Ｔ細胞を調節するための方法及び組成物
本発明は、Ｔ細胞およびその調節不全と関係する疾患を調節するために有用な方法及び組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫性疾患の治療方法であって、被検体にＣＲＴＡＭ調節因子の有効量を投与することを含み、該調節因子が活性化されたＴ細胞サブ集団におけるＣＲＴＡＭ活性を阻害するものであり、それによって疾患が治療される方法。
【請求項２】
前記被検体がヒト患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記調節因子がモノクローナル抗体を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体がブロッキング抗体、非ブロッキング抗体又は枯渇抗体である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体が枯渇抗体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体が抗体断片である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｄＡｂ、相補性決定領域(ＣＤＲ)断片、線形抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディおよび抗体断片から形成される多特異性抗体からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体がキメラ、ヒト化、ヒトである、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記枯渇抗体が毒素を含む抗体コンジュゲートである、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記毒素が、放射性同位体、酵素および小分子毒素からなる群から選択される細胞障害性剤である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ(ＲＡ)；多発性硬化症(ＭＳ)；全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)；ループス腎炎；皮膚紅班性狼瘡(ＣＬＥ)；自己免疫性肝炎；若年性関節リウマチ；感染性肝炎；原発性胆管萎縮症；乾癬；皮膚炎；アトピー性皮膚炎；全身強皮症；全身性硬化症；クローン病、潰瘍性大腸炎；呼吸窮迫症候群；成人呼吸窮迫症候群；ＡＲＤＳ；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；糸球体腎炎；ペンフィグス；マクロファージ活性化症候群；湿疹；喘息；アテローム性動脈硬化；白血球接着欠損；真正糖尿病；Ｉ型糖尿病；インスリン依存性糖尿病；アレルギー性鼻炎；臓器移植と関係する自己免疫応答；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；橋本甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年型糖尿病；サイトカインおよびＴリンパ球によって媒介される急性の遅発性過敏症と関係する免疫応答；結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症；血管炎；悪性貧血(アジソン病)；白血球血管外遊出を伴う疾患；中枢神経系(ＣＮＳ)炎症性疾患；多臓器損傷症候群；溶血性貧血；クリオグロブリン血症；クームズ陽性貧血症；重症筋無力症；抗原抗体複合体媒介性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート-イートン筋無力症症候群；水疱性類天ぽうそう；ペンフィグス；自己免疫性多腺性内分泌障害；ライター症候群；全身強直性症候群；ベーチェット疾患；巨細胞動脈炎；免疫複合体腎炎；ＩｇＡネフロパシー；ＩｇＭ多発性神経炎；免疫性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)および自己免疫性血小板減少からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、皮膚紅班性狼瘡(ＣＬＥ)、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、喘息、臓器移植と関係する自己免疫応答、自己免疫性肝炎、若年性関節リウマチ、感染性肝炎、糸球体腎炎、原発性胆管萎縮症、血管炎、ペンフィグス、マクロファージ活性化症候群、アレルギー性鼻炎、１型糖尿病および２型糖尿病からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記自己免疫性疾患が活性化されたＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ＋Ｔ細胞の存在を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ−Ｔ細胞における一又は複数のサイトカインの発現と比較した場合に、一又は複数のサイトカインの発現レベルの増加を特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ−Ｔ細胞における一又は複数のサイトカインの分泌レベルと比較した場合に、一又は複数のサイトカインの分泌レベルの増加を特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記サイトカインがＩＦＮγである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記サイトカインがＩＬ２２である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記サイトカインがＩＦＮγ、ＩＬ２２又はＩＬ１７である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｔ細胞が、自己応答性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療が、前記ＣＲＴＡＭ調節因子が投与されなかった哺乳動物被検体と比較した場合に、前記哺乳動物被検体におけるサイトカイン発現の減少を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療が、前記ＣＲＴＡＭ調節因子が投与されなかった被検体と比較した場合に、前記被検体におけるサイトカイン分泌レベルの減少を特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記サイトカインがＩＦＮγである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記サイトカインがＩＬ２２である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記サイトカインがＩＦＮγ、ＩＬ２２又はＩＬ１７である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
疾患の治療方法であって、ＣＤ４＋Ｔ細胞活性を亢進するＣＲＴＡＭ調節因子の有効量を被検体に投与することを含み、該疾患が癌、免疫不全又は感染である方法。
【請求項２６】
Ｔ細胞活性化と関連する生物学的活性の阻害方法であって、ＣＲＴＡＭ調節因子をＴ細胞と接触させ、該調節因子がＣＲＴＡＭを発現するＴ細胞の活性を阻害するものである方法。
【請求項２７】
前記調節因子がモノクローナル抗体を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗体がアフコシル化されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体がブロッキング抗体、非ブロッキング抗体又は枯渇抗体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が枯渇抗体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体が抗体断片である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｄＡｂ、相補性決定領域(ＣＤＲ)断片、線形抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディおよび抗体断片から形成される多特異性抗体からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体がキメラ、ヒト化、ヒトである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体が毒素を含む抗体コンジュゲートである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記毒素が放射性同位体、酵素および小分子毒素からなる群から選択される細胞障害性剤である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｔ細胞活性化と関連する生物学的活性の亢進方法であって、ＣＲＴＡＭ調節因子をＣＤ４＋Ｔ細胞と接触させ、該調節因子がＣＲＴＡＭを発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の活性を亢進するものである方法。
【請求項３７】
自己免疫性疾患の検出方法であって、
(a) 被検体およびコントロールからのＴ細胞を含む第一試験試料とＣＲＴＡＭ調節因子とを接触させ、そして、(b) 該試験試料におけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量が該コントロールにおけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量より多いことを決定し、このとき該試験試料におけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量が高い場合に、該哺乳動物被検体での自己免疫性疾患が示される、方法。
【請求項３８】
さらに、
(c) 前記被検体からのＴ細胞を含む第二試験試料を得て、
(d) 該第二試験試料とＣＲＴＡＭ調節因子とを接触させ、そして、(e) 該第二試験試料におけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量が前記第一試験試料におけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量より多いことを決定し、このとき該第二試験試料におけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量が高い場合に、該試験試料を採取した被検体での自己免疫性疾患の再燃が示される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
試験試料がＣＲＴＡＭ＋Ｔ細胞を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
試験試料がＣＤ４＋Ｔ細胞を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
試験試料がＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
試験試料がＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ(ＲＡ)；多発性硬化症(ＭＳ)；全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)；ループス腎炎；皮膚紅班性狼瘡(ＣＬＥ)；自己免疫性肝炎；若年性慢性関節リウマチ、感染性肝炎；原発性胆管萎縮症；乾癬；皮膚炎；アトピー性皮膚炎；全身強皮症；全身性硬化症；クローン病、潰瘍性大腸炎；呼吸窮迫症候群；成人呼吸窮迫症候群；ＡＲＤＳ；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；糸球体腎炎；ペンフィグス；マクロファージ活性化症候群；湿疹；喘息；アテローム性動脈硬化；白血球接着欠損；真正糖尿病；Ｉ型糖尿病；インスリン依存性糖尿病；アレルギー性鼻炎；臓器移植と関係する自己免疫応答；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；橋本甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年型糖尿病；サイトカインおよびＴリンパ球が媒介する急性の遅発性過敏症と関係する免疫応答；結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症；血管炎；悪性貧血(アジソン病)；白血球血管外遊出を伴う疾患；中枢神経系(ＣＮＳ)炎症性疾患；多器官損傷症候群；溶血性貧血；クリオグロブリン血症；クームズ陽性貧血症；重症筋無力症；抗原-抗体複合体媒介性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート-イートン筋無力症症候群；水疱性類天疱瘡；ペンフィグス；自己免疫性多腺性内分泌障害；ライター症候群；全身強直性症候群；ベーチェット疾患；巨細胞動脈炎；免疫複合体腎炎；ＩｇＡネフロパシー；ＩｇＭ多発性神経炎；免疫血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)および自己免疫性血小板減少からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、皮膚紅班性狼瘡(ＣＬＥ)、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、喘息、臓器移植と関係する自己免疫応答、自己免疫性肝炎、若年性関節リウマチ、感染性肝炎、糸球体腎炎、原発性胆管萎縮症、血管炎、ペンフィグス、マクロファージ活性化症候群、アレルギー性鼻炎、１型糖尿病および２型糖尿病からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記自己免疫性疾患が活動中の自己免疫性疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記活動中の自己免疫性疾患が、活性化されたＴ細胞の存在を特徴とし、このとき該Ｔ細胞はＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ＋Ｔ細胞である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
さらに、前記活性化されたＴ細胞がＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ−Ｔ細胞における一又は複数のサイトカインの発現レベルと比較した場合に、一又は複数のサイトカインの発現レベルの増加を特徴する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
さらに、前記活性化されたＴ細胞が、ＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ−Ｔ細胞における一又は複数のサイトカインの分泌レベルと比較した場合に、一又は複数のサイトカインの分泌レベルの増加を特徴とする、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記サイトカインがＩＦＮγである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記サイトカインがＩＬ２２である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記サイトカインがＩＦＮγ、ＩＬ２２又はＩＬ１７である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記活性化されたＴ細胞が自己応答性である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
(1) ＣＲＴＡＭの発現、及び(2) ＣＲＴＡＭを発現しないＣＤ４＋活性化Ｔ細胞と比較して一又は複数のサイトカインの発現レベルの増加を特徴とする、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の単離された集団。
【請求項５４】
前記サイトカインがＩＦＮγ、ＩＬ２２又はＩＬ１７である、請求項５３に記載のＣＤ４＋Ｔ細胞の集団。
【請求項５５】
活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の集団の単離方法であって、被検体からのＴ細胞の混合集団を含む試料を抗ＣＲＴＡＭ抗体と接触させ、該ＣＲＴＡＭ抗体と結合しない該混合集団のいずれかの細胞を分離することを含み、このとき該ＣＲＴＡＭ抗体が結合した活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の集団が該試料中に残る、方法。
【請求項５６】
さらに、前記結合したＣＲＴＡＭ抗体を、前記ＣＲＴＡＭ抗体に結合した活性化ＣＤ４＋細胞の集団から分離することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ＣＲＴＡＭ調節因子と、自己免疫性疾患を治療するために該調節因子を投与することについての指示とを具備するキット。
【請求項５８】
前記調節因子がモノクローナル抗体を含む、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
前記抗体がブロッキング抗体、非ブロッキング抗体又は枯渇抗体である、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
前記抗体が枯渇抗体である、請求項５９に記載のキット。
【請求項６１】
前記抗体が抗体断片である、請求項５９に記載のキット。
【請求項６２】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｄＡｂ、相補性決定領域(ＣＤＲ)断片、線形抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディおよび抗体断片から形成される多特異性抗体からなる群から選択される、請求項６１に記載のキット。
【請求項６３】
前記抗体がキメラ、ヒト化、ヒトである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記枯渇抗体が毒素を含む抗体コンジュゲートである、請求項６０に記載のキット。
【請求項６５】
前記毒素が、放射性同位体、酵素および小分子毒素からなる群から選択される細胞障害性剤である、請求項６４に記載のキット。
【請求項６６】
自己免疫性疾患を治療するための医薬の調製におけるＣＲＴＡＭ調節因子の使用。
【請求項６７】
前記調節因子がモノクローナル抗体を含む、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記抗体がブロッキング抗体、非ブロッキング抗体又は枯渇抗体である、請求項６７に記載の使用。
【請求項６９】
前記抗体が枯渇抗体である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
前記抗体が抗体断片である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７１】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｄＡｂ、相補性決定領域(ＣＤＲ)断片、線形抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディおよび抗体断片から形成される多特異性抗体からなる群から選択される、請求項７０に記載の使用。
【請求項７２】
前記抗体がキメラ、ヒト化、ヒトである、請求項６８に記載の使用。
【請求項７３】
前記枯渇抗体が毒素を含む抗体コンジュゲートである、請求項６９に記載の使用。
【請求項７４】
前記毒素が、放射性同位体、酵素および小分子毒素からなる群から選択される細胞障害性剤である、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
自己免疫性疾患の治療に用いられるためのＣＲＴＡＭ調節因子。
【請求項７６】
前記調節因子がモノクローナル抗体を含む、請求項７５に記載の調節因子。
【請求項７７】
前記抗体がブロッキング抗体、非ブロッキング抗体又は枯渇抗体である、請求項７６に記載の抗体。
【請求項７８】
前記抗体が枯渇抗体である、請求項７７に記載の抗体。
【請求項７９】
前記抗体が抗体断片である、請求項７７に記載の抗体。
【請求項８０】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｄＡｂ、相補性決定領域(ＣＤＲ)断片、線形抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディおよび抗体断片から形成される多特異性抗体からなる群から選択される、請求項７９に記載の抗体。
【請求項８１】
前記抗体がキメラ、ヒト化又はヒトである、請求項７７に記載の抗体。
【請求項８２】
前記枯渇抗体が毒素を含む抗体コンジュゲートである、請求項７８に記載の抗体。
【請求項８３】
前記毒素が、放射性同位体、酵素および小分子毒素からなる群から選択される細胞障害性剤である、請求項８２に記載の抗体。
【請求項１】
自己免疫性疾患の治療方法であって、被検体にＣＲＴＡＭ調節因子の有効量を投与することを含み、該調節因子が活性化されたＴ細胞サブ集団におけるＣＲＴＡＭ活性を阻害するものであり、それによって疾患が治療される方法。
【請求項２】
前記被検体がヒト患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記調節因子がモノクローナル抗体を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体がブロッキング抗体、非ブロッキング抗体又は枯渇抗体である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体が枯渇抗体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体が抗体断片である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｄＡｂ、相補性決定領域(ＣＤＲ)断片、線形抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディおよび抗体断片から形成される多特異性抗体からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体がキメラ、ヒト化、ヒトである、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記枯渇抗体が毒素を含む抗体コンジュゲートである、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記毒素が、放射性同位体、酵素および小分子毒素からなる群から選択される細胞障害性剤である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ(ＲＡ)；多発性硬化症(ＭＳ)；全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)；ループス腎炎；皮膚紅班性狼瘡(ＣＬＥ)；自己免疫性肝炎；若年性関節リウマチ；感染性肝炎；原発性胆管萎縮症；乾癬；皮膚炎；アトピー性皮膚炎；全身強皮症；全身性硬化症；クローン病、潰瘍性大腸炎；呼吸窮迫症候群；成人呼吸窮迫症候群；ＡＲＤＳ；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；糸球体腎炎；ペンフィグス；マクロファージ活性化症候群；湿疹；喘息；アテローム性動脈硬化；白血球接着欠損；真正糖尿病；Ｉ型糖尿病；インスリン依存性糖尿病；アレルギー性鼻炎；臓器移植と関係する自己免疫応答；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；橋本甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年型糖尿病；サイトカインおよびＴリンパ球によって媒介される急性の遅発性過敏症と関係する免疫応答；結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症；血管炎；悪性貧血(アジソン病)；白血球血管外遊出を伴う疾患；中枢神経系(ＣＮＳ)炎症性疾患；多臓器損傷症候群；溶血性貧血；クリオグロブリン血症；クームズ陽性貧血症；重症筋無力症；抗原抗体複合体媒介性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート-イートン筋無力症症候群；水疱性類天ぽうそう；ペンフィグス；自己免疫性多腺性内分泌障害；ライター症候群；全身強直性症候群；ベーチェット疾患；巨細胞動脈炎；免疫複合体腎炎；ＩｇＡネフロパシー；ＩｇＭ多発性神経炎；免疫性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)および自己免疫性血小板減少からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、皮膚紅班性狼瘡(ＣＬＥ)、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、喘息、臓器移植と関係する自己免疫応答、自己免疫性肝炎、若年性関節リウマチ、感染性肝炎、糸球体腎炎、原発性胆管萎縮症、血管炎、ペンフィグス、マクロファージ活性化症候群、アレルギー性鼻炎、１型糖尿病および２型糖尿病からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記自己免疫性疾患が活性化されたＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ＋Ｔ細胞の存在を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ−Ｔ細胞における一又は複数のサイトカインの発現と比較した場合に、一又は複数のサイトカインの発現レベルの増加を特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ−Ｔ細胞における一又は複数のサイトカインの分泌レベルと比較した場合に、一又は複数のサイトカインの分泌レベルの増加を特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記サイトカインがＩＦＮγである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記サイトカインがＩＬ２２である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記サイトカインがＩＦＮγ、ＩＬ２２又はＩＬ１７である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｔ細胞が、自己応答性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療が、前記ＣＲＴＡＭ調節因子が投与されなかった哺乳動物被検体と比較した場合に、前記哺乳動物被検体におけるサイトカイン発現の減少を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療が、前記ＣＲＴＡＭ調節因子が投与されなかった被検体と比較した場合に、前記被検体におけるサイトカイン分泌レベルの減少を特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記サイトカインがＩＦＮγである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記サイトカインがＩＬ２２である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記サイトカインがＩＦＮγ、ＩＬ２２又はＩＬ１７である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
疾患の治療方法であって、ＣＤ４＋Ｔ細胞活性を亢進するＣＲＴＡＭ調節因子の有効量を被検体に投与することを含み、該疾患が癌、免疫不全又は感染である方法。
【請求項２６】
Ｔ細胞活性化と関連する生物学的活性の阻害方法であって、ＣＲＴＡＭ調節因子をＴ細胞と接触させ、該調節因子がＣＲＴＡＭを発現するＴ細胞の活性を阻害するものである方法。
【請求項２７】
前記調節因子がモノクローナル抗体を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗体がアフコシル化されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体がブロッキング抗体、非ブロッキング抗体又は枯渇抗体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が枯渇抗体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体が抗体断片である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｄＡｂ、相補性決定領域(ＣＤＲ)断片、線形抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディおよび抗体断片から形成される多特異性抗体からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体がキメラ、ヒト化、ヒトである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体が毒素を含む抗体コンジュゲートである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記毒素が放射性同位体、酵素および小分子毒素からなる群から選択される細胞障害性剤である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｔ細胞活性化と関連する生物学的活性の亢進方法であって、ＣＲＴＡＭ調節因子をＣＤ４＋Ｔ細胞と接触させ、該調節因子がＣＲＴＡＭを発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の活性を亢進するものである方法。
【請求項３７】
自己免疫性疾患の検出方法であって、
(a) 被検体およびコントロールからのＴ細胞を含む第一試験試料とＣＲＴＡＭ調節因子とを接触させ、そして、(b) 該試験試料におけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量が該コントロールにおけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量より多いことを決定し、このとき該試験試料におけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量が高い場合に、該哺乳動物被検体での自己免疫性疾患が示される、方法。
【請求項３８】
さらに、
(c) 前記被検体からのＴ細胞を含む第二試験試料を得て、
(d) 該第二試験試料とＣＲＴＡＭ調節因子とを接触させ、そして、(e) 該第二試験試料におけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量が前記第一試験試料におけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量より多いことを決定し、このとき該第二試験試料におけるＣＲＴＡＭ＋細胞の相対量が高い場合に、該試験試料を採取した被検体での自己免疫性疾患の再燃が示される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
試験試料がＣＲＴＡＭ＋Ｔ細胞を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
試験試料がＣＤ４＋Ｔ細胞を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
試験試料がＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
試験試料がＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ(ＲＡ)；多発性硬化症(ＭＳ)；全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)；ループス腎炎；皮膚紅班性狼瘡(ＣＬＥ)；自己免疫性肝炎；若年性慢性関節リウマチ、感染性肝炎；原発性胆管萎縮症；乾癬；皮膚炎；アトピー性皮膚炎；全身強皮症；全身性硬化症；クローン病、潰瘍性大腸炎；呼吸窮迫症候群；成人呼吸窮迫症候群；ＡＲＤＳ；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；糸球体腎炎；ペンフィグス；マクロファージ活性化症候群；湿疹；喘息；アテローム性動脈硬化；白血球接着欠損；真正糖尿病；Ｉ型糖尿病；インスリン依存性糖尿病；アレルギー性鼻炎；臓器移植と関係する自己免疫応答；レイノー症候群；自己免疫性甲状腺炎；橋本甲状腺炎；アレルギー性脳脊髄炎；シェーグレン症候群；若年型糖尿病；サイトカインおよびＴリンパ球が媒介する急性の遅発性過敏症と関係する免疫応答；結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症；血管炎；悪性貧血(アジソン病)；白血球血管外遊出を伴う疾患；中枢神経系(ＣＮＳ)炎症性疾患；多器官損傷症候群；溶血性貧血；クリオグロブリン血症；クームズ陽性貧血症；重症筋無力症；抗原-抗体複合体媒介性疾患；抗糸球体基底膜疾患；抗リン脂質症候群；アレルギー性神経炎；グレーブス病；ランバート-イートン筋無力症症候群；水疱性類天疱瘡；ペンフィグス；自己免疫性多腺性内分泌障害；ライター症候群；全身強直性症候群；ベーチェット疾患；巨細胞動脈炎；免疫複合体腎炎；ＩｇＡネフロパシー；ＩｇＭ多発性神経炎；免疫血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)および自己免疫性血小板減少からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、皮膚紅班性狼瘡(ＣＬＥ)、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、喘息、臓器移植と関係する自己免疫応答、自己免疫性肝炎、若年性関節リウマチ、感染性肝炎、糸球体腎炎、原発性胆管萎縮症、血管炎、ペンフィグス、マクロファージ活性化症候群、アレルギー性鼻炎、１型糖尿病および２型糖尿病からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記自己免疫性疾患が活動中の自己免疫性疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記活動中の自己免疫性疾患が、活性化されたＴ細胞の存在を特徴とし、このとき該Ｔ細胞はＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ＋Ｔ細胞である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
さらに、前記活性化されたＴ細胞がＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ−Ｔ細胞における一又は複数のサイトカインの発現レベルと比較した場合に、一又は複数のサイトカインの発現レベルの増加を特徴する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
さらに、前記活性化されたＴ細胞が、ＣＤ４＋ＣＲＴＡＭ−Ｔ細胞における一又は複数のサイトカインの分泌レベルと比較した場合に、一又は複数のサイトカインの分泌レベルの増加を特徴とする、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記サイトカインがＩＦＮγである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記サイトカインがＩＬ２２である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記サイトカインがＩＦＮγ、ＩＬ２２又はＩＬ１７である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記活性化されたＴ細胞が自己応答性である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
(1) ＣＲＴＡＭの発現、及び(2) ＣＲＴＡＭを発現しないＣＤ４＋活性化Ｔ細胞と比較して一又は複数のサイトカインの発現レベルの増加を特徴とする、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の単離された集団。
【請求項５４】
前記サイトカインがＩＦＮγ、ＩＬ２２又はＩＬ１７である、請求項５３に記載のＣＤ４＋Ｔ細胞の集団。
【請求項５５】
活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の集団の単離方法であって、被検体からのＴ細胞の混合集団を含む試料を抗ＣＲＴＡＭ抗体と接触させ、該ＣＲＴＡＭ抗体と結合しない該混合集団のいずれかの細胞を分離することを含み、このとき該ＣＲＴＡＭ抗体が結合した活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の集団が該試料中に残る、方法。
【請求項５６】
さらに、前記結合したＣＲＴＡＭ抗体を、前記ＣＲＴＡＭ抗体に結合した活性化ＣＤ４＋細胞の集団から分離することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ＣＲＴＡＭ調節因子と、自己免疫性疾患を治療するために該調節因子を投与することについての指示とを具備するキット。
【請求項５８】
前記調節因子がモノクローナル抗体を含む、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
前記抗体がブロッキング抗体、非ブロッキング抗体又は枯渇抗体である、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
前記抗体が枯渇抗体である、請求項５９に記載のキット。
【請求項６１】
前記抗体が抗体断片である、請求項５９に記載のキット。
【請求項６２】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｄＡｂ、相補性決定領域(ＣＤＲ)断片、線形抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディおよび抗体断片から形成される多特異性抗体からなる群から選択される、請求項６１に記載のキット。
【請求項６３】
前記抗体がキメラ、ヒト化、ヒトである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記枯渇抗体が毒素を含む抗体コンジュゲートである、請求項６０に記載のキット。
【請求項６５】
前記毒素が、放射性同位体、酵素および小分子毒素からなる群から選択される細胞障害性剤である、請求項６４に記載のキット。
【請求項６６】
自己免疫性疾患を治療するための医薬の調製におけるＣＲＴＡＭ調節因子の使用。
【請求項６７】
前記調節因子がモノクローナル抗体を含む、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記抗体がブロッキング抗体、非ブロッキング抗体又は枯渇抗体である、請求項６７に記載の使用。
【請求項６９】
前記抗体が枯渇抗体である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
前記抗体が抗体断片である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７１】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｄＡｂ、相補性決定領域(ＣＤＲ)断片、線形抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディおよび抗体断片から形成される多特異性抗体からなる群から選択される、請求項７０に記載の使用。
【請求項７２】
前記抗体がキメラ、ヒト化、ヒトである、請求項６８に記載の使用。
【請求項７３】
前記枯渇抗体が毒素を含む抗体コンジュゲートである、請求項６９に記載の使用。
【請求項７４】
前記毒素が、放射性同位体、酵素および小分子毒素からなる群から選択される細胞障害性剤である、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
自己免疫性疾患の治療に用いられるためのＣＲＴＡＭ調節因子。
【請求項７６】
前記調節因子がモノクローナル抗体を含む、請求項７５に記載の調節因子。
【請求項７７】
前記抗体がブロッキング抗体、非ブロッキング抗体又は枯渇抗体である、請求項７６に記載の抗体。
【請求項７８】
前記抗体が枯渇抗体である、請求項７７に記載の抗体。
【請求項７９】
前記抗体が抗体断片である、請求項７７に記載の抗体。
【請求項８０】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｄＡｂ、相補性決定領域(ＣＤＲ)断片、線形抗体、単鎖抗体分子、ミニボディ、ダイアボディおよび抗体断片から形成される多特異性抗体からなる群から選択される、請求項７９に記載の抗体。
【請求項８１】
前記抗体がキメラ、ヒト化又はヒトである、請求項７７に記載の抗体。
【請求項８２】
前記枯渇抗体が毒素を含む抗体コンジュゲートである、請求項７８に記載の抗体。
【請求項８３】
前記毒素が、放射性同位体、酵素および小分子毒素からなる群から選択される細胞障害性剤である、請求項８２に記載の抗体。
【図８】
【図９Ａ−９Ｃ】
【図１０Ａ−１０Ｄ】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ−１３Ｄ】
【図１３Ｅ−１３Ｇ】
【図１４Ａａｎｄ１４Ｂ】
【図１５】
【図１６Ａ−１６Ｃ】
【図１６Ｄ−１６Ｆ】
【図１７Ａ−１７Ｃ】
【図１７Ｄ−１７Ｆ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１Ａａｎｄ２１Ｂ】
【図２１Ｃ−２１Ｅ】
【図２２Ａａｎｄ２２Ｂ】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４Ａ−２４Ｄ】
【図２４Ｅ−２４Ｇ】
【図２４Ｈ−２４Ｊ】
【図２５Ａａｎｄ２５Ｂ】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【図２８Ａ−２８Ｄ】
【図２８Ｅａｎｄ２８Ｆ】
【図２９Ａａｎｄ２９Ｂ】
【図３０Ａａｎｄ３０Ｂ】
【図３１Ａａｎｄ３１Ｂ】
【図３２Ａａｎｄ３２Ｂ】
【図３３Ａａｎｄ３３Ｂ】
【図３４Ａ】
【図３４Ｂ】
【図３５】
【図３６】
【図９Ａ−９Ｃ】
【図１０Ａ−１０Ｄ】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ−１３Ｄ】
【図１３Ｅ−１３Ｇ】
【図１４Ａａｎｄ１４Ｂ】
【図１５】
【図１６Ａ−１６Ｃ】
【図１６Ｄ−１６Ｆ】
【図１７Ａ−１７Ｃ】
【図１７Ｄ−１７Ｆ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１Ａａｎｄ２１Ｂ】
【図２１Ｃ−２１Ｅ】
【図２２Ａａｎｄ２２Ｂ】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４Ａ−２４Ｄ】
【図２４Ｅ−２４Ｇ】
【図２４Ｈ−２４Ｊ】
【図２５Ａａｎｄ２５Ｂ】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【図２８Ａ−２８Ｄ】
【図２８Ｅａｎｄ２８Ｆ】
【図２９Ａａｎｄ２９Ｂ】
【図３０Ａａｎｄ３０Ｂ】
【図３１Ａａｎｄ３１Ｂ】
【図３２Ａａｎｄ３２Ｂ】
【図３３Ａａｎｄ３３Ｂ】
【図３４Ａ】
【図３４Ｂ】
【図３５】
【図３６】
【公表番号】特表２０１０−５３８０１８（Ｐ２０１０−５３８０１８Ａ）
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２３１７７（Ｐ２０１０−５２３１７７）
【出願日】平成２０年８月２９日（２００８．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４９０８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２９８８３
【国際公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２９日（２００８．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４９０８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２９８８３
【国際公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
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