Ｓｐ３５またはＴｒｋＡアンタゴニストの投与により髄鞘形成、ニューロンの生存および希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法
本発明は、髄鞘形成、ニューロンの生存および希乏突起膠細胞の分化の促進方法、ならびにＴｒｋＡアンタゴニストの投与により髄鞘脱落および髄鞘発育不全疾患を処置するための方法に関する。本発明はまた、ＴｒｋＡアンタゴニストの使用によりＳｐ３５発現を阻害または低減させる方法に関する。さらに、本発明は、一般的に、Ｓｐ３５とＴｒｋＡの相互作用をブロックするため、およびＳｐ３５アンタゴニストの投与によりＴｒｋＡリン酸化を阻害または低減させるための方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＮＳニューロンと希乏突起膠細胞の混合物を、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの髄鞘形成を促進するための方法。
【請求項２】
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の有効量を、ＣＮＳニューロンの髄鞘形成を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＣＮＳニューロンの髄鞘形成を促進するための方法。
【請求項３】
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の治療有効量を、髄鞘発育不全または髄鞘脱落と関連する疾患、障害または損傷の処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、
哺乳動物における髄鞘発育不全または髄鞘脱落と関連する疾患、障害または損傷を処置するための方法。
【請求項４】
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の有効量を、ＣＮＳニューロンの生存の促進を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＣＮＳニューロンの生存を促進するための方法。
【請求項５】
ＣＮＳニューロンを、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、ＣＮＳニューロンにおけるＳｐ３５発現を阻害するための方法。
【請求項６】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニスト化合物である、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物が、Ｋ２５２ａ；Ｋ２５２ａ誘導体；リドカイン；ブピバカイン；プロカイン；１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−α］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）；メチル水銀；エンドカンナビノイドアナンダミド；ＣＥＰ−７０１；ＣＥＰ−７５１；ＰＤ０９８０５９；タモキシフェン；ツニカマイシン；３−モルホリノシドノンイミン（Ｓｉｎ−１）；トリホスチンＡＧ８７９；ハービマイシンＡ；ゲニステイン；５−アザシチジン；およびトリホスチンＲＧ５０８９６４からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物がＫ２５２ａである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドである、請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：４の３６〜６８；
（ｉｉ）配列番号：４の９０〜１１３；
（ｉｉｉ）配列番号：４の１１５〜１３７；
（ｉｖ）配列番号：４の９０〜１３７；
（ｖ）配列番号：４の６８〜１４０；
（ｖｉ）配列番号：４の１４１〜１９２；
（ｖｉｉ）配列番号：４の２１１〜２６９；
（ｖｉｉｉ）配列番号：４の２１１〜２８３；
（ｉｘ）配列番号：４の１９４〜２６９；
（ｘ）配列番号：４の１９４〜２８３；
（ｘｉ）配列番号：４の２９９〜３６５；
（ｘｉｉ）配列番号：４の３６６〜４０７；
（ｘｉｉｉ）配列番号：４の３６６〜４２４；
（ｘｉｖ）配列番号：４の１〜６８；
（ｘｖ）配列番号：４の１〜１１３；
（ｘｖｉ）配列番号：４の１〜１３７；
（ｘｖｉｉ）配列番号：４の１〜１４０；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：４の１〜１９２；
（ｘｉｘ）配列番号：４の１〜２６９；
（ｘｘ）配列番号：４の１〜２８３；
（ｘｘｉ）配列番号：４の１〜３６５；
（ｘｘｉｉ）配列番号：４の１〜４０７；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：４の１〜４３９；
（ｘｘｉｖ）配列番号：４の３６〜６８；
（ｘｘｖ）配列番号：４の３６〜１１３；
（ｘｘｖｉ）配列番号：４の３６〜１３７；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号：４の３６〜１４０；
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号：４の３６〜１９２；
（ｘｘｉｘ）配列番号：４の３６〜２６９；
（ｘｘｘ）配列番号：４の３６〜２８３；
（ｘｘｘｉ）配列番号：４の３６〜３６５；
（ｘｘｘｉｉ）配列番号：４の３６〜４０７；
（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号：４の３６〜４３９；
（ｘｘｘｉｖ）配列番号：４の１９４〜２６９；
（ｘｘｘｖ）配列番号：４の１９４〜２８３；
（ｘｘｘｖｉ）配列番号：４の１９４〜３６５；
（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号：４の２１１〜２６９；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：４の２１１〜２８３；
（ｘｘｘｉｘ）配列番号：４の２１１〜３６５；
（ｘｌ）配列番号：４の２９９〜３６５；
（ｘｌｉ）配列番号：４の１〜４４１；
（ｘｌｉｉ）配列番号：４の３６〜４４１；
（ｘｌｉｉｉ）配列番号：４のＸ〜Ｙ；
（ｘｌｉｖ）配列番号：４のＸ１〜Ｙ１；
（ｘｌｖ）かかるポリペプチドの断片、変異体または誘導体；および
（ｘｌｖｉ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかの少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択され、
Ｘは配列番号：４のアミノ酸１〜４０であり、Ｙは配列番号：４のアミノ酸６０〜４５０であり、Ｘ１は配列番号：４のアミノ酸１〜３６であり、Ｙ１はアミノ酸３６０〜４４５である、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが配列番号：４の１〜４４１である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが、さらに非ＴｒｋＡ部分を含む、請求項９〜１１いずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記非ＴｒｋＡ部分が、前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドに融合されたポリペプチドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記非ＴｒｋＡ部分が、抗体Ｉｇ部分、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分および精製助長部分からなる群より選択される、請求項１２または１３いずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記非ＴｒｋＡ部分が抗体Ｉｇ部分である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体Ｉｇ部分がヒンジとＦｃ部分である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドがポリマーにコンジュゲートされる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマーおよびポリペプチドからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが、１、２、３または４つのポリマーにコンジュゲートされる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリマーの総分子量が５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片である、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片が、ＴｒｋＡモノクローナル抗体；ＭＣ１９２；ＭＮＡＣ１３モノクローナル抗体；またはＡＢ１５７７抗体のＦａｂ断片からなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドである、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドが、
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドが、ＴｒｋＡ ｍＲＮＡのコード部分に相補的な少なくとも１０塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドがリボザイムである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニストアプタマーである、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＮＳニューロンが哺乳動物中に存在し、前記接触させることが、有効量の前記ＴｒｋＡアンタゴニストを、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、請求項１〜２または４〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記哺乳動物が、髄鞘脱落、髄鞘発育不全または神経変性を伴う疾患、障害または損傷を有すると診断されている、請求項２または４いずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患、障害または損傷が、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）、副腎脳白質ジストロフィ、アレグザンダー病、ペリツェーウス‐メルツバッヒャー病（ＰＭＺ）、ウォーラー変性、視神経炎、横断脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線療法後損傷、化学療法の神経系の合併症、脳卒中、急性虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、ＡＲ、バッセン‐コルンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ‐ビニャーミ症候群、異染性白質萎縮症、三叉神経痛、急性播種性脳炎、ギヤン‐バレー症候群、シャルコー・マリー・トゥース病およびベル麻痺からなる群より選択される、請求項３または３３いずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患、障害または損傷が多発性硬化症（ＭＳ）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがボーラス注射または長時間注入によって投与される、請求項２〜４または３２いずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが直接、中枢神経系内に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが直接、ＭＳの慢性病変部内に投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが、ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；およびＴｒｋＡアプタマーからなる群より選択される、請求項１〜３８いずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）ＣＮＳニューロン内に、前記ＴｒｋＡアンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを導入すること、および（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させることを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ポリヌクレオチドが前記ＣＮＳニューロン内に、
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接マイクロインジェクション
からなる群より選択される方法によって導入される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＣＮＳニューロンが哺乳動物中に存在し、前記導入することが、（ａ）前記哺乳動物に、前記ＴｒｋＡアンタゴニストをコードする前記ポリヌクレオチドを投与すること、および（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させることを含む、請求項３９〜４１いずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドの発現能を有する培養宿主細胞内に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、請求項３９〜４３いずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ポリヌクレオチドが前記哺乳動物の疾患、障害または損傷の部位またはその付近に導入される、請求項３９〜４５いずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記培養宿主細胞が、（ａ）レシピエント宿主細胞を、請求項４０のポリヌクレオチドまたは請求項４４もしくは請求項４５のベクターで形質転換またはトランスフェクトすること、および（ｂ）前記形質転換またはトランスフェクト宿主細胞を培養することを含む方法によって作製される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記宿主細胞が処置される哺乳動物由来である、請求項４３〜４７いずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、パルボウイルスベクターおよびポックスイルスベクターからなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純疱疹ウイルスベクターおよびエプスタイン‐バーウイルスベクターからなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記レンチウイルスベクターがｐＬＬ３．７である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記パルボウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが、局所的投与、眼内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与および皮下投与からなる群より選択される経路によって投与される、請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
ＣＮＳニューロンと希乏突起膠細胞の混合物を、
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；および
（ｖ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、Ｓｐ３５とＴｒｋＡの相互作用をブロックするための方法。
【請求項５６】
ＣＮＳニューロンを、
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；および
（ｖ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、ＴｒｋＡリン酸化を阻害するための方法。
【請求項５７】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストが可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドを含む、請求項５５または５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）Ｓｐ３５ Ｉｇドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５細胞質ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｖ）Ｓｐ３５膜貫通ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｖ）ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体のＣ末端のＳｐ３５塩基性領域、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）の前記Ｓｐ３５ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体の少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５領域を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、
（ｉｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメイン、
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５細胞質ドメイン、
（ｉｖ）Ｓｐ３５膜貫通ドメイン、
（ｖ）ＬＲＲドメインのＣ末端のＳｐ３５塩基性領域、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）の前記Ｓｐ３５ドメインの少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５領域を欠いている、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、Ｓｐ３５膜貫通ドメインおよびＳｐ３５細胞質ドメインを欠いている、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｉ）ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体のＣ末端のＳｐ３５塩基性領域、および
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体
を含む、請求項５７〜６０いずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、Ｓｐ３５ ＬＲＲドメインの少なくとも一部分を含むが、Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、Ｓｐ３５塩基性領域、Ｓｐ３５膜貫通ドメインおよびＳｐ３５細胞質ドメインを欠いている、請求項５９ または請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３３；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３５；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜６４；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜６４；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸６６〜８９；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸９０〜１１３；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１１４〜１３７；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１３８〜１６１；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１６２〜１８５；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸１８６〜２０９；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２１０〜２３３；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２３４〜２５７；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５８〜２８１；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２８２〜３０５；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３０６〜３２９；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３３０〜３５３；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６３〜４１６；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸４１７〜４２４；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸４１９〜４９３；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸４９４〜５５１、
（ｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜６４；
（ｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜８９；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１１３；
（ｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１３７；
（ｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１６１；
（ｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１８５；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２０９；
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２３３；
（ｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜２５７；
（ｘｘｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜２８１；
（ｘｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３０５；
（ｘｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３２９；
（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３５３；
（ｘｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜４１６；
（ｘｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜４２４；
（ｘｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜４９３；
（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５５１；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５３１
（ｘｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜５３２；
（ｘｌ）配列番号：２のアミノ酸３４〜８９；
（ｘｌｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１１３；
（ｘｌｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１３７；
（ｘｌｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１６１；
（ｘｉｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１８５；
（ｘｌｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２０９；
（ｘｌｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２３３；
（ｘｌｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２５７；
（ｘｌｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２８１；
（ｘｌｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３０５；
（ｌ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３２９；
（ｌｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３５３；
（ｌｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４１６；
（ｌｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４２４；
（ｌｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４９３；
（ｌｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５５１
（ｌｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３０；
（ｌｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３１；
（ｌｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２；
（ｌｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３３；
（ｌｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３４；
（ｌｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３５；
（ｌｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３６；
（ｌｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３７；
（ｌｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３８；
（ｌｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３９；
（ｌｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３０〜５３２；
（ｌｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３１〜５３２；
（ｌｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３２〜５３２；
（ｌｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３３〜５３２；
（ｌｘｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２；
（ｌｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３５〜５３２；
（ｌｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２；
（ｌｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３０〜５３１；
（ｌｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３１〜５３１；
（ｌｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３２〜５３１；
（ｌｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３３〜５３１；
（ｌｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３１；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３５〜５３１；
（ｌｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３１
（ｌｘｘｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜８９；
（ｌｘｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１１３；
（ｌｘｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１３７；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１６１；
（ｌｘｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１８５；
（ｌｘｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２０９；
（ｌｘｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２３３；
（ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２５７；
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２８１；
（ｌｘｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３０５；
（ｘｃ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３２９；
（ｘｃｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３５３；
（ｘｃｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４１６；
（ｘｃｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４２４；
（ｘｃｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４９３；
（ｘｃｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５５１
（ｘｃｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３０；
（ｘｃｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３１；
（ｘｃｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２；
（ｘｃｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３３；
（ｃ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３４；
（ｃｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３５；
（ｃｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３６；
（ｃｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３７；
（ｃｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３８；
（ｃｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３９；
（ｃｖｉ）前記ポリペプチド断片のいずれかの変異体または誘導体、および
（ｃｖｉｉ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかの少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択されるポリペプチド断片を含む、請求項５７〜６１いずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２または配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、Ｓｐ３５ Ｉｇドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体を含む、請求項５７〜６４いずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが配列番号：２のアミノ酸４１７〜４９３を含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、さらに非Ｓｐ３５部分を含む、請求項５８〜６７いずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記非Ｓｐ３５部分が、前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに融合されたポリペプチドである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記非Ｓｐ３５部分が、抗体Ｉｇ部分、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分および精製助長部分からなる群より選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記非Ｓｐ３５部分が抗体Ｉｇ部分である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗体Ｉｇ部分がヒンジとＦｃ部分である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドがポリマーにコンジュゲートされる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマーおよびポリペプチドからなる群より選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、１、２、３または４つのポリマーにコンジュゲートされている、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記ポリマーの総分子量が５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストがＳｐ３５抗体またはその断片を含む、請求項５５または５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記Ｓｐ３５抗体またはその断片が、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜８９；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜１１３；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜１３７；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸９０〜１１３；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸１１４〜１３７；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１３８〜１６１；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１６２〜１８５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１８６〜２０９；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２１０〜２３３；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸２３４〜２５７；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２５８〜２８１；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２８２〜３０５；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３０６〜３２９；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３３０〜３５３；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜６４；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６３〜４１６；
（ｘｖｉｉ）前記ポリペプチド断片のいずれかの変異体または誘導体；および
（ｘｖｉｉｉ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるポリペプチド断片から本質的になるエピトープに特異的に結合する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記Ｓｐ３５抗体が、
【化１６】
からなる群より選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストがＳｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドを含む、請求項５５または５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが、
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが、Ｓｐ３５ ｍＲＮＡのコード部分に相補的な少なくとも１０塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがリボザイムである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】
前記ｓｈＲＮＡが、ヌクレオチド配列：
【化１７】
を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストがアプタマーである、請求項５５または５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
（ａ）前記ＣＮＳニューロン内に、前記Ｓｐ３５アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを、発現制御配列への作動可能な連結によって導入すること、および（ｂ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストを発現させることを含む、請求項５５〜８８いずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記ポリヌクレオチドが前記ＣＮＳニューロン内に、
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接マイクロインジェクション
からなる群より選択される方法によって導入される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、請求項８９または９０いずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、パルボウイルスベクターおよびポックスイルスベクターからなる群より選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純疱疹ウイルスベクターおよびエプスタイン‐バーウイルスベクターからなる群より選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
前記レンチウイルスベクターがｐＬＬ３．７である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
前記パルボウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
前記組成物が、さらに、
（ｉ）ＮＧＦアンタゴニスト；
（ｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニスト；
（ｉｉｉ）ＴＡＪアンタゴニスト；および
（ｉｖ）ＯＭｇｐアンタゴニスト
からなる群より選択されるさらなるアンタゴニスト
を含む、請求項１〜５または５５〜５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞を、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストと接触させることを含む、希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法。
【請求項１００】
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の有効量を、希乏突起膠細胞の分化の促進を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における、希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法。
【請求項１０１】
（ａ）希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞内に、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；および
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアプタマー
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを導入すること、および
（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させること
を含む、希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法。
【請求項１０２】
前記ポリヌクレオチドが、前記希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞内に、
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接マイクロインジェクション
からなる群より選択される方法によって導入される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞が哺乳動物中に存在し、前記導入することが、（ａ）前記哺乳動物に、前記ＴｒｋＡアンタゴニストをコードする前記ポリヌクレオチドを投与すること、および（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させることを含む、請求項１０１または１０２いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドの発現能を有する培養宿主細胞内に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、請求項１０１〜１０４いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１】
ＣＮＳニューロンと希乏突起膠細胞の混合物を、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの髄鞘形成を促進するための方法。
【請求項２】
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の有効量を、ＣＮＳニューロンの髄鞘形成を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＣＮＳニューロンの髄鞘形成を促進するための方法。
【請求項３】
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の治療有効量を、髄鞘発育不全または髄鞘脱落と関連する疾患、障害または損傷の処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、
哺乳動物における髄鞘発育不全または髄鞘脱落と関連する疾患、障害または損傷を処置するための方法。
【請求項４】
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の有効量を、ＣＮＳニューロンの生存の促進を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＣＮＳニューロンの生存を促進するための方法。
【請求項５】
ＣＮＳニューロンを、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖｉ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、ＣＮＳニューロンにおけるＳｐ３５発現を阻害するための方法。
【請求項６】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニスト化合物である、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物が、Ｋ２５２ａ；Ｋ２５２ａ誘導体；リドカイン；ブピバカイン；プロカイン；１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−α］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）；メチル水銀；エンドカンナビノイドアナンダミド；ＣＥＰ−７０１；ＣＥＰ−７５１；ＰＤ０９８０５９；タモキシフェン；ツニカマイシン；３−モルホリノシドノンイミン（Ｓｉｎ−１）；トリホスチンＡＧ８７９；ハービマイシンＡ；ゲニステイン；５−アザシチジン；およびトリホスチンＲＧ５０８９６４からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物がＫ２５２ａである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドである、請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：４の３６〜６８；
（ｉｉ）配列番号：４の９０〜１１３；
（ｉｉｉ）配列番号：４の１１５〜１３７；
（ｉｖ）配列番号：４の９０〜１３７；
（ｖ）配列番号：４の６８〜１４０；
（ｖｉ）配列番号：４の１４１〜１９２；
（ｖｉｉ）配列番号：４の２１１〜２６９；
（ｖｉｉｉ）配列番号：４の２１１〜２８３；
（ｉｘ）配列番号：４の１９４〜２６９；
（ｘ）配列番号：４の１９４〜２８３；
（ｘｉ）配列番号：４の２９９〜３６５；
（ｘｉｉ）配列番号：４の３６６〜４０７；
（ｘｉｉｉ）配列番号：４の３６６〜４２４；
（ｘｉｖ）配列番号：４の１〜６８；
（ｘｖ）配列番号：４の１〜１１３；
（ｘｖｉ）配列番号：４の１〜１３７；
（ｘｖｉｉ）配列番号：４の１〜１４０；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：４の１〜１９２；
（ｘｉｘ）配列番号：４の１〜２６９；
（ｘｘ）配列番号：４の１〜２８３；
（ｘｘｉ）配列番号：４の１〜３６５；
（ｘｘｉｉ）配列番号：４の１〜４０７；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：４の１〜４３９；
（ｘｘｉｖ）配列番号：４の３６〜６８；
（ｘｘｖ）配列番号：４の３６〜１１３；
（ｘｘｖｉ）配列番号：４の３６〜１３７；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号：４の３６〜１４０；
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号：４の３６〜１９２；
（ｘｘｉｘ）配列番号：４の３６〜２６９；
（ｘｘｘ）配列番号：４の３６〜２８３；
（ｘｘｘｉ）配列番号：４の３６〜３６５；
（ｘｘｘｉｉ）配列番号：４の３６〜４０７；
（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号：４の３６〜４３９；
（ｘｘｘｉｖ）配列番号：４の１９４〜２６９；
（ｘｘｘｖ）配列番号：４の１９４〜２８３；
（ｘｘｘｖｉ）配列番号：４の１９４〜３６５；
（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号：４の２１１〜２６９；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：４の２１１〜２８３；
（ｘｘｘｉｘ）配列番号：４の２１１〜３６５；
（ｘｌ）配列番号：４の２９９〜３６５；
（ｘｌｉ）配列番号：４の１〜４４１；
（ｘｌｉｉ）配列番号：４の３６〜４４１；
（ｘｌｉｉｉ）配列番号：４のＸ〜Ｙ；
（ｘｌｉｖ）配列番号：４のＸ１〜Ｙ１；
（ｘｌｖ）かかるポリペプチドの断片、変異体または誘導体；および
（ｘｌｖｉ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかの少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択され、
Ｘは配列番号：４のアミノ酸１〜４０であり、Ｙは配列番号：４のアミノ酸６０〜４５０であり、Ｘ１は配列番号：４のアミノ酸１〜３６であり、Ｙ１はアミノ酸３６０〜４４５である、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが配列番号：４の１〜４４１である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが、さらに非ＴｒｋＡ部分を含む、請求項９〜１１いずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記非ＴｒｋＡ部分が、前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドに融合されたポリペプチドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記非ＴｒｋＡ部分が、抗体Ｉｇ部分、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分および精製助長部分からなる群より選択される、請求項１２または１３いずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記非ＴｒｋＡ部分が抗体Ｉｇ部分である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体Ｉｇ部分がヒンジとＦｃ部分である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドがポリマーにコンジュゲートされる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマーおよびポリペプチドからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチドが、１、２、３または４つのポリマーにコンジュゲートされる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリマーの総分子量が５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片である、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片が、ＴｒｋＡモノクローナル抗体；ＭＣ１９２；ＭＮＡＣ１３モノクローナル抗体；またはＡＢ１５７７抗体のＦａｂ断片からなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドである、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドが、
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドが、ＴｒｋＡ ｍＲＮＡのコード部分に相補的な少なくとも１０塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドがリボザイムである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがＴｒｋＡアンタゴニストアプタマーである、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＮＳニューロンが哺乳動物中に存在し、前記接触させることが、有効量の前記ＴｒｋＡアンタゴニストを、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、請求項１〜２または４〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記哺乳動物が、髄鞘脱落、髄鞘発育不全または神経変性を伴う疾患、障害または損傷を有すると診断されている、請求項２または４いずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患、障害または損傷が、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中央ミエリン溶解（ＣＰＭ）、副腎脳白質ジストロフィ、アレグザンダー病、ペリツェーウス‐メルツバッヒャー病（ＰＭＺ）、ウォーラー変性、視神経炎、横断脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線療法後損傷、化学療法の神経系の合併症、脳卒中、急性虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、ＡＲ、バッセン‐コルンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ‐ビニャーミ症候群、異染性白質萎縮症、三叉神経痛、急性播種性脳炎、ギヤン‐バレー症候群、シャルコー・マリー・トゥース病およびベル麻痺からなる群より選択される、請求項３または３３いずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患、障害または損傷が多発性硬化症（ＭＳ）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストがボーラス注射または長時間注入によって投与される、請求項２〜４または３２いずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが直接、中枢神経系内に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが直接、ＭＳの慢性病変部内に投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが、ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；およびＴｒｋＡアプタマーからなる群より選択される、請求項１〜３８いずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）ＣＮＳニューロン内に、前記ＴｒｋＡアンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを導入すること、および（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させることを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ポリヌクレオチドが前記ＣＮＳニューロン内に、
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接マイクロインジェクション
からなる群より選択される方法によって導入される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＣＮＳニューロンが哺乳動物中に存在し、前記導入することが、（ａ）前記哺乳動物に、前記ＴｒｋＡアンタゴニストをコードする前記ポリヌクレオチドを投与すること、および（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させることを含む、請求項３９〜４１いずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドの発現能を有する培養宿主細胞内に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、請求項３９〜４３いずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ポリヌクレオチドが前記哺乳動物の疾患、障害または損傷の部位またはその付近に導入される、請求項３９〜４５いずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記培養宿主細胞が、（ａ）レシピエント宿主細胞を、請求項４０のポリヌクレオチドまたは請求項４４もしくは請求項４５のベクターで形質転換またはトランスフェクトすること、および（ｂ）前記形質転換またはトランスフェクト宿主細胞を培養することを含む方法によって作製される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記宿主細胞が処置される哺乳動物由来である、請求項４３〜４７いずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、パルボウイルスベクターおよびポックスイルスベクターからなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純疱疹ウイルスベクターおよびエプスタイン‐バーウイルスベクターからなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記レンチウイルスベクターがｐＬＬ３．７である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記パルボウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＴｒｋＡアンタゴニストが、局所的投与、眼内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与および皮下投与からなる群より選択される経路によって投与される、請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
ＣＮＳニューロンと希乏突起膠細胞の混合物を、
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；および
（ｖ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、Ｓｐ３５とＴｒｋＡの相互作用をブロックするための方法。
【請求項５６】
ＣＮＳニューロンを、
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；および
（ｖ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物と接触させることを含む、ＴｒｋＡリン酸化を阻害するための方法。
【請求項５７】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストが可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドを含む、請求項５５または５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）Ｓｐ３５ Ｉｇドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５細胞質ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｖ）Ｓｐ３５膜貫通ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｖ）ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体のＣ末端のＳｐ３５塩基性領域、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）の前記Ｓｐ３５ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体の少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５領域を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、
（ｉｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメイン、
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５細胞質ドメイン、
（ｉｖ）Ｓｐ３５膜貫通ドメイン、
（ｖ）ＬＲＲドメインのＣ末端のＳｐ３５塩基性領域、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）の前記Ｓｐ３５ドメインの少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択されるＳｐ３５領域を欠いている、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、Ｓｐ３５膜貫通ドメインおよびＳｐ３５細胞質ドメインを欠いている、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体、
（ｉｉ）ＬＲＲドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体のＣ末端のＳｐ３５塩基性領域、および
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体
を含む、請求項５７〜６０いずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、Ｓｐ３５ ＬＲＲドメインの少なくとも一部分を含むが、Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、Ｓｐ３５塩基性領域、Ｓｐ３５膜貫通ドメインおよびＳｐ３５細胞質ドメインを欠いている、請求項５９ または請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３３；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３５；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜６４；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜６４；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸６６〜８９；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸９０〜１１３；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１１４〜１３７；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１３８〜１６１；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１６２〜１８５；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸１８６〜２０９；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２１０〜２３３；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２３４〜２５７；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５８〜２８１；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２８２〜３０５；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３０６〜３２９；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３３０〜３５３；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６３〜４１６；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸４１７〜４２４；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸４１９〜４９３；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸４９４〜５５１、
（ｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜６４；
（ｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜８９；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１１３；
（ｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１３７；
（ｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１６１；
（ｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１８５；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２０９；
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２３３；
（ｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜２５７；
（ｘｘｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜２８１；
（ｘｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３０５；
（ｘｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３２９；
（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜３５３；
（ｘｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜４１６；
（ｘｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜４２４；
（ｘｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜４９３；
（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５５１；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５３１
（ｘｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜５３２；
（ｘｌ）配列番号：２のアミノ酸３４〜８９；
（ｘｌｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１１３；
（ｘｌｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１３７；
（ｘｌｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１６１；
（ｘｉｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜１８５；
（ｘｌｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２０９；
（ｘｌｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２３３；
（ｘｌｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２５７；
（ｘｌｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜２８１；
（ｘｌｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３０５；
（ｌ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３２９；
（ｌｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜３５３；
（ｌｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４１６；
（ｌｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４２４；
（ｌｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜４９３；
（ｌｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５５１
（ｌｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３０；
（ｌｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３１；
（ｌｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２；
（ｌｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３３；
（ｌｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３４；
（ｌｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３５；
（ｌｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３６；
（ｌｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３７；
（ｌｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３８；
（ｌｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３９；
（ｌｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３０〜５３２；
（ｌｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３１〜５３２；
（ｌｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３２〜５３２；
（ｌｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３３〜５３２；
（ｌｘｘ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２；
（ｌｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３５〜５３２；
（ｌｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２；
（ｌｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３０〜５３１；
（ｌｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３１〜５３１；
（ｌｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３２〜５３１；
（ｌｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３３〜５３１；
（ｌｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３４〜５３１；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３５〜５３１；
（ｌｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３１
（ｌｘｘｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜８９；
（ｌｘｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１１３；
（ｌｘｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１３７；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１６１；
（ｌｘｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜１８５；
（ｌｘｘｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２０９；
（ｌｘｘｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２３３；
（ｌｘｘｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２５７；
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜２８１；
（ｌｘｘｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３０５；
（ｘｃ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３２９；
（ｘｃｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜３５３；
（ｘｃｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４１６；
（ｘｃｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４２４；
（ｘｃｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜４９３；
（ｘｃｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５５１
（ｘｃｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３０；
（ｘｃｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３１；
（ｘｃｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２；
（ｘｃｉｘ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３３；
（ｃ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３４；
（ｃｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３５；
（ｃｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３６；
（ｃｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３７；
（ｃｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３８；
（ｃｖ）配列番号：２のアミノ酸３６〜５３９；
（ｃｖｉ）前記ポリペプチド断片のいずれかの変異体または誘導体、および
（ｃｖｉｉ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかの少なくとも２つの組合せ
からなる群より選択されるポリペプチド断片を含む、請求項５７〜６１いずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、配列番号：２のアミノ酸３４〜５３２または配列番号：２のアミノ酸３６〜５３２を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、Ｓｐ３５ Ｉｇドメインまたはその断片、変異体もしくは誘導体を含む、請求項５７〜６４いずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが配列番号：２のアミノ酸４１７〜４９３を含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、さらに非Ｓｐ３５部分を含む、請求項５８〜６７いずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記非Ｓｐ３５部分が、前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに融合されたポリペプチドである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記非Ｓｐ３５部分が、抗体Ｉｇ部分、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分および精製助長部分からなる群より選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記非Ｓｐ３５部分が抗体Ｉｇ部分である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗体Ｉｇ部分がヒンジとＦｃ部分である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドがポリマーにコンジュゲートされる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマーおよびポリペプチドからなる群より選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが、１、２、３または４つのポリマーにコンジュゲートされている、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記ポリマーの総分子量が５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストがＳｐ３５抗体またはその断片を含む、請求項５５または５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記Ｓｐ３５抗体またはその断片が、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜８９；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜１１３；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸６６〜１３７；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸９０〜１１３；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸１１４〜１３７；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１３８〜１６１；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１６２〜１８５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１８６〜２０９；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２１０〜２３３；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸２３４〜２５７；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２５８〜２８１；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２８２〜３０５；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸３０６〜３２９；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸３３０〜３５３；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸３４〜６４；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸３６３〜４１６；
（ｘｖｉｉ）前記ポリペプチド断片のいずれかの変異体または誘導体；および
（ｘｖｉｉｉ）前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体のいずれかの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるポリペプチド断片から本質的になるエピトープに特異的に結合する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記Ｓｐ３５抗体が、
【化１６】
からなる群より選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストがＳｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドを含む、請求項５５または５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが、
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが、Ｓｐ３５ ｍＲＮＡのコード部分に相補的な少なくとも１０塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがリボザイムである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】
前記ｓｈＲＮＡが、ヌクレオチド配列：
【化１７】
を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストがアプタマーである、請求項５５または５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
（ａ）前記ＣＮＳニューロン内に、前記Ｓｐ３５アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを、発現制御配列への作動可能な連結によって導入すること、および（ｂ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストを発現させることを含む、請求項５５〜８８いずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記ポリヌクレオチドが前記ＣＮＳニューロン内に、
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接マイクロインジェクション
からなる群より選択される方法によって導入される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、請求項８９または９０いずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、パルボウイルスベクターおよびポックスイルスベクターからなる群より選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純疱疹ウイルスベクターおよびエプスタイン‐バーウイルスベクターからなる群より選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
前記レンチウイルスベクターがｐＬＬ３．７である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
前記パルボウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
前記組成物が、さらに、
（ｉ）ＮＧＦアンタゴニスト；
（ｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニスト；
（ｉｉｉ）ＴＡＪアンタゴニスト；および
（ｉｖ）ＯＭｇｐアンタゴニスト
からなる群より選択されるさらなるアンタゴニスト
を含む、請求項１〜５または５５〜５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞を、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストと接触させることを含む、希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法。
【請求項１００】
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト化合物；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニスト抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＴｒｋＡアプタマー；および
（ｖ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストを含む組成物の有効量を、希乏突起膠細胞の分化の促進を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における、希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法。
【請求項１０１】
（ａ）希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞内に、
（ｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリペプチド；
（ｉｉ）ＴｒｋＡアンタゴニストポリヌクレオチド；および
（ｉｉｉ）ＴｒｋＡアプタマー
からなる群より選択されるＴｒｋＡアンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを導入すること、および
（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させること
を含む、希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法。
【請求項１０２】
前記ポリヌクレオチドが、前記希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞内に、
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接マイクロインジェクション
からなる群より選択される方法によって導入される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記希乏突起膠細胞または希乏突起膠細胞の前駆細胞が哺乳動物中に存在し、前記導入することが、（ａ）前記哺乳動物に、前記ＴｒｋＡアンタゴニストをコードする前記ポリヌクレオチドを投与すること、および（ｂ）前記ＴｒｋＡアンタゴニストを発現させることを含む、請求項１０１または１０２いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ポリヌクレオチドが、前記ポリヌクレオチドの発現能を有する培養宿主細胞内に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、請求項１０１〜１０４いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項１０５に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２００９−５４４７０３（Ｐ２００９−５４４７０３Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２１７９５（Ｐ２００９−５２１７９５）
【出願日】平成１９年７月２４日（２００７．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１６５８９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１３７８２
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２４日（２００７．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１６５８９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１３７８２
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
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