工業用メチル化酒精（２．５ｍＬ）にスラリ化させたニコチン酸（６０２ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌｅ）に加えた。この溶液を徐々に加温させて５時間還流反応させた。反応混合物を５℃に冷却して（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート水和物を形成し後、それを濾過して工業用イソプロパノール（５．０ｍＬ）で洗浄した。
【００２７】
得られた塩を９５％メタノール及びイソプロパノール（１：９の体積比）の混合溶媒（１０ｍｌ）で加温して溶解させた。得られた溶液を室温で徐々に撹拌し、０℃に冷却して生成された沈殿物を濾過し、イソプロパノール（５．０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で８０℃で５時間乾燥して（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート２．２ないし２．２６ｇを収得した：
収率：７９．３ないし８１．４％
融点：１７８ないし１８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．９７−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｇｑ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｂｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｂｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ）
［α］D25＝−２４．４（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【００２８】
前記製造方法で得られた（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート２００ｍｇを１２０℃，５ｍｍＨｇ以下の減圧下で５時間乾燥した後で乾燥減量（Ｌｏｓｓ Ｏｎ Ｄｒｙ：ＬＯＤ）を測定した結果、実施例１で得られた（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートは、（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物形態であった。
【００２９】
Ｒｉｇａｋｕ Ｒｏｔａｆｌｅｘ １２Ｋｗ ＸＲＤ−２０００を利用し、前記製造方法で得られた生成物のＸ線回折を測定した結果は図１のようであり、そのピークリストデータは図２のようである。
実施例２．（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物の製造
９５％のメタノール及びイソプロパノール（１：９の体積比）の混合溶媒（１０ｍｌ）の代わりに、水及びイソプロパノール（５：９５の体積比）の混合溶媒（１０ｍｌ）を使用したことを除いては、実施例１の過程を反復して（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物２．１ｇを収得した。
実施例３．（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート無水物の製造
実施例１で得た（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物を減圧下の１１５ないし１２５℃で５時間乾燥して（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート無水物を得た：
融点：１７９ないし１８１℃
計算値（Ｃａｌｃ．） Ｃ；５８．７０ Ｈ；５．６８ Ｎ；７．９０
実測値（Ｆｏｕｎｄ） Ｃ；５８．６５ Ｈ；５．６０ Ｎ；７．９１
試験例１．光安定性試験
（Ｓ）−（−）−アムロジピンを使用して米国特許第４，８７９，３０３号明細書によって製造された（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレート１．０ｇ及び実施例１で製造された（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物１．０ｇをガラスシャーレ（１００Ｘ２００ｍｍ）に入れ、試料から３０ｃｍの高さに設置された白熱電球（２２０Ｖ，１００Ｗ）下で２５ないし３０℃で３週間露出させた。その結果、（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートは、黄色に変色したが、（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物は、全く色の変化がなかった。図３Ａは、光安定性試験前の（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートの1Ｈ−ＮＭＲチャートを表す。図３Ｂ及び図３Ｃは、それぞれ試験後１１日及び３週後の（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートの1Ｈ−ＮＭＲチャートを表す。また、前記試験後３週後に得られたサンプルを室温で３時間減圧乾燥した時、1Ｈ−ＮＭＲを再測定した（図３Ｄ）。試験後の（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートの1Ｈ−ＮＭＲ上のピークは次の通りである：
光安定性試験１１日後（図３Ｂ）；
１．９８及び７．９９ｐｐｍの広い（ｂｒｏａｄ）ピークが存在
光安定性試験３週後（図３Ｃ）；
１．９８ｐｐｍのピーク消滅及び２．１５，２．２０及び７．９９ｐｐｍの広いピーク存在
光安定性試験３週後の乾燥サンプル（図３Ｄ）；
２．２０及び７．９９ｐｐｍのピーク消滅及び２．１５ｐｐｍの鋭利な（ｓｈａｒｐ）ピークが存在。
【００３０】
従って、前記結果から、（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートは、光安定性に問題があることが推測される。また、（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートは、光安定性試験の間に約１．５ないし２．５の水分を吸収することが示される。
【００３１】
図４Ａ及び４Ｂは、それぞれ光安定性試験前及び後の（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの1Ｈ−ＮＭＲチャートである。図４Ａ及び図４Ｂには、注意すべき（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）差異点がない。
【００３２】
前記結果から、（Ｓ）−（−）−アムロジピンのニコチン酸塩が改善された光安定性を表すということは明白である。
試験例２．アムロジピンニコチネートと（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートとの薬効比較
アムロジピンを使用したことを除いては実施例１と同一に製造したアムロジピンニコチネートと、実施例１で製造した（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートとに対する心臓循環系効果、すなわち生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）抗高血圧活性を自然発症高血圧ラット（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｒａｔｓ：ＳＨＲｓ）を使用して測定し、当該試験は韓国化学研究院（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（大田市 儒城区 チャンドン＃１００，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ）で実施した。
（１）実験動物
１３ないし１４週齢のオスＳＨＲ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社、日本）を使用した。それらは、２２．５±１℃の温度、５５±５％の相対湿度及び１２時間隔で明暗が自動調節される清浄動物飼育室で安定化させた後で実験に使われた。
【００３３】
収縮期血圧が１７０ｍｍＨｇ以上のＳＨＲを７群、すなわち試験群１ないし３（アムロジピンニコチネート）、試験群４ないし６（（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート）、及び対照群に分け、各試験群及び対照群当たり６ないし８匹のＳＨＲを使用した（ｎ＝６ないし８）。
（２）調剤及び投与
投与直前に試験物質を蒸溜水に溶解させて試験溶液を製造した。アムロジピンニコチネート及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートそれぞれ１，３及び１０ｍｇ／ｋｇを蒸溜水（０．５ｍｌ／１００ｇ ｒａｔ）に溶解して試験溶液を製造した後、各試験群に経口投与した。対照群は、ビヒークル（蒸溜水）を投与した。
（３）測定
収縮期血圧をテールカフ法（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ ｍｅｔｈｏｄ）を利用し、Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ ８０００（ＴＳＥ社、ドイツ）で測定した。すなわち、各ラットの尾（ｔａｉｌ）動脈の収縮期血圧を試験溶液の投与前及び試験溶液の投与後の２，４，６，８，１０，２４時間後に測定した。血圧測定を円滑にするために、測定前に各群の実験動物を３７℃で約１０分間ウォーミングした。
（４）統計処理方法
得られた実験結果は、平均パーセント及び標準誤差（平均％±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）で表示した。実験結果の統計分析は、米国ジャンデル社（Ｊａｎｄｅｌ Ｃｏ．）のＳｉｇｍａ Ｓｔａｔプログラムを利用し、ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ及びｏｎｅ−ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ（ＡＮＯＶＡ）で行い、二次検定は、Ｄｕｎｎｅｔｔ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｔｅｓｔで行った。
（５）結果
実験結果は、図５ないし図７及び表１並びに表２に表した。アムロジピンニコチネート（図５，表１）及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート（図６及び表１）いずれも用量依存的に血圧を降下させ、血圧降下の様相はいずれの試験群でも類似していた。投与２時間後からは、注意すべき（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ）抗高血圧効果が現れ始め、投与２ないし６時間の間に最大効果が現れた。それら抗高血圧効果は、投与１０時間以上持続し、１０ｍｇ／ｋｇの用量投与群（試験群３及び６）では、投与２４時間後にも注意すべき抗高血圧効果が持続した。
【００３４】
各試験群の最大抗高血圧効果は、次の表１及び図７に表した。
【００３５】
【表１】
前記表１で、強度は、アムロジピンニコチネートの最大効果に対する（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの最大効果のパーセントである。
【００３６】
表１及び図７に表したように、１ｍｇ／ｋｇ用量を投与した試験群（第１群及び第４群）で注意すべき差が現れた（ｐ＜０．０５ｖｓ．アムロジピンニコチネート）。（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートは、１ｍｇ／ｋｇ用量でアムロジピンニコチネートよりも１．２２倍の抗高血圧効果を表した。
【００３７】
アムロジピンニコチネート及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートのＥＤ20値（血圧を２０％抑制する量）は、下記表２に表したように、それぞれ２．１９±０．５７ｍｇ／ｋｇ及び１．９１±０．４９ｍｇ／ｋｇであった。
【００３８】
【表２】
前記表２で、強度はアムロジピンニコチネートのＥＤ20値に対する（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートのＥＤ20値の逆％である。
【００３９】
前記表２から確認することができるように、（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートは、アムロジピンニコチネートに比べ、１．１５倍の抗高血圧効果を表した。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートのＸ線回折チャートである。
【図２】前記Ｘ線回折チャートのピークリストデータである。
【図３】図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ及び図３Ｄは、それぞれ（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートの光安定性試験前後の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図４】図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれ（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの光安定性試験前後の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図５】自然発症高血圧ラットでのアムロジピンニコチネートの抗高血圧効果を表したグラフである（ビヒークル：○，試験群１（１ｍｇ／ｋｇ）：▲，試験群２（３ｍｇ／ｋｇ）：▼，及び試験群３（１０ｍｇ／ｋｇ）：■）。
【図６】自然発症高血圧ラットでの（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの抗高血圧効果を表したグラフである（ビヒークル：○，試験群４（１ｍｇ／ｋｇ）：▲，試験群５（３ｍｇ／ｋｇ）：▼，及び試験群６（１０ｍｇ／ｋｇ）：■）。
【図７】自然発症高血圧ラットでのアムロジピンニコチネートと（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの収縮期血圧の最高変化に関する用量−反応曲線を表す（アムロジピンニコチネート：▲及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート：■）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ−（−）−アムロジピンの新規塩、さらに詳細にはＳ−（−）−アムロジピンのニコチン酸塩、その製造方法、及びそれを有効成分として含む薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アムロジピンは、その化学名が３−エチル５−メチル２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートであり、虚血及び高血圧治療剤として有用かつ強力あって長期間にわたって活性を表すカルシウムチャネル遮断剤である。アムロジピンの二種のエナンチオマー（鏡像体）は、異なる薬理学的プロファイルを有すると知られている。Ｓ−（−）−異性体がさらに強力なカルシウムチャンネル遮断剤である一方、Ｒ−（＋）−異性体も、アテロ−ム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の治療または予防に活性を表す。
【０００３】
アムロジピンは、遊離塩基形態として有効であるが、実際にそれは、薬剤学的に許容される酸付加塩の形態で投与される。かかるアムロジピンの薬剤学的に許容される塩は、溶解度、安定性、非吸湿性、錠剤製剤への加工性のような薬剤学的性質を充足させねばならない。
【０００４】
ヨーロッパ特許公開第８９，１６７号及び米国特許第４，５７２，９０９号明細書は、アムロジピンの薬剤学的に許容される多様な塩を開示している。特に、薬剤学的に許容される酸付加塩は、薬剤学的に許容される陰イオンを含有する非毒性酸付加塩を形成する酸から形成され、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩または酸リン酸塩（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩及びグルコン酸塩が開示されている。また、それらのうちマレイン酸塩が望ましいと開示されている。
【０００５】
ヨーロッパ特許公開第２４４，９４４号及び米国特許第４，８７９，３０３号明細書は、アムロジピンのベンゼンスルホン酸塩（アムロジピンベシレート）がアムロジピンのマレイン酸塩に比べて優秀な溶解度、優秀な安定性、優秀な非吸湿性、及び錠剤製剤への加工性のような多数の有利な物理化学的特性を有すると開示している。
【０００６】
米国特許第６，２９１，４９０号明細書は、ヒトの細胞内の過剰なカルシウム流入による症状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を治療する方法として、前記方法に、治療学的有効量の（−）アムロジピン、すなわちＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬剤学的に許容される塩を当該治療の必要な前記ヒトに投与することが含まれた治療方法を開示している。また、米国特許第６，２９１，４９０号明細書は、このような酸塩に、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸を含むと開示している。また、前記先行文献は、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、リン酸そして硫酸が特に望ましいと開示している。
【０００７】
しかし、本発明者らの実験によれば、前記で開示された（Ｓ）−（−）−アムロジピンの塩、例えば（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートは、十分な光安定性を有さない。
【特許文献１】ヨーロッパ特許公開第８９，１６７号
【特許文献２】米国特許第４，５７２，９０９号明細書
【特許文献３】ヨーロッパ特許公開第２４４，９４４号
【特許文献４】米国特許第４，８７９，３０３号明細書
【特許文献５】米国特許第６，２９１，４９０号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、改善された光安定性及び高い薬理学的活性を有する新規の（Ｓ）−（−）−アムロジピン塩、すなわち、（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートを提供する。
【０００９】
また、本発明は、前記（Ｓ）−（−）−アムロジピンのニコチン酸塩の製造方法及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートを含む薬剤学的組成物を提供する。
【００１０】
本発明の一様態として、（Ｓ）−（−）−アムロジピンのニコチン酸塩（すなわち、（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート）が提供される。
【００１１】
また、本発明の他の様態として、有機溶媒中で（Ｓ）−（−）−アムロジピンをニコチン酸と反応させる段階を含む（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの製造方法が提供される。
【００１２】
また、本発明のさらに他の様態として、水和物形態の（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートを乾燥させる段階を含む（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）の製造方法が提供される。
【００１３】
また、本発明のさらに他の様態として、治療学的有効量の（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート及び薬剤学的に許容可能な担体を含む虚血または高血圧治療用薬剤学的組成物が提供される。
【００１４】
前記本発明の特徴及び長所は、添付図面を参照し、例示的かつ非制限的な具現例を詳細に説明することによって、さらに明白となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明によるアムロジピンニコチン酸塩は、下記化学式で表示される：
【００１６】
【化１】
本発明のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートは、無水物（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）または水和物形態でありうる。Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートは、望ましくはアムロジピンニコチネート二水和物（２Ｈ2Ｏ）であり、さらに望ましくは図１のＸ線回折パターンを有するアムロジピンニコチネート二水和物である。
【００１７】
本発明のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートは、優秀な溶解度、優秀な安定性、非吸湿性、及び錠剤製剤への加工性のような優秀な物理化学的性質を有する。
【００１８】
また、本発明のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートは、高い光安定性及び高い薬理学的活性を有し、それは下記の多様な実施例から明白である。
【００１９】
本発明は、また、Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートの製造方法を含む。すなわち、本発明は、有機溶媒中でＳ−（−）−アムロジピンをニコチン酸と反応させる段階を含むＳ−（−）−アムロジピンニコチネートの製造方法を提供する。
【００２０】
本発明の製造方法において、前記使われる有機溶媒は、Ｓ−（−）−アムロジピン及びニコチン酸を溶解させることができる、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどを含んだＣ1ないしＣ5のアルカノールのような一般的な溶媒を含む。また、前記使われる有機溶媒は、一般的な水分含有溶媒、例えば９５％の工業用メチル化酒精などを含む。
【００２１】
また、本発明の製造方法は、再結晶段階をさらに含むことができ、望ましくはメタノール及びイソプロパノールまたは水及びイソプロパノールの混合溶媒を使用する。メタノール及びイソプロパノールの混合溶媒を使用する場合、メタノール及びイソプロパノールは、約１：９ないし２：８の体積比で混合でき、水及びイソプロパノールの混合溶媒を使用する場合、水及びイソプロパノールは、約３：９７ないし５：９５の体積比で混合できる。しかし、前記溶媒間の混合比は、当業者によって変更されうる。
【００２２】
本発明は、水和物形態のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートを乾燥させる段階を含むＳ−（−）−アムロジピンニコチネート無水物の製造方法を提供する。前記乾燥は、減圧下で、１１５ないし１２５℃の温度で行われうる。
【００２３】
本発明は、治療学的有効量の前記Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネート及び薬剤学的に許容可能な担体を含む虚血または高血圧治療用薬剤学的組成物を含む。
【００２４】
本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口で投与されうる。経口投与用の薬剤学的組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤などの多様な形態であり、賦形剤、崩解剤、滑沢剤のような一般的な添加剤を含むことができる。非経口投与用の組成物（例、注射剤）は等張溶液でもよく、また滅菌させることができ、かつ／または保存剤、安定化剤のような一般的な添加剤を含むことができる。
【００２５】
本発明の薬剤学的組成物は、虚血または高血圧治療を目的に、平均的な成人患者（約７０ｋｇ）に約２ないし５０ｍｇ／ｄａｙの用量で投与できるが、前記用量は、疾患の種類及び状態によって変更されうる。従って、典型的な成人患者に対して、それぞれの錠剤またはカプセル剤は、薬剤学的に許容可能な適した担体と共にＳ−（−）−アムロジピンニコチネートを約１ないし１０ｍｇほど含むことができる。静脈投与量は、必要によって単回用量で約１ないし１０ｍｇでありうる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例を介してさらに詳細に説明するが、本発明がそれらに限定されるものではない。
実施例１．（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物の製造
（Ｓ）−（−）−アムロジピン（２．０ｇ，４．８９ｍｍｏｌｅ）を９５％の工業用メチル化酒精（１０．０ｍＬ）中で溶解させた溶液を、９５％の工業用メチル化酒精（２．５ｍＬ）にスラリ化させたニコチン酸（６０２ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌｅ）に加えた。この溶液を徐々に加温させて５時間還流反応させた。反応混合物を５℃に冷却して（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート水和物を形成し後、それを濾過して工業用イソプロパノール（５．０ｍＬ）で洗浄した。
【００２７】
得られた塩を９５％メタノール及びイソプロパノール（１：９の体積比）の混合溶媒（１０ｍｌ）で加温して溶解させた。得られた溶液を室温で徐々に撹拌し、０℃に冷却して生成された沈殿物を濾過し、イソプロパノール（５．０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で８０℃で５時間乾燥して（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート２．２ないし２．２６ｇを収得した：
収率：７９．３ないし８１．４％
融点：１７８ないし１８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．９７−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｇｑ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｂｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｂｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ）
［α］D25＝−２４．４（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
【００２８】
前記製造方法で得られた（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート２００ｍｇを１２０℃，５ｍｍＨｇ以下の減圧下で５時間乾燥した後で乾燥減量（Ｌｏｓｓ Ｏｎ Ｄｒｙ：ＬＯＤ）を測定した結果、実施例１で得られた（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートは、（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物形態であった。
【００２９】
Ｒｉｇａｋｕ Ｒｏｔａｆｌｅｘ １２Ｋｗ ＸＲＤ−２０００を利用し、前記製造方法で得られた生成物のＸ線回折を測定した結果は図１のようであり、そのピークリストデータは図２のようである。
実施例２．（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物の製造
９５％のメタノール及びイソプロパノール（１：９の体積比）の混合溶媒（１０ｍｌ）の代わりに、水及びイソプロパノール（５：９５の体積比）の混合溶媒（１０ｍｌ）を使用したことを除いては、実施例１の過程を反復して（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物２．１ｇを収得した。
実施例３．（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート無水物の製造
実施例１で得た（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物を減圧下の１１５ないし１２５℃で５時間乾燥して（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート無水物を得た：
融点：１７９ないし１８１℃
計算値（Ｃａｌｃ．） Ｃ；５８．７０ Ｈ；５．６８ Ｎ；７．９０
実測値（Ｆｏｕｎｄ） Ｃ；５８．６５ Ｈ；５．６０ Ｎ；７．９１
試験例１．光安定性試験
（Ｓ）−（−）−アムロジピンを使用して米国特許第４，８７９，３０３号明細書によって製造された（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレート１．０ｇ及び実施例１で製造された（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物１．０ｇをガラスシャーレ（１００Ｘ２００ｍｍ）に入れ、試料から３０ｃｍの高さに設置された白熱電球（２２０Ｖ，１００Ｗ）下で２５ないし３０℃で３週間露出させた。その結果、（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートは、黄色に変色したが、（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート二水和物は、全く色の変化がなかった。図３Ａは、光安定性試験前の（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートの1Ｈ−ＮＭＲチャートを表す。図３Ｂ及び図３Ｃは、それぞれ試験後１１日及び３週後の（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートの1Ｈ−ＮＭＲチャートを表す。また、前記試験後３週後に得られたサンプルを室温で３時間減圧乾燥した時、1Ｈ−ＮＭＲを再測定した（図３Ｄ）。試験後の（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートの1Ｈ−ＮＭＲ上のピークは次の通りである：
光安定性試験１１日後（図３Ｂ）；
１．９８及び７．９９ｐｐｍの広い（ｂｒｏａｄ）ピークが存在
光安定性試験３週後（図３Ｃ）；
１．９８ｐｐｍのピーク消滅及び２．１５，２．２０及び７．９９ｐｐｍの広いピーク存在
光安定性試験３週後の乾燥サンプル（図３Ｄ）；
２．２０及び７．９９ｐｐｍのピーク消滅及び２．１５ｐｐｍの鋭利な（ｓｈａｒｐ）ピークが存在。
【００３０】
従って、前記結果から、（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートは、光安定性に問題があることが推測される。また、（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートは、光安定性試験の間に約１．５ないし２．５の水分を吸収することが示される。
【００３１】
図４Ａ及び４Ｂは、それぞれ光安定性試験前及び後の（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの1Ｈ−ＮＭＲチャートである。図４Ａ及び図４Ｂには、注意すべき（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）差異点がない。
【００３２】
前記結果から、（Ｓ）−（−）−アムロジピンのニコチン酸塩が改善された光安定性を表すということは明白である。
試験例２．アムロジピンニコチネートと（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートとの薬効比較
アムロジピンを使用したことを除いては実施例１と同一に製造したアムロジピンニコチネートと、実施例１で製造した（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートとに対する心臓循環系効果、すなわち生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）抗高血圧活性を自然発症高血圧ラット（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｒａｔｓ：ＳＨＲｓ）を使用して測定し、当該試験は韓国化学研究院（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（大田市 儒城区 チャンドン＃１００，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ）で実施した。
（１）実験動物
１３ないし１４週齢のオスＳＨＲ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社、日本）を使用した。それらは、２２．５±１℃の温度、５５±５％の相対湿度及び１２時間隔で明暗が自動調節される清浄動物飼育室で安定化させた後で実験に使われた。
【００３３】
収縮期血圧が１７０ｍｍＨｇ以上のＳＨＲを７群、すなわち試験群１ないし３（アムロジピンニコチネート）、試験群４ないし６（（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート）、及び対照群に分け、各試験群及び対照群当たり６ないし８匹のＳＨＲを使用した（ｎ＝６ないし８）。
（２）調剤及び投与
投与直前に試験物質を蒸溜水に溶解させて試験溶液を製造した。アムロジピンニコチネート及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートそれぞれ１，３及び１０ｍｇ／ｋｇを蒸溜水（０．５ｍｌ／１００ｇ ｒａｔ）に溶解して試験溶液を製造した後、各試験群に経口投与した。対照群は、ビヒークル（蒸溜水）を投与した。
（３）測定
収縮期血圧をテールカフ法（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ ｍｅｔｈｏｄ）を利用し、Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ ８０００（ＴＳＥ社、ドイツ）で測定した。すなわち、各ラットの尾（ｔａｉｌ）動脈の収縮期血圧を試験溶液の投与前及び試験溶液の投与後の２，４，６，８，１０，２４時間後に測定した。血圧測定を円滑にするために、測定前に各群の実験動物を３７℃で約１０分間ウォーミングした。
（４）統計処理方法
得られた実験結果は、平均パーセント及び標準誤差（平均％±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）で表示した。実験結果の統計分析は、米国ジャンデル社（Ｊａｎｄｅｌ Ｃｏ．）のＳｉｇｍａ Ｓｔａｔプログラムを利用し、ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ及びｏｎｅ−ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ（ＡＮＯＶＡ）で行い、二次検定は、Ｄｕｎｎｅｔｔ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｔｅｓｔで行った。
（５）結果
実験結果は、図５ないし図７及び表１並びに表２に表した。アムロジピンニコチネート（図５，表１）及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート（図６及び表１）いずれも用量依存的に血圧を降下させ、血圧降下の様相はいずれの試験群でも類似していた。投与２時間後からは、注意すべき（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ）抗高血圧効果が現れ始め、投与２ないし６時間の間に最大効果が現れた。それら抗高血圧効果は、投与１０時間以上持続し、１０ｍｇ／ｋｇの用量投与群（試験群３及び６）では、投与２４時間後にも注意すべき抗高血圧効果が持続した。
【００３４】
各試験群の最大抗高血圧効果は、次の表１及び図７に表した。
【００３５】
【表１】
前記表１で、強度は、アムロジピンニコチネートの最大効果に対する（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの最大効果のパーセントである。
【００３６】
表１及び図７に表したように、１ｍｇ／ｋｇ用量を投与した試験群（第１群及び第４群）で注意すべき差が現れた（ｐ＜０．０５ｖｓ．アムロジピンニコチネート）。（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートは、１ｍｇ／ｋｇ用量でアムロジピンニコチネートよりも１．２２倍の抗高血圧効果を表した。
【００３７】
アムロジピンニコチネート及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートのＥＤ20値（血圧を２０％抑制する量）は、下記表２に表したように、それぞれ２．１９±０．５７ｍｇ／ｋｇ及び１．９１±０．４９ｍｇ／ｋｇであった。
【００３８】
【表２】
前記表２で、強度はアムロジピンニコチネートのＥＤ20値に対する（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートのＥＤ20値の逆％である。
【００３９】
前記表２から確認することができるように、（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートは、アムロジピンニコチネートに比べ、１．１５倍の抗高血圧効果を表した。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートのＸ線回折チャートである。
【図２】前記Ｘ線回折チャートのピークリストデータである。
【図３】図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ及び図３Ｄは、それぞれ（Ｓ）−（−）−アムロジピンベシレートの光安定性試験前後の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図４】図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれ（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの光安定性試験前後の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図５】自然発症高血圧ラットでのアムロジピンニコチネートの抗高血圧効果を表したグラフである（ビヒークル：○，試験群１（１ｍｇ／ｋｇ）：▲，試験群２（３ｍｇ／ｋｇ）：▼，及び試験群３（１０ｍｇ／ｋｇ）：■）。
【図６】自然発症高血圧ラットでの（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの抗高血圧効果を表したグラフである（ビヒークル：○，試験群４（１ｍｇ／ｋｇ）：▲，試験群５（３ｍｇ／ｋｇ）：▼，及び試験群６（１０ｍｇ／ｋｇ）：■）。
【図７】自然発症高血圧ラットでのアムロジピンニコチネートと（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネートの収縮期血圧の最高変化に関する用量−反応曲線を表す（アムロジピンニコチネート：▲及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンニコチネート：■）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネート。
【請求項２】
Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートが無水物形態であることを特徴とする請求項１に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネート。
【請求項３】
Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートが水和物形態であることを特徴とする請求項１に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネート。
【請求項４】
Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートが二水和物形態であることを特徴とする請求項３に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネート。
【請求項５】
Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートが図１のＸ線回折パターンを有することを特徴とする請求項４に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネート。
【請求項６】
有機溶媒中でＳ−（−）−アムロジピンをニコチン酸と反応させる段階を含むＳ−（−）−アムロジピンニコチネートの製造方法。
【請求項７】
メタノール及びイソプロパノールまたは水及びイソプロパノールの混合溶媒で再結晶する段階をさらに含むことを特徴とする請求項６に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートの製造方法。
【請求項８】
水和物形態のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートを乾燥させる段階を含むＳ−（−）−アムロジピンニコチネート無水物の製造方法。
【請求項９】
治療学的有効量の請求項１ないし請求項５のうちいずれか１項に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネート及び薬剤学的に許容可能な担体を含む虚血または高血圧治療用の薬剤学的組成物。
【請求項１】
Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネート。
【請求項２】
Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートが無水物形態であることを特徴とする請求項１に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネート。
【請求項３】
Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートが水和物形態であることを特徴とする請求項１に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネート。
【請求項４】
Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートが二水和物形態であることを特徴とする請求項３に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネート。
【請求項５】
Ｓ−（−）−アムロジピンニコチネートが図１のＸ線回折パターンを有することを特徴とする請求項４に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネート。
【請求項６】
有機溶媒中でＳ−（−）−アムロジピンをニコチン酸と反応させる段階を含むＳ−（−）−アムロジピンニコチネートの製造方法。
【請求項７】
メタノール及びイソプロパノールまたは水及びイソプロパノールの混合溶媒で再結晶する段階をさらに含むことを特徴とする請求項６に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートの製造方法。
【請求項８】
水和物形態のＳ−（−）−アムロジピンニコチネートを乾燥させる段階を含むＳ−（−）−アムロジピンニコチネート無水物の製造方法。
【請求項９】
治療学的有効量の請求項１ないし請求項５のうちいずれか１項に記載のＳ−（−）−アムロジピンニコチネート及び薬剤学的に許容可能な担体を含む虚血または高血圧治療用の薬剤学的組成物。
【図１】
【図２】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００６−５００４２８（Ｐ２００６−５００４２８Ａ）
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５７１９４４（Ｐ２００４−５７１９４４）
【出願日】平成１５年９月８日（２００３．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００３／００１８５０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４６９０
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【出願人】（５０４３４６７０９）ハンリム ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月８日（２００３．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００３／００１８５０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４６９０
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【出願人】（５０４３４６７０９）ハンリム ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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