ｃ−ＭＥＴ阻害薬としての四環式化合物
本発明は式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物（式中Ｒ１−Ｒ１０およびＧは本明細書において定義されている）、およびそれらの医薬的に受容可能な塩に関する。これらの化合物はｃ−Ｍｅｔの活性を調節し、そのためｃ−Ｍｅｔに関連する障害、例えば癌の予防および治療において有用であることが期待される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２００３年７月２日に提出された米国仮特許出願第６０/４８４，２２２号の利益を主張し、同出願の開示をその全内容において本明細書にて参照として援用する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
[0002]以下は背景の情報としてのみ提供しており、本発明に対する先行分野であることを認めるものではない。
【０００３】
[0003]プロテインキナーゼ（“ＰＫ”）は、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびトレオニン残基のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。この一見シンプルな活性のもたらすものは驚異的である；細胞の成長、分化および増殖、すなわち事実上細胞の生命のすべての側面が、何らかの形でＰＫ活性に依存している。さらに異常なＰＫ活性は、相対的に生命の脅威とはならない疾患 例えば乾癬から、極めて悪性の疾患 例えば膠芽腫（脳の癌）までの範囲に及ぶ障害のホストに関連していた。
【０００４】
[0004]ＰＫは便宜的に、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）という２つのクラスに分類することができる。
[0005]ＰＴＫ活性の最も重要な側面の１つは、それらの増殖因子受容体との関与である。増殖因子受容体は細胞表面タンパク質である。増殖因子のリガンドが結合すると、増殖因子受容体は、細胞膜内側表面上のタンパク質と相互作用する活性型に変換される。この変換が、この受容体およびその他のタンパク質のチロシン残基のリン酸化、および細胞内での様々な細胞質のシグナリング分子との複合体の形成をもたらし、次には多数の細胞の応答 例えば細胞の分裂（増殖）、細胞の分化、細胞の成長、細胞外の微小環境への代謝の影響の発現、等に影響を与えることになる。より完全な考察についてはSchlessinger and Ullrich, Neuron 9:303-391 (1992)を参照のこと、同文献を、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる図面を含めて参照として援用する。
【０００５】
[0006]ＰＴＫ活性を有する増殖因子受容体は、受容体型チロシンキナーゼ（“ＲＴＫ”）として知られている。それらは種々の生物学的活性を有する、膜貫通受容体の大きなファミリーを包含する。現在、少なくとも１９の別個のＲＴＫのサブファミリーが同定されている。これらの一例は、 “ＨＥＲ”ＲＴＫと表記されるサブファミリーであり、このサブファミリーはＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む。これらのＲＴＫは細胞外のグリコシル化されたリガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびタンパク質上のチロシン残基をリン酸化することのできる細胞内の細胞質の触媒ドメインから成る。
【０００６】
[0007]もう１つのＲＴＫサブファミリーはインスリン受容体（ＩＲ）、インスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）およびインスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）から成る。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒはインスリン、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩと相互作用して、完全に細胞外のグリコシル化された２つのサブユニット、および細胞膜を横切りそしてチロシンキナーゼドメインを含有する２つのサブユニットによるヘテロテトラマーを形成する。
【０００７】
[0008]第３のＲＴＫサブファミリーは、血小板由来増殖因子受容体（“ＰＤＧＦＲ”）グループと言われ、ＰＤＧＦＲ、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓを含む。これらの受容体は、様々な数の免疫グロブリン様ループから構成されるグリコシル化された細胞外ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインが無関係のアミノ酸配列により中断されている細胞内ドメインから成る。
【０００８】
[0009]もう１つのグループは、ＰＤＧＦＲサブファミリーとの類似性から、時には後者のグループに組み入れられる、胎児肝臓キナーゼ（“ｆｌｋ”）受容体サブファミリーである。このグループは、キナーゼ挿入ドメイン−受容体/胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ/ＦＬＫ−１）、ｆｌｋ−１Ｒ、ｆｌｋ−４およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）から構成されると考えられている。増殖因子受容体ファミリーのなおもう１つのメンバーは、血管内皮増殖因子（“ＶＥＧＦ”）受容体のサブグループである。ＶＥＧＦは、ＰＤＧＦに類似するダイマーの糖タンパク質であるが、in vivo では異なる生物学的機能および異なる標的細胞への特異性を有する。特にＶＥＧＦは現在、脈管形成（vasculogenesis） および血管形成（angiogenesis）において必須の役割を担っていると考えられている。
【０００９】
[0010]チロシンキナーゼ増殖因子受容体ファミリーのさらなるメンバーは、線維芽細胞増殖因子（“ＦＧＦ”）受容体サブグループである。このグループはＦＧＦＲ１−４の４つの受容体、およびＦＧＦ１−７の７つのリガンドから成る。まだ十分に明らかにされていないが、これら受容体は様々な数の免疫グロブリン様ループを含有するグリコシル化された細胞外ドメイン、およびチロシンキナーゼ配列が無関係のアミノ酸配列の領域により中断されている細胞内ドメインから成るようである。
【００１０】
[0011]チロシンキナーゼ増殖因子受容体ファミリーのまだもう１つのメンバーはＭＥＴであり、しばしばｃ−Ｍｅｔと言われる。ｃ−ｍｅｔはまた、肝細胞増殖因子受容体または散乱因子受容体としても知られている。ｃ−Ｍｅｔは、原発性の腫瘍の成長および転移において一役を担っていると考えられている。
【００１１】
[0012]公知のＲＴＫサブファミリーのより完全な一覧は、Plowman et al., DN&P, 7(6): 334-339 (1994)に記載されており、同文献を、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる図面を含めて参照として援用する。
【００１２】
[0013]ＲＴＫに加えて、“非受容型チロシンキナーゼ”または“細胞質チロシンキナーゼ”と言われる完全に細胞内のＰＴＫのファミリーも存在する。この後者の呼称を “ＣＴＫ”と略して、本明細書において使用することにする。ＣＴＫは細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインを含有しない。現在、１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ＪａｋおよびＡｃｋ）における２４を越えるＣＴＫが同定されている。ＳｒｃサブファミリーはこれまでのところＣＴＫの最大のグループであるようであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。ＣＴＫのより詳細な議論については、Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)を参照のこと、同文献を、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる図面を含めて参照として援用する。
【００１３】
[0014]ＣＴＫと同様に、セリン/トレオニンキナーゼ、すなわちＳＴＫは、ＳＴＫタイプの少数の受容体キナーゼはあるが、主として細胞内に存在する。ＳＴＫは最も一般的な細胞質ゾルのキナーゼ；すなわち細胞質の細胞小器官および細胞骨格以外の細胞質の部分でその機能を果たすキナーゼである。細胞質ゾルは、細胞の中間代謝活性および生合成活性のほとんどが起こる細胞内の領域である；例えばタンパク質がリボソーム上で合成されるのは、細胞質ゾル内である。
【００１４】
[0015]ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫはすべて、癌を有意に含む病原性の状態のホストにかかわっていた。ＰＴＫの関与していたその他の病原性の状態は、非限定的に、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管形成、再狭窄、眼の疾患、リウマチ様関節炎、およびその他の炎症性障害、免疫学的障害 例えば自己免疫疾患、心血管の疾患 例えばアテローム硬化症、および様々な腎障害を含む。
【００１５】
[0016]癌に関して、腫瘍の発病を導く過剰な細胞の増殖を説明するために提示された２つの主な仮説は、ＰＫに制御されることが知られている機能に関する。すなわち悪性の細胞の増殖は、細胞の分割および/または分化をコントロールする機序の故障に起因することが示唆された。相当数の癌原遺伝子のタンパク質産生物が、細胞の増殖および分化を制御するシグナル伝達経路に関与することが示された。癌原遺伝子のこれらのタンパク質産生物には、上述した細胞外増殖因子、膜貫通増殖因子ＰＴＫ受容体（ＲＴＫ）、細胞質ＰＴＫ（ＣＴＫ）および細胞質ゾルＳＴＫを含む。
【００１６】
[0017]ＰＫの関連する細胞の活性と広範囲の多様なヒトの障害との明白なリンクを考慮すれば、ＰＫ活性を調節する方法を同定する試みに多大な努力が費やされてきていることは、驚くに値しない。これらのいくつかは、実際の細胞のプロセスに関与する分子にパターン化された大型分子を用いるバイオミメティックスのアプローチ（例えば突然変異のリガンド（米国特許出願第４，９６６，８４９号）；可溶性の受容体および抗体（特許出願第ＷＯ ９４/１０２０２号、Kendall and Thomas, Proc. Nat’l Acad. Sci., 90: 10705-10709 (1994)、Kim, et al., Nature, 362: 841-844 (1993)）；ＲＮＡリガンド（Jelinek, et al., Biochemistry, 33; 10450-56）；Takano, et al., Mol. Bio. Cell, 4:358A (1993); Kinsella, et al., Exp. Cell Res., 199: 56-62 (1992); Wright, et al., J. Cellular Phys., 152: 448-57）およびチロシンキナーゼ阻害薬（ＷＯ ９４/０３４２７；ＷＯ ９２/２１６６０；ＷＯ ９１/１５４９５；ＷＯ ９４/１４８０８；米国特許第５，３３０，９９２号；Mariani, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 35: 2268 (1994)）を伴っていた。
【００１７】
[0018]上記に加えて、ＰＫ阻害薬として作用する小型分子を同定する試みが行われた。例えばビス−単環式、二環式、および複素環式のアリール化合物（ＰＣＴ ＷＯ９２/２０６４２）、ビニレン−アザインドール誘導体（ＰＣＴ ＷＯ９４/１４８０８）および１−シクロプロピル−４−ピリジルキノロン（米国特許第５，３３０，９９２号）が、チロシンキナーゼ阻害薬として記載された。スチリル化合物（米国特許第５，２１７，９９９号）、スチリルで置換されたピリジル化合物（米国特許第５，３０２，６０６号）、キナゾリン誘導体（ヨーロッパ特許出願第０ ５６６ ２６６ Ａ１号）、セレナインドール(selenaindole)およびセレニド（ＰＣＴ ＷＯ ９４/０３４２７）、三環式のポリヒドロキシル基化合物（ＰＣＴ ＷＯ ９２/２１６６０）およびベンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ ＷＯ ９１/１５４９５）はすべて、癌の治療に有用なＰＴＫ阻害薬として記載された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の概要）
[0019]本発明は式Ｉの化合物：
【００１９】
【化１】
【００２０】
式中：
Ｒ１はアリール基またはヘテロアリール基であり、前記のアリール基もしくはヘテロアリール基は置換されていない、または所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される１つもしくはそれより多くの置換基で置換されている；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、およびアルキニルから成る群より選択される；または
Ｒ２およびＲ３はそれらの結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは複素環を形成することができる；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（式中ｎは０、１または２である）、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；そして
各Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから成る群より選択される、またはＲ８およびＲ９はそれらの結合する原子と共に、所望によりアルキル、−ＯＨおよびアミノから成る群より選択される基で置換された脂環式複素環(heteroalicyclic ring)を形成する；そして
ｐは１、２、３、４または５であり、ｐが１より大きな整数である場合、各炭素原子上のＲ２およびＲ３の基は、あらゆる隣接する炭素原子上のＲ２およびＲ３の基と同じでも、または異なっていてもよいと理解される；あるいは
医薬的に受容可能なその塩、に関する。
【００２１】
[0020]好ましい態様において、式Ｉの化合物の可変部ｐは１である。
[0021]もう１つの好ましい態様において、式Ｉの化合物のアリール基はフェニルである。
【００２２】
[0022]まだもう１つの好ましい態様において、式Ｉの化合物のアリール基は−ＯＨ基またはハロ基で置換されたフェニル基である。
[0023]本発明はさらに式ＩＩの化合物：
【００２３】
【化２】
【００２４】
式中：
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；
ｑは１、２、３、４または５である；
Ｇは窒素または炭素である；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、およびアルキニルから成る群より選択される；または
Ｒ２およびＲ３はそれらの結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは複素環を形成することができる；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（式中ｎは０、１または２である）、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；そして
各Ｒ８およびＲ９は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択される、またはＲ８およびＲ９はそれらの結合する原子と共に、所望によりアルキル、−ＯＨおよびアミノから成る群より選択される基で置換された脂環式複素環を形成する；そして
ｐは１、２、３、４または５であり、ｐが１より大きな整数である場合、各炭素原子上のＲ２およびＲ３の基は、あらゆる隣接する炭素原子上のＲ２およびＲ３の基と同じでも、または異なっていてもよいと理解される；あるいは
医薬的に受容可能なその塩、に関する。
【００２５】
[0024]好ましい態様において、式ＩＩの化合物の可変部ｐは１である。
[0025]もう１つの好ましい態様において、式ＩＩの化合物のＲ１０は−ＯＨまたはハロであり、ｑは１である。
【００２６】
[0026]まだもう１つの好ましい態様において、式ＩＩの化合物の可変部Ｇは窒素である。
[0027]なおもう１つの態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は以下から成る群：
【００２７】
【化３】
【００２８】
【化４】
【００２９】
より選択される化合物、または医薬的に受容可能なその塩である。
[0028]まだもう１つの態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は:
【００３０】
【化５】
【００３１】
である。
[0029]本発明はさらに、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害を式Ｉまたは式ＩＩの化合物を用いて治療する方法に関する。
【００３２】
[0030]好ましい態様において、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害は癌である。
[0031]もう１つの好ましい態様において癌は、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、肝臓癌、胃癌、頭部の癌、頸部の癌、黒色腫、腎臓癌、白血病、骨髄腫、および肉腫から成る群より選択される。
【００３３】
[0032]本発明はまださらに、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または医薬的に受容可能なその塩、および医薬的に受容可能な担体または賦形剤を包含する医薬組成物に関する。
（好ましい態様の詳細な説明）
[0033]ｃ−Ｍｅｔを調節する能力を呈し、異常なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する障害に対して改善効果を有する新規四環式化合物のファミリーが発見された。ｃ−Ｍｅｔは臨床的展望から魅力的な標的である、なぜなら：１）ｃ−Ｍｅｔはほとんどのタイプの癌の成長および転移に関係していた；２）２次的部位での成長が、転移の律速段階であるらしい；そして３）診断時までに疾患はおそらく既に拡散してしまっている；からである。
【００３４】
[0034]ｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ癌原遺伝子によりコードされており、分散因子（ＳＦ）とも言われる肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の生物学的効果を変換する受容体型チロシンキナーゼである。Jiang et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999)。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦの発現は、正常では主として各々上皮由来細胞および間葉系由来細胞に限られるが、これらが多数の組織で発現される。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、正常な哺乳類の発達に必要であり、細胞の遊走、細胞の増殖および生存、形態形成の分化、ならびに３次元の管状構造（例えば腎尿管細胞、腺形成等）の組織化に重要であることが示された。ｃ−Ｍｅｔに依存する腫瘍の成長、侵入および播種は、これらの細胞の活動により仲介されることが提案された。上皮細胞におけるその効果に加えて、ＨＧＦ/ＳＦは血管形成因子であることが報告され、したがって上皮細胞におけるｃ−Ｍｅｔシグナリングが、血管形成に必要な多くの細胞の応答（増殖、運動性、侵入）を誘導し得る。
【００３５】
[0035]ｃ−Ｍｅｔ受容体は、いくらかのヒトの癌で発現されることが示された。ｃ−ＭｅｔおよびそのリガンドであるＨＧＦはまた、多様なヒトの癌（特に肉腫）で上昇したレベルで共発現されることが示された。しかし、この受容体とリガンドは通常異なる細胞のタイプにより発現されるため、ｃ−Ｍｅｔシグナリングは最も一般的には、腫瘍−基質（腫瘍−ホスト）相互作用により制御される。さらにｃ−Ｍｅｔ遺伝子の増幅、突然変異、および再配列が、ヒトの癌の１つのサブセットで観察された。ｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化する生殖細胞系の突然変異をもつ家族は、多発性の腎臓腫瘍ならびに他の組織の腫瘍になりやすい。多数の研究が、ｃ−Ｍｅｔおよび/またはＨＧＦ/ＳＦの発現と異なるタイプの癌（肺、結腸、乳房、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚、および骨の癌を含む）の疾患の進行の状態との相関を示した。さらにｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦの過剰発現が、肺、肝臓、胃、および乳房を含むいくらかの主要なヒトの癌における、悪い予後および疾患の結果に相関することが示された。ｃ−Ｍｅｔと転移および侵入の生物学ならびに疾患の病因との強い相関は、転移癌の治療に関する新たなメカニズムを包含する。
【００３６】
[0036]ｃ−Ｍｅｔは、成功する治療レジメンのない癌、例えば膵臓癌、神経膠腫、および肝細胞癌に直接かかわっていた。ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害薬は、これらの癌の治療における未だ検討されていない医学的ニーズを満たすことができるであろう。
【００３７】
[0037]これらの観察は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害薬がｃ−Ｍｅｔにより導かれる原発腫瘍のための有効な治療となるであろう、しかしより重要なこととして散在性の微小転移巣が生命を脅かす転移に成長することを予防するであろうということを示唆する。したがってｃ−Ｍｅｔ阻害薬の有用性は、予防的な状況およびアジュバントの治療の状況にまで拡大される。加えて、ｃ−Ｍｅｔの突然変異/遺伝子の変化により導かれ、成長および生存に関してはｃ−Ｍｅｔに依存すると考えられるある種の癌（例えば腎乳頭細胞癌、一部の胃癌および肺癌）を治療することができる。これらの癌は、治療への感受性があると予測される。
【００３８】
[0038]様々なヒトの癌が、ｃ−Ｍｅｔアンタゴニストの最初の標的としての適応症である。これらの癌には、主要な癌 例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌；ならびに膵臓癌、神経膠腫、肝臓癌、胃癌、頭部および頸部の癌、黒色腫、腎臓癌、白血病、骨髄腫、および肉腫を含む。
【００３９】
[0039]本明細書に提供する化合物は例示に過ぎず、いかなる方法でも本発明の領域を限定するものとして解釈されないものとする。
[0040]１つの側面において本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１つもしくはそれより多くの化合物、または医薬的に受容可能なその塩、および医薬的に受容可能な賦形剤を包含する医薬組成物への方向付けを行う。
【００４０】
[0041]本明細書に記載する化合物またはその塩は、上で考察した疾患および障害の治療のためのその他の化学療法薬と併用してもよいこともまた、本発明の１つの側面である。例えば本発明の化合物または塩は、アルキル化薬 例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ）の単独、もしくはロイコボリンをさらに併用して；またはその他のアルキル化薬 例えば非限定的に他のピリミジン類似体 例えばＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン、アルキルスルホネート系 例えばブスルファン（慢性顆粒球性白血病の治療に使用される）、イムプロスルファンおよびピポスルファン(piposurufan)；アジリジン系 例えばベンゾデパ(benzodepa)、カルボクオン(carboquone)、メツレデパ(meturedepa)、およびウレデパ(uredepa)；エチレンイミンおよびメチルメラミン 例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチルオルメルアミン(trimetylolmelamine)；ならびに窒素マスタード 例えばクロランブシル（慢性リンパ性白血病、原発性大グロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の治療に使用される）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウイルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に使用される）、エストラムスチン、イフォスファミド、ノベムブリチン(novembrichin)、プレドニムスチン(prednimustine)およびウラシルマスタード（原発性血小板増加症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および卵巣癌の治療に使用される）；ならびにトリアジン系 例えばダカルバジン（軟組織肉腫の治療に使用される）と併用してもよい。
【００４１】
[0042]同様に本発明の化合物または塩は、他の代謝拮抗物質の化学療法薬、例えば非限定的に葉酸類似体 例えばメトトレキサート（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳癌、頭部および頸部の癌、ならびに骨肉腫の治療に使用される）およびプテロプテリン；ならびにプリン類似体 例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病および慢性顆粒球性白血病の治療への使用が見出せるメルカプトプリンおよびチオグアニン、と併用して有益な効果を有することが期待されると思われる。
【００４２】
[0043]本発明の化合物または塩はまた、天然生成物に基づいた化学療法薬、例えば非限定的に、ビンカアルカノイド類 例えばビブラスチン（乳癌および睾丸の癌の治療に使用される）、ビンクリスチンおよびビンデシン；エピポドフィロトキシン系 例えばエトポシドおよびテニポシド、双方とも精巣の癌およびカポジ肉腫の治療に有用である；抗生物質の化学療法薬 例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトマイシン（胃、子宮頸、結腸、乳房、膀胱および膵臓の癌を治療するために使用される）、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚、食道および尿生殖路の癌の治療に使用される）；ならびに酵素の化学療法薬 例えばＬ−アスパラギナーゼ、と併用して効能を証明することが期待されると思われる。
【００４３】
[0044]上記に加えて本発明の化合物または塩は、プラチナ配位錯体（シスプラチン等）；置換された尿素 例えばヒドロキシ尿素；メチルヒドラジン誘導体 例えばプロカルバジン；副腎皮質抑制薬 例えばミトタン、アミノグルテチミド；ならびにホルモンおよびホルモンアンタゴニスト 例えば副腎皮質ステロイド（例えばプレドニソン）、プロジェスチン（例えばヒドロキシプロジェステロンカプロエート）；エストロゲン（例えばジエチルスチルベステロール）；抗エストロゲン 例えばタモキシフェン；アンドロジェン 例えばテストステロンプロピオネート；ならびにアロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール）と併用して使用して有益な効果を有することが期待されると思われる。
【００４４】
[0045]最後に本発明の化合物の併用は、固形腫瘍癌または白血病 例えば非限定的に急性骨髄性（非リンパ性）白血病の治療のためのミトキサトロンまたはパクリタキセルとの併用において、特に有効であることが期待されると思われる。
【００４５】
[0046]上の方法は、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、細胞周期の阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答の調節薬、抗ホルモン薬、抗血管新生薬 例えばＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＣＯＸ−２の阻害薬、ならびに抗アンドロジェン薬から成る群より選択される化学療法薬と併用して行うことができる。
【００４６】
[0047]有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害薬の例として、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、パラコキシブ、ロフェコキシブ、およびＣｏｘ１８９を含む。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、ＷＯ ９６/３３１７２（１９９６年１０月２４日に公開）、ＷＯ ９６/２７５８３（１９９６年３月７日に公開）、ヨーロッパ特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日に提出）ヨーロッパ特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日に提出）、ＷＯ ９８/０７６９７（１９９８年２月２６日に公開）、ＷＯ ９８/０３５１６（１９９８年１月２９日に公開）、ＷＯ ９８/３４９１８（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ ９８/３４９１５（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ ９８/３３７６８（１９９８年８月６日に公開）、ＷＯ ９８/３０５６６（１９９８年７月１６日に公開）、ヨーロッパ特許公開公報６０６，０４６（１９９４年７月１３日に公開）、ヨーロッパ特許公開公報９３１，７８８（１９９９年７月２８日に公開）、ＷＯ ９０/０５７１９（１９９０年５月３１日に公開）、ＷＯ ９９/５２９１０（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ ９９/５２８８９（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ ９９/２９６６７（１９９９年６月１７日に公開）、ＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ/ＩＢ９８/０１１１３号（１９９８年７月２１日に提出）、ヨーロッパ特許出願第９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日に提出）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日に提出）、米国仮特許出願第６０/１４８，４６４号（１９９９年８月１２日に提出）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日に発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日に発行）、およびヨーロッパ特許公開公報７８０，３８６（１９９７年６月２５日に公開）を含み、これらのすべてをそれらの全内容において本明細書にて参照として援用する。
【００４７】
[0048]好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の阻害薬は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有していないものである。より好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２および/またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本発明に有用なＭＭＰ阻害薬の一部の具体的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下のリストに列記する化合物である：
３−[[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸；３−エキソ−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−８−オキサ−ビシクロ[３．２．１]オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−[４−(２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−[[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸；４−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；(Ｒ)３−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−[[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸；３−[[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミノ]−プロピオン酸；３−エキソ−３−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−８−オキサ−ビシクロ[３．２．１]オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−８−オキサ−ビシクロ[３．２．１]オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および；(Ｒ)３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびに前記化合物の医薬的に受容可能な塩および溶媒和物。
【００４８】
[0049]他のＣＯＸ−ＩＩ阻害薬および他のＭＭＰ阻害薬を含む他の抗血管新生薬もまた、本発明において使用することができる。
[0050]式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物はまた、シグナル伝達の阻害薬、例えばＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）の応答を阻害することのできる薬品、例えばＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害薬である分子；ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）阻害薬；およびｅｒｂＢ２受容体阻害薬、例えばｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子または抗体、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ．ＴＭ．(Genentech, Inc. of South San Francisco, Calif., USA)と共に使用することができる。ＥＧＦＲ阻害薬は、例えばＷＯ ９５/１９９７０（１９９５年７月２７日に公開）、ＷＯ ９８/１４４５１（１９９８年４月９日に公開）、ＷＯ ９８/０２４３４（１９９８年１月２２日に公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日に発行）に記載されており、そのような物質を本発明において本明細書で記載したように使用することができる。
【００４９】
[0051]ＥＧＦＲを阻害する薬品は、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ(ImClone Systems Incorporated of New York, N.Y., USA)、化合物ＺＤ−１８３９(AstraZeneca)、ＢＩＢＸ−１３８２(Boehringer Ingelheim)、ＭＤＸ−４４７(Medarex Inc. of Annandale, N.J., USA)およびＯＬＸ−１０３(Merk & Co. of Whitehouse Station, N.J., USA)、ＶＲＣＴＣ−３１０(Ventech Research)およびＥＧＦ融合毒素(Seragen Inc. of Hopkinton, Mass.)を含むが、これに限定されない。
【００５０】
[0052]これらおよびその他のＥＧＦＲを阻害する薬品を、本発明において使用することができる。
[0053]ＶＥＧＦ阻害薬、例えばＳＵ−５４１６、ＳＵ １１２４８、ＳＵ−６６６８(Sugen Inc. of South San Francisco, Calif., USA)もまた、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物と併用することができる。ＶＥＧＦ阻害薬は、例えばＷＯ ９９/２４４４０（１９９９年５月２０日に公開）、ＰＣＴ国際特許出願 ＰＣＴ/ＩＢ９９/００７９７（１９９９年５月３日に提出）、ＷＯ ９５/２１６１３（１９９５年８月１７日に公開）、ＷＯ ９９/６１４２２（１９９９年１２月２日に公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日に発行）、ＷＯ ０１/６０８１４、ＷＯ ９８/５０３５６（１９９８年１１月１２日に公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日に発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日に発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日に発行）、ＷＯ ９９/１０３４９（１９９９年３月４日に公開）、ＷＯ ９７/３２８５６（１９９７年９月１２日に公開）、ＷＯ ９７/２２５９６（１９９７年６月２６日に公開）、ＷＯ ９８/５４０９３（１９９８年１２月３日に公開）、ＷＯ ９８/０２４３８（１９９８年１月２２日に公開）、ＷＯ ９９/１６７５５（１９９９年４月８日に公開）、およびＷＯ ９８/０２４３７（１９９８年１月２２日に公開）に記載されており、これらのすべてをその全内容において本明細書にて参照として援用する。本発明に有用ないくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害薬のその他の例は、ＩＭ８６２(Cytran Inc. of Kirkaland, Wash., USA)； Genentech, Inc. of South San Francisco, Calif. の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；およびアンジオザイム(angiozyme)、すなわちRibozyme(Boulder, Colo)およびChiroｎ(Emeryville, Calif.)からの合成リボザイムである。これらおよびその他のＶＥＧＦ阻害薬を、本発明において本明細書に記載したように使用することができる。
【００５１】
[0054]ｅｒｂＢ２受容体阻害薬、例えばＧＷ−２８２９７４(Glaxo Wellcome plc)、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９(Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Tex., USA)および２Ｂ−１(Chiron)は、さらに式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、例えばＷＯ ９８/０２４３４（１９９８年１月２２日に公開）、ＷＯ ９９/３５１４６（１９９９年７月１５日に公開）、ＷＯ ９９/３５１３２（１９９９年７月１５日に公開）、ＷＯ ９８/０２４３７（１９９８年１月２２日に公開）、ＷＯ ９７/１３７６０（１９９７年４月１７日に公開）、ＷＯ ９５/１９９７０（１９９５年７月２７日に公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日に発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日に発行）に示されているものと併用することができ、これらの文献すべてを本明細書によりそれらの全内容において参照として援用する。本発明に有用なｅｒｂＢ２受容体阻害薬はまた、１９９９年１月２７日に提出された米国仮特許出願第６０/１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日に提出された米国仮特許出願第６０/１１７，３４６号にも記載されており、これら双方をそれらの全内容において本明細書にて参照として援用する。前述のＰＣＴ特許出願、米国特許、および米国仮特許出願に記載されているｅｒｂＢ２受容体阻害薬の化合物および物質、ならびにｅｒｂＢ２受容体を阻害するその他の化合物および物質を、本発明に従って式（Ｉ）および式(ＩＩ)の化合物と共に使用することができる。
【００５２】
[0055]式（Ｉ）および式(ＩＩ)の化合物はまた、抗腫瘍免疫応答を強化することのできる薬品、例えばＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断することのできるその他の薬品；および増殖阻害薬(anti-proliferative agents)、例えば他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬、例えば米国特許第６，２５８，８２４ Ｂ１号の“背景”の項目に引用された参考文献に記載されているファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬を含むがこれに限定されない、癌を治療する上で有用なその他の薬品と共に使用することができる。本発明に使用することのできる具体的なＣＴＬＡ４抗体は、米国仮特許出願６０/１１３，６４７（１９９８年１２月２３日に提出）に記載されているもの（その全内容において参照として援用する）を含むが、他のＣＴＬＡ４抗体を本発明に使用することもできる。
【００５３】
[0056]上の方法はまた放射線療法と併用して行うことができ、その場合放射線療法と併用しての式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の量は、上の疾患を治療する上での有効量である。照射される放射線療法の線量は、本発明の好ましい態様の化合物と併用して行う場合には、有効量以下に減量してよい。
【００５４】
[0057]放射線療法を行うための技術は当業界に公知であり、これらの技術を本明細書に記載した併用療法に使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載するように決定することができる。
【００５５】
[0058]本発明のもう１つの側面は、異常なＭｅｔキナーゼ活性により仲介される疾患の治療に有用である、医薬剤の調製における式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の使用への方向付けを行う。
【００５６】
[0059]“医薬的に受容可能な塩”または“医薬的に受容可能なその塩”は、フリーの塩基の生物学的な有効性および特性を保持していて、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート(besylate)）、安息香酸、カンホルスルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、等との反応により得られるそれらの塩を言う。
【００５７】
[0060]“医薬組成物”は、本明細書に記載した１つもしくはそれより多くの化合物、または生理学的に受容可能なそれらの塩の、他の化学成分、例えば生理学的に受容可能な担体および賦形剤との混合物を言う。医薬組成物の目的は、生物体への化合物の投与を促進することである。
【００５８】
[0061]本明細書で使用する場合“生理学的に受容可能な担体”は、生物体への有意な刺激の原因とならず、投与される化合物の生物学的な活性および特性を損なわない、担体または希釈剤を言う。
【００５９】
[0062]“賦形剤”は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加される不活性な物質を言う。賦形剤の例として非限定的に、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類およびデンプンのタイプ、セルロース誘導体（微結晶セルロースを含む）、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤、等を含む。
【００６０】
[0063]“アルキル”は、直鎖、分枝鎖または環式の基を含む飽和脂肪族炭化水素を言う。好ましくはアルキル基は、１から２０の炭素原子を有する（数字の範囲；例えば“１−２０”と本明細書で言う場合はいつも、その基、この場合はアルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、等、２０までおよび２０を含む炭素原子を含有してよいことを意味する）。より好ましくはアルキル基は、１から１０の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルである。最も好ましくはアルキル基は、１から４の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環(heteroalicycle)、ヘテロアリール、およびアリールより独立して選択される１つまたはそれより多くである。ＲおよびＲ’は独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり、その場合アルキルまたはアリールはさらにハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ”）２、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＯＲ”、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ”、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、脂環式複素環(heterocyclic ring)、アリール、アルコキシ、−ＯＣＺ３、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはヘテロアリールで置換されていてよい。Ｒ”はＨ、アルキルまたはアリールである。ｎは０−３である。
【００６１】
[0064]“アルケニル”は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分枝鎖または環式の基を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を言う。好ましくはアルケニル基は、２から２０の炭素原子を有する（数字の範囲；例えば“２−２０”と本明細書で言う場合はいつも、その基、この場合はアルケニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、等、２０までおよび２０を含む炭素原子を含有してよいことを意味する）。より好ましくはアルケニル基は、２から１０の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニルである。最も好ましくはアルケニル基は、２から６の炭素原子を有する低級アルケニルである。アルケニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより独立して選択される１つまたはそれより多くである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６２】
[0065]“アルキニル”は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分枝鎖または環式の基を含む、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を言う。好ましくはアルキニル基は、２から２０の炭素原子を有する（数字の範囲；例えば“２−２０”と本明細書で言う場合はいつも、その基、この場合はアルキニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、等、２０までおよび２０を含む炭素原子を含有してよいことを意味する）。より好ましくはアルキニル基は、２から１０の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキニルである。最も好ましくはアルキニル基は、２から６の炭素原子を有する低級アルキニルである。アルキニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより独立して選択される１つまたはそれより多くである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６３】
[0066]“シクロアルキル”基または“脂環式”基は、すべてが炭素の単環または縮合環（すなわち隣接する一組の炭素原子を共有する環）の基で、そのうち１つまたはそれより多くの環が完全に共役したπ電子系を有していないものを言う。シクロアルキル基の例は、非限定的に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、アダマンタン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、およびシクロヘプタトリエンである。シクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより独立して選択される１つまたはそれより多くである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６４】
[0067]“アリール”基は、完全に共役したπ電子系を有する、すべて炭素の単環式または縮合環の多環式（すなわち隣接する炭素原子のペアを共有する環）の基を言う。アリール基の例は、非限定的に、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＯＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより選択される１つまたはそれより多くである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６５】
[0068]本明細書で使用する場合“ヘテロアリール”基は、窒素、酸素およびイオウから成る群より選択される１つまたはそれより多くの原子を環（単数または複数）中に有し、そしてさらに完全に共役したπ電子系を有する、単環式または縮合環（すなわち隣接する一組の炭素原子を共有する環）の基を言う。ヘテロアリール基の例は、非限定的に、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリンおよびカルバゾールである。ヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより選択される１つまたはそれより多くであり、この場合Ｚはハロゲンである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６６】
[0069]“脂環式複素環（heteroalicyclic ring）”または“脂環式複素環（heteroalicycle）”の基は、窒素、酸素およびイオウから成る群より選択される１つまたはそれより多くの原子を環（単数または複数）中に有する、単環式または縮合環の基を言う。これらの環はまた、１つまたはそれより多くの二重結合を有していてもよい。しかしこれらの環は完全に共役したπ電子系を有していなくてはならない。脂環式複素環は置換されていても置換されていなくてもよい。脂環式複素環は１つまたはそれより多くのオキソ基を含有してもよい。置換されている場合、置換基（単数または複数）は好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより選択される１つまたはそれより多くである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６７】
[0070]Ｚは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る群より選択されるハロゲンの基を言う。
[0071]“ヒドロキシ”基は、−ＯＨ基を言う。
【００６８】
[0072]“アルコキシ”基は本明細書で定義する場合、−Ｏ−アルキル基および−Ｏ−シクロアルキル基の双方を言う。
[0073]“アルコキシカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲを言う。
【００６９】
[0074]“アミノカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’を言う。
[0075]“アリールオキシカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリールを言う。
[0076]“アリールオキシ”基は本明細書で定義する場合、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の双方を言う。
【００７０】
[0077]“アリールアルキル”基は、−アルキル−アリールを言い、この場合アルキルおよびアリールは本明細書で定義している。
[0078]“アリールスルホニル”基は、−ＳＯ２−アリールを言う。
【００７１】
[0079]“アルキルスルホニル”基は、−ＳＯ２−アルキルを言う。
[0080]“ヘテロアリールオキシ”基は、ヘテロアリール−Ｏ−基を言い、ヘテロアリールは本明細書で定義した通りである。
【００７２】
[0081]“脂環式複素環オキシ(heteroalicycloxy)”基は、脂環式複素環−Ｏ−基を言い、脂環式複素環は本明細書で定義した通りである。
[0082]“カルボニル”基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを言う。
【００７３】
[0083]“アルデヒド”基は、Ｒが水素であるカルボニル基を言う。
[0084]“チオカルボニル”基は、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を言う。
[0085]“トリハロメタンカルボニル”基は、Ｚ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−基を言う。
【００７４】
[0086]“Ｃ−カルボキシル”基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ基を言う。
[0087]“Ｏ−カルボキシル”基は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を言う。
[0088]“カルボン酸”基は、Ｒが水素であるＣ−カルボキシル基を言う。
【００７５】
[0089]“ハロ”基または“ハロゲン”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を言う。
[0090]“トリハロメチル”基は、−ＣＺ３基を言う。
[0091]“トリハロメタンスルホニル”基は、Ｚ３ＣＳ（Ｏ）２基を言う。
【００７６】
[0092]“トリハロメタンスルホンアミド”基は、Ｚ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を言う。
[0093]“スルフィニル”基は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ基を言う。
[0094]“スルホニル”基は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基を言う。
【００７７】
[0095]“Ｓ−スルホンアミド”基は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’基を言う。
[0096]“Ｎ−スルホンアミド”基は、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基を言う。
[0097]“Ｏ−カルバミル”基は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を言う。
【００７８】
[0098]“Ｎ−カルバミル”基は、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ−基を言う。
[0099]“Ｏ−チオカルバミル”基は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を言う。
[0100]“Ｎ−チオカルバミル”基は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を言う。
【００７９】
[0101]“アミノ”基は、−ＮＨ２または−ＮＲＲ’基を言う。
[0102]“Ｃ−アミド”基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を言う。
[0103]“Ｎ−アミド”基は、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ−基を言う。
【００８０】
[0104]“ニトロ”基は、−ＮＯ２基を言う。
[0105]“シアノ”基は、−ＣＮ基を言う。
[0106]“シリル”基は、−Ｓｉ（Ｒ）３基を言う。
【００８１】
[0107]“ホスホニル”基は、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を言う。
[0108]“アミノアルキル”基は、−アルキルＮＲＲ’基を言う。
[0109]“アルキルアミノアルキル”基は、−アルキル−ＮＲ−アルキル基を言う。
【００８２】
[0110]“ジアルキルアミノアルキル”基は、−アルキル−Ｎ−（アルキル）２基を言う。
[0111]“ペルフルオロアルキル”基は、水素原子すべてがフッ素原子で置き換えられているアルキル基を言う。
【００８３】
[0112]Ｒ１−Ｒ１０、Ｇ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”の定義は、本明細書において定義している。
[0113]同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間におけるそれらの原子の配置の異なる化合物を、“異性体”と言う。空間においてそれらの原子の配置の異なる異性体を“立体異性体”と言う。互いに鏡像ではない立体異性体を“ジアステレオマー”と言い、互いに重ね合わせることのできない鏡像であるものを“エナンチオマー”と言う。化合物が不斉中心を有する、例えばその中心に４つの異なる基が結合する場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn およびPrelog のＲおよびＳの配列の法則により記載されるか、または分子が偏光面の回転のしかたにより、右旋性もしくは左旋性として（すなわち各々（＋）異性体もしくは（−）異性体として）表される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい比率のエナンチオマーを含有する混合物を、“ラセミ混合物”と呼ぶ。本明細書で言及する化学式は、互変異性および構造異性の現象を呈してもよい。本発明は、Ｃ−Ｍｅｔ活性を調節する能力を有するあらゆる互変異性または構造異性の形およびそれらの混合物を包括的に含み、いずれか１つの互変異性または構造異性の形に限定されない。本発明は、Ｃ−Ｍｅｔ活性を調節する能力を有するあらゆる互変異性または構造異性の形およびそれらの混合物を包括的に含み、いずれか１つの互変異性または構造異性の形に限定されない。
【００８４】
[0114]本発明の化合物は１つまたはそれより多くの不斉中心を有してもよい；したがってそのような化合物は、個々の（Ｒ）−立体異性体もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として生成することができる。例えば式（Ｉ）の化合物におけるＲ２およびＲ３の置換基が異なる場合には、その炭素は不斉中心である。したがって式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）立体異性体−または（Ｓ）−立体異性体として存在し得る。他に指摘がなければ本明細書および請求項における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物、すなわちラセミ混合物またはそれ以外の混合物の双方を含むことを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当業界で周知である（"Advanced Organic Chemistry” 第４版、J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992 の第４章の考察を参照のこと）。したがって本発明はまた、ｃ−Ｍｅｔ活性を調節する能力を有するあらゆる立体異性の形、ならびにそれらの対応するエナンチオマー（ｄ−およびｌ−または（＋）および（−）の異性体）およびそれらのジアステレオマー、ならびにそれらの混合物を包括的に含み、いずれか１つの立体異性の形に限定されない。
【００８５】
[0115]式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、互変異性および構造異性の現象を呈してもよい。例えば本明細書に記載する化合物は、二重結合についてＥもしくはＺの立体配置をとってもよいし、またはそれらはＥおよびＺの混合物でもよい。本発明は、ｃ−Ｍｅｔ活性を調節する能力を有するあらゆる互変異性または構造異性の形およびそれらの混合物を包括的に含み、いずれか１つの互変異性または構造異性の形に限定されない。
【００８６】
[0116]式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、生物体 例えばヒト、の体内の酵素により代謝されて、ｃ−Ｍｅｔ活性を調節することのできる代謝産物を産生するであろうと考えられる。そのような代謝産物は、本発明の領域の範囲内である。
【００８７】
[0117]“方法”という用語は、化学、医薬、生物学、生化学および医学の業界に従事している者により知られている、または公知の手法、手段、技術および手順から容易に発展させられる、それらの手法、手段、技術および手順を含むがこれに限定されない、与えられた課題を達成するための手法、手段、技術および手順を言う。
【００８８】
[0118]本明細書で使用する場合“調節”または“調節すること”という用語は、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性を変化させることを言う。特に調節することは、ｃ−Ｍｅｔが暴露される化合物もしくは塩の濃度に依存しての、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の活性化、好ましくはｃ−Ｍｅｔの触媒活性の活性化もしくは阻害、またはより好ましくはｃ−Ｍｅｔの触媒活性の阻害を言う。
【００８９】
[0119]“接触させること”という用語は本明細書で使用する場合、本発明の化合物が直接的に、すなわちｃ−Ｍｅｔそのものと相互作用することによる、または間接的に、すなわちｃ−Ｍｅｔの触媒活性が依存する別の分子と相互作用することによる、のいずれかによりｃ−Ｍｅｔの触媒活性に影響を及ぼすことができるように、該化合物とｃ−Ｍｅｔを一緒にもっていくことを言う。そのような“接触させること”は、in vitroで、すなわち試験管、ペトリ皿などの中で達成することができる。試験管において、接触させることには化合物およびｃ−Ｍｅｔのみを含んでもよいし、全細胞を含んでもよい。細胞はまた細胞培養皿で維持または成長させ、その環境内で化合物と接触させてもよい。本文脈において、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害に影響を及ぼす特定の化合物の能力、すなわち以下に定義する該化合物のＩＣ５０は、より複雑な生体を用いたin vivoでの該化合物の使用を試みる前に決定することができる。生物体の体外の細胞に関して、直接的な細胞へのマイクロインジェクションおよび非常に多くの膜貫通キャリアーの技術を含むがこれに限定されない、ｃ−Ｍｅｔを該化合物と接触させるための多数の方法があり、これらは当業者に周知である。
【００９０】
[0120]“in vitro”は、例えば非限定的に試験管内または培地内のような人工的な環境で行う手順を言う。当業者は、例えば単離したｃ−Ｍｅｔを、in vitro の環境で調節物質と接触させてよいことを理解するだろう。あるいは単離した細胞を、in vitro の環境で調節物質と接触させてもよい。
【００９１】
[0121]本明細書で使用する場合“in vivo”は、生体、例えば非限定的にマウス、ラット、ウサギ、有蹄動物、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、またはヒトの体内で行う手順を言う。
【００９２】
[0122]本明細書で使用する場合“ｃ−Ｍｅｔに関連する障害”は、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の不適当な状態、すなわち低活性、またはより一般的には過剰な活性を特徴とする状態を言う。“ｃ−Ｍｅｔに関連する障害”はまた、ｃ−Ｍｅｔを産生する遺伝子における突然変異、すなわち今度は増加したまたは減少したｃ−Ｍｅｔの触媒活性を有するｃ−Ｍｅｔを産生する突然変異があってもよい状態も言う。
【００９３】
[0123]不適当な触媒活性は以下のいずれかの結果として起こり得る：（１）正常ではｃ−Ｍｅｔを発現しない細胞内でのｃ−Ｍｅｔの発現、（２）望ましくない細胞の増殖、分化および/または成長をもたらす増加したｃ−Ｍｅｔの発現、または（３）細胞の増殖、分化および/または成長における望ましくない低減をもたらす減少したｃ−Ｍｅｔの発現。ｃ−Ｍｅｔの過剰な活性は、ｃ−Ｍｅｔをコードする遺伝子の増幅、または細胞の増殖、分化および/もしくは成長の障害と相関し得るｃ−Ｍｅｔ活性の一定レベルの産生（すなわちｃ−Ｍｅｔのレベルが増加すると、細胞の障害の１つまたはそれより多くの症状の重症度が増大する）のいずれかを言う。低活性はもちろんその逆であり、その場合ｃ−Ｍｅｔ活性レベルが減少すると、細胞の障害の１つまたはそれより多くの症状の重症度が増大する。
【００９４】
[0124]本明細書で使用する場合、“予防する”“予防すること”および“予防”という用語は、まず第一にｃ−Ｍｅｔに関連する障害に罹ることから生物体を防御するための方法を言う。
【００９５】
[0125]本明細書で使用する場合、“治療する”“治療すること”“治療”という用語は、ｃ−Ｍｅｔの仲介する細胞の障害および/またはそれに付随する症状を軽減または排除する方法を言う。特に癌に関してはこれらの用語は単に、癌にかかっている個体の余命が増加することになる、またはその疾患の１つまたはそれより多くの症状を低減することになることを意味する。
【００９６】
[0126]“生物体”という用語は、少なくとも１つの細胞から成るあらゆる生命の実体を言う。生体は、例えば１つの真核細胞と同じ位シンプルであることも、または哺乳動物と同じ位複雑であることもできる。好ましい側面において、生物体は哺乳動物である。特に好ましい側面において哺乳動物はヒトである。
【００９７】
[0127]“治療有効量”という用語は本明細書で使用する場合、治療する障害の１つまたはそれより多くの症状をある程度緩和することになる、投与する化合物の量を言う。癌の治療に関しては、治療有効量は以下の効果を有するその量を言う。すなわち（１）腫瘍のサイズを低減すること、（２）腫瘍の転移を阻害すること（すなわちある程度遅延させること、好ましくは停止させること）、（３）腫瘍の成長をある程度阻害すること（すなわちある程度遅延させること、好ましくは停止させること）、および/または、（４）癌に伴う１つもしくはそれより多くの症状をある程度緩和すること（または好ましくは除去すること）。
【００９８】
[0128]“モニターすること”により、化合物をｃ−Ｍｅｔを発現する細胞と接触させることの効果を観察または検出することを意味する。観察または検出された効果は、細胞の表現型における変化、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性における変化、またはｃ−Ｍｅｔの本来の結合パートナーとの相互作用における変化とすることができる。そのような効果を観察または検出するための技術は当業界において周知である。例えばｃ−Ｍｅｔの触媒活性は、標的分子のリン酸化の速度または量を決定することにより観察してよい。
【００９９】
[0129]“細胞の表現型”は、細胞もしくは組織の外面的な様子、または細胞もしくは組織の生物学的機能を言う。細胞の表現型の例は、非限定的に、細胞のサイズ、細胞の成長、細胞の増殖、細胞の分化、細胞の生存、アポトーシス、ならびに栄養素の取り込みおよび使用が挙げられる。そのような表現系の特徴は、当業界に周知の技術により測定可能である。
【０１００】
[0130]“本来の結合パートナー”は、細胞内でｃ−Ｍｅｔに結合するポリペプチドを言う。本来の結合パートナーは、ｃ−Ｍｅｔを介したシグナル伝達経路でシグナルを伝播する上で一役を担うことができる。本来の結合パートナーとｃ−Ｍｅｔとの相互作用における変化は、ｃ−Ｍｅｔ/本来の結合パートナーの複合体の増加した濃度または減少した濃度としてそれ自体を明示し、そしてその結果として、シグナル伝達を仲介するｃ−Ｍｅｔの能力の観察可能な変化で明示することができる。
【０１０１】
[0131]本明細書で使用する場合“投与する”または“投与”は、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害の予防または治療の目的のための、本発明の化合物もしくは塩、または本発明の化合物もしくは塩を含有する医薬組成物の、生物体への送達を言う。
【０１０２】
[0132]“医薬組成物”は、本明細書に記載した１つまたはそれより多くの化合物、または医薬的に受容可能なその塩もしくはプロドラッグと、他の化学成分、例えば医薬的に受容可能な賦形剤との混合物を言う。医薬組成物の目的は、化合物の生物体への投与を促進することである。
【０１０３】
[0133]“医薬的に受容可能な賦形剤”は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加する不活性物質を言う。賦形剤の例は非限定的に、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類およびデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールを含む。
【０１０４】
[0134]“医薬的に受容可能な塩”は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している、それらの塩を言う。そのような塩は以下を含む：
[0135]（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸等、好ましくは塩酸または（Ｌ）−リンゴ酸との、親化合物のフリーの塩基の反応により得られる酸付加塩；あるいは
[0136]（２）親化合物中に存在する酸性のプロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられる；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等と配位結合する、いずれかの場合に形成される塩。
【０１０５】
[0137]式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物はまたプロドラッグとして作用してもよい。“プロドラッグ”は、in vivo で親の薬剤に変換される剤を言う。プロドラッグは、状況によってはプロドラッグの方が親の薬剤より投与し易い可能性があるため、しばしば有用である。例えば、親の薬剤はそうではないのに、プロドラッグは経口投与でバイオアベイラブルであると可能性がある。プロドラッグはまた、親の薬剤を上回る医薬組成物における改善された溶解度を有する可能性がある。プロドラッグの例はとして非限定的に、エステル（いわゆる“プロドラッグ”）、カルバメートまたは尿素として投与される本発明の化合物が挙げられるだろう。
【０１０６】
適応症
[0139]本発明の化合物、特に本発明の化合物からin vivo で産生される化合物がｃ−Ｍｅｔを阻害する機序の詳細な理解は、本発明を実践する目的には必要でない。しかし、本明細書によりいかなる特定の機序または理論にも結びつけられるものではないが、該化合物はｃ−Ｍｅｔの触媒領域においてアミノ酸と相互作用すると考えられる。したがって本明細書で開示した化合物は、ｃ−Ｍｅｔに関するin vitro のアッセイとして、同様にｃ−Ｍｅｔとの相互作用を通してin vivo で治療効果を呈するものとして有用性があると思われる。
【０１０７】
[0140]もう１つの側面において本発明は、本発明の化合物またはその塩の治療有効量を生物体に投与することにより、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害を治療または予防するための方法に関する。
【０１０８】
[0141]本発明の化合物またはその塩を含有する医薬組成物を、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害を予防または治療する目的のために生物体に投与することもまた、本発明の１つの側面である。
【０１０９】
[0142]したがって本発明は、ｃ−Ｍｅｔの酵素活性に影響を及ぼし、それによりｃ−Ｍｅｔにより伝達されるシグナルを妨げることにより、ＰＫシグナル伝達を調節する化合物への方向付けを行う。より具体的には、本発明は、本明細書に記載した多くの癌を治療するための治療的アプローチとして、ｃ−Ｍｅｔを介したシグナル伝達経路を調節する化合物への方向付けを行う。
【０１１０】
[0143]ｃ−Ｍｅｔの酵素活性を調節する化学化合物を同定するための方法は、本発明のもう１つの側面である。この方法は、ｃ−Ｍｅｔを発現する細胞を本発明の化合物（またはその塩）と接触させ、化合物が細胞に及ぼすあらゆる効果について細胞をモニターすることを伴う。あるいはこの方法は、ｃ−Ｍｅｔタンパク質それ自体（すなわち細胞内ではない）を本発明の好ましい態様の化学化合物と接触させ、化合物がタンパク質に及ぼすあらゆる効果についてタンパク質をモニターすることを伴ってもよい。この効果は裸眼でまたは装置の使用を通してのいずれで観察できてもよい。この効果は例えば細胞の表現型における変化の有無であってよい。モニターする細胞の表現型における変化の有無は、例えば非限定的に、細胞内のｃ−Ｍｅｔの触媒活性の変化の有無でも、または本来の結合パートナーとのｃ−Ｍｅｔの相互作用の変化の有無でもよい。
【０１１１】
医薬組成物および使用
[0144]本発明の化合物または生理学的に受容可能なその塩は、例えばヒトの患者に投与することができる、または前述の材料を適切な担体または賦形剤（単数または複数）と混合した医薬組成物にて投与することができる。薬剤の製剤化および投与のための技術は、”Remington’s Pharmacological Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, PA, 最新版に見出してもよい。
【０１１２】
投与経路
[0145]適切な投与経路は、非限定的に、経口、口腔内、経直腸、経粘膜もしくは経腸の投与、または筋肉内、皮膚上、非経口、皮下、経皮、骨髄内、包膜内、心室内に直接、静脈内、硝子体内(intravitreal)、腹腔内、鼻腔内、筋肉内、硬膜内、呼吸器内、鼻への吸入、または眼内への注入を含む。好ましい投与経路は経口および非経口である。
【０１１３】
[0146]あるいは全身への投与法よりむしろ局部的に、例えば化合物の直接的な固形腫瘍内への注入により、しばしばデポ製剤または持続的放出の製剤にて化合物を投与してもよい。
【０１１４】
[0147]さらに標的への薬剤送達システムにて、例えば腫瘍特異的な抗体でコーティングしたリポソームにて、薬剤を投与してもよい。リポソームは腫瘍を標的とし、腫瘍により選択的に取り込まれることになる。
【０１１５】
組成物/製剤
[0148]本発明の医薬組成物は、当業界に周知の工程により、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠の作製、糊状化、乳化、カプセル化、エントラッピング(entrapping)、凍結乾燥の工程またはスプレー乾燥により製造してよい。
【０１１６】
[0149]本発明の方法において使用するための医薬組成物は、薬学のあらゆる方法により調製してよいが、すべての方法は活性成分を１つまたはそれより多くの必要な成分を構成する担体と合わせるステップを含む。特に本発明に従って使用するための医薬組成物は、医薬的に使用することのできる調製物中への活性化合物の加工を促進する賦形剤および助剤を包含する、生理学的に受容可能な１つまたはそれより多くの担体を使用する従来の手法で製剤化してよい。適正な製剤は選ばれる投与経路に依存する。
【０１１７】
[0150]剤形は錠剤、トローチ、分散剤（dispersion）、懸濁液、溶液、カプセル、パッチ、シロップ、エリキシル、ゲル、粉末、マグマ剤、ロゼンジ、軟膏、クリーム、ペースト、膏剤、ローション、ディスク、坐剤、鼻または口用のスプレー、エアゾール等を含む。
【０１１８】
[0151]注入用として、本発明の化合物は水溶液中に、好ましくは生理学的に融和性のバッファー、例えば低濃度の界面活性剤もしくは共溶媒を含むもしくは含まないバッファー、または生理食塩水のバッファー中に製剤化してよい。経粘膜投与用には、透過するバリアーに適当な浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当業界において一般的に知られている。
【０１１９】
[0152]経口投与用として該化合物は、当業界に周知の医薬的に受容可能な担体と活性化合物とを組み合わせることにより製剤化することができる。そのような担体は、本発明の化合物を錠剤、ピル、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として、患者による経口摂取用に製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、固体の賦形剤を用い、所望であれば他の適切な助剤を加えた後に、所望により得られる混合物を挽き、そして顆粒の混合物を加工して製造し、錠剤または糖衣錠の核を得ることができる。有用な賦形剤は特に、充填剤 例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類、セルロース調製物 例えば、例えばトウモロコシのデンプン、小麦のデンプン、米のデンプンおよびイモ類のデンプン、ならびにその他の材料 例えばゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）である。所望であれば、崩壊剤、例えば架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸を加えてもよい。塩、例えばアルギン酸ナトリウムをまた使用してもよい。
【０１２０】
[0153]糖衣錠の核は適切なコーティングをして提供する。この目的のため、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビリルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または有機溶媒混合液を含有してもよい糖の濃縮溶液を使用してよい。色素または顔料を、同定のためまたは活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０１２１】
[0154]経口的に使用できる医薬組成物は、ゼラチンで製造された押し出し式(push-fit)のカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤 例えばグリセロールまたはソルビトールで製造されたソフトタイプのシール式(sealed)カプセルを含む。押し出し式のカプセルは、充填剤 例えばラクトース、結合剤 例えばデンプン、および/または滑剤 例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定剤の混合材料中に活性成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は適切な液体、例えば不揮発性油（fatty oils）、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモホール、カプムル(capmul)、中鎖または長鎖のモノ−、ジ−またはトリグリセリド中に溶解または懸濁してよい。安定剤もまたこれらの製剤に加えてもよい。
【０１２２】
[0155]吸入による投与用として、本発明に従って使用するための化合物は、加圧パックまたはネブライザーおよび適切な高圧ガス、例えば非限定的に、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素を使用するエアゾールスプレーの形で、使い勝手よく送達する。加圧式のエアゾールの場合、投与量のユニットは、計量された量を送達するためのバルブを提供することによりコントロールしてよい。吸入器または吹き入れ器に使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、該化合物および適切な粉末ベース 例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して、製剤化してよい。
【０１２３】
[0156]該化合物はまた、例えばボーラス注入または持続的な点滴による非経口投与用に製剤化してもよい。注入用の製剤は、ユニット剤形で、例えば添加した防腐剤を含むアンプルまたは複数回用量の容器にて提供してよい。この組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってよく、製剤化の材料、例えば懸濁剤、安定剤および/または分散剤を含有してよい。
【０１２４】
[0157]非経口投与用の医薬組成物は、活性化合物の水溶性の形、例えば非限定的に、塩の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液を脂肪親和性のビヒクル中に調製してもよい。適切な脂肪親和性ビヒクルは、不揮発性油 例えばゴマ油、合成脂肪酸エステル 例えばオレイン酸エチルおよびトリグリセリド、またはリポソームのような材料を含む。水溶性の注入懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有してよい。所望により懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加して、高濃度の溶液を調製できるようにする適切な安定剤および/または作用物質を含有してもよい。
【０１２５】
[0158]あるいは活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水で構成するための粉末の形としてもよい。
[0159]該化合物はまた直腸用の組成物 例えば坐剤または停留性の浣腸剤に、例えば従来の坐剤ベース 例えばココアバターまたはその他のグリセリドを使用して、製剤化してもよい。
【０１２６】
[0160]先に記載した製剤に加えて、該化合物はまたデポ調製剤として製剤化してもよい。そのような長期間作用する製剤は、植込み（例えば皮下または筋肉内に）により、または筋肉内注入により投与してよい。本発明の化合物は、適切なポリマー材もしくは疎水性の材料を用いて（例えば薬学的に受容可能な油とのエマルジョン中に）、イオン交換樹脂を用いて、または緩やかに溶解する誘導体、例えば非限定的に緩やかに溶解する塩として、この投与経路用に製剤化してよい。
【０１２７】
[0161]本発明の疎水性化合物のための医薬的担体の非限定的な例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性の有機ポリマー、および水相を包含する共溶媒系、例えばＶＰＤ−共溶媒系である。ＶＰＤは、３％ｗ/ｖ ベンジルアルコール、８％ｗ/ｖ 非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ/ｖ ポリエチレングリコール３００の、無水エタノールにて体積を調整した溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は、水溶液中の５％デキストロースで１：１に希釈したＶＰＤから成る。この共溶媒系は疎水性の化合物をよく溶解し、それ自身は全身投与で低い毒性を示す。本来そのような共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性の特徴を損なわなければかなり変えてもよい。さらに共溶媒の成分そのものを変えてもよい：例えば他の低い毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用してよく、ポリエチレングリコールのフラクションサイズを変えてもよく、他の生物学的に融和性のポリマー、例えばポリビニルピロリドンにポリエチレングリコールを取り替えてもよく、そしてデキストロースを他の糖類または多糖類に置き換えてもよい。
【０１２８】
[0162]あるいは疎水性医薬化合物のための他の送達システムを使ってもよい。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬剤のための送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。さらにはある種の有機溶媒 例えばジメチルスルホキシドもまた、しばしばより高い毒性という代償を支払わなければならないが、使ってもよい。
【０１２９】
[0163]加えて、該化合物は徐放性のシステム、例えば治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを用いて送達してもよい。多様な徐放性の材料が確立されており、当業者に周知である。徐放性のカプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間から１００日を越えるまでの間化合物を放出してよい。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質の安定化のための付加的な戦略を使ってもよい。
【０１３０】
[0164]本明細書における医薬組成物はまた、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤を包含してもよい。このような担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多様な糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー 例えばポリエチレングリコールを含むがこれに限定されない。
【０１３１】
[0165]本発明のＰＫを調節する化合物の多くは、請求項に記載の化合物が負または正に荷電した種を形成してよい、生理学的に受容可能な塩として提供してよい。化合物が正に荷電した部分を形成する塩の例は、非限定的に第四級アンモニウム（本明細書の他所で定義する）の塩 例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、メチルスルホン酸塩（ＣＨ３ＳＯ３）を含み、この場合第四級アンモニウム基の窒素原子は、適当な酸と反応した本発明の選択された化合物の窒素である。本発明の化合物が負に荷電した種を形成する塩は、非限定的に、該化合物中のカルボン酸基が適当な塩基（例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）等）と反応することにより形成される、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【０１３２】
投与量
[0166]本発明における使用に適する医薬組成物は、意図する目的、すなわちＰＫ活性の調節またはＰＫに関連する障害の治療もしくは予防を達成するために十分な量で活性成分を含有する組成物を含む。
【０１３３】
[0167]より具体的には治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善する、または治療する被験者の余命を延長するために有効な化合物の量を意味する。
[0168]治療有効量の決定は、特に本明細書に提供した詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１３４】
[0169]本発明の方法において使用するあらゆる化合物に関して、治療有効量または用量は、細胞培養のアッセイから最初に見積もることができる。次に、細胞培養で決定された際のＩＣ５０（すなわちｃ−Ｍｅｔ活性の最大の阻害の１/２を達成する検査化合物の濃度）を含む血中濃度の範囲を達成するように、動物モデルで使用するための投与量を処方することができる。次にそのような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。
【０１３５】
[0170]本明細書に記載する化合物の毒性および治療効能は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順により、例えば主題化合物に関するＩＣ５０およびＬＤ５０（これらの双方とも本明細書の他所で論じる）を決定することにより、決定することができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトにおいて使用するための投与量の範囲を処方する上で使用することができる。投与量は、使う剤形および利用する投与経路に依存して変えてよい。的確な製剤、投与経路、および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。（例えばFingl, et al., 1975, “The Pharmacological Basis of Therapeutics” の第１章 p.1 を参照のこと）。
【０１３６】
[0171]投与量および投与間隔は、キナーゼを調節する効果を維持するために十分な活性種の血漿レベルを提供するように、個々に調整してよい。これらの血漿レベルを、最小有効濃度（ＭＥＣ）と言う。ＭＥＣは各化合物ごとに変わることになるが、in vitro のデータ、例えば本明細書に記載するアッセイを用いて確認してよいキナーゼの５０−９０％の阻害を達成するために必要な濃度、から見積もることができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存することになる。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して血漿濃度を決定することができる。
【０１３７】
[0172]投与間隔はまたＭＥＣ値を用いて決定することができる。化合物は、その時間帯の１０−９０％の間、好ましくは３０−９０％の間、そして最も好ましくは５０−９０％の間、ＭＥＣ以上の血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきであろう。現時点では式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の治療有効量は、１日あたりおよそ１０ｍｇ/ｍ２から１０００ｍｇ/ｍ２の範囲としてよい。さらにより好ましくは２５ｍｇ/ｍ２から５００ｍｇ/ｍ２である。
【０１３８】
[0173]局部的な投与または選択的な取り込みの場合、薬剤の有効な局部の濃度は血漿濃度と関連していなくてよく、また当業界で公知のその他の手順を使って正確な投与量および投与間隔を決定してもよい。
【０１３９】
[0174]投与する組成物の量は、もちろん治療する被験者、苦痛の重症度、投与法、処方する医師の判断、等に依存することになる。
【０１４０】
包装
[0175]該組成物は所望であれば、活性成分を含有する１またはそれより多くのユニット剤形を含有してよい、パックまたはディスペンサー装置にて、例えばＦＤＡに認可されたキットとして提供してよい。パックは例えば金属またはプラスチックホイル、例えばブリスターパックを包含してよい。パックまたはディスペンサー装置は、投与のための使用説明書を添付してよい。パックまたはディスペンサーはまた、医薬物の製造、使用または販売を規定する政府機関により指定された書式で、容器に貼付する注意書きを添付してもよく、この注意書きが組成物の形またはヒトもしくは獣医的な投与に関する政府機関による認可を反映する。そのような注意書きは、例えば処方薬に関する米国食品医薬品局により認可されたラベルの表示の注意書きでも、または認可された製品の添付文書(insert)の注意書きでもよい。融和性の医薬的担体中に製剤化した本発明の化合物を包含する組成物はまた、調製し、適当な容器に入れ、そして適応の状態の治療用にラベル表示してもよい。ラベル上で適応とされる適切な状態は、腫瘍の治療、血管形成の阻害、線維症、糖尿病、等の治療を含んでよい。
【実施例】
【０１４１】
（実施例）
実験部分：
【０１４２】
【化６】
【０１４３】
実施例１：(４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸ヒドラジド
【０１４４】
【化７】
【０１４５】
[0176]ニートの無水ヒドラジン ２１．０ｇ（６５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｐ−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル ２７．１８ｇ（１６３．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を５０−５５℃に加熱し、この温度で９０分間撹拌した（水浴）。冷却し、さらに１時間撹拌し、沈殿物を濾過して集め、フリット(frit)上に圧縮し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。上清を−１５℃に一晩冷却し、形成された沈殿物を濾過することにより第２の分画を得た。
【０１４６】
[0177]合わせた収量：白色結晶固体 ２５．１３ｇ（９２．５％）
【０１４７】
【化８】
【０１４８】
実施例２：４−(５−アミノ−[１，３，４]オキサジアゾル−２−イルメチル)−フェノール
【０１４９】
【化９】
【０１５０】
[0179]固体のＢｒＣＮ ６．０５９ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の(４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸ヒドラジド ８．６４２ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３ ６．５１０ｇ（６５ｍｍｏｌ）の、氷で冷却したスラリー中に一度に加えた。混合液を０−５℃で１時間撹拌し、氷浴を融けるままに放置し、室温で一晩（１８時間）撹拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌し、沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。上清を濃縮して冷却した後、第２の分画を沈殿させた。
【０１５１】
[0180]合わせた収量：白色結晶固体 ９．０１８ｇ（９０．５％）
【０１５２】
【化１０】
【０１５３】
実施例３：４−(４，５−ジアミノ−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル)−フェノール
【０１５４】
【化１１】
【０１５５】
[0182]４−(５−アミノ−[１，３，４]オキサジアゾル−２−イルメチル)−フェノール ４．９０２ｇ（２５．６４ｍｍｏｌ）、水 ４０ｍＬ、および無水ヒドラジン １３ｍＬの混合液を油浴（１９０℃）にて１８時間還流した。混合液を冷却し、室温で２時間結晶化させた後、冷凍庫（−２０℃）に一晩（１６時間）置いた。沈殿した生成物を濾過して集め、冷却したＭｅＯＨ（−１５℃）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を水（８０ｍＬ、一晩＋４℃までにて還流）から再結晶させた。濾過し氷冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０１５６】
[0183]Ｙ＝白色結晶固体 １．６５８ｇ（３１．５％）
【０１５７】
【化１２】
【０１５８】
実施例４：(４−フルオロ−フェニル)−酢酸ヒドラジド
【０１５９】
【化１３】
【０１６０】
[0187]ニートの無水ヒドラジン ２０ｍＬを、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の(４−フルオロフェニル)酢酸メチルエステル（Acros Organics USA, Morris Plains, NJ,２５．６６ｇ、１５２．５ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合液を還流冷却器にて窒素下で２時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させた（室温から６０℃に、１００トルから７トルに）。固体残渣を１−プロパノール １００ｍＬから再結晶させた（還流から室温まで、一晩）。結晶生成物を濾過して集め、１−プロパノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。［第１の分画］
[0188]上清を高真空下で乾燥するまで蒸発させ、得られた固体残渣を高真空下で一晩乾燥させた。次に残渣をベンゼンから再結晶させた。（還流から室温まで、一晩）。沈殿生成物を濾過して集め、ベンゼン−ヘキサン（１：１）混合液で、次にヘキサンで洗浄した。高真空下で乾燥させた。［第２の分画］
[0189]合わせた収量：白色層状結晶 ２４．８５５ｇ（９７％）
【０１６１】
【化１４】
【０１６２】
実施例５：５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１，３，４]オキサジアゾル−２−イルアミン
【０１６３】
【化１５】
【０１６４】
[0191]固体のＢｒＣＮ １３．３７ｇ（１３０ｍｍｏｌ、１．１等量）を、１Ｌフラスコ内で、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の(４−フルオロ−フェニル)−酢酸ヒドラジド（１９．８５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３ １４．７７ｇ（１４７．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）の、氷で冷却したスラリー中に一度に加えた。（その後ＭｅＯＨ １０ｍＬで漏斗を洗浄した）。混合液を氷浴にて０−５℃で２時間、ゆるく栓をしたフラスコ内で撹拌した後、氷浴を徐々に氷が融けるままに放置し、その後混合液を５から２０℃で一晩（１７時間）撹拌した。反応混合液を水（２００ｍＬ）で希釈し、フラスコの栓をはずして１時間撹拌した後、水浴で冷却した。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。[第１の分画]。上清を水浴にて温めた（４０℃）ロータリーエバポレータで濃縮して、すべてのＭｅＯＨおよび一部の水を除去した。得られたスラリーを室温に冷却し、沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。[第２の分画]。合わせた収量：白色結晶固体 ２０．８３６ｇ（９１．５％）
【０１６５】
【化１６】
【０１６６】
実施例６：５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン
【０１６７】
【化１７】
【０１６８】
[0193]５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１，３，４]オキサジアゾル−２−イルアミン １０．１８２ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）、水 ８０ｍＬ、および無水ヒドラジン ２０ｍＬの混合液を窒素下、油浴（１９０−２００℃）にて２３時間還流した。混合液を冷却し、室温で窒素下にて一晩放置して結晶させた。沈殿した生成物を濾過して集め氷冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を水 ６０ｍＬから再結晶させた（窒素下で還流、その後冷蔵庫内で一晩＋４℃に）。生成物を濾過し、氷冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０１６９】
[0194]Ｙ＝大きな白色結晶 ６．２１０ｇ（５６．５％）
【０１７０】
【化１８】
【０１７１】
実施例７：３，３，４−トリクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン
【０１７２】
【化１９】
【０１７３】
[0196]Tetrahedron 27, 3263-70 (1971) においてR.J. Bass により公開された方法に従って、５−メトキシインドール−２−カルボン酸の塩素処理により、３，３，４−トリクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オンを４７％の収量（再結晶後）で得た。
【０１７４】
【化２０】
【０１７５】
実施例８：４−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１７６】
【化２１】
【０１７７】
[0197]Tetrahedron 27, 3263-70 (1971) に公開された方法に従った、ＭｅＯＨ−水の混合液中の３，３，４−トリクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オンの加水分解により、４−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを濃褐色の光沢のある結晶として、９６％の収量で得た。
【０１７８】
【化２２】
【０１７９】
実施例９：３，３，４，７−テトラクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン
【０１８０】
【化２３】
【０１８１】
[0199]３，３，４−トリクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン（４３．３ｍｍｏｌ）１１．５４ｇを氷酢酸（２００ｍＬ）中に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジクロロウレタン ３．３４３ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を６０℃で２日間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、沈殿物を濾過して集め、高真空下で乾燥させた。ベンゼン（１５０ｍＬ）から再結晶させ、生成物 ６．１３５ｇ（５％の出発物質を不純物として含有する）を得た。
【０１８２】
[0200]反応混合物からのＡｃＯＨの上清を水（２００ｍＬ）で希釈し、沈殿した第２の分画を濾過して集め、高真空下で乾燥させた。この第２の分画を、第１の分画の再結晶に使用したベンゼンの上清を蒸発させた残渣と合わせ、ベンゼン（２×１００ｍＬ）から２回再結晶させた。この再結晶させた材料（２．３００ｇ）は、８％の出発物質を不純物として含有していた。
【０１８３】
[0201]合わせた収量：白色結晶固体 ８．５２１ｇ（６５．５％）。
【０１８４】
【化２４】
【０１８５】
実施例１０：４，７−ジクロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１８６】
【化２５】
【０１８７】
[0203]３，３，４，７−テトラクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン ３．８４１ｇ（１２．７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）の混合液中で３２時間還流した。一晩放置して結晶させ、沈殿した生成物を濾過して集め、高真空下で乾燥させた。
【０１８８】
[0204]Ｙ＝濃い赤褐色の光沢のある結晶固体 ２．７０８ｇ（８６％）
[0205]生成物は出発材料の不純物に由来する３％の４−クロロ−５−メトキシイサチンを含有していた。
【０１８９】
【化２６】
【０１９０】
実施例１１：４−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１９１】
【化２７】
【０１９２】
[0207]４−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ２．１１６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁し、窒素下で氷浴にて冷却した。三臭化ホウ素 ３．００ｍＬ（３１．７ｍｍｏｌ）をニートで（１０分にわたり）加え、得られた混合液を窒素下にて０℃から室温までで３０分間、そして室温で一晩（１６時間）撹拌した。氷浴で冷却しながら、反応混合液に砕いた氷をゆっくり加えることにより反応を停止させ、その後混合液をメタノール（８０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿物を濾過して集め、メタノール＋水（１：２）の混合液で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０１９３】
[0208]Ｙ＝褐色固体 １．７１６ｇ（８７％）。
【０１９４】
【化２８】
【０１９５】
実施例１２：４−クロロ−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成（２段階）
【０１９６】
【化２９】
【０１９７】
２−クロロ−４−(２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ)−安息香酸
【０１９８】
【化３０】
【０１９９】
[0210]抱水クローラル（１．０ｇ、６．００ｍｍｏｌ；Spectrum Quality Products, Inc., New Brunswick, NJ）および水（８０ｍＬ）の溶液に、硫酸ナトリウム（５ｇ）、４−アミノ−２−クロロ−安息香酸（８５５ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ；Acros）、濃ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ；Aldrich）を加えた。これを２０分間還流した。混合液を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。表題の化合物（１．０８ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【０２００】
【化３１】
【０２０１】
４−クロロ−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（主な異性体）
【０２０２】
【化３２】
【０２０３】
[0212]２−クロロ−４−[(２−(ヒドロキシイミノ)エタノイル)アミノ]安息香酸（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５ｍＬ）に溶かした。これを８０℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。表題の化合物を、１２％の位置異性体（６−クロロ−２，３−ジオキソインドリン−５−カルボン酸）を含有するオレンジ色の固体（２５６ｍｇ、９２％）として得た。
【０２０４】
【化３３】
【０２０５】
実施例１３：４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０２０６】
【化３４】
【０２０７】
【化３５】
【０２０８】
ステップ１：Ｎ−(４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル)−アセトアミド
[0214]水 ３０ｍＬ中の４−アミノ−２，５−ジメチル−フェノール（６．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（５．６７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃で２０分間激しく撹拌した後、室温に冷却した。固体を濾過して集め、水で洗浄して、Ｎ−(４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル)−アセトアミドを灰色固体（８．１ｇ、９０％）として得た。
【０２０９】
【化３６】
【０２１０】
ステップ２：Ｎ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド
[0216]ジオキサン ５０ｍＬ中のＮ−(４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル)−アセトアミド（８．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）および４−(２−クロロ−エチル)−モルホリンヒドロクロリド（９．９７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ溶液（水 ５０ｍＬ中に４．２９ｇ）を加えた。混合液を２時間還流し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、０．５Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶させて、Ｎ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミドを、灰色固体（１１．６ｇ、８９％）として得た。
【０２１１】
【化３７】
【０２１２】
ステップ３：２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミン塩化水素
[0218]３Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）中のＮ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド（１１．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）の混合液を２時間還流した後、減圧下で濃縮した。残渣を凍結乾燥して、２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)アニリンジヒドロクロリドを、灰色固体として定量的に得た。
【０２１３】
【化３８】
【０２１４】
ステップ４：Ｎ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
[0220]水 １２ｍＬ中の抱水クローラル（９１０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、以下の化合物：無水Ｎａ２ＳＯ４ １３ｇ；水（３ｍＬ）中の２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミン塩化水素（１．６１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液；そして最後に水 ５ｍＬ中の塩酸ヒドロキシルアミン（１．１２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、順に加えた。混合液を油浴（１３０℃）にて撹拌しながら１５分間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈し、濃ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、Ｎ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドを黄色固体（１．４５ｇ、９１％）として得た。
【０２１５】
【化３９】
【０２１６】
ステップ５：４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
６０℃の濃Ｈ２ＳＯ４（３．５ｍＬ）に、Ｎ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（１．４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら分割して加えた。添加終了後、混合液を７５℃に過熱し、この温度で１５分間維持した。暗紫色の溶液が形成され、それを砕いた氷上に注いだ。その後固体のＮａＨＣＯ３を加え、ｐＨを８．０に調整した。混合液からＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶させ、４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを、褐色固体（１．１５ｇ、８７％）として得た。
【０２１７】
【化４０】
【０２１８】
実施例１４：５−(２−ジエチルアミノ−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
【０２１９】
【化４１】
【０２２０】
【化４２】
【０２２１】
ステップ１．Ｎ−[４−(２−ブロモ−アセチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド
[0223]ニートのブロモアセチルブロミド ４０．１１ｇ（１９８．７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の塩化アルミニウム ３４．２ｇ（２５６．５ｍｍｏｌ）の撹拌スラリー中に、０℃で１分間にわたり加え、混合液を氷浴にて乾燥窒素下で１時間撹拌した。熱した無水ジクロロエタン（８０ｍＬ）中に２，５−ジメチルアセトアニリド １６．６２４ｇ（１０１．８５ｍｍｏｌ）を溶解させることにより調製した溶液を熱いうちに（すばやく、出発物質のアセトアニリド溶液が凝結するのを防ぐため）氷で冷却した塩化アルミニウム混合液中に加え、得られた均一な混合液を０−５℃で９０分間（氷浴が融けるまま放置した）、そして５−１０℃で３０分間の後、１０℃から室温でさらに４時間半、窒素下で撹拌した。反応混合液を大きなビーカー内の砕いた氷の上に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を流して除去し、残っている白色のねばねばした半固体の材料をヘキサン（０．７Ｌ）と混合し、混合液を１５分間撹拌した。
【０２２２】
[0224]沈殿物を濾過して集め、多量のヘキサンおよび水で（繰り返し）洗浄し、フリット上に圧縮し、水で再度洗浄し、その後吸引乾燥の後、高真空下で（２日間）乾燥させた。
【０２２３】
[0225]Ｙ＝白色固体 ２９．０８ｇ（１００％）。
[0226]材料は、３％の類似のクロロアセチル生成物を不純物として含有していた。
【０２２４】
【化４３】
【０２２５】
ステップ２：Ｎ−[４−(２−ブロモ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド
[0228]トリエチルシラン ６０ｍＬ（３７５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸 ３６０ｍＬに加え、均一な混合液が得られるまで撹拌した（１５分）。次にこの混合液を、氷で冷却したフラスコ内の固体のＮ−[４−(２−ブロモ−アセチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド ２８．８８ｇ（１０１．６４ｍｍｏｌ）に加えた。フラスコにDryerite を満たした管（ガスの出口として）で栓をして、混合液を氷浴にて１時間、その後室温で１日の間撹拌した。反応混合液を蒸発させ、得られたどろどろした残渣をヘキサン（０．３Ｌ）中に懸濁した。水（１００ｍＬ）を加え、混合液を約１時間撹拌し、時々振盪させた。形成された沈殿物を濾過して集め、多量のヘキサンおよび水で繰り返し洗浄し、フリット上に圧縮し、吸引乾燥の後、高真空下で乾燥させた。
【０２２６】
[0229]Ｙ＝白色固体 ２７．３０ｇ（９９．５％）。
[0230]材料は、出発材料の不純物に由来する３％の類似のクロロアセチル生成物を含有していた。
【０２２７】
【化４４】
【０２２８】
ステップ３：Ｎ−[４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド
[0232]Ｎ−[４−(２−ブロモ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド ９．００ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン １５０ｍＬ、およびアセトニトリル（１１０ｍＬ）の混合液を還流（油浴）にて１４時間撹拌した。混合液を蒸発させ、得られた固体を水（２００ｍＬ）に懸濁し、１５％ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で強アルカリとし、混合液を６時間撹拌し、時々振盪させた。固体を濾過して集め、フリット上に圧縮し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。（これを分画１とした）。
【０２２９】
[0233]濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液 １００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(硫酸マグネシウム）、蒸発させた。固体残渣を高真空下で乾燥させた。（分画２）。あわせた分画（１＋２）を熱したベンゼン（１００ｍＬ）中に溶かし、得られた濁った溶液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、さらにエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。撹拌しながら、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴化させながら加え、得られたスラリーを２時間撹拌した。沈殿した固体をすばやく濾過して集め、エーテルですすぎ、高真空下で乾燥させた。
【０２３０】
この粗アセトアニリド中間体のＨＣｌ塩（収量 ９．５５ｇ、９６％）を水（１００ｍＬ、超音波にて）に溶かし、濁った溶液を濾過して少量の不溶性の不純物を除去した（さらなる水 ３×１０ｍＬで洗浄した）。濾液を、全容積が約１００ｍＬに減量するまで濃縮し、濃塩酸（１００ｍＬ）を加え、混合液を油浴（１７０−１８０℃）にて２時間還流した。反応混合液を蒸発させて乾燥させ、残渣を高真空下で乾燥させた。
【０２３１】
[0234]Ｙ＝淡黄褐色の非常に吸湿性の固体 ８．１０１ｇ（８３％ 全体で）。
【０２３２】
【化４５】
【０２３３】
ステップ４：５−(２−ジエチルアミノ−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
[0236]Ｎ−[４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド．２ＨＣｌ ８．１００ｇ（２７．６２ｍｍｏｌ）、抱水クローラル ５．０００ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（無水）３６ｇを、水 １００ｍＬ中で２０分間撹拌した。水 ３０ｍＬ中の塩酸ヒドロキシルアミン ６．２５ｇ（９０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１０分間撹拌した後、油浴に入れ、８０−８５℃で９０分間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過して集め、飽和ＮａＣｌで洗浄し、吸引乾燥の後、高真空下で一晩乾燥させた。
【０２３４】
[0237]得られた乾燥した中間体（多少の塩を含有する）を、濃硫酸（９６％）および水の、氷で冷却した５：１（ｖ/ｖ）混合液 ５０ｍＬ中に、０．５Ｌ広口フラスコ内で１０分間にわたり少量ずつ加えた。（ＨＣｌガスの発生による起沸があった）。冷却用の水浴をはずし、中間体の固まりがすべて溶けるまで混合液を室温で撹拌した（２時間）。次に形成された暗色のどろどろした混合液を油浴にて７５−８０℃で１時間撹拌した。反応混合液を氷浴にて冷却し、氷（片手１杯分）を加え、続いて１０分後に飽和ＮａＣｌ（４５０ｍＬ）を加えた。濃い紫色の混合液を氷浴にて３時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して集め、氷冷飽和ＮａＣｌで洗浄し、吸引乾燥後、高真空下で乾燥させた。塩を含有する生成物を、無色の材料がすべて抽出されるまで、クロロホルム−無水エタノール １：１（ｖ/ｖ）混合液 ２００ｍＬにてソックスレー抽出器で抽出した（油浴、半日還流）。抽出物を室温で一晩放置して結晶させ、沈殿した生成物の第１の分画（４．４１２ｇ）を濾過して集め、無水エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。上清を、少ない容量（約４０ｍＬ）に濃縮し、再度加熱して還流し、続いて一晩結晶させることにより、第２の分画（１．２６２ｇ）を集めた。
【０２３５】
[0238]合わせた収量：オレンジ色結晶固体 ５．６７４ｇ（６６％ 全体で）
【０２３６】
【化４６】
【０２３７】
実施例１５：４，７−ジメチル−５−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
【０２３８】
【化４７】
【０２３９】
ステップ１：２，５−ジメチル−４−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−フェニルアミン
[0240]Ｎ−[４−(２−ブロモ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド ９．００ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）およびニートのピロリジン １５０ｍＬの混合液を７０℃で４時間半撹拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、固体を得た。この材料を水（１００ｍＬ）に溶かし、１５％ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、氷浴にて１時間冷却した。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。（分画１）。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液 １００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム）、蒸発させた。固体残渣を高真空下で乾燥させた。（分画２）。
【０２４０】
[0241]合わせた分画を熱したベンゼン（１００ｍＬ）中に溶かし、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、エーテル（０．５Ｌ）で希釈した。撹拌しながら、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下させながら加え、得られたスラリーを２時間撹拌した。沈殿した固体を迅速濾過により集め、エーテルですすぎ、高真空下で乾燥させた。
【０２４１】
[0242]この粗アセトアニリド中間体−ＨＣｌ塩（９．８５ｇ、９９．５％）を水に溶かし（７０ｍＬ、３０分間撹拌しながら）、得られた濁った溶液を濾過して少量の不溶性不純物を除去した（さらなる水 ３×１０ｍＬで洗浄した）。濾液を濃塩酸（１００ｍＬ）と合わせ、混合液を油浴（１７０−１８０℃）にて２時間還流した。反応混合液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。
【０２４２】
[0243]Ｙ＝淡褐色の吸湿性の固体 ８．５３ｇ（８８％ 全体で）。
【０２４３】
【化４８】
【０２４４】
ステップ２：４，７−ジメチル−５−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
[0245]２，５−ジメチル−４−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−フェニルアミン．２ＨＣｌ ８．３５ｇ（２９．２９ｍｍｏｌ）、抱水クローラル ５．２９３ｇ（３２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（無水）３８ｇを、水 １００ｍＬ中に懸濁し、塩酸ヒドロキシルアミン ６．６０ｇ（９５ｍｍｏｌ）および水 ４０ｍＬを加え、混合液を窒素下、油浴（１４０−１５０℃）にて１時間還流した。反応混合液を室温で一晩撹拌し、沈殿した固体を濾過して（洗浄せずに）集め、吸引乾燥の後、高真空下で乾燥させた。得られた中間体を、氷で冷却した濃硫酸（９６％）および水の５：１（ｖ/ｖ）混合液 ５０ｍＬ中に、０．５Ｌ広口フラスコ内で１０分間にわたり少量ずつ加えた。冷却用の水浴をはずし、中間体の固まりがすべて溶けるまで混合液を室温で撹拌した（１時間）。次に形成された濃い色のどろどろした混合液を油浴にて７５−８０℃で１時間撹拌した。反応混合液を氷浴にて冷却し、氷（片手１杯分）を加え、続いて１０分後に飽和ＮａＣｌ（４５０ｍＬ）を加えた。
【０２４５】
[0246]この方法の残りの過程は、上の５−(２−ジエチルアミノ−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリドの場合と事実上全く同じであった。
【０２４６】
[0247]合わせた生成物の収量は角状の赤色結晶固体 ４．５３６ｇ（５０％ 全体で）であった。
【０２４７】
【化４９】
【０２４８】
実施例１６：４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
【０２４９】
【化５０】
【０２５０】
ステップ１：２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニルアミンヒドロクロリド
[0249]Ｎ−[４−(２−ブロモ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド ９．００ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）およびニートのモルホリン １５０ｍＬの混合液を７０℃で６時間撹拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、固体を得た。この材料を沸騰している水（５０ｍＬ）に溶かし、１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、氷浴にて３時間冷却した。沈殿物（少量の材料、ほとんど不純物）を濾過して集め、水で洗浄し、捨てた。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液 １００ｍＬで希釈し、大量の酢酸エチル（８×２５０ｍＬ）で繰り返し抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。固体の残渣を高真空下で乾燥させた。材料を還流ベンゼン（１００ｍＬ）中に溶かし、熱したヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。
形成された沈殿物を濾過して集め、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。（分画１、７．８８８ｇ）。ベンゼン/ヘキサンの上清を乾燥するまで蒸発させ、残渣を熱したベンゼン（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を熱したヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、一晩放置して結晶させた。沈殿した材料を濾過して集め、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。（分画２、０．５７０ｇ）
[0250]このアセトアニリド中間体の分画を合わせたもの（１＋２）（８．４５８ｇ、９２％）を、水 ８０ｍＬに溶かし、濃塩酸 ８０ｍＬを加えた。混合液を油浴（１７０−１８０℃）にて３時間還流した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。
【０２５１】
[0251]Ｙ＝薄い黄色の吸湿性の固体 ９．３４３ｇ（９２％ 全体で）。
【０２５２】
【化５１】
【０２５３】
ステップ２：４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
[0253]２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニルアミン．２ＨＣｌ ８．１００ｇ（２７．６２ｍｍｏｌ）、抱水クローラル ５．０００ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（無水）３６ｇを、水 １００ｍＬ中で２０分間撹拌した。水 ３０ｍＬ中の塩酸ヒドロキシルアミン ６．２５ｇ（９０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１０分間撹拌した後、油浴に入れ、８０−８５℃で９０分間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過して集め、飽和ＮａＣｌで洗浄し、吸引乾燥の後、高真空下で一晩乾燥させた。
【０２５４】
[0254]得られた乾燥した中間体（多少の塩を含有する）を、氷で冷却した濃硫酸（９６％）および水の５：１（ｖ/ｖ）混合液 ５０ｍＬ中に、０．５Ｌ広口フラスコ内で１０分間にわたり少量ずつ加えた。（ＨＣｌガスの発生による起沸があった）。冷却用の水浴をはずし、中間体のすべての固まりが溶けるまで混合液を室温で撹拌した（２時間）。次に形成された濃い色のどろどろした混合液を油浴にて７５−８０℃で１時間撹拌した。反応混合液を氷浴にて冷却し、氷（片手１杯分）を加え、続いて１０分後に飽和ＮａＣｌ（４５０ｍＬ）を加えた。濃い紫色の混合液を氷浴にて３時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して集め、氷冷飽和ＮａＣｌで洗浄し、吸引乾燥後、高真空下で乾燥させた。塩を含有する生成物を、無色の材料がすべて抽出されるまで、クロロホルム−無水エタノール １：１（ｖ/ｖ）混合液 ２００ｍＬにてソックスレー抽出器で抽出した（油浴、半日還流）。抽出物を室温で一晩放置して結晶させ、沈殿した生成物の第１の分画（４．４１２ｇ）を濾過して集め、無水エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。上清を、少ない容量（約４０ｍＬ）に濃縮し、再度加熱して還流し、続いて一晩結晶させることにより、第２の分画（１．２６２ｇ）を得た。
【０２５５】
[0255]合わせた収量：オレンジ色結晶固体 ５．６７４ｇ（６６％ 全体で）
【０２５６】
【化５２】
【０２５７】
実施例１７：４−(９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２５８】
【化５３】
【０２５９】
[0256]加圧試験管(pressure tube)内で、トリフルオロエタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液中の、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ７４ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル）−フェノール １０３ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）を、１２５℃で一晩（１９時間）撹拌した。混合液を室温に冷却し、３時間放置して結晶させた。沈殿した生成物を濾過して集め、ＭｅＯＨ＋水 １：１で、次にＭｅＯＨで洗浄し、高真空で乾燥させた。
【０２６０】
[0257]Ｙ＝黄色固体 １２６ｍｇ（７９．５％）。
[0258] [類似の平衡する実験を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）＋水（４ｍＬ）＋ＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）の混合液中で行い、同一の生成物 １２６ｍｇ（７９．５％）を得た]。
【０２６１】
【化５４】
【０２６２】
実施例１８：４−(５，８−ジクロロ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール（一般的な環化の方法）
【０２６３】
【化５５】
【０２６４】
[0262]加圧試験管内で、トリフルオロエタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液中の、４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１３０ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル）−フェノール ０．６５ｍｍｏｌ（１３３．５ｍｇ）を、１２５℃で一晩（１６時間）撹拌した。混合液を室温に冷却し、２時間放置して結晶させた。沈殿した生成物を濾過して集め、ＭｅＯＨ＋水 １：１で、次に冷却したＭｅＯＨで洗浄した。高真空で乾燥させた。
【０２６５】
[0263]Ｙ＝濃い黄色の固体 ２０９ｍｇ（９０．５％）。
【０２６６】
【化５６】
【０２６７】
実施例１９：４−(５−クロロ−６−メトキシ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２６８】
【化５７】
【０２６９】
[0267]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、４−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １２７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
【０２７０】
[0268]Ｙ＝淡赤色固体 １９０ｍｇ（８３％）。
【０２７１】
【化５８】
【０２７２】
実施例２０：４−(５，８−ジクロロ−６−メトキシ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２７３】
【化５９】
【０２７４】
[0272]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、４，７−ジクロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １４８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
【０２７５】
[0273]Ｙ＝淡赤色固体 ２３９ｍｇ（９６％）。
【０２７６】
【化６０】
【０２７７】
実施例２１：４−(５−クロロ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２７８】
【化６１】
【０２７９】
[0277]一般的な環化の方法（実施例１８に）に従って、４−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １０９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
[0278]Ｙ＝黄色固体 １７５ｍｇ（８３％）。
【０２８０】
【化６２】
【０２８１】
実施例２２：４−(８−クロロ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２８２】
【化６３】
【０２８３】
[0282]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、７−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １０９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
[0283]Ｙ＝黄色固体 １９５ｍｇ（９２．５％）。
【０２８４】
【化６４】
【０２８５】
実施例２３：４−(５，６，８−トリクロロ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２８６】
【化６５】
【０２８７】
[0287]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、４，５，７−トリクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １５０．５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
【０２８８】
[0288]Ｙ＝黄色固体 ２３７ｍｇ（９４％）。
【０２８９】
【化６６】
【０２９０】
実施例２４：４−(５，８−ジメチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール、二水和物
【０２９１】
【化６７】
【０２９２】
[0292]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １０５．５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
[0293]Ｙ＝淡褐色固体 ６７．５ｍｇ（２９．５％）。
【０２９３】
【化６８】
【０２９４】
実施例２５：４−(６，８−ジメチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２９５】
【化６９】
【０２９６】
[0297]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １０５．５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
[0298]Ｙ＝黄色固体 １５９ｍｇ（７７％）。
【０２９７】
【化７０】
【０２９８】
実施例２６：４−(６−クロロ−８−メチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２９９】
【化７１】
【０３００】
[0302]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １１７．５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
【０３０１】
[0303]Ｙ＝黄色固体 ２０１ｍｇ（９２％）。
【０３０２】
【化７２】
【０３０３】
実施例２７：５，８−ジクロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオリン（一般的な環化の方法）
【０３０４】
【化７３】
【０３０５】
[0307]加圧試験管内で、トリフルオロエタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液中の、４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１３０ｍｇ）および５−（４−フルオロ−ベンジル）−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で一晩（１４時間）撹拌した。混合液を室温に冷却し、２時間放置して結晶させた。沈殿した生成物を濾過して集め、ＭｅＯＨ＋水 １：１で、次に冷却したＭｅＯＨで洗浄した。高真空下で乾燥させた。
【０３０６】
[0308]Ｙ＝濃い黄色の固体 ２０９ｍｇ（９０％）。
【０３０７】
【化７４】
【０３０８】
実施例２８：５−クロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル)−８−メチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン
【０３０９】
【化７５】
【０３１０】
[0310]一般的な環化の方法（実施例２７に関する）に従って、４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１１７．５ｍｇ）および５−（４−フルオロ−ベンジル）−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を調製に使用した。
【０３１１】
[0311]Ｙ＝黄色固体 １８８ｍｇ（８５．５％）。
【０３１２】
【化７６】
【０３１３】
実施例２９：５，８−ジクロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン
【０３１４】
【化７７】
【０３１５】
[0313]一般的な環化の方法（実施例２７に関する）に従って、４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１４８ｍｇ）および５−（４−フルオロ−ベンジル）−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を調製に使用した。
【０３１６】
[0314]Ｙ＝明赤色固体 ２４０ｍｇ（９６％）。
【０３１７】
【化７８】
【０３１８】
実施例３０：３−(４−フルオロ−ベンジル)−５，８−ジメチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン
【０３１９】
【化７９】
【０３２０】
[0316]一般的な環化の方法（実施例２７に関する）に従って、エチレングリコール ２ｍＬ中の４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１０５ｍｇ）および（４−フルオロ−ベンジル）−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で一晩（１８時間）撹拌した。混合液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過して集め、ＭｅＯＨ＋水 １：１で洗浄した。高真空で乾燥させた。粗生成物（１８７ｍｇ）を無水エタノール（６ｍＬ）中に懸濁し、還流まで加熱し、熱い間に超音波処理し、放置して一晩冷却し、濾過し、氷冷メタノールで洗浄し、濾過して、高真空で乾燥させた。
【０３２１】
[0317]Ｙ＝オレンジがかった褐色の固体 １６５ｍｇ（７９．５％）
【０３２２】
【化８０】
【０３２３】
実施例３１：４−(５−クロロ−８−メチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０３２４】
【化８１】
【０３２５】
[0321]一般的な環化の方法（実施例２７に関する）に従って、４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１１７．５ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ− [１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル）−フェノール ０．７０ｍｍｏｌ（１４４ｍｇ）を調製に使用した。
【０３２６】
[0322]Ｙ＝褐色がかった黄色の固体 １５７ｍｇ（７１．５％）。
【０３２７】
【化８２】
【０３２８】
実施例３２：５−クロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−６−オル
【０３２９】
【化８３】
【０３３０】
[0326]実施例３０の環化の方法に従って、エチレングリコール ２ｍＬ中の、４−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１１８．５ｍｇ）および（４−フルオロ−ベンジル）−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で一晩（１６時間）撹拌した。
【０３３１】
[0327]Ｙ＝褐色固体 １７０ｍｇ（７７％）。
【０３３２】
【化８４】
【０３３３】
実施例３３：５−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−６−オル
【０３３４】
【化８５】
【０３３５】
[0331]実施例３０の環化の方法に従って、エチレングリコール ２ｍＬ中の、４−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１１８．５ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イルメチル）−フェノール ０．７０ｍｍｏｌ（１４４ｍｇ）を、１２５℃で一晩（１６時間）撹拌した。
【０３３６】
[0332]Ｙ＝淡褐色固体 １７８ｍｇ（８１％）。
【０３３７】
【化８６】
【０３３８】
実施例３４：[(３Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル]−[５−クロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル) −９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−６−イル]−メタノン
【０３３９】
【化８７】
【０３４０】
ステップ１．
【０３４１】
【化８８】
【０３４２】
[0336]４−クロロ−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解した。これを２４時間還流した。反応混合液を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。表題の化合物を良好な純度で得た。
【０３４３】
【化８９】
【０３４４】
ステップ２．
【０３４５】
【化９０】
【０３４６】
[0338]５−クロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル) −９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−６−カルボン酸（６８．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５７μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。これを２４時間室温で撹拌した。ＤＭＦを除去し、ジクロロメタンを加えた。これを飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトトロン（ジクロロメタン中の１５％メタノール）により精製した。
【０３４７】
[0339]ＢＯＣ基を、ジクロロメタン中の１０％ ＴＦＡにて切断した。溶媒を除去し、残渣を凍結乾燥した。表題の化合物をふわふわした黄色固体として得た（５９％）。
【０３４８】
【化９１】
【０３４９】
実施例３５：４−[５，８−ジメチル−６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル]−フェノール
【０３５０】
【化９２】
【０３５１】
[0341]エタノール（１５ｍＬ）中の４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１２１．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−(４，５−ジアミノ−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イルメチル)−フェノール（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、加圧試験管内で１２０℃で７２時間、撹拌しながら加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝１００：７：０．７）にて精製し、表題の化合物をピンク色の固体として得た（５０ｍｇ、２７％）。
【０３５２】
【化９３】
【０３５３】
実施例３６：３−(４−フルオロ−ベンジル) −５，８−ジメチル−６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオリン
【０３５４】
【化９４】
【０３５５】
[0343]試薬の１つとして５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミンを用いて、実施例３６の方法に類似する反応により、３−(４−フルオロ−ベンジル) −５，８−ジメチル−６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオリン（２８％）をピンク色の固体として得た。
【０３５６】
【化９５】
【０３５７】
実施例３７：４−[６−(２−ジメチルアミノ−エチル)−５，８−ジメチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル]−フェノールヒドロクロリド
【０３５８】
【化９６】
【０３５９】
[0345]エチレングリコール １．５ｍＬ中の、５−(２−ジメチルアミノ−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド ０．６０ｍｍｏｌ（１８６．５ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ− [１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル）−フェノール ０．７０ｍｍｏｌ（１４４ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。混合液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。冷蔵庫内（＋５℃）で一晩放置して結晶させた。沈殿した生成物を濾過して集め、水（３×１ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０３６０】
[0346]Ｙ＝褐色がかったオレンジ色の固体 ２０６ｍｇ（７１．５％）。
【０３６１】
【化９７】
【０３６２】
実施例３８：４−[５，８−ジメチル−６−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル]−フェノールヒドロクロリド
【０３６３】
【化９８】
【０３６４】
[0350]実施例３７の方法に従って、エチレングリコール １．５ｍＬ中の５−(Ｎ−モルホリノ−２−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１９５ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ− [１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル）−フェノール ０．７０ｍｍｏｌ（１４４ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。Ｙ＝ベージュ色の固体 ２０７．５ｍｇ（７０％）。
【０３６５】
【化９９】
【０３６６】
実施例３９：４−[５，８−ジメチル−６−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル]−フェノールヒドロクロリド
【０３６７】
【化１００】
【０３６８】
[0354]実施例３７の方法に従って、エチレングリコール １．５ｍＬ中の５−(Ｎ−ピロリジノ−２−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１８５．５ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ− [１，２，４]トリアゾール−３−イルメチル）−フェノール ０．７０ｍｍｏｌ（１４４ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。Ｙ＝ベージュ色の固体 １９１ｍｇ（６６．５％）。
【０３６９】
【化１０１】
【０３７０】
実施例４０：３−(４−フルオロ−ベンジル)−５，８−ジメチル−６−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオリンヒドロクロリド
【０３７１】
【化１０２】
【０３７２】
[0358]実施例３７の方法に従って、エチレングリコール １．５ｍＬ中の５−(Ｎ−モルホリノ−２−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド ０．６０ｍｍｏｌ（１９５ｍｇ）および(４−フルオロ−ベンジル)− [１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。
【０３７３】
[0359]Ｙ＝オレンジ色の固体 １４９ｍｇ（５０％）。
【０３７４】
【化１０３】
【０３７５】
実施例４１：３−(４−フルオロ−ベンジル)−５，８−ジメチル−６−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオリンヒドロクロリド
【０３７６】
【化１０４】
【０３７７】
[0362]実施例３７の方法に従って、エチレングリコール １．５ｍＬ中の５−(Ｎ−ピロリジノ−２−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド ０．６０ｍｍｏｌ（１８５．５ｍｇ）および(４−フルオロ−ベンジル)− [１，２，４]トリアゾル−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。
【０３７８】
[0363]Ｙ＝オレンジ色の固体 ８７ｍｇ（３０％）。
【０３７９】
【化１０５】
【０３８０】
実施例４２：ジエチル−{２−[３−(４−フルオロ−ベンジル) −５，８−ジメチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−６−イル]エチル}−アミンヒドロクロリド
【０３８１】
【化１０６】
【０３８２】
[0367]エチレングリコール １．５ｍＬ中の５−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド ０．６０ｍｍｏｌ（１８６．５ｍｇ）および（４−フルオロ−ベンジル）− [１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。混合液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ニートのジエチルアミン ０．５ｍＬを加えた。３時間撹拌し、沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。得られたフリーの塩基を水（１０ｍＬ）に懸濁し、２Ｍ ＨＣｌ ０．５ｍＬを加え、熱して沸騰させ、熱いうちに手早く超音波処理した後、冷蔵庫内（＋５℃）に一晩放置して結晶させた。沈殿物を濾過して集め、氷冷水（２×１ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０３８３】
[0368]Ｙ＝オレンジ色がかったベージュ色の固体 １７２ｍｇ（５９．５％）。
【０３８４】
【化１０７】
【０３８５】
生物学的実施例
[0372]以下のアッセイを使って、これらの化合物が至適な程度の所望の活性を示すことを見出した。
【０３８６】
（アッセイの方法）
[0373]以下のアッセイを使用して、１つまたはそれより多くのＰＫにおける本発明の異なる化合物の活性および効果のレベルを決定してよい。同様のアッセイを、当業界に周知の技術を用いて、あらゆるＰＫに関して同一のラインに沿ってデザインすることができる。
【０３８７】
[0374]本明細書に記載する幾つかのアッセイは、ＥＬＩＳＡ(酵素結合免疫吸着サンドイッチ検定法)のフォーマット（Voller, et al., 1980, “Enzyme-Liked Immunosorbent Assay,” Manual of Clinical Immunology, 2d ed., Rose and Friedman, Am. Soc. Of Microbiology, Washington, D.C., pp. 359-371）において行う。この一般的な方法は以下の通りである：検査するキナーゼを天然にまたはリコンビナント的にのいずれかにより発現する細胞に、検査するキナーゼが受容体であれば、その受容体を活性化することが知られているリガンドを加えた後、選択された時間の間、化合物を導入する。細胞を溶解させ、酵素のリン酸化反応の基質を認識する特異的な抗体で予めコーティングしたＥＬＩＳＡプレートのウェルに、溶解物を移す。細胞の溶解物の基質以外の成分を洗い流し、基質上のリン酸化の量を、検査化合物と接触させなかったコントロールの細胞と比較して、ホスホチロシンを特異的に認識する抗体を用いて検出する。
【０３８８】
[0375]特定のＰＫに関するＥＬＩＳＡの実験を行うための現時点での好ましいプロトコルを以下に提供する。しかし他のＲＴＫ、ならびにＣＴＫおよびＳＴＫに対する化合物の活性を決定するためにこれらのプロトコルを適用することは、十分に当業者の知識の領域内である。本明細書に記載するその他のアッセイは、検査するキナーゼの活性化に応答して産生されるＤＮＡの量を測定するが、この方法は増殖応答の一般的な方法である。このアッセイのための一般的な方法は以下の通りである：検査するキナーゼを天然にまたはリコンビナント的にのいずれかにより発現する細胞に、検査するキナーゼが受容体であれば、その受容体を活性化することが知られているリガンドを加えた後、選択された時間の間、化合物を導入する。少なくとも一晩インキュベーションの後、ＤＮＡを標識する試薬、例えば５−ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）またはＨ３−チミジンを加える。標識されたＤＮＡの量を、抗ＢｒｄＵ抗体を用いて、または放射能を測定することによるいずれかにより検出し、検査化合物と接触させなかったコントロールの細胞と比較する。
【０３８９】
[ＭＥＴリン酸基転移アッセイ]
[0376]本アッセイを使用して、ポリ（グルタミン酸：チロシン（４：１））基質のホスホチロシンのレベルを、基質のｍｅｔリン酸基転移のアゴニスト／アンタゴニストを同定するための手段として測定する。
【０３９０】
材料および試薬：
１．Corning ９６ウェル Elisaプレート（Corning Catalog # 25805-96）。
２．ポリ（glu, tyr）４：１（Sigma, Cat. No; P 0275）。
３．ＰＢＳ（Gibco Catalog # 450-1300EB）。
４．５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
５．ブロッキングバッファー：ＰＢＳ ５００ｍｌ中にウシ血清アルブミン（Sigma Cat. No A-7888）２５ｇを溶解し、４μｍフィルターを通す。
６．Ｍｅｔキナーゼドメインを含有する精製ＧＳＴ融合タンパク質（Sugen, Inc.）。
７．ＴＢＳＴバッファー
８．１０％ ＤＭＳＯ水溶液（MilliQue Ｈ２Ｏ）。
９．１０ｍＭ アデノシン−５’−トリホスフェート水溶液（ｄＨ２Ｏ）（Sigma Cat. No. A-5394）。
１０．２×キナーゼ希釈バッファー：１００ｍＬに対して、ｄＨ２Ｏ ８８．４ｍＬ中に、１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５ １０ｍＬを、５％ ＢＳＡ/ＰＢＳ ０．４ｍＬ、０．１Ｍ オルトバナジン酸ナトリウム ０．２ｍＬ、および５Ｍ 塩化ナトリウム １ｍＬと混合。
１１．４×ＡＴＰ 反応混合液：１０ｍＬに対して、ｄＨ２Ｏ ９．５６ｍＬ中に、１Ｍ 塩化マンガン ０．４ｍＬおよび０．１Ｍ ＡＴＰ ０．０２ｍＬを混合。
１２．４×ネガティブコントロール混合液：１０ｍＬに対して、ｄＨ２Ｏ ９．６ｍＬ中に、１Ｍ 塩化マンガン ０．４ｍＬを混合。
１３．ＮＵＮＣ９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート（Applied Scientific Catalog # S-72092）。
１４．５００ｍＭ ＥＤＴＡ。
１５．抗体希釈バッファー：１００ｍＬに対して、５％ ＢＳＡ/ＰＢＳ １０ｍＬ、ＰＢＳ中の５％ Carnation Instant Milk（登録商標）０．５ｍＬ、および８８．４ｍＬ ＴＢＳＴ中の０．１Ｍ オルトバナジン酸ナトリウム ０．１ｍＬを混合。
１６．ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン抗体（Sugen, Inc.）。
１７．ヤギ抗ウサギセイヨウワサビオキシダーゼを複合させた抗体（Biosource, Inc.）。
１８．ＡＢＴＳ溶液：１Ｌに対して、クエン酸 １９．２１ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ３５．４９ｇおよびＡＢＴＳ ５００ｍｇを、十分量のｄＨ２Ｏと混合して１Ｌとする。
１９．ＡＢＴＳ/Ｈ２Ｏ２：使用５分前に、ＡＢＴＳ溶液 １５ｍＬを２μＬ Ｈ２Ｏ２と混合。
２０．０．２Ｍ ＨＣｌ
【０３９１】
方法：
１．ＥＬＩＳＡプレートを、ＰＢＳ １００μＬ中のポリ（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）２μｇでコーティングし、４℃で一晩保存する。
２．プレートを、５％ ＢＳＡ/ＰＢＳ １５０μＬで６０分間ブロックする。
３．プレートをＰＢＳで２回、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー ｐＨ７．４で１回洗浄する。
４．希釈したキナーゼ ５０μｌをすべてのウェルに加える。（精製キナーゼをキナーゼ希釈バッファーで希釈する。最終濃度を１０ｎｇ/ウェルとしなければならない。）
５．検査化合物（４％ ＤＭＳＯ中）、またはコントロール用のＤＭＳＯのみ（４％ ｄＨ２Ｏ中）２５μＬをプレートに加える。
６．キナーゼ/化合物の混合物を１５分間インキュベーションする。
７．４０ｍＭ ＭｎＣｌ２ ２５μＬをネガティブコントロールのウェルに加える。
８．ＡＴＰ/ＭｎＣｌ２混合液 ２５μＬを（ネガティブコントロールを除く）すべての他のウェルに加える。５分間インキュベーションする。
９．５００ｍＭ ＥＤＴＡ ２５μＬを加えて、反応を止める。
１０．プレートをＴＢＳＴで３回洗浄する。
１１．抗体希釈バッファー中に１：１０，０００に希釈したウサギポリクローナル抗Ｐｔｙｒ １００μＬを各ウェルに加える。振盪しながら室温で１時間インキュベーションする。
１２．ＴＢＳＴでプレートを３回洗浄する。
１３．ＨＲＰを複合させた抗ウサギ抗体 (Biosource)を、抗体希釈バッファー中に１：６，０００に希釈する。１ウェルあたり１００μＬ加え、室温で振盪させながら１時間インキュベーションする。
１４．プレートをＰＢＳで１回洗浄する。
１５．ＡＢＴＳ/Ｈ２Ｏ２溶液 １００μｌを各ウェルに加える。
１６．必要であれば、１ウェルあたり０．２Ｍ ＨＣｌ １００μｌを加えて、反応の展開を止める。
１７．Dynatech MR7000 ＥＬＩＳＡリーダーにて、４１０ｎＭでの検査用フィルター、６３０ｎＭでのリファレンスフィルターにて、プレートを読み取る。
【０３９２】
ＭＥＴ リン酸基転移アッセイの結果
[0377]表１は、本発明の好ましい態様の多数の化合物から得られたＩＣ５０の値を示す。
【０３９３】
【表１−１】
【０３９４】
【表１−２】
【０３９５】
【表１−３】
【０３９６】
[0378]本発明を十分に適合させて、目的を実行し、記述された結果および利点、ならびに本明細書に固有の結果および利点を得ることについて、当業者は容易に理解するだろう。本明細書に記載された分子の複合体およびその方法、手順、治療、分子、具体的な化合物は、現時点での好ましい態様の典型であり、代表例であり、したがって本発明の領域を限定するものとして意図しているのではない。本発明の精神の範囲内に包括的に含まれ、主張の領域により定義されるそれらにおける変更およびその他の使用を、当業者は思いつくことだろう。
【０３９７】
[0379] 本発明の領域および精神から離れずに、置換および修飾の変更を本明細書に開示された本発明に対して行ってもよいことは、当業者には容易に明らかとなるだろう。
[0380]本明細書に記述されたすべての特許および公開は、本発明の属する当業者のレベルを示すものである。すべての特許および公開は、個々の各公開について参照として援用することを具体的におよび個別に示したかのように同程度に、本明細書において参照として援用する。
【０３９８】
[0381]本明細書において説明的に記載された本発明は、本明細書に具体的に開示されていないいずれかの１つまたは複数の要素、すなわちいずれか１つまたは複数の限定なしに、適切に実行してもよい。したがって例えば本明細書の各事例において、“包含する”“本質的に〜から成る”および“〜から成る”といういずれの用語も、他の２つの用語のいずれかに替えてよい。使われた用語および表現は限定するのではなく、記載する用語として使用されており、示され記載された特色のあらゆる均等物またはそれらの一部を除外するそのような用語および表現の使用の意図はないが、主張された本発明の領域の範囲内で多様な修飾が可能であることものと認識する。したがって本発明は、好ましい態様、および所望による特色により具体的に開示しているが、本明細書に開示された概念の修飾および変更を当業者が行ってもよく、そのような修飾および変更は、本発明の領域の範囲内であるとみなすことと、理解されなければならない。
【０３９９】
[0382]加えて、本発明の特色または側面がマーカッシュの群の用語において記載される場合、当業者は、本発明はまたそれによりマーカッシュの群のあらゆる個々のメンバーまたはメンバーの亜群の用語にて記載されることと、認識するだろう。例えばＸが、臭素、塩素およびヨウ素から成る群より選択されると記載される場合、Ｘが臭素であるという主張、ならびにＸが臭素および塩素であるという主張が、完全に記載される。
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２００３年７月２日に提出された米国仮特許出願第６０/４８４，２２２号の利益を主張し、同出願の開示をその全内容において本明細書にて参照として援用する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
[0002]以下は背景の情報としてのみ提供しており、本発明に対する先行分野であることを認めるものではない。
【０００３】
[0003]プロテインキナーゼ（“ＰＫ”）は、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびトレオニン残基のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。この一見シンプルな活性のもたらすものは驚異的である；細胞の成長、分化および増殖、すなわち事実上細胞の生命のすべての側面が、何らかの形でＰＫ活性に依存している。さらに異常なＰＫ活性は、相対的に生命の脅威とはならない疾患 例えば乾癬から、極めて悪性の疾患 例えば膠芽腫（脳の癌）までの範囲に及ぶ障害のホストに関連していた。
【０００４】
[0004]ＰＫは便宜的に、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）という２つのクラスに分類することができる。
[0005]ＰＴＫ活性の最も重要な側面の１つは、それらの増殖因子受容体との関与である。増殖因子受容体は細胞表面タンパク質である。増殖因子のリガンドが結合すると、増殖因子受容体は、細胞膜内側表面上のタンパク質と相互作用する活性型に変換される。この変換が、この受容体およびその他のタンパク質のチロシン残基のリン酸化、および細胞内での様々な細胞質のシグナリング分子との複合体の形成をもたらし、次には多数の細胞の応答 例えば細胞の分裂（増殖）、細胞の分化、細胞の成長、細胞外の微小環境への代謝の影響の発現、等に影響を与えることになる。より完全な考察についてはSchlessinger and Ullrich, Neuron 9:303-391 (1992)を参照のこと、同文献を、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる図面を含めて参照として援用する。
【０００５】
[0006]ＰＴＫ活性を有する増殖因子受容体は、受容体型チロシンキナーゼ（“ＲＴＫ”）として知られている。それらは種々の生物学的活性を有する、膜貫通受容体の大きなファミリーを包含する。現在、少なくとも１９の別個のＲＴＫのサブファミリーが同定されている。これらの一例は、 “ＨＥＲ”ＲＴＫと表記されるサブファミリーであり、このサブファミリーはＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む。これらのＲＴＫは細胞外のグリコシル化されたリガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびタンパク質上のチロシン残基をリン酸化することのできる細胞内の細胞質の触媒ドメインから成る。
【０００６】
[0007]もう１つのＲＴＫサブファミリーはインスリン受容体（ＩＲ）、インスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）およびインスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）から成る。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒはインスリン、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩと相互作用して、完全に細胞外のグリコシル化された２つのサブユニット、および細胞膜を横切りそしてチロシンキナーゼドメインを含有する２つのサブユニットによるヘテロテトラマーを形成する。
【０００７】
[0008]第３のＲＴＫサブファミリーは、血小板由来増殖因子受容体（“ＰＤＧＦＲ”）グループと言われ、ＰＤＧＦＲ、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓを含む。これらの受容体は、様々な数の免疫グロブリン様ループから構成されるグリコシル化された細胞外ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインが無関係のアミノ酸配列により中断されている細胞内ドメインから成る。
【０００８】
[0009]もう１つのグループは、ＰＤＧＦＲサブファミリーとの類似性から、時には後者のグループに組み入れられる、胎児肝臓キナーゼ（“ｆｌｋ”）受容体サブファミリーである。このグループは、キナーゼ挿入ドメイン−受容体/胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ/ＦＬＫ−１）、ｆｌｋ−１Ｒ、ｆｌｋ−４およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）から構成されると考えられている。増殖因子受容体ファミリーのなおもう１つのメンバーは、血管内皮増殖因子（“ＶＥＧＦ”）受容体のサブグループである。ＶＥＧＦは、ＰＤＧＦに類似するダイマーの糖タンパク質であるが、in vivo では異なる生物学的機能および異なる標的細胞への特異性を有する。特にＶＥＧＦは現在、脈管形成（vasculogenesis） および血管形成（angiogenesis）において必須の役割を担っていると考えられている。
【０００９】
[0010]チロシンキナーゼ増殖因子受容体ファミリーのさらなるメンバーは、線維芽細胞増殖因子（“ＦＧＦ”）受容体サブグループである。このグループはＦＧＦＲ１−４の４つの受容体、およびＦＧＦ１−７の７つのリガンドから成る。まだ十分に明らかにされていないが、これら受容体は様々な数の免疫グロブリン様ループを含有するグリコシル化された細胞外ドメイン、およびチロシンキナーゼ配列が無関係のアミノ酸配列の領域により中断されている細胞内ドメインから成るようである。
【００１０】
[0011]チロシンキナーゼ増殖因子受容体ファミリーのまだもう１つのメンバーはＭＥＴであり、しばしばｃ−Ｍｅｔと言われる。ｃ−ｍｅｔはまた、肝細胞増殖因子受容体または散乱因子受容体としても知られている。ｃ−Ｍｅｔは、原発性の腫瘍の成長および転移において一役を担っていると考えられている。
【００１１】
[0012]公知のＲＴＫサブファミリーのより完全な一覧は、Plowman et al., DN&P, 7(6): 334-339 (1994)に記載されており、同文献を、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる図面を含めて参照として援用する。
【００１２】
[0013]ＲＴＫに加えて、“非受容型チロシンキナーゼ”または“細胞質チロシンキナーゼ”と言われる完全に細胞内のＰＴＫのファミリーも存在する。この後者の呼称を “ＣＴＫ”と略して、本明細書において使用することにする。ＣＴＫは細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインを含有しない。現在、１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ＪａｋおよびＡｃｋ）における２４を越えるＣＴＫが同定されている。ＳｒｃサブファミリーはこれまでのところＣＴＫの最大のグループであるようであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。ＣＴＫのより詳細な議論については、Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)を参照のこと、同文献を、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる図面を含めて参照として援用する。
【００１３】
[0014]ＣＴＫと同様に、セリン/トレオニンキナーゼ、すなわちＳＴＫは、ＳＴＫタイプの少数の受容体キナーゼはあるが、主として細胞内に存在する。ＳＴＫは最も一般的な細胞質ゾルのキナーゼ；すなわち細胞質の細胞小器官および細胞骨格以外の細胞質の部分でその機能を果たすキナーゼである。細胞質ゾルは、細胞の中間代謝活性および生合成活性のほとんどが起こる細胞内の領域である；例えばタンパク質がリボソーム上で合成されるのは、細胞質ゾル内である。
【００１４】
[0015]ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫはすべて、癌を有意に含む病原性の状態のホストにかかわっていた。ＰＴＫの関与していたその他の病原性の状態は、非限定的に、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管形成、再狭窄、眼の疾患、リウマチ様関節炎、およびその他の炎症性障害、免疫学的障害 例えば自己免疫疾患、心血管の疾患 例えばアテローム硬化症、および様々な腎障害を含む。
【００１５】
[0016]癌に関して、腫瘍の発病を導く過剰な細胞の増殖を説明するために提示された２つの主な仮説は、ＰＫに制御されることが知られている機能に関する。すなわち悪性の細胞の増殖は、細胞の分割および/または分化をコントロールする機序の故障に起因することが示唆された。相当数の癌原遺伝子のタンパク質産生物が、細胞の増殖および分化を制御するシグナル伝達経路に関与することが示された。癌原遺伝子のこれらのタンパク質産生物には、上述した細胞外増殖因子、膜貫通増殖因子ＰＴＫ受容体（ＲＴＫ）、細胞質ＰＴＫ（ＣＴＫ）および細胞質ゾルＳＴＫを含む。
【００１６】
[0017]ＰＫの関連する細胞の活性と広範囲の多様なヒトの障害との明白なリンクを考慮すれば、ＰＫ活性を調節する方法を同定する試みに多大な努力が費やされてきていることは、驚くに値しない。これらのいくつかは、実際の細胞のプロセスに関与する分子にパターン化された大型分子を用いるバイオミメティックスのアプローチ（例えば突然変異のリガンド（米国特許出願第４，９６６，８４９号）；可溶性の受容体および抗体（特許出願第ＷＯ ９４/１０２０２号、Kendall and Thomas, Proc. Nat’l Acad. Sci., 90: 10705-10709 (1994)、Kim, et al., Nature, 362: 841-844 (1993)）；ＲＮＡリガンド（Jelinek, et al., Biochemistry, 33; 10450-56）；Takano, et al., Mol. Bio. Cell, 4:358A (1993); Kinsella, et al., Exp. Cell Res., 199: 56-62 (1992); Wright, et al., J. Cellular Phys., 152: 448-57）およびチロシンキナーゼ阻害薬（ＷＯ ９４/０３４２７；ＷＯ ９２/２１６６０；ＷＯ ９１/１５４９５；ＷＯ ９４/１４８０８；米国特許第５，３３０，９９２号；Mariani, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 35: 2268 (1994)）を伴っていた。
【００１７】
[0018]上記に加えて、ＰＫ阻害薬として作用する小型分子を同定する試みが行われた。例えばビス−単環式、二環式、および複素環式のアリール化合物（ＰＣＴ ＷＯ９２/２０６４２）、ビニレン−アザインドール誘導体（ＰＣＴ ＷＯ９４/１４８０８）および１−シクロプロピル−４−ピリジルキノロン（米国特許第５，３３０，９９２号）が、チロシンキナーゼ阻害薬として記載された。スチリル化合物（米国特許第５，２１７，９９９号）、スチリルで置換されたピリジル化合物（米国特許第５，３０２，６０６号）、キナゾリン誘導体（ヨーロッパ特許出願第０ ５６６ ２６６ Ａ１号）、セレナインドール(selenaindole)およびセレニド（ＰＣＴ ＷＯ ９４/０３４２７）、三環式のポリヒドロキシル基化合物（ＰＣＴ ＷＯ ９２/２１６６０）およびベンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ ＷＯ ９１/１５４９５）はすべて、癌の治療に有用なＰＴＫ阻害薬として記載された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の概要）
[0019]本発明は式Ｉの化合物：
【００１９】
【化１】
【００２０】
式中：
Ｒ１はアリール基またはヘテロアリール基であり、前記のアリール基もしくはヘテロアリール基は置換されていない、または所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される１つもしくはそれより多くの置換基で置換されている；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、およびアルキニルから成る群より選択される；または
Ｒ２およびＲ３はそれらの結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは複素環を形成することができる；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（式中ｎは０、１または２である）、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；そして
各Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから成る群より選択される、またはＲ８およびＲ９はそれらの結合する原子と共に、所望によりアルキル、−ＯＨおよびアミノから成る群より選択される基で置換された脂環式複素環(heteroalicyclic ring)を形成する；そして
ｐは１、２、３、４または５であり、ｐが１より大きな整数である場合、各炭素原子上のＲ２およびＲ３の基は、あらゆる隣接する炭素原子上のＲ２およびＲ３の基と同じでも、または異なっていてもよいと理解される；あるいは
医薬的に受容可能なその塩、に関する。
【００２１】
[0020]好ましい態様において、式Ｉの化合物の可変部ｐは１である。
[0021]もう１つの好ましい態様において、式Ｉの化合物のアリール基はフェニルである。
【００２２】
[0022]まだもう１つの好ましい態様において、式Ｉの化合物のアリール基は−ＯＨ基またはハロ基で置換されたフェニル基である。
[0023]本発明はさらに式ＩＩの化合物：
【００２３】
【化２】
【００２４】
式中：
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；
ｑは１、２、３、４または５である；
Ｇは窒素または炭素である；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、およびアルキニルから成る群より選択される；または
Ｒ２およびＲ３はそれらの結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは複素環を形成することができる；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（式中ｎは０、１または２である）、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；そして
各Ｒ８およびＲ９は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択される、またはＲ８およびＲ９はそれらの結合する原子と共に、所望によりアルキル、−ＯＨおよびアミノから成る群より選択される基で置換された脂環式複素環を形成する；そして
ｐは１、２、３、４または５であり、ｐが１より大きな整数である場合、各炭素原子上のＲ２およびＲ３の基は、あらゆる隣接する炭素原子上のＲ２およびＲ３の基と同じでも、または異なっていてもよいと理解される；あるいは
医薬的に受容可能なその塩、に関する。
【００２５】
[0024]好ましい態様において、式ＩＩの化合物の可変部ｐは１である。
[0025]もう１つの好ましい態様において、式ＩＩの化合物のＲ１０は−ＯＨまたはハロであり、ｑは１である。
【００２６】
[0026]まだもう１つの好ましい態様において、式ＩＩの化合物の可変部Ｇは窒素である。
[0027]なおもう１つの態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は以下から成る群：
【００２７】
【化３】
【００２８】
【化４】
【００２９】
より選択される化合物、または医薬的に受容可能なその塩である。
[0028]まだもう１つの態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は:
【００３０】
【化５】
【００３１】
である。
[0029]本発明はさらに、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害を式Ｉまたは式ＩＩの化合物を用いて治療する方法に関する。
【００３２】
[0030]好ましい態様において、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害は癌である。
[0031]もう１つの好ましい態様において癌は、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、肝臓癌、胃癌、頭部の癌、頸部の癌、黒色腫、腎臓癌、白血病、骨髄腫、および肉腫から成る群より選択される。
【００３３】
[0032]本発明はまださらに、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または医薬的に受容可能なその塩、および医薬的に受容可能な担体または賦形剤を包含する医薬組成物に関する。
（好ましい態様の詳細な説明）
[0033]ｃ−Ｍｅｔを調節する能力を呈し、異常なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する障害に対して改善効果を有する新規四環式化合物のファミリーが発見された。ｃ−Ｍｅｔは臨床的展望から魅力的な標的である、なぜなら：１）ｃ−Ｍｅｔはほとんどのタイプの癌の成長および転移に関係していた；２）２次的部位での成長が、転移の律速段階であるらしい；そして３）診断時までに疾患はおそらく既に拡散してしまっている；からである。
【００３４】
[0034]ｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ癌原遺伝子によりコードされており、分散因子（ＳＦ）とも言われる肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の生物学的効果を変換する受容体型チロシンキナーゼである。Jiang et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999)。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦの発現は、正常では主として各々上皮由来細胞および間葉系由来細胞に限られるが、これらが多数の組織で発現される。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、正常な哺乳類の発達に必要であり、細胞の遊走、細胞の増殖および生存、形態形成の分化、ならびに３次元の管状構造（例えば腎尿管細胞、腺形成等）の組織化に重要であることが示された。ｃ−Ｍｅｔに依存する腫瘍の成長、侵入および播種は、これらの細胞の活動により仲介されることが提案された。上皮細胞におけるその効果に加えて、ＨＧＦ/ＳＦは血管形成因子であることが報告され、したがって上皮細胞におけるｃ−Ｍｅｔシグナリングが、血管形成に必要な多くの細胞の応答（増殖、運動性、侵入）を誘導し得る。
【００３５】
[0035]ｃ−Ｍｅｔ受容体は、いくらかのヒトの癌で発現されることが示された。ｃ−ＭｅｔおよびそのリガンドであるＨＧＦはまた、多様なヒトの癌（特に肉腫）で上昇したレベルで共発現されることが示された。しかし、この受容体とリガンドは通常異なる細胞のタイプにより発現されるため、ｃ−Ｍｅｔシグナリングは最も一般的には、腫瘍−基質（腫瘍−ホスト）相互作用により制御される。さらにｃ−Ｍｅｔ遺伝子の増幅、突然変異、および再配列が、ヒトの癌の１つのサブセットで観察された。ｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化する生殖細胞系の突然変異をもつ家族は、多発性の腎臓腫瘍ならびに他の組織の腫瘍になりやすい。多数の研究が、ｃ−Ｍｅｔおよび/またはＨＧＦ/ＳＦの発現と異なるタイプの癌（肺、結腸、乳房、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚、および骨の癌を含む）の疾患の進行の状態との相関を示した。さらにｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦの過剰発現が、肺、肝臓、胃、および乳房を含むいくらかの主要なヒトの癌における、悪い予後および疾患の結果に相関することが示された。ｃ−Ｍｅｔと転移および侵入の生物学ならびに疾患の病因との強い相関は、転移癌の治療に関する新たなメカニズムを包含する。
【００３６】
[0036]ｃ−Ｍｅｔは、成功する治療レジメンのない癌、例えば膵臓癌、神経膠腫、および肝細胞癌に直接かかわっていた。ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害薬は、これらの癌の治療における未だ検討されていない医学的ニーズを満たすことができるであろう。
【００３７】
[0037]これらの観察は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害薬がｃ−Ｍｅｔにより導かれる原発腫瘍のための有効な治療となるであろう、しかしより重要なこととして散在性の微小転移巣が生命を脅かす転移に成長することを予防するであろうということを示唆する。したがってｃ−Ｍｅｔ阻害薬の有用性は、予防的な状況およびアジュバントの治療の状況にまで拡大される。加えて、ｃ−Ｍｅｔの突然変異/遺伝子の変化により導かれ、成長および生存に関してはｃ−Ｍｅｔに依存すると考えられるある種の癌（例えば腎乳頭細胞癌、一部の胃癌および肺癌）を治療することができる。これらの癌は、治療への感受性があると予測される。
【００３８】
[0038]様々なヒトの癌が、ｃ−Ｍｅｔアンタゴニストの最初の標的としての適応症である。これらの癌には、主要な癌 例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌；ならびに膵臓癌、神経膠腫、肝臓癌、胃癌、頭部および頸部の癌、黒色腫、腎臓癌、白血病、骨髄腫、および肉腫を含む。
【００３９】
[0039]本明細書に提供する化合物は例示に過ぎず、いかなる方法でも本発明の領域を限定するものとして解釈されないものとする。
[0040]１つの側面において本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の１つもしくはそれより多くの化合物、または医薬的に受容可能なその塩、および医薬的に受容可能な賦形剤を包含する医薬組成物への方向付けを行う。
【００４０】
[0041]本明細書に記載する化合物またはその塩は、上で考察した疾患および障害の治療のためのその他の化学療法薬と併用してもよいこともまた、本発明の１つの側面である。例えば本発明の化合物または塩は、アルキル化薬 例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ）の単独、もしくはロイコボリンをさらに併用して；またはその他のアルキル化薬 例えば非限定的に他のピリミジン類似体 例えばＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン、アルキルスルホネート系 例えばブスルファン（慢性顆粒球性白血病の治療に使用される）、イムプロスルファンおよびピポスルファン(piposurufan)；アジリジン系 例えばベンゾデパ(benzodepa)、カルボクオン(carboquone)、メツレデパ(meturedepa)、およびウレデパ(uredepa)；エチレンイミンおよびメチルメラミン 例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチルオルメルアミン(trimetylolmelamine)；ならびに窒素マスタード 例えばクロランブシル（慢性リンパ性白血病、原発性大グロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の治療に使用される）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウイルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に使用される）、エストラムスチン、イフォスファミド、ノベムブリチン(novembrichin)、プレドニムスチン(prednimustine)およびウラシルマスタード（原発性血小板増加症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および卵巣癌の治療に使用される）；ならびにトリアジン系 例えばダカルバジン（軟組織肉腫の治療に使用される）と併用してもよい。
【００４１】
[0042]同様に本発明の化合物または塩は、他の代謝拮抗物質の化学療法薬、例えば非限定的に葉酸類似体 例えばメトトレキサート（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳癌、頭部および頸部の癌、ならびに骨肉腫の治療に使用される）およびプテロプテリン；ならびにプリン類似体 例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病および慢性顆粒球性白血病の治療への使用が見出せるメルカプトプリンおよびチオグアニン、と併用して有益な効果を有することが期待されると思われる。
【００４２】
[0043]本発明の化合物または塩はまた、天然生成物に基づいた化学療法薬、例えば非限定的に、ビンカアルカノイド類 例えばビブラスチン（乳癌および睾丸の癌の治療に使用される）、ビンクリスチンおよびビンデシン；エピポドフィロトキシン系 例えばエトポシドおよびテニポシド、双方とも精巣の癌およびカポジ肉腫の治療に有用である；抗生物質の化学療法薬 例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトマイシン（胃、子宮頸、結腸、乳房、膀胱および膵臓の癌を治療するために使用される）、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚、食道および尿生殖路の癌の治療に使用される）；ならびに酵素の化学療法薬 例えばＬ−アスパラギナーゼ、と併用して効能を証明することが期待されると思われる。
【００４３】
[0044]上記に加えて本発明の化合物または塩は、プラチナ配位錯体（シスプラチン等）；置換された尿素 例えばヒドロキシ尿素；メチルヒドラジン誘導体 例えばプロカルバジン；副腎皮質抑制薬 例えばミトタン、アミノグルテチミド；ならびにホルモンおよびホルモンアンタゴニスト 例えば副腎皮質ステロイド（例えばプレドニソン）、プロジェスチン（例えばヒドロキシプロジェステロンカプロエート）；エストロゲン（例えばジエチルスチルベステロール）；抗エストロゲン 例えばタモキシフェン；アンドロジェン 例えばテストステロンプロピオネート；ならびにアロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール）と併用して使用して有益な効果を有することが期待されると思われる。
【００４４】
[0045]最後に本発明の化合物の併用は、固形腫瘍癌または白血病 例えば非限定的に急性骨髄性（非リンパ性）白血病の治療のためのミトキサトロンまたはパクリタキセルとの併用において、特に有効であることが期待されると思われる。
【００４５】
[0046]上の方法は、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、細胞周期の阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答の調節薬、抗ホルモン薬、抗血管新生薬 例えばＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＣＯＸ−２の阻害薬、ならびに抗アンドロジェン薬から成る群より選択される化学療法薬と併用して行うことができる。
【００４６】
[0047]有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害薬の例として、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、パラコキシブ、ロフェコキシブ、およびＣｏｘ１８９を含む。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、ＷＯ ９６/３３１７２（１９９６年１０月２４日に公開）、ＷＯ ９６/２７５８３（１９９６年３月７日に公開）、ヨーロッパ特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日に提出）ヨーロッパ特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日に提出）、ＷＯ ９８/０７６９７（１９９８年２月２６日に公開）、ＷＯ ９８/０３５１６（１９９８年１月２９日に公開）、ＷＯ ９８/３４９１８（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ ９８/３４９１５（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ ９８/３３７６８（１９９８年８月６日に公開）、ＷＯ ９８/３０５６６（１９９８年７月１６日に公開）、ヨーロッパ特許公開公報６０６，０４６（１９９４年７月１３日に公開）、ヨーロッパ特許公開公報９３１，７８８（１９９９年７月２８日に公開）、ＷＯ ９０/０５７１９（１９９０年５月３１日に公開）、ＷＯ ９９/５２９１０（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ ９９/５２８８９（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ ９９/２９６６７（１９９９年６月１７日に公開）、ＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ/ＩＢ９８/０１１１３号（１９９８年７月２１日に提出）、ヨーロッパ特許出願第９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日に提出）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日に提出）、米国仮特許出願第６０/１４８，４６４号（１９９９年８月１２日に提出）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日に発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日に発行）、およびヨーロッパ特許公開公報７８０，３８６（１９９７年６月２５日に公開）を含み、これらのすべてをそれらの全内容において本明細書にて参照として援用する。
【００４７】
[0048]好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の阻害薬は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有していないものである。より好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２および/またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本発明に有用なＭＭＰ阻害薬の一部の具体的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下のリストに列記する化合物である：
３−[[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸；３−エキソ−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−８−オキサ−ビシクロ[３．２．１]オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−[４−(２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−[[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸；４−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；(Ｒ)３−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−[[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸；３−[[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミノ]−プロピオン酸；３−エキソ−３−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−８−オキサ−ビシクロ[３．２．１]オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−８−オキサ−ビシクロ[３．２．１]オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および；(Ｒ)３−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびに前記化合物の医薬的に受容可能な塩および溶媒和物。
【００４８】
[0049]他のＣＯＸ−ＩＩ阻害薬および他のＭＭＰ阻害薬を含む他の抗血管新生薬もまた、本発明において使用することができる。
[0050]式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物はまた、シグナル伝達の阻害薬、例えばＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）の応答を阻害することのできる薬品、例えばＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害薬である分子；ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）阻害薬；およびｅｒｂＢ２受容体阻害薬、例えばｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子または抗体、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ．ＴＭ．(Genentech, Inc. of South San Francisco, Calif., USA)と共に使用することができる。ＥＧＦＲ阻害薬は、例えばＷＯ ９５/１９９７０（１９９５年７月２７日に公開）、ＷＯ ９８/１４４５１（１９９８年４月９日に公開）、ＷＯ ９８/０２４３４（１９９８年１月２２日に公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日に発行）に記載されており、そのような物質を本発明において本明細書で記載したように使用することができる。
【００４９】
[0051]ＥＧＦＲを阻害する薬品は、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ(ImClone Systems Incorporated of New York, N.Y., USA)、化合物ＺＤ−１８３９(AstraZeneca)、ＢＩＢＸ−１３８２(Boehringer Ingelheim)、ＭＤＸ−４４７(Medarex Inc. of Annandale, N.J., USA)およびＯＬＸ−１０３(Merk & Co. of Whitehouse Station, N.J., USA)、ＶＲＣＴＣ−３１０(Ventech Research)およびＥＧＦ融合毒素(Seragen Inc. of Hopkinton, Mass.)を含むが、これに限定されない。
【００５０】
[0052]これらおよびその他のＥＧＦＲを阻害する薬品を、本発明において使用することができる。
[0053]ＶＥＧＦ阻害薬、例えばＳＵ−５４１６、ＳＵ １１２４８、ＳＵ−６６６８(Sugen Inc. of South San Francisco, Calif., USA)もまた、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物と併用することができる。ＶＥＧＦ阻害薬は、例えばＷＯ ９９/２４４４０（１９９９年５月２０日に公開）、ＰＣＴ国際特許出願 ＰＣＴ/ＩＢ９９/００７９７（１９９９年５月３日に提出）、ＷＯ ９５/２１６１３（１９９５年８月１７日に公開）、ＷＯ ９９/６１４２２（１９９９年１２月２日に公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日に発行）、ＷＯ ０１/６０８１４、ＷＯ ９８/５０３５６（１９９８年１１月１２日に公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日に発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日に発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日に発行）、ＷＯ ９９/１０３４９（１９９９年３月４日に公開）、ＷＯ ９７/３２８５６（１９９７年９月１２日に公開）、ＷＯ ９７/２２５９６（１９９７年６月２６日に公開）、ＷＯ ９８/５４０９３（１９９８年１２月３日に公開）、ＷＯ ９８/０２４３８（１９９８年１月２２日に公開）、ＷＯ ９９/１６７５５（１９９９年４月８日に公開）、およびＷＯ ９８/０２４３７（１９９８年１月２２日に公開）に記載されており、これらのすべてをその全内容において本明細書にて参照として援用する。本発明に有用ないくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害薬のその他の例は、ＩＭ８６２(Cytran Inc. of Kirkaland, Wash., USA)； Genentech, Inc. of South San Francisco, Calif. の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；およびアンジオザイム(angiozyme)、すなわちRibozyme(Boulder, Colo)およびChiroｎ(Emeryville, Calif.)からの合成リボザイムである。これらおよびその他のＶＥＧＦ阻害薬を、本発明において本明細書に記載したように使用することができる。
【００５１】
[0054]ｅｒｂＢ２受容体阻害薬、例えばＧＷ−２８２９７４(Glaxo Wellcome plc)、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９(Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Tex., USA)および２Ｂ−１(Chiron)は、さらに式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、例えばＷＯ ９８/０２４３４（１９９８年１月２２日に公開）、ＷＯ ９９/３５１４６（１９９９年７月１５日に公開）、ＷＯ ９９/３５１３２（１９９９年７月１５日に公開）、ＷＯ ９８/０２４３７（１９９８年１月２２日に公開）、ＷＯ ９７/１３７６０（１９９７年４月１７日に公開）、ＷＯ ９５/１９９７０（１９９５年７月２７日に公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日に発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日に発行）に示されているものと併用することができ、これらの文献すべてを本明細書によりそれらの全内容において参照として援用する。本発明に有用なｅｒｂＢ２受容体阻害薬はまた、１９９９年１月２７日に提出された米国仮特許出願第６０/１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日に提出された米国仮特許出願第６０/１１７，３４６号にも記載されており、これら双方をそれらの全内容において本明細書にて参照として援用する。前述のＰＣＴ特許出願、米国特許、および米国仮特許出願に記載されているｅｒｂＢ２受容体阻害薬の化合物および物質、ならびにｅｒｂＢ２受容体を阻害するその他の化合物および物質を、本発明に従って式（Ｉ）および式(ＩＩ)の化合物と共に使用することができる。
【００５２】
[0055]式（Ｉ）および式(ＩＩ)の化合物はまた、抗腫瘍免疫応答を強化することのできる薬品、例えばＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断することのできるその他の薬品；および増殖阻害薬(anti-proliferative agents)、例えば他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬、例えば米国特許第６，２５８，８２４ Ｂ１号の“背景”の項目に引用された参考文献に記載されているファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬を含むがこれに限定されない、癌を治療する上で有用なその他の薬品と共に使用することができる。本発明に使用することのできる具体的なＣＴＬＡ４抗体は、米国仮特許出願６０/１１３，６４７（１９９８年１２月２３日に提出）に記載されているもの（その全内容において参照として援用する）を含むが、他のＣＴＬＡ４抗体を本発明に使用することもできる。
【００５３】
[0056]上の方法はまた放射線療法と併用して行うことができ、その場合放射線療法と併用しての式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の量は、上の疾患を治療する上での有効量である。照射される放射線療法の線量は、本発明の好ましい態様の化合物と併用して行う場合には、有効量以下に減量してよい。
【００５４】
[0057]放射線療法を行うための技術は当業界に公知であり、これらの技術を本明細書に記載した併用療法に使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載するように決定することができる。
【００５５】
[0058]本発明のもう１つの側面は、異常なＭｅｔキナーゼ活性により仲介される疾患の治療に有用である、医薬剤の調製における式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の使用への方向付けを行う。
【００５６】
[0059]“医薬的に受容可能な塩”または“医薬的に受容可能なその塩”は、フリーの塩基の生物学的な有効性および特性を保持していて、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート(besylate)）、安息香酸、カンホルスルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、等との反応により得られるそれらの塩を言う。
【００５７】
[0060]“医薬組成物”は、本明細書に記載した１つもしくはそれより多くの化合物、または生理学的に受容可能なそれらの塩の、他の化学成分、例えば生理学的に受容可能な担体および賦形剤との混合物を言う。医薬組成物の目的は、生物体への化合物の投与を促進することである。
【００５８】
[0061]本明細書で使用する場合“生理学的に受容可能な担体”は、生物体への有意な刺激の原因とならず、投与される化合物の生物学的な活性および特性を損なわない、担体または希釈剤を言う。
【００５９】
[0062]“賦形剤”は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加される不活性な物質を言う。賦形剤の例として非限定的に、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類およびデンプンのタイプ、セルロース誘導体（微結晶セルロースを含む）、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤、等を含む。
【００６０】
[0063]“アルキル”は、直鎖、分枝鎖または環式の基を含む飽和脂肪族炭化水素を言う。好ましくはアルキル基は、１から２０の炭素原子を有する（数字の範囲；例えば“１−２０”と本明細書で言う場合はいつも、その基、この場合はアルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、等、２０までおよび２０を含む炭素原子を含有してよいことを意味する）。より好ましくはアルキル基は、１から１０の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルである。最も好ましくはアルキル基は、１から４の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環(heteroalicycle)、ヘテロアリール、およびアリールより独立して選択される１つまたはそれより多くである。ＲおよびＲ’は独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであり、その場合アルキルまたはアリールはさらにハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ”）２、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＯＲ”、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ”、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、脂環式複素環(heterocyclic ring)、アリール、アルコキシ、−ＯＣＺ３、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはヘテロアリールで置換されていてよい。Ｒ”はＨ、アルキルまたはアリールである。ｎは０−３である。
【００６１】
[0064]“アルケニル”は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分枝鎖または環式の基を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を言う。好ましくはアルケニル基は、２から２０の炭素原子を有する（数字の範囲；例えば“２−２０”と本明細書で言う場合はいつも、その基、この場合はアルケニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、等、２０までおよび２０を含む炭素原子を含有してよいことを意味する）。より好ましくはアルケニル基は、２から１０の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニルである。最も好ましくはアルケニル基は、２から６の炭素原子を有する低級アルケニルである。アルケニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより独立して選択される１つまたはそれより多くである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６２】
[0065]“アルキニル”は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分枝鎖または環式の基を含む、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を言う。好ましくはアルキニル基は、２から２０の炭素原子を有する（数字の範囲；例えば“２−２０”と本明細書で言う場合はいつも、その基、この場合はアルキニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、等、２０までおよび２０を含む炭素原子を含有してよいことを意味する）。より好ましくはアルキニル基は、２から１０の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキニルである。最も好ましくはアルキニル基は、２から６の炭素原子を有する低級アルキニルである。アルキニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより独立して選択される１つまたはそれより多くである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６３】
[0066]“シクロアルキル”基または“脂環式”基は、すべてが炭素の単環または縮合環（すなわち隣接する一組の炭素原子を共有する環）の基で、そのうち１つまたはそれより多くの環が完全に共役したπ電子系を有していないものを言う。シクロアルキル基の例は、非限定的に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、アダマンタン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、およびシクロヘプタトリエンである。シクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより独立して選択される１つまたはそれより多くである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６４】
[0067]“アリール”基は、完全に共役したπ電子系を有する、すべて炭素の単環式または縮合環の多環式（すなわち隣接する炭素原子のペアを共有する環）の基を言う。アリール基の例は、非限定的に、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＯＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより選択される１つまたはそれより多くである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６５】
[0068]本明細書で使用する場合“ヘテロアリール”基は、窒素、酸素およびイオウから成る群より選択される１つまたはそれより多くの原子を環（単数または複数）中に有し、そしてさらに完全に共役したπ電子系を有する、単環式または縮合環（すなわち隣接する一組の炭素原子を共有する環）の基を言う。ヘテロアリール基の例は、非限定的に、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリンおよびカルバゾールである。ヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は好ましくは、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより選択される１つまたはそれより多くであり、この場合Ｚはハロゲンである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６６】
[0069]“脂環式複素環（heteroalicyclic ring）”または“脂環式複素環（heteroalicycle）”の基は、窒素、酸素およびイオウから成る群より選択される１つまたはそれより多くの原子を環（単数または複数）中に有する、単環式または縮合環の基を言う。これらの環はまた、１つまたはそれより多くの二重結合を有していてもよい。しかしこれらの環は完全に共役したπ電子系を有していなくてはならない。脂環式複素環は置換されていても置換されていなくてもよい。脂環式複素環は１つまたはそれより多くのオキソ基を含有してもよい。置換されている場合、置換基（単数または複数）は好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、脂環式複素環、ヘテロアリール、およびアリールより選択される１つまたはそれより多くである。式中ＲおよびＲ’は本明細書で定義している。
【００６７】
[0070]Ｚは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る群より選択されるハロゲンの基を言う。
[0071]“ヒドロキシ”基は、−ＯＨ基を言う。
【００６８】
[0072]“アルコキシ”基は本明細書で定義する場合、−Ｏ−アルキル基および−Ｏ−シクロアルキル基の双方を言う。
[0073]“アルコキシカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲを言う。
【００６９】
[0074]“アミノカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’を言う。
[0075]“アリールオキシカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリールを言う。
[0076]“アリールオキシ”基は本明細書で定義する場合、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の双方を言う。
【００７０】
[0077]“アリールアルキル”基は、−アルキル−アリールを言い、この場合アルキルおよびアリールは本明細書で定義している。
[0078]“アリールスルホニル”基は、−ＳＯ２−アリールを言う。
【００７１】
[0079]“アルキルスルホニル”基は、−ＳＯ２−アルキルを言う。
[0080]“ヘテロアリールオキシ”基は、ヘテロアリール−Ｏ−基を言い、ヘテロアリールは本明細書で定義した通りである。
【００７２】
[0081]“脂環式複素環オキシ(heteroalicycloxy)”基は、脂環式複素環−Ｏ−基を言い、脂環式複素環は本明細書で定義した通りである。
[0082]“カルボニル”基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを言う。
【００７３】
[0083]“アルデヒド”基は、Ｒが水素であるカルボニル基を言う。
[0084]“チオカルボニル”基は、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を言う。
[0085]“トリハロメタンカルボニル”基は、Ｚ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−基を言う。
【００７４】
[0086]“Ｃ−カルボキシル”基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ基を言う。
[0087]“Ｏ−カルボキシル”基は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を言う。
[0088]“カルボン酸”基は、Ｒが水素であるＣ−カルボキシル基を言う。
【００７５】
[0089]“ハロ”基または“ハロゲン”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を言う。
[0090]“トリハロメチル”基は、−ＣＺ３基を言う。
[0091]“トリハロメタンスルホニル”基は、Ｚ３ＣＳ（Ｏ）２基を言う。
【００７６】
[0092]“トリハロメタンスルホンアミド”基は、Ｚ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を言う。
[0093]“スルフィニル”基は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ基を言う。
[0094]“スルホニル”基は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基を言う。
【００７７】
[0095]“Ｓ−スルホンアミド”基は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’基を言う。
[0096]“Ｎ−スルホンアミド”基は、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基を言う。
[0097]“Ｏ−カルバミル”基は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を言う。
【００７８】
[0098]“Ｎ−カルバミル”基は、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ−基を言う。
[0099]“Ｏ−チオカルバミル”基は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を言う。
[0100]“Ｎ−チオカルバミル”基は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を言う。
【００７９】
[0101]“アミノ”基は、−ＮＨ２または−ＮＲＲ’基を言う。
[0102]“Ｃ−アミド”基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を言う。
[0103]“Ｎ−アミド”基は、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ−基を言う。
【００８０】
[0104]“ニトロ”基は、−ＮＯ２基を言う。
[0105]“シアノ”基は、−ＣＮ基を言う。
[0106]“シリル”基は、−Ｓｉ（Ｒ）３基を言う。
【００８１】
[0107]“ホスホニル”基は、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を言う。
[0108]“アミノアルキル”基は、−アルキルＮＲＲ’基を言う。
[0109]“アルキルアミノアルキル”基は、−アルキル−ＮＲ−アルキル基を言う。
【００８２】
[0110]“ジアルキルアミノアルキル”基は、−アルキル−Ｎ−（アルキル）２基を言う。
[0111]“ペルフルオロアルキル”基は、水素原子すべてがフッ素原子で置き換えられているアルキル基を言う。
【００８３】
[0112]Ｒ１−Ｒ１０、Ｇ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”の定義は、本明細書において定義している。
[0113]同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間におけるそれらの原子の配置の異なる化合物を、“異性体”と言う。空間においてそれらの原子の配置の異なる異性体を“立体異性体”と言う。互いに鏡像ではない立体異性体を“ジアステレオマー”と言い、互いに重ね合わせることのできない鏡像であるものを“エナンチオマー”と言う。化合物が不斉中心を有する、例えばその中心に４つの異なる基が結合する場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn およびPrelog のＲおよびＳの配列の法則により記載されるか、または分子が偏光面の回転のしかたにより、右旋性もしくは左旋性として（すなわち各々（＋）異性体もしくは（−）異性体として）表される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい比率のエナンチオマーを含有する混合物を、“ラセミ混合物”と呼ぶ。本明細書で言及する化学式は、互変異性および構造異性の現象を呈してもよい。本発明は、Ｃ−Ｍｅｔ活性を調節する能力を有するあらゆる互変異性または構造異性の形およびそれらの混合物を包括的に含み、いずれか１つの互変異性または構造異性の形に限定されない。本発明は、Ｃ−Ｍｅｔ活性を調節する能力を有するあらゆる互変異性または構造異性の形およびそれらの混合物を包括的に含み、いずれか１つの互変異性または構造異性の形に限定されない。
【００８４】
[0114]本発明の化合物は１つまたはそれより多くの不斉中心を有してもよい；したがってそのような化合物は、個々の（Ｒ）−立体異性体もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として生成することができる。例えば式（Ｉ）の化合物におけるＲ２およびＲ３の置換基が異なる場合には、その炭素は不斉中心である。したがって式（Ｉ）の化合物は（Ｒ）立体異性体−または（Ｓ）−立体異性体として存在し得る。他に指摘がなければ本明細書および請求項における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物、すなわちラセミ混合物またはそれ以外の混合物の双方を含むことを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当業界で周知である（"Advanced Organic Chemistry” 第４版、J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992 の第４章の考察を参照のこと）。したがって本発明はまた、ｃ−Ｍｅｔ活性を調節する能力を有するあらゆる立体異性の形、ならびにそれらの対応するエナンチオマー（ｄ−およびｌ−または（＋）および（−）の異性体）およびそれらのジアステレオマー、ならびにそれらの混合物を包括的に含み、いずれか１つの立体異性の形に限定されない。
【００８５】
[0115]式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、互変異性および構造異性の現象を呈してもよい。例えば本明細書に記載する化合物は、二重結合についてＥもしくはＺの立体配置をとってもよいし、またはそれらはＥおよびＺの混合物でもよい。本発明は、ｃ−Ｍｅｔ活性を調節する能力を有するあらゆる互変異性または構造異性の形およびそれらの混合物を包括的に含み、いずれか１つの互変異性または構造異性の形に限定されない。
【００８６】
[0116]式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、生物体 例えばヒト、の体内の酵素により代謝されて、ｃ−Ｍｅｔ活性を調節することのできる代謝産物を産生するであろうと考えられる。そのような代謝産物は、本発明の領域の範囲内である。
【００８７】
[0117]“方法”という用語は、化学、医薬、生物学、生化学および医学の業界に従事している者により知られている、または公知の手法、手段、技術および手順から容易に発展させられる、それらの手法、手段、技術および手順を含むがこれに限定されない、与えられた課題を達成するための手法、手段、技術および手順を言う。
【００８８】
[0118]本明細書で使用する場合“調節”または“調節すること”という用語は、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性を変化させることを言う。特に調節することは、ｃ−Ｍｅｔが暴露される化合物もしくは塩の濃度に依存しての、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の活性化、好ましくはｃ−Ｍｅｔの触媒活性の活性化もしくは阻害、またはより好ましくはｃ−Ｍｅｔの触媒活性の阻害を言う。
【００８９】
[0119]“接触させること”という用語は本明細書で使用する場合、本発明の化合物が直接的に、すなわちｃ−Ｍｅｔそのものと相互作用することによる、または間接的に、すなわちｃ−Ｍｅｔの触媒活性が依存する別の分子と相互作用することによる、のいずれかによりｃ−Ｍｅｔの触媒活性に影響を及ぼすことができるように、該化合物とｃ−Ｍｅｔを一緒にもっていくことを言う。そのような“接触させること”は、in vitroで、すなわち試験管、ペトリ皿などの中で達成することができる。試験管において、接触させることには化合物およびｃ−Ｍｅｔのみを含んでもよいし、全細胞を含んでもよい。細胞はまた細胞培養皿で維持または成長させ、その環境内で化合物と接触させてもよい。本文脈において、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害に影響を及ぼす特定の化合物の能力、すなわち以下に定義する該化合物のＩＣ５０は、より複雑な生体を用いたin vivoでの該化合物の使用を試みる前に決定することができる。生物体の体外の細胞に関して、直接的な細胞へのマイクロインジェクションおよび非常に多くの膜貫通キャリアーの技術を含むがこれに限定されない、ｃ−Ｍｅｔを該化合物と接触させるための多数の方法があり、これらは当業者に周知である。
【００９０】
[0120]“in vitro”は、例えば非限定的に試験管内または培地内のような人工的な環境で行う手順を言う。当業者は、例えば単離したｃ−Ｍｅｔを、in vitro の環境で調節物質と接触させてよいことを理解するだろう。あるいは単離した細胞を、in vitro の環境で調節物質と接触させてもよい。
【００９１】
[0121]本明細書で使用する場合“in vivo”は、生体、例えば非限定的にマウス、ラット、ウサギ、有蹄動物、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、またはヒトの体内で行う手順を言う。
【００９２】
[0122]本明細書で使用する場合“ｃ−Ｍｅｔに関連する障害”は、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の不適当な状態、すなわち低活性、またはより一般的には過剰な活性を特徴とする状態を言う。“ｃ−Ｍｅｔに関連する障害”はまた、ｃ−Ｍｅｔを産生する遺伝子における突然変異、すなわち今度は増加したまたは減少したｃ−Ｍｅｔの触媒活性を有するｃ−Ｍｅｔを産生する突然変異があってもよい状態も言う。
【００９３】
[0123]不適当な触媒活性は以下のいずれかの結果として起こり得る：（１）正常ではｃ−Ｍｅｔを発現しない細胞内でのｃ−Ｍｅｔの発現、（２）望ましくない細胞の増殖、分化および/または成長をもたらす増加したｃ−Ｍｅｔの発現、または（３）細胞の増殖、分化および/または成長における望ましくない低減をもたらす減少したｃ−Ｍｅｔの発現。ｃ−Ｍｅｔの過剰な活性は、ｃ−Ｍｅｔをコードする遺伝子の増幅、または細胞の増殖、分化および/もしくは成長の障害と相関し得るｃ−Ｍｅｔ活性の一定レベルの産生（すなわちｃ−Ｍｅｔのレベルが増加すると、細胞の障害の１つまたはそれより多くの症状の重症度が増大する）のいずれかを言う。低活性はもちろんその逆であり、その場合ｃ−Ｍｅｔ活性レベルが減少すると、細胞の障害の１つまたはそれより多くの症状の重症度が増大する。
【００９４】
[0124]本明細書で使用する場合、“予防する”“予防すること”および“予防”という用語は、まず第一にｃ−Ｍｅｔに関連する障害に罹ることから生物体を防御するための方法を言う。
【００９５】
[0125]本明細書で使用する場合、“治療する”“治療すること”“治療”という用語は、ｃ−Ｍｅｔの仲介する細胞の障害および/またはそれに付随する症状を軽減または排除する方法を言う。特に癌に関してはこれらの用語は単に、癌にかかっている個体の余命が増加することになる、またはその疾患の１つまたはそれより多くの症状を低減することになることを意味する。
【００９６】
[0126]“生物体”という用語は、少なくとも１つの細胞から成るあらゆる生命の実体を言う。生体は、例えば１つの真核細胞と同じ位シンプルであることも、または哺乳動物と同じ位複雑であることもできる。好ましい側面において、生物体は哺乳動物である。特に好ましい側面において哺乳動物はヒトである。
【００９７】
[0127]“治療有効量”という用語は本明細書で使用する場合、治療する障害の１つまたはそれより多くの症状をある程度緩和することになる、投与する化合物の量を言う。癌の治療に関しては、治療有効量は以下の効果を有するその量を言う。すなわち（１）腫瘍のサイズを低減すること、（２）腫瘍の転移を阻害すること（すなわちある程度遅延させること、好ましくは停止させること）、（３）腫瘍の成長をある程度阻害すること（すなわちある程度遅延させること、好ましくは停止させること）、および/または、（４）癌に伴う１つもしくはそれより多くの症状をある程度緩和すること（または好ましくは除去すること）。
【００９８】
[0128]“モニターすること”により、化合物をｃ−Ｍｅｔを発現する細胞と接触させることの効果を観察または検出することを意味する。観察または検出された効果は、細胞の表現型における変化、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性における変化、またはｃ−Ｍｅｔの本来の結合パートナーとの相互作用における変化とすることができる。そのような効果を観察または検出するための技術は当業界において周知である。例えばｃ−Ｍｅｔの触媒活性は、標的分子のリン酸化の速度または量を決定することにより観察してよい。
【００９９】
[0129]“細胞の表現型”は、細胞もしくは組織の外面的な様子、または細胞もしくは組織の生物学的機能を言う。細胞の表現型の例は、非限定的に、細胞のサイズ、細胞の成長、細胞の増殖、細胞の分化、細胞の生存、アポトーシス、ならびに栄養素の取り込みおよび使用が挙げられる。そのような表現系の特徴は、当業界に周知の技術により測定可能である。
【０１００】
[0130]“本来の結合パートナー”は、細胞内でｃ−Ｍｅｔに結合するポリペプチドを言う。本来の結合パートナーは、ｃ−Ｍｅｔを介したシグナル伝達経路でシグナルを伝播する上で一役を担うことができる。本来の結合パートナーとｃ−Ｍｅｔとの相互作用における変化は、ｃ−Ｍｅｔ/本来の結合パートナーの複合体の増加した濃度または減少した濃度としてそれ自体を明示し、そしてその結果として、シグナル伝達を仲介するｃ−Ｍｅｔの能力の観察可能な変化で明示することができる。
【０１０１】
[0131]本明細書で使用する場合“投与する”または“投与”は、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害の予防または治療の目的のための、本発明の化合物もしくは塩、または本発明の化合物もしくは塩を含有する医薬組成物の、生物体への送達を言う。
【０１０２】
[0132]“医薬組成物”は、本明細書に記載した１つまたはそれより多くの化合物、または医薬的に受容可能なその塩もしくはプロドラッグと、他の化学成分、例えば医薬的に受容可能な賦形剤との混合物を言う。医薬組成物の目的は、化合物の生物体への投与を促進することである。
【０１０３】
[0133]“医薬的に受容可能な賦形剤”は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加する不活性物質を言う。賦形剤の例は非限定的に、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類およびデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールを含む。
【０１０４】
[0134]“医薬的に受容可能な塩”は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している、それらの塩を言う。そのような塩は以下を含む：
[0135]（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸等、好ましくは塩酸または（Ｌ）−リンゴ酸との、親化合物のフリーの塩基の反応により得られる酸付加塩；あるいは
[0136]（２）親化合物中に存在する酸性のプロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられる；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等と配位結合する、いずれかの場合に形成される塩。
【０１０５】
[0137]式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物はまたプロドラッグとして作用してもよい。“プロドラッグ”は、in vivo で親の薬剤に変換される剤を言う。プロドラッグは、状況によってはプロドラッグの方が親の薬剤より投与し易い可能性があるため、しばしば有用である。例えば、親の薬剤はそうではないのに、プロドラッグは経口投与でバイオアベイラブルであると可能性がある。プロドラッグはまた、親の薬剤を上回る医薬組成物における改善された溶解度を有する可能性がある。プロドラッグの例はとして非限定的に、エステル（いわゆる“プロドラッグ”）、カルバメートまたは尿素として投与される本発明の化合物が挙げられるだろう。
【０１０６】
適応症
[0139]本発明の化合物、特に本発明の化合物からin vivo で産生される化合物がｃ−Ｍｅｔを阻害する機序の詳細な理解は、本発明を実践する目的には必要でない。しかし、本明細書によりいかなる特定の機序または理論にも結びつけられるものではないが、該化合物はｃ−Ｍｅｔの触媒領域においてアミノ酸と相互作用すると考えられる。したがって本明細書で開示した化合物は、ｃ−Ｍｅｔに関するin vitro のアッセイとして、同様にｃ−Ｍｅｔとの相互作用を通してin vivo で治療効果を呈するものとして有用性があると思われる。
【０１０７】
[0140]もう１つの側面において本発明は、本発明の化合物またはその塩の治療有効量を生物体に投与することにより、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害を治療または予防するための方法に関する。
【０１０８】
[0141]本発明の化合物またはその塩を含有する医薬組成物を、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害を予防または治療する目的のために生物体に投与することもまた、本発明の１つの側面である。
【０１０９】
[0142]したがって本発明は、ｃ−Ｍｅｔの酵素活性に影響を及ぼし、それによりｃ−Ｍｅｔにより伝達されるシグナルを妨げることにより、ＰＫシグナル伝達を調節する化合物への方向付けを行う。より具体的には、本発明は、本明細書に記載した多くの癌を治療するための治療的アプローチとして、ｃ−Ｍｅｔを介したシグナル伝達経路を調節する化合物への方向付けを行う。
【０１１０】
[0143]ｃ−Ｍｅｔの酵素活性を調節する化学化合物を同定するための方法は、本発明のもう１つの側面である。この方法は、ｃ−Ｍｅｔを発現する細胞を本発明の化合物（またはその塩）と接触させ、化合物が細胞に及ぼすあらゆる効果について細胞をモニターすることを伴う。あるいはこの方法は、ｃ−Ｍｅｔタンパク質それ自体（すなわち細胞内ではない）を本発明の好ましい態様の化学化合物と接触させ、化合物がタンパク質に及ぼすあらゆる効果についてタンパク質をモニターすることを伴ってもよい。この効果は裸眼でまたは装置の使用を通してのいずれで観察できてもよい。この効果は例えば細胞の表現型における変化の有無であってよい。モニターする細胞の表現型における変化の有無は、例えば非限定的に、細胞内のｃ−Ｍｅｔの触媒活性の変化の有無でも、または本来の結合パートナーとのｃ−Ｍｅｔの相互作用の変化の有無でもよい。
【０１１１】
医薬組成物および使用
[0144]本発明の化合物または生理学的に受容可能なその塩は、例えばヒトの患者に投与することができる、または前述の材料を適切な担体または賦形剤（単数または複数）と混合した医薬組成物にて投与することができる。薬剤の製剤化および投与のための技術は、”Remington’s Pharmacological Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, PA, 最新版に見出してもよい。
【０１１２】
投与経路
[0145]適切な投与経路は、非限定的に、経口、口腔内、経直腸、経粘膜もしくは経腸の投与、または筋肉内、皮膚上、非経口、皮下、経皮、骨髄内、包膜内、心室内に直接、静脈内、硝子体内(intravitreal)、腹腔内、鼻腔内、筋肉内、硬膜内、呼吸器内、鼻への吸入、または眼内への注入を含む。好ましい投与経路は経口および非経口である。
【０１１３】
[0146]あるいは全身への投与法よりむしろ局部的に、例えば化合物の直接的な固形腫瘍内への注入により、しばしばデポ製剤または持続的放出の製剤にて化合物を投与してもよい。
【０１１４】
[0147]さらに標的への薬剤送達システムにて、例えば腫瘍特異的な抗体でコーティングしたリポソームにて、薬剤を投与してもよい。リポソームは腫瘍を標的とし、腫瘍により選択的に取り込まれることになる。
【０１１５】
組成物/製剤
[0148]本発明の医薬組成物は、当業界に周知の工程により、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠の作製、糊状化、乳化、カプセル化、エントラッピング(entrapping)、凍結乾燥の工程またはスプレー乾燥により製造してよい。
【０１１６】
[0149]本発明の方法において使用するための医薬組成物は、薬学のあらゆる方法により調製してよいが、すべての方法は活性成分を１つまたはそれより多くの必要な成分を構成する担体と合わせるステップを含む。特に本発明に従って使用するための医薬組成物は、医薬的に使用することのできる調製物中への活性化合物の加工を促進する賦形剤および助剤を包含する、生理学的に受容可能な１つまたはそれより多くの担体を使用する従来の手法で製剤化してよい。適正な製剤は選ばれる投与経路に依存する。
【０１１７】
[0150]剤形は錠剤、トローチ、分散剤（dispersion）、懸濁液、溶液、カプセル、パッチ、シロップ、エリキシル、ゲル、粉末、マグマ剤、ロゼンジ、軟膏、クリーム、ペースト、膏剤、ローション、ディスク、坐剤、鼻または口用のスプレー、エアゾール等を含む。
【０１１８】
[0151]注入用として、本発明の化合物は水溶液中に、好ましくは生理学的に融和性のバッファー、例えば低濃度の界面活性剤もしくは共溶媒を含むもしくは含まないバッファー、または生理食塩水のバッファー中に製剤化してよい。経粘膜投与用には、透過するバリアーに適当な浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当業界において一般的に知られている。
【０１１９】
[0152]経口投与用として該化合物は、当業界に周知の医薬的に受容可能な担体と活性化合物とを組み合わせることにより製剤化することができる。そのような担体は、本発明の化合物を錠剤、ピル、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として、患者による経口摂取用に製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、固体の賦形剤を用い、所望であれば他の適切な助剤を加えた後に、所望により得られる混合物を挽き、そして顆粒の混合物を加工して製造し、錠剤または糖衣錠の核を得ることができる。有用な賦形剤は特に、充填剤 例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類、セルロース調製物 例えば、例えばトウモロコシのデンプン、小麦のデンプン、米のデンプンおよびイモ類のデンプン、ならびにその他の材料 例えばゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）である。所望であれば、崩壊剤、例えば架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸を加えてもよい。塩、例えばアルギン酸ナトリウムをまた使用してもよい。
【０１２０】
[0153]糖衣錠の核は適切なコーティングをして提供する。この目的のため、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビリルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または有機溶媒混合液を含有してもよい糖の濃縮溶液を使用してよい。色素または顔料を、同定のためまたは活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０１２１】
[0154]経口的に使用できる医薬組成物は、ゼラチンで製造された押し出し式(push-fit)のカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤 例えばグリセロールまたはソルビトールで製造されたソフトタイプのシール式(sealed)カプセルを含む。押し出し式のカプセルは、充填剤 例えばラクトース、結合剤 例えばデンプン、および/または滑剤 例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定剤の混合材料中に活性成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は適切な液体、例えば不揮発性油（fatty oils）、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモホール、カプムル(capmul)、中鎖または長鎖のモノ−、ジ−またはトリグリセリド中に溶解または懸濁してよい。安定剤もまたこれらの製剤に加えてもよい。
【０１２２】
[0155]吸入による投与用として、本発明に従って使用するための化合物は、加圧パックまたはネブライザーおよび適切な高圧ガス、例えば非限定的に、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素を使用するエアゾールスプレーの形で、使い勝手よく送達する。加圧式のエアゾールの場合、投与量のユニットは、計量された量を送達するためのバルブを提供することによりコントロールしてよい。吸入器または吹き入れ器に使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、該化合物および適切な粉末ベース 例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して、製剤化してよい。
【０１２３】
[0156]該化合物はまた、例えばボーラス注入または持続的な点滴による非経口投与用に製剤化してもよい。注入用の製剤は、ユニット剤形で、例えば添加した防腐剤を含むアンプルまたは複数回用量の容器にて提供してよい。この組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってよく、製剤化の材料、例えば懸濁剤、安定剤および/または分散剤を含有してよい。
【０１２４】
[0157]非経口投与用の医薬組成物は、活性化合物の水溶性の形、例えば非限定的に、塩の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液を脂肪親和性のビヒクル中に調製してもよい。適切な脂肪親和性ビヒクルは、不揮発性油 例えばゴマ油、合成脂肪酸エステル 例えばオレイン酸エチルおよびトリグリセリド、またはリポソームのような材料を含む。水溶性の注入懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有してよい。所望により懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加して、高濃度の溶液を調製できるようにする適切な安定剤および/または作用物質を含有してもよい。
【０１２５】
[0158]あるいは活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水で構成するための粉末の形としてもよい。
[0159]該化合物はまた直腸用の組成物 例えば坐剤または停留性の浣腸剤に、例えば従来の坐剤ベース 例えばココアバターまたはその他のグリセリドを使用して、製剤化してもよい。
【０１２６】
[0160]先に記載した製剤に加えて、該化合物はまたデポ調製剤として製剤化してもよい。そのような長期間作用する製剤は、植込み（例えば皮下または筋肉内に）により、または筋肉内注入により投与してよい。本発明の化合物は、適切なポリマー材もしくは疎水性の材料を用いて（例えば薬学的に受容可能な油とのエマルジョン中に）、イオン交換樹脂を用いて、または緩やかに溶解する誘導体、例えば非限定的に緩やかに溶解する塩として、この投与経路用に製剤化してよい。
【０１２７】
[0161]本発明の疎水性化合物のための医薬的担体の非限定的な例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性の有機ポリマー、および水相を包含する共溶媒系、例えばＶＰＤ−共溶媒系である。ＶＰＤは、３％ｗ/ｖ ベンジルアルコール、８％ｗ/ｖ 非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ/ｖ ポリエチレングリコール３００の、無水エタノールにて体積を調整した溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は、水溶液中の５％デキストロースで１：１に希釈したＶＰＤから成る。この共溶媒系は疎水性の化合物をよく溶解し、それ自身は全身投与で低い毒性を示す。本来そのような共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性の特徴を損なわなければかなり変えてもよい。さらに共溶媒の成分そのものを変えてもよい：例えば他の低い毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用してよく、ポリエチレングリコールのフラクションサイズを変えてもよく、他の生物学的に融和性のポリマー、例えばポリビニルピロリドンにポリエチレングリコールを取り替えてもよく、そしてデキストロースを他の糖類または多糖類に置き換えてもよい。
【０１２８】
[0162]あるいは疎水性医薬化合物のための他の送達システムを使ってもよい。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬剤のための送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。さらにはある種の有機溶媒 例えばジメチルスルホキシドもまた、しばしばより高い毒性という代償を支払わなければならないが、使ってもよい。
【０１２９】
[0163]加えて、該化合物は徐放性のシステム、例えば治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを用いて送達してもよい。多様な徐放性の材料が確立されており、当業者に周知である。徐放性のカプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間から１００日を越えるまでの間化合物を放出してよい。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質の安定化のための付加的な戦略を使ってもよい。
【０１３０】
[0164]本明細書における医薬組成物はまた、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤を包含してもよい。このような担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多様な糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー 例えばポリエチレングリコールを含むがこれに限定されない。
【０１３１】
[0165]本発明のＰＫを調節する化合物の多くは、請求項に記載の化合物が負または正に荷電した種を形成してよい、生理学的に受容可能な塩として提供してよい。化合物が正に荷電した部分を形成する塩の例は、非限定的に第四級アンモニウム（本明細書の他所で定義する）の塩 例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、メチルスルホン酸塩（ＣＨ３ＳＯ３）を含み、この場合第四級アンモニウム基の窒素原子は、適当な酸と反応した本発明の選択された化合物の窒素である。本発明の化合物が負に荷電した種を形成する塩は、非限定的に、該化合物中のカルボン酸基が適当な塩基（例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）等）と反応することにより形成される、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【０１３２】
投与量
[0166]本発明における使用に適する医薬組成物は、意図する目的、すなわちＰＫ活性の調節またはＰＫに関連する障害の治療もしくは予防を達成するために十分な量で活性成分を含有する組成物を含む。
【０１３３】
[0167]より具体的には治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善する、または治療する被験者の余命を延長するために有効な化合物の量を意味する。
[0168]治療有効量の決定は、特に本明細書に提供した詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１３４】
[0169]本発明の方法において使用するあらゆる化合物に関して、治療有効量または用量は、細胞培養のアッセイから最初に見積もることができる。次に、細胞培養で決定された際のＩＣ５０（すなわちｃ−Ｍｅｔ活性の最大の阻害の１/２を達成する検査化合物の濃度）を含む血中濃度の範囲を達成するように、動物モデルで使用するための投与量を処方することができる。次にそのような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。
【０１３５】
[0170]本明細書に記載する化合物の毒性および治療効能は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順により、例えば主題化合物に関するＩＣ５０およびＬＤ５０（これらの双方とも本明細書の他所で論じる）を決定することにより、決定することができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトにおいて使用するための投与量の範囲を処方する上で使用することができる。投与量は、使う剤形および利用する投与経路に依存して変えてよい。的確な製剤、投与経路、および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。（例えばFingl, et al., 1975, “The Pharmacological Basis of Therapeutics” の第１章 p.1 を参照のこと）。
【０１３６】
[0171]投与量および投与間隔は、キナーゼを調節する効果を維持するために十分な活性種の血漿レベルを提供するように、個々に調整してよい。これらの血漿レベルを、最小有効濃度（ＭＥＣ）と言う。ＭＥＣは各化合物ごとに変わることになるが、in vitro のデータ、例えば本明細書に記載するアッセイを用いて確認してよいキナーゼの５０−９０％の阻害を達成するために必要な濃度、から見積もることができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存することになる。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して血漿濃度を決定することができる。
【０１３７】
[0172]投与間隔はまたＭＥＣ値を用いて決定することができる。化合物は、その時間帯の１０−９０％の間、好ましくは３０−９０％の間、そして最も好ましくは５０−９０％の間、ＭＥＣ以上の血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきであろう。現時点では式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の治療有効量は、１日あたりおよそ１０ｍｇ/ｍ２から１０００ｍｇ/ｍ２の範囲としてよい。さらにより好ましくは２５ｍｇ/ｍ２から５００ｍｇ/ｍ２である。
【０１３８】
[0173]局部的な投与または選択的な取り込みの場合、薬剤の有効な局部の濃度は血漿濃度と関連していなくてよく、また当業界で公知のその他の手順を使って正確な投与量および投与間隔を決定してもよい。
【０１３９】
[0174]投与する組成物の量は、もちろん治療する被験者、苦痛の重症度、投与法、処方する医師の判断、等に依存することになる。
【０１４０】
包装
[0175]該組成物は所望であれば、活性成分を含有する１またはそれより多くのユニット剤形を含有してよい、パックまたはディスペンサー装置にて、例えばＦＤＡに認可されたキットとして提供してよい。パックは例えば金属またはプラスチックホイル、例えばブリスターパックを包含してよい。パックまたはディスペンサー装置は、投与のための使用説明書を添付してよい。パックまたはディスペンサーはまた、医薬物の製造、使用または販売を規定する政府機関により指定された書式で、容器に貼付する注意書きを添付してもよく、この注意書きが組成物の形またはヒトもしくは獣医的な投与に関する政府機関による認可を反映する。そのような注意書きは、例えば処方薬に関する米国食品医薬品局により認可されたラベルの表示の注意書きでも、または認可された製品の添付文書(insert)の注意書きでもよい。融和性の医薬的担体中に製剤化した本発明の化合物を包含する組成物はまた、調製し、適当な容器に入れ、そして適応の状態の治療用にラベル表示してもよい。ラベル上で適応とされる適切な状態は、腫瘍の治療、血管形成の阻害、線維症、糖尿病、等の治療を含んでよい。
【実施例】
【０１４１】
（実施例）
実験部分：
【０１４２】
【化６】
【０１４３】
実施例１：(４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸ヒドラジド
【０１４４】
【化７】
【０１４５】
[0176]ニートの無水ヒドラジン ２１．０ｇ（６５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｐ−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル ２７．１８ｇ（１６３．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を５０−５５℃に加熱し、この温度で９０分間撹拌した（水浴）。冷却し、さらに１時間撹拌し、沈殿物を濾過して集め、フリット(frit)上に圧縮し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。上清を−１５℃に一晩冷却し、形成された沈殿物を濾過することにより第２の分画を得た。
【０１４６】
[0177]合わせた収量：白色結晶固体 ２５．１３ｇ（９２．５％）
【０１４７】
【化８】
【０１４８】
実施例２：４−(５−アミノ−[１，３，４]オキサジアゾル−２−イルメチル)−フェノール
【０１４９】
【化９】
【０１５０】
[0179]固体のＢｒＣＮ ６．０５９ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の(４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸ヒドラジド ８．６４２ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３ ６．５１０ｇ（６５ｍｍｏｌ）の、氷で冷却したスラリー中に一度に加えた。混合液を０−５℃で１時間撹拌し、氷浴を融けるままに放置し、室温で一晩（１８時間）撹拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌し、沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。上清を濃縮して冷却した後、第２の分画を沈殿させた。
【０１５１】
[0180]合わせた収量：白色結晶固体 ９．０１８ｇ（９０．５％）
【０１５２】
【化１０】
【０１５３】
実施例３：４−(４，５−ジアミノ−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル)−フェノール
【０１５４】
【化１１】
【０１５５】
[0182]４−(５−アミノ−[１，３，４]オキサジアゾル−２−イルメチル)−フェノール ４．９０２ｇ（２５．６４ｍｍｏｌ）、水 ４０ｍＬ、および無水ヒドラジン １３ｍＬの混合液を油浴（１９０℃）にて１８時間還流した。混合液を冷却し、室温で２時間結晶化させた後、冷凍庫（−２０℃）に一晩（１６時間）置いた。沈殿した生成物を濾過して集め、冷却したＭｅＯＨ（−１５℃）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を水（８０ｍＬ、一晩＋４℃までにて還流）から再結晶させた。濾過し氷冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０１５６】
[0183]Ｙ＝白色結晶固体 １．６５８ｇ（３１．５％）
【０１５７】
【化１２】
【０１５８】
実施例４：(４−フルオロ−フェニル)−酢酸ヒドラジド
【０１５９】
【化１３】
【０１６０】
[0187]ニートの無水ヒドラジン ２０ｍＬを、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の(４−フルオロフェニル)酢酸メチルエステル（Acros Organics USA, Morris Plains, NJ,２５．６６ｇ、１５２．５ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合液を還流冷却器にて窒素下で２時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させた（室温から６０℃に、１００トルから７トルに）。固体残渣を１−プロパノール １００ｍＬから再結晶させた（還流から室温まで、一晩）。結晶生成物を濾過して集め、１−プロパノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。［第１の分画］
[0188]上清を高真空下で乾燥するまで蒸発させ、得られた固体残渣を高真空下で一晩乾燥させた。次に残渣をベンゼンから再結晶させた。（還流から室温まで、一晩）。沈殿生成物を濾過して集め、ベンゼン−ヘキサン（１：１）混合液で、次にヘキサンで洗浄した。高真空下で乾燥させた。［第２の分画］
[0189]合わせた収量：白色層状結晶 ２４．８５５ｇ（９７％）
【０１６１】
【化１４】
【０１６２】
実施例５：５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１，３，４]オキサジアゾル−２−イルアミン
【０１６３】
【化１５】
【０１６４】
[0191]固体のＢｒＣＮ １３．３７ｇ（１３０ｍｍｏｌ、１．１等量）を、１Ｌフラスコ内で、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の(４−フルオロ−フェニル)−酢酸ヒドラジド（１９．８５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３ １４．７７ｇ（１４７．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）の、氷で冷却したスラリー中に一度に加えた。（その後ＭｅＯＨ １０ｍＬで漏斗を洗浄した）。混合液を氷浴にて０−５℃で２時間、ゆるく栓をしたフラスコ内で撹拌した後、氷浴を徐々に氷が融けるままに放置し、その後混合液を５から２０℃で一晩（１７時間）撹拌した。反応混合液を水（２００ｍＬ）で希釈し、フラスコの栓をはずして１時間撹拌した後、水浴で冷却した。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。[第１の分画]。上清を水浴にて温めた（４０℃）ロータリーエバポレータで濃縮して、すべてのＭｅＯＨおよび一部の水を除去した。得られたスラリーを室温に冷却し、沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。[第２の分画]。合わせた収量：白色結晶固体 ２０．８３６ｇ（９１．５％）
【０１６５】
【化１６】
【０１６６】
実施例６：５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン
【０１６７】
【化１７】
【０１６８】
[0193]５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１，３，４]オキサジアゾル−２−イルアミン １０．１８２ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）、水 ８０ｍＬ、および無水ヒドラジン ２０ｍＬの混合液を窒素下、油浴（１９０−２００℃）にて２３時間還流した。混合液を冷却し、室温で窒素下にて一晩放置して結晶させた。沈殿した生成物を濾過して集め氷冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を水 ６０ｍＬから再結晶させた（窒素下で還流、その後冷蔵庫内で一晩＋４℃に）。生成物を濾過し、氷冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０１６９】
[0194]Ｙ＝大きな白色結晶 ６．２１０ｇ（５６．５％）
【０１７０】
【化１８】
【０１７１】
実施例７：３，３，４−トリクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン
【０１７２】
【化１９】
【０１７３】
[0196]Tetrahedron 27, 3263-70 (1971) においてR.J. Bass により公開された方法に従って、５−メトキシインドール−２−カルボン酸の塩素処理により、３，３，４−トリクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オンを４７％の収量（再結晶後）で得た。
【０１７４】
【化２０】
【０１７５】
実施例８：４−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１７６】
【化２１】
【０１７７】
[0197]Tetrahedron 27, 3263-70 (1971) に公開された方法に従った、ＭｅＯＨ−水の混合液中の３，３，４−トリクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オンの加水分解により、４−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを濃褐色の光沢のある結晶として、９６％の収量で得た。
【０１７８】
【化２２】
【０１７９】
実施例９：３，３，４，７−テトラクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン
【０１８０】
【化２３】
【０１８１】
[0199]３，３，４−トリクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン（４３．３ｍｍｏｌ）１１．５４ｇを氷酢酸（２００ｍＬ）中に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジクロロウレタン ３．３４３ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を６０℃で２日間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、沈殿物を濾過して集め、高真空下で乾燥させた。ベンゼン（１５０ｍＬ）から再結晶させ、生成物 ６．１３５ｇ（５％の出発物質を不純物として含有する）を得た。
【０１８２】
[0200]反応混合物からのＡｃＯＨの上清を水（２００ｍＬ）で希釈し、沈殿した第２の分画を濾過して集め、高真空下で乾燥させた。この第２の分画を、第１の分画の再結晶に使用したベンゼンの上清を蒸発させた残渣と合わせ、ベンゼン（２×１００ｍＬ）から２回再結晶させた。この再結晶させた材料（２．３００ｇ）は、８％の出発物質を不純物として含有していた。
【０１８３】
[0201]合わせた収量：白色結晶固体 ８．５２１ｇ（６５．５％）。
【０１８４】
【化２４】
【０１８５】
実施例１０：４，７−ジクロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１８６】
【化２５】
【０１８７】
[0203]３，３，４，７−テトラクロロ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン ３．８４１ｇ（１２．７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）の混合液中で３２時間還流した。一晩放置して結晶させ、沈殿した生成物を濾過して集め、高真空下で乾燥させた。
【０１８８】
[0204]Ｙ＝濃い赤褐色の光沢のある結晶固体 ２．７０８ｇ（８６％）
[0205]生成物は出発材料の不純物に由来する３％の４−クロロ−５−メトキシイサチンを含有していた。
【０１８９】
【化２６】
【０１９０】
実施例１１：４−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１９１】
【化２７】
【０１９２】
[0207]４−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ２．１１６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁し、窒素下で氷浴にて冷却した。三臭化ホウ素 ３．００ｍＬ（３１．７ｍｍｏｌ）をニートで（１０分にわたり）加え、得られた混合液を窒素下にて０℃から室温までで３０分間、そして室温で一晩（１６時間）撹拌した。氷浴で冷却しながら、反応混合液に砕いた氷をゆっくり加えることにより反応を停止させ、その後混合液をメタノール（８０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿物を濾過して集め、メタノール＋水（１：２）の混合液で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０１９３】
[0208]Ｙ＝褐色固体 １．７１６ｇ（８７％）。
【０１９４】
【化２８】
【０１９５】
実施例１２：４−クロロ−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成（２段階）
【０１９６】
【化２９】
【０１９７】
２−クロロ−４−(２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ)−安息香酸
【０１９８】
【化３０】
【０１９９】
[0210]抱水クローラル（１．０ｇ、６．００ｍｍｏｌ；Spectrum Quality Products, Inc., New Brunswick, NJ）および水（８０ｍＬ）の溶液に、硫酸ナトリウム（５ｇ）、４−アミノ−２−クロロ−安息香酸（８５５ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ；Acros）、濃ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ；Aldrich）を加えた。これを２０分間還流した。混合液を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。表題の化合物（１．０８ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【０２００】
【化３１】
【０２０１】
４−クロロ−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（主な異性体）
【０２０２】
【化３２】
【０２０３】
[0212]２−クロロ−４−[(２−(ヒドロキシイミノ)エタノイル)アミノ]安息香酸（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５ｍＬ）に溶かした。これを８０℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。表題の化合物を、１２％の位置異性体（６−クロロ−２，３−ジオキソインドリン−５−カルボン酸）を含有するオレンジ色の固体（２５６ｍｇ、９２％）として得た。
【０２０４】
【化３３】
【０２０５】
実施例１３：４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０２０６】
【化３４】
【０２０７】
【化３５】
【０２０８】
ステップ１：Ｎ−(４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル)−アセトアミド
[0214]水 ３０ｍＬ中の４−アミノ−２，５−ジメチル−フェノール（６．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（５．６７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃で２０分間激しく撹拌した後、室温に冷却した。固体を濾過して集め、水で洗浄して、Ｎ−(４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル)−アセトアミドを灰色固体（８．１ｇ、９０％）として得た。
【０２０９】
【化３６】
【０２１０】
ステップ２：Ｎ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド
[0216]ジオキサン ５０ｍＬ中のＮ−(４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル)−アセトアミド（８．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）および４−(２−クロロ−エチル)−モルホリンヒドロクロリド（９．９７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ溶液（水 ５０ｍＬ中に４．２９ｇ）を加えた。混合液を２時間還流し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、０．５Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶させて、Ｎ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミドを、灰色固体（１１．６ｇ、８９％）として得た。
【０２１１】
【化３７】
【０２１２】
ステップ３：２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミン塩化水素
[0218]３Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）中のＮ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド（１１．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）の混合液を２時間還流した後、減圧下で濃縮した。残渣を凍結乾燥して、２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)アニリンジヒドロクロリドを、灰色固体として定量的に得た。
【０２１３】
【化３８】
【０２１４】
ステップ４：Ｎ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
[0220]水 １２ｍＬ中の抱水クローラル（９１０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、以下の化合物：無水Ｎａ２ＳＯ４ １３ｇ；水（３ｍＬ）中の２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミン塩化水素（１．６１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液；そして最後に水 ５ｍＬ中の塩酸ヒドロキシルアミン（１．１２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、順に加えた。混合液を油浴（１３０℃）にて撹拌しながら１５分間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈し、濃ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、Ｎ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドを黄色固体（１．４５ｇ、９１％）として得た。
【０２１５】
【化３９】
【０２１６】
ステップ５：４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
６０℃の濃Ｈ２ＳＯ４（３．５ｍＬ）に、Ｎ−[２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（１．４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら分割して加えた。添加終了後、混合液を７５℃に過熱し、この温度で１５分間維持した。暗紫色の溶液が形成され、それを砕いた氷上に注いだ。その後固体のＮａＨＣＯ３を加え、ｐＨを８．０に調整した。混合液からＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶させ、４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを、褐色固体（１．１５ｇ、８７％）として得た。
【０２１７】
【化４０】
【０２１８】
実施例１４：５−(２−ジエチルアミノ−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
【０２１９】
【化４１】
【０２２０】
【化４２】
【０２２１】
ステップ１．Ｎ−[４−(２−ブロモ−アセチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド
[0223]ニートのブロモアセチルブロミド ４０．１１ｇ（１９８．７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の塩化アルミニウム ３４．２ｇ（２５６．５ｍｍｏｌ）の撹拌スラリー中に、０℃で１分間にわたり加え、混合液を氷浴にて乾燥窒素下で１時間撹拌した。熱した無水ジクロロエタン（８０ｍＬ）中に２，５−ジメチルアセトアニリド １６．６２４ｇ（１０１．８５ｍｍｏｌ）を溶解させることにより調製した溶液を熱いうちに（すばやく、出発物質のアセトアニリド溶液が凝結するのを防ぐため）氷で冷却した塩化アルミニウム混合液中に加え、得られた均一な混合液を０−５℃で９０分間（氷浴が融けるまま放置した）、そして５−１０℃で３０分間の後、１０℃から室温でさらに４時間半、窒素下で撹拌した。反応混合液を大きなビーカー内の砕いた氷の上に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を流して除去し、残っている白色のねばねばした半固体の材料をヘキサン（０．７Ｌ）と混合し、混合液を１５分間撹拌した。
【０２２２】
[0224]沈殿物を濾過して集め、多量のヘキサンおよび水で（繰り返し）洗浄し、フリット上に圧縮し、水で再度洗浄し、その後吸引乾燥の後、高真空下で（２日間）乾燥させた。
【０２２３】
[0225]Ｙ＝白色固体 ２９．０８ｇ（１００％）。
[0226]材料は、３％の類似のクロロアセチル生成物を不純物として含有していた。
【０２２４】
【化４３】
【０２２５】
ステップ２：Ｎ−[４−(２−ブロモ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド
[0228]トリエチルシラン ６０ｍＬ（３７５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸 ３６０ｍＬに加え、均一な混合液が得られるまで撹拌した（１５分）。次にこの混合液を、氷で冷却したフラスコ内の固体のＮ−[４−(２−ブロモ−アセチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド ２８．８８ｇ（１０１．６４ｍｍｏｌ）に加えた。フラスコにDryerite を満たした管（ガスの出口として）で栓をして、混合液を氷浴にて１時間、その後室温で１日の間撹拌した。反応混合液を蒸発させ、得られたどろどろした残渣をヘキサン（０．３Ｌ）中に懸濁した。水（１００ｍＬ）を加え、混合液を約１時間撹拌し、時々振盪させた。形成された沈殿物を濾過して集め、多量のヘキサンおよび水で繰り返し洗浄し、フリット上に圧縮し、吸引乾燥の後、高真空下で乾燥させた。
【０２２６】
[0229]Ｙ＝白色固体 ２７．３０ｇ（９９．５％）。
[0230]材料は、出発材料の不純物に由来する３％の類似のクロロアセチル生成物を含有していた。
【０２２７】
【化４４】
【０２２８】
ステップ３：Ｎ−[４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド
[0232]Ｎ−[４−(２−ブロモ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド ９．００ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン １５０ｍＬ、およびアセトニトリル（１１０ｍＬ）の混合液を還流（油浴）にて１４時間撹拌した。混合液を蒸発させ、得られた固体を水（２００ｍＬ）に懸濁し、１５％ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で強アルカリとし、混合液を６時間撹拌し、時々振盪させた。固体を濾過して集め、フリット上に圧縮し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。（これを分画１とした）。
【０２２９】
[0233]濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液 １００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(硫酸マグネシウム）、蒸発させた。固体残渣を高真空下で乾燥させた。（分画２）。あわせた分画（１＋２）を熱したベンゼン（１００ｍＬ）中に溶かし、得られた濁った溶液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、さらにエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。撹拌しながら、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴化させながら加え、得られたスラリーを２時間撹拌した。沈殿した固体をすばやく濾過して集め、エーテルですすぎ、高真空下で乾燥させた。
【０２３０】
この粗アセトアニリド中間体のＨＣｌ塩（収量 ９．５５ｇ、９６％）を水（１００ｍＬ、超音波にて）に溶かし、濁った溶液を濾過して少量の不溶性の不純物を除去した（さらなる水 ３×１０ｍＬで洗浄した）。濾液を、全容積が約１００ｍＬに減量するまで濃縮し、濃塩酸（１００ｍＬ）を加え、混合液を油浴（１７０−１８０℃）にて２時間還流した。反応混合液を蒸発させて乾燥させ、残渣を高真空下で乾燥させた。
【０２３１】
[0234]Ｙ＝淡黄褐色の非常に吸湿性の固体 ８．１０１ｇ（８３％ 全体で）。
【０２３２】
【化４５】
【０２３３】
ステップ４：５−(２−ジエチルアミノ−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
[0236]Ｎ−[４−(２−ジメチルアミノ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド．２ＨＣｌ ８．１００ｇ（２７．６２ｍｍｏｌ）、抱水クローラル ５．０００ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（無水）３６ｇを、水 １００ｍＬ中で２０分間撹拌した。水 ３０ｍＬ中の塩酸ヒドロキシルアミン ６．２５ｇ（９０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１０分間撹拌した後、油浴に入れ、８０−８５℃で９０分間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過して集め、飽和ＮａＣｌで洗浄し、吸引乾燥の後、高真空下で一晩乾燥させた。
【０２３４】
[0237]得られた乾燥した中間体（多少の塩を含有する）を、濃硫酸（９６％）および水の、氷で冷却した５：１（ｖ/ｖ）混合液 ５０ｍＬ中に、０．５Ｌ広口フラスコ内で１０分間にわたり少量ずつ加えた。（ＨＣｌガスの発生による起沸があった）。冷却用の水浴をはずし、中間体の固まりがすべて溶けるまで混合液を室温で撹拌した（２時間）。次に形成された暗色のどろどろした混合液を油浴にて７５−８０℃で１時間撹拌した。反応混合液を氷浴にて冷却し、氷（片手１杯分）を加え、続いて１０分後に飽和ＮａＣｌ（４５０ｍＬ）を加えた。濃い紫色の混合液を氷浴にて３時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して集め、氷冷飽和ＮａＣｌで洗浄し、吸引乾燥後、高真空下で乾燥させた。塩を含有する生成物を、無色の材料がすべて抽出されるまで、クロロホルム−無水エタノール １：１（ｖ/ｖ）混合液 ２００ｍＬにてソックスレー抽出器で抽出した（油浴、半日還流）。抽出物を室温で一晩放置して結晶させ、沈殿した生成物の第１の分画（４．４１２ｇ）を濾過して集め、無水エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。上清を、少ない容量（約４０ｍＬ）に濃縮し、再度加熱して還流し、続いて一晩結晶させることにより、第２の分画（１．２６２ｇ）を集めた。
【０２３５】
[0238]合わせた収量：オレンジ色結晶固体 ５．６７４ｇ（６６％ 全体で）
【０２３６】
【化４６】
【０２３７】
実施例１５：４，７−ジメチル−５−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
【０２３８】
【化４７】
【０２３９】
ステップ１：２，５−ジメチル−４−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−フェニルアミン
[0240]Ｎ−[４−(２−ブロモ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド ９．００ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）およびニートのピロリジン １５０ｍＬの混合液を７０℃で４時間半撹拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、固体を得た。この材料を水（１００ｍＬ）に溶かし、１５％ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、氷浴にて１時間冷却した。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。（分画１）。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液 １００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム）、蒸発させた。固体残渣を高真空下で乾燥させた。（分画２）。
【０２４０】
[0241]合わせた分画を熱したベンゼン（１００ｍＬ）中に溶かし、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、エーテル（０．５Ｌ）で希釈した。撹拌しながら、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下させながら加え、得られたスラリーを２時間撹拌した。沈殿した固体を迅速濾過により集め、エーテルですすぎ、高真空下で乾燥させた。
【０２４１】
[0242]この粗アセトアニリド中間体−ＨＣｌ塩（９．８５ｇ、９９．５％）を水に溶かし（７０ｍＬ、３０分間撹拌しながら）、得られた濁った溶液を濾過して少量の不溶性不純物を除去した（さらなる水 ３×１０ｍＬで洗浄した）。濾液を濃塩酸（１００ｍＬ）と合わせ、混合液を油浴（１７０−１８０℃）にて２時間還流した。反応混合液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。
【０２４２】
[0243]Ｙ＝淡褐色の吸湿性の固体 ８．５３ｇ（８８％ 全体で）。
【０２４３】
【化４８】
【０２４４】
ステップ２：４，７−ジメチル−５−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
[0245]２，５−ジメチル−４−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−フェニルアミン．２ＨＣｌ ８．３５ｇ（２９．２９ｍｍｏｌ）、抱水クローラル ５．２９３ｇ（３２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（無水）３８ｇを、水 １００ｍＬ中に懸濁し、塩酸ヒドロキシルアミン ６．６０ｇ（９５ｍｍｏｌ）および水 ４０ｍＬを加え、混合液を窒素下、油浴（１４０−１５０℃）にて１時間還流した。反応混合液を室温で一晩撹拌し、沈殿した固体を濾過して（洗浄せずに）集め、吸引乾燥の後、高真空下で乾燥させた。得られた中間体を、氷で冷却した濃硫酸（９６％）および水の５：１（ｖ/ｖ）混合液 ５０ｍＬ中に、０．５Ｌ広口フラスコ内で１０分間にわたり少量ずつ加えた。冷却用の水浴をはずし、中間体の固まりがすべて溶けるまで混合液を室温で撹拌した（１時間）。次に形成された濃い色のどろどろした混合液を油浴にて７５−８０℃で１時間撹拌した。反応混合液を氷浴にて冷却し、氷（片手１杯分）を加え、続いて１０分後に飽和ＮａＣｌ（４５０ｍＬ）を加えた。
【０２４５】
[0246]この方法の残りの過程は、上の５−(２−ジエチルアミノ−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリドの場合と事実上全く同じであった。
【０２４６】
[0247]合わせた生成物の収量は角状の赤色結晶固体 ４．５３６ｇ（５０％ 全体で）であった。
【０２４７】
【化４９】
【０２４８】
実施例１６：４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
【０２４９】
【化５０】
【０２５０】
ステップ１：２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニルアミンヒドロクロリド
[0249]Ｎ−[４−(２−ブロモ−エチル)−２，５−ジメチル−フェニル]−アセトアミド ９．００ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）およびニートのモルホリン １５０ｍＬの混合液を７０℃で６時間撹拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、固体を得た。この材料を沸騰している水（５０ｍＬ）に溶かし、１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、氷浴にて３時間冷却した。沈殿物（少量の材料、ほとんど不純物）を濾過して集め、水で洗浄し、捨てた。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液 １００ｍＬで希釈し、大量の酢酸エチル（８×２５０ｍＬ）で繰り返し抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。固体の残渣を高真空下で乾燥させた。材料を還流ベンゼン（１００ｍＬ）中に溶かし、熱したヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。
形成された沈殿物を濾過して集め、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。（分画１、７．８８８ｇ）。ベンゼン/ヘキサンの上清を乾燥するまで蒸発させ、残渣を熱したベンゼン（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を熱したヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、一晩放置して結晶させた。沈殿した材料を濾過して集め、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。（分画２、０．５７０ｇ）
[0250]このアセトアニリド中間体の分画を合わせたもの（１＋２）（８．４５８ｇ、９２％）を、水 ８０ｍＬに溶かし、濃塩酸 ８０ｍＬを加えた。混合液を油浴（１７０−１８０℃）にて３時間還流した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。
【０２５１】
[0251]Ｙ＝薄い黄色の吸湿性の固体 ９．３４３ｇ（９２％ 全体で）。
【０２５２】
【化５１】
【０２５３】
ステップ２：４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド
[0253]２，５−ジメチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニルアミン．２ＨＣｌ ８．１００ｇ（２７．６２ｍｍｏｌ）、抱水クローラル ５．０００ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（無水）３６ｇを、水 １００ｍＬ中で２０分間撹拌した。水 ３０ｍＬ中の塩酸ヒドロキシルアミン ６．２５ｇ（９０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１０分間撹拌した後、油浴に入れ、８０−８５℃で９０分間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過して集め、飽和ＮａＣｌで洗浄し、吸引乾燥の後、高真空下で一晩乾燥させた。
【０２５４】
[0254]得られた乾燥した中間体（多少の塩を含有する）を、氷で冷却した濃硫酸（９６％）および水の５：１（ｖ/ｖ）混合液 ５０ｍＬ中に、０．５Ｌ広口フラスコ内で１０分間にわたり少量ずつ加えた。（ＨＣｌガスの発生による起沸があった）。冷却用の水浴をはずし、中間体のすべての固まりが溶けるまで混合液を室温で撹拌した（２時間）。次に形成された濃い色のどろどろした混合液を油浴にて７５−８０℃で１時間撹拌した。反応混合液を氷浴にて冷却し、氷（片手１杯分）を加え、続いて１０分後に飽和ＮａＣｌ（４５０ｍＬ）を加えた。濃い紫色の混合液を氷浴にて３時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して集め、氷冷飽和ＮａＣｌで洗浄し、吸引乾燥後、高真空下で乾燥させた。塩を含有する生成物を、無色の材料がすべて抽出されるまで、クロロホルム−無水エタノール １：１（ｖ/ｖ）混合液 ２００ｍＬにてソックスレー抽出器で抽出した（油浴、半日還流）。抽出物を室温で一晩放置して結晶させ、沈殿した生成物の第１の分画（４．４１２ｇ）を濾過して集め、無水エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。上清を、少ない容量（約４０ｍＬ）に濃縮し、再度加熱して還流し、続いて一晩結晶させることにより、第２の分画（１．２６２ｇ）を得た。
【０２５５】
[0255]合わせた収量：オレンジ色結晶固体 ５．６７４ｇ（６６％ 全体で）
【０２５６】
【化５２】
【０２５７】
実施例１７：４−(９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２５８】
【化５３】
【０２５９】
[0256]加圧試験管(pressure tube)内で、トリフルオロエタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液中の、１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ７４ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル）−フェノール １０３ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）を、１２５℃で一晩（１９時間）撹拌した。混合液を室温に冷却し、３時間放置して結晶させた。沈殿した生成物を濾過して集め、ＭｅＯＨ＋水 １：１で、次にＭｅＯＨで洗浄し、高真空で乾燥させた。
【０２６０】
[0257]Ｙ＝黄色固体 １２６ｍｇ（７９．５％）。
[0258] [類似の平衡する実験を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）＋水（４ｍＬ）＋ＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）の混合液中で行い、同一の生成物 １２６ｍｇ（７９．５％）を得た]。
【０２６１】
【化５４】
【０２６２】
実施例１８：４−(５，８−ジクロロ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール（一般的な環化の方法）
【０２６３】
【化５５】
【０２６４】
[0262]加圧試験管内で、トリフルオロエタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液中の、４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１３０ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル）−フェノール ０．６５ｍｍｏｌ（１３３．５ｍｇ）を、１２５℃で一晩（１６時間）撹拌した。混合液を室温に冷却し、２時間放置して結晶させた。沈殿した生成物を濾過して集め、ＭｅＯＨ＋水 １：１で、次に冷却したＭｅＯＨで洗浄した。高真空で乾燥させた。
【０２６５】
[0263]Ｙ＝濃い黄色の固体 ２０９ｍｇ（９０．５％）。
【０２６６】
【化５６】
【０２６７】
実施例１９：４−(５−クロロ−６−メトキシ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２６８】
【化５７】
【０２６９】
[0267]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、４−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １２７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
【０２７０】
[0268]Ｙ＝淡赤色固体 １９０ｍｇ（８３％）。
【０２７１】
【化５８】
【０２７２】
実施例２０：４−(５，８−ジクロロ−６−メトキシ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２７３】
【化５９】
【０２７４】
[0272]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、４，７−ジクロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １４８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
【０２７５】
[0273]Ｙ＝淡赤色固体 ２３９ｍｇ（９６％）。
【０２７６】
【化６０】
【０２７７】
実施例２１：４−(５−クロロ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２７８】
【化６１】
【０２７９】
[0277]一般的な環化の方法（実施例１８に）に従って、４−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １０９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
[0278]Ｙ＝黄色固体 １７５ｍｇ（８３％）。
【０２８０】
【化６２】
【０２８１】
実施例２２：４−(８−クロロ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２８２】
【化６３】
【０２８３】
[0282]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、７−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １０９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
[0283]Ｙ＝黄色固体 １９５ｍｇ（９２．５％）。
【０２８４】
【化６４】
【０２８５】
実施例２３：４−(５，６，８−トリクロロ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２８６】
【化６５】
【０２８７】
[0287]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、４，５，７−トリクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １５０．５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
【０２８８】
[0288]Ｙ＝黄色固体 ２３７ｍｇ（９４％）。
【０２８９】
【化６６】
【０２９０】
実施例２４：４−(５，８−ジメチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール、二水和物
【０２９１】
【化６７】
【０２９２】
[0292]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １０５．５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
[0293]Ｙ＝淡褐色固体 ６７．５ｍｇ（２９．５％）。
【０２９３】
【化６８】
【０２９４】
実施例２５：４−(６，８−ジメチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２９５】
【化６９】
【０２９６】
[0297]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １０５．５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
[0298]Ｙ＝黄色固体 １５９ｍｇ（７７％）。
【０２９７】
【化７０】
【０２９８】
実施例２６：４−(６−クロロ−８−メチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０２９９】
【化７１】
【０３００】
[0302]一般的な環化の方法（実施例１８に関する）に従って、５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １１７．５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を調製に使用した。
【０３０１】
[0303]Ｙ＝黄色固体 ２０１ｍｇ（９２％）。
【０３０２】
【化７２】
【０３０３】
実施例２７：５，８−ジクロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオリン（一般的な環化の方法）
【０３０４】
【化７３】
【０３０５】
[0307]加圧試験管内で、トリフルオロエタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液中の、４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１３０ｍｇ）および５−（４−フルオロ−ベンジル）−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で一晩（１４時間）撹拌した。混合液を室温に冷却し、２時間放置して結晶させた。沈殿した生成物を濾過して集め、ＭｅＯＨ＋水 １：１で、次に冷却したＭｅＯＨで洗浄した。高真空下で乾燥させた。
【０３０６】
[0308]Ｙ＝濃い黄色の固体 ２０９ｍｇ（９０％）。
【０３０７】
【化７４】
【０３０８】
実施例２８：５−クロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル)−８−メチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン
【０３０９】
【化７５】
【０３１０】
[0310]一般的な環化の方法（実施例２７に関する）に従って、４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１１７．５ｍｇ）および５−（４−フルオロ−ベンジル）−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を調製に使用した。
【０３１１】
[0311]Ｙ＝黄色固体 １８８ｍｇ（８５．５％）。
【０３１２】
【化７６】
【０３１３】
実施例２９：５，８−ジクロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン
【０３１４】
【化７７】
【０３１５】
[0313]一般的な環化の方法（実施例２７に関する）に従って、４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１４８ｍｇ）および５−（４−フルオロ−ベンジル）−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を調製に使用した。
【０３１６】
[0314]Ｙ＝明赤色固体 ２４０ｍｇ（９６％）。
【０３１７】
【化７８】
【０３１８】
実施例３０：３−(４−フルオロ−ベンジル)−５，８−ジメチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン
【０３１９】
【化７９】
【０３２０】
[0316]一般的な環化の方法（実施例２７に関する）に従って、エチレングリコール ２ｍＬ中の４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１０５ｍｇ）および（４−フルオロ−ベンジル）−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で一晩（１８時間）撹拌した。混合液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過して集め、ＭｅＯＨ＋水 １：１で洗浄した。高真空で乾燥させた。粗生成物（１８７ｍｇ）を無水エタノール（６ｍＬ）中に懸濁し、還流まで加熱し、熱い間に超音波処理し、放置して一晩冷却し、濾過し、氷冷メタノールで洗浄し、濾過して、高真空で乾燥させた。
【０３２１】
[0317]Ｙ＝オレンジがかった褐色の固体 １６５ｍｇ（７９．５％）
【０３２２】
【化８０】
【０３２３】
実施例３１：４−(５−クロロ−８−メチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル)−フェノール
【０３２４】
【化８１】
【０３２５】
[0321]一般的な環化の方法（実施例２７に関する）に従って、４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１１７．５ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ− [１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル）−フェノール ０．７０ｍｍｏｌ（１４４ｍｇ）を調製に使用した。
【０３２６】
[0322]Ｙ＝褐色がかった黄色の固体 １５７ｍｇ（７１．５％）。
【０３２７】
【化８２】
【０３２８】
実施例３２：５−クロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−６−オル
【０３２９】
【化８３】
【０３３０】
[0326]実施例３０の環化の方法に従って、エチレングリコール ２ｍＬ中の、４−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１１８．５ｍｇ）および（４−フルオロ−ベンジル）−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で一晩（１６時間）撹拌した。
【０３３１】
[0327]Ｙ＝褐色固体 １７０ｍｇ（７７％）。
【０３３２】
【化８４】
【０３３３】
実施例３３：５−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−６−オル
【０３３４】
【化８５】
【０３３５】
[0331]実施例３０の環化の方法に従って、エチレングリコール ２ｍＬ中の、４−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１１８．５ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イルメチル）−フェノール ０．７０ｍｍｏｌ（１４４ｍｇ）を、１２５℃で一晩（１６時間）撹拌した。
【０３３６】
[0332]Ｙ＝淡褐色固体 １７８ｍｇ（８１％）。
【０３３７】
【化８６】
【０３３８】
実施例３４：[(３Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル]−[５−クロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル) −９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−６−イル]−メタノン
【０３３９】
【化８７】
【０３４０】
ステップ１．
【０３４１】
【化８８】
【０３４２】
[0336]４−クロロ−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解した。これを２４時間還流した。反応混合液を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。表題の化合物を良好な純度で得た。
【０３４３】
【化８９】
【０３４４】
ステップ２．
【０３４５】
【化９０】
【０３４６】
[0338]５−クロロ−３−(４−フルオロ−ベンジル) −９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−６−カルボン酸（６８．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５７μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。これを２４時間室温で撹拌した。ＤＭＦを除去し、ジクロロメタンを加えた。これを飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトトロン（ジクロロメタン中の１５％メタノール）により精製した。
【０３４７】
[0339]ＢＯＣ基を、ジクロロメタン中の１０％ ＴＦＡにて切断した。溶媒を除去し、残渣を凍結乾燥した。表題の化合物をふわふわした黄色固体として得た（５９％）。
【０３４８】
【化９１】
【０３４９】
実施例３５：４−[５，８−ジメチル−６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル]−フェノール
【０３５０】
【化９２】
【０３５１】
[0341]エタノール（１５ｍＬ）中の４，７−ジメチル−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１２１．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−(４，５−ジアミノ−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イルメチル)−フェノール（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、加圧試験管内で１２０℃で７２時間、撹拌しながら加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝１００：７：０．７）にて精製し、表題の化合物をピンク色の固体として得た（５０ｍｇ、２７％）。
【０３５２】
【化９３】
【０３５３】
実施例３６：３−(４−フルオロ−ベンジル) −５，８−ジメチル−６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオリン
【０３５４】
【化９４】
【０３５５】
[0343]試薬の１つとして５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミンを用いて、実施例３６の方法に類似する反応により、３−(４−フルオロ−ベンジル) −５，８−ジメチル−６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオリン（２８％）をピンク色の固体として得た。
【０３５６】
【化９５】
【０３５７】
実施例３７：４−[６−(２−ジメチルアミノ−エチル)−５，８−ジメチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル]−フェノールヒドロクロリド
【０３５８】
【化９６】
【０３５９】
[0345]エチレングリコール １．５ｍＬ中の、５−(２−ジメチルアミノ−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド ０．６０ｍｍｏｌ（１８６．５ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ− [１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル）−フェノール ０．７０ｍｍｏｌ（１４４ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。混合液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。冷蔵庫内（＋５℃）で一晩放置して結晶させた。沈殿した生成物を濾過して集め、水（３×１ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０３６０】
[0346]Ｙ＝褐色がかったオレンジ色の固体 ２０６ｍｇ（７１．５％）。
【０３６１】
【化９７】
【０３６２】
実施例３８：４−[５，８−ジメチル−６−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル]−フェノールヒドロクロリド
【０３６３】
【化９８】
【０３６４】
[0350]実施例３７の方法に従って、エチレングリコール １．５ｍＬ中の５−(Ｎ−モルホリノ−２−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１９５ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ− [１，２，４]トリアゾル−３−イルメチル）−フェノール ０．７０ｍｍｏｌ（１４４ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。Ｙ＝ベージュ色の固体 ２０７．５ｍｇ（７０％）。
【０３６５】
【化９９】
【０３６６】
実施例３９：４−[５，８−ジメチル−６−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−３−イルメチル]−フェノールヒドロクロリド
【０３６７】
【化１００】
【０３６８】
[0354]実施例３７の方法に従って、エチレングリコール １．５ｍＬ中の５−(Ｎ−ピロリジノ−２−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ０．６０ｍｍｏｌ（１８５．５ｍｇ）および４−（４，５−ジアミノ−４Ｈ− [１，２，４]トリアゾール−３−イルメチル）−フェノール ０．７０ｍｍｏｌ（１４４ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。Ｙ＝ベージュ色の固体 １９１ｍｇ（６６．５％）。
【０３６９】
【化１０１】
【０３７０】
実施例４０：３−(４−フルオロ−ベンジル)−５，８−ジメチル−６−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオリンヒドロクロリド
【０３７１】
【化１０２】
【０３７２】
[0358]実施例３７の方法に従って、エチレングリコール １．５ｍＬ中の５−(Ｎ−モルホリノ−２−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド ０．６０ｍｍｏｌ（１９５ｍｇ）および(４−フルオロ−ベンジル)− [１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。
【０３７３】
[0359]Ｙ＝オレンジ色の固体 １４９ｍｇ（５０％）。
【０３７４】
【化１０３】
【０３７５】
実施例４１：３−(４−フルオロ−ベンジル)−５，８−ジメチル−６−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオリンヒドロクロリド
【０３７６】
【化１０４】
【０３７７】
[0362]実施例３７の方法に従って、エチレングリコール １．５ｍＬ中の５−(Ｎ−ピロリジノ−２−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド ０．６０ｍｍｏｌ（１８５．５ｍｇ）および(４−フルオロ−ベンジル)− [１，２，４]トリアゾル−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。
【０３７８】
[0363]Ｙ＝オレンジ色の固体 ８７ｍｇ（３０％）。
【０３７９】
【化１０５】
【０３８０】
実施例４２：ジエチル−{２−[３−(４−フルオロ−ベンジル) −５，８−ジメチル−９Ｈ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサアザ−シクロペンタ[ｂ]フルオレン−６−イル]エチル}−アミンヒドロクロリド
【０３８１】
【化１０６】
【０３８２】
[0367]エチレングリコール １．５ｍＬ中の５−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−エチル)−４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンヒドロクロリド ０．６０ｍｍｏｌ（１８６．５ｍｇ）および（４−フルオロ−ベンジル）− [１，２，４]トリアゾール−３，４−ジアミン ０．７０ｍｍｏｌ（１４５ｍｇ）を、１２５℃で１日の間撹拌した。混合液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ニートのジエチルアミン ０．５ｍＬを加えた。３時間撹拌し、沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。得られたフリーの塩基を水（１０ｍＬ）に懸濁し、２Ｍ ＨＣｌ ０．５ｍＬを加え、熱して沸騰させ、熱いうちに手早く超音波処理した後、冷蔵庫内（＋５℃）に一晩放置して結晶させた。沈殿物を濾過して集め、氷冷水（２×１ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０３８３】
[0368]Ｙ＝オレンジ色がかったベージュ色の固体 １７２ｍｇ（５９．５％）。
【０３８４】
【化１０７】
【０３８５】
生物学的実施例
[0372]以下のアッセイを使って、これらの化合物が至適な程度の所望の活性を示すことを見出した。
【０３８６】
（アッセイの方法）
[0373]以下のアッセイを使用して、１つまたはそれより多くのＰＫにおける本発明の異なる化合物の活性および効果のレベルを決定してよい。同様のアッセイを、当業界に周知の技術を用いて、あらゆるＰＫに関して同一のラインに沿ってデザインすることができる。
【０３８７】
[0374]本明細書に記載する幾つかのアッセイは、ＥＬＩＳＡ(酵素結合免疫吸着サンドイッチ検定法)のフォーマット（Voller, et al., 1980, “Enzyme-Liked Immunosorbent Assay,” Manual of Clinical Immunology, 2d ed., Rose and Friedman, Am. Soc. Of Microbiology, Washington, D.C., pp. 359-371）において行う。この一般的な方法は以下の通りである：検査するキナーゼを天然にまたはリコンビナント的にのいずれかにより発現する細胞に、検査するキナーゼが受容体であれば、その受容体を活性化することが知られているリガンドを加えた後、選択された時間の間、化合物を導入する。細胞を溶解させ、酵素のリン酸化反応の基質を認識する特異的な抗体で予めコーティングしたＥＬＩＳＡプレートのウェルに、溶解物を移す。細胞の溶解物の基質以外の成分を洗い流し、基質上のリン酸化の量を、検査化合物と接触させなかったコントロールの細胞と比較して、ホスホチロシンを特異的に認識する抗体を用いて検出する。
【０３８８】
[0375]特定のＰＫに関するＥＬＩＳＡの実験を行うための現時点での好ましいプロトコルを以下に提供する。しかし他のＲＴＫ、ならびにＣＴＫおよびＳＴＫに対する化合物の活性を決定するためにこれらのプロトコルを適用することは、十分に当業者の知識の領域内である。本明細書に記載するその他のアッセイは、検査するキナーゼの活性化に応答して産生されるＤＮＡの量を測定するが、この方法は増殖応答の一般的な方法である。このアッセイのための一般的な方法は以下の通りである：検査するキナーゼを天然にまたはリコンビナント的にのいずれかにより発現する細胞に、検査するキナーゼが受容体であれば、その受容体を活性化することが知られているリガンドを加えた後、選択された時間の間、化合物を導入する。少なくとも一晩インキュベーションの後、ＤＮＡを標識する試薬、例えば５−ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）またはＨ３−チミジンを加える。標識されたＤＮＡの量を、抗ＢｒｄＵ抗体を用いて、または放射能を測定することによるいずれかにより検出し、検査化合物と接触させなかったコントロールの細胞と比較する。
【０３８９】
[ＭＥＴリン酸基転移アッセイ]
[0376]本アッセイを使用して、ポリ（グルタミン酸：チロシン（４：１））基質のホスホチロシンのレベルを、基質のｍｅｔリン酸基転移のアゴニスト／アンタゴニストを同定するための手段として測定する。
【０３９０】
材料および試薬：
１．Corning ９６ウェル Elisaプレート（Corning Catalog # 25805-96）。
２．ポリ（glu, tyr）４：１（Sigma, Cat. No; P 0275）。
３．ＰＢＳ（Gibco Catalog # 450-1300EB）。
４．５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
５．ブロッキングバッファー：ＰＢＳ ５００ｍｌ中にウシ血清アルブミン（Sigma Cat. No A-7888）２５ｇを溶解し、４μｍフィルターを通す。
６．Ｍｅｔキナーゼドメインを含有する精製ＧＳＴ融合タンパク質（Sugen, Inc.）。
７．ＴＢＳＴバッファー
８．１０％ ＤＭＳＯ水溶液（MilliQue Ｈ２Ｏ）。
９．１０ｍＭ アデノシン−５’−トリホスフェート水溶液（ｄＨ２Ｏ）（Sigma Cat. No. A-5394）。
１０．２×キナーゼ希釈バッファー：１００ｍＬに対して、ｄＨ２Ｏ ８８．４ｍＬ中に、１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５ １０ｍＬを、５％ ＢＳＡ/ＰＢＳ ０．４ｍＬ、０．１Ｍ オルトバナジン酸ナトリウム ０．２ｍＬ、および５Ｍ 塩化ナトリウム １ｍＬと混合。
１１．４×ＡＴＰ 反応混合液：１０ｍＬに対して、ｄＨ２Ｏ ９．５６ｍＬ中に、１Ｍ 塩化マンガン ０．４ｍＬおよび０．１Ｍ ＡＴＰ ０．０２ｍＬを混合。
１２．４×ネガティブコントロール混合液：１０ｍＬに対して、ｄＨ２Ｏ ９．６ｍＬ中に、１Ｍ 塩化マンガン ０．４ｍＬを混合。
１３．ＮＵＮＣ９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート（Applied Scientific Catalog # S-72092）。
１４．５００ｍＭ ＥＤＴＡ。
１５．抗体希釈バッファー：１００ｍＬに対して、５％ ＢＳＡ/ＰＢＳ １０ｍＬ、ＰＢＳ中の５％ Carnation Instant Milk（登録商標）０．５ｍＬ、および８８．４ｍＬ ＴＢＳＴ中の０．１Ｍ オルトバナジン酸ナトリウム ０．１ｍＬを混合。
１６．ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン抗体（Sugen, Inc.）。
１７．ヤギ抗ウサギセイヨウワサビオキシダーゼを複合させた抗体（Biosource, Inc.）。
１８．ＡＢＴＳ溶液：１Ｌに対して、クエン酸 １９．２１ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ３５．４９ｇおよびＡＢＴＳ ５００ｍｇを、十分量のｄＨ２Ｏと混合して１Ｌとする。
１９．ＡＢＴＳ/Ｈ２Ｏ２：使用５分前に、ＡＢＴＳ溶液 １５ｍＬを２μＬ Ｈ２Ｏ２と混合。
２０．０．２Ｍ ＨＣｌ
【０３９１】
方法：
１．ＥＬＩＳＡプレートを、ＰＢＳ １００μＬ中のポリ（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）２μｇでコーティングし、４℃で一晩保存する。
２．プレートを、５％ ＢＳＡ/ＰＢＳ １５０μＬで６０分間ブロックする。
３．プレートをＰＢＳで２回、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー ｐＨ７．４で１回洗浄する。
４．希釈したキナーゼ ５０μｌをすべてのウェルに加える。（精製キナーゼをキナーゼ希釈バッファーで希釈する。最終濃度を１０ｎｇ/ウェルとしなければならない。）
５．検査化合物（４％ ＤＭＳＯ中）、またはコントロール用のＤＭＳＯのみ（４％ ｄＨ２Ｏ中）２５μＬをプレートに加える。
６．キナーゼ/化合物の混合物を１５分間インキュベーションする。
７．４０ｍＭ ＭｎＣｌ２ ２５μＬをネガティブコントロールのウェルに加える。
８．ＡＴＰ/ＭｎＣｌ２混合液 ２５μＬを（ネガティブコントロールを除く）すべての他のウェルに加える。５分間インキュベーションする。
９．５００ｍＭ ＥＤＴＡ ２５μＬを加えて、反応を止める。
１０．プレートをＴＢＳＴで３回洗浄する。
１１．抗体希釈バッファー中に１：１０，０００に希釈したウサギポリクローナル抗Ｐｔｙｒ １００μＬを各ウェルに加える。振盪しながら室温で１時間インキュベーションする。
１２．ＴＢＳＴでプレートを３回洗浄する。
１３．ＨＲＰを複合させた抗ウサギ抗体 (Biosource)を、抗体希釈バッファー中に１：６，０００に希釈する。１ウェルあたり１００μＬ加え、室温で振盪させながら１時間インキュベーションする。
１４．プレートをＰＢＳで１回洗浄する。
１５．ＡＢＴＳ/Ｈ２Ｏ２溶液 １００μｌを各ウェルに加える。
１６．必要であれば、１ウェルあたり０．２Ｍ ＨＣｌ １００μｌを加えて、反応の展開を止める。
１７．Dynatech MR7000 ＥＬＩＳＡリーダーにて、４１０ｎＭでの検査用フィルター、６３０ｎＭでのリファレンスフィルターにて、プレートを読み取る。
【０３９２】
ＭＥＴ リン酸基転移アッセイの結果
[0377]表１は、本発明の好ましい態様の多数の化合物から得られたＩＣ５０の値を示す。
【０３９３】
【表１−１】
【０３９４】
【表１−２】
【０３９５】
【表１−３】
【０３９６】
[0378]本発明を十分に適合させて、目的を実行し、記述された結果および利点、ならびに本明細書に固有の結果および利点を得ることについて、当業者は容易に理解するだろう。本明細書に記載された分子の複合体およびその方法、手順、治療、分子、具体的な化合物は、現時点での好ましい態様の典型であり、代表例であり、したがって本発明の領域を限定するものとして意図しているのではない。本発明の精神の範囲内に包括的に含まれ、主張の領域により定義されるそれらにおける変更およびその他の使用を、当業者は思いつくことだろう。
【０３９７】
[0379] 本発明の領域および精神から離れずに、置換および修飾の変更を本明細書に開示された本発明に対して行ってもよいことは、当業者には容易に明らかとなるだろう。
[0380]本明細書に記述されたすべての特許および公開は、本発明の属する当業者のレベルを示すものである。すべての特許および公開は、個々の各公開について参照として援用することを具体的におよび個別に示したかのように同程度に、本明細書において参照として援用する。
【０３９８】
[0381]本明細書において説明的に記載された本発明は、本明細書に具体的に開示されていないいずれかの１つまたは複数の要素、すなわちいずれか１つまたは複数の限定なしに、適切に実行してもよい。したがって例えば本明細書の各事例において、“包含する”“本質的に〜から成る”および“〜から成る”といういずれの用語も、他の２つの用語のいずれかに替えてよい。使われた用語および表現は限定するのではなく、記載する用語として使用されており、示され記載された特色のあらゆる均等物またはそれらの一部を除外するそのような用語および表現の使用の意図はないが、主張された本発明の領域の範囲内で多様な修飾が可能であることものと認識する。したがって本発明は、好ましい態様、および所望による特色により具体的に開示しているが、本明細書に開示された概念の修飾および変更を当業者が行ってもよく、そのような修飾および変更は、本発明の領域の範囲内であるとみなすことと、理解されなければならない。
【０３９９】
[0382]加えて、本発明の特色または側面がマーカッシュの群の用語において記載される場合、当業者は、本発明はまたそれによりマーカッシュの群のあらゆる個々のメンバーまたはメンバーの亜群の用語にて記載されることと、認識するだろう。例えばＸが、臭素、塩素およびヨウ素から成る群より選択されると記載される場合、Ｘが臭素であるという主張、ならびにＸが臭素および塩素であるという主張が、完全に記載される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
式中：
Ｒ１はアリール基またはヘテロアリール基であり、前記のアリール基もしくはヘテロアリール基は置換されていない、または所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される１つもしくはそれより多くの置換基で置換される；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、およびアルキニルから成る群より選択される；または
Ｒ２およびＲ３はそれらの結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは複素環を形成することができる；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（式中ｎは０、１または２である）、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；そして
各Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから成る群より選択される、またはＲ８およびＲ９はそれらの結合する原子と共に、所望によりアルキル、−ＯＨおよびアミノから成る群より選択される基で置換された脂環式複素環を形成する；そして
ｐは１、２、３、４または５であり、ｐが１より大きな整数である場合、各炭素原子上のＲ２およびＲ３の基は、あらゆる隣接する炭素原子上のＲ２およびＲ３の基と同じでも、または異なっていてもよいと理解される；あるいは
医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記フェニル基が１つの−ＯＨ基または１つのハロ基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩの化合物：
【化２】
式中：
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；
ｑは１、２、３、４または５である；
Ｇは窒素または炭素である；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、およびアルキニルから成る群より選択される；または
Ｒ２およびＲ３はそれらの結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは複素環を形成することができる；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（式中ｎは０、１または２である）、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；そして
各Ｒ８およびＲ９は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択される、またはＲ８およびＲ９はそれらの結合する原子と共に、所望によりアルキル、−ＯＨおよびアミノから成る群より選択される基で置換された脂環式複素環を形成する；そして
ｐは１、２、３、４または５であり、ｐが１より大きな整数である場合、各炭素原子上のＲ２およびＲ３の基は、あらゆる隣接する炭素原子上のＲ２およびＲ３の基と同じでも、または異なっていてもよいと理解される；あるいは
医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
可変部ｐが１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０が−ＯＨまたはハロであり、ｑが１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
可変部Ｇが窒素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
以下から成る群：
【化３】
【化４】
より選択される化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
【化５】
である化合物。
【請求項１１】
ｃ−Ｍｅｔに関連する障害に罹っている被験者に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを包含する、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害を治療するための方法。
【請求項１２】
ｃ−Ｍｅｔに関連する障害が癌である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、肝臓癌、胃癌、頭部の癌、頸部の癌、黒色腫、腎臓癌、白血病、骨髄腫、および肉腫から成る群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物または医薬的に受容可能なその塩、および医薬的に受容可能な担体または賦形剤を包含する医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
式中：
Ｒ１はアリール基またはヘテロアリール基であり、前記のアリール基もしくはヘテロアリール基は置換されていない、または所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される１つもしくはそれより多くの置換基で置換される；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、およびアルキニルから成る群より選択される；または
Ｒ２およびＲ３はそれらの結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは複素環を形成することができる；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（式中ｎは０、１または２である）、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；そして
各Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから成る群より選択される、またはＲ８およびＲ９はそれらの結合する原子と共に、所望によりアルキル、−ＯＨおよびアミノから成る群より選択される基で置換された脂環式複素環を形成する；そして
ｐは１、２、３、４または５であり、ｐが１より大きな整数である場合、各炭素原子上のＲ２およびＲ３の基は、あらゆる隣接する炭素原子上のＲ２およびＲ３の基と同じでも、または異なっていてもよいと理解される；あるいは
医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記フェニル基が１つの−ＯＨ基または１つのハロ基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩの化合物：
【化２】
式中：
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；
ｑは１、２、３、４または５である；
Ｇは窒素または炭素である；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、およびアルキニルから成る群より選択される；または
Ｒ２およびＲ３はそれらの結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは複素環を形成することができる；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８（式中ｎは０、１または２である）、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、およびアリールから成る群より選択される；そして
各Ｒ８およびＲ９は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択される、またはＲ８およびＲ９はそれらの結合する原子と共に、所望によりアルキル、−ＯＨおよびアミノから成る群より選択される基で置換された脂環式複素環を形成する；そして
ｐは１、２、３、４または５であり、ｐが１より大きな整数である場合、各炭素原子上のＲ２およびＲ３の基は、あらゆる隣接する炭素原子上のＲ２およびＲ３の基と同じでも、または異なっていてもよいと理解される；あるいは
医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
可変部ｐが１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０が−ＯＨまたはハロであり、ｑが１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
可変部Ｇが窒素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
以下から成る群：
【化３】
【化４】
より選択される化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
【化５】
である化合物。
【請求項１１】
ｃ−Ｍｅｔに関連する障害に罹っている被験者に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを包含する、ｃ−Ｍｅｔに関連する障害を治療するための方法。
【請求項１２】
ｃ−Ｍｅｔに関連する障害が癌である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、肝臓癌、胃癌、頭部の癌、頸部の癌、黒色腫、腎臓癌、白血病、骨髄腫、および肉腫から成る群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物または医薬的に受容可能なその塩、および医薬的に受容可能な担体または賦形剤を包含する医薬組成物。
【公表番号】特表２００７−５２１２９９（Ｐ２００７−５２１２９９Ａ）
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１８７２１（Ｐ２００６−５１８７２１）
【出願日】平成１６年６月３０日（２００４．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２０９２９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００４８０８
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５９８００９７３９）スージェン・インコーポレーテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＳＵＧＥＮ，ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】２３０ Ｅａｓｔ Ｇｒａｎｄ Ａｖｅｎｕｅ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９４０８０，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月３０日（２００４．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２０９２９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００４８０８
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５９８００９７３９）スージェン・インコーポレーテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＳＵＧＥＮ，ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】２３０ Ｅａｓｔ Ｇｒａｎｄ Ａｖｅｎｕｅ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９４０８０，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
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