γ−オリザノールを含有する外用剤組成物
【課題】経時的な変色が抑制され、かつ使用時における不快な臭いが抑制された、γ−オリザノールを含有する外用剤組成物の提供。
【解決手段】
次の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含有する外用剤組成物。
（Ａ）γ−オリザノール
（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウム
（Ｃ）高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル
（Ｄ）グリーン−フルーティ系香料
【解決手段】
次の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含有する外用剤組成物。
（Ａ）γ−オリザノール
（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウム
（Ｃ）高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル
（Ｄ）グリーン−フルーティ系香料
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経時的な変色が抑制され、かつ使用時における不快な臭いが抑制された、γ−オリザノールを含有する外用剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
γ−オリザノールは米ヌカ油、米胚芽油、トウモロコシ油、その他の穀類のヌカ油中に存在する物質で、トリテルペンアルコールのフェルラ酸（３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸）エステルの混合物である（非特許文献１）。γ−オリザノールの薬理作用に関しては様々な報告があり、成長促進作用、自律神経失調症の緩和作用、性腺刺激作用、皮脂分泌促進作用、血流促進作用、皮膚温度上昇作用、抗酸化作用、紫外線吸収作用、チロシナーゼ活性抑制作用などがあり、さらには安全性も高い物質である。従って、医薬品、化粧品、食品添加物、さらには動物の成長促進剤として応用され、広範囲にわたって使用されている。例えば、γ−オリザノールを含有する皮膚外用剤として、尿素と、精製γ−オリザノールとを含有することを特徴とする皮膚外用剤が知られている（特許文献１）。
また、γ−オリザノールは脂溶性であることから、製剤化にあたって様々の検討がなされており、例えば水溶液の形態にして供給する技術も知られている（特許文献２）。
【０００３】
一方、亜硫酸水素ナトリウムは種々の成分の変質防止作用・安定化作用を有することが知られており（例えば、特許文献３及び４）、安定化剤・抗酸化剤などとして医薬品分野・化粧品分野等において利用される、有用性の高い成分である。
【特許文献１】特許第３４９３４５９号公報
【特許文献２】特開平０７−２５８１６５号公報
【特許文献３】特開平１１−２０９２８８号公報
【特許文献４】特開２００４−３３１５２４号公報
【非特許文献１】ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ ＪＯＵＲＮＡＬ，３，ｐ７１−７７，１９９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
γ−オリザノールは脂溶性であり、油相中に溶解させ、乳化組成物や油性軟膏等の形態で皮膚等に適用するのが、吸収性、安定性等の点で有利である。しかし、γ−オリザノールを含有する外用剤組成物を製造するに当たり、γ−オリザノールを油相中に配合した場合、得られた油相が、経時的に黄色に変色してしまうという問題が生じることが判明した。外用剤組成物の変色は、その商品価値を大きく低下させてしまうこととなる。
そこで、まず、本発明者らは、外用剤組成物の経時的な変色の抑制について検討したところ、水素添加大豆リン脂質、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、酢酸トコフェロール等の抗酸化剤では効果がないにもかかわらず、γ−オリザノールに亜硫酸水素ナトリウムを組み合わせて配合した場合にのみ選択的に、長期間変色せず、安定な外用剤組成物が得られることを見出した。
しかしながら、外用剤組成物に亜硫酸水素ナトリウムを配合すると、使用時に亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが生じるという新たな問題が生じることが判明した。使用時における不快な臭いは、商品価値を低下させる原因となる。
従って、本発明は、経時的な変色が抑制され、かつ使用時における不快な臭いが抑制された、γ−オリザノールを含有する外用剤組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで、本発明者らは、上記課題を解決するため更に鋭意検討したところ、γ−オリザノール及び亜硫酸水素ナトリウムを含有する外用剤組成物に、さらに高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル（以下、「高級飽和脂肪族カルボン酸エステル」ともいう。）と、グリーン−フルーティ系香料とを組み合わせて配合することにより、長期間変色せず、かつ、使用時における亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが抑制された外用剤組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含有する外用剤組成物を提供するものである。
（Ａ）γ−オリザノール
（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウム
（Ｃ）高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル
（Ｄ）グリーン−フルーティ系香料
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、種々の薬理作用、生理作用を有するγ−オリザノールを油相に含有し、長期間変色せず、かつ、使用時に亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが抑制された、商品価値の高い皮膚若しくは粘膜外用剤又は坐剤等の外用剤組成物を提供できる。また、本発明の外用剤組成物は、油性成分を含有するにも関わらずべたつかず、使用感に優れる。さらに、本発明の外用剤組成物が乳化組成物である場合、経時的な分離が抑制された、外観安定な外用剤組成物を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
「γ−オリザノール」は、イネ(Oryza sativa L.)の種皮等から得られ、主としてトリテルペンアルコールのフェルラ酸（３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸）エステルからなるものであり、本発明に用いられる「γ−オリザノール」としては、原料、精製方法、製造方法等は特に限定されないが、医薬部外品原料規格２００６に記載のγ−オリザノールが好ましい。γ−オリザノールの市販品としては、例えばγ−オリザノール「理研」（理研ビタミン社製）、γ−オリザノール（オリザ油化社製）、オリザノール−Ｃ（岡安商店社製）などが挙げられる。
【０００９】
本発明の外用剤組成物中のγ−オリザノールの含有量は、薬理効果、生理効果及び外用剤組成物の経時的な変色の抑制の観点から、外用剤組成物全質量に対し、０．０１〜５質量％が好ましく、０．１〜３質量％がより好ましく、０．５〜２質量％が特に好ましい。なお、γ−オリザノールの含有量は、例えばＨＰＬＣ法（ＵＶ検出）によって定量することができる。
【００１０】
「亜硫酸水素ナトリウム」は、化学式がＮａＨＳＯ3で表される無機化合物であり、本発明に用いられる「亜硫酸水素ナトリウム」としては、第十五改正日本薬局方に記載の亜硫酸水素ナトリウムが好ましい。亜硫酸水素ナトリウムは保存剤として知られているが、γ−オリザノールと併用することは知られていない。
【００１１】
本発明の外用剤組成物中の亜硫酸水素ナトリウムの含有量は、外用剤組成物の経時的な変色の抑制の観点から、外用剤組成物全質量に対し、０．０５〜０．５質量％が好ましく、０．１〜０．５質量％がより好ましく、０．１〜０．３質量％が特に好ましい。
【００１２】
γ−オリザノールと亜硫酸水素ナトリウムとの含有比は、外用剤組成物の経時的な変色の抑制の点から、γ−オリザノール１質量部に対し、０．０１〜１質量部が好ましく、０．０５〜０．５質量部がより好ましく、０．１〜０．３質量部が特に好ましい。
【００１３】
γ−オリザノール含有外用剤組成物の変色抑制のために亜硫酸水素ナトリウムを配合すると、使用時に亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが生じることから、本発明の外用剤組成物においては、当該不快な臭いを抑制するため、さらに高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル及びグリーン−フルーティ系香料を配合する。なお、高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステルとグリーン−フルーティ系香料の組み合わせが、亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いを抑制することは、これまでに知られていない。
【００１４】
本発明に用いられる「高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル」は、高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとがエステル結合により結合してなる化合物を意味し、本発明においては当該化合物の１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００１５】
本発明において、高級飽和脂肪族カルボン酸エステルを構成する高級飽和脂肪族カルボン酸としては、例えば炭素数６〜２４の飽和脂肪族カルボン酸が挙げられる。
高級飽和脂肪族カルボン酸の炭素鎖は、直鎖又は分岐鎖のいずれでもよいが、直鎖が好ましい。高級飽和脂肪族カルボン酸の炭素数は６〜２４が好ましく、６〜２０がより好ましく、８〜１８がさらに好ましく、１０〜１６が特に好ましい。高級飽和脂肪族カルボン酸のカルボキシル基の数は、１〜２が好ましく、１が特に好ましい。
【００１６】
このような高級飽和脂肪族カルボン酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の直鎖の飽和脂肪族モノカルボン酸；イソパルミチン酸、イソステアリン酸等の分岐鎖の飽和脂肪族モノカルボン酸；アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸等の直鎖の飽和脂肪族ジカルボン酸等が挙げられる。
【００１７】
本発明において、高級飽和脂肪族カルボン酸エステルを構成する脂肪族モノアルコールの炭素鎖は、直鎖又は分岐鎖のいずれでもよいが、分岐鎖が好ましい。脂肪族モノアルコールの炭素鎖は、飽和でも不飽和でもよいが、飽和が好ましい。脂肪族モノアルコールの炭素数は、１〜２０が好ましく、２〜２０がより好ましく、３〜２０が特に好ましい。
【００１８】
このような脂肪族モノアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖の飽和脂肪族モノアルコール；イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、イソトリデシルアルコール、イソトリステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、２−ペプチルウンデカノール等の分岐鎖の飽和脂肪族モノアルコール等が挙げられる。
【００１９】
本発明に用いられる高級飽和脂肪族カルボン酸エステルは、炭素数６〜２４の飽和脂肪族モノカルボン酸と炭素数１〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステル又は炭素数６〜２４の飽和脂肪族ジカルボン酸と炭素数１〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステルが好ましく、炭素数６〜２４の飽和脂肪族モノカルボン酸と炭素数２〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステル又は炭素数６〜２４の飽和脂肪族ジカルボン酸と炭素数２〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステルがより好ましく、炭素数６〜２４の飽和脂肪族モノカルボン酸と炭素数３〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステル又は炭素数６〜２４の飽和脂肪族ジカルボン酸と炭素数３〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステルが特に好ましい。
高級飽和脂肪族カルボン酸エステルの総炭素数は、８〜４０が好ましく、１０〜４０がより好ましい。
なお、高級飽和脂肪族カルボン酸がカルボキシル基を複数有する場合は、高級飽和脂肪族カルボン酸エステルにおいて、その全てが脂肪族モノアルコールとエステル結合を形成してもよいし、その一部が脂肪族モノアルコールとエステル結合を形成してもよいが、全てのカルボキシル基が脂肪族モノアルコールとエステル結合を形成しているのが好ましい。
【００２０】
炭素数６〜２４の飽和脂肪族モノカルボン酸と炭素数１〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステルとしては、例えば、カプリル酸セチル、カプリル酸ステアリル、ラウリン酸へキシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸へキシルデシル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル等が挙げられる。
炭素数６〜２４の飽和脂肪族ジカルボン酸と炭素数１〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステルとしては、例えば、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等が挙げられる。
このうち、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピルからなる群から選ばれる１種以上であるのが好ましく、ミリスチン酸オクチルドデシルが特に好ましい。
【００２１】
本発明の外用剤組成物中の高級飽和脂肪族カルボン酸エステルの含有量は、亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いの抑制、外用剤組成物の使用感及び外観安定性の観点から、外用剤組成物全質量に対し、０．５〜２０質量％が好ましく、１〜１５質量％がより好ましく、２〜１０質量％が特に好ましい。
【００２２】
亜硫酸水素ナトリウムと高級飽和脂肪族カルボン酸エステルとの含有比は、亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いの抑制の観点から、亜硫酸水素ナトリウム１質量部に対し、２〜２００質量部が好ましく、５〜１００質量部がより好ましく、１０〜５０質量部が特に好ましい。
【００２３】
本発明に用いられる「グリーン−フルーティ系香料」は、グリーン系香料の香り（葉や緑の色をイメージさせる香り）と、フルーティ系香料の香り（柑橘類以外のフルーツ様の甘い香り）の両者の香りの特質を併せ持つものであれば特に限定されず、単体香料・調合香料の別を問わず使用できる。すなわち、単独でグリーン系香料の香りとフルーティ系香料の香りを両方有する香料を配合してもよいし、グリーン系香料とフルーティ香料とを併用してもよい。グリーン−フルーティ系香料の具体例としては、グリーン系香料の調合に使用される単体香料として知られる、シス−３−ヘキセノール、２−オクタノール、プロパギルアルコール、イソプロピルベンジルカルビノール、シス−３−ヘキセナール、トランス−２−ヘキセナール、イソシクロシトラール、１−メチル−３−イソヘキシル−１，２，５，６−テトラヒドロベンズアルデヒド、４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロベンズアルデヒド、２，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロベンズアルデヒド、１，２，５，６−テトラヒドロシンナムアルデヒド、ハイドロトロパアルデヒド、ｐ−メチルハイドロトロパアルデヒド、ｐ−メチルフェニルアセトアルデヒド、ｐ−ｔ−アミルフェニキシアセトアルデヒド、アセトアルデヒドメチルシトロネリルアセタール、アセトアルデヒドエチルシトロネリルアセタール、アセトアルデヒドエチルフェニルエチルアセタール、アセトアルデヒドジフェニルエチルアセタール、ヘキサナールジメチルアセタール、ヘプタナールジエチルアセタール、ジヒドロシトロネラールジメチルアセタール、フェニルアセトアルデヒドジエチルアセタール、メチルヘキシルエーテル、メチルヘプチルエーテル、メチルシトロネリルエーテル、メチルゲラニルエーテル、エチルゲラニルエーテル、ビニルシトロネリルエーテル、ビニルゲラニルエーテル、ヘキシルヘプチルエーテル、エチル−３−メチルブチンカーボネート、ブチル−３−メチルブチンカーボネート、イソブチル−３−メチルブチンカーボネート、イソアミルペンチンカーボネート、メチルヘキシンカーボネート、エチルヘキシンカーボネート、エチルヘプチンカーボネート、イソブチルヘプチンカーボネート、イソアミルヘプチンカーボネート、アリルヘプチンカーボネート、エチル−６−メチルヘプチンカーボネート、メチルオクチンカーボネート、イソアミルオクチンカーボネート、シス−４−ヘプテニルアセテート、イソプレギルアセテート、ヘプチルヘキサノエート、ノニルアセテート、シトロネリルフォーメート、ゲラニルフォーメート、ジブチルスルフィド、及びジ−２−ペンテニルテトラスルフィドから選ばれる１種又は２種以上と、フルーティ系香料の調合に使用される単体香料として知られる、１−ブトキシ−１−エトキシエタン、１−エトキシ−１−ヘキシルオキシエタン、１−エトキシ−１−メトキシエタン、１−エトキシ−１−プロポキシエタン、ヘキサノール、トランス−２−ヘキセノール、２−メチルブタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール、シス−３−ヘキセノール、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、トランス−２−ヘキセナール、シス−３−ヘキセナール、ノナナール、アミルアセテート、ブチルアセテート、ブチルブチレート、ブチルプロピオネート、ベンジルイソバレレート、シンナミルイソバレレート、シトロネリルイソバレレート、アリルブチレート、アリルシクロヘキシルバレレート、シクロヘキシルアセテート、シクロヘキシルブチレート、エチルアセテート、エチルブチレート、エチルオクタノエート、エチルペンタノエート、ヘキシルアセテート、ヘキシルブチレート、ヘキシルプロピオネート、メチルブチレート、ベンジルブチレート、プロピルアセテート、プロピルブチレート、プロピルペンタノエート、プロピルプロピオネート、アリルイソバレレート、アミルブチレート、アミルバレレート、メチルヘキサノエート、メチルアリルブチレート、ｏ−ｔ−ブチルシクロヘキシルアセテート、アセチックアシッド、プロピオニックアシッド、ブチリックアシッド、ペンタノイックアシッド、イソペンタノイックアシッド、及びヘキサノイックアシッドから選ばれる１種又は２種以上とを調合して得られる調合香料が挙げられる。本発明におけるグリーン−フルーティ系香料としては、市販品を用いることができ、具体的には例えば、ＧＲＥＥＮ ＦＲＵＩＴＹ Ｚ０６１３４０（豊玉香料社製）などが挙げられる。
【００２４】
なお、外用剤組成物中のグリーン−フルーティ系香料の確認には、例えばスニッフィングＧＣ法を用いることができ、外用剤組成物中にグリーン系香料とフルーティ系香料の両者の香りの特質を併せ持つ成分を検出するか、あるいは外用剤組成物中にグリーン系香料の香りの特質を有する成分とフルーティ系香料の香りの特質を有する成分の両者を検出することによって、外用剤組成物中のグリーン−フルーティ系香料の存在を確認することができる。
【００２５】
本発明の外用剤組成物中のグリーン−フルーティ系香料の含有量は、外用剤組成物の不快な臭いの抑制の観点から、外用剤組成物全質量に対し、０．０００５〜２．５質量％が好ましく、０．００１〜１質量％がより好ましく、０．００２５〜０．５質量％が特に好ましい。なお、グリーン−フルーティ系香料の含有量は例えば、ＨＰＬＣ法によって定量することができる。
【００２６】
亜硫酸水素ナトリウムとグリーン−フルーティ系香料との含有比は、外用剤組成物の不快な臭いの抑制の観点から、亜硫酸水素ナトリウム１質量部に対し、０．０１〜１０質量部が好ましく、０．０５〜２質量部がより好ましく、０．１〜１質量部が特に好ましい。
【００２７】
本発明の外用剤組成物中の油性成分としては、乳化組成物や油性軟膏組成物等の外用剤組成物において油相を構成する成分として一般的に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、スクワラン等）、ロウ類（サラシミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ラノリン等）、油脂類（大豆油、ハードファット、ヒマシ油、オリーブ油、トリアシルグリセロール等）、アルコール類（セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール等）、脂肪酸類（パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等）、シリコーン油（メチルポリシロキサン等）、ビタミン誘導体類（パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール等）等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。これらの油性成分は、γ−オリザノールの溶解性の点から、本発明の外用剤組成物中にγ−オリザノール１質量部に対し１〜１０００質量部含有するのが好ましく、５〜５００質量部含有するのがより好ましく、７．５〜２００質量部含有するのが特に好ましい。
【００２８】
本発明の外用剤組成物には、前記成分以外に、外用剤組成物の使用目的、形態等種々の条件に応じて、必要により乳化剤、水性成分、防腐剤、酸化防止剤、他の薬効成分、水等を含有せしめることができる。
【００２９】
乳化剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル等）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等）、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ショ糖脂肪酸エステル、モノアシルグリセロール（モノステアリン酸グリセリル等）、ジアシルグリセロール（ジステアリン酸グリセリル等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ジグリセリル等）、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド（ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等）、レシチン、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（モノラウリン酸ポリエチレングリコール等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、ソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ソルビタン等）、アルキル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩（ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム等）等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
これらの乳化剤は、本発明の外用剤組成物中に、γ−オリザノールの溶解性および皮膚刺激の点から０．５〜１０質量％含有するのが好ましく、１〜５質量％含有するのがより好ましく、１．５〜４質量％含有するのが特に好ましい。
【００３０】
水性成分としては、例えば、低級アルコール類（エタノール、イソプロピルアルコール等）、多価アルコール類（１，３−ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、水溶性高分子類（メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、水溶性コラーゲン、ヒアルロン酸等）、アミノ酸類（グリシン、アラニン等）、その他（クエン酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム等）等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３１】
防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３２】
酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、エデト酸塩等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３３】
他の薬効成分としては、例えば、鎮痒を目的として、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等）、局所麻酔剤（アミノ安息香酸エチル、リドカイン等）、局所消炎鎮痒剤（カンフル、メントール等）、その他（クロタミトン、グリチルレチン酸等）等を配合でき、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。また、保湿を目的として、多価アルコール類（１，３−ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、アミノ酸（グリシン、アラニン等）、酸性ムコ多糖類（ヒアルロン酸、ヘパリン類似物質等）、糖アルコール（ソルビトール、トレハロース等）、その他（尿素、乳酸、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸塩等）等を配合でき、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３４】
本発明の外用剤組成物のｐＨは、γ−オリザノールの安定性及び外用剤組成物の刺激性の点から、４〜９が好ましく、５〜８がより好ましい。
【００３５】
本発明の外用剤組成物の稠度は、使用感の点から、２〜５０ｇが好ましく、５〜４０ｇがより好ましい。ここで稠度は、２５℃にて直径１ｃｍの金属球を６ｃｍ／分の速度で１ｃｍ進入させた際の応力の最大値を表し、レオメーター（ＦＵＤＯＨレオメーター：（株）レオテック）にて測定できる。
【００３６】
本発明の外用剤組成物は、γ−オリザノールを油相に含んでいればよく、例えば乳化組成物や油性軟膏組成物でもよいが、乳化組成物、特に水中油型乳化組成物であるのが、使用感等の点から好ましい。乳化組成物の好ましい形態としては、クリーム、乳液、ローション等が挙げられる。
【００３７】
本発明の外用剤組成物が乳化組成物である場合における、油相／水相の質量比は、乳化安定性の点から、０．０１〜１／１が好ましく、０．０５〜０．５／１がより好ましい。
【００３８】
本発明の外用剤組成物は、常法に従って製造することができ、通常の乳化組成物、軟膏等と同様にして製造することができる。
本発明の外用剤組成物の使用形態としては、例えば、皮膚局所若しくは粘膜への塗布又は坐剤としての肛門への注入等が挙げられるが、皮膚局所への塗布が好ましい。
【実施例】
【００３９】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
【００４０】
参考例１
亜硫酸水素ナトリウム（片山化学工業社製）０．１ｇ、カルボキシビニルポリマー０．２５ｇ、キサンタンガム０．３ｇ、グリシン３ｇおよびローション剤のｐＨが７となる量に相当する水酸化ナトリウムを、ローション剤の全量が１００ｇとなる量に相当する精製水に加え、７０℃に加熱・混合したものを水相とした。一方、γ−オリザノール（オリザノール−Ｃ：岡安商店社製）１ｇ、白色ワセリン２ｇ、ステアリルアルコール０．５ｇ、スクワラン５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル３ｇ、ポリソルベート６０ ０．２４ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０ ０．９ｇ、およびモノステアリン酸ソルビタン０．８２ｇを加えて７０℃に加熱・混合したものを油相とした。水相に油相を加え、７０℃で撹拌・混合して乳化した後に４０℃以下に冷却して全量１００ｇのローション剤を製造した。
【００４１】
参考例２、３
参考例１と同様にして、表１に示した分量に従ってローション剤を製造した。
【００４２】
参考例４
参考例１において亜硫酸水素ナトリウムを配合しないものを参考例４のローション剤として製造した。
【００４３】
参考例５〜８
参考例１において亜硫酸水素ナトリウムの代わりに、抗酸化剤として知られる水素添加大豆リン脂質、ＢＨＡ、ＢＨＴ、酢酸トコフェロールを配合したものをそれぞれ参考例５、６、７、８のローション剤とした。
【００４４】
試験例１
参考例１〜８で製造したローション剤について、下記評価項目につき評価を行なった。
（経時的な変色の抑制の評価）
変色は、調製直後の色調に対する４０℃、２箇月暗所保存後における色調の変化を目視で評価した。色調に変化がないものを○、黄色に変色したものを×とした。
【００４５】
試験結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
表１から明らかなように、γ−オリザノールを含有するローション剤に亜硫酸水素ナトリウムを配合した場合だけ経時的な変色が抑制された。一方、公知の抗酸化剤である水素添加大豆リン脂質、ＢＨＡ、ＢＨＴ、酢酸トコフェロールの添加では、γ−オリザノールの経時的な変色は抑制できなかった。当該試験結果より、γ−オリザノール及び亜硫酸水素ナトリウムを含有する外用剤組成物は、長期間変色せず、安定な外用剤組成物であることが明らかとなった。
【００４８】
実施例１
亜硫酸水素ナトリウム（片山化学工業社製）０．２ｇ、カルボキシビニルポリマー０．２５ｇ、およびローション剤のｐＨが７となる量に相当する水酸化ナトリウムを、ローション剤の全量が１００ｇとなる量に相当する精製水に加え、７０℃に加熱・混合したものを水相とした。一方、γ−オリザノール（オリザノール−Ｃ：岡安商店社製）１ｇ、白色ワセリン２ｇ、ステアリルアルコール０．５ｇ、スクワラン５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル（エキセパールＯＤ−Ｍ：花王社製）３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０ １ｇ、およびモノステアリン酸ソルビタン１ｇを加えて７０℃に加熱・混合したものを油相とした。水相に油相を加え、７０℃で撹拌・混合して乳化した後に４０℃以下に冷却し、グリーン−フルーティ系香料（ＧＲＥＥＮ ＦＲＵＩＴＹ Ｚ０６１３４０：豊玉香料社製）０．０２ｇを加え、攪拌・混合することで全量１００ｇの本発明のローション剤を製造した。
【００４９】
比較例１
実施例１においてミリスチン酸オクチルドデシル及びグリーン−フルーティ系香料を配合しないものを比較例１のローション剤として製造した。
【００５０】
試験例２
実施例１及び比較例１で製造したローション剤について、下記評価項目につき評価を行なった。
（経時的な変色の抑制の評価）
変色は、調製直後の色調に対する４０℃、２箇月暗所保存後における色調の変化を目視にて評価した。色調に変化がないものを○、黄色に変化したものを×とした。
（亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いの抑制の評価）
ローション剤の香り（塗布直後の香り）を官能試験にて評価した。ここでの香りは亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いの抑制効果を示す。亜硫酸水素ナトリウムの不快な臭いを感じないものを○、亜硫酸水素ナトリウムの不快な臭いを感じるものを×とした。
（使用感の評価）
ローション剤の使用感を官能試験にて評価した。
官能試験は７名のパネラーにより実施した。使用感の評価は、
良い：ベタツキを感じない。
普通：若干のベタツキを感じる。
悪い：ベタツキを感じる。
とする３段階評価で行った。
（経時的な分離の抑制の評価）
ローション剤の外観安定性を検討するためにそれぞれガラス瓶（２Ｋ瓶）に充填し、６０℃１週保存後の分離の有無を確認した。分離の有無は、目視により評価した。分離が認められないものを○、分離が生じたものを×とした。
試験例２の結果を表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
表２から明らかなように、γ−オリザノール、亜硫酸水素ナトリウムに加えて、それ自体臭いのない高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステルであるミリスチン酸オクチルドデシル及びグリーン−フルーティ系香料を配合した実施例１のローション剤は、経時的な変色が抑制され、かつ亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが抑制された。さらに、実施例１のローション剤は、ベタツキがなく使用感に優れ、経時的な分離が抑制された外観安定なローション剤であった。当該試験結果より、γ−オリザノール及び亜硫酸水素ナトリウムに加えて、さらに高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル及びグリーン−フルーティ系香料を含有する本発明の外用剤組成物は、長期間変色せず安定であるのみならず、亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが抑制され、かつ、油性成分を含有するにも関わらずべたつかず、使用感に優れ、さらに外観安定な外用剤組成物であることが明らかとなった。
【００５３】
実施例２
亜硫酸水素ナトリウム（片山化学工業社製）０．２ｇ、尿素２０ｇ、ジフェンヒドラミン塩酸塩１ｇ、濃グリセリン２ｇ、カルボキシビニルポリマー０．２５ｇ、キサンタンガム０．３ｇ、ＤＬ−アラニン１ｇ、グリシン３ｇ、クエン酸水和物０．１ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇおよびローション剤のｐＨが７となる量に相当する水酸化ナトリウムを、ローション剤の全量が１００ｇとなる量に相当する精製水に加え、７０℃に加熱・混合したものを水相とした。一方、γ−オリザノール（オリザノール−Ｃ：岡安商店社製）１ｇ、グリチルレチン酸０．３ｇ、白色ワセリン２ｇ、ステアリルアルコール０．５ｇ、オリーブ油０．５ｇ、スクワラン５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル（エキセパールＯＤ−Ｍ：花王（株）製）３ｇ、ポリソルベート６０ ０．３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０ １ｇ、およびモノステアリン酸ソルビタン１ｇを加えて７０℃に加熱・混合したものを油相とした。水相に油相を加え、７０℃で撹拌・混合して乳化した後に４０℃以下に冷却し、グリーン−フルーティ系香料（ＧＲＥＥＮ ＦＲＵＩＴＹ Ｚ０６１３４０：豊玉香料社製）０．０２ｇを加え、攪拌・混合することで全量１００ｇの本発明のローション剤を製造した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経時的な変色が抑制され、かつ使用時における不快な臭いが抑制された、γ−オリザノールを含有する外用剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
γ−オリザノールは米ヌカ油、米胚芽油、トウモロコシ油、その他の穀類のヌカ油中に存在する物質で、トリテルペンアルコールのフェルラ酸（３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸）エステルの混合物である（非特許文献１）。γ−オリザノールの薬理作用に関しては様々な報告があり、成長促進作用、自律神経失調症の緩和作用、性腺刺激作用、皮脂分泌促進作用、血流促進作用、皮膚温度上昇作用、抗酸化作用、紫外線吸収作用、チロシナーゼ活性抑制作用などがあり、さらには安全性も高い物質である。従って、医薬品、化粧品、食品添加物、さらには動物の成長促進剤として応用され、広範囲にわたって使用されている。例えば、γ−オリザノールを含有する皮膚外用剤として、尿素と、精製γ−オリザノールとを含有することを特徴とする皮膚外用剤が知られている（特許文献１）。
また、γ−オリザノールは脂溶性であることから、製剤化にあたって様々の検討がなされており、例えば水溶液の形態にして供給する技術も知られている（特許文献２）。
【０００３】
一方、亜硫酸水素ナトリウムは種々の成分の変質防止作用・安定化作用を有することが知られており（例えば、特許文献３及び４）、安定化剤・抗酸化剤などとして医薬品分野・化粧品分野等において利用される、有用性の高い成分である。
【特許文献１】特許第３４９３４５９号公報
【特許文献２】特開平０７−２５８１６５号公報
【特許文献３】特開平１１−２０９２８８号公報
【特許文献４】特開２００４−３３１５２４号公報
【非特許文献１】ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ ＪＯＵＲＮＡＬ，３，ｐ７１−７７，１９９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
γ−オリザノールは脂溶性であり、油相中に溶解させ、乳化組成物や油性軟膏等の形態で皮膚等に適用するのが、吸収性、安定性等の点で有利である。しかし、γ−オリザノールを含有する外用剤組成物を製造するに当たり、γ−オリザノールを油相中に配合した場合、得られた油相が、経時的に黄色に変色してしまうという問題が生じることが判明した。外用剤組成物の変色は、その商品価値を大きく低下させてしまうこととなる。
そこで、まず、本発明者らは、外用剤組成物の経時的な変色の抑制について検討したところ、水素添加大豆リン脂質、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、酢酸トコフェロール等の抗酸化剤では効果がないにもかかわらず、γ−オリザノールに亜硫酸水素ナトリウムを組み合わせて配合した場合にのみ選択的に、長期間変色せず、安定な外用剤組成物が得られることを見出した。
しかしながら、外用剤組成物に亜硫酸水素ナトリウムを配合すると、使用時に亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが生じるという新たな問題が生じることが判明した。使用時における不快な臭いは、商品価値を低下させる原因となる。
従って、本発明は、経時的な変色が抑制され、かつ使用時における不快な臭いが抑制された、γ−オリザノールを含有する外用剤組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで、本発明者らは、上記課題を解決するため更に鋭意検討したところ、γ−オリザノール及び亜硫酸水素ナトリウムを含有する外用剤組成物に、さらに高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル（以下、「高級飽和脂肪族カルボン酸エステル」ともいう。）と、グリーン−フルーティ系香料とを組み合わせて配合することにより、長期間変色せず、かつ、使用時における亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが抑制された外用剤組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含有する外用剤組成物を提供するものである。
（Ａ）γ−オリザノール
（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウム
（Ｃ）高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル
（Ｄ）グリーン−フルーティ系香料
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、種々の薬理作用、生理作用を有するγ−オリザノールを油相に含有し、長期間変色せず、かつ、使用時に亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが抑制された、商品価値の高い皮膚若しくは粘膜外用剤又は坐剤等の外用剤組成物を提供できる。また、本発明の外用剤組成物は、油性成分を含有するにも関わらずべたつかず、使用感に優れる。さらに、本発明の外用剤組成物が乳化組成物である場合、経時的な分離が抑制された、外観安定な外用剤組成物を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
「γ−オリザノール」は、イネ(Oryza sativa L.)の種皮等から得られ、主としてトリテルペンアルコールのフェルラ酸（３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸）エステルからなるものであり、本発明に用いられる「γ−オリザノール」としては、原料、精製方法、製造方法等は特に限定されないが、医薬部外品原料規格２００６に記載のγ−オリザノールが好ましい。γ−オリザノールの市販品としては、例えばγ−オリザノール「理研」（理研ビタミン社製）、γ−オリザノール（オリザ油化社製）、オリザノール−Ｃ（岡安商店社製）などが挙げられる。
【０００９】
本発明の外用剤組成物中のγ−オリザノールの含有量は、薬理効果、生理効果及び外用剤組成物の経時的な変色の抑制の観点から、外用剤組成物全質量に対し、０．０１〜５質量％が好ましく、０．１〜３質量％がより好ましく、０．５〜２質量％が特に好ましい。なお、γ−オリザノールの含有量は、例えばＨＰＬＣ法（ＵＶ検出）によって定量することができる。
【００１０】
「亜硫酸水素ナトリウム」は、化学式がＮａＨＳＯ3で表される無機化合物であり、本発明に用いられる「亜硫酸水素ナトリウム」としては、第十五改正日本薬局方に記載の亜硫酸水素ナトリウムが好ましい。亜硫酸水素ナトリウムは保存剤として知られているが、γ−オリザノールと併用することは知られていない。
【００１１】
本発明の外用剤組成物中の亜硫酸水素ナトリウムの含有量は、外用剤組成物の経時的な変色の抑制の観点から、外用剤組成物全質量に対し、０．０５〜０．５質量％が好ましく、０．１〜０．５質量％がより好ましく、０．１〜０．３質量％が特に好ましい。
【００１２】
γ−オリザノールと亜硫酸水素ナトリウムとの含有比は、外用剤組成物の経時的な変色の抑制の点から、γ−オリザノール１質量部に対し、０．０１〜１質量部が好ましく、０．０５〜０．５質量部がより好ましく、０．１〜０．３質量部が特に好ましい。
【００１３】
γ−オリザノール含有外用剤組成物の変色抑制のために亜硫酸水素ナトリウムを配合すると、使用時に亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが生じることから、本発明の外用剤組成物においては、当該不快な臭いを抑制するため、さらに高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル及びグリーン−フルーティ系香料を配合する。なお、高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステルとグリーン−フルーティ系香料の組み合わせが、亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いを抑制することは、これまでに知られていない。
【００１４】
本発明に用いられる「高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル」は、高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとがエステル結合により結合してなる化合物を意味し、本発明においては当該化合物の１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００１５】
本発明において、高級飽和脂肪族カルボン酸エステルを構成する高級飽和脂肪族カルボン酸としては、例えば炭素数６〜２４の飽和脂肪族カルボン酸が挙げられる。
高級飽和脂肪族カルボン酸の炭素鎖は、直鎖又は分岐鎖のいずれでもよいが、直鎖が好ましい。高級飽和脂肪族カルボン酸の炭素数は６〜２４が好ましく、６〜２０がより好ましく、８〜１８がさらに好ましく、１０〜１６が特に好ましい。高級飽和脂肪族カルボン酸のカルボキシル基の数は、１〜２が好ましく、１が特に好ましい。
【００１６】
このような高級飽和脂肪族カルボン酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の直鎖の飽和脂肪族モノカルボン酸；イソパルミチン酸、イソステアリン酸等の分岐鎖の飽和脂肪族モノカルボン酸；アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸等の直鎖の飽和脂肪族ジカルボン酸等が挙げられる。
【００１７】
本発明において、高級飽和脂肪族カルボン酸エステルを構成する脂肪族モノアルコールの炭素鎖は、直鎖又は分岐鎖のいずれでもよいが、分岐鎖が好ましい。脂肪族モノアルコールの炭素鎖は、飽和でも不飽和でもよいが、飽和が好ましい。脂肪族モノアルコールの炭素数は、１〜２０が好ましく、２〜２０がより好ましく、３〜２０が特に好ましい。
【００１８】
このような脂肪族モノアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖の飽和脂肪族モノアルコール；イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、イソトリデシルアルコール、イソトリステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、２−ペプチルウンデカノール等の分岐鎖の飽和脂肪族モノアルコール等が挙げられる。
【００１９】
本発明に用いられる高級飽和脂肪族カルボン酸エステルは、炭素数６〜２４の飽和脂肪族モノカルボン酸と炭素数１〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステル又は炭素数６〜２４の飽和脂肪族ジカルボン酸と炭素数１〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステルが好ましく、炭素数６〜２４の飽和脂肪族モノカルボン酸と炭素数２〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステル又は炭素数６〜２４の飽和脂肪族ジカルボン酸と炭素数２〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステルがより好ましく、炭素数６〜２４の飽和脂肪族モノカルボン酸と炭素数３〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステル又は炭素数６〜２４の飽和脂肪族ジカルボン酸と炭素数３〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステルが特に好ましい。
高級飽和脂肪族カルボン酸エステルの総炭素数は、８〜４０が好ましく、１０〜４０がより好ましい。
なお、高級飽和脂肪族カルボン酸がカルボキシル基を複数有する場合は、高級飽和脂肪族カルボン酸エステルにおいて、その全てが脂肪族モノアルコールとエステル結合を形成してもよいし、その一部が脂肪族モノアルコールとエステル結合を形成してもよいが、全てのカルボキシル基が脂肪族モノアルコールとエステル結合を形成しているのが好ましい。
【００２０】
炭素数６〜２４の飽和脂肪族モノカルボン酸と炭素数１〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステルとしては、例えば、カプリル酸セチル、カプリル酸ステアリル、ラウリン酸へキシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸へキシルデシル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル等が挙げられる。
炭素数６〜２４の飽和脂肪族ジカルボン酸と炭素数１〜２０の脂肪族モノアルコールとのエステルとしては、例えば、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等が挙げられる。
このうち、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピルからなる群から選ばれる１種以上であるのが好ましく、ミリスチン酸オクチルドデシルが特に好ましい。
【００２１】
本発明の外用剤組成物中の高級飽和脂肪族カルボン酸エステルの含有量は、亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いの抑制、外用剤組成物の使用感及び外観安定性の観点から、外用剤組成物全質量に対し、０．５〜２０質量％が好ましく、１〜１５質量％がより好ましく、２〜１０質量％が特に好ましい。
【００２２】
亜硫酸水素ナトリウムと高級飽和脂肪族カルボン酸エステルとの含有比は、亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いの抑制の観点から、亜硫酸水素ナトリウム１質量部に対し、２〜２００質量部が好ましく、５〜１００質量部がより好ましく、１０〜５０質量部が特に好ましい。
【００２３】
本発明に用いられる「グリーン−フルーティ系香料」は、グリーン系香料の香り（葉や緑の色をイメージさせる香り）と、フルーティ系香料の香り（柑橘類以外のフルーツ様の甘い香り）の両者の香りの特質を併せ持つものであれば特に限定されず、単体香料・調合香料の別を問わず使用できる。すなわち、単独でグリーン系香料の香りとフルーティ系香料の香りを両方有する香料を配合してもよいし、グリーン系香料とフルーティ香料とを併用してもよい。グリーン−フルーティ系香料の具体例としては、グリーン系香料の調合に使用される単体香料として知られる、シス−３−ヘキセノール、２−オクタノール、プロパギルアルコール、イソプロピルベンジルカルビノール、シス−３−ヘキセナール、トランス−２−ヘキセナール、イソシクロシトラール、１−メチル−３−イソヘキシル−１，２，５，６−テトラヒドロベンズアルデヒド、４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロベンズアルデヒド、２，４−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロベンズアルデヒド、１，２，５，６−テトラヒドロシンナムアルデヒド、ハイドロトロパアルデヒド、ｐ−メチルハイドロトロパアルデヒド、ｐ−メチルフェニルアセトアルデヒド、ｐ−ｔ−アミルフェニキシアセトアルデヒド、アセトアルデヒドメチルシトロネリルアセタール、アセトアルデヒドエチルシトロネリルアセタール、アセトアルデヒドエチルフェニルエチルアセタール、アセトアルデヒドジフェニルエチルアセタール、ヘキサナールジメチルアセタール、ヘプタナールジエチルアセタール、ジヒドロシトロネラールジメチルアセタール、フェニルアセトアルデヒドジエチルアセタール、メチルヘキシルエーテル、メチルヘプチルエーテル、メチルシトロネリルエーテル、メチルゲラニルエーテル、エチルゲラニルエーテル、ビニルシトロネリルエーテル、ビニルゲラニルエーテル、ヘキシルヘプチルエーテル、エチル−３−メチルブチンカーボネート、ブチル−３−メチルブチンカーボネート、イソブチル−３−メチルブチンカーボネート、イソアミルペンチンカーボネート、メチルヘキシンカーボネート、エチルヘキシンカーボネート、エチルヘプチンカーボネート、イソブチルヘプチンカーボネート、イソアミルヘプチンカーボネート、アリルヘプチンカーボネート、エチル−６−メチルヘプチンカーボネート、メチルオクチンカーボネート、イソアミルオクチンカーボネート、シス−４−ヘプテニルアセテート、イソプレギルアセテート、ヘプチルヘキサノエート、ノニルアセテート、シトロネリルフォーメート、ゲラニルフォーメート、ジブチルスルフィド、及びジ−２−ペンテニルテトラスルフィドから選ばれる１種又は２種以上と、フルーティ系香料の調合に使用される単体香料として知られる、１−ブトキシ−１−エトキシエタン、１−エトキシ−１−ヘキシルオキシエタン、１−エトキシ−１−メトキシエタン、１−エトキシ−１−プロポキシエタン、ヘキサノール、トランス−２−ヘキセノール、２−メチルブタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール、シス−３−ヘキセノール、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、トランス−２−ヘキセナール、シス−３−ヘキセナール、ノナナール、アミルアセテート、ブチルアセテート、ブチルブチレート、ブチルプロピオネート、ベンジルイソバレレート、シンナミルイソバレレート、シトロネリルイソバレレート、アリルブチレート、アリルシクロヘキシルバレレート、シクロヘキシルアセテート、シクロヘキシルブチレート、エチルアセテート、エチルブチレート、エチルオクタノエート、エチルペンタノエート、ヘキシルアセテート、ヘキシルブチレート、ヘキシルプロピオネート、メチルブチレート、ベンジルブチレート、プロピルアセテート、プロピルブチレート、プロピルペンタノエート、プロピルプロピオネート、アリルイソバレレート、アミルブチレート、アミルバレレート、メチルヘキサノエート、メチルアリルブチレート、ｏ−ｔ−ブチルシクロヘキシルアセテート、アセチックアシッド、プロピオニックアシッド、ブチリックアシッド、ペンタノイックアシッド、イソペンタノイックアシッド、及びヘキサノイックアシッドから選ばれる１種又は２種以上とを調合して得られる調合香料が挙げられる。本発明におけるグリーン−フルーティ系香料としては、市販品を用いることができ、具体的には例えば、ＧＲＥＥＮ ＦＲＵＩＴＹ Ｚ０６１３４０（豊玉香料社製）などが挙げられる。
【００２４】
なお、外用剤組成物中のグリーン−フルーティ系香料の確認には、例えばスニッフィングＧＣ法を用いることができ、外用剤組成物中にグリーン系香料とフルーティ系香料の両者の香りの特質を併せ持つ成分を検出するか、あるいは外用剤組成物中にグリーン系香料の香りの特質を有する成分とフルーティ系香料の香りの特質を有する成分の両者を検出することによって、外用剤組成物中のグリーン−フルーティ系香料の存在を確認することができる。
【００２５】
本発明の外用剤組成物中のグリーン−フルーティ系香料の含有量は、外用剤組成物の不快な臭いの抑制の観点から、外用剤組成物全質量に対し、０．０００５〜２．５質量％が好ましく、０．００１〜１質量％がより好ましく、０．００２５〜０．５質量％が特に好ましい。なお、グリーン−フルーティ系香料の含有量は例えば、ＨＰＬＣ法によって定量することができる。
【００２６】
亜硫酸水素ナトリウムとグリーン−フルーティ系香料との含有比は、外用剤組成物の不快な臭いの抑制の観点から、亜硫酸水素ナトリウム１質量部に対し、０．０１〜１０質量部が好ましく、０．０５〜２質量部がより好ましく、０．１〜１質量部が特に好ましい。
【００２７】
本発明の外用剤組成物中の油性成分としては、乳化組成物や油性軟膏組成物等の外用剤組成物において油相を構成する成分として一般的に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、スクワラン等）、ロウ類（サラシミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ラノリン等）、油脂類（大豆油、ハードファット、ヒマシ油、オリーブ油、トリアシルグリセロール等）、アルコール類（セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール等）、脂肪酸類（パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等）、シリコーン油（メチルポリシロキサン等）、ビタミン誘導体類（パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール等）等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。これらの油性成分は、γ−オリザノールの溶解性の点から、本発明の外用剤組成物中にγ−オリザノール１質量部に対し１〜１０００質量部含有するのが好ましく、５〜５００質量部含有するのがより好ましく、７．５〜２００質量部含有するのが特に好ましい。
【００２８】
本発明の外用剤組成物には、前記成分以外に、外用剤組成物の使用目的、形態等種々の条件に応じて、必要により乳化剤、水性成分、防腐剤、酸化防止剤、他の薬効成分、水等を含有せしめることができる。
【００２９】
乳化剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル等）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等）、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ショ糖脂肪酸エステル、モノアシルグリセロール（モノステアリン酸グリセリル等）、ジアシルグリセロール（ジステアリン酸グリセリル等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ジグリセリル等）、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド（ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等）、レシチン、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（モノラウリン酸ポリエチレングリコール等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、ソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ソルビタン等）、アルキル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩（ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム等）等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
これらの乳化剤は、本発明の外用剤組成物中に、γ−オリザノールの溶解性および皮膚刺激の点から０．５〜１０質量％含有するのが好ましく、１〜５質量％含有するのがより好ましく、１．５〜４質量％含有するのが特に好ましい。
【００３０】
水性成分としては、例えば、低級アルコール類（エタノール、イソプロピルアルコール等）、多価アルコール類（１，３−ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、水溶性高分子類（メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、水溶性コラーゲン、ヒアルロン酸等）、アミノ酸類（グリシン、アラニン等）、その他（クエン酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム等）等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３１】
防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３２】
酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、エデト酸塩等を挙げることができ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３３】
他の薬効成分としては、例えば、鎮痒を目的として、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等）、局所麻酔剤（アミノ安息香酸エチル、リドカイン等）、局所消炎鎮痒剤（カンフル、メントール等）、その他（クロタミトン、グリチルレチン酸等）等を配合でき、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。また、保湿を目的として、多価アルコール類（１，３−ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、アミノ酸（グリシン、アラニン等）、酸性ムコ多糖類（ヒアルロン酸、ヘパリン類似物質等）、糖アルコール（ソルビトール、トレハロース等）、その他（尿素、乳酸、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸塩等）等を配合でき、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３４】
本発明の外用剤組成物のｐＨは、γ−オリザノールの安定性及び外用剤組成物の刺激性の点から、４〜９が好ましく、５〜８がより好ましい。
【００３５】
本発明の外用剤組成物の稠度は、使用感の点から、２〜５０ｇが好ましく、５〜４０ｇがより好ましい。ここで稠度は、２５℃にて直径１ｃｍの金属球を６ｃｍ／分の速度で１ｃｍ進入させた際の応力の最大値を表し、レオメーター（ＦＵＤＯＨレオメーター：（株）レオテック）にて測定できる。
【００３６】
本発明の外用剤組成物は、γ−オリザノールを油相に含んでいればよく、例えば乳化組成物や油性軟膏組成物でもよいが、乳化組成物、特に水中油型乳化組成物であるのが、使用感等の点から好ましい。乳化組成物の好ましい形態としては、クリーム、乳液、ローション等が挙げられる。
【００３７】
本発明の外用剤組成物が乳化組成物である場合における、油相／水相の質量比は、乳化安定性の点から、０．０１〜１／１が好ましく、０．０５〜０．５／１がより好ましい。
【００３８】
本発明の外用剤組成物は、常法に従って製造することができ、通常の乳化組成物、軟膏等と同様にして製造することができる。
本発明の外用剤組成物の使用形態としては、例えば、皮膚局所若しくは粘膜への塗布又は坐剤としての肛門への注入等が挙げられるが、皮膚局所への塗布が好ましい。
【実施例】
【００３９】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
【００４０】
参考例１
亜硫酸水素ナトリウム（片山化学工業社製）０．１ｇ、カルボキシビニルポリマー０．２５ｇ、キサンタンガム０．３ｇ、グリシン３ｇおよびローション剤のｐＨが７となる量に相当する水酸化ナトリウムを、ローション剤の全量が１００ｇとなる量に相当する精製水に加え、７０℃に加熱・混合したものを水相とした。一方、γ−オリザノール（オリザノール−Ｃ：岡安商店社製）１ｇ、白色ワセリン２ｇ、ステアリルアルコール０．５ｇ、スクワラン５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル３ｇ、ポリソルベート６０ ０．２４ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０ ０．９ｇ、およびモノステアリン酸ソルビタン０．８２ｇを加えて７０℃に加熱・混合したものを油相とした。水相に油相を加え、７０℃で撹拌・混合して乳化した後に４０℃以下に冷却して全量１００ｇのローション剤を製造した。
【００４１】
参考例２、３
参考例１と同様にして、表１に示した分量に従ってローション剤を製造した。
【００４２】
参考例４
参考例１において亜硫酸水素ナトリウムを配合しないものを参考例４のローション剤として製造した。
【００４３】
参考例５〜８
参考例１において亜硫酸水素ナトリウムの代わりに、抗酸化剤として知られる水素添加大豆リン脂質、ＢＨＡ、ＢＨＴ、酢酸トコフェロールを配合したものをそれぞれ参考例５、６、７、８のローション剤とした。
【００４４】
試験例１
参考例１〜８で製造したローション剤について、下記評価項目につき評価を行なった。
（経時的な変色の抑制の評価）
変色は、調製直後の色調に対する４０℃、２箇月暗所保存後における色調の変化を目視で評価した。色調に変化がないものを○、黄色に変色したものを×とした。
【００４５】
試験結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
表１から明らかなように、γ−オリザノールを含有するローション剤に亜硫酸水素ナトリウムを配合した場合だけ経時的な変色が抑制された。一方、公知の抗酸化剤である水素添加大豆リン脂質、ＢＨＡ、ＢＨＴ、酢酸トコフェロールの添加では、γ−オリザノールの経時的な変色は抑制できなかった。当該試験結果より、γ−オリザノール及び亜硫酸水素ナトリウムを含有する外用剤組成物は、長期間変色せず、安定な外用剤組成物であることが明らかとなった。
【００４８】
実施例１
亜硫酸水素ナトリウム（片山化学工業社製）０．２ｇ、カルボキシビニルポリマー０．２５ｇ、およびローション剤のｐＨが７となる量に相当する水酸化ナトリウムを、ローション剤の全量が１００ｇとなる量に相当する精製水に加え、７０℃に加熱・混合したものを水相とした。一方、γ−オリザノール（オリザノール−Ｃ：岡安商店社製）１ｇ、白色ワセリン２ｇ、ステアリルアルコール０．５ｇ、スクワラン５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル（エキセパールＯＤ−Ｍ：花王社製）３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０ １ｇ、およびモノステアリン酸ソルビタン１ｇを加えて７０℃に加熱・混合したものを油相とした。水相に油相を加え、７０℃で撹拌・混合して乳化した後に４０℃以下に冷却し、グリーン−フルーティ系香料（ＧＲＥＥＮ ＦＲＵＩＴＹ Ｚ０６１３４０：豊玉香料社製）０．０２ｇを加え、攪拌・混合することで全量１００ｇの本発明のローション剤を製造した。
【００４９】
比較例１
実施例１においてミリスチン酸オクチルドデシル及びグリーン−フルーティ系香料を配合しないものを比較例１のローション剤として製造した。
【００５０】
試験例２
実施例１及び比較例１で製造したローション剤について、下記評価項目につき評価を行なった。
（経時的な変色の抑制の評価）
変色は、調製直後の色調に対する４０℃、２箇月暗所保存後における色調の変化を目視にて評価した。色調に変化がないものを○、黄色に変化したものを×とした。
（亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いの抑制の評価）
ローション剤の香り（塗布直後の香り）を官能試験にて評価した。ここでの香りは亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いの抑制効果を示す。亜硫酸水素ナトリウムの不快な臭いを感じないものを○、亜硫酸水素ナトリウムの不快な臭いを感じるものを×とした。
（使用感の評価）
ローション剤の使用感を官能試験にて評価した。
官能試験は７名のパネラーにより実施した。使用感の評価は、
良い：ベタツキを感じない。
普通：若干のベタツキを感じる。
悪い：ベタツキを感じる。
とする３段階評価で行った。
（経時的な分離の抑制の評価）
ローション剤の外観安定性を検討するためにそれぞれガラス瓶（２Ｋ瓶）に充填し、６０℃１週保存後の分離の有無を確認した。分離の有無は、目視により評価した。分離が認められないものを○、分離が生じたものを×とした。
試験例２の結果を表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
表２から明らかなように、γ−オリザノール、亜硫酸水素ナトリウムに加えて、それ自体臭いのない高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステルであるミリスチン酸オクチルドデシル及びグリーン−フルーティ系香料を配合した実施例１のローション剤は、経時的な変色が抑制され、かつ亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが抑制された。さらに、実施例１のローション剤は、ベタツキがなく使用感に優れ、経時的な分離が抑制された外観安定なローション剤であった。当該試験結果より、γ−オリザノール及び亜硫酸水素ナトリウムに加えて、さらに高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル及びグリーン−フルーティ系香料を含有する本発明の外用剤組成物は、長期間変色せず安定であるのみならず、亜硫酸水素ナトリウムに基づく不快な臭いが抑制され、かつ、油性成分を含有するにも関わらずべたつかず、使用感に優れ、さらに外観安定な外用剤組成物であることが明らかとなった。
【００５３】
実施例２
亜硫酸水素ナトリウム（片山化学工業社製）０．２ｇ、尿素２０ｇ、ジフェンヒドラミン塩酸塩１ｇ、濃グリセリン２ｇ、カルボキシビニルポリマー０．２５ｇ、キサンタンガム０．３ｇ、ＤＬ−アラニン１ｇ、グリシン３ｇ、クエン酸水和物０．１ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇおよびローション剤のｐＨが７となる量に相当する水酸化ナトリウムを、ローション剤の全量が１００ｇとなる量に相当する精製水に加え、７０℃に加熱・混合したものを水相とした。一方、γ−オリザノール（オリザノール−Ｃ：岡安商店社製）１ｇ、グリチルレチン酸０．３ｇ、白色ワセリン２ｇ、ステアリルアルコール０．５ｇ、オリーブ油０．５ｇ、スクワラン５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル（エキセパールＯＤ−Ｍ：花王（株）製）３ｇ、ポリソルベート６０ ０．３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０ １ｇ、およびモノステアリン酸ソルビタン１ｇを加えて７０℃に加熱・混合したものを油相とした。水相に油相を加え、７０℃で撹拌・混合して乳化した後に４０℃以下に冷却し、グリーン−フルーティ系香料（ＧＲＥＥＮ ＦＲＵＩＴＹ Ｚ０６１３４０：豊玉香料社製）０．０２ｇを加え、攪拌・混合することで全量１００ｇの本発明のローション剤を製造した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含有する外用剤組成物。
（Ａ）γ−オリザノール
（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウム
（Ｃ）高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル
（Ｄ）グリーン−フルーティ系香料
【請求項２】
（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウムの含有量が、（Ａ）γ−オリザノール１質量部に対し、０．０１〜１質量部である請求項１記載の外用剤組成物。
【請求項３】
（Ｃ）高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステルの含有量が、（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウム１質量部に対し、２〜２００質量部である請求項１又は２記載の外用剤組成物。
【請求項４】
（Ｄ）グリーン−フルーティ系香料の含有量が、（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウム１質量部に対し、０．０１〜１０質量部である請求項１〜３のいずれか１項記載の外用剤組成物。
【請求項５】
高級飽和脂肪族カルボン酸が、炭素数６〜２４の飽和脂肪族カルボン酸である請求項１〜４のいずれか１項記載の外用剤組成物。
【請求項６】
（Ｃ）高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステルが、ミリスチン酸オクチルドデシルである請求項１〜５のいずれか１項記載の外用剤組成物。
【請求項７】
乳化組成物である請求項１〜６のいずれか１項記載の外用剤組成物。
【請求項１】
次の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含有する外用剤組成物。
（Ａ）γ−オリザノール
（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウム
（Ｃ）高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステル
（Ｄ）グリーン−フルーティ系香料
【請求項２】
（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウムの含有量が、（Ａ）γ−オリザノール１質量部に対し、０．０１〜１質量部である請求項１記載の外用剤組成物。
【請求項３】
（Ｃ）高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステルの含有量が、（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウム１質量部に対し、２〜２００質量部である請求項１又は２記載の外用剤組成物。
【請求項４】
（Ｄ）グリーン−フルーティ系香料の含有量が、（Ｂ）亜硫酸水素ナトリウム１質量部に対し、０．０１〜１０質量部である請求項１〜３のいずれか１項記載の外用剤組成物。
【請求項５】
高級飽和脂肪族カルボン酸が、炭素数６〜２４の飽和脂肪族カルボン酸である請求項１〜４のいずれか１項記載の外用剤組成物。
【請求項６】
（Ｃ）高級飽和脂肪族カルボン酸と脂肪族モノアルコールとのエステルが、ミリスチン酸オクチルドデシルである請求項１〜５のいずれか１項記載の外用剤組成物。
【請求項７】
乳化組成物である請求項１〜６のいずれか１項記載の外用剤組成物。
【公開番号】特開２０１０−１００５５８（Ｐ２０１０−１００５５８Ａ）
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２７２８４１（Ｐ２００８−２７２８４１）
【出願日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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