うつ病の治療のためのロチゴチンの使用
本発明は、ロチゴチン［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］並びにそのプロドラッグ及び薬学的に許容可能な塩の、うつ病の治療のための医薬品の製造のための使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な記載
ＷＨＯの見積もりによれば、うつ病は２０２０年までに、疾病に関連した障害に対する２番目にもっとも多い原因となる（Ｍｕｒｒａｙ，Ｌａｎｃｅｔ ３４９（１９９７）１４９８）。現在の薬理学的な治療の効率は、様々な理由から、例えばこの医薬品の遅延した作用開始、副作用又は不十分な効果のために制限されている。前記疾病の頻繁さ及び期間及び再発性のために、新規の、革新的な抗うつ薬に対する大きな需要が存在する。
【０００２】
これまでは、抗うつ薬として主にアミン再取り込み阻害剤又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤が使用された（Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）。最近では、見込みのある治療構想として、セロトニン作動性（５ＨＴ１）レセプターも、アドレナリン作動性レセプター（α２）をも影響する作用物質の使用が検討されている（Ｗｅｓｔｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６０，Ｓｕｐｐｌ．１７，１９９９，４；Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇ，Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １７，２００２，Ｓ．１７）。そのような二重の作用原理を有する作用物質の例は、ミルタザピンである（Ｇｏｒｍａｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６０，Ｓｕｐｐｌ．１７，１９９９，９）。
【０００３】
二重の作用原理を有する作用物質に、古典的な抗うつ薬と比較してより迅速な作用の開始及び優れた効果が期待され、というのは前記作用物質の高い選択性及びこれに関連した有利な副作用特性が、この患者の個人の維持量に対する迅速な調節を可能にするからである（Ｄｅａｋｉｎ，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １７，Ｓｕｐｐｌ．１，２００２，Ｓ．１３）。
【０００４】
新たにドーパミンアゴニスト、プラミペキソール及びロピニロールも、抗うつ性の効果が書き加えられ、かつこの作用が臨床研究において確認された（Ｏｓｔｏｗ，Ｍ．，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２ Ｆｅｂ；１５９（２）：３２０−１）。しかしこの際、前記ドーパミン−アゴニスト作用がどのような寄与を果たし、かつ前記の試験したドーパミン−アゴニストの可能性のあるその他の作用がどのような寄与を果たしたかは未だ不明瞭であり、というのはこれらは物質特異的にその他の神経伝達系をも影響するからである。
【０００５】
ドーパミン−アゴニストとして記載されたロチゴチン（Ｍｅｔｍａｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４，２００１，１６３）が、α２−レセプターにも、５ＨＴ１Ａ−レセプターにも結合することが意外にも見出された。ロチゴチンはα２−レセプターにアンタゴニスト的に作用する一方で、５ＨＴ１Ａ−レセプターにはアゴニスト性の活性を示した。
【０００６】
前記特性により、特に、意外なアゴニスト性の５ＨＴ１Ａ−活性に関する特性により、ロチゴチン［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］は、抗うつ薬としての使用のための候補となる。
【０００７】
３つの異なる妥当な動物モデルで、ロチゴチンの抗うつ薬としての適性を実証した。
【０００８】
「強制水泳試験」は急性ストレスによってうつエピソードが引き起こされる動物モデルである。この際ラットは制限された空間で水泳せざるをえない。初期の自己救助の試み（この試みにおいて前記動物は逃げ道がないことを理解する）後、前記動物は不動の状態に陥る。前記試験の繰り返しでは、前記動物は前記試験の開始から不動の状態のままである。抗うつ薬での予備処置では、この繰り返し試験の際の不動の状態の時間は短くなり、前記動物は大抵、前記水槽中への移送後すぐに、探索運動及び脱出運動を開始する（Ｐｏｒｓｏｌｔ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ３０，１９７９，１３９）。ロチゴチンは明らかに短くなった静止時間を生じる。
【０００９】
「無力学習試験」において、ラットは複数回制御不可能なストレスに曝される。これは動物に、前記動物が再度このストレスを回避することが可能であった、この後の状況（例えば、４８ｈ後）において悪化した学習能力を引き起こす。抗うつ薬の、亜慢性であって急性でない投与によって、前記学習能力は再度正常化し、かつ前記動物は、（予告された）ストレスを（ちょうどよい時に）逃れることを学習する（Ｓｈｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ １６，１９８２，４４９）。ロチゴチンデポー懸濁液（実施例２）の数日間の投与により、前記動物は低濃度の際に改善した学習挙動を示した；但しよりこの多い用量では、前記動物の活動性をも非試験条件下で上昇させた。
【００１０】
更なる動物モデル（実施例３）において、ロチゴチンの前記抗うつ作用が一般的に運動性刺激とは異なるかを試験した。この際ロチゴチンをラットに投与し、前記ラットの嗅球を両側切除した。前記嗅球の切除は未処置の対照群では、適応性活動亢進を生じた。文献から、前記モデルでの慢性的に投与された抗うつ薬は前記動物の運動活動性の減少を生じ、その一方で刺激はこの運動活動性を更に上昇させることが公知である（ｖａｎ Ｒｉｅｚｅｎ Ｈ ｅｔ ａｌ， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０（４），１９７７，５２１；Ｋｅｌｌｙ ＪＰ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．７４（３），１９９７，２９９）。前記モデルを用いて従って、作用物質の抗うつ性効果と非特異的な刺激による効果とが区別される。少ない用量のロチゴチンは特異的な抗うつ作用を示し、これはおよそ抗うつ薬イミプラミンの作用に相当し、かつ前記球切除誘導性の移動運動の活動亢進のほぼ完全な抑制を生じる。より高いロチゴチン濃度では、前記刺激性ドーパミン−アゴニスト性効果がこれに対して優勢である。
【００１１】
これにより、皮下に適用されたロチゴチンが、全ての３つの試験で意外にも著しい抗うつ作用を有することが明らかに示された。
【００１２】
図１は、ロチゴチンが「強制水泳試験」において静止時間の明らかな減少を生じることを示す。
【００１３】
図２は、ロチゴチンデポー懸濁液を用いて（実施例２）処理した動物が、「無力学習試験」において、媒体のみで処置した対照群（ＨＣ）に対して正常化した学習挙動（ＮＨＣ）を用量依存的に示すことを示す。
【００１４】
図３は、少ない用量でのロチゴチンが球切除したラットにおいて（実施例３）、運動の活動亢進を明らかに減少させ、これにより明らかな抗うつ作用を発揮することを示す。より多い用量ではこれに対して、移動運動の活動性の非特異的な活性化が、支配的でありかつ球切除した動物の際にも対照動物の際にも発生した。
【００１５】
これらの前臨床データからも、ロチゴチン、その生理活性代謝産物並びに相応するプロドラッグ及び塩により、うつ病の治療のための新規の、効果のある医薬品が提供されてよいという結論が生じる。
【００１６】
本発明の主題は従って、ロチゴチン、そのプロドラッグ及び塩の、うつ病の治療のための医薬品の製造のための使用である。「治療」の概念は、本特許出願において、存在するうつ病の治療も、うつ病の予防的治療（予防法）をも、例えば再発性のうつ相の予防的治療をも含む。
【００１７】
うつ障害は、よりよい理解のために及び最適な個人治療の達成のために、亜類に分類され、その際この異なる亜類の移行部はしばしば定かでない。このうつ病の分類は、−典型的には−その仮定された原因により、又は−最近では−その症状に応じて行われる（これに関して、ＩＣＤ−１０、ＷＨＯの「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｆａｔｅｄ Ｈｅａｆｔｈ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ」参照）。
【００１８】
「うつ病」の概念とは本特許出願において、様々な、以下に挙げる典型的な、うつ病の亜類とも、ＩＣＤ−１０で「情動障害」の概念のもとに包含された障害（これはうつエピソードを伴う）、殊にうつエピソード、再発性うつ障害、双極性情動障害の際のうつ相並びに不安障害、適応障害及び脳器質性疾病（これらはそれぞれうつの症状を伴う）とも理解される。相応する障害は例えばＩＣＤ−１０分類（２．０版、Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０００）Ｆ３１、Ｆ３２、Ｆ３３、Ｆ４１、Ｆ４３、Ｆ４５及びＦ０６に記載されている。
【００１９】
うつ病の典型的な分類では、原因により通常は４つの主分類が類別される；
Ｉ．内因性うつ病
内因性うつ病の際には、容易に認識可能な外因性原因がうつ病の誘因として同定されない。誘因は、脳の神経伝達系の障害のようである。内因性うつ病にとって典型的なのは、相のある経過であり、その際前記うつエピソードは繰り返して生じる可能性がある。内因性うつ病は通常は以下に分類される
・単極性うつ病（「大うつ病」）、この際うつ相のみが現れる
・双極性うつ病（「躁うつ障害」）、この際このうつエピソードは躁相と交代する。
ＩＩ．体因性のうつ病
このうつ病の原因は、体の器質性障害である。一般的に、体因性のうつ病は、以下に分類される
・器質性うつ病、これは脳の疾病又は損傷に起因する。前記疾病又は損傷はしばしば変化した脳の物質代謝を伴い、例えば脳腫瘍、パーキンソン病、偏頭痛、てんかん、脳麻痺、脳の動脈硬化、脳外傷、髄膜炎、脳卒中、及び痴呆、例えばアルツハイマー病である；
・症候性うつ病、これはしばしば疾患の結果又は随伴症状として生じ、これは脳機能を非直接的にのみ影響する。これは例えば、循環疾患、甲状腺機能低下又はその他のホルモン障害、感染症、癌又は肝疾患であってよい；
・薬物性のうつ病、例えばアルコール乱用、薬物乱用又は麻薬乱用での薬物性のうつ病。
ＩＩＩ．心因性うつ病
これはしばしば、１つ以上のトラウマ的な体験に対する過剰反応である。しばしば、消耗性うつ病、神経性うつ病、及び現在の葛藤又は出来事に対する反応性うつ病に分類される。
ＩＶ．特別な人生の場面でのうつ病
例えば、産褥性うつ病、老人性うつ病、幼年性うつ病、季節性うつ病並びに青春性うつ病である。
【００２０】
ロチゴチン並びにこのプロドラッグ及び塩は根本的に、様々な上記したうつ病状態の治療のための、又は情動障害、特にうつエピソード、再発性うつ障害、及び双極性情動障害でのうつ相（ＩＣＤ−１０に相応する）の治療のための医薬品の製造のために適している。
【００２１】
本発明により、ロチゴチンは有利には、うつエピソード及び深刻な再発性うつ障害（例えばこれは内因性の単極性うつ病（「大うつ病」）の際に生じる）の治療のための医薬品の製造のために使用される。
【００２２】
内因性の単極性うつ病のための原因として、脳細胞の物質代謝障害、即ちノルアドレナリン欠乏性の又はセロトニン欠乏性の、及び／又は遺伝子的な素因が考えられる。
【００２３】
「大うつ病」の概念とは、本特許出願において、特に、アメリカの診断マニュアル「Ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４；（ＤＳＭ ＩＶ））に記載された障害である。
【００２４】
ロチゴチン［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］及びそのプロドラッグ及び塩は、特に有利には、躁うつ患者のうつエピソードの治療のための抗うつ薬の製造にも適する。双極性障害の際のこのうつ相は本特許出願において、「うつ病」の概念のもとに包含される。
【００２５】
更に、ロチゴチンは有利には、やはり上記した「器質性」うつ病の治療のための医薬品の製造に使用される。器質性うつ病は例えばしばしばパーキンソン病の際に、又は脳血管疾患及び痴呆障害の際に生じる。
【００２６】
パーキンソン病の結果として生じるうつ病の治療の際には、本発明から、抗うつ薬及び抗パーキンソン剤の通常の併用投薬は、このうつのパーキンソン患者をロチゴチンで処置する場合には必要でないという臨床プラクシスに関係した結論が生じる。
【００２７】
本発明の主題は従って、ロチゴチン、その代謝産物、プロドラッグ及び塩の、パーキンソン病に関連したうつ病の治療のための医薬品の製造のための使用であって、その際その他の抗うつ薬との併用投薬を選択的に断念してもよい使用に関する。
【００２８】
本発明のその他の主題は、ロチゴチン、その代謝産物、プロドラッグ及び塩の、そのつど単独での又はその他の抗うつ薬との組み合わせでの、パーキンソン病に関連しない器質性うつ病の治療のための使用である。前記器質性うつ病の例は、脳腫瘍、偏頭痛、てんかん、脳麻痺、脳の動脈硬化、脳外傷、髄膜炎、脳卒中、痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソンプラス症候群（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｐｌｕｓ Ｓｙｎｄｒｏｍ）に関連したうつ病である。
【００２９】
本発明の更なる主題は、哺乳類のうつ病、特に内因性の単極性うつ病（「大うつ病」）、双極性障害のうつ相、パーキンソン関連うつ病、又はパーキンソン病に依存しない器質性うつ病の、ロチゴチン、代謝産物、プロドラッグ、又は塩の治療的な有効量の、前記哺乳類、特にヒトに対する投与による治療方法に関する。
【００３０】
ロチゴチンの「プロドラッグ」とは、本特許出願において特に、ヒトの体中で、特に血漿中で、又は皮膚又は粘膜を介した侵入の際に、治療的な効果量がロチゴチンへと分解され、反応され、又は代謝される化合物が理解される。
【００３１】
プロドラッグの例は、エステル、特にアルカノイルエステル、特に有利には６つまでの炭素原子を有するアルカノイルエステルである。プロドラッグのその他の例は、カルバマート、カルボナート、ケタール、アセタール、ホスファート、ホスホナート、スルファート、及びスルホナートである。
【００３２】
ロチゴチンと、相応して活性のある前駆体、例えば酸塩化物、酸無水物、カルバモイル塩化物、スルホニル塩化物、その他との反応による前記プロドラッグの製造は、当業者に医化学の領域で公知であり、かつ関連する専門文献から取り出される。
【００３３】
文献部の例は、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５；Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＳｔｅｌｌａ：Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，１９７５；Ｓｌｏａｎ：Ｐｒｏｄｒｕｇｓ−Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｅｄ：Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２；Ｒｏｃｈｅ：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９７７である。
【００３４】
ロチゴチン−誘導体のプロドラッグとしての根本的な適性は、それぞれの化合物を、定義した条件下で、酵素混合物、細胞調製物、細胞ホモジェネート、又は酵素含有細胞分画と共にインキュベートし、この生じたロチゴチンを測定することで決定されてよい。適した酵素混合物は例えば、Ｇｅｎｔｅｓｔ社（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）のＳ９−肝臓調製物中に含有されている。特に素早く分解可能なプロドラッグの測定のために、試験すべきプロドラッグを、血漿中でも、例えばヒトの血液からの血漿中でもインキュベートしてよい。前記プロドラッグの最適加水分解速度は、目標設定に依存する。素早く分解可能なプロドラッグは例えば、迅速な濃度上昇に、例えば経鼻投与の際の迅速な濃度上昇に適していてよい。よりゆっくりと分解可能なプロドラッグは例えば、遅延化に、例えば経皮投与、非経口投与、又は経口投与の際の遅延化に適していてよい。
【００３５】
ロチゴチンの（Ｎ−０４３７）前記ラセミ体の様々なプロドラッグが例えば、Ｄｅｎ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４２，１９９０，６５５及びＤｅｎ Ｈａａｓ ｅｔａｌ，Ｊ． Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４３，１９９１，１１において記載されている。
【００３６】
ｉｎ ｖｉｖｏで、プロドラックは、血漿中でのロチゴチンの治療的に有効の定常状態濃度が達成される程度にロチゴチンを放出するのが好ましい。治療的に有効な濃度としてこの際、一般的には０．０５〜２０ｎｇ／血漿ｍＬ、有利には０．１ｎｇ〜１０ｎｇ／血漿ｍＬ、特に有利には０．２〜５ｎｇ／血漿ｍＬのロチゴチン濃度が考えられる。
【００３７】
うつ病の特別な治療のために、場合により、より低いロチゴチン−血漿中濃度も十分であってよく、例えば２ｎｇ／血漿ｍｌ、例えば０．０５〜１ｎｇ／血漿ｍＬ、又は０．１〜０．５ｎｇ／血漿ｍｌのロチゴチン−血漿中濃度も十分であってよい。
【００３８】
ロチゴチンは、５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールのＳ−（−）−エナンチオマーである。これは、前記医薬品におけるこの（Ｒ）−エナンチオマーの割合は、本発明によれば少ないことを意味する。前記（Ｒ）−エナンチオマーは有利には、ロチゴチン総量に対して、＜１０モル％の割合で、特に有利には＜２モル％の割合で、とりわけ特に有利には＜１モル％の割合で前記抗うつ薬中に存在する。
【００３９】
ロチゴチン及びそのプロドラッグは、遊離の塩基として、又は生理学的に許容可能な塩の状態で、例えば塩酸塩の状態で、前記医薬品中に存在してよい。
【００４０】
「生理学的に許容可能な塩」は、有機の又は無機の酸を有する、例えばＨＣｌを有する、塩基、特に遊離の塩基の状態の前記式（Ｉ）の化合物の非毒性の付加塩が含まれる。
【００４１】
ロチゴチン及びそのプロドラッグの投与のために、様々な適用方法が使用可能であって、前記適用方法は当業者が、患者の必要、状態、及び年齢に従って、必要な用量及び所望の適用間隔を選択しかつこれに合わせてよい。
【００４２】
ロチゴチンの投与の有利な方法は、経皮投与である。前記剤形は基本的に、例えば軟膏、ペースト、スプレー、シート、プラスター、又はイオントフォレシス装置から選択してよい。
【００４３】
有利にはロチゴチンをこの際、プラスターの形で前記患者の皮膚に設けてよく、その際前記作用物質は有利には、接着性ポリマー、例えば自己付着性の接着性ポリシロキサンからなるマトリックス中で存在する（実施例１）。適した経皮製剤の例は、ＷＯ９９／４９８５２， ＷＯ ０２／８９７７７及びＷＯ０２／８９７７８中に見出される。前記剤形は、十分に一定した血漿中濃度の調節を可能にし、これにより一定のドーパミン作動性刺激を、全ての適用間隔にわたって可能にする（ＷＯ ０２／８９７７８；Ｍｅｔｍａｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４，２００１，１６３）。
【００４４】
これに対して、皮下の又は筋肉内のデポー剤形の状態にある抗うつ薬が所望される場合には、ロチゴチンを、例えば塩の結晶として、例えば結晶性の塩酸塩として、疎水性の水不含媒体中で懸濁し、注入するか（ＷＯ ０２／１５９０３に記載のとおり）、又は生体分解高分子ベースのマイクロカプセル、マイクロ粒子、又はインプラントの形（ＷＯ０２／３８６４６に記載のとおり）で投与してもよい。
【００４５】
ロチゴチン及びそのプロドラッグの投与のその他に考えうる形は、粘膜用製剤、例えば舌下スプレー、経鼻用又は直腸用製剤、又は肺投与のためのエアゾールである。
【００４６】
ロチゴチンの適した用量は、０．１〜約５０ｍｇ／日であり、その際有利には０．２〜４０ｍｇ／日、特に有利には０．４〜２０ｍｇ／日が投与される。ロチゴチンの特に有利な用量は０．５ｍｇ／日より多く、その際パーキンソン病の運動障害の同時の治療が必要ないロチゴチン適用のためには、特に有利には前記式Ｉの化合物、特にロチゴチンの抗うつ作用がはっきりと示されるものの、その際ロチゴチンの非特異的な刺激性作用が可能な限り少ない剤形が選択される前記用量は一般的に１０ｍｇ／日より少なく、例えば一日当たり７．５ｍｇより少なく、又は５、４、３、２より少なく、又は１ｍｇより少なく、特に０．５〜５ｍｇ／日である。
【００４７】
パーキンソン病患者の場合にはこれに対して、時に５ｍｇ／日より多い用量が、運動障害の同時の治療のために必要であってよい。相応する用量は例えば、患者の年齢及び状態、疾病の重症度その他に依存して、時に１ｍｇ／日を明らかに上回り、例えば５、６、７、８、９、１０、又は１０〜５０ｍｇ／日、例えば１０〜２５ｍｇ／日にもなる。
【００４８】
前記の選択した適用の種類に依存して、前記の所望の一日量はこの製剤設計によって制御されてよい。例えば、経皮投与したロチゴチンの一日量を、単位面積当たりの相応するフラックス率の調節により、及び／又は前記プラスターの大きさの変化により調節してよい。この際、前記用量を緩やかに増量してよく、即ち、前記処置を場合により、少ない用量で開始し、これを次に維持量にまで上昇させてよい。
【００４９】
本発明の主題は従って、上述したように、ロチゴチンのうつ病の治療のために相応する必要量、例えば０．５〜１０ｍｇ／日、又は０．５〜５ｍｇ／日を放出する剤形、例えばプラスター又は注入可能なデポー製剤である。
【００５０】
当業者には、前記投薬間隔を適用した量、適用方法、及び前記患者の一日の必要に依存して変えてよいことは明らかである。従って経皮適用形、例えば一日一回、三日に一回、又は七日に一回の投与のための経皮適用形が考慮されてよく、その一方で皮下又は筋肉内のデポー注入を例えば、一週間リズム、二週間リズム、又は四週間リズムで可能にしてよい。
【００５１】
ロチゴチン及びそのプロドラッグを、うつ病の治療のための単独療法として使用してよい。本発明の実施態様において、抗うつ薬の剤形中に、ロチゴチンの他にその他の作用物質１つも存在してよい。
【００５２】
このための例は、セロトニン代謝又はノルアドレナリン代謝を直接的に又は非直接的に影響する、その他の抗うつ薬である。
【００５３】
このための例は、
−選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばセルトラリン、シタロプラム、パロキセチン、又はフルオキセチン、
−混合した、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラキサフィン、ミルナシプラム、ミルタザピン、及び三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、及びイミプラミン、
−選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、
−モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えばトラニルシプラミン、又はクロルジリン、
−アルファ２−レセプター及び／又はセロトニンレセプターの調節剤、例えばミルタザピン又はネファゾドンである。
【００５４】
抗うつ薬のその他の例は、アデノシン−アンタゴニスト、例えばＳＴ１５３５、シグマ−オピオイドレセプター−リガンド、ＮＫ−アンタゴニスト、例えばＧＷ５９７５９９、サレジュダント（Ｓａｒｅｄｕｄａｎｔ）又はアプレピタント（Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、メラトニン−アゴニスト、又は視床下部−下垂体−副腎軸の調節剤である。
【００５５】
前記うつ病の原因及び症状に依存して、組み合わせ製剤は、付加的な抗精神病薬、鎮静剤、抗不安薬、又は偏頭痛剤、又は抗うつ性、抗精神病性、鎮静性、抗不安性、又は抗偏頭痛性の作用から選択された１つ以上の作用を発揮する、作用物質１つを含有してもよい。
【００５６】
この際、前記式Ｉ又はＩＩの化合物及び付加的な、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静剤、抗不安薬、又は偏頭痛剤は、同一の医薬品製剤中で、例えば組み合わせタブレット中で、又は異なる適用ユニット、例えば２つの別々のタブレットの状態で存在してもよい。必要に応じて、両方の作用物質は同時に、又は時間的に離れて投与されてよい。
【００５７】
組み合わせ製剤では、例えば逐次放出が達成されてよく、剤形、例えば、異なる医薬的活性成分のために相違する放出特性を有する２つの異なる層を有する経口タブレットによって逐次放出が達成されてよい。当業者に公知には、本発明の意味において、様々な剤形及び適用パターンが考えられ、これらは全て本発明の主題である。
【００５８】
抗精神病薬の例は、プロメタジン、フルフェナジン、ペルフェナシン（Ｐｅｒｐｈｅｎａｃｉｎ）、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロチキセン、ズクロペンチキソール、プロチペンジル、フルペンチキソール、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スルピリド、クロザピン、ピモジド、リスペリドン、クエチアピン、アミスルプリド、オランザピンである。
【００５９】
鎮静剤の例は、ジフェンヒドラミン、コハク酸ドキシラミン、ニトラゼパム、ミダゾラム、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、オキサゼパム、ブロマゼパム、トリアゾラム、ブロチゾラム、テマゼパム、抱水クロラール、ゾピクロン、ゾルピデム、トリプトファン、ザレプロンである。
【００６０】
抗不安薬の例は、フルスピリレン、チオリダジン、オキサゼパム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、ジアゼパム、クロバザム、メダゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸二カリウム、ノルダゼパム、メプロバメート、ブスピロン、カバイン、ヒドロキシジンである。
【００６１】
偏頭痛剤の例は、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、アセチルサリチル酸、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メチルセルジド、イプラゾクロム、イブプロフェン、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、パラセタモールである。
【００６２】
実施例：
実施例１：ロチゴチン−プラスター
ロチゴチン（遊離塩基）１．８ｇをエタノール２．４ｇ中に溶かし、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ（エタノール１ｇ中に溶かした）０．４ｇを添加した。この混合物を、シリコーンポリマー（ＢｉｏＰＳＡ ７−４２０１ ８．９ｇ＋ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１ ８．９ｇ［Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ］）のヘプタン中の７４％溶液に添加した。石油エーテル２．６５ｇの添加の後に、この混合物を７００ｒｐｍで１時間撹拌し、均質な分散液を得た。ポリエステル上にラミネートした後に、５０℃で乾燥させた。このプラスター重量は、最終的に５０ｇ／ｃｍ２であった。
【００６３】
実施例２：ロチゴチン−デポー懸濁液
（ａ）Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２ １４１１．２ｇを、Ｄｕｒａｎフラスコ中に量り取った。Ｉｍｗｉｔｏｒ ３１２ １４．４ｇを、前記Ｍｉｇｌｙｏｌに添加し、引き続き３０分間撹拌下で８０℃に加熱した。この澄んだ溶液を、室温にまで冷却し、濾過した。
【００６４】
（ｂ） （ａ）で製造した溶液１１８８ｇを、ガラスの実験室反応器中に移し、ロチゴチン１２ｇを添加し、１０分間、ウルトラチュラックス（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）を用いて１００００ｒｐｍで、窒素存在下で均質化した。この懸濁液を、ウルトラチュラックスが運転する際に（２０００ｒｐｍ）、茶色のガラスフラスコ中にデカンテーションした。
【００６５】
実施例３：
球切除試験を、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ−ラットに対して実施した。対照群として、嗅球切除することなしに手術した偽手術した群を用いた。前記手術の１４日後、前記ラットを媒体、ロチゴチン−デポー懸濁液（２日置き）又はイミプラミンで処置した。試験日に、前記ラットを試験領域で過ごさせ、かつ３分間放置した。この際この動物の移動運動活動性を、またいだラインの数をもとに測定した。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、ロチゴチンが「強制水泳試験」において静止時間の明らかな減少を生じることを示す図である。
【図２】図２は、ロチゴチンデポー懸濁液を用いて（実施例２）処理した動物が、「無力学習試験」において、媒体のみで処置した対照群（ＨＣ）に対して正常化した学習挙動（ＮＨＣ）を用量依存的に示すことを示す図である。
【図３】図３は、少ない用量でのロチゴチンが球切除したラットにおいて（実施例３）、運動の活動亢進を明らかに減少させることを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な記載
ＷＨＯの見積もりによれば、うつ病は２０２０年までに、疾病に関連した障害に対する２番目にもっとも多い原因となる（Ｍｕｒｒａｙ，Ｌａｎｃｅｔ ３４９（１９９７）１４９８）。現在の薬理学的な治療の効率は、様々な理由から、例えばこの医薬品の遅延した作用開始、副作用又は不十分な効果のために制限されている。前記疾病の頻繁さ及び期間及び再発性のために、新規の、革新的な抗うつ薬に対する大きな需要が存在する。
【０００２】
これまでは、抗うつ薬として主にアミン再取り込み阻害剤又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤が使用された（Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）。最近では、見込みのある治療構想として、セロトニン作動性（５ＨＴ１）レセプターも、アドレナリン作動性レセプター（α２）をも影響する作用物質の使用が検討されている（Ｗｅｓｔｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６０，Ｓｕｐｐｌ．１７，１９９９，４；Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇ，Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １７，２００２，Ｓ．１７）。そのような二重の作用原理を有する作用物質の例は、ミルタザピンである（Ｇｏｒｍａｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６０，Ｓｕｐｐｌ．１７，１９９９，９）。
【０００３】
二重の作用原理を有する作用物質に、古典的な抗うつ薬と比較してより迅速な作用の開始及び優れた効果が期待され、というのは前記作用物質の高い選択性及びこれに関連した有利な副作用特性が、この患者の個人の維持量に対する迅速な調節を可能にするからである（Ｄｅａｋｉｎ，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １７，Ｓｕｐｐｌ．１，２００２，Ｓ．１３）。
【０００４】
新たにドーパミンアゴニスト、プラミペキソール及びロピニロールも、抗うつ性の効果が書き加えられ、かつこの作用が臨床研究において確認された（Ｏｓｔｏｗ，Ｍ．，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２ Ｆｅｂ；１５９（２）：３２０−１）。しかしこの際、前記ドーパミン−アゴニスト作用がどのような寄与を果たし、かつ前記の試験したドーパミン−アゴニストの可能性のあるその他の作用がどのような寄与を果たしたかは未だ不明瞭であり、というのはこれらは物質特異的にその他の神経伝達系をも影響するからである。
【０００５】
ドーパミン−アゴニストとして記載されたロチゴチン（Ｍｅｔｍａｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４，２００１，１６３）が、α２−レセプターにも、５ＨＴ１Ａ−レセプターにも結合することが意外にも見出された。ロチゴチンはα２−レセプターにアンタゴニスト的に作用する一方で、５ＨＴ１Ａ−レセプターにはアゴニスト性の活性を示した。
【０００６】
前記特性により、特に、意外なアゴニスト性の５ＨＴ１Ａ−活性に関する特性により、ロチゴチン［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］は、抗うつ薬としての使用のための候補となる。
【０００７】
３つの異なる妥当な動物モデルで、ロチゴチンの抗うつ薬としての適性を実証した。
【０００８】
「強制水泳試験」は急性ストレスによってうつエピソードが引き起こされる動物モデルである。この際ラットは制限された空間で水泳せざるをえない。初期の自己救助の試み（この試みにおいて前記動物は逃げ道がないことを理解する）後、前記動物は不動の状態に陥る。前記試験の繰り返しでは、前記動物は前記試験の開始から不動の状態のままである。抗うつ薬での予備処置では、この繰り返し試験の際の不動の状態の時間は短くなり、前記動物は大抵、前記水槽中への移送後すぐに、探索運動及び脱出運動を開始する（Ｐｏｒｓｏｌｔ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ３０，１９７９，１３９）。ロチゴチンは明らかに短くなった静止時間を生じる。
【０００９】
「無力学習試験」において、ラットは複数回制御不可能なストレスに曝される。これは動物に、前記動物が再度このストレスを回避することが可能であった、この後の状況（例えば、４８ｈ後）において悪化した学習能力を引き起こす。抗うつ薬の、亜慢性であって急性でない投与によって、前記学習能力は再度正常化し、かつ前記動物は、（予告された）ストレスを（ちょうどよい時に）逃れることを学習する（Ｓｈｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ １６，１９８２，４４９）。ロチゴチンデポー懸濁液（実施例２）の数日間の投与により、前記動物は低濃度の際に改善した学習挙動を示した；但しよりこの多い用量では、前記動物の活動性をも非試験条件下で上昇させた。
【００１０】
更なる動物モデル（実施例３）において、ロチゴチンの前記抗うつ作用が一般的に運動性刺激とは異なるかを試験した。この際ロチゴチンをラットに投与し、前記ラットの嗅球を両側切除した。前記嗅球の切除は未処置の対照群では、適応性活動亢進を生じた。文献から、前記モデルでの慢性的に投与された抗うつ薬は前記動物の運動活動性の減少を生じ、その一方で刺激はこの運動活動性を更に上昇させることが公知である（ｖａｎ Ｒｉｅｚｅｎ Ｈ ｅｔ ａｌ， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０（４），１９７７，５２１；Ｋｅｌｌｙ ＪＰ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．７４（３），１９９７，２９９）。前記モデルを用いて従って、作用物質の抗うつ性効果と非特異的な刺激による効果とが区別される。少ない用量のロチゴチンは特異的な抗うつ作用を示し、これはおよそ抗うつ薬イミプラミンの作用に相当し、かつ前記球切除誘導性の移動運動の活動亢進のほぼ完全な抑制を生じる。より高いロチゴチン濃度では、前記刺激性ドーパミン−アゴニスト性効果がこれに対して優勢である。
【００１１】
これにより、皮下に適用されたロチゴチンが、全ての３つの試験で意外にも著しい抗うつ作用を有することが明らかに示された。
【００１２】
図１は、ロチゴチンが「強制水泳試験」において静止時間の明らかな減少を生じることを示す。
【００１３】
図２は、ロチゴチンデポー懸濁液を用いて（実施例２）処理した動物が、「無力学習試験」において、媒体のみで処置した対照群（ＨＣ）に対して正常化した学習挙動（ＮＨＣ）を用量依存的に示すことを示す。
【００１４】
図３は、少ない用量でのロチゴチンが球切除したラットにおいて（実施例３）、運動の活動亢進を明らかに減少させ、これにより明らかな抗うつ作用を発揮することを示す。より多い用量ではこれに対して、移動運動の活動性の非特異的な活性化が、支配的でありかつ球切除した動物の際にも対照動物の際にも発生した。
【００１５】
これらの前臨床データからも、ロチゴチン、その生理活性代謝産物並びに相応するプロドラッグ及び塩により、うつ病の治療のための新規の、効果のある医薬品が提供されてよいという結論が生じる。
【００１６】
本発明の主題は従って、ロチゴチン、そのプロドラッグ及び塩の、うつ病の治療のための医薬品の製造のための使用である。「治療」の概念は、本特許出願において、存在するうつ病の治療も、うつ病の予防的治療（予防法）をも、例えば再発性のうつ相の予防的治療をも含む。
【００１７】
うつ障害は、よりよい理解のために及び最適な個人治療の達成のために、亜類に分類され、その際この異なる亜類の移行部はしばしば定かでない。このうつ病の分類は、−典型的には−その仮定された原因により、又は−最近では−その症状に応じて行われる（これに関して、ＩＣＤ−１０、ＷＨＯの「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｆａｔｅｄ Ｈｅａｆｔｈ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ」参照）。
【００１８】
「うつ病」の概念とは本特許出願において、様々な、以下に挙げる典型的な、うつ病の亜類とも、ＩＣＤ−１０で「情動障害」の概念のもとに包含された障害（これはうつエピソードを伴う）、殊にうつエピソード、再発性うつ障害、双極性情動障害の際のうつ相並びに不安障害、適応障害及び脳器質性疾病（これらはそれぞれうつの症状を伴う）とも理解される。相応する障害は例えばＩＣＤ−１０分類（２．０版、Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０００）Ｆ３１、Ｆ３２、Ｆ３３、Ｆ４１、Ｆ４３、Ｆ４５及びＦ０６に記載されている。
【００１９】
うつ病の典型的な分類では、原因により通常は４つの主分類が類別される；
Ｉ．内因性うつ病
内因性うつ病の際には、容易に認識可能な外因性原因がうつ病の誘因として同定されない。誘因は、脳の神経伝達系の障害のようである。内因性うつ病にとって典型的なのは、相のある経過であり、その際前記うつエピソードは繰り返して生じる可能性がある。内因性うつ病は通常は以下に分類される
・単極性うつ病（「大うつ病」）、この際うつ相のみが現れる
・双極性うつ病（「躁うつ障害」）、この際このうつエピソードは躁相と交代する。
ＩＩ．体因性のうつ病
このうつ病の原因は、体の器質性障害である。一般的に、体因性のうつ病は、以下に分類される
・器質性うつ病、これは脳の疾病又は損傷に起因する。前記疾病又は損傷はしばしば変化した脳の物質代謝を伴い、例えば脳腫瘍、パーキンソン病、偏頭痛、てんかん、脳麻痺、脳の動脈硬化、脳外傷、髄膜炎、脳卒中、及び痴呆、例えばアルツハイマー病である；
・症候性うつ病、これはしばしば疾患の結果又は随伴症状として生じ、これは脳機能を非直接的にのみ影響する。これは例えば、循環疾患、甲状腺機能低下又はその他のホルモン障害、感染症、癌又は肝疾患であってよい；
・薬物性のうつ病、例えばアルコール乱用、薬物乱用又は麻薬乱用での薬物性のうつ病。
ＩＩＩ．心因性うつ病
これはしばしば、１つ以上のトラウマ的な体験に対する過剰反応である。しばしば、消耗性うつ病、神経性うつ病、及び現在の葛藤又は出来事に対する反応性うつ病に分類される。
ＩＶ．特別な人生の場面でのうつ病
例えば、産褥性うつ病、老人性うつ病、幼年性うつ病、季節性うつ病並びに青春性うつ病である。
【００２０】
ロチゴチン並びにこのプロドラッグ及び塩は根本的に、様々な上記したうつ病状態の治療のための、又は情動障害、特にうつエピソード、再発性うつ障害、及び双極性情動障害でのうつ相（ＩＣＤ−１０に相応する）の治療のための医薬品の製造のために適している。
【００２１】
本発明により、ロチゴチンは有利には、うつエピソード及び深刻な再発性うつ障害（例えばこれは内因性の単極性うつ病（「大うつ病」）の際に生じる）の治療のための医薬品の製造のために使用される。
【００２２】
内因性の単極性うつ病のための原因として、脳細胞の物質代謝障害、即ちノルアドレナリン欠乏性の又はセロトニン欠乏性の、及び／又は遺伝子的な素因が考えられる。
【００２３】
「大うつ病」の概念とは、本特許出願において、特に、アメリカの診断マニュアル「Ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４；（ＤＳＭ ＩＶ））に記載された障害である。
【００２４】
ロチゴチン［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］及びそのプロドラッグ及び塩は、特に有利には、躁うつ患者のうつエピソードの治療のための抗うつ薬の製造にも適する。双極性障害の際のこのうつ相は本特許出願において、「うつ病」の概念のもとに包含される。
【００２５】
更に、ロチゴチンは有利には、やはり上記した「器質性」うつ病の治療のための医薬品の製造に使用される。器質性うつ病は例えばしばしばパーキンソン病の際に、又は脳血管疾患及び痴呆障害の際に生じる。
【００２６】
パーキンソン病の結果として生じるうつ病の治療の際には、本発明から、抗うつ薬及び抗パーキンソン剤の通常の併用投薬は、このうつのパーキンソン患者をロチゴチンで処置する場合には必要でないという臨床プラクシスに関係した結論が生じる。
【００２７】
本発明の主題は従って、ロチゴチン、その代謝産物、プロドラッグ及び塩の、パーキンソン病に関連したうつ病の治療のための医薬品の製造のための使用であって、その際その他の抗うつ薬との併用投薬を選択的に断念してもよい使用に関する。
【００２８】
本発明のその他の主題は、ロチゴチン、その代謝産物、プロドラッグ及び塩の、そのつど単独での又はその他の抗うつ薬との組み合わせでの、パーキンソン病に関連しない器質性うつ病の治療のための使用である。前記器質性うつ病の例は、脳腫瘍、偏頭痛、てんかん、脳麻痺、脳の動脈硬化、脳外傷、髄膜炎、脳卒中、痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソンプラス症候群（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｐｌｕｓ Ｓｙｎｄｒｏｍ）に関連したうつ病である。
【００２９】
本発明の更なる主題は、哺乳類のうつ病、特に内因性の単極性うつ病（「大うつ病」）、双極性障害のうつ相、パーキンソン関連うつ病、又はパーキンソン病に依存しない器質性うつ病の、ロチゴチン、代謝産物、プロドラッグ、又は塩の治療的な有効量の、前記哺乳類、特にヒトに対する投与による治療方法に関する。
【００３０】
ロチゴチンの「プロドラッグ」とは、本特許出願において特に、ヒトの体中で、特に血漿中で、又は皮膚又は粘膜を介した侵入の際に、治療的な効果量がロチゴチンへと分解され、反応され、又は代謝される化合物が理解される。
【００３１】
プロドラッグの例は、エステル、特にアルカノイルエステル、特に有利には６つまでの炭素原子を有するアルカノイルエステルである。プロドラッグのその他の例は、カルバマート、カルボナート、ケタール、アセタール、ホスファート、ホスホナート、スルファート、及びスルホナートである。
【００３２】
ロチゴチンと、相応して活性のある前駆体、例えば酸塩化物、酸無水物、カルバモイル塩化物、スルホニル塩化物、その他との反応による前記プロドラッグの製造は、当業者に医化学の領域で公知であり、かつ関連する専門文献から取り出される。
【００３３】
文献部の例は、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５；Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＳｔｅｌｌａ：Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，１９７５；Ｓｌｏａｎ：Ｐｒｏｄｒｕｇｓ−Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｅｄ：Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２；Ｒｏｃｈｅ：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９７７である。
【００３４】
ロチゴチン−誘導体のプロドラッグとしての根本的な適性は、それぞれの化合物を、定義した条件下で、酵素混合物、細胞調製物、細胞ホモジェネート、又は酵素含有細胞分画と共にインキュベートし、この生じたロチゴチンを測定することで決定されてよい。適した酵素混合物は例えば、Ｇｅｎｔｅｓｔ社（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）のＳ９−肝臓調製物中に含有されている。特に素早く分解可能なプロドラッグの測定のために、試験すべきプロドラッグを、血漿中でも、例えばヒトの血液からの血漿中でもインキュベートしてよい。前記プロドラッグの最適加水分解速度は、目標設定に依存する。素早く分解可能なプロドラッグは例えば、迅速な濃度上昇に、例えば経鼻投与の際の迅速な濃度上昇に適していてよい。よりゆっくりと分解可能なプロドラッグは例えば、遅延化に、例えば経皮投与、非経口投与、又は経口投与の際の遅延化に適していてよい。
【００３５】
ロチゴチンの（Ｎ−０４３７）前記ラセミ体の様々なプロドラッグが例えば、Ｄｅｎ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４２，１９９０，６５５及びＤｅｎ Ｈａａｓ ｅｔａｌ，Ｊ． Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４３，１９９１，１１において記載されている。
【００３６】
ｉｎ ｖｉｖｏで、プロドラックは、血漿中でのロチゴチンの治療的に有効の定常状態濃度が達成される程度にロチゴチンを放出するのが好ましい。治療的に有効な濃度としてこの際、一般的には０．０５〜２０ｎｇ／血漿ｍＬ、有利には０．１ｎｇ〜１０ｎｇ／血漿ｍＬ、特に有利には０．２〜５ｎｇ／血漿ｍＬのロチゴチン濃度が考えられる。
【００３７】
うつ病の特別な治療のために、場合により、より低いロチゴチン−血漿中濃度も十分であってよく、例えば２ｎｇ／血漿ｍｌ、例えば０．０５〜１ｎｇ／血漿ｍＬ、又は０．１〜０．５ｎｇ／血漿ｍｌのロチゴチン−血漿中濃度も十分であってよい。
【００３８】
ロチゴチンは、５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトールのＳ−（−）−エナンチオマーである。これは、前記医薬品におけるこの（Ｒ）−エナンチオマーの割合は、本発明によれば少ないことを意味する。前記（Ｒ）−エナンチオマーは有利には、ロチゴチン総量に対して、＜１０モル％の割合で、特に有利には＜２モル％の割合で、とりわけ特に有利には＜１モル％の割合で前記抗うつ薬中に存在する。
【００３９】
ロチゴチン及びそのプロドラッグは、遊離の塩基として、又は生理学的に許容可能な塩の状態で、例えば塩酸塩の状態で、前記医薬品中に存在してよい。
【００４０】
「生理学的に許容可能な塩」は、有機の又は無機の酸を有する、例えばＨＣｌを有する、塩基、特に遊離の塩基の状態の前記式（Ｉ）の化合物の非毒性の付加塩が含まれる。
【００４１】
ロチゴチン及びそのプロドラッグの投与のために、様々な適用方法が使用可能であって、前記適用方法は当業者が、患者の必要、状態、及び年齢に従って、必要な用量及び所望の適用間隔を選択しかつこれに合わせてよい。
【００４２】
ロチゴチンの投与の有利な方法は、経皮投与である。前記剤形は基本的に、例えば軟膏、ペースト、スプレー、シート、プラスター、又はイオントフォレシス装置から選択してよい。
【００４３】
有利にはロチゴチンをこの際、プラスターの形で前記患者の皮膚に設けてよく、その際前記作用物質は有利には、接着性ポリマー、例えば自己付着性の接着性ポリシロキサンからなるマトリックス中で存在する（実施例１）。適した経皮製剤の例は、ＷＯ９９／４９８５２， ＷＯ ０２／８９７７７及びＷＯ０２／８９７７８中に見出される。前記剤形は、十分に一定した血漿中濃度の調節を可能にし、これにより一定のドーパミン作動性刺激を、全ての適用間隔にわたって可能にする（ＷＯ ０２／８９７７８；Ｍｅｔｍａｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４，２００１，１６３）。
【００４４】
これに対して、皮下の又は筋肉内のデポー剤形の状態にある抗うつ薬が所望される場合には、ロチゴチンを、例えば塩の結晶として、例えば結晶性の塩酸塩として、疎水性の水不含媒体中で懸濁し、注入するか（ＷＯ ０２／１５９０３に記載のとおり）、又は生体分解高分子ベースのマイクロカプセル、マイクロ粒子、又はインプラントの形（ＷＯ０２／３８６４６に記載のとおり）で投与してもよい。
【００４５】
ロチゴチン及びそのプロドラッグの投与のその他に考えうる形は、粘膜用製剤、例えば舌下スプレー、経鼻用又は直腸用製剤、又は肺投与のためのエアゾールである。
【００４６】
ロチゴチンの適した用量は、０．１〜約５０ｍｇ／日であり、その際有利には０．２〜４０ｍｇ／日、特に有利には０．４〜２０ｍｇ／日が投与される。ロチゴチンの特に有利な用量は０．５ｍｇ／日より多く、その際パーキンソン病の運動障害の同時の治療が必要ないロチゴチン適用のためには、特に有利には前記式Ｉの化合物、特にロチゴチンの抗うつ作用がはっきりと示されるものの、その際ロチゴチンの非特異的な刺激性作用が可能な限り少ない剤形が選択される前記用量は一般的に１０ｍｇ／日より少なく、例えば一日当たり７．５ｍｇより少なく、又は５、４、３、２より少なく、又は１ｍｇより少なく、特に０．５〜５ｍｇ／日である。
【００４７】
パーキンソン病患者の場合にはこれに対して、時に５ｍｇ／日より多い用量が、運動障害の同時の治療のために必要であってよい。相応する用量は例えば、患者の年齢及び状態、疾病の重症度その他に依存して、時に１ｍｇ／日を明らかに上回り、例えば５、６、７、８、９、１０、又は１０〜５０ｍｇ／日、例えば１０〜２５ｍｇ／日にもなる。
【００４８】
前記の選択した適用の種類に依存して、前記の所望の一日量はこの製剤設計によって制御されてよい。例えば、経皮投与したロチゴチンの一日量を、単位面積当たりの相応するフラックス率の調節により、及び／又は前記プラスターの大きさの変化により調節してよい。この際、前記用量を緩やかに増量してよく、即ち、前記処置を場合により、少ない用量で開始し、これを次に維持量にまで上昇させてよい。
【００４９】
本発明の主題は従って、上述したように、ロチゴチンのうつ病の治療のために相応する必要量、例えば０．５〜１０ｍｇ／日、又は０．５〜５ｍｇ／日を放出する剤形、例えばプラスター又は注入可能なデポー製剤である。
【００５０】
当業者には、前記投薬間隔を適用した量、適用方法、及び前記患者の一日の必要に依存して変えてよいことは明らかである。従って経皮適用形、例えば一日一回、三日に一回、又は七日に一回の投与のための経皮適用形が考慮されてよく、その一方で皮下又は筋肉内のデポー注入を例えば、一週間リズム、二週間リズム、又は四週間リズムで可能にしてよい。
【００５１】
ロチゴチン及びそのプロドラッグを、うつ病の治療のための単独療法として使用してよい。本発明の実施態様において、抗うつ薬の剤形中に、ロチゴチンの他にその他の作用物質１つも存在してよい。
【００５２】
このための例は、セロトニン代謝又はノルアドレナリン代謝を直接的に又は非直接的に影響する、その他の抗うつ薬である。
【００５３】
このための例は、
−選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばセルトラリン、シタロプラム、パロキセチン、又はフルオキセチン、
−混合した、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラキサフィン、ミルナシプラム、ミルタザピン、及び三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、及びイミプラミン、
−選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、
−モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えばトラニルシプラミン、又はクロルジリン、
−アルファ２−レセプター及び／又はセロトニンレセプターの調節剤、例えばミルタザピン又はネファゾドンである。
【００５４】
抗うつ薬のその他の例は、アデノシン−アンタゴニスト、例えばＳＴ１５３５、シグマ−オピオイドレセプター−リガンド、ＮＫ−アンタゴニスト、例えばＧＷ５９７５９９、サレジュダント（Ｓａｒｅｄｕｄａｎｔ）又はアプレピタント（Ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、メラトニン−アゴニスト、又は視床下部−下垂体−副腎軸の調節剤である。
【００５５】
前記うつ病の原因及び症状に依存して、組み合わせ製剤は、付加的な抗精神病薬、鎮静剤、抗不安薬、又は偏頭痛剤、又は抗うつ性、抗精神病性、鎮静性、抗不安性、又は抗偏頭痛性の作用から選択された１つ以上の作用を発揮する、作用物質１つを含有してもよい。
【００５６】
この際、前記式Ｉ又はＩＩの化合物及び付加的な、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静剤、抗不安薬、又は偏頭痛剤は、同一の医薬品製剤中で、例えば組み合わせタブレット中で、又は異なる適用ユニット、例えば２つの別々のタブレットの状態で存在してもよい。必要に応じて、両方の作用物質は同時に、又は時間的に離れて投与されてよい。
【００５７】
組み合わせ製剤では、例えば逐次放出が達成されてよく、剤形、例えば、異なる医薬的活性成分のために相違する放出特性を有する２つの異なる層を有する経口タブレットによって逐次放出が達成されてよい。当業者に公知には、本発明の意味において、様々な剤形及び適用パターンが考えられ、これらは全て本発明の主題である。
【００５８】
抗精神病薬の例は、プロメタジン、フルフェナジン、ペルフェナシン（Ｐｅｒｐｈｅｎａｃｉｎ）、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロチキセン、ズクロペンチキソール、プロチペンジル、フルペンチキソール、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スルピリド、クロザピン、ピモジド、リスペリドン、クエチアピン、アミスルプリド、オランザピンである。
【００５９】
鎮静剤の例は、ジフェンヒドラミン、コハク酸ドキシラミン、ニトラゼパム、ミダゾラム、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、オキサゼパム、ブロマゼパム、トリアゾラム、ブロチゾラム、テマゼパム、抱水クロラール、ゾピクロン、ゾルピデム、トリプトファン、ザレプロンである。
【００６０】
抗不安薬の例は、フルスピリレン、チオリダジン、オキサゼパム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、ジアゼパム、クロバザム、メダゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸二カリウム、ノルダゼパム、メプロバメート、ブスピロン、カバイン、ヒドロキシジンである。
【００６１】
偏頭痛剤の例は、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、アセチルサリチル酸、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メチルセルジド、イプラゾクロム、イブプロフェン、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、パラセタモールである。
【００６２】
実施例：
実施例１：ロチゴチン−プラスター
ロチゴチン（遊離塩基）１．８ｇをエタノール２．４ｇ中に溶かし、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ（エタノール１ｇ中に溶かした）０．４ｇを添加した。この混合物を、シリコーンポリマー（ＢｉｏＰＳＡ ７−４２０１ ８．９ｇ＋ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０１ ８．９ｇ［Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ］）のヘプタン中の７４％溶液に添加した。石油エーテル２．６５ｇの添加の後に、この混合物を７００ｒｐｍで１時間撹拌し、均質な分散液を得た。ポリエステル上にラミネートした後に、５０℃で乾燥させた。このプラスター重量は、最終的に５０ｇ／ｃｍ２であった。
【００６３】
実施例２：ロチゴチン−デポー懸濁液
（ａ）Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２ １４１１．２ｇを、Ｄｕｒａｎフラスコ中に量り取った。Ｉｍｗｉｔｏｒ ３１２ １４．４ｇを、前記Ｍｉｇｌｙｏｌに添加し、引き続き３０分間撹拌下で８０℃に加熱した。この澄んだ溶液を、室温にまで冷却し、濾過した。
【００６４】
（ｂ） （ａ）で製造した溶液１１８８ｇを、ガラスの実験室反応器中に移し、ロチゴチン１２ｇを添加し、１０分間、ウルトラチュラックス（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）を用いて１００００ｒｐｍで、窒素存在下で均質化した。この懸濁液を、ウルトラチュラックスが運転する際に（２０００ｒｐｍ）、茶色のガラスフラスコ中にデカンテーションした。
【００６５】
実施例３：
球切除試験を、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ−ラットに対して実施した。対照群として、嗅球切除することなしに手術した偽手術した群を用いた。前記手術の１４日後、前記ラットを媒体、ロチゴチン−デポー懸濁液（２日置き）又はイミプラミンで処置した。試験日に、前記ラットを試験領域で過ごさせ、かつ３分間放置した。この際この動物の移動運動活動性を、またいだラインの数をもとに測定した。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、ロチゴチンが「強制水泳試験」において静止時間の明らかな減少を生じることを示す図である。
【図２】図２は、ロチゴチンデポー懸濁液を用いて（実施例２）処理した動物が、「無力学習試験」において、媒体のみで処置した対照群（ＨＣ）に対して正常化した学習挙動（ＮＨＣ）を用量依存的に示すことを示す図である。
【図３】図３は、少ない用量でのロチゴチンが球切除したラットにおいて（実施例３）、運動の活動亢進を明らかに減少させることを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロチゴチン［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］並びにそのプロドラッグ及び生理学的に許容可能な塩の、うつ病の治療のための医薬品の製造のための使用。
【請求項２】
前記うつ病は、単極性うつ病［大うつ病］又は躁うつ障害のうつエピソードである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記うつ病は器質性うつ病である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記うつ病は、パーキンソン病に依存しない器質性うつ病である、請求項３記載の使用。
【請求項５】
前記うつ病は、パーキンソン病に関連したうつ病である、請求項３記載の使用。
【請求項６】
非経口投与、経皮投与又は粘膜投与のための医薬品が予定されている、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
ロチゴチンが、一日当たり０．５〜５０ｍｇの用量で投与される、請求項１から６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記プロドラッグは、エステル、カルバマート、カルボナート、ケタール、アセタート、ホスファート、ホスホナート、スルファート、又はスルホナートである、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
ロチゴチンと、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静剤、抗不安薬、又は偏頭痛薬のグループからなる更なる作用物質１つとを含有する、うつ病の治療のための組み合わせ製剤。
【請求項１０】
ロチゴチン又はロチゴチン−プロドラッグ又は塩の治療的な有効量の、哺乳類に対する投与を含む、哺乳類のうつ病の治療方法。
【請求項１】
ロチゴチン［（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフトール］並びにそのプロドラッグ及び生理学的に許容可能な塩の、うつ病の治療のための医薬品の製造のための使用。
【請求項２】
前記うつ病は、単極性うつ病［大うつ病］又は躁うつ障害のうつエピソードである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記うつ病は器質性うつ病である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記うつ病は、パーキンソン病に依存しない器質性うつ病である、請求項３記載の使用。
【請求項５】
前記うつ病は、パーキンソン病に関連したうつ病である、請求項３記載の使用。
【請求項６】
非経口投与、経皮投与又は粘膜投与のための医薬品が予定されている、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
ロチゴチンが、一日当たり０．５〜５０ｍｇの用量で投与される、請求項１から６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記プロドラッグは、エステル、カルバマート、カルボナート、ケタール、アセタート、ホスファート、ホスホナート、スルファート、又はスルホナートである、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
ロチゴチンと、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮静剤、抗不安薬、又は偏頭痛薬のグループからなる更なる作用物質１つとを含有する、うつ病の治療のための組み合わせ製剤。
【請求項１０】
ロチゴチン又はロチゴチン−プロドラッグ又は塩の治療的な有効量の、哺乳類に対する投与を含む、哺乳類のうつ病の治療方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００７−５００１５４（Ｐ２００７−５００１５４Ａ）
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１４７６（Ｐ２００６−５２１４７６）
【出願日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８１６８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９４２４
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９１０７１９９７）シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト (39)
【氏名又は名称原語表記】ＳＣＨＷＡＲＺ ＰＨＡＲＭＡ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【住所又は居所原語表記】Ａｌｆｒｅｄ−Ｎｏｂｅｌ−Ｓｔｒａｓｓｅ １０， Ｄ−４０７８９ Ｍｏｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８１６８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９４２４
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９１０７１９９７）シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト (39)
【氏名又は名称原語表記】ＳＣＨＷＡＲＺ ＰＨＡＲＭＡ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【住所又は居所原語表記】Ａｌｆｒｅｄ−Ｎｏｂｅｌ−Ｓｔｒａｓｓｅ １０， Ｄ−４０７８９ Ｍｏｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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