アゴニスト又はアンタゴニストホルモン特性を有する２０−ケト−１１β−アリールステロイドとその誘導体
【課題】より高い特異性を示す抗プロゲスチン化合物の必要性が残っている。
【解決手段】毒性の減少の可能性を有することに加え、我々はそれがジメチルアミノ類似物の総計の分子特性を保持するのみでなく、加えてそれがプロゲス チン受容体に強力に結合することを示すとともに、潜在プロゲステロン又は抗プロゲステロン活性を有することを見出していることから、１１β−アリール部分 の４−位において置換される場合に特に有益となるＮ−ピペリジニルのようなサイクリックアミン置換体を提供する。
【解決手段】毒性の減少の可能性を有することに加え、我々はそれがジメチルアミノ類似物の総計の分子特性を保持するのみでなく、加えてそれがプロゲス チン受容体に強力に結合することを示すとともに、潜在プロゲステロン又は抗プロゲステロン活性を有することを見出していることから、１１β−アリール部分 の４−位において置換される場合に特に有益となるＮ−ピペリジニルのようなサイクリックアミン置換体を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲスチン受容体に結合すると確信され且つ潜在抗プロゲステロン活性(potent antiprogestational activity)を示す、ステロイドの新規のクラス、それを製造するために有用なステロイド中間体及びステロイド中間体の製造方法に関する。該化合物 は、出産前の子宮頸部熟成(cervical ripening)に生じる、ホルモン補充治療において及び受胎能と生殖の制御において、類線維腫、子宮内膜症、及びある種の腫瘍の処置のために有用であ る。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロンは、生殖の健康と機能化(reproductive health and functioning)において主要な役割を演じる。例えば子宮、胸部、子宮頸部および視床下部性下垂体ユニットに関するそれの効果は、十分に確立されている。また、それは脳、免疫系、血管内皮系に関する、及び脂質代謝に関するような、十分研究されていない生殖以外の活性をも有する。与えられた効果のこ の広範な配列、それはプロゲステロンの幾つかの効果を模倣する（アゴニスト）、これらの効果と拮抗する（アンタゴニスト）又は混合された効果を示す（部分 的なアゴニスト又は混合されたアゴニスト／アンタゴニスト）化合物が、各種の病状及びコンディションを治療することにおいて有用とすることができることが明らかである。
【０００３】
ステロイドホルモンは、一部、細胞内受容体への結合によって、その効果を強力に発揮する。妥当な受容体に結合し且つエストロゲン及びアンドロゲンホルモンのアンタゴニスト又は部分的なアゴニストである化合物は、かなり前から知られているが、しかしプロゲステロン受容体に結合し且つプロゲステロンの効果に拮 抗する化合物の発見が発表された１９８２年までは知られていなかった。その後、多くのそうした化合物が科学及び特許文献中に報告され、またインビトロでの、動物における及びヒトにおけるそれの効果が研究されている。エストロゲンとある種の酵素阻害剤のような化合物は、内因性のプロゲステロンの生理学的効果を妨げることができるとしても、この論文において、「抗プロゲスチン」は、プロゲスチン受容体に結合するそれらの化合物に制限される。
【０００４】
抗プロゲスチンが、多くの医療コンディションにおいて有効であろうことを示唆する情報は、現在利用可能である。この情報は、Institute of Medicine (Donaldson,Molly S.;Dorflinger,L.;Brown,Sarah S.;Benet,Leslie Z.;Editors,Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993)からの報告中に要約されている。プロゲステロンが生殖において演じる極めて重要な役割に鑑みて、それは避妊（長期間の及び突発的な又は性交後 の）、月経誘導及び妊娠の医療的終止を含む、生殖の制御における部分を果たし得ないことは予期できなくないが、しかし少数の臨床或いは前臨床研究によって 裏付けられている、多くの他の潜在的な使用がある。これらの中には以下のものがある： １．分娩と出産−抗プロゲスチンは、分娩が胎児死亡により誘導する必要がある期間又はその時のような、分娩の前の子宮頸部熟成のために使用し得る。それは また、妊娠期間又は過期妊娠の分娩の誘発を促進するためにも使用し得る。
２．子宮平滑筋腫（類線維腫）の治療−これらの非悪性の腫瘍は、３０歳以上の女性の２０％までが罹り、その生殖の年間を通して女性における外科手術の最も普通の原因の一つである。子宮摘出、永続的な徴候の通例の治療は、勿論、生殖不能をもたらす。
３．子宮内膜症の治療−これは、よくあり（５乃至１５％の発生率、不妊症の女性においてはより高い）、且つしばしば疼痛を伴う状態は、顕著な副作用を有す るダナゾール又はゴナドトロフィン放出ホルモン類似物のような医薬によって現在治療され、或いは外科的に処置する必要がある。
４．それがプロゲステロンを遮断する又は削減するために与え得る、ホルモン補充療法。
５．ガン、特に胸部ガン−多くの胸部ガンにおけるプロゲスチン受容体の存在は、転移性ガンの治療において、又はガンの再発或いは初めの進行の防止において抗プロゲスチンの使用を示唆している。
６．髄膜腫のような他の腫瘍−たとえ悪性でないとしても、これらの脳膜の腫瘍は、患者の死をもたらし、且つ非外科術的な治療を欠いている。
７．男性避妊−たとえこれが抗プロゲステロン効果かどうか疑問の余地があるとしても、そのような化合物の抗グルココルチコイド活性にそれが関与し得るように、抗プロゲスチンは、精子の生存能に干渉できる。
８．抗エストロゲン効果−少なくとも幾つかの抗プロゲスチンは、ある種の試験においてエストロゲンの作動を妨害するが、しかし旧来のホルモン受容体に含まれていないメカニズムを経るらしい。これは、その医薬的な使用についての各種の可能性を開く。
９．抗グルココルチコイド効果−これは、クッシング症候群の治療のような、幾つかの例証において有用とすることができる、抗プロゲスチンの通例の副作用で あり、そして例えば免疫疾患においての役割を演ずることができる。他の場合それは、そのような効果を最小化することが望まれる。
【０００５】
プロゲステロンアゴニストの効果と使用は、十分に立証されている。加えて、周知の抗プロゲスチンに構造的に関連したある種の化合物が、ある種の生物学的系 統中で強いアゴニスト活性を有することが最近示されている（例えば、エストロゲンでプライムした未熟ウサギ子宮における旧来のエストロゲンの効果；C.E.Cookら、Life Sciences,52,155-162(1993)参照）。そのような化合物は、それらがプロゲスチンと抗プロゲスチン部位の両方の別個の部位に結合す る場合、ヒトの細胞由来受容体系において部分的アゴニストである（Wagnerら、 Proc.Natl.Acad.Sci.,93,8739-8744(1996)）。かくして、抗プロゲスチンの全体的なクラスは、その臨床プロフィール において変化し得る多くのサブクラスを有することができる。
【０００６】
１１β−アリール置換基を有することに加え、最も初期の抗プロゲスチンは、１７β−ヒドロキシル基と各種の１７α−置換基によって置換された。（例えば、 Teutsch,Jean G.; Costerousse,Germain;Philibert,Daniel,及びDeraedt,Roger. Novel steroids. 米国特許第4,386,085号.1983；Philibert,Daniel;Teutsch,Jean G.;Costerousse,Germain,及びDeraedt,Roger. 3-ケト-19-ノル−Δ-4,9-ステロイド．米国特許第4,477,445号,1983; Teutsch,Jean G.; Pantin,Germain; Costerousse,Saint-Maurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt,発明者．ステロイド誘導体．Roussel Uclaf,譲受人．米国特許第4,447,424号.1984；Cook,C.Edger; Tallent,C.Ray; Reel,Jerry R.,及びWani,Mansukh C. 17α-(置換メチル)-17β-ヒドロキシ/エステル化ヒドロキシステロイドとそれを含む薬学組成物．米国特許第4,774,236(1988)と 4,861,763(1989)を参照）。次いで、１１β−アリールの存在において１７β−アセチル、１７α−アセチルオキシ基もまた、抗プロゲステロン 効果を持った化合物を生じ得ることが発見され（Cook,C.Edgar; Lee,Y.-W.; Reel,Jerry R.; Wani,Mansukh C.,Rector,Douglas.11β−置換プロゲステロン類似物．米国特許第4,954,490(1990)及び 5,073,548(1991)）、またこれらの発見物の各種の置換物が同様に作製されている。
しかしながら、化合物の１６α−エチル基の導入又は１７α位での水素置換は、アゴニスト又は部分的アゴニスト活性に至ることが報告されている（C.E.Cookら、Life Sciences,52,155-162(1993)）。
【０００７】
一般に、しかしながら、抗プロゲステロン活性は、Δ4,9−３−ケトン又はΔ4−３− ケトン部分と一緒に、ステロイド核上の１１β−アリール置換基の存在に常に関連している。広範な領域が抗プロゲステロン活性に関連した１１β−アリール部 分上の置換基で報告されている（Teutsch,G.とPhilibert,D.History and perspectives of antiprogestins from the chemist's point of view．Human Reproduction．Jun;9(Supplement 1):12-31(1994)参照）。本発明の新規な特徴の一つは、強力且つ必然的に完全な抗プロゲステロン応答と、プロゲステロン応答の旧来のインビボ 測定において僅かな又は無しであるアゴニスト効果（エストロゲンでプライムした未熟雌ウサギでのClauberg試験のMcGinty適応）を達成するた めに、１７β−アシル−１７α−アシルオキシ置換パターンの存在において、１１β−位での芳香族基が、塩基性窒素部分によって最も良好に置換されることの 発見である。
上記に関するCookら(1989,1991)の特許は、１７β−アセチル、１７α−アシルオキシ置換パターンの存在において１１β−アリール置換基の ４−位（パラ位）上のアシリックＮ，Ｎ−ジメチルアミノ置換基の使用を示す。Ashbyら（Ashby J; Paton D; Lefevre PA,芳香族有機化合物上のジメチルアミノ(-ＮＭｅ2）置換基のより劣る変異促進性置換のサイクリックアミン：発癌性と毒性の関 係．Cancer Lett,1983 17:263-71(1983)は、ある種の発癌性アリール化合物におけるサイクリックアミノ置換体の使用が、変異原性を顕著に減じるか又は取り除くこと を見出した。
Wunerwaldら、DD290 198(1991) 一部 "11β-aryl substituierten Estra-4,9-dien-3-one-17(S)-spiro-1'cyclohexan-2'-onen and 11β-arylsubstituierten Estra-4,9-dien-3-one-17(S)-spiro-1'cyclohexan-2'-olen sowie deren derivate"と題された、は、Ｃ17スピロサイクリックケトンとアルコール置換を持ったステロイド化合物を示す。
Rohdeら、米国特許第4,609,651号は、１１β−アリールエストラジエン、その生成物とそれを含む製剤を報告する。これらの化合物は、１７β−ヒドロキシ−１７α−アルケニル置換される。
Kimら、PCT WO96/30390(1996)は、１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル)−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン −３，２０−ジオンの製造方法、該方法において有用な中間体及びその中間体の製造方法を報告する。１１β−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルとα−アセ トキシ基の両方は、必須として示される。窒素複素環も１７α−カルボニルオキシ基も示唆されていない。
Kimら、PCT WO97/4145は、１１β−置換したフェニル基を持つ２１−置換プロゲステロン誘導体を報告するが、複素環置換基は無い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第4,386,085号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】C.E.Cookら、Life Sciences,52,155-162(1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
1998年1月1日の時点で、抗プロゲスチンの臨床的な有望性にもかかわらず、米国内或いは他の国において抗プロゲスチン医薬は市販されていない。唯一の抗プロゲスチン薬は、承認され、世界中のどこでも臨床的使用に利用可能であり、且つその薬、ミフェプリストン(mifepristone)は、妊娠の医療的終止のために主に用いられる。多数のファクターがこの状態の原因であるが、確かに、上述したコンディションで使用することができる新規な抗プロゲステロン薬の必要性が存在する。
従って、より高い特異性を示す抗プロゲスチン化合物の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って本発明は、毒性の減少の可能性を有することに加え、我々はそれがジメチルアミノ類似物の総計の分子特性を保持するのみでなく、加えてそれがプロゲス チン受容体に強力に結合することを示すとともに、潜在プロゲステロン又は抗プロゲステロン活性を有することを見出していることから、１１β−アリール部分 の４−位において置換される場合に特に有益となるＮ−ピペリジニルのようなサイクリックアミン置換体に関する。さらにそれは旧来にない抗エストロゲン活性 を示す。
【００１２】
本発明の別な新規の特徴は、Ｎ−メチルインドール−５−イル化合物のような、融合した二環系(bicyclic system)を形成するために芳香族環の背部へのアミン含有残基の環化が、得られる化合物が抗グルココルチコイド活性を大きく減じることにおいて特に有 益となることである。
【００１３】
１１β−アリール基を有する１７β−アシル−１７α−アシルオキシステロイドは、その結合部位に適合するその能力と、それによって抗プロゲステロン活性を 促進するためのそのような手法においてプロゲスチンレセプターに結合するそれの能力を促進し得る、相当に組織的な且つ循環的な柔軟性によって特徴付けられ る。
【００１４】
本発明の別の新規な特徴において、後述する構造式ＩＩにおけるように、２０−ケトンと１７α−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）パターンを保持すると同時に、17,17-スピロ環へのこれら部分の転換は、旧来のClaubergアッセイのMcGinty変法におけるいず れかの有意のアゴニスト活性を伴わない潜在抗プロゲステロン活性を持った化合物を導くにもかかわらず、これらの部分のより硬直な構造をもたらす。さらに、 これらの化合物は、周知の抗プロゲスチンで観測された通例の相対的に強いアンドロゲン受容体結合に対して、アンドロゲンホルモン受容体への顕著に減じられ た結合を、驚くべきことに示す。
【００１５】
本発明の更なる新規な特徴は、１７β−アシルと１１β−アリール置換基の存在において、１７α−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−パターンは、旧来のClaubergアッ セイのMcGinty変法におけるいずれかの有意のアゴニスト活性を伴わない強い抗プロゲステロン活性を保持すると同時に、１７α−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−に入 れ替え得ることである。
【００１６】
本発明の別な実施態様は、Ｃ5ヒドロキシル基を特徴とするプロゲステロン活性を有するステロイド化合物の製造のための中間体、及び相当するＣ5-10エポキシドの開環によってそのような化合物を製造するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明のより完全な真価と付随する効果は、添付の図面と結び付けて考察する際、詳細な説明を参照することによってより良好に理解されるようになり容易に同一物は得られるであろう： 図１は、１７β−アセチル、１７α−カルボン酸エステル置換した化合物を製造するための合成スキームを示す。
【図２】図２は、１７−スピロラクトン化合物を製造するための合成スキームを示す。
【図３】図３は、１７α−エチニルと１７α−オキシメチル置換した化合物を製造するための合成スキームを示す。
【図４】１７α−アシルオキシ置換した化合物を製造するための合成スキームを示す。
【図５】１７α−アルキル置換した化合物を製造するための合成スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、構造式Ｉ
【化１】
［式中、 Ｒ1は
【化２】
（ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ2）m−（ただし、ｍは０乃至５の整数である）、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ2基が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ1は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；及び Ｒ12はＨ又はハロであり；又は Ｒ1とＲ12は環
【化３】
（ただしＷはＣＨ2，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ4はＨ，ＣＨ3，又はＣ2Ｈ5である）を形成するように結合し；
Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ5であり（ただしＲ5はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6アリール，又はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）3）、又は（Ｈ，ＯＣＯＲ5）（ただしＲ5はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｘは
【化４】
（ただしＹは−（ＣＨ2）m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換された炭素原子である））であり；
Ｒ6はＨ，ＣＨ3，又はハロゲンであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，又はＣ2−Ｃ4アルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い；又は Ｒ7はＯ−ＣＯ−Ｒ8又はＯ−Ｒ8（ただしＲ8はＨ，Ｃ1−Ｃ18アルキル，Ｃ2−Ｃ18アルケニル，Ｃ2−Ｃ18アルキニル，Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；及び Ｒ9はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ，Ｏ−ＣＯ−Ｒ8又はＯＲ8（Ｒ8は上記定義の通りである）であり、及び薬学上許容されるその塩である］
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物に関する。
好適な実施態様において、基Ｒ1又はＲ1とＲ12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の４−位である。
【００１９】
本発明の別な実施態様に従えば、構造式ＩＩ
【化５】
［式中 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ）−，（ただしＲ2とＲ3はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ2とＲ3はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は式中、Ｒ1は、
【化６】
（ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ2）m−（ただし、ｍは０乃至５の整数である）、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ2基が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ1は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；又は Ｒ1はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−，ＣＨ3Ｏ−，ＣＨ3Ｓ−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ)−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ2)−，ＣＨ3ＣＯ−，ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ6Ｈ5ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル），（２'−Ｎ−メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ6Ｈ5−，ＨＣＣ−，Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ2Ｈ5−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ2）−であり；及び Ｒ12はＨ又はハロであり；又は Ｒ1とＲ12は環
【化７】
（ただしＷはＣＨ2，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ4はＨ，ＣＨ3，又はＣ2Ｈ5である）を形成するように結合し；
Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ5であり（ただしＲ5はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6アリール，又はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）3）、又は（Ｈ，ＯＣＯＲ5）（ただしＲ5はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｘは
【化８】
（ただしＹは−（ＣＨ2）m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換された炭素原子である））であり；
Ｒ6はＨ，ＣＨ3，又はハロゲンであり；
Ｒ10とＲ11はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル，Ｃ6アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり、又は Ｒ10とＲ11は任意に置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル構造と薬学上許容されるその塩を結合した炭素を共に形成する］
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。
好適な実施態様において、基Ｒ1又はＲ1とＲ12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の４−位である。
【００２０】
本発明の別な実施態様に従えば、構造式Ｉ
【化９】
［式中 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ）−，（ただしＲ2とＲ3はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ2とＲ3はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は式中、Ｒ1は、
【化１０】
（ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ2）m−（ただし、ｍは０乃至５の整数である）、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ2基が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ1は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；及び Ｒ12はＨ又はハロであり；又は Ｒ1とＲ12は環
【化１１】
（ただしＷはＣＨ2，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ4はＨ，ＣＨ3，又はＣ2Ｈ5である）を形成するように結合し；又は Ｒ1はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−，ＣＨ3Ｏ−，ＣＨ3Ｓ−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ)−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ2)−，ＣＨ3ＣＯ−，ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ6Ｈ5ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル），（２'−Ｎ−メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ6Ｈ5−，ＨＣＣ−，Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ2Ｈ5−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ2）−であり；及び Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ5であり（ただしＲ5はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6アリール，又はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）3）、又は（Ｈ，ＯＣＯＲ5）（ただしＲ5はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｘは
【化１２】
（ただしＹは−（ＣＨ2）m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換された炭素原子である））であり；
Ｒ6はＨ，ＣＨ3，又はハロゲンであり；
Ｒ7はＣＯＯＲ8又はＯ−Ｒ8（ただしＲ8はＨ，Ｃ1−Ｃ18アルキル，Ｃ2−Ｃ18アルケニル，Ｃ2−Ｃ18アルキニル，Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；及び Ｒ9はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ又はＯ−ＣＯ−Ｒ8（Ｒ8は上記定義の通りである）又はＯ−Ｒ8（Ｒ8は上記定義の通りである）である、及び薬学上許容されるその塩である］
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。
好適な実施態様において、基Ｒ1又はＲ1とＲ12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の４−位である。
【００２１】
本発明の別な実施態様に従えば、構造式ＩＩＩ
【化１３】
［式中 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ）−，（ただしＲ2とＲ3はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ2とＲ3はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は式中、Ｒ1は、
【化１４】
（ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ2）m−（ただし、ｍは０乃至５の整数である）、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ2基が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ1は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；又は Ｒ1はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−，ＣＨ3Ｏ−，ＣＨ3Ｓ−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ)−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ2)−，ＣＨ3ＣＯ−，ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ6Ｈ5ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル），（２'−Ｎ−メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ6Ｈ5−，ＨＣＣ−，Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ2Ｈ5−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ2）−であり；及び Ｒ12はＨ又はハロであり；又は Ｒ1とＲ12は環
【化１５】
（ただしＷはＣＨ2，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ4はＨ，ＣＨ3，又はＣ2Ｈ5である）を形成するように結合し；
Ｘは
【化１６】
（ただしＹは−（ＣＨ2）m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換された炭素原子である））であり；
Ｒ6はＨ，ＣＨ3，又はハロゲンであり；
Ｒ7はＨ，いずれも任意に置換されて良いＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニル；Ｏ−ＣＯ−Ｒ8Ｃ，ＣＯＯＲ8又はＯ−Ｒ8（ただしＲ8はＨ，Ｃ1−Ｃ18アルキル，Ｃ2−Ｃ18アルケニル，Ｃ2−Ｃ18アルキニル，Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；及び Ｒ9はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ，Ｏ−ＣＯ−Ｒ8，Ｏ−Ｒ8（Ｒ8は上記定義の通りである）である、及び薬学上許容されるその塩である］
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。
好適な実施態様において、基Ｒ1又はＲ1とＲ12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の４−位である。
【００２２】
式ＩとＩＩの同上の化合物は、２つの水素原子によって３−位でＡ環上に置換された化合物を特に含む。これらの化合物は、相当するカルボニル化合物に対してインビボで酸化を受けるものと確信される。
【００２３】
本発明の範囲内では、ヘテロ原子(heteroatom)の用語は、酸素，窒素，硫黄，ケイ素又はホウ素を意味する。ハロゲンは、フッ素，塩素，臭素又は ヨウ素を意味し、またハロは、フルオロ，クロロ，ブロモ又はイオドを意味する。アラルキル，アラルケニル，又はアラルキニルは、アリール置換基を持つＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニル基を意味する。低級アルキルは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基を意味する。ヘテロアリールは、１乃至５のヘテロ原子を含み且つ芳香族電子特性を有するとして当業者により一般に承知されている、一緒に融合し又は結合し得る１以上の環構造からなる５乃至１２の非水素原子の単位を意味する。
ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル，又はヘテロアルキニルは、ヘテロアリール置換基を持つＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニル基を意味する。
【００２４】
「任意に置換された」は、１以上のヘテロ原子及び／又はハロゲン及び／又は１乃至４の炭素原子のアルキル基及び／又は２乃至４の炭素原子のアルケニル及び ／又はアルキニル基及び／又は３乃至７の炭素原子のシクロアルキル基及び／又は６乃至１２の炭素原子のアリール基及び／又はヘテロアリール基によって置換 されない又は置換されたことを意味し、ここでのアルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アリール又はヘテロアリール基は、１以上のヘテロ原子 及び／又はハロゲンによって更に置換し得る。置換は、サイクリックアミン複素環のＣＨ2基上で直接起こり得る。その原子価が許容される場合、ヘテロ原子は、炭素鎖の内部或いは一重又は二重結合によってそれに接合することによってのいずれかで置換し得る。例えば、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｏ，−ＣＨ2(Ｃ＝Ｏ)−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ，ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ−，ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2，ＣＨ3−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−及びＣＦ3−ＣＣ−は、全てこの定義の範囲内である。
原子価と立体考慮が許容される全てのケースにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、付加の二重又は三重結合及び／又は分枝鎖を含み得る。
構造式Ｉ，ＩＩとＩＩＩ中で明らかなようにＣ6での基Ｒ6は、α又はβ位の何れかの中として良い。好ましい実施態様において、基Ｒ6は、α−位に配される。
【００２５】
別の実施態様において、Ｃ11β−アリール基は、先に記載した通り、基Ｒ1とＲ12によって置換されたピリジンで置換して良い。特に、本発明は、ジアルキルアミノフェニル又はシクロアミノフェニル基が示唆される場合の全ての化合物中のジアルキルアミノピリジル又はシクロアミノピリジル基によってＣ11位での置換を提供する。
【００２６】
好適な実施態様において、構造式Ｉを有するステロイドは、次のように置換される： Ｒ1−Ｐｈが４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルインドール−５−イル又は１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イルであり；
ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ，ＣＨ3，Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ7が Ｈ，メチル，エチル，エチニル，１−プロピニル，トリフルオロ−１−プロピニル，３−ヒドロキシプロピン−１−イル，プロピル，３−ヒドロキシプロピ ル，３−ヒドロキシ−１−プロペニル（Ｅ−又はＺ−），アセトキシ，プロピオノミシ，ベンジルカルボキシ，ベンゾイルオキシ又はメトキシメチルであり；及 び Ｒ9がＨ，ＣＨ3，アセトキシ，フルオロ，クロロ又はメトキシである。
【００２７】
別の好適な実施態様において、構造式ＩＩを有するステロイドは、以下のように置換される： Ｒ1−Ｐｈ が４−アミノフェニル，４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−（Ｎ−ピロリ ジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルインドール−５−イル，１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，４−メトキシ フェニル，４−アセチルフェニル，４−（メチルチオ）フェニル又は４−（メチルスルフィニル）フェニルであり；
ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ，ＣＨ3，Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ10Ｒ11がＨ2，（ＣＨ3，Ｈ），（Ｈ，ＣＨ3）又は（ＣＨ3）2である。
【００２８】
別の好適な実施態様において、構造式Ｉを有するステロイドは、以下の通り置換される。
Ｒ1−Ｐｈが４−アミノフェニル，４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−（Ｎ− ピロリジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルインドール−５−イル，１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，４−メト キシフェニル，４−アセチルフェニル，４−（メチルチオ）フェニル又は４−（メチルスルフィニル）フェニルであり；
ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ，ＣＨ3，Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ7がＣＯＯＲ8（ただしＲ8はメチル，エチル，プロピル，フェニル又はベンジルである）であり；及び Ｒ9がＨ，ＣＨ3，アセトキシ，フルオロ，クロロ又はメトキシである。
【００２９】
特有の非制限的な実施例は、化合物 １７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１７α−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−プロピオニルオキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１７α−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１７α−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α− ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン、 １１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ− ラクトン、 １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ− ラクトン、 １１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン −２４−オイック酸δ−ラクトン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを含 む。
【００３０】
Ｃ11フェニル基上にアミン基を持つ本発明のそれら化合物は、従ってアミンによって形成される塩をも含み得る。適当な薬学上許容される塩は、当業者に周知であり、カルボン酸塩，硫酸塩，リン酸塩及びハライドを含む。
【００３１】
プロゲステロン、抗プロゲステロン及び／又は抗グルココルチコイド活性を有するステロイドは、ヒト及び霊長類、家庭のペット及び家畜のようなヒト以外の動 物における受胎能の制御における、及びこれらの活性が有益となる動物又はヒトにおける医療コンディションの処置における使用を有する。かくして、それらは、受胎能と生殖の制御におけるその使用に加えて、類線維腫、クッシング症候群、緑内障、子宮内膜症、分娩前の子宮頸部熟成、ホルモン補充療法、月経前緊張症候群及びガンの治療(treatment)において有用となり得る。
【００３２】
本発明の化合物は、各種の方法によって投与して良い。かくして、経口ルートによって活性とされる本発明のそれらの生産物は、液剤、懸濁液、乳液、舌下及び 口内錠剤を含む錠剤、軟ゼラチンカプセル中に用いられる溶液を含む軟ゼラチンカプセル、水溶液又は油懸濁液、乳化剤、丸剤、ロゼンジ、トローチ、錠剤、シ ロップ又はエリキシルなどにおいて投与して良い。非経口投与で活性な本発明の製品は、蓄積注射、SilasticTMと生分解性インプラントを含むインプラント、筋肉内及び静脈内注射によって投与して良い。
【００３３】
組成物は、薬学組成物の製造のための当該分野で周知のいずれの方法に従い製造しても良く、そのような組成物は、甘味料、香料、着色料及び保存料からなる群 から選択される１つ以上を含み得る。錠剤の製造用に好適である無毒の薬学上許容される賦形剤と混合して該活性剤を含んでいる錠剤は、許容可能である。これ らの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム，炭酸ナトリウム，乳糖，リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤，コーンスターチ，又はアル ギン酸のような造粒及び崩壊剤；デンプン，ゼラチン又はアカシアのような結合剤；及びステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤 として良い。錠剤は、未被覆として良く或いは消化管中での崩壊と吸収を遅延するための及びそれによってより長い期間にわたって維持された作動を提供するた めに周知の技法によって被覆しても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル単独又はロウと共に、のような時間遅延材料を利 用し得る。
【００３４】
経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセルとして提供しても良く、その場合に有効成分は、例えば炭酸カルシウム，リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性希釈剤と混合され、或いは軟カプセルとして提供して良く、その場合に有効成分は、落花生油，液状パラフィン又はオリーブ油のような油媒体と混合される。
【００３５】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して該活性材料を含む。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム，メチル セルロース，ヒドロキシプロピルエチルセルロース，アルギン酸ナトリウム，ポリビニルピロリドン，トラガカントゴム及びアカシアゴムのような懸濁剤、及び 天然発生ホスファチド（例えばレシチン），アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート），エチレンオキシドと長鎖脂 肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール），エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとの縮 合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート），又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られた部分エステルの縮 合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）のような分散剤或いは湿潤剤を含む。該水性懸濁液はまた、エチル又はＮ−プロピルｐ−ヒド ロキシ安息香酸のような１以上の保存料，１以上の着色料，１以上の香料及びショ糖，アスパルテーム又はサッカリンのような１以上の甘味料をも含み得る。当 該分野で周知であるように、眼用製剤は、浸透圧について調節されるであろう。
【００３６】
油懸濁液は、落花生油，オリーブ油，ゴマ油，椰子油のような植物油中、或いは液体パラフィンのような鉱油中に有効成分を懸濁することによって製造して良 い。該油懸濁液は、ミツロウ，硬パラフィン，セチルアルコールのようなある種の増粘剤を含み得る。甘味料は、美味な経口製剤を提供するために添加し得る。 これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存して良い。
【００３７】
水の添加によって水性懸濁液の製造のために好適な本発明の分散可能な粉末及び顆粒は、分散，懸濁及び／又は湿潤剤、及び１以上の保存料と混合した有効成分から製造し得る。適当な分散或いは湿潤剤と懸濁剤は、先に開示したそれらによって例示される。付加の賦形剤、例えば、香料及び着色料もまた存在させて良い。
【００３８】
本発明の薬学組成物は、水中油型エマルジョンの形態としても良い。その油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油，液状パラフィンのような鉱油，又は これらの混合物として良い。適当な乳化剤は、アカシアゴム及びトラガカントゴムのような天然ゴム，大豆レシチンのような天然ホスファチド，ソルビタンモノ オレアートのような脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステル及び部分エステル，及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのようなこれら部 分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物を含む。該エマルジョンは、甘味料及び香料をも含み得る。
【００３９】
シロップとエリキシルは、グリセリン，ソルビトール又はショ糖のような甘味料と共に製剤として良い。そのような製剤は、粘滑薬，保存料，香料又は着色料をも含み得る。
【００４０】
本発明の薬学組成物は、無菌の注射可能な水溶液又は油性の懸濁液のような無菌の注射可能な製剤の形態として良い。この懸濁液は、上述しているそれらの適当 な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて周知の技術に従って製剤化して良い。該無菌の注射可能な製剤は、１，３−ブタンジオールの溶液のような、無毒の非経口 的に許容可能な希釈剤又は溶媒中で無菌の注射可能な溶液又は懸濁液としても良い。使用し得る許容可能なビヒクルと溶媒の中では、水及びリンゲル溶液，等張 食塩水がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として通常的に用いられる。この目的のために、いずれのブランドの不揮発性油も合成モノ又は ジグリセリドを含めて利用し得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤の製造において同様に使用し得る。滅菌は、無菌濾過、照射又は熱的な滅 菌（例えばオートクレーブ）によるような当業者に周知の通常の方法によって実施できる。
【００４１】
水性製剤（即ち水中油型エマルジョン，シロップ，エリキシル及び注射用製剤）は、最適な安定性のｐＨを達成するように製剤化し得る。最適なｐＨの決定は、当業者に周知の通常の方法によって実行し得る。適当な緩衝剤もまた、該製剤のｐＨを維持するために使用して良い。
【００４２】
本発明の化合物は、該薬剤の直腸投与用の座薬の形態で投与しても良い。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸温度で液体となり、従って該薬剤を放出 するために直腸内で溶融する、適当な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混合することによって調製できる。そのような材料の非制限的な実例は、ココアバター及びポ リエチレングリコールである。
【００４３】
それらは、座薬、吸入剤、粉末及びエアゾル製剤により鼻内，眼内，膣内，及び直腸内ルートによって投与することもできる。
【００４４】
局所ルートにより好適に投与される本発明の製品は、アプリケータースティック，溶液，懸濁液，エマルジョン，ゲル，クリーム，軟膏，ペースト，ジェル，塗布剤，粉末，及びエアゾルとして投与して良い。
【００４５】
抗グルココルチコイド活性を有する製品は、特にクッシング症候群，多毛症のような過剰な内因性グルココルチコイドによって特徴付けられる病理学的状態にお いて、及び特に副腎性器症候群，緑内障のようなグルココルチコイド過剰に関連した眼の状態，過剰のグルココルチコイド分泌に関連したストレス状態などにお いて価値がある。
【００４６】
プロゲステロン活性を有する製品は、プロゲステロン剤，排卵抑制剤，月経調整剤，避妊薬，ウシにおける妊孕期の同期化，子宮内膜症などための剤として特に 価値がある。避妊薬の目的で用いる場合、それらは、例えばエチニルエストラジオール又はエストラジオールエステルのようなエストロゲン剤と利便的に混合して良い。
【００４７】
抗プロゲステロン活性を有する製品は、プロゲステロンの効果に拮抗することによって特徴付けられる。そのように、それらは月経周期におけるホルモン不規則の制御において及びウシにおける妊孕期の同期化のために特に価値がある。
【００４８】
本発明の化合物は、生殖周期の全体を地位して受胎能の制御のために使用し得る。それらは、着床に不利な子宮を与える性交後の避妊のような、及び「月に一度の」避妊剤として特に価値がある。それらはプロスタグランジン、オキシトシンなどとの接合体において使用して良い。
【００４９】
本発明の製品の更に重要な有用性は、ホルモン依存性ガンの増殖を抑制する、その能力にある。そのようなガンは、腎臓、胸部、子宮内膜、卵巣ガン、及びプロ ゲステロン受容体を所有することによって特徴付けられる且つ本発明の製品に適応することを意図し得る前立腺ガンを含む。抗プロゲステロン剤の他の利用は、 乳房線維嚢胞病の治療を含む。ある種のガン、特に黒色腫は、コルチコイド／抗コルチコイド療法に有利に応答し得る。
【００５０】
本発明に従う化合物は、ヒト，家庭のペット，及び家畜のようないずれの温血動物に対しても投与できる。家庭のペットは、イヌ，ネコなどを含む。家畜は、ウシ，ウマ，ブタ，ヒツジ，ヤギなどを含む。
【００５１】
単一用量形態を導くための担体材料と組み合わせて良い有効成分の量は、治療する疾患，哺乳動物の種，及び投与の特有の形態に基づいて変わるであろう。治療 に有効な量は、ルーチンの実験によって、及び類似ステロイド化合物により同じ疾患状態を治療するために用いた量からの類似性によって決定し得る。例えば、 該ステロイドの単位用量は、好ましくは有効成分の０．１ミリグラムから１グラムまでを含んで良い。より好ましい単位用量は、０．００１から０．５グラムま でである。子宮内膜症或いは類線維腫の特異的治療のためには、０．０１乃至１０ｍｇ／ 体重ｋｇ、好ましくは０．３から３ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは０．１から１ｍｇ／ｋｇまでの量を経口的に投与して良い。同様に用量は、これら化合物の 他の治療目的のために用いて良い。通常、該化合物は、１日１乃至４回毎日、好ましくは１日１乃至２回投与して良いが、例えばホルモン補充療法における使用 のためには、それらをシクロファシック養生法(cyclophasic regimen)で投与して良い。いずれのケースにおいても、投与の頻度とタイミングは、体内におけるその特有な化合物の半減期、製剤の用量及び投与の ルートのような要因に基づくであろう。しかしながら、何れかの特有の患者のための特有な用量レベルは、用いる特有の化合物の活性；その時治療している個人 の年齢，体重，全般的な健康，性別及び食事，及び投与のルート；排出速度；前もって投与している他の薬剤；及び当業者によって十分に理解される、治療を受 けている特有の疾患の重篤度に依存するであろうことが理解されるであろう。
【００５２】
全般的に記載されている本発明の更なる理解は、説明の目的のためにここに提供される幾つかの総括的な実施例を参照することによって得ることができる。
【００５３】
本発明の化合物は、例えば図１−５中に概要を示した方法によって、当業者に周知の通常の方法によって作製し得る。かくして、例えば図１中に示したような、化合物Ａ−１３（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4−） は、周知の化合物３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン（Ａ−１，米国特許第4,512,986号参照）で開始し て作製して良い。これは、ｐ−トルエンスルホン酸の存在中で無水酢酸での処理によってエノールアセテートＡ−２に変換される。この化合物とメチルリチウム との反応は、１７α−ヒドロキシ−メチル化合物Ａ−３を与えるように，ＺｎＣｌ2の存在中でホルムアルデヒドと反応させて生成する。その２０−ケトンは、Ｃ−２０でエピメリックなジオールの混合物として通例得られるＡ−４に、ＬｉＡｌＨ4のような各種のハイドライド試薬によって還元され得る。これらを分離する必要はないが（たとえそれらが望まれるとしても）、しかし５（１０）−エン−３−オンＡ−６に、好ましくはシュウ酸のような温和な酸で加水分解することができる、ジエノールエーテルＡ−５ にアンモニア中でリチウムによって変換することができる。ピリミジウム三臭化物によるＡ−６の処理は、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在中でエチレ ングリコールによる通例の手法において得ることができるケタールＡ−８から、４，９−ジエン−３−オンＡ−７を与える。カルボニルへの両方の水酸基の酸化 は、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド（Swern試薬）によって実行でき、さらにＮａＯＣｌ2による得られたＡ−９の更なる酸化は、メチルエステルＡ−１０を生じるようにＭｅ3ＳｉＣＨＮ2とメタノールを反応させることで１７α−ホルミル基をカルボン酸に変換する。ヘキサフルオロアセトンとＮａ2ＨＰＯ4の存在中でＨ2Ｏ2による５（１０）二重結合Ａ−１０のエポキシ化は、例えば、１７α−カルボメトキシ−１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ａ−１３，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）に、酸、好ましくは塩酸とメタノールによって変換可能な、化合物Ａ−１２（Ａｒ＝４ Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）をもたらすため、ＣｕＢｒ／ジメチルスルフィド複合体のようなＣｕ（Ｉ）塩の存在中でアリールマグネシウム臭化物との反応を経て、エポキシドＡ−１１が生成する。
【００５４】
６員の１７，１７−スピロラクトン基を組み込んでいる１１β−アリールステロイドは、図２中 に概略を示すような方法に従って合成できる。化合物Ｂ−１の１７−ケト部分は、シアン化ナトリウムと酢酸によって１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシシア ノヒドリンＢ−２に変換され、次いでその水酸基は通例の手法でトリメチルシリル基によって保護される。シアノ化合物Ｂ−３は、次いでメチルマグネシウム臭 化物との反応によって１７α−ヒドロキシ−２０−ケトンＢ−４に変換され、そしてその１７α−ＯＨがそのシリルエーテルとして再度保護される。好ましくは リチウムｔ−ブチルトリメチルシリルアミドのような金属アミドと、ブロモ酢酸エチルのようなα−ハロエステルの使用による、得られたＢ−５のアルキル化に より、γ−ケトエステルＢ−６が生成する。その１１β−アリール基は、上述した通り導入され、そして得られた化合物Ｂ−８は、酸と水、好ましくは溶媒とし てＣＨ2Ｃｌ2と共にトリフルオロ酢酸と水によって、１７α−ヒドロキシエステルＢ−９に加水分解される。ラクトンへの平衡を進めるためのエタノールの除去と共に、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2の ような有機溶媒中でのこの化合物と好ましくはトリフルオロ酢酸のような無水酸との加熱は、例えば１１β-(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニ ル)−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）のようなスピロラクトン化合物の構造をもたらす。
【００５５】
中間体Ａ−７は、プレグナン核の１７α−位中のアルキニル又はオキシメチルのような炭素置換を有する１１β−アリール化合物を作製するために用いることもできる。かくして、図３中 に示した通り、アルデヒドＣ−１への例えばSwern試薬による酸化、Seyferth-Gilbert試薬による反応、及び例えばｐ−トルエンスルホン 酸の存在中エチレングリコールによるモノケタール化(monoketalization)により、エチニル化合物Ｃ−２が生成する。上述した通りのＣ−３ へのエポキシ化、１１β−アリール化及び脱ケタール化(deketalization)／脱水素化により、例えば１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノ)フェニル)−１７α−エチニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−４，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）が生じる。ジカルボニル化合物Ａ−９は、不安定な中間体Ｃ−５を与えるように選択的に還元し得る（例えばＬｉＡｌ(ＯＢｕt)3Ｈ によって）。化合物Ｃ−５は、上述した通り１１βアリール部分の導入、続いて酸、好ましくはトリフルオロ酢酸及び水とによる処理によって、例えば １１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−１７α−ヒドロキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン （Ｃ−６，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）のようなヒドロキシメチルジエノンＣ−６に変換することができ、或いは、有機無水ａｎｄｙピリジンによる処理、続いて１１β−アリール化及び酸処理によってＣ−８（例えばＡｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝ＣＨ3又はＣ6Ｈ5） のような各種のエステルに変換できる。例えばヨウ化メチル或いはメチルトリフラートのようなアルキル化剤による水酸基のアルキル化、続いて１１β−アリー ル化及び酸／水処理により、例えば１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン −３，２０−ジオン（Ｃ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝ＣＨ3）のような１７α−アルコキシメチル化合物が生成する。
【００５６】
化合物Ｂ−４は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在中で例えばエチレングリコールによってジケタールＤ−１に最初に変換し、次いで上述した通りのエポキシ化とアリール化の標準法によって、図４中に示した通りの一連の１７α−アシルオキシ化合物Ｄ−４に変換することができる。得られる化合物Ｄ−３は、Ｃ−１７α−ヒドロキシルでエステル化し、さら にカルボン酸、無水トリフルオロ酢酸及びｐ−トルエンスルホン酸による処理によって望まれる化合物Ｄ−４に脱ケタール化／脱水素し得る。代替的且つより好 ましくは、化合物Ｂ−４は、カルボン酸、無水トリフルオロ酢酸及びｐ−トルエンスルホン酸による処理によって１７α−アシルオキシ化合物Ｄ−５に変換し得 る。モノケタールの選択形成は、Ｄ−６を生じるようにｐ−トルエンスルホン酸の存在中でのエチレングリコールとの反応によって直ちに生じる。この化合物 は、過酸化水素、ヘキサフルオロアセトン及びＮａ2ＨＰＯ4との反応によってエポキシドＤ−７に直ちに変換 される。エポキシドＤ−７がＣｕＢｒ／ジメチルスルフィド複合体で予備処理されているアリールグリニャール試薬と反応するとしても、銅試薬の過剰なモルで はないグリニャール試薬で養生を行うべきであり、他の反応はＤ環置換を含めて生じ得る。この反応における収率は、一般に約４０％である。驚くべきことに、 生成物Ｄ−８のより良好な収率（約６０％）が、銅のソースとしてＣｕＩを用いた場合に得られる。さらに驚くべきことには、最良の収率が、ＣｕＩとエポキシ ドＤ−７とが、例えばテトラヒドロフランのような有機溶媒中で一緒に混合され、且つテトラヒドロフラン中のグリニャール試薬が低温、好ましくは摂氏約０℃ で撹拌した混合物に直ちに加えられる場合に得られる。かくして、この後者の方法のｂｕ使用は、９０％の過剰なＤ−８の収率を得ることができる。標準条件下 での、好ましくはトリフルオロ酢酸と水の下でのＤ−８の脱ケタール化／脱水素は、望まれる類似物Ｄ−４を直ちにもたらす。
【００５７】
１７α−炭素置換化合物は、図５の方法に従い得ることもできる。化合物Ｂ−１は、(ＥｔＯ)2Ｐ(Ｏ)ＣＮ／ＬｉＣＮとＳｍＩ2による連続処理によって、１７−シアノ化合物Ｅ−１に変換される。この化合物のアニオンは、例えばリチウムジエチルアミドのような金属ジアルキルアミドの使 用によって生成され、次いで１７α−置換−１７β−シアノ化合物Ｅ−２を生成するために、アルキル化剤、例えばヨウ化エチルで処理される。該シアノ基は、 水素化ジイソブチルアルミニウム，メチルリチウム，及びピリジニウムジクロマートによる連続処理によって１７β−アセチルに変換される。得られる化合物 Ｅ−５は、エポキシドＥ−６、その１１β−アリール中間体Ｅ−７及び望まれる最終生成物Ｅ−８に変換するために、先に述べた手法において処理される。
【００５８】
Ｒ1がアミン或いはサイクリックアミン化合物である場合の本発明に従う化合物は、Ｒ1がハロゲン，又はＣＦ3ＳＯ2Ｏ−のような脱離基である、相当する化合物に変換すること、その後Ｒ1の 相当するアミン化合物の存在においてＰｄ錯体での処理によって、相当するＨＯアリール化合物から当業者に周知の通常の方法によって調製しても良い。そのよ うな方法は、当業者に周知である（例えば、Louieら、J.Org.Chem.62:1268-1273(1997)とGuramら、 Angew.Chem.Int.Ed.Engl.34:1348-1350(1995)を参照）。
【００５９】
本発明はまた、ステロイドと銅(Ｉ)とを、好ましくは有機溶媒中で予備混合すること、及び有機溶媒中のＡｒＭｇＸの溶液を混合するために添加することに よって、５(１０)α−オキシド−９(１１)−エンステロイドと、アリールグリニャール試薬ＡｒＭｇＸとのエポキシド開環反応によってＣ5水酸基を持つ１１β−アリール置換ステロイド中間体を製造する方法をも提供する。エポキシステロイドと銅(Ｉ)塩の予備混合によって、開環した生成物の改善された収率が観測される。
【００６０】
好ましい銅(Ｉ)塩は、ヨウ化銅，臭化銅，塩化銅及びシアン化銅のように当業者に周知である。好ましい実施態様において、ヨウ化銅が用いられる。
【００６１】
好ましいアリールグリニャール試薬ＡｒＭｇＸ（ただしＸはハロゲン原子である）は、マグネシウムとの反応により、相当するアリールハライド化合物から当業 者に周知の通常の方法によって製造し得る。好ましい実施態様において、アリールグリニャール試薬のＡｒ基は、アミン基によって、より好ましくはピペリジノ 基によってパラ位で置換される。
【００６２】
該反応は、グリニャール試薬の調製と銅試薬の形成のために当業者に周知の有機溶媒中で行なうことができる。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン 及びジメチルエーテルのようなエーテル溶媒を使用し得る。該試薬の可溶化を促進するためベンゼン，トルエン又はキシレンのような少量の芳香族溶媒も使用し 得る。
【００６３】
ステロイド化合物対銅塩対アリールグリニャールのモル比は、典型的には１：１−６：１−６、好ましくは１：２：４である。
【００６４】
一実施態様において、５(１０)α−オキシド−９(１１)−エンステロイドは、β−アセチル又は置換したβ−アセチル基によって１７位で置換される。１７−アセチル基のための好適な置換基は、基Ｒ9のために望まれる上述した通りのものである。
【００６５】
本発明の化合物は、プロゲスチンレセプターに良好な親和性をもって結合し（表１）、且つインビトロでの（表２）或いはインビボでの（表３，４）抗プロゲス テロン活性を有する。現時の抗プロゲスチンとは対照的に、これらの化合物は、次の新規な特徴：１７，１７六員スピロラクトン機 能；１７α−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲへの１７α−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ機能の逆転；及び１１−アリール部分上のサイクリック及びビサイクリックアミノ置換基、を有す る。
【００６６】
そのような化合物は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）及びある種のガンと腫瘍の治療において、ホルモン補充療法において、同様に避妊のような生殖と 受胎能における各種の工程の制御において有用である。そのような化合物の可能性のある使用のより詳細な記載は、Donaldson,Molly S.; Dorfinger,L.; Brown,Sarah S.; Benet,Leslie Z.,Editors, Clinical Applications of Mifepristone(RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science,Institute of Medicine,National Academy Press,1993中に与えられる。それらはまた、他のステロイドの合成のための中間体としても有用である。
【００６７】
総括的に記載されている本発明の更なる理解は、説明の目的のみのためにここに提供され且つ他に特記されない限りは制限することを意図するものでない幾つかの特有な実施例を参照することによって得ることができる。
【実施例】
【００６８】
実施例１． １７α−カルボメトキシ−１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ａ−１３，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）の合成 １７α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−２０−オール（Ａ−４）
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３００ｍＬ）中１７α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−２０−オ ン（Ａ−３，米国特許第4,512,986号，１２．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）を、リチウムアルミニウム水素化物（２．７ｇ，７１．１ｍｍｏｌ）によって、 ０℃で１．５時間撹拌することによって処理した。その反応は、Rochelle's塩溶液（６０ｍＬ，飽和）によって終止し、エーテルで抽出した。合体し た有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2中１０％までのアセトン）によって部分的に分離されるＣ−２０エピマーの混合物として、該生成物を得るために溶媒を留去した。合計収量は１０ｇ（８９％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）（劣る極性異性体）δ ７．
２１（ｄ，１，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１−Ｈ），６．７５（ｄ，１，Ｊ＝２．７５，８．６Ｈｚ，２−Ｈ），６．６２（ｄｄ，１，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４−Ｈ），３．７８（ｓ，３，ＣＨ3Ｏ），１．３４（ｄ，３，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２１−ＣＨ3），１．０１（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００６９】
２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５(１０)−ジエン（Ａ−５）
ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の化合物Ａ−４（Ｃ−２０異性体の混合物；３９．０ｇ，１１３．２ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＨ（４００ｍＬ）とを、−７８℃で５０分間にわたり液体ＮＨ3の１．５Ｌにゆっくりと加え、次いでリチウムのワイヤー（８．３ｇ，１．２０ｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３時間撹拌したその反応後、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を慎重に加え、ＮＨ3を留去した。飽和ＮＨ4Ｃｌによる分配、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）による水相の抽出及び水と塩水(brine)とによる合体した有機相の洗浄、続いて乾燥（ＭｇＳＯ4）及び溶媒の留去により、次の反応に好適な、１００％の収率で、粗Ａ−５が得られた。
【００７０】
２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシメチル−１９−ノルプレグン−５(１０)−エン−３−オン（Ａ−６）
上記の粗Ａ−５を、ＴＨＦ（６５０ｍＬ）とジオキサン（８００ｍＬ）の混合物中に溶解し、次いで水（５００ｍＬ）中のシュウ酸（２２．５ｇ，２５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物は、室温で一晩撹拌し、希釈ＮａＨＣＯ3溶液によってゆっくりと終止した。その水相を、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。その有機相を合体し、飽和ＮａＨＣＯ3と塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、白色固体として生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２つの工程について９５％収率で白色固体（Ｃ−２０エピマーの混合物）としてＡ−６（３５．７ｇ）を得た。
【００７１】
２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（Ａ−７）
−２℃での不活性雰囲気下で乾燥ピリジン中、上記の粗Ａ−６（３５．５ｇ，１０６．７ｍｍｏｌ）を、ピリミジントリブロミド（４１．７ｇ，１１７．３ｍｍｏｌ）によって処理し、その反応混合物を一晩、室温までゆっくりと昇温した。その反応は、Ｎａ2ＳＯ3で終止した。溶媒の大部分を真空中で除去した。残存するスラリーを水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機相を合体し、Ｈ2Ｏ，希釈したＣｕＳＯ4，Ｈ2Ｏ，及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、橙色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、全体で６３％の収率で白色固体としてＡ−７（２２．３２ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）；（劣る極性異性体）δ ５．６７（ｓ，１，４−Ｈ）
，３．９７（ｄｄ，１，Ｊ＝３．３，８．０Ｈｚ），３．７４（ｄ，１，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．３３（ｄ，３，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２１−ＣＨ3），１．１４（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；（より極性の異性体）δ ５．６７（ｓ，１，４−Ｈ），３．５２（ｔ，１，Ｊ＝３．５２Ｈｚ），１．３５（ｄ，３，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２１−ＣＨ3），０．９３（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００７２】
３，３−［エタンジイルビス(オキシ)］−２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシメチル−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ａ−８）
２５０ｍＬのベンゼン中、Ａ−７（より極性な異性体）の３．６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の１７５ｍｇ、及びエチレングリ コールの２．９ｍＬの溶液を、Dean-Starkトラップとコンデンサーを備えた５００ｍＬフラスコ中に入れた。その反応液を一時間還流により加熱し、 常温まで冷却し、５％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。そのベンゼン相を、ワットマン１相分離濾紙を通して濾過し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒の留去と真空中での乾燥により、ケタールＡ−８の３．３１ｇ（８２％収率）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．３５（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９５（ｍ，４，３−ケタール），１．３１（ｄ，３，２１−ＣＨ3），０．７２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００７３】
３，３−［エタンジイルビス(オキシ)］−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン−１７α−カルボキシアルデヒド（Ａ−９）
塩化オキサリルの溶液（７．６４ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ，ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｍ）を、ドライアイス-イソプロパノール浴中で−５５℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2の５ｍＬ中ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２．４ｍＬの溶液を加えた。その反応混合物を２分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2の２０ｍＬ中ジオールＡ−８の２．６０ｇ（６．９５ｍｍｏｌ）を５分間にわたり加えた。該反応混合物を１５分間撹拌し、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の９．７０ｍＬを加えた。該反応混合物を５分間撹拌し、室温まで昇温させた。該相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2の２ｘ５０ｍＬで抽出した。有機相を合体し、水（４ｘ３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ワットマン１相分離濾紙を通して濾過し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒の留去と真空中での乾燥により、ＴＬＣによって相同であった白色泡状としてケトアルデヒドＡ−９（２．１４ｇ，８３％収率）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ９．８７（ｓ，１，−ＣＨＯ），５．５３（ｍ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｓ，４，３−ケタール），２．２３（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．７７（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００７４】
１７α−カルボメトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ａ−１０）
レゾルシノール（２５１ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサンの１０．５ｍＬと１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３．５）の３．５ｍＬ中、Ａ−９（６５０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。水０．７０ｍＬ中ＮａＣｌＯ2（１９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ） の溶液を、５分間かけて撹拌しながら加えた。その溶液は、更に２０分間撹拌し、１５０ｍＬの冷水中に注いだ。得られた白色のエマルジョンを、ＥｔＯＡｃの ２ｘ７５ｍＬと２ｘ５０ｍＬで抽出した。合体した抽出液を、飽和ＮａＣｌ溶液の２５ｍＬで洗浄し、ワットマン１相分離濾紙を通して濾過した。メタノール （２０ｍＬ）を濾液に加え、次いでヘキサン中の２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液の１．１４ｍＬを加えた。その溶液を、その反応の進行度を調べる ために取り出したアリコートのＴＬＣ分析が完全となった２．５ 時間まで撹拌した。溶媒の留去によって粗生成物の０．８０ｇが得られた。該粗生成物は、ＭｅＯＨにより溶出される５．９ｘ７２ｃｍセファデックスＬＨ２０ カラムによるクロマトグラフィーにより精製した。純粋なＡ−１０を含む分画を合体し、濃縮し、純粋な生成物３１５ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．５６（ｓ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｂｓ，４，３−ケタール），３．６８（ｓ，３，−ＣＯＯＣＨ3），２．２３（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．７２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００７５】
１７α−カルボメトキシ−５(１０)−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１９−ノルプレグナ−９(１１)−エン−２０−オン（Ａ−１１）
メチルエステルＡ−１０（２９５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン（２．２ｍＬ）に溶かした。リン酸一水素ナトリウム（１０ｍｇ／ｍＬ水溶 液の７３μＬ，０．７３４ｍｇ，０．００５２ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロアセトン三水和物（１１２μＬ，０．１７７ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、及び３０％Ｈ2Ｏ2水 溶液（１５９μＬ）を加え、その反応混合物を一晩活発に撹拌した。該反応混合物は、一晩、１４℃までゆっくりと昇温した。該反応混合物を塩化メチレン （３０ｍＬ）で希釈し、冷５％ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ワットマン１相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を濾液から留去して、カラムクロマトグラ フィーによって精製した白色泡状物（２７９ｍｇ）を得た。大部分の白色泡状物（２５４ｍｇ）を、アセトン／塩化メチレン（５：９５，v/v）によりスラ リー化し、直径１．３ｃｍカラムに充填したカラムクロマトグラフィー用のシリカゲル６０（５ｇ，２３０−４００メッシュ）にてクロマトグラフィーにかけ た。５(１０)α−とβ−エポキシドの混合物（１１９．６ｍｇ）を、１２乃至２４ｍＬ分画中、アセトン／塩化メチレン（５：９５，ｖ／ｖ）で溶出した。先 導クロマトグラフィーで５(１０)α−とβ−エポキシドの全重量で別に１３．１ｍｇを得た。ＴＬＣ：アセトン／塩化メチレン（５：９５，ｖ／ｖ）で展開し たシリカゲル６０ Ｆ−２５４ Ｒｆ ５(１０)α−エポキシドについて０．３６及び５(１０)β−エポキシドについて０．３９（マイナーなスポット）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）（α−異性体）δ ６．０２（ｍ，１，１１−Ｈ）
，３．９３（ｍ，４，３−ケタール），３．６８（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ3），２．５１（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．７３（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；（β−異性体）δ ５．８５（ｍ，１１−Ｈ，２．４５（ｓ，２１−ＣＨ3），０．７１（ｓ，１８−ＣＨ3）．
【００７６】
１７α−カルボメトキシ−１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−５α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン（Ａ−１２，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）
アルゴン雰囲気中の無水条件下、マグネシウム片（５４５ｍｇ，４１．４ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラー、付加の通路、ストッパー及びアルゴン入口ア ダプターを施した還流コンデンサーを備えた５０ｍＬ三首丸底フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ、ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留し た）を反応フラスコに加えた。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．２０ｇ，１６ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン （２８０μＬ，３．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かし、付加通路に入れた。この溶液の１ｍＬを、活発に撹拌したマグネシウム片に迅速 に加えた。反応物に温和な加熱を開始した。残存している４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン／１，２−ジブロモエタン溶液を、還流を維持するための速度 で滴下添加した。添加が完了し、さらに活発な反応が鎮静化した後、ヨウ素の結晶を加え、そして反応混合物を、幾つかの未反応Ｍｇ残存物を伴ったオリーブグ リーン色の溶液が生じるまでの２．２５時間、還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフランで２０μＬまで希釈し、グリニャール試薬の保存 溶液とした。この保存溶液の２ｍＬを、臭化銅ジメチルスルフィド複合体（３２０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬの三首丸底フラスコに加えた。得 られた濃厚な均質スラリーは、テトラヒドロフランの３ｍＬで希釈した。室温で１５分後、得られた淡い緑色スラリーを−１０℃に冷却した。エポキシド Ａ−１１（１３２ｍｇ，幾つかのβ−エポキシドが存在した）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中に溶かし、０．５ｍＬ のテトラヒドロフラン濯ぎとともに淡い緑色スラリーに加えた。該反応混合物を−１０℃で１．５時間撹拌し、一晩室温までゆっくり昇温した。室温で４０時間 後、反応混合物を飽和した塩化アンモニウム溶液に注ぎ、４５分間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンで抽出した。その抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液 （５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し（３０分間、磁力撹拌した）、及びワットマン１相分離濾紙を通して濾過した。該溶媒を濾 液から留去し、１７０ｍｇの粗生成物を得て、それをSephadex LH-20上でメタノールで溶出するクロマトグラフィーにかけた。推論可能な純度の望まれるＡ−１２（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4−，２５．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、１５００乃至１６００ｍＬ分画中に溶出した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．６（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．６４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．２２（ｍ，１，１１−Ｈ），３．７１（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ3），２．９０［ｓ，６，Ｎ(ＣＨ3)2］、２．１７（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．４２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）
．
【００７７】
１７α−カルボメトキシ−１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ａ−１３，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）
化合物Ａ−１２（２５．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、メタノールの１０ｍＬに２滴の濃塩酸を加えることで調製したメタノール中塩酸の２ｍＬに溶かし た。該反応混合物を室温で４５分間、磁気的に撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液の２０ミリグラムを、該反応混合物に加えた。該反応溶媒を留去し、塩化メチレ ン（０．４ｍＬ）中で残渣を溶かし、アセトン／塩化メチレン（３：７，v/v）
によりスラリー化し、５ｍＬディスポーサブルピペットに充填したカ ラムクロマトグラフィー用シリカゲル６０（０．４ｇ，２３０−４００メッシュ）でクロマトグラフィーにかけた。ＴＬＣ分析によって高い純度のＡ−１３が、 ２．８ｍＬ乃至５．６ｍＬ分画中にアセトン／塩化メチレン（３：７，v/v）で溶出された。１ｍＬ／分の流速で脱イオン水／メタノール（２：８，ｖ／ｖ） で溶出したＲＰ−１８カラム（ＹＭＣ社．55 120A ODS 4.6x150mm）による、２５４ｎｍのＵＶ検出器でのＨＰＬＣ分析は、８４．７％の望まれる生成物（Ｒt４．８２分）
と１４．３％の未知の不純物（Ｒt５．１６分）を示した。調整用ＨＰＬＣによる精製により、ＨＰＬＣによって９９％純度であったＡ−１３（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）（４．９ｍｇ，２０．８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；
２５ＭＨｚ）δ ７．０１（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）；６．６５（[ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７５（ｓ，１，４−Ｈ），４．３４（ｍ，１，１１−Ｈ），３．７３（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ3），２．９１（ｓ，６，Ｎ(ＣＨ3)2）；質量分析（７０ｅＶ）ｍ／ｚ(rel.強度）４７５．２７２３．
【００７８】
実施例２． １１β-［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）の合成 １７β−シアノ−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−エストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン−１７α−オール（Ｂ−２）
メタノールの１８００ｍＬ中のＢ−１の１００ｇ（０．３１８ｍｏｌ）とＫＣＮの２２７．７ｇ（３．５ｍｏｌ）の懸濁物に、室温で １８０ｍＬ（３．１８ｍｏｌ）の酢酸を非常にゆっくり滴下し、特に最初の５当量（９０ｍＬ）は３時間にわたり、加えた。該懸濁物は、溶液から沈澱した乳白 色の１７β−シアノ生成物の増加に従って漸次透明となった。該反応混合物を３時間撹拌しておき、１２Ｌの氷水中に注ぎ、一晩静置させた。ＴＬＣによる分析 （１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、スポット変換までのスポットを示した。該生成物を採取し、１％酢酸溶液と水で洗浄し、乾燥して、精製することなく次の 工程に使用される白色粉末固体の９６．４１ｇ（８９％収率）を得た。Ｂ−２の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、その構造に一致していた。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．
６０（ｂｓ，１，１１−Ｈ），４．０（ｓ，４，３−ケタール），０．９１（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００７９】
１７β−シアノ−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−トリメチルシリルオキシエストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｂ−３）
３．０Ｌのトルエン中Ｂ−２の９６．４１ｇ（０．２８３ｍｏｌ）の懸濁液に、室温でトリメチルシリル塩化物（ＴＭＳＣＬ）の ３９５ｍＬ（３．１１３ｍｏｌ）を一度に加え、次いでピリミジンの２６５ｍＬを滴下により加えた。該ｔａｎ反応溶液を６０℃とし、一晩撹拌した。 ＴＬＣ（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による分析は、主要な生成物Ｂ−３と微量の出発材料とを示した。該反応混合物は、冷却させておき、氷（２Ｌ）上に注 いだ。該生成物をトルエンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、ほぼ定量的な収率で黄色残渣（１１６．９ｇ）としてＢ−３を得た。化合物Ｂ−３は、精製することなしに次の工程で用いた。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．
３８（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．７４（ｓ，４，３−ケタール），０．６６（ｓ，３，１８−ＣＨ3），０．１０［ｓ，９，(ＣＨ3)3Ｓｉ］．
【００８０】
３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｂ−４）
アルゴン下で無水トルエンの８５５ｍＬ中Ｂ−３の１１２．８ｇ（０．２７ｍｏｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の２５５ｍＬの溶液に、メチルマグネ シウムブロミドの８０６ｍＬ（３：１トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ，１．１３ｍｏｌ）を一度に加えた。暗緑色溶液が還流までに生じ、さらに１６時間還流し た。該反応混合物を室温まで冷却し、冷１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液の２．０Ｌに注いだ。有機相を分離し、水相をトルエンで２度抽出した。合体した有機抽出液を、水相がｐＨ５となるまでＨＣｌ溶液（１：９９濃塩酸／水）で洗浄し、直後に、塩基性となるまでＮａＨＣＯ3の２．５％溶液で洗浄した。塩水で洗浄した後、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、粗残渣（５５ｇ）を得た。洗浄液の再抽出によって別に２１ｇを得た。イソクラチックな溶離液（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2，３１：８：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、純白色固体としてＢ−４の４５．１ｇ（４６．７％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．５７（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｓ，４，３−ケタール），２．８３（ｓ，１，−ＯＨ），２．２７（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．６９（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００８１】
３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−トリメチルシリルオキシ−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｂ−５）
アルゴン下に室温で、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ） 中Ｂ−４（４５ｇ，０．１２６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（７７．５ｍＬ，０．５６ｍｏｌ）とを撹拌し、トリメチルシリルトリフラート （２５．８６ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）で処理した。２時間と３．７５時間で、該反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液（７００ｍＬ）に注いだ。相を分離し、 その水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ３５０ｍＬ）で再抽出した。抽出液を脱イオン水（２ｘ５００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。溶媒を留去し、残渣を室温で一晩、真空中で乾燥させた。ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2（２５：７５）によるシリカゲルでのイソクラチッククロマトグラフィーにより、Ｂ−５（３９ｇ，７２％収率）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）δ ５．６０（ｂｒ ｓ，１，１１−Ｈ）、３．９９（ｓ，４，３−ケタール），２．１５（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．５３（ｓ，３，１８−ＣＨ3），０．１１［ｓ，９，−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3］．
【００８２】
３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−２０−オキソ−１７α−トリメチルシリルオキシ−１９，２１−ジノルコラ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２４−オイック酸エチルエステル（Ｂ−６）
アルゴン下、ＴＨＦ（３４８ｍＬ，ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留した）とＮ−ｔｅｒｔ−ブチルトリメチルシリルアミン （４３．５ｍＬ，２２８ｍｍｏｌ）を０−５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２５０．８ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液の５０．２ｍＬ）を１０分間にわ たって加え、その溶液を０−５℃で１．５時間保持した。ＴＨＦ（２５０μＬ）中ＴＭＳエーテルＢ−５（３９ｇ，９２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で−７８℃に冷 却した。１０分後、リチウムアミド溶液の半量を１０分間にわたって加えた。さらに１０分後、ブロモ酢酸エチル（５０ｍＬ，４５０ｍｍｏｌ）を５分間にわ たって加えた。該反応混合物を４時間−７８℃で保持し、そして一晩、室温までゆっくりと加温した。次いでそれを冷希釈ＮａＨＣＯ3溶液（脱イオン水２Ｌと５％ＮａＨＣＯ3溶 液４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。抽出液を脱イオン水（３ｘ５００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、数時間硫 酸ナトリウムとともに撹拌することによって乾燥した。濾過と溶媒留去により、暗橙色油状物（６６ｇ）が得られ、それをＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶かし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（8:1:1,v:v:v）によってシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。混合した分画の再クロマトグラフィーによって、トータルで純粋なＢ−６の３０．０ｇと、Ｂ−５の１０．２ｇとが得られた。消費されたＢ−５に基づいて、Ｂ−６の収率は８６．６％であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）δ ６．０９（ｂｒ ｓ，１，１１−Ｈ），４．１４（ｑ，２，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−ＣＨ3），３．９９（ｓ，４，３−ケタール），１．２６（ｔ，３，−ＣＨ2−ＣＨ3），０．５２（ｓ，３，１８−ＣＨ3），０．
１２［ｓ，９，Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3］．
【００８３】
３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−５(１０)α−エポキシ−２０−オキソ−１７α−トリメチルシリルオキシ−１９，２１−ジノルコル −９(１１)−エン−２４−オイック酸エチルエステル（Ｂ−７）と、１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイ ルビス(オキシ)］−５α−ヒドロキシ−２０−オキソ−１７α−トリメチルシリルオキシ−１９，２１−ジノルコル−９−エン−２４−オイック酸エチルエス テル（Ｂ−８，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）
Ｎａ2ＨＰＯ4（１．４９ｇ，１０．５１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロアセトン三水和物（９．１ｍＬ，６５．４ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ中３０％Ｈ2Ｏ2溶液（１３．５ｍＬ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６６ｍＬ）と共に、塩が完全に溶解するまで０℃で撹拌した。該混合物を、０℃でＣＨ2Ｃｌ2（３２９ｍＬ）中Ｂ−６（２７．７ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一部を加えた。該反応混合物を０−５℃で一晩活発に撹拌した。次いでそれを冷（０−５℃）ＣＨ2Ｃｌ2の７００ｍＬで希釈し、冷０．０５％ＮａＨＣＯ3溶液（５００ｍＬ），５％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を含む冷５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（５００ｍＬ），冷脱イオン水（５００ｍＬ）及び冷飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥し、そして濾過した。濃縮と乾燥により、更なる精製なしに用いられる粗Ｂ−７（２７．４ｇ）を得た。
アルゴン下、グリニャール試薬を、マグネシウム（６．１３ｇ，０．２５ｍｏｌ）と、開始剤として１，２−ブロモメタン（１．００ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ） とともにＴＨＦ（２４１ｍＬ，ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留した）中４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４５．３８ｇ，０．２３ｍｏｌ） から調製した。窒素下でＣｕＢｒ・ジメチルスルフィド複合体（４７．２ｇ，０．２３ｍｏｌ）とＴＨＦ（２４１ｍＬ，ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに 蒸留した）を撹拌しつつ、グリニャール溶液を３０分間にわたり室温で滴下して加えた。該スラリーを室温で２時間より長く撹拌した後、それを−５℃に冷却し た；ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かした粗エポキシドＢ−７（２９．３ｇ，Ｂ−６の５８．１ｍｍｏｌから）を３０分間にわたり加えた。−５℃で１５分以上経過 した後、該反応混合物を一晩、室温までゆっくりと加温した。ついでそれを飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１．５Ｌ）中に注ぎ；得られた混合物 を２時間活発に撹拌した。脱イオン水（１Ｌ）を加え、得られたエマルジョンを塩化メチレン（３ｘ７００ｍＬ）で抽出した。抽出液を脱イオン水 （２ｘ７００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（７００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濃縮と乾燥に続いて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（60:40:5,v:v:v）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、Ｂ−８（２２．３ｇ，Ｂ−６から５９．２％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）δ ７．０４［ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈメタ］，６．６２［ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ（Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈオルト］，４．４５（ｓ，１，５−ＯＨ），４．２７（ｍ，１，１１−Ｈ），４．１２（ｑ，２，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3），３．８８−４．０８（ｍ，４，３−ケタール），２．８９［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，１．２４（ｔ，３，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3），０．２０（ｓ，３，１８−ＣＨ3），０．１３［ｓ，９，Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3］．
【００８４】
１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸エチルエステル（Ｂ−９，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）
０−５℃でＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ） 中Ｂ−８（１０．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）と脱イオン水（６０４μＬ，３３．６ｍｍｏｌ）とを活発に撹拌しつつ、トリフルオロ酢酸 （２１ｍＬ，２７３ｍｍｏｌ）を５−１０分間にわたり滴下して加えた。該反応フラスコをアルゴンで溢流し、密封し、一晩室温までゆっくり昇温させた。次い で溶媒を留去し、得られた残渣を真空中で濃縮した。塩化メチレンを二度加え、濃縮操作を繰り返した。真空中で１．２５時間の最後の濃縮の後、トリフルオロ 酢酸塩として単離した、得られた粗生成物Ｂ−９（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4、黒褐色油状）は、相当に純粋であることがＴＬＣによって分析され、且つ更なる精製なしにＢ−１０（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）を合成するために使用した。特徴付けの目的のために、該粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（60:40:5,v:v:v）によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する前に、Ｎａ2ＣＯ3とＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６．９９［ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈメタ］，６．６３［ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ，（Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈオルト］，５．７５（ｓ，１，４−Ｈ），４．３６（ｍ，１，１１−Ｈ），４．１２（ｑ，２，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．９０［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，１．２４（ｔ，３，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2-ＣＨ3），０．４０（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）３４９０（１７α−ヒドロキシル），２９３５（飽和炭化水素），１７２９（エステルカルボニル），１７０３（２０−カルボニル），１６５５（３−カルボニル），１６０６ｃｍ-1（ジエン）；質量分析（７０ｅＶ），ｍ／ｚ（ｒｅｌ強度）５１９（７），４７３（８），３８９（１０），１２１（１００），Ｃ32Ｈ41ＮＯ5はｍ／ｚ５１９でＭ+を要する。
【００８５】
１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）
アルゴン下、粗Ｂ−９（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4 Ｂ−８の１０．９ｇから）をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（４６ｍＬ）を加え、撹拌した反応混合物を一晩還流した。翌朝、反応溶媒を留去した。ＣＨ2Ｃｌ2を二度加え、濃縮した。得られた残渣を、新鮮な試薬（ＣＨ2Ｃｌ2の ３００ｍＬとトリフルオロ酢酸の４６ｍＬ）を加える前に１５分間真空中でさらに乾燥し、そして一晩還流を繰り返した。その反応溶媒を留去した。得られた残 渣を乾燥し、新鮮な試薬を加え、一晩還流を繰り返した。この一連の方法は、別に３回行った。反応溶媒の最後の留去後、得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ） に再溶解し、希釈重炭酸ナトリウム溶液に注いだ（水相のｐＨが８であった）。その相を混合し、分離し、該水相を塩化メチレン（２ｘ２００ｍＬ）で再抽出し た。該抽出液を脱イオン水（３００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。溶媒を留去し、泡状物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーによって、１１Ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（5:5:1,v:v:v）、４Ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（4:6:1,v:v:v）、１．６Ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（3:7:1,v:v:v）及び１Ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（2:8:1,v:v:v）の段階濃度勾配により、スピロラクトンＢ−１０（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）［４．５４ｇ、消費したＢ−８（１．４ｇ回収された）に基づいて６５．９％］を得た。得られたスピロラクトンＢ−１０（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって＞９９％純度となることが示された淡黄色固体であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）δ ６．９６［ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈメタ］，６．６３［ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈオルト］，５．７６（ｓ，１，４−Ｈ），４．３９（ｍ，１，１１−Ｈ），２．９１［ｓ，６，Ｎ（−ＣＨ3）2］，０．５２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）２９３５（飽和炭化水素），１７４０（エステルカルボニル），１７１８（２０−カルボニル），１６５７（３−カルボニル），１６０６ｃｍ-1（ジエン）；質量分析（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ強度）４７３（３５），１２１（１００），Ｃ30Ｈ35ＮＯ4はｍ／ｚ４７３でＭ+を要する。調製ＨＰＬＣで調製し［ＲＰ−１８，脱イオン水／アセトニトリル（1:1,v:v）］、７２時間真空中８１−８２℃でDrieriteRの存在中で乾燥した分析試料は、1Ｈ ＮＭＲ分析により部分的に加水分解されていることが示された。Ｃ30Ｈ35ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，７５．４１；Ｈ，７．４９；Ｎ，２．９３。測定値：Ｃ，７５．５７；Ｈ，７．４５；Ｎ，２．９３
【００８６】
実施例３． １１β−（４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル）−１７α−エチニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−４，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）の合成 １７α−ホルミル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−１）
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中、塩化オキサリル（３１．８ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で−６０℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，６．０ｍＬ，８４．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を３０分間撹拌し、次いで乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４４ｍＬ）中化合物Ａ−７（７．０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ；異性体の混合物）をゆっくりと加えた。その反応物を−６０℃で３０分間撹拌した。次いでＥｔ3Ｎ（１９．５ｍＬ，１４０．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を−６０℃で２０分間撹拌し、そして１時間にわたり室温までゆっくり加温した。反応はＨ2Ｏで終止し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、さらにＨ2Ｏと塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、次の工程で精製することなしに用いた茶色油状固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ９．８４（ｓ，１，ホルミル−Ｈ），５．６８（ｓ，１，４−Ｈ），２．３４（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．９６（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００８７】
３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−エチニル−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｃ−２）
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ｔ−ＢｕＯＫ（３．０８ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）と、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（ＣＨ3Ｏ）2ＰＯＣＨＮ2（３．７８ｇ，２５．１８ｍｍｏｌ；Seyferth/Gilbert試薬を、不活性雰囲気下で−７８℃まで冷却した。 次いで、Seyferth/Gilbert試薬をｔ−ＢｕＯＫ溶液でゆっくりと処理し、−７８℃で１０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中上記反応か らの化合物Ｃ−１（仮定した１９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応物を−７８℃で撹拌し、次いで一晩室温までゆっくりと昇温させ、Ｈ2Ｏで終止し、ＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。その有機相を合体し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、固体（４．９８ｇ）を得、 ベンゼン（３００ｍＬ）に溶かし、さらにエチレングリコール（１１．８ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（３３０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ） で処理した。該反応物を１．５時間還流で加熱し、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を終止した。その水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。その有機相を合体し、Ｈ2Ｏと塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残渣の黄色固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、望む生成物Ｃ−２を得た（Ｃ−１から６９％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．６０（ｂｓ，１，１１−Ｈ），４．０４（ｓ，４，３−ケタール），２．４３（ｓ，１，エチニル−Ｈ），２．３１（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．５９（ｓ，３，１８−ＣＨ3）。
【００８８】
１１β−（４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル）−１７α−エチニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−４，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）
１１β−（４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）の合成のための上述した方法によって、化合物Ｃ−２をエポキシドＣ−３に、次いで表題化合物Ｃ−４（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；
ＣＤＣｌ3）δ ７．２８（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．９９（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７６（ｓ，１，４−Ｈ），４．４０（ｄ，１，１１−Ｈ），２．９１［ｓ，６，Ｎ(ＣＨ3)3］，２．３３（ｓ，１，Ｃ≡Ｃ−Ｈ），０．３３（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００８９】
実施例４． １７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−４，Ｒ＝ＣＨ3，Ａｒ＝４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）の合成 １７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−５，Ｒ＝ＣＨ3）
４５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中、ｐ−トルエンスルホン酸（５７ｇ，０．３０２ｍｏｌ）と、酢酸（２１６ｍＬ，３．７８ｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物の５３４ｍＬ（３．７８ｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃の温度に維持した。透明な溶液が得られた後、ＣＨ2Ｃｌ2の３００ｍＬ中Ｂ−４（５０ｇ，０．１４ｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を加えた。得られた黄褐色溶液を１０分間０℃で撹拌した。該反応混合物を氷水に注ぎ、飽和Ｋ2ＣＯ3溶液の２Ｌで塩基性とし、さらにｐＨ９．０となるまで固体Ｋ2ＣＯ3を加えた。生成物をＣＨＣｌ3で抽出し、ＮａＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、更なる精製なしに用いた淡黄色の結晶状固体としてＤ−５，Ｒ＝ＣＨ3の４９．７２ｇ（９９％収率）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．７０（ｂｓ，１，４−Ｈ），２．１２（ｓ，３，２１−ＣＨ3），２．０８（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ3），０．８０（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００９０】
１７α−アセトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｄ−６，Ｒ＝ＣＨ3）
ｐ−トルエンスルホン酸（１．３３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールの１１５ｍＬ（２．１ｍｏｌ）、及びトルエンの１．０Ｌの混合物を還流させ、３００ｍＬのトルエンを留去した。トルエンの２５０ｍＬ中化合物Ｄ−５（Ｒ＝ＣＨ3，４９．７２ｇ，０．１４ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流するよう加熱し、３００ｍＬのトルエンを留去した。該反応混合物を氷水中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中性化した。生産物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、Ｄ−６，Ｒ＝ＣＨ3の５４ｇを得て、更なる精製なしに用いた。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．５７（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９９（ｓ，４，３−ケタール），２．０７（ｓ，３，２１−ＣＨ3），２．０６（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ3），０．６２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００９１】
１７α−アセトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−５(１０)α−オキシド−１９−ノルプレグン−９(１１)−エン−２０−オン（Ｄ−７，Ｒ＝ＣＨ3）
０℃に冷やした塩化メチレン３２０ｍＬ中、ケタールＤ−６（Ｒ＝ＣＨ3，２５ｇ，０．０６２５ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ2（３０％）の１４．７ｍＬ（０．１４８ｍｏｌ）、ヘキサフルオロアセトン三水和物の８．３ｍＬ、及びＮａ2ＨＰＯ4の１．７７ｇ（０．０１２５ｍｏｌ）の冷やした（０℃）混合物を加えた。得られた混合物を０℃で１２時間、活発に撹拌した。冷反応混合物は、塩水によって反応を止めた。有機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体（２８．８ｇ）を得て、ＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって精製し、β−エポキシド異性体の約２０％を含む、Ｄ−７の２１．３４ｇを得た（Ｂ−４から７４％の単離した収率）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．０５（ｂｓ，１，α−エポキシドの１１−Ｈ），５．８５（ｂｓ，０．２，β−エポキシドの１１−Ｈ），３．９２（ｍ，４，３−ケタール），２．０８（ｓ，３，２１−ＣＨ3），２．０６（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ3），０．６２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００９２】
１７α−アセトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグン−９−エン−２０−オン（Ｄ−８，Ｒ＝ＣＨ3，Ａｒ＝４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）
グリニャール溶液は、触媒量（５滴）のジブロモエタンの存在するＴＨＦの４８０ｍＬ中、４−（Ｎ−ピペリジニル）−フェニルブロミドの５５．４７ｇ（０．２３ｍｏｌ）とマグネシウムの５．６２ｇ（０．２３１ｇ−原子）とから新たに調製した。Ｎ2下で０℃に冷やした乾燥ＴＨＦの４８０ｍＬ中、エポキシドＤ−７（Ｒ＝ＣＨ3，２４ｇ，０．０５７７ｍｏｌ）とＣｕＩ（２１．９ｇ，０．
１１５ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、該グリニャール試薬を一度に加えた。１５分間撹拌後、その緑黄色の懸濁液は、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応終止した。その生成物をＡｔＯＡｃで抽出し、有機相の分離を促進するためにエーテルを加えた。合体した有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗反応生成物の６５．１０ｇが得られ、それをＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって精製し、Ｄ−８、Ｒ＝ＣＨ3の２７．
７１ｇ（９３％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．０２（ｄ，２，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族−Ｈ），６．８（ｄ，２，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族−Ｈ），４．４４（ｓ，１，５−ＯＨ），４．２８（ｄ，１，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１１−Ｈ），３．９２（ｍ，４，３−ケタール），３．０９（ｍ，４，Ｎ−ＣＨ2）），２．１０（ｓ，３，２１−ＣＨ3），２．０６（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ3），０．２７（ｓ，３，１８−ＣＨ3）。
【００９３】
１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−４，Ｒ＝ＣＨ3，Ａｒ＝４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）
トリフルオロ酢酸（７９ｍＬ，１．０２４ｍｏｌ）を、０℃でＣＨ2Ｃｌ2の２８００ｍＬ中Ｄ−８（３３．１２ｇ，０．０６４ｍｏｌ）とＨ2Ｏ（５７ｍＬ，１．０２４ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。該反応混合物を１．５時間活発に撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１．８Ｌ）で注意深く中性化した。その生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合体した抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮して３２．３４ｇの粗生成物を得た。フラッシュＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって純粋なＤ−４，Ｒ＝ＣＨ3，Ａｒ＝４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニルの９．４７ｇが得られた。ＥｔＯＨからの再結晶により６．４５ｇの結晶性化合物を得た（ＨＰＬＣ，逆相ＹＭＣ−Ｃ１８カラム，８５％ＭｅＯＨ：１５％Ｈ2Ｏ，１．０ｍＬ／分により＞９９％純度）。カラムクロマトグラフィーからの純度の劣る分画（１４．２７ｇ）は、フラッシュＳｉＯ2カ ラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）によって更に精製して１２．９７ｇの純粋な生成物とし、ＥｔＯＨから再結晶して別に９．７６ｇの生 成物（ＨＰＬＣによって＞９９％純度）を得た。該結晶化合物は、ＮＭＲ分析により示した通り、ca.１モルのエタノールを含んでいた。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．９０（ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ，芳香族−Ｈ），６．８２（ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ，芳香族−Ｈ），５．７８（ｂｓ，１，４−Ｈ），４．３８（ｄ，１，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１１−Ｈ），３．７１[ｍ，２，ＨＯＣＨ2ＣＨ3（溶媒）］，２．１３（ｓ，３，２１−ＣＨ3），２．０９（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ3），１．２３［ｔ，３，ＨＯＣＨ2ＣＨ3（溶媒）］，０．３４（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００９４】
実施例５． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，１０−ジオン（Ｄ−４，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ3）
ＣＨ2Ｃｌ2の１０ｍＬ中、プロピオン酸（１．７０ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）とｐ−ＴｓＯＨ（１．４５ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（９．６４ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を該冷却溶液に加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2の５ｍＬ中Ｄ−３（Ａｒ＝Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，ＷＯ８９／１２４４８とＷＯ９６／３０３９０）の４００ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。水を加えた後、０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、混合物を固体Ｋ2ＣＯ3の添加によってｐＨ＞８に調整した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。その有機溶液を合体し、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を留去して、粗生成物を得て、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｄ−４（Ａｒ＝Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ3）の１７５ｍｇ（４７％収率）を得た；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．９８（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．６３（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７７（ｓ，１，４−Ｈ），４．３８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．９１［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，２．０９（ｓ，３，２１−ＣＨ3），１．１８（ｔ，３，ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ），０．３６（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４８９(Ｍ+)，４００，３７２，２５１，１２１．Ｃ31Ｈ39ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，８．０８；Ｎ，２．８１．測定値：Ｃ，７４．７４；Ｈ，７．９２；Ｎ，２．５４．
次の実施例は、適当なＤ−３と、トリフルオロ酢酸無水物とｐ−トルエンスルホン酸の存在中で相当するカルボン酸との反応によって上述した方法によって調製した。
【００９５】
実施例６． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−フェニルアセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．３５（ｍ，５，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯＯ）、６．９５（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．６２（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）、５．７９（ｓ，１，４−Ｈ）、４．３２（ｂｄ，１，１１−Ｈ）、４．２４（ｍ，２，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯＯ）２．９０［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］、２．０２（ｓ，３，２１−ＣＨ3）、０．３２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ５５１(Ｍ+)，４１７，３７２，２５１，１２１．Ｃ36Ｈ41ＮＯ4の計算値：Ｃ，７８．３７；Ｈ，７．４９；Ｎ，２．５４．測定値：Ｃ，７８．２５；Ｈ，７．４９；Ｎ，２．５２．
【００９６】
実施例７． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ベンゾイルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ８．０４（ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）
，７．４４−７．６４（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ），６．９９（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．６４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７８（ｓ，１，４−Ｈ），４．４７（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．９６［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，２．１２（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．４２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．質量分析，ｍ／ｚ５３７(Ｍ+)，４１７，３７２，２５１，１２１．Ｃ36Ｈ39ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７６．８９；Ｈ，７．３７；Ｎ，２．５６．測定値：Ｃ，７６．９２；Ｈ，７．２６；Ｎ，２．５４．
他のプロピオナートエステルは、Ｄ−６（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）を与えるためのエチレングリコールとｐ−トルエンスルホン酸によるケタール化、次いでエポキシドＤ−７（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）を与えるための過酸化水素とヘキサフルオロアセトンによるエポキシ化によって、Ｄ−５（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3，Ｄ−５，Ｒ＝-ＣＨ3を調製するためのその記載に類似の方法によって調製した）から調製した。
妥当なグリニャール試薬とＤ−７（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の反応を銅（Ｉ）が触媒し、次いでＤ−８（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）を得るための加水分解を酸で触媒して、Ｄ−４（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）が得られた。
【００９７】
実施例８． １７α−プロピオニルオキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．９６（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）
，６．４５（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７７（ｓ，１，４−Ｈ），４．３８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．０８（ｓ，３，２１−ＣＨ3），１．２１（ｔ，３，ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ），０．３８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ５１５(Ｍ+)，４４６，３５４，１４７．Ｃ33Ｈ41ＮＯ4 ０．２５・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７６．１９；Ｈ，８．０４；Ｎ，２．６７．測定値：Ｃ，７６．０５；Ｈ，８．０５；Ｎ，２．６７．
【００９８】
実施例９． １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１７α−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．２６（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ）
，７．０３（ｍ，１，Ａｒ−Ｈ），６．３８（ｄ，１，Ｊ＝３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），５．８０（ｓ，１，４−Ｈ），４．５８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），３．７６（ｓ，３，ＮＣＨ3），２．０８（ｓ，３，２１−ＣＨ3），１．１９（ｔ，３，ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ），０．３４（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４９９(Ｍ+)，４２５，３８２，２５１，１３１．Ｃ32Ｈ37ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７６．２４；Ｈ，７．５０；Ｎ，２．７８．測定値：Ｃ，７６．０５；Ｈ，７．５３；Ｎ，２．６１．
【００９９】
実施例１０． １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−４，Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，Ｒ＝ＣＨ3）の合成 ３，２０−ビス［３，３−エタンジイルビス（オキシ）］−５α−ヒドロキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１９−ノルプレグン−９−エン−１７αオール（Ｄ−３，Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）
臭化銅(Ｉ)−ジメチルスルフィド複合体を、乾燥ＴＨＦの１０ｍＬ中５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロインドールの １．３２ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）とマグネシウムの１８１ｍｇ（７．４６ｍｍｏｌ）から新たに調製したグリニャール試薬に加えた。その溶液を３０分間撹拌 し、０℃に冷却した。ＴＨＦの５ｍＬ中、Ｄ−２（ＷＯ９６／３０３９０）の５１８ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を常温までゆっくり と昇温し、１時間撹拌した。反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液で終止し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。そのＣＨ2Ｃｌ2の溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の留去によって粗生成物を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン１００：５）で精製し、Ｄ−３（Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）の２００ｍｇ（３０％収率）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）
δ６．９５（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），６．３５（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），３．９（ｍ，８，３−及び２０−ケタール），２．７１（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ3），１．３９（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．４８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１００】
１７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−４，Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，Ｒ＝ＣＨ3）
ＡｃＯＨ（６１２ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）と、ＣＨ2Ｃｌ2の８ｍＬ中ｐ−ＴｓＯＨ（６４６ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（４．２４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）をその冷溶液に加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2の５ｍＬ中Ｄ−３（Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）の１８０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。水を該混合物に加え、０℃１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、混合物を固体Ｋ2ＣＯ3の添加によってｐＨ＞８に調整した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。その有機溶液を合体し、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の留去によって粗生成物を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン１００：５）で精製し、エーテル／ヘキサンから結晶化してＤ−４（Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，Ｒ＝ＣＨ3）
の４７ｍｇ（２８％収率）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）
δ６．８４（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ），６．７８（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），６．３４（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），５．７８（ｓ，１，４−Ｈ），４．３５（ｍ，１，１１−Ｈ），２．９３（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ3），２．１３（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），２．１０（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．３８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１０１】
次のＤ−４は、適当なグリニャール試薬とＤ−２との反応、次いで得られたＤ−３と、トリフルオロ酢酸無水物とｐ−トルエンスルホン酸の存在中でＡｃＯＨとの反応によって類似の方法で調整した。
【０１０２】
実施例１１． １７α−アセトキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．０４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）
，６．８０（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７９（ｓ，１，４−Ｈ），４．４１（ｂｄ，１，１１−Ｈ），３．７７（ｓ，３，ＯＣＨ3），２．１３（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），２．０９（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．３３（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４６２(Ｍ+)，４０２，３５９，３３１，２５１．
【０１０３】
実施例１２． １７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．９５（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）
，５．４６（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７７（ｓ，１，４−Ｈ），４．３８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．１３（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），２．１０（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．３８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ５０１(Ｍ+)，１４７．Ｃ32Ｈ39ＮＯ4・０．７５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７４．６０；Ｈ，７．９２；Ｎ，２．７２．測定値：Ｃ，７４．４９；Ｈ，７．８１；Ｎ，２．６９．
【０１０４】
実施例１３． １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチルインドール−５イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．２３（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ）
，７．０１（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），５．７９（ｓ，１，４−Ｈ），４．５８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），３．７５（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ3），２．１４（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），２．０８（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．３２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４８５(Ｍ+)，４２５，３８２，２５１．Ｃ31Ｈ35ＮＯ4の計算値：Ｃ，７６．６７；Ｈ，７．２７；Ｎ，２．８８．測定値：Ｃ，７５．９９；Ｈ，７．３０；Ｎ，２．８１．
【０１０５】
実施例１４． １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フルオロフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．７５（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ）
，５．７９（ｓ，１，４−Ｈ），４．３７（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．８８［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，２．１３（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ）、２．１１（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．３５（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４９３(Ｍ+)，４３３，３９０，２５１，１３９．Ｃ30Ｈ36ＦＮＯ4の計算値：Ｃ，７３．００；Ｈ，７．３５；Ｎ，２．８４．測定値：Ｃ，７２．８８；Ｈ，７．４２；Ｎ，２．８８．
【０１０６】
実施例１５． １７α−アセトキシ−１１β−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリド−５−イル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．８９（ｄ，１，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．２７（ｄｄ，１，Ｊ＝２．５，１０Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．４７（ｄ，１，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．７７（ｓ，１，４−Ｈ），４．３５（ｂｄ，１，１１−Ｈ），３．０５［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，２．１３（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），２．０９（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．４１（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４７６(Ｍ+)，４１６，３７３，２５１，１２２．Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ，７３．０８；Ｈ，７．６１；Ｎ，５．８８．測定値：Ｃ，７２．５４；Ｈ，７．６２；Ｎ，５．８５．
【０１０７】
実施例１６． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｅ−８，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の合成 １７−シアノ−３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］エストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｅ−１）
乾燥ＴＨＦの２００ｍｌ中Ｂ−１（６．０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ中ＬｉＣＮ（１１５ｍＬ，５７．３ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液に加え、次い でシアノホスホン酸ジエチルの９．３４ｇ（５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物は、水で希釈する前に室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン （１：１）で３回抽出した。その有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して濃厚な油状として粗ホスファートを得た。
ヨウ化サマリウム(ＩＩ)溶液（ＴＨＦ中０．１Ｍ，７６４ｍＬ，７６．４ｍｍｏｌ）をＮ2下でフラスコに移した。ＴＨＦ２４０ｍＬ中の上記粗生成物と、ｔ−ＢｕＯＨの２．８３ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）との溶液を加え、その反応混合物を一晩撹拌した。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で終止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１７α−と１７β-異性体の混合物として、Ｅ−１の収率４．９２ｇ（７９％）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．５６（ｍ，１，１１−Ｈ），３．９９（ｂｓ，４，３−ケタール），０．９１と０．８２［ｓ，３（両方のシグナルの合計），α−とβ−異性体の１８−ＣＨ3］．
【０１０８】
１７−シアノ−３，３−［エタンジイル（オキシ）］−１７α−エチルエストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｅ−２，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
乾燥ＴＨＦの２０ｍＬ中、Ｅｔ2ＮＨの溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ溶液の３．６９ｍＬ（ヘキサン中２．５Ｍ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。分離フラスコ中、Ｅ−１の２．０ｇを乾燥ＴＨＦの４０ｍＬに溶かした。この溶液を−７８℃で冷却し、Ｅｔ2ＮＨの溶液をそれに加えた。−７８℃で２０分間の撹拌後、ヨウ化エチル（４．０３ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）をその鮮明な橙色溶液に加えた。該混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、さらに常温で２０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加え、そして該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して粗生成物を得て、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｅ−２（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の１．６３ｇ（７５％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．５８（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９９（ｂｓ，４，３−ケタール），１．１５（ｔ，３，-ＣＨ2ＣＨ3），１．０６（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１０９】
３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−１７β−ホルミルエストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｅ−３，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１７．６ｍＬ，トルエン中１．０Ｍ，１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−４２℃（アセトニトリル−ドライアイス浴）で、新たに蒸留したトルエン４００ｍＬ中、Ｅ−２（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の３．１ｇ（８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。その添加が完遂した後、該混合物を−４２℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加え、該混合物を常温まで昇温させた。該混合物を常温で一晩撹拌した。有機相を分離し、水相をトルエンで２回抽出した。合体した有機相を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４）によって精製し、Ｅ−３（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の２．３ｇ（７３％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ９．５４（ｓ，１，-ＣＨＯ），５．５７（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｂｓ，４，３−ケタール），０．７４（ｔ，ＣＨ2ＣＨ3），０．７１（ｓ，１８−ＣＨ3）．
【０１１０】
３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｅ−４，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
メチルリチウム（９．３ｍＬ，ＴＨＦ中１．４Ｍ，１２．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で乾燥ＴＨＦの２３０ｍＬ中、Ｅ−３（Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ3）（２．３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温までゆっくり昇温させた。さらに１０分間の撹拌後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合体したＥｔＯＡｃを塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、次の反応に好適な生成物２．２８ｇ（９５％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．４９（ｓ，１，１１−Ｈ），３．９１（ｓ，４，３−ケタール），１．０６（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．９０（ｔ，３，ＣＨ2ＣＨ3），０．７８（ｓ，３ １８−ＣＨ3）．
【０１１１】
３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｅ−５，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
ＣＨ2Ｃｌ2の１ｍＬ中ＤＭＳＯ（５０３ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、−６０℃（ドライアイス／ＣＨＣｌ3浴）でＣＨ2Ｃｌ2の５ｍＬ中塩化オキサリル（３７５ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を−６０℃で１０分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2の２ｍＬ中Ｅ−４（Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ3）（５００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を−６０℃で１５分間撹拌した。ＴＥＡ（１．４９ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を常温まで昇温させた。反応を水で終止し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出液を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ3／アセトン１００：１）によって精製し、Ｅ−５（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の３５４ｍｇ（７１％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．２３（ｍ，１，１１−Ｈ），３．９５（ｓ，４，３−ケタール），２．０２（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．７３（ｔ，ＣＨ2ＣＨ3），０．７１（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１１２】
３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−５(１０)α−オキシド−１９−ノルプレグン−９(１１)−エン−２０−オン（Ｅ−６，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
ヘキサフルオロアセトン三水和物（７３μＬ）と０．１Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4溶液２．８ｍＬを、ＣＨ2Ｃｌ2の２ｍＬ中、Ｂ−５（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の３３５ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該溶液は、５０％過酸化水素溶液の８９μＬを加える前に０℃に冷却した。該混合物を常温までゆっくり昇温し、一晩撹拌した。その反応を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で終止し、ＣＨ2Ｃｌ3で抽出した。そのＣＨ2Ｃｌ2抽出液を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）
。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン１００：３）によって精製し、Ｅ−６（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の１５０ｍｇ（４３％収率）を得た。
【０１１３】
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−５β−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−９−エン−２０−オン（Ｅ−７，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
臭化銅(Ｉ)−ジメチルスルフィド複合体（８００ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液の３．９ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を常温で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦの２ｍＬ中、Ｅ−６（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の１５０ｍｇ（０．
３９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、該反応物を二日間常温で撹拌した。該反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液で終止し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。そのＣＨ2Ｃｌ2溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン１００：３）によって精製し、Ｅ−７（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の１３０ｍｇ（６６％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．０３（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．６３（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），４．２５（ｍ，１，１１−Ｈ），３．９６（ｍ，４，３−ケタール），２．９０（ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2），２．０３（ｓ，３，２１-ＣＨ3），０．７１（ｔ，３，-ＣＨ2ＣＨ3），０．２８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１１４】
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｅ−８，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
濃塩酸２滴を、メタノールの１０ｍＬ中Ｅ−７（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の１３０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を常温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。
ＣＨ2Ｃｌ2溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン１００：３）によって精製し、Ｅ−８（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の７０ｍｇ（６１％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．９４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．５７（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．６９（ｓ，１，４−Ｈ），２．８４［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，２．０３（ｓ，３，２１-ＣＨ3），０．６７（ｔ，３，-ＣＨ2ＣＨ3），０．２８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１１５】
本発明の化合物の生物学的活性を、インビトロ及びインビボ試験によって調べた。
受 容体結合 プロゲステロンホルモンへの該化合物の親和性を、C.E.Cookら、Human Reproduction,Volume 9,supplement 1,23-39頁(1994)中に記載されたそれらに類似の標準方法によって検査した。しかしながら、受容体はヒト起源とし、異なる放射性リガンドを用い た。かくして、プロゲスチンレセプター結合性のために、ヒトＴ−４７Ｄ胸部ガン細胞と[3Ｈ]−Ｒ５０２０からのサイトゾル中で得られた受容体を放射性リガンドとして用いた。データは、ＩＣ50値、即ち放射性リガンド結合の５０％が阻害される化合物の濃度として表した。
表１は、本発明の化合物がプロゲスチン受容体に強力に結合するが、親和性の度合が変わっていることを示す。細胞の及び全部の動物試験はまた、本発明の化合物の生物学的活性の更なる特徴付けを果たす。
【０１１６】
ヒト細胞におけるプロゲステロン及び抗プロゲステロン活性の測定 栄養培地中で増殖させたヒトＴ−４７Ｄは、標準プロゲスチンＲ５０２０単独又はＲ５０２０プラス試験化合物とインキュベーションし、次いで測定物として[3Ｈ]−チミジンの組込みを用いた増殖についての標準方法によって評価した。
表２にこれらの結果を示す。抗プロゲスチン活性のデータは、ＥＣ50、 即ち０．１５ｎＭのＲ５０２０−介在増殖を５０％阻害する化合物の濃度として表される。最大の阻害％（化合物の有効性の評価基準）もまた与えられる。この アッセイのアゴニスト形式において、化合物は０．０１から１０ｎＭまでの範囲の濃度で試験し、いずれの用量での最大阻害％も表２中に記される。大部分の化 合物については、プロゲステロン活性を欠き、且つこのアッセイにおいて潜在抗プロゲステロン活性を示すことを見ることができる。しかしながら、１７α−位 における非常に極性の水酸基の存在は、抗プロゲステロン活性を非常に少なくし、且つこれは、該ＯＨがメチレン基によって１７−炭素原子から分離される場合 に等しく保持される。
【０１１７】
イ ンビボでのプロゲステロン及び抗プロゲステロン活性の測定 プロゲステロン活性及び抗プロゲステロン活性は、McGinty試験（試験化合物単独、McGintyら、 Endocrinology,24:829-832(1939)の方法）又は抗-McGinty試験（試験化合物プラスプロゲステロン、Tamaraら、 Jpn.J.Fertil.Steril.24:48-81(1979)の方法）の手段によってウサギにおいて測定した。結果は、 McPhail（McPhail,J.Physiol.,83:146(1934)）に従ってスコアした。これらは当業者に周知の標準方法である。これら のアッセイの結果を表３（アゴニスト活性）と４（アンタゴニスト活性）中に示した。プロゲステロン及び抗プロゲステロン活性のこの旧来の試験において、幾 つかの化合物がアゴニスト又は混合されたアゴニスト／アンタゴニスト活性のいずれかを示したことを、驚くべきことに見出した。Cookら（Human Reproduction,Volume 9,Supplement 1,pp32-39(1994)）が、アンタゴニストからアゴニストまで、ある種の１１β−アリール−１９−ノルプレグナンステロイドのプロフィールを逆 転できることを報告しているとしても、それは、そのような逆転が、１７α−位で置換変異体によって影響を及ぼし得ることを以前に報告してはいない。しかし 表３に示した通り、１７α−メトキシメチル基の置換は、有意なプロゲステロン活性をもたらすことができる。更に驚くべきことには、１１β−アリール基の ４−位での変異がこの効果を有し得ることが見出された。抗プロゲステロン化合物活性の包括的な要約において、Teutsch（Human Reproduction,Volume 9,Supplement 1,pp.12-31(1994)）は、この減少の言及をしていない。しかしながら、１７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェ ニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Cookら、Human Reproduction,Volume 9,Supplement 1,pp32-39(1994)）と、１７α−アセトキシ−１１β−（−４−メトキシフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン （表３と４）との比較は、このアッセイにおいて後者がアゴニストとアンタゴニスト特性を有するのに対して、前者の化合物は潜在抗プロゲステロン活性を有す ることを示す。この一連のアリール基の４−位での塩基性窒素置換基の存在は、この広範に許容されたアッセイによって表されたような潜在抗プロゲステロン活 性に必要とされる。かくして、隣接したアミノ基の塩基性が低い、４−ジメチルアミノアリール置換基の３−位における強力な電子吸引性フッ素原子の存在が、抗プロゲステロン活性が僅かな又は持たずに、強いプロゲステロン活性をもたらすことを観測し得る。
【０１１８】
サイクリック構造、モノサイクリック又はビサイクリックのいずれかへの窒素の更なる組込みは、驚くべきことに、潜在抗プロゲステロン活性を保持する。従って１７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは、経口抗プロゲステロン活 性のための抗Claubergアッセイ(McPhail,J.Physiol.,83:146(1934)を行った。このアッセイにおいて、未熟なニュー ジーランド白ウサギを、６日間エストラジオールでの処理によってエストラゲンをプライムした。ついでそれらには、５日間、プロゲステロンを皮下的に、及び 試験化合物を（経口的に）投与した。その処理の１日後、子宮を切開し、組織学的に調べた。子宮内膜の応答は、McPhailの方法によって評価付けし、阻 害％をそれぞれの用量で決定した。統計的分析はＥＤ50値を提供する。この化合物のＥＤ５０は、周知の抗プロゲスチ ン、ミフェプリストンでの４．１４ｍｇ／日と比べ、０．９ｍｇ／日であった。加えて、本発明の化合物は、ミフェプリストンが６７％のみであるのに対し、子 宮内膜応答の阻害において１００％有効であった。従って、該試験化合物は、このアッセイにおいてミフェプリストンよりも約５倍強力であり、その阻害はミ フェプリストンで生じるよりもより完全であった。
【０１１９】
１７α−ＣＯ−ＯＣＨ3への１７α−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3の逆転は、何れかの顕著なプロゲステロン活性なしに、高い潜在抗プロゲステロン化合物をもたらす。スピロ−ケトラクトン（構造式ＩＩ）を形成するための １７β−アセチルと１７α−アセトキシ部分との結合はまた、プロゲステロン活性の徴候なしに潜在抗プロゲステロン活性をもたらす。さらに、この後者の化合 物をアンドロゲン受容体に結合するその能力について試験した場合に（ラット中心前立腺からのサイトゾル受容体と、放射性リガンドとして[3Ｈ]−５α−ジヒドロテストステロンを用いた）、それは非常に低い親和性（９０ｎＭのＩＣ50対Ｒ１８８１の０．２ｎＭ）を有することを見出した。
【０１２０】
インビボでの抗グルココルチコイド活性 未熟な雄のラットの胸腺重量に関するデキサメタゾン（７日間１日当たり６μｇ）の効果を阻止する該化合物の能力を評価した。幾つかの化合物は、１日当たり １０００μｇの用量で抗グルココルチコイド活性の無いことを示した。このようにコントロール動物は胸腺平均重量３０７±１７(S.E.）ｍｇを有し；デキ サメタゾンの６μｇ単独で処理した動物は胸腺平均重量６５±８ｍｇを有し；且つデキサメタゾンの６μｇと１７α−アセトキシ−１１β−（１−メチルイン ドール−５イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの１０００μｇで処理した動物は胸腺平均重量１０５±８ｍｇを有し、デキサメタゾン単独と有意の差はなく、該化合物がインビボでの僅かな抗グルココルチコイド活性を有するか又は有しないことを示している。単独で与えた場合、有意なグ ルココルチコイド活性はいずれも無い（胸腺重量２７０±１３ｍｇ）。
【０１２１】
抗エストロゲン活性該化合物は、エストロゲン−刺激アルカリホスファターゼ活性を阻害する能力についてのイシカワヒト子宮内膜腺癌細胞系においてインビトロで試験した場合に 抗エストロゲン性ではなかった（例えば、Holinkaら（Cancer Res,46:2771-2774(1986)及びSimard（Cancer Res.57:3494-3497(1997)の方法を参照）。加えて、該化合物は、ミフェプリストン（ＩＣ50＝７８３ｎＭ）に比較してヒトエストロゲン受容体（ＩＣ50＞３０００ｎＭ） より少ない親和性を示した。しかしながら、インビボにおいて、それらはミフェプリストンについて報告された、例えばWolfら （Fertil.Steril.52:1055-1060(1989)のタイプの非競合抗エストロゲン活性を示した。驚くべきことにそれらは、ミフェプリ ストンとエストロゲン、例えばエストラジオールの両方の１７β−ヒドロキシ置換特性を有していないが、しかし代わりにプロゲステロンの１７β−アセチル置 換特性を有するにもかかわらず、この活性を示した。このように、１７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは、１０-6Ｍ までの濃度で、イシカワアッセイにおいて不活性であった。しかしながら、未熟雌ウサギに１日当たり５μｇのエストラジオールと同時にその化合物を経口的に １０ｍｇ／日で投与し、その子宮を除去し且つ秤量した場合、その子宮重量は、エストロゲン処理したウサギに比べて減少した。未処理の未熟ウサギからの子宮 の重量は、エストラジオール無しでの２４６±８７(S.E.)からエストラジオール単独での１４０２±１０４ｍｇまで増加した。エストラジオールと １７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの１０ｍｇ／日によるウサギの 同時処理は、９９８±９８ｍｇにまで子宮重量を減じた。同様に、１０ｍｇ／日での１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピロリジノ）フェニル）−１９− ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは９１９±１１５ｍｇにまで子宮重量を減じ、また１７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−インドリ ル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは同じ要領で９５６±１１５ｍｇにまで子宮重量を減じた。後者の化合物はまた、抗エストロゲ ン活性のためのイシカワ細胞アッセイにおいて不活性であった。
本発明の内容の中には、プロゲステロンの活性の治療はアゴニストとアンタゴニスト活性の両方を含む。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【０１２２】
明らかに、本発明の多くの改変と変化が上記の教示に照らして可能である。それは、従って、添付の特許請求の範囲の範囲内であり、本発明はここでの特有の記載以外に実施し得ることが理解される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲスチン受容体に結合すると確信され且つ潜在抗プロゲステロン活性(potent antiprogestational activity)を示す、ステロイドの新規のクラス、それを製造するために有用なステロイド中間体及びステロイド中間体の製造方法に関する。該化合物 は、出産前の子宮頸部熟成(cervical ripening)に生じる、ホルモン補充治療において及び受胎能と生殖の制御において、類線維腫、子宮内膜症、及びある種の腫瘍の処置のために有用であ る。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロンは、生殖の健康と機能化(reproductive health and functioning)において主要な役割を演じる。例えば子宮、胸部、子宮頸部および視床下部性下垂体ユニットに関するそれの効果は、十分に確立されている。また、それは脳、免疫系、血管内皮系に関する、及び脂質代謝に関するような、十分研究されていない生殖以外の活性をも有する。与えられた効果のこ の広範な配列、それはプロゲステロンの幾つかの効果を模倣する（アゴニスト）、これらの効果と拮抗する（アンタゴニスト）又は混合された効果を示す（部分 的なアゴニスト又は混合されたアゴニスト／アンタゴニスト）化合物が、各種の病状及びコンディションを治療することにおいて有用とすることができることが明らかである。
【０００３】
ステロイドホルモンは、一部、細胞内受容体への結合によって、その効果を強力に発揮する。妥当な受容体に結合し且つエストロゲン及びアンドロゲンホルモンのアンタゴニスト又は部分的なアゴニストである化合物は、かなり前から知られているが、しかしプロゲステロン受容体に結合し且つプロゲステロンの効果に拮 抗する化合物の発見が発表された１９８２年までは知られていなかった。その後、多くのそうした化合物が科学及び特許文献中に報告され、またインビトロでの、動物における及びヒトにおけるそれの効果が研究されている。エストロゲンとある種の酵素阻害剤のような化合物は、内因性のプロゲステロンの生理学的効果を妨げることができるとしても、この論文において、「抗プロゲスチン」は、プロゲスチン受容体に結合するそれらの化合物に制限される。
【０００４】
抗プロゲスチンが、多くの医療コンディションにおいて有効であろうことを示唆する情報は、現在利用可能である。この情報は、Institute of Medicine (Donaldson,Molly S.;Dorflinger,L.;Brown,Sarah S.;Benet,Leslie Z.;Editors,Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993)からの報告中に要約されている。プロゲステロンが生殖において演じる極めて重要な役割に鑑みて、それは避妊（長期間の及び突発的な又は性交後 の）、月経誘導及び妊娠の医療的終止を含む、生殖の制御における部分を果たし得ないことは予期できなくないが、しかし少数の臨床或いは前臨床研究によって 裏付けられている、多くの他の潜在的な使用がある。これらの中には以下のものがある： １．分娩と出産−抗プロゲスチンは、分娩が胎児死亡により誘導する必要がある期間又はその時のような、分娩の前の子宮頸部熟成のために使用し得る。それは また、妊娠期間又は過期妊娠の分娩の誘発を促進するためにも使用し得る。
２．子宮平滑筋腫（類線維腫）の治療−これらの非悪性の腫瘍は、３０歳以上の女性の２０％までが罹り、その生殖の年間を通して女性における外科手術の最も普通の原因の一つである。子宮摘出、永続的な徴候の通例の治療は、勿論、生殖不能をもたらす。
３．子宮内膜症の治療−これは、よくあり（５乃至１５％の発生率、不妊症の女性においてはより高い）、且つしばしば疼痛を伴う状態は、顕著な副作用を有す るダナゾール又はゴナドトロフィン放出ホルモン類似物のような医薬によって現在治療され、或いは外科的に処置する必要がある。
４．それがプロゲステロンを遮断する又は削減するために与え得る、ホルモン補充療法。
５．ガン、特に胸部ガン−多くの胸部ガンにおけるプロゲスチン受容体の存在は、転移性ガンの治療において、又はガンの再発或いは初めの進行の防止において抗プロゲスチンの使用を示唆している。
６．髄膜腫のような他の腫瘍−たとえ悪性でないとしても、これらの脳膜の腫瘍は、患者の死をもたらし、且つ非外科術的な治療を欠いている。
７．男性避妊−たとえこれが抗プロゲステロン効果かどうか疑問の余地があるとしても、そのような化合物の抗グルココルチコイド活性にそれが関与し得るように、抗プロゲスチンは、精子の生存能に干渉できる。
８．抗エストロゲン効果−少なくとも幾つかの抗プロゲスチンは、ある種の試験においてエストロゲンの作動を妨害するが、しかし旧来のホルモン受容体に含まれていないメカニズムを経るらしい。これは、その医薬的な使用についての各種の可能性を開く。
９．抗グルココルチコイド効果−これは、クッシング症候群の治療のような、幾つかの例証において有用とすることができる、抗プロゲスチンの通例の副作用で あり、そして例えば免疫疾患においての役割を演ずることができる。他の場合それは、そのような効果を最小化することが望まれる。
【０００５】
プロゲステロンアゴニストの効果と使用は、十分に立証されている。加えて、周知の抗プロゲスチンに構造的に関連したある種の化合物が、ある種の生物学的系 統中で強いアゴニスト活性を有することが最近示されている（例えば、エストロゲンでプライムした未熟ウサギ子宮における旧来のエストロゲンの効果；C.E.Cookら、Life Sciences,52,155-162(1993)参照）。そのような化合物は、それらがプロゲスチンと抗プロゲスチン部位の両方の別個の部位に結合す る場合、ヒトの細胞由来受容体系において部分的アゴニストである（Wagnerら、 Proc.Natl.Acad.Sci.,93,8739-8744(1996)）。かくして、抗プロゲスチンの全体的なクラスは、その臨床プロフィール において変化し得る多くのサブクラスを有することができる。
【０００６】
１１β−アリール置換基を有することに加え、最も初期の抗プロゲスチンは、１７β−ヒドロキシル基と各種の１７α−置換基によって置換された。（例えば、 Teutsch,Jean G.; Costerousse,Germain;Philibert,Daniel,及びDeraedt,Roger. Novel steroids. 米国特許第4,386,085号.1983；Philibert,Daniel;Teutsch,Jean G.;Costerousse,Germain,及びDeraedt,Roger. 3-ケト-19-ノル−Δ-4,9-ステロイド．米国特許第4,477,445号,1983; Teutsch,Jean G.; Pantin,Germain; Costerousse,Saint-Maurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt,発明者．ステロイド誘導体．Roussel Uclaf,譲受人．米国特許第4,447,424号.1984；Cook,C.Edger; Tallent,C.Ray; Reel,Jerry R.,及びWani,Mansukh C. 17α-(置換メチル)-17β-ヒドロキシ/エステル化ヒドロキシステロイドとそれを含む薬学組成物．米国特許第4,774,236(1988)と 4,861,763(1989)を参照）。次いで、１１β−アリールの存在において１７β−アセチル、１７α−アセチルオキシ基もまた、抗プロゲステロン 効果を持った化合物を生じ得ることが発見され（Cook,C.Edgar; Lee,Y.-W.; Reel,Jerry R.; Wani,Mansukh C.,Rector,Douglas.11β−置換プロゲステロン類似物．米国特許第4,954,490(1990)及び 5,073,548(1991)）、またこれらの発見物の各種の置換物が同様に作製されている。
しかしながら、化合物の１６α−エチル基の導入又は１７α位での水素置換は、アゴニスト又は部分的アゴニスト活性に至ることが報告されている（C.E.Cookら、Life Sciences,52,155-162(1993)）。
【０００７】
一般に、しかしながら、抗プロゲステロン活性は、Δ4,9−３−ケトン又はΔ4−３− ケトン部分と一緒に、ステロイド核上の１１β−アリール置換基の存在に常に関連している。広範な領域が抗プロゲステロン活性に関連した１１β−アリール部 分上の置換基で報告されている（Teutsch,G.とPhilibert,D.History and perspectives of antiprogestins from the chemist's point of view．Human Reproduction．Jun;9(Supplement 1):12-31(1994)参照）。本発明の新規な特徴の一つは、強力且つ必然的に完全な抗プロゲステロン応答と、プロゲステロン応答の旧来のインビボ 測定において僅かな又は無しであるアゴニスト効果（エストロゲンでプライムした未熟雌ウサギでのClauberg試験のMcGinty適応）を達成するた めに、１７β−アシル−１７α−アシルオキシ置換パターンの存在において、１１β−位での芳香族基が、塩基性窒素部分によって最も良好に置換されることの 発見である。
上記に関するCookら(1989,1991)の特許は、１７β−アセチル、１７α−アシルオキシ置換パターンの存在において１１β−アリール置換基の ４−位（パラ位）上のアシリックＮ，Ｎ−ジメチルアミノ置換基の使用を示す。Ashbyら（Ashby J; Paton D; Lefevre PA,芳香族有機化合物上のジメチルアミノ(-ＮＭｅ2）置換基のより劣る変異促進性置換のサイクリックアミン：発癌性と毒性の関 係．Cancer Lett,1983 17:263-71(1983)は、ある種の発癌性アリール化合物におけるサイクリックアミノ置換体の使用が、変異原性を顕著に減じるか又は取り除くこと を見出した。
Wunerwaldら、DD290 198(1991) 一部 "11β-aryl substituierten Estra-4,9-dien-3-one-17(S)-spiro-1'cyclohexan-2'-onen and 11β-arylsubstituierten Estra-4,9-dien-3-one-17(S)-spiro-1'cyclohexan-2'-olen sowie deren derivate"と題された、は、Ｃ17スピロサイクリックケトンとアルコール置換を持ったステロイド化合物を示す。
Rohdeら、米国特許第4,609,651号は、１１β−アリールエストラジエン、その生成物とそれを含む製剤を報告する。これらの化合物は、１７β−ヒドロキシ−１７α−アルケニル置換される。
Kimら、PCT WO96/30390(1996)は、１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル)−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン −３，２０−ジオンの製造方法、該方法において有用な中間体及びその中間体の製造方法を報告する。１１β−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルとα−アセ トキシ基の両方は、必須として示される。窒素複素環も１７α−カルボニルオキシ基も示唆されていない。
Kimら、PCT WO97/4145は、１１β−置換したフェニル基を持つ２１−置換プロゲステロン誘導体を報告するが、複素環置換基は無い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第4,386,085号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】C.E.Cookら、Life Sciences,52,155-162(1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
1998年1月1日の時点で、抗プロゲスチンの臨床的な有望性にもかかわらず、米国内或いは他の国において抗プロゲスチン医薬は市販されていない。唯一の抗プロゲスチン薬は、承認され、世界中のどこでも臨床的使用に利用可能であり、且つその薬、ミフェプリストン(mifepristone)は、妊娠の医療的終止のために主に用いられる。多数のファクターがこの状態の原因であるが、確かに、上述したコンディションで使用することができる新規な抗プロゲステロン薬の必要性が存在する。
従って、より高い特異性を示す抗プロゲスチン化合物の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って本発明は、毒性の減少の可能性を有することに加え、我々はそれがジメチルアミノ類似物の総計の分子特性を保持するのみでなく、加えてそれがプロゲス チン受容体に強力に結合することを示すとともに、潜在プロゲステロン又は抗プロゲステロン活性を有することを見出していることから、１１β−アリール部分 の４−位において置換される場合に特に有益となるＮ−ピペリジニルのようなサイクリックアミン置換体に関する。さらにそれは旧来にない抗エストロゲン活性 を示す。
【００１２】
本発明の別な新規の特徴は、Ｎ−メチルインドール−５−イル化合物のような、融合した二環系(bicyclic system)を形成するために芳香族環の背部へのアミン含有残基の環化が、得られる化合物が抗グルココルチコイド活性を大きく減じることにおいて特に有 益となることである。
【００１３】
１１β−アリール基を有する１７β−アシル−１７α−アシルオキシステロイドは、その結合部位に適合するその能力と、それによって抗プロゲステロン活性を 促進するためのそのような手法においてプロゲスチンレセプターに結合するそれの能力を促進し得る、相当に組織的な且つ循環的な柔軟性によって特徴付けられ る。
【００１４】
本発明の別の新規な特徴において、後述する構造式ＩＩにおけるように、２０−ケトンと１７α−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）パターンを保持すると同時に、17,17-スピロ環へのこれら部分の転換は、旧来のClaubergアッセイのMcGinty変法におけるいず れかの有意のアゴニスト活性を伴わない潜在抗プロゲステロン活性を持った化合物を導くにもかかわらず、これらの部分のより硬直な構造をもたらす。さらに、 これらの化合物は、周知の抗プロゲスチンで観測された通例の相対的に強いアンドロゲン受容体結合に対して、アンドロゲンホルモン受容体への顕著に減じられ た結合を、驚くべきことに示す。
【００１５】
本発明の更なる新規な特徴は、１７β−アシルと１１β−アリール置換基の存在において、１７α−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−パターンは、旧来のClaubergアッ セイのMcGinty変法におけるいずれかの有意のアゴニスト活性を伴わない強い抗プロゲステロン活性を保持すると同時に、１７α−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−に入 れ替え得ることである。
【００１６】
本発明の別な実施態様は、Ｃ5ヒドロキシル基を特徴とするプロゲステロン活性を有するステロイド化合物の製造のための中間体、及び相当するＣ5-10エポキシドの開環によってそのような化合物を製造するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明のより完全な真価と付随する効果は、添付の図面と結び付けて考察する際、詳細な説明を参照することによってより良好に理解されるようになり容易に同一物は得られるであろう： 図１は、１７β−アセチル、１７α−カルボン酸エステル置換した化合物を製造するための合成スキームを示す。
【図２】図２は、１７−スピロラクトン化合物を製造するための合成スキームを示す。
【図３】図３は、１７α−エチニルと１７α−オキシメチル置換した化合物を製造するための合成スキームを示す。
【図４】１７α−アシルオキシ置換した化合物を製造するための合成スキームを示す。
【図５】１７α−アルキル置換した化合物を製造するための合成スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、構造式Ｉ
【化１】
［式中、 Ｒ1は
【化２】
（ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ2）m−（ただし、ｍは０乃至５の整数である）、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ2基が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ1は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；及び Ｒ12はＨ又はハロであり；又は Ｒ1とＲ12は環
【化３】
（ただしＷはＣＨ2，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ4はＨ，ＣＨ3，又はＣ2Ｈ5である）を形成するように結合し；
Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ5であり（ただしＲ5はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6アリール，又はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）3）、又は（Ｈ，ＯＣＯＲ5）（ただしＲ5はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｘは
【化４】
（ただしＹは−（ＣＨ2）m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換された炭素原子である））であり；
Ｒ6はＨ，ＣＨ3，又はハロゲンであり；
Ｒ7はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，又はＣ2−Ｃ4アルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い；又は Ｒ7はＯ−ＣＯ−Ｒ8又はＯ−Ｒ8（ただしＲ8はＨ，Ｃ1−Ｃ18アルキル，Ｃ2−Ｃ18アルケニル，Ｃ2−Ｃ18アルキニル，Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；及び Ｒ9はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ，Ｏ−ＣＯ−Ｒ8又はＯＲ8（Ｒ8は上記定義の通りである）であり、及び薬学上許容されるその塩である］
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物に関する。
好適な実施態様において、基Ｒ1又はＲ1とＲ12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の４−位である。
【００１９】
本発明の別な実施態様に従えば、構造式ＩＩ
【化５】
［式中 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ）−，（ただしＲ2とＲ3はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ2とＲ3はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は式中、Ｒ1は、
【化６】
（ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ2）m−（ただし、ｍは０乃至５の整数である）、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ2基が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ1は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；又は Ｒ1はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−，ＣＨ3Ｏ−，ＣＨ3Ｓ−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ)−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ2)−，ＣＨ3ＣＯ−，ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ6Ｈ5ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル），（２'−Ｎ−メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ6Ｈ5−，ＨＣＣ−，Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ2Ｈ5−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ2）−であり；及び Ｒ12はＨ又はハロであり；又は Ｒ1とＲ12は環
【化７】
（ただしＷはＣＨ2，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ4はＨ，ＣＨ3，又はＣ2Ｈ5である）を形成するように結合し；
Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ5であり（ただしＲ5はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6アリール，又はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）3）、又は（Ｈ，ＯＣＯＲ5）（ただしＲ5はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｘは
【化８】
（ただしＹは−（ＣＨ2）m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換された炭素原子である））であり；
Ｒ6はＨ，ＣＨ3，又はハロゲンであり；
Ｒ10とＲ11はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル，Ｃ6アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり、又は Ｒ10とＲ11は任意に置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル構造と薬学上許容されるその塩を結合した炭素を共に形成する］
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。
好適な実施態様において、基Ｒ1又はＲ1とＲ12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の４−位である。
【００２０】
本発明の別な実施態様に従えば、構造式Ｉ
【化９】
［式中 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ）−，（ただしＲ2とＲ3はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ2とＲ3はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は式中、Ｒ1は、
【化１０】
（ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ2）m−（ただし、ｍは０乃至５の整数である）、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ2基が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ1は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；及び Ｒ12はＨ又はハロであり；又は Ｒ1とＲ12は環
【化１１】
（ただしＷはＣＨ2，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ4はＨ，ＣＨ3，又はＣ2Ｈ5である）を形成するように結合し；又は Ｒ1はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−，ＣＨ3Ｏ−，ＣＨ3Ｓ−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ)−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ2)−，ＣＨ3ＣＯ−，ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ6Ｈ5ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル），（２'−Ｎ−メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ6Ｈ5−，ＨＣＣ−，Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ2Ｈ5−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ2）−であり；及び Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ5であり（ただしＲ5はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6アリール，又はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）3）、又は（Ｈ，ＯＣＯＲ5）（ただしＲ5はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｘは
【化１２】
（ただしＹは−（ＣＨ2）m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換された炭素原子である））であり；
Ｒ6はＨ，ＣＨ3，又はハロゲンであり；
Ｒ7はＣＯＯＲ8又はＯ−Ｒ8（ただしＲ8はＨ，Ｃ1−Ｃ18アルキル，Ｃ2−Ｃ18アルケニル，Ｃ2−Ｃ18アルキニル，Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；及び Ｒ9はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ又はＯ−ＣＯ−Ｒ8（Ｒ8は上記定義の通りである）又はＯ−Ｒ8（Ｒ8は上記定義の通りである）である、及び薬学上許容されるその塩である］
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。
好適な実施態様において、基Ｒ1又はＲ1とＲ12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の４−位である。
【００２１】
本発明の別な実施態様に従えば、構造式ＩＩＩ
【化１３】
［式中 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ）−，（ただしＲ2とＲ3はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ2とＲ3はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は式中、Ｒ1は、
【化１４】
（ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ2）m−（ただし、ｍは０乃至５の整数である）、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ2基が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ1は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；又は Ｒ1はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−，ＣＨ3Ｏ−，ＣＨ3Ｓ−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ)−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ2)−，ＣＨ3ＣＯ−，ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ6Ｈ5ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル），（２'−Ｎ−メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ6Ｈ5−，ＨＣＣ−，Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ2Ｈ5−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ2）−であり；及び Ｒ12はＨ又はハロであり；又は Ｒ1とＲ12は環
【化１５】
（ただしＷはＣＨ2，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ4はＨ，ＣＨ3，又はＣ2Ｈ5である）を形成するように結合し；
Ｘは
【化１６】
（ただしＹは−（ＣＨ2）m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換された炭素原子である））であり；
Ｒ6はＨ，ＣＨ3，又はハロゲンであり；
Ｒ7はＨ，いずれも任意に置換されて良いＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニル；Ｏ−ＣＯ−Ｒ8Ｃ，ＣＯＯＲ8又はＯ−Ｒ8（ただしＲ8はＨ，Ｃ1−Ｃ18アルキル，Ｃ2−Ｃ18アルケニル，Ｃ2−Ｃ18アルキニル，Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；及び Ｒ9はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ，Ｏ−ＣＯ−Ｒ8，Ｏ−Ｒ8（Ｒ8は上記定義の通りである）である、及び薬学上許容されるその塩である］
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。
好適な実施態様において、基Ｒ1又はＲ1とＲ12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の４−位である。
【００２２】
式ＩとＩＩの同上の化合物は、２つの水素原子によって３−位でＡ環上に置換された化合物を特に含む。これらの化合物は、相当するカルボニル化合物に対してインビボで酸化を受けるものと確信される。
【００２３】
本発明の範囲内では、ヘテロ原子(heteroatom)の用語は、酸素，窒素，硫黄，ケイ素又はホウ素を意味する。ハロゲンは、フッ素，塩素，臭素又は ヨウ素を意味し、またハロは、フルオロ，クロロ，ブロモ又はイオドを意味する。アラルキル，アラルケニル，又はアラルキニルは、アリール置換基を持つＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニル基を意味する。低級アルキルは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基を意味する。ヘテロアリールは、１乃至５のヘテロ原子を含み且つ芳香族電子特性を有するとして当業者により一般に承知されている、一緒に融合し又は結合し得る１以上の環構造からなる５乃至１２の非水素原子の単位を意味する。
ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル，又はヘテロアルキニルは、ヘテロアリール置換基を持つＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニル基を意味する。
【００２４】
「任意に置換された」は、１以上のヘテロ原子及び／又はハロゲン及び／又は１乃至４の炭素原子のアルキル基及び／又は２乃至４の炭素原子のアルケニル及び ／又はアルキニル基及び／又は３乃至７の炭素原子のシクロアルキル基及び／又は６乃至１２の炭素原子のアリール基及び／又はヘテロアリール基によって置換 されない又は置換されたことを意味し、ここでのアルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アリール又はヘテロアリール基は、１以上のヘテロ原子 及び／又はハロゲンによって更に置換し得る。置換は、サイクリックアミン複素環のＣＨ2基上で直接起こり得る。その原子価が許容される場合、ヘテロ原子は、炭素鎖の内部或いは一重又は二重結合によってそれに接合することによってのいずれかで置換し得る。例えば、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｏ，−ＣＨ2(Ｃ＝Ｏ)−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ，ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ−，ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2，ＣＨ3−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−及びＣＦ3−ＣＣ−は、全てこの定義の範囲内である。
原子価と立体考慮が許容される全てのケースにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、付加の二重又は三重結合及び／又は分枝鎖を含み得る。
構造式Ｉ，ＩＩとＩＩＩ中で明らかなようにＣ6での基Ｒ6は、α又はβ位の何れかの中として良い。好ましい実施態様において、基Ｒ6は、α−位に配される。
【００２５】
別の実施態様において、Ｃ11β−アリール基は、先に記載した通り、基Ｒ1とＲ12によって置換されたピリジンで置換して良い。特に、本発明は、ジアルキルアミノフェニル又はシクロアミノフェニル基が示唆される場合の全ての化合物中のジアルキルアミノピリジル又はシクロアミノピリジル基によってＣ11位での置換を提供する。
【００２６】
好適な実施態様において、構造式Ｉを有するステロイドは、次のように置換される： Ｒ1−Ｐｈが４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルインドール−５−イル又は１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イルであり；
ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ，ＣＨ3，Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ7が Ｈ，メチル，エチル，エチニル，１−プロピニル，トリフルオロ−１−プロピニル，３−ヒドロキシプロピン−１−イル，プロピル，３−ヒドロキシプロピ ル，３−ヒドロキシ−１−プロペニル（Ｅ−又はＺ−），アセトキシ，プロピオノミシ，ベンジルカルボキシ，ベンゾイルオキシ又はメトキシメチルであり；及 び Ｒ9がＨ，ＣＨ3，アセトキシ，フルオロ，クロロ又はメトキシである。
【００２７】
別の好適な実施態様において、構造式ＩＩを有するステロイドは、以下のように置換される： Ｒ1−Ｐｈ が４−アミノフェニル，４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−（Ｎ−ピロリ ジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルインドール−５−イル，１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，４−メトキシ フェニル，４−アセチルフェニル，４−（メチルチオ）フェニル又は４−（メチルスルフィニル）フェニルであり；
ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ，ＣＨ3，Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ10Ｒ11がＨ2，（ＣＨ3，Ｈ），（Ｈ，ＣＨ3）又は（ＣＨ3）2である。
【００２８】
別の好適な実施態様において、構造式Ｉを有するステロイドは、以下の通り置換される。
Ｒ1−Ｐｈが４−アミノフェニル，４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−（Ｎ− ピロリジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルインドール−５−イル，１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，４−メト キシフェニル，４−アセチルフェニル，４−（メチルチオ）フェニル又は４−（メチルスルフィニル）フェニルであり；
ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ，ＣＨ3，Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ7がＣＯＯＲ8（ただしＲ8はメチル，エチル，プロピル，フェニル又はベンジルである）であり；及び Ｒ9がＨ，ＣＨ3，アセトキシ，フルオロ，クロロ又はメトキシである。
【００２９】
特有の非制限的な実施例は、化合物 １７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１７α−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−プロピオニルオキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１７α−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１７α−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α− ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン、 １１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ− ラクトン、 １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ− ラクトン、 １１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン −２４−オイック酸δ−ラクトン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを含 む。
【００３０】
Ｃ11フェニル基上にアミン基を持つ本発明のそれら化合物は、従ってアミンによって形成される塩をも含み得る。適当な薬学上許容される塩は、当業者に周知であり、カルボン酸塩，硫酸塩，リン酸塩及びハライドを含む。
【００３１】
プロゲステロン、抗プロゲステロン及び／又は抗グルココルチコイド活性を有するステロイドは、ヒト及び霊長類、家庭のペット及び家畜のようなヒト以外の動 物における受胎能の制御における、及びこれらの活性が有益となる動物又はヒトにおける医療コンディションの処置における使用を有する。かくして、それらは、受胎能と生殖の制御におけるその使用に加えて、類線維腫、クッシング症候群、緑内障、子宮内膜症、分娩前の子宮頸部熟成、ホルモン補充療法、月経前緊張症候群及びガンの治療(treatment)において有用となり得る。
【００３２】
本発明の化合物は、各種の方法によって投与して良い。かくして、経口ルートによって活性とされる本発明のそれらの生産物は、液剤、懸濁液、乳液、舌下及び 口内錠剤を含む錠剤、軟ゼラチンカプセル中に用いられる溶液を含む軟ゼラチンカプセル、水溶液又は油懸濁液、乳化剤、丸剤、ロゼンジ、トローチ、錠剤、シ ロップ又はエリキシルなどにおいて投与して良い。非経口投与で活性な本発明の製品は、蓄積注射、SilasticTMと生分解性インプラントを含むインプラント、筋肉内及び静脈内注射によって投与して良い。
【００３３】
組成物は、薬学組成物の製造のための当該分野で周知のいずれの方法に従い製造しても良く、そのような組成物は、甘味料、香料、着色料及び保存料からなる群 から選択される１つ以上を含み得る。錠剤の製造用に好適である無毒の薬学上許容される賦形剤と混合して該活性剤を含んでいる錠剤は、許容可能である。これ らの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム，炭酸ナトリウム，乳糖，リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤，コーンスターチ，又はアル ギン酸のような造粒及び崩壊剤；デンプン，ゼラチン又はアカシアのような結合剤；及びステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤 として良い。錠剤は、未被覆として良く或いは消化管中での崩壊と吸収を遅延するための及びそれによってより長い期間にわたって維持された作動を提供するた めに周知の技法によって被覆しても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル単独又はロウと共に、のような時間遅延材料を利 用し得る。
【００３４】
経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセルとして提供しても良く、その場合に有効成分は、例えば炭酸カルシウム，リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性希釈剤と混合され、或いは軟カプセルとして提供して良く、その場合に有効成分は、落花生油，液状パラフィン又はオリーブ油のような油媒体と混合される。
【００３５】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して該活性材料を含む。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム，メチル セルロース，ヒドロキシプロピルエチルセルロース，アルギン酸ナトリウム，ポリビニルピロリドン，トラガカントゴム及びアカシアゴムのような懸濁剤、及び 天然発生ホスファチド（例えばレシチン），アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート），エチレンオキシドと長鎖脂 肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール），エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとの縮 合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート），又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られた部分エステルの縮 合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）のような分散剤或いは湿潤剤を含む。該水性懸濁液はまた、エチル又はＮ−プロピルｐ−ヒド ロキシ安息香酸のような１以上の保存料，１以上の着色料，１以上の香料及びショ糖，アスパルテーム又はサッカリンのような１以上の甘味料をも含み得る。当 該分野で周知であるように、眼用製剤は、浸透圧について調節されるであろう。
【００３６】
油懸濁液は、落花生油，オリーブ油，ゴマ油，椰子油のような植物油中、或いは液体パラフィンのような鉱油中に有効成分を懸濁することによって製造して良 い。該油懸濁液は、ミツロウ，硬パラフィン，セチルアルコールのようなある種の増粘剤を含み得る。甘味料は、美味な経口製剤を提供するために添加し得る。 これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存して良い。
【００３７】
水の添加によって水性懸濁液の製造のために好適な本発明の分散可能な粉末及び顆粒は、分散，懸濁及び／又は湿潤剤、及び１以上の保存料と混合した有効成分から製造し得る。適当な分散或いは湿潤剤と懸濁剤は、先に開示したそれらによって例示される。付加の賦形剤、例えば、香料及び着色料もまた存在させて良い。
【００３８】
本発明の薬学組成物は、水中油型エマルジョンの形態としても良い。その油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油，液状パラフィンのような鉱油，又は これらの混合物として良い。適当な乳化剤は、アカシアゴム及びトラガカントゴムのような天然ゴム，大豆レシチンのような天然ホスファチド，ソルビタンモノ オレアートのような脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステル及び部分エステル，及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのようなこれら部 分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物を含む。該エマルジョンは、甘味料及び香料をも含み得る。
【００３９】
シロップとエリキシルは、グリセリン，ソルビトール又はショ糖のような甘味料と共に製剤として良い。そのような製剤は、粘滑薬，保存料，香料又は着色料をも含み得る。
【００４０】
本発明の薬学組成物は、無菌の注射可能な水溶液又は油性の懸濁液のような無菌の注射可能な製剤の形態として良い。この懸濁液は、上述しているそれらの適当 な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて周知の技術に従って製剤化して良い。該無菌の注射可能な製剤は、１，３−ブタンジオールの溶液のような、無毒の非経口 的に許容可能な希釈剤又は溶媒中で無菌の注射可能な溶液又は懸濁液としても良い。使用し得る許容可能なビヒクルと溶媒の中では、水及びリンゲル溶液，等張 食塩水がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として通常的に用いられる。この目的のために、いずれのブランドの不揮発性油も合成モノ又は ジグリセリドを含めて利用し得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤の製造において同様に使用し得る。滅菌は、無菌濾過、照射又は熱的な滅 菌（例えばオートクレーブ）によるような当業者に周知の通常の方法によって実施できる。
【００４１】
水性製剤（即ち水中油型エマルジョン，シロップ，エリキシル及び注射用製剤）は、最適な安定性のｐＨを達成するように製剤化し得る。最適なｐＨの決定は、当業者に周知の通常の方法によって実行し得る。適当な緩衝剤もまた、該製剤のｐＨを維持するために使用して良い。
【００４２】
本発明の化合物は、該薬剤の直腸投与用の座薬の形態で投与しても良い。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸温度で液体となり、従って該薬剤を放出 するために直腸内で溶融する、適当な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混合することによって調製できる。そのような材料の非制限的な実例は、ココアバター及びポ リエチレングリコールである。
【００４３】
それらは、座薬、吸入剤、粉末及びエアゾル製剤により鼻内，眼内，膣内，及び直腸内ルートによって投与することもできる。
【００４４】
局所ルートにより好適に投与される本発明の製品は、アプリケータースティック，溶液，懸濁液，エマルジョン，ゲル，クリーム，軟膏，ペースト，ジェル，塗布剤，粉末，及びエアゾルとして投与して良い。
【００４５】
抗グルココルチコイド活性を有する製品は、特にクッシング症候群，多毛症のような過剰な内因性グルココルチコイドによって特徴付けられる病理学的状態にお いて、及び特に副腎性器症候群，緑内障のようなグルココルチコイド過剰に関連した眼の状態，過剰のグルココルチコイド分泌に関連したストレス状態などにお いて価値がある。
【００４６】
プロゲステロン活性を有する製品は、プロゲステロン剤，排卵抑制剤，月経調整剤，避妊薬，ウシにおける妊孕期の同期化，子宮内膜症などための剤として特に 価値がある。避妊薬の目的で用いる場合、それらは、例えばエチニルエストラジオール又はエストラジオールエステルのようなエストロゲン剤と利便的に混合して良い。
【００４７】
抗プロゲステロン活性を有する製品は、プロゲステロンの効果に拮抗することによって特徴付けられる。そのように、それらは月経周期におけるホルモン不規則の制御において及びウシにおける妊孕期の同期化のために特に価値がある。
【００４８】
本発明の化合物は、生殖周期の全体を地位して受胎能の制御のために使用し得る。それらは、着床に不利な子宮を与える性交後の避妊のような、及び「月に一度の」避妊剤として特に価値がある。それらはプロスタグランジン、オキシトシンなどとの接合体において使用して良い。
【００４９】
本発明の製品の更に重要な有用性は、ホルモン依存性ガンの増殖を抑制する、その能力にある。そのようなガンは、腎臓、胸部、子宮内膜、卵巣ガン、及びプロ ゲステロン受容体を所有することによって特徴付けられる且つ本発明の製品に適応することを意図し得る前立腺ガンを含む。抗プロゲステロン剤の他の利用は、 乳房線維嚢胞病の治療を含む。ある種のガン、特に黒色腫は、コルチコイド／抗コルチコイド療法に有利に応答し得る。
【００５０】
本発明に従う化合物は、ヒト，家庭のペット，及び家畜のようないずれの温血動物に対しても投与できる。家庭のペットは、イヌ，ネコなどを含む。家畜は、ウシ，ウマ，ブタ，ヒツジ，ヤギなどを含む。
【００５１】
単一用量形態を導くための担体材料と組み合わせて良い有効成分の量は、治療する疾患，哺乳動物の種，及び投与の特有の形態に基づいて変わるであろう。治療 に有効な量は、ルーチンの実験によって、及び類似ステロイド化合物により同じ疾患状態を治療するために用いた量からの類似性によって決定し得る。例えば、 該ステロイドの単位用量は、好ましくは有効成分の０．１ミリグラムから１グラムまでを含んで良い。より好ましい単位用量は、０．００１から０．５グラムま でである。子宮内膜症或いは類線維腫の特異的治療のためには、０．０１乃至１０ｍｇ／ 体重ｋｇ、好ましくは０．３から３ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは０．１から１ｍｇ／ｋｇまでの量を経口的に投与して良い。同様に用量は、これら化合物の 他の治療目的のために用いて良い。通常、該化合物は、１日１乃至４回毎日、好ましくは１日１乃至２回投与して良いが、例えばホルモン補充療法における使用 のためには、それらをシクロファシック養生法(cyclophasic regimen)で投与して良い。いずれのケースにおいても、投与の頻度とタイミングは、体内におけるその特有な化合物の半減期、製剤の用量及び投与の ルートのような要因に基づくであろう。しかしながら、何れかの特有の患者のための特有な用量レベルは、用いる特有の化合物の活性；その時治療している個人 の年齢，体重，全般的な健康，性別及び食事，及び投与のルート；排出速度；前もって投与している他の薬剤；及び当業者によって十分に理解される、治療を受 けている特有の疾患の重篤度に依存するであろうことが理解されるであろう。
【００５２】
全般的に記載されている本発明の更なる理解は、説明の目的のためにここに提供される幾つかの総括的な実施例を参照することによって得ることができる。
【００５３】
本発明の化合物は、例えば図１−５中に概要を示した方法によって、当業者に周知の通常の方法によって作製し得る。かくして、例えば図１中に示したような、化合物Ａ−１３（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4−） は、周知の化合物３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン（Ａ−１，米国特許第4,512,986号参照）で開始し て作製して良い。これは、ｐ−トルエンスルホン酸の存在中で無水酢酸での処理によってエノールアセテートＡ−２に変換される。この化合物とメチルリチウム との反応は、１７α−ヒドロキシ−メチル化合物Ａ−３を与えるように，ＺｎＣｌ2の存在中でホルムアルデヒドと反応させて生成する。その２０−ケトンは、Ｃ−２０でエピメリックなジオールの混合物として通例得られるＡ−４に、ＬｉＡｌＨ4のような各種のハイドライド試薬によって還元され得る。これらを分離する必要はないが（たとえそれらが望まれるとしても）、しかし５（１０）−エン−３−オンＡ−６に、好ましくはシュウ酸のような温和な酸で加水分解することができる、ジエノールエーテルＡ−５ にアンモニア中でリチウムによって変換することができる。ピリミジウム三臭化物によるＡ−６の処理は、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在中でエチレ ングリコールによる通例の手法において得ることができるケタールＡ−８から、４，９−ジエン−３−オンＡ−７を与える。カルボニルへの両方の水酸基の酸化 は、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド（Swern試薬）によって実行でき、さらにＮａＯＣｌ2による得られたＡ−９の更なる酸化は、メチルエステルＡ−１０を生じるようにＭｅ3ＳｉＣＨＮ2とメタノールを反応させることで１７α−ホルミル基をカルボン酸に変換する。ヘキサフルオロアセトンとＮａ2ＨＰＯ4の存在中でＨ2Ｏ2による５（１０）二重結合Ａ−１０のエポキシ化は、例えば、１７α−カルボメトキシ−１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ａ−１３，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）に、酸、好ましくは塩酸とメタノールによって変換可能な、化合物Ａ−１２（Ａｒ＝４ Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）をもたらすため、ＣｕＢｒ／ジメチルスルフィド複合体のようなＣｕ（Ｉ）塩の存在中でアリールマグネシウム臭化物との反応を経て、エポキシドＡ−１１が生成する。
【００５４】
６員の１７，１７−スピロラクトン基を組み込んでいる１１β−アリールステロイドは、図２中 に概略を示すような方法に従って合成できる。化合物Ｂ−１の１７−ケト部分は、シアン化ナトリウムと酢酸によって１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシシア ノヒドリンＢ−２に変換され、次いでその水酸基は通例の手法でトリメチルシリル基によって保護される。シアノ化合物Ｂ−３は、次いでメチルマグネシウム臭 化物との反応によって１７α−ヒドロキシ−２０−ケトンＢ−４に変換され、そしてその１７α−ＯＨがそのシリルエーテルとして再度保護される。好ましくは リチウムｔ−ブチルトリメチルシリルアミドのような金属アミドと、ブロモ酢酸エチルのようなα−ハロエステルの使用による、得られたＢ−５のアルキル化に より、γ−ケトエステルＢ−６が生成する。その１１β−アリール基は、上述した通り導入され、そして得られた化合物Ｂ−８は、酸と水、好ましくは溶媒とし てＣＨ2Ｃｌ2と共にトリフルオロ酢酸と水によって、１７α−ヒドロキシエステルＢ−９に加水分解される。ラクトンへの平衡を進めるためのエタノールの除去と共に、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2の ような有機溶媒中でのこの化合物と好ましくはトリフルオロ酢酸のような無水酸との加熱は、例えば１１β-(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニ ル)−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）のようなスピロラクトン化合物の構造をもたらす。
【００５５】
中間体Ａ−７は、プレグナン核の１７α−位中のアルキニル又はオキシメチルのような炭素置換を有する１１β−アリール化合物を作製するために用いることもできる。かくして、図３中 に示した通り、アルデヒドＣ−１への例えばSwern試薬による酸化、Seyferth-Gilbert試薬による反応、及び例えばｐ−トルエンスルホン 酸の存在中エチレングリコールによるモノケタール化(monoketalization)により、エチニル化合物Ｃ−２が生成する。上述した通りのＣ−３ へのエポキシ化、１１β−アリール化及び脱ケタール化(deketalization)／脱水素化により、例えば１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノ)フェニル)−１７α−エチニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−４，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）が生じる。ジカルボニル化合物Ａ−９は、不安定な中間体Ｃ−５を与えるように選択的に還元し得る（例えばＬｉＡｌ(ＯＢｕt)3Ｈ によって）。化合物Ｃ−５は、上述した通り１１βアリール部分の導入、続いて酸、好ましくはトリフルオロ酢酸及び水とによる処理によって、例えば １１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−１７α−ヒドロキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン （Ｃ−６，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）のようなヒドロキシメチルジエノンＣ−６に変換することができ、或いは、有機無水ａｎｄｙピリジンによる処理、続いて１１β−アリール化及び酸処理によってＣ−８（例えばＡｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝ＣＨ3又はＣ6Ｈ5） のような各種のエステルに変換できる。例えばヨウ化メチル或いはメチルトリフラートのようなアルキル化剤による水酸基のアルキル化、続いて１１β−アリー ル化及び酸／水処理により、例えば１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン −３，２０−ジオン（Ｃ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝ＣＨ3）のような１７α−アルコキシメチル化合物が生成する。
【００５６】
化合物Ｂ−４は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在中で例えばエチレングリコールによってジケタールＤ−１に最初に変換し、次いで上述した通りのエポキシ化とアリール化の標準法によって、図４中に示した通りの一連の１７α−アシルオキシ化合物Ｄ−４に変換することができる。得られる化合物Ｄ−３は、Ｃ−１７α−ヒドロキシルでエステル化し、さら にカルボン酸、無水トリフルオロ酢酸及びｐ−トルエンスルホン酸による処理によって望まれる化合物Ｄ−４に脱ケタール化／脱水素し得る。代替的且つより好 ましくは、化合物Ｂ−４は、カルボン酸、無水トリフルオロ酢酸及びｐ−トルエンスルホン酸による処理によって１７α−アシルオキシ化合物Ｄ−５に変換し得 る。モノケタールの選択形成は、Ｄ−６を生じるようにｐ−トルエンスルホン酸の存在中でのエチレングリコールとの反応によって直ちに生じる。この化合物 は、過酸化水素、ヘキサフルオロアセトン及びＮａ2ＨＰＯ4との反応によってエポキシドＤ−７に直ちに変換 される。エポキシドＤ−７がＣｕＢｒ／ジメチルスルフィド複合体で予備処理されているアリールグリニャール試薬と反応するとしても、銅試薬の過剰なモルで はないグリニャール試薬で養生を行うべきであり、他の反応はＤ環置換を含めて生じ得る。この反応における収率は、一般に約４０％である。驚くべきことに、 生成物Ｄ−８のより良好な収率（約６０％）が、銅のソースとしてＣｕＩを用いた場合に得られる。さらに驚くべきことには、最良の収率が、ＣｕＩとエポキシ ドＤ−７とが、例えばテトラヒドロフランのような有機溶媒中で一緒に混合され、且つテトラヒドロフラン中のグリニャール試薬が低温、好ましくは摂氏約０℃ で撹拌した混合物に直ちに加えられる場合に得られる。かくして、この後者の方法のｂｕ使用は、９０％の過剰なＤ−８の収率を得ることができる。標準条件下 での、好ましくはトリフルオロ酢酸と水の下でのＤ−８の脱ケタール化／脱水素は、望まれる類似物Ｄ−４を直ちにもたらす。
【００５７】
１７α−炭素置換化合物は、図５の方法に従い得ることもできる。化合物Ｂ−１は、(ＥｔＯ)2Ｐ(Ｏ)ＣＮ／ＬｉＣＮとＳｍＩ2による連続処理によって、１７−シアノ化合物Ｅ−１に変換される。この化合物のアニオンは、例えばリチウムジエチルアミドのような金属ジアルキルアミドの使 用によって生成され、次いで１７α−置換−１７β−シアノ化合物Ｅ−２を生成するために、アルキル化剤、例えばヨウ化エチルで処理される。該シアノ基は、 水素化ジイソブチルアルミニウム，メチルリチウム，及びピリジニウムジクロマートによる連続処理によって１７β−アセチルに変換される。得られる化合物 Ｅ−５は、エポキシドＥ−６、その１１β−アリール中間体Ｅ−７及び望まれる最終生成物Ｅ−８に変換するために、先に述べた手法において処理される。
【００５８】
Ｒ1がアミン或いはサイクリックアミン化合物である場合の本発明に従う化合物は、Ｒ1がハロゲン，又はＣＦ3ＳＯ2Ｏ−のような脱離基である、相当する化合物に変換すること、その後Ｒ1の 相当するアミン化合物の存在においてＰｄ錯体での処理によって、相当するＨＯアリール化合物から当業者に周知の通常の方法によって調製しても良い。そのよ うな方法は、当業者に周知である（例えば、Louieら、J.Org.Chem.62:1268-1273(1997)とGuramら、 Angew.Chem.Int.Ed.Engl.34:1348-1350(1995)を参照）。
【００５９】
本発明はまた、ステロイドと銅(Ｉ)とを、好ましくは有機溶媒中で予備混合すること、及び有機溶媒中のＡｒＭｇＸの溶液を混合するために添加することに よって、５(１０)α−オキシド−９(１１)−エンステロイドと、アリールグリニャール試薬ＡｒＭｇＸとのエポキシド開環反応によってＣ5水酸基を持つ１１β−アリール置換ステロイド中間体を製造する方法をも提供する。エポキシステロイドと銅(Ｉ)塩の予備混合によって、開環した生成物の改善された収率が観測される。
【００６０】
好ましい銅(Ｉ)塩は、ヨウ化銅，臭化銅，塩化銅及びシアン化銅のように当業者に周知である。好ましい実施態様において、ヨウ化銅が用いられる。
【００６１】
好ましいアリールグリニャール試薬ＡｒＭｇＸ（ただしＸはハロゲン原子である）は、マグネシウムとの反応により、相当するアリールハライド化合物から当業 者に周知の通常の方法によって製造し得る。好ましい実施態様において、アリールグリニャール試薬のＡｒ基は、アミン基によって、より好ましくはピペリジノ 基によってパラ位で置換される。
【００６２】
該反応は、グリニャール試薬の調製と銅試薬の形成のために当業者に周知の有機溶媒中で行なうことができる。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン 及びジメチルエーテルのようなエーテル溶媒を使用し得る。該試薬の可溶化を促進するためベンゼン，トルエン又はキシレンのような少量の芳香族溶媒も使用し 得る。
【００６３】
ステロイド化合物対銅塩対アリールグリニャールのモル比は、典型的には１：１−６：１−６、好ましくは１：２：４である。
【００６４】
一実施態様において、５(１０)α−オキシド−９(１１)−エンステロイドは、β−アセチル又は置換したβ−アセチル基によって１７位で置換される。１７−アセチル基のための好適な置換基は、基Ｒ9のために望まれる上述した通りのものである。
【００６５】
本発明の化合物は、プロゲスチンレセプターに良好な親和性をもって結合し（表１）、且つインビトロでの（表２）或いはインビボでの（表３，４）抗プロゲス テロン活性を有する。現時の抗プロゲスチンとは対照的に、これらの化合物は、次の新規な特徴：１７，１７六員スピロラクトン機 能；１７α−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲへの１７α−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ機能の逆転；及び１１−アリール部分上のサイクリック及びビサイクリックアミノ置換基、を有す る。
【００６６】
そのような化合物は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）及びある種のガンと腫瘍の治療において、ホルモン補充療法において、同様に避妊のような生殖と 受胎能における各種の工程の制御において有用である。そのような化合物の可能性のある使用のより詳細な記載は、Donaldson,Molly S.; Dorfinger,L.; Brown,Sarah S.; Benet,Leslie Z.,Editors, Clinical Applications of Mifepristone(RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science,Institute of Medicine,National Academy Press,1993中に与えられる。それらはまた、他のステロイドの合成のための中間体としても有用である。
【００６７】
総括的に記載されている本発明の更なる理解は、説明の目的のみのためにここに提供され且つ他に特記されない限りは制限することを意図するものでない幾つかの特有な実施例を参照することによって得ることができる。
【実施例】
【００６８】
実施例１． １７α−カルボメトキシ−１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ａ−１３，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）の合成 １７α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−２０−オール（Ａ−４）
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３００ｍＬ）中１７α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−２０−オ ン（Ａ−３，米国特許第4,512,986号，１２．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）を、リチウムアルミニウム水素化物（２．７ｇ，７１．１ｍｍｏｌ）によって、 ０℃で１．５時間撹拌することによって処理した。その反応は、Rochelle's塩溶液（６０ｍＬ，飽和）によって終止し、エーテルで抽出した。合体し た有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2中１０％までのアセトン）によって部分的に分離されるＣ−２０エピマーの混合物として、該生成物を得るために溶媒を留去した。合計収量は１０ｇ（８９％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）（劣る極性異性体）δ ７．
２１（ｄ，１，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１−Ｈ），６．７５（ｄ，１，Ｊ＝２．７５，８．６Ｈｚ，２−Ｈ），６．６２（ｄｄ，１，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４−Ｈ），３．７８（ｓ，３，ＣＨ3Ｏ），１．３４（ｄ，３，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２１−ＣＨ3），１．０１（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００６９】
２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−２，５(１０)−ジエン（Ａ−５）
ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の化合物Ａ−４（Ｃ−２０異性体の混合物；３９．０ｇ，１１３．２ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＨ（４００ｍＬ）とを、−７８℃で５０分間にわたり液体ＮＨ3の１．５Ｌにゆっくりと加え、次いでリチウムのワイヤー（８．３ｇ，１．２０ｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３時間撹拌したその反応後、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を慎重に加え、ＮＨ3を留去した。飽和ＮＨ4Ｃｌによる分配、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）による水相の抽出及び水と塩水(brine)とによる合体した有機相の洗浄、続いて乾燥（ＭｇＳＯ4）及び溶媒の留去により、次の反応に好適な、１００％の収率で、粗Ａ−５が得られた。
【００７０】
２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシメチル−１９−ノルプレグン−５(１０)−エン−３−オン（Ａ−６）
上記の粗Ａ−５を、ＴＨＦ（６５０ｍＬ）とジオキサン（８００ｍＬ）の混合物中に溶解し、次いで水（５００ｍＬ）中のシュウ酸（２２．５ｇ，２５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物は、室温で一晩撹拌し、希釈ＮａＨＣＯ3溶液によってゆっくりと終止した。その水相を、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。その有機相を合体し、飽和ＮａＨＣＯ3と塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、白色固体として生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２つの工程について９５％収率で白色固体（Ｃ−２０エピマーの混合物）としてＡ−６（３５．７ｇ）を得た。
【００７１】
２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（Ａ−７）
−２℃での不活性雰囲気下で乾燥ピリジン中、上記の粗Ａ−６（３５．５ｇ，１０６．７ｍｍｏｌ）を、ピリミジントリブロミド（４１．７ｇ，１１７．３ｍｍｏｌ）によって処理し、その反応混合物を一晩、室温までゆっくりと昇温した。その反応は、Ｎａ2ＳＯ3で終止した。溶媒の大部分を真空中で除去した。残存するスラリーを水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機相を合体し、Ｈ2Ｏ，希釈したＣｕＳＯ4，Ｈ2Ｏ，及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、橙色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、全体で６３％の収率で白色固体としてＡ−７（２２．３２ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）；（劣る極性異性体）δ ５．６７（ｓ，１，４−Ｈ）
，３．９７（ｄｄ，１，Ｊ＝３．３，８．０Ｈｚ），３．７４（ｄ，１，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．３３（ｄ，３，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２１−ＣＨ3），１．１４（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；（より極性の異性体）δ ５．６７（ｓ，１，４−Ｈ），３．５２（ｔ，１，Ｊ＝３．５２Ｈｚ），１．３５（ｄ，３，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２１−ＣＨ3），０．９３（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００７２】
３，３−［エタンジイルビス(オキシ)］−２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシメチル−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ａ−８）
２５０ｍＬのベンゼン中、Ａ−７（より極性な異性体）の３．６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の１７５ｍｇ、及びエチレングリ コールの２．９ｍＬの溶液を、Dean-Starkトラップとコンデンサーを備えた５００ｍＬフラスコ中に入れた。その反応液を一時間還流により加熱し、 常温まで冷却し、５％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。そのベンゼン相を、ワットマン１相分離濾紙を通して濾過し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒の留去と真空中での乾燥により、ケタールＡ−８の３．３１ｇ（８２％収率）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．３５（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９５（ｍ，４，３−ケタール），１．３１（ｄ，３，２１−ＣＨ3），０．７２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００７３】
３，３−［エタンジイルビス(オキシ)］−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン−１７α−カルボキシアルデヒド（Ａ−９）
塩化オキサリルの溶液（７．６４ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ，ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｍ）を、ドライアイス-イソプロパノール浴中で−５５℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2の５ｍＬ中ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２．４ｍＬの溶液を加えた。その反応混合物を２分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2の２０ｍＬ中ジオールＡ−８の２．６０ｇ（６．９５ｍｍｏｌ）を５分間にわたり加えた。該反応混合物を１５分間撹拌し、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の９．７０ｍＬを加えた。該反応混合物を５分間撹拌し、室温まで昇温させた。該相を分離し、その水相をＣＨ2Ｃｌ2の２ｘ５０ｍＬで抽出した。有機相を合体し、水（４ｘ３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ワットマン１相分離濾紙を通して濾過し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒の留去と真空中での乾燥により、ＴＬＣによって相同であった白色泡状としてケトアルデヒドＡ−９（２．１４ｇ，８３％収率）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ９．８７（ｓ，１，−ＣＨＯ），５．５３（ｍ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｓ，４，３−ケタール），２．２３（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．７７（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００７４】
１７α−カルボメトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ａ−１０）
レゾルシノール（２５１ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサンの１０．５ｍＬと１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３．５）の３．５ｍＬ中、Ａ−９（６５０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。水０．７０ｍＬ中ＮａＣｌＯ2（１９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ） の溶液を、５分間かけて撹拌しながら加えた。その溶液は、更に２０分間撹拌し、１５０ｍＬの冷水中に注いだ。得られた白色のエマルジョンを、ＥｔＯＡｃの ２ｘ７５ｍＬと２ｘ５０ｍＬで抽出した。合体した抽出液を、飽和ＮａＣｌ溶液の２５ｍＬで洗浄し、ワットマン１相分離濾紙を通して濾過した。メタノール （２０ｍＬ）を濾液に加え、次いでヘキサン中の２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液の１．１４ｍＬを加えた。その溶液を、その反応の進行度を調べる ために取り出したアリコートのＴＬＣ分析が完全となった２．５ 時間まで撹拌した。溶媒の留去によって粗生成物の０．８０ｇが得られた。該粗生成物は、ＭｅＯＨにより溶出される５．９ｘ７２ｃｍセファデックスＬＨ２０ カラムによるクロマトグラフィーにより精製した。純粋なＡ−１０を含む分画を合体し、濃縮し、純粋な生成物３１５ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．５６（ｓ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｂｓ，４，３−ケタール），３．６８（ｓ，３，−ＣＯＯＣＨ3），２．２３（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．７２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００７５】
１７α−カルボメトキシ−５(１０)−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１９−ノルプレグナ−９(１１)−エン−２０−オン（Ａ−１１）
メチルエステルＡ−１０（２９５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン（２．２ｍＬ）に溶かした。リン酸一水素ナトリウム（１０ｍｇ／ｍＬ水溶 液の７３μＬ，０．７３４ｍｇ，０．００５２ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロアセトン三水和物（１１２μＬ，０．１７７ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、及び３０％Ｈ2Ｏ2水 溶液（１５９μＬ）を加え、その反応混合物を一晩活発に撹拌した。該反応混合物は、一晩、１４℃までゆっくりと昇温した。該反応混合物を塩化メチレン （３０ｍＬ）で希釈し、冷５％ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ワットマン１相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を濾液から留去して、カラムクロマトグラ フィーによって精製した白色泡状物（２７９ｍｇ）を得た。大部分の白色泡状物（２５４ｍｇ）を、アセトン／塩化メチレン（５：９５，v/v）によりスラ リー化し、直径１．３ｃｍカラムに充填したカラムクロマトグラフィー用のシリカゲル６０（５ｇ，２３０−４００メッシュ）にてクロマトグラフィーにかけ た。５(１０)α−とβ−エポキシドの混合物（１１９．６ｍｇ）を、１２乃至２４ｍＬ分画中、アセトン／塩化メチレン（５：９５，ｖ／ｖ）で溶出した。先 導クロマトグラフィーで５(１０)α−とβ−エポキシドの全重量で別に１３．１ｍｇを得た。ＴＬＣ：アセトン／塩化メチレン（５：９５，ｖ／ｖ）で展開し たシリカゲル６０ Ｆ−２５４ Ｒｆ ５(１０)α−エポキシドについて０．３６及び５(１０)β−エポキシドについて０．３９（マイナーなスポット）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）（α−異性体）δ ６．０２（ｍ，１，１１−Ｈ）
，３．９３（ｍ，４，３−ケタール），３．６８（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ3），２．５１（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．７３（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；（β−異性体）δ ５．８５（ｍ，１１−Ｈ，２．４５（ｓ，２１−ＣＨ3），０．７１（ｓ，１８−ＣＨ3）．
【００７６】
１７α−カルボメトキシ−１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−５α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン（Ａ−１２，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）
アルゴン雰囲気中の無水条件下、マグネシウム片（５４５ｍｇ，４１．４ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラー、付加の通路、ストッパー及びアルゴン入口ア ダプターを施した還流コンデンサーを備えた５０ｍＬ三首丸底フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ、ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留し た）を反応フラスコに加えた。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．２０ｇ，１６ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン （２８０μＬ，３．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かし、付加通路に入れた。この溶液の１ｍＬを、活発に撹拌したマグネシウム片に迅速 に加えた。反応物に温和な加熱を開始した。残存している４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン／１，２−ジブロモエタン溶液を、還流を維持するための速度 で滴下添加した。添加が完了し、さらに活発な反応が鎮静化した後、ヨウ素の結晶を加え、そして反応混合物を、幾つかの未反応Ｍｇ残存物を伴ったオリーブグ リーン色の溶液が生じるまでの２．２５時間、還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフランで２０μＬまで希釈し、グリニャール試薬の保存 溶液とした。この保存溶液の２ｍＬを、臭化銅ジメチルスルフィド複合体（３２０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬの三首丸底フラスコに加えた。得 られた濃厚な均質スラリーは、テトラヒドロフランの３ｍＬで希釈した。室温で１５分後、得られた淡い緑色スラリーを−１０℃に冷却した。エポキシド Ａ−１１（１３２ｍｇ，幾つかのβ−エポキシドが存在した）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中に溶かし、０．５ｍＬ のテトラヒドロフラン濯ぎとともに淡い緑色スラリーに加えた。該反応混合物を−１０℃で１．５時間撹拌し、一晩室温までゆっくり昇温した。室温で４０時間 後、反応混合物を飽和した塩化アンモニウム溶液に注ぎ、４５分間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンで抽出した。その抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液 （５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し（３０分間、磁力撹拌した）、及びワットマン１相分離濾紙を通して濾過した。該溶媒を濾 液から留去し、１７０ｍｇの粗生成物を得て、それをSephadex LH-20上でメタノールで溶出するクロマトグラフィーにかけた。推論可能な純度の望まれるＡ−１２（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4−，２５．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、１５００乃至１６００ｍＬ分画中に溶出した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．６（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．６４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．２２（ｍ，１，１１−Ｈ），３．７１（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ3），２．９０［ｓ，６，Ｎ(ＣＨ3)2］、２．１７（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．４２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）
．
【００７７】
１７α−カルボメトキシ−１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ａ−１３，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）
化合物Ａ−１２（２５．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、メタノールの１０ｍＬに２滴の濃塩酸を加えることで調製したメタノール中塩酸の２ｍＬに溶かし た。該反応混合物を室温で４５分間、磁気的に撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液の２０ミリグラムを、該反応混合物に加えた。該反応溶媒を留去し、塩化メチレ ン（０．４ｍＬ）中で残渣を溶かし、アセトン／塩化メチレン（３：７，v/v）
によりスラリー化し、５ｍＬディスポーサブルピペットに充填したカ ラムクロマトグラフィー用シリカゲル６０（０．４ｇ，２３０−４００メッシュ）でクロマトグラフィーにかけた。ＴＬＣ分析によって高い純度のＡ−１３が、 ２．８ｍＬ乃至５．６ｍＬ分画中にアセトン／塩化メチレン（３：７，v/v）で溶出された。１ｍＬ／分の流速で脱イオン水／メタノール（２：８，ｖ／ｖ） で溶出したＲＰ−１８カラム（ＹＭＣ社．55 120A ODS 4.6x150mm）による、２５４ｎｍのＵＶ検出器でのＨＰＬＣ分析は、８４．７％の望まれる生成物（Ｒt４．８２分）
と１４．３％の未知の不純物（Ｒt５．１６分）を示した。調整用ＨＰＬＣによる精製により、ＨＰＬＣによって９９％純度であったＡ−１３（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）（４．９ｍｇ，２０．８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；
２５ＭＨｚ）δ ７．０１（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）；６．６５（[ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７５（ｓ，１，４−Ｈ），４．３４（ｍ，１，１１−Ｈ），３．７３（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ3），２．９１（ｓ，６，Ｎ(ＣＨ3)2）；質量分析（７０ｅＶ）ｍ／ｚ(rel.強度）４７５．２７２３．
【００７８】
実施例２． １１β-［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）の合成 １７β−シアノ−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−エストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン−１７α−オール（Ｂ−２）
メタノールの１８００ｍＬ中のＢ−１の１００ｇ（０．３１８ｍｏｌ）とＫＣＮの２２７．７ｇ（３．５ｍｏｌ）の懸濁物に、室温で １８０ｍＬ（３．１８ｍｏｌ）の酢酸を非常にゆっくり滴下し、特に最初の５当量（９０ｍＬ）は３時間にわたり、加えた。該懸濁物は、溶液から沈澱した乳白 色の１７β−シアノ生成物の増加に従って漸次透明となった。該反応混合物を３時間撹拌しておき、１２Ｌの氷水中に注ぎ、一晩静置させた。ＴＬＣによる分析 （１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、スポット変換までのスポットを示した。該生成物を採取し、１％酢酸溶液と水で洗浄し、乾燥して、精製することなく次の 工程に使用される白色粉末固体の９６．４１ｇ（８９％収率）を得た。Ｂ−２の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、その構造に一致していた。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．
６０（ｂｓ，１，１１−Ｈ），４．０（ｓ，４，３−ケタール），０．９１（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００７９】
１７β−シアノ−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−トリメチルシリルオキシエストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｂ−３）
３．０Ｌのトルエン中Ｂ−２の９６．４１ｇ（０．２８３ｍｏｌ）の懸濁液に、室温でトリメチルシリル塩化物（ＴＭＳＣＬ）の ３９５ｍＬ（３．１１３ｍｏｌ）を一度に加え、次いでピリミジンの２６５ｍＬを滴下により加えた。該ｔａｎ反応溶液を６０℃とし、一晩撹拌した。 ＴＬＣ（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による分析は、主要な生成物Ｂ−３と微量の出発材料とを示した。該反応混合物は、冷却させておき、氷（２Ｌ）上に注 いだ。該生成物をトルエンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、ほぼ定量的な収率で黄色残渣（１１６．９ｇ）としてＢ−３を得た。化合物Ｂ−３は、精製することなしに次の工程で用いた。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．
３８（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．７４（ｓ，４，３−ケタール），０．６６（ｓ，３，１８−ＣＨ3），０．１０［ｓ，９，(ＣＨ3)3Ｓｉ］．
【００８０】
３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｂ−４）
アルゴン下で無水トルエンの８５５ｍＬ中Ｂ−３の１１２．８ｇ（０．２７ｍｏｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の２５５ｍＬの溶液に、メチルマグネ シウムブロミドの８０６ｍＬ（３：１トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ，１．１３ｍｏｌ）を一度に加えた。暗緑色溶液が還流までに生じ、さらに１６時間還流し た。該反応混合物を室温まで冷却し、冷１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液の２．０Ｌに注いだ。有機相を分離し、水相をトルエンで２度抽出した。合体した有機抽出液を、水相がｐＨ５となるまでＨＣｌ溶液（１：９９濃塩酸／水）で洗浄し、直後に、塩基性となるまでＮａＨＣＯ3の２．５％溶液で洗浄した。塩水で洗浄した後、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、粗残渣（５５ｇ）を得た。洗浄液の再抽出によって別に２１ｇを得た。イソクラチックな溶離液（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2，３１：８：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、純白色固体としてＢ−４の４５．１ｇ（４６．７％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．５７（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｓ，４，３−ケタール），２．８３（ｓ，１，−ＯＨ），２．２７（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．６９（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００８１】
３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−トリメチルシリルオキシ−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｂ−５）
アルゴン下に室温で、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ） 中Ｂ−４（４５ｇ，０．１２６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（７７．５ｍＬ，０．５６ｍｏｌ）とを撹拌し、トリメチルシリルトリフラート （２５．８６ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）で処理した。２時間と３．７５時間で、該反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液（７００ｍＬ）に注いだ。相を分離し、 その水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ３５０ｍＬ）で再抽出した。抽出液を脱イオン水（２ｘ５００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。溶媒を留去し、残渣を室温で一晩、真空中で乾燥させた。ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2（２５：７５）によるシリカゲルでのイソクラチッククロマトグラフィーにより、Ｂ−５（３９ｇ，７２％収率）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）δ ５．６０（ｂｒ ｓ，１，１１−Ｈ）、３．９９（ｓ，４，３−ケタール），２．１５（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．５３（ｓ，３，１８−ＣＨ3），０．１１［ｓ，９，−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3］．
【００８２】
３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−２０−オキソ−１７α−トリメチルシリルオキシ−１９，２１−ジノルコラ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２４−オイック酸エチルエステル（Ｂ−６）
アルゴン下、ＴＨＦ（３４８ｍＬ，ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留した）とＮ−ｔｅｒｔ−ブチルトリメチルシリルアミン （４３．５ｍＬ，２２８ｍｍｏｌ）を０−５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２５０．８ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液の５０．２ｍＬ）を１０分間にわ たって加え、その溶液を０−５℃で１．５時間保持した。ＴＨＦ（２５０μＬ）中ＴＭＳエーテルＢ−５（３９ｇ，９２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で−７８℃に冷 却した。１０分後、リチウムアミド溶液の半量を１０分間にわたって加えた。さらに１０分後、ブロモ酢酸エチル（５０ｍＬ，４５０ｍｍｏｌ）を５分間にわ たって加えた。該反応混合物を４時間−７８℃で保持し、そして一晩、室温までゆっくりと加温した。次いでそれを冷希釈ＮａＨＣＯ3溶液（脱イオン水２Ｌと５％ＮａＨＣＯ3溶 液４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。抽出液を脱イオン水（３ｘ５００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、数時間硫 酸ナトリウムとともに撹拌することによって乾燥した。濾過と溶媒留去により、暗橙色油状物（６６ｇ）が得られ、それをＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶かし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（8:1:1,v:v:v）によってシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。混合した分画の再クロマトグラフィーによって、トータルで純粋なＢ−６の３０．０ｇと、Ｂ−５の１０．２ｇとが得られた。消費されたＢ−５に基づいて、Ｂ−６の収率は８６．６％であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）δ ６．０９（ｂｒ ｓ，１，１１−Ｈ），４．１４（ｑ，２，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2−ＣＨ3），３．９９（ｓ，４，３−ケタール），１．２６（ｔ，３，−ＣＨ2−ＣＨ3），０．５２（ｓ，３，１８−ＣＨ3），０．
１２［ｓ，９，Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3］．
【００８３】
３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−５(１０)α−エポキシ−２０−オキソ−１７α−トリメチルシリルオキシ−１９，２１−ジノルコル −９(１１)−エン−２４−オイック酸エチルエステル（Ｂ−７）と、１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイ ルビス(オキシ)］−５α−ヒドロキシ−２０−オキソ−１７α−トリメチルシリルオキシ−１９，２１−ジノルコル−９−エン−２４−オイック酸エチルエス テル（Ｂ−８，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）
Ｎａ2ＨＰＯ4（１．４９ｇ，１０．５１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロアセトン三水和物（９．１ｍＬ，６５．４ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ中３０％Ｈ2Ｏ2溶液（１３．５ｍＬ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６６ｍＬ）と共に、塩が完全に溶解するまで０℃で撹拌した。該混合物を、０℃でＣＨ2Ｃｌ2（３２９ｍＬ）中Ｂ−６（２７．７ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一部を加えた。該反応混合物を０−５℃で一晩活発に撹拌した。次いでそれを冷（０−５℃）ＣＨ2Ｃｌ2の７００ｍＬで希釈し、冷０．０５％ＮａＨＣＯ3溶液（５００ｍＬ），５％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を含む冷５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（５００ｍＬ），冷脱イオン水（５００ｍＬ）及び冷飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥し、そして濾過した。濃縮と乾燥により、更なる精製なしに用いられる粗Ｂ−７（２７．４ｇ）を得た。
アルゴン下、グリニャール試薬を、マグネシウム（６．１３ｇ，０．２５ｍｏｌ）と、開始剤として１，２−ブロモメタン（１．００ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ） とともにＴＨＦ（２４１ｍＬ，ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留した）中４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４５．３８ｇ，０．２３ｍｏｌ） から調製した。窒素下でＣｕＢｒ・ジメチルスルフィド複合体（４７．２ｇ，０．２３ｍｏｌ）とＴＨＦ（２４１ｍＬ，ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに 蒸留した）を撹拌しつつ、グリニャール溶液を３０分間にわたり室温で滴下して加えた。該スラリーを室温で２時間より長く撹拌した後、それを−５℃に冷却し た；ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かした粗エポキシドＢ−７（２９．３ｇ，Ｂ−６の５８．１ｍｍｏｌから）を３０分間にわたり加えた。−５℃で１５分以上経過 した後、該反応混合物を一晩、室温までゆっくりと加温した。ついでそれを飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１．５Ｌ）中に注ぎ；得られた混合物 を２時間活発に撹拌した。脱イオン水（１Ｌ）を加え、得られたエマルジョンを塩化メチレン（３ｘ７００ｍＬ）で抽出した。抽出液を脱イオン水 （２ｘ７００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（７００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濃縮と乾燥に続いて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（60:40:5,v:v:v）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、Ｂ−８（２２．３ｇ，Ｂ−６から５９．２％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）δ ７．０４［ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈメタ］，６．６２［ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ（Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈオルト］，４．４５（ｓ，１，５−ＯＨ），４．２７（ｍ，１，１１−Ｈ），４．１２（ｑ，２，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3），３．８８−４．０８（ｍ，４，３−ケタール），２．８９［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，１．２４（ｔ，３，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3），０．２０（ｓ，３，１８−ＣＨ3），０．１３［ｓ，９，Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3］．
【００８４】
１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸エチルエステル（Ｂ−９，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）
０−５℃でＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ） 中Ｂ−８（１０．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）と脱イオン水（６０４μＬ，３３．６ｍｍｏｌ）とを活発に撹拌しつつ、トリフルオロ酢酸 （２１ｍＬ，２７３ｍｍｏｌ）を５−１０分間にわたり滴下して加えた。該反応フラスコをアルゴンで溢流し、密封し、一晩室温までゆっくり昇温させた。次い で溶媒を留去し、得られた残渣を真空中で濃縮した。塩化メチレンを二度加え、濃縮操作を繰り返した。真空中で１．２５時間の最後の濃縮の後、トリフルオロ 酢酸塩として単離した、得られた粗生成物Ｂ−９（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4、黒褐色油状）は、相当に純粋であることがＴＬＣによって分析され、且つ更なる精製なしにＢ−１０（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）を合成するために使用した。特徴付けの目的のために、該粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（60:40:5,v:v:v）によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する前に、Ｎａ2ＣＯ3とＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６．９９［ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈメタ］，６．６３［ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ，（Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈオルト］，５．７５（ｓ，１，４−Ｈ），４．３６（ｍ，１，１１−Ｈ），４．１２（ｑ，２，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＨ3），２．９０［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，１．２４（ｔ，３，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2-ＣＨ3），０．４０（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）３４９０（１７α−ヒドロキシル），２９３５（飽和炭化水素），１７２９（エステルカルボニル），１７０３（２０−カルボニル），１６５５（３−カルボニル），１６０６ｃｍ-1（ジエン）；質量分析（７０ｅＶ），ｍ／ｚ（ｒｅｌ強度）５１９（７），４７３（８），３８９（１０），１２１（１００），Ｃ32Ｈ41ＮＯ5はｍ／ｚ５１９でＭ+を要する。
【００８５】
１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）
アルゴン下、粗Ｂ−９（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4 Ｂ−８の１０．９ｇから）をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（４６ｍＬ）を加え、撹拌した反応混合物を一晩還流した。翌朝、反応溶媒を留去した。ＣＨ2Ｃｌ2を二度加え、濃縮した。得られた残渣を、新鮮な試薬（ＣＨ2Ｃｌ2の ３００ｍＬとトリフルオロ酢酸の４６ｍＬ）を加える前に１５分間真空中でさらに乾燥し、そして一晩還流を繰り返した。その反応溶媒を留去した。得られた残 渣を乾燥し、新鮮な試薬を加え、一晩還流を繰り返した。この一連の方法は、別に３回行った。反応溶媒の最後の留去後、得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ） に再溶解し、希釈重炭酸ナトリウム溶液に注いだ（水相のｐＨが８であった）。その相を混合し、分離し、該水相を塩化メチレン（２ｘ２００ｍＬ）で再抽出し た。該抽出液を脱イオン水（３００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。溶媒を留去し、泡状物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーによって、１１Ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（5:5:1,v:v:v）、４Ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（4:6:1,v:v:v）、１．６Ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（3:7:1,v:v:v）及び１Ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（2:8:1,v:v:v）の段階濃度勾配により、スピロラクトンＢ−１０（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）［４．５４ｇ、消費したＢ−８（１．４ｇ回収された）に基づいて６５．９％］を得た。得られたスピロラクトンＢ−１０（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって＞９９％純度となることが示された淡黄色固体であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）δ ６．９６［ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈメタ］，６．６３［ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ3）2へのＡｒ−Ｈオルト］，５．７６（ｓ，１，４−Ｈ），４．３９（ｍ，１，１１−Ｈ），２．９１［ｓ，６，Ｎ（−ＣＨ3）2］，０．５２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）２９３５（飽和炭化水素），１７４０（エステルカルボニル），１７１８（２０−カルボニル），１６５７（３−カルボニル），１６０６ｃｍ-1（ジエン）；質量分析（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ強度）４７３（３５），１２１（１００），Ｃ30Ｈ35ＮＯ4はｍ／ｚ４７３でＭ+を要する。調製ＨＰＬＣで調製し［ＲＰ−１８，脱イオン水／アセトニトリル（1:1,v:v）］、７２時間真空中８１−８２℃でDrieriteRの存在中で乾燥した分析試料は、1Ｈ ＮＭＲ分析により部分的に加水分解されていることが示された。Ｃ30Ｈ35ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，７５．４１；Ｈ，７．４９；Ｎ，２．９３。測定値：Ｃ，７５．５７；Ｈ，７．４５；Ｎ，２．９３
【００８６】
実施例３． １１β−（４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル）−１７α−エチニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−４，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）の合成 １７α−ホルミル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−１）
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中、塩化オキサリル（３１．８ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で−６０℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，６．０ｍＬ，８４．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を３０分間撹拌し、次いで乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４４ｍＬ）中化合物Ａ−７（７．０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ；異性体の混合物）をゆっくりと加えた。その反応物を−６０℃で３０分間撹拌した。次いでＥｔ3Ｎ（１９．５ｍＬ，１４０．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を−６０℃で２０分間撹拌し、そして１時間にわたり室温までゆっくり加温した。反応はＨ2Ｏで終止し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、さらにＨ2Ｏと塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、次の工程で精製することなしに用いた茶色油状固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ９．８４（ｓ，１，ホルミル−Ｈ），５．６８（ｓ，１，４−Ｈ），２．３４（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．９６（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００８７】
３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−エチニル−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｃ−２）
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ｔ−ＢｕＯＫ（３．０８ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）と、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（ＣＨ3Ｏ）2ＰＯＣＨＮ2（３．７８ｇ，２５．１８ｍｍｏｌ；Seyferth/Gilbert試薬を、不活性雰囲気下で−７８℃まで冷却した。 次いで、Seyferth/Gilbert試薬をｔ−ＢｕＯＫ溶液でゆっくりと処理し、−７８℃で１０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中上記反応か らの化合物Ｃ−１（仮定した１９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応物を−７８℃で撹拌し、次いで一晩室温までゆっくりと昇温させ、Ｈ2Ｏで終止し、ＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。その有機相を合体し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、固体（４．９８ｇ）を得、 ベンゼン（３００ｍＬ）に溶かし、さらにエチレングリコール（１１．８ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（３３０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ） で処理した。該反応物を１．５時間還流で加熱し、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を終止した。その水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。その有機相を合体し、Ｈ2Ｏと塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残渣の黄色固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、望む生成物Ｃ−２を得た（Ｃ−１から６９％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．６０（ｂｓ，１，１１−Ｈ），４．０４（ｓ，４，３−ケタール），２．４３（ｓ，１，エチニル−Ｈ），２．３１（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．５９（ｓ，３，１８−ＣＨ3）。
【００８８】
１１β−（４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル）−１７α−エチニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−４，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）
１１β−（４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-）の合成のための上述した方法によって、化合物Ｃ−２をエポキシドＣ−３に、次いで表題化合物Ｃ−４（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；
ＣＤＣｌ3）δ ７．２８（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．９９（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７６（ｓ，１，４−Ｈ），４．４０（ｄ，１，１１−Ｈ），２．９１［ｓ，６，Ｎ(ＣＨ3)3］，２．３３（ｓ，１，Ｃ≡Ｃ−Ｈ），０．３３（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００８９】
実施例４． １７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−４，Ｒ＝ＣＨ3，Ａｒ＝４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）の合成 １７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−５，Ｒ＝ＣＨ3）
４５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中、ｐ−トルエンスルホン酸（５７ｇ，０．３０２ｍｏｌ）と、酢酸（２１６ｍＬ，３．７８ｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物の５３４ｍＬ（３．７８ｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃の温度に維持した。透明な溶液が得られた後、ＣＨ2Ｃｌ2の３００ｍＬ中Ｂ−４（５０ｇ，０．１４ｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を加えた。得られた黄褐色溶液を１０分間０℃で撹拌した。該反応混合物を氷水に注ぎ、飽和Ｋ2ＣＯ3溶液の２Ｌで塩基性とし、さらにｐＨ９．０となるまで固体Ｋ2ＣＯ3を加えた。生成物をＣＨＣｌ3で抽出し、ＮａＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、更なる精製なしに用いた淡黄色の結晶状固体としてＤ−５，Ｒ＝ＣＨ3の４９．７２ｇ（９９％収率）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．７０（ｂｓ，１，４−Ｈ），２．１２（ｓ，３，２１−ＣＨ3），２．０８（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ3），０．８０（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００９０】
１７α−アセトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｄ−６，Ｒ＝ＣＨ3）
ｐ−トルエンスルホン酸（１．３３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールの１１５ｍＬ（２．１ｍｏｌ）、及びトルエンの１．０Ｌの混合物を還流させ、３００ｍＬのトルエンを留去した。トルエンの２５０ｍＬ中化合物Ｄ−５（Ｒ＝ＣＨ3，４９．７２ｇ，０．１４ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流するよう加熱し、３００ｍＬのトルエンを留去した。該反応混合物を氷水中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中性化した。生産物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、Ｄ−６，Ｒ＝ＣＨ3の５４ｇを得て、更なる精製なしに用いた。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．５７（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９９（ｓ，４，３−ケタール），２．０７（ｓ，３，２１−ＣＨ3），２．０６（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ3），０．６２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００９１】
１７α−アセトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−５(１０)α−オキシド−１９−ノルプレグン−９(１１)−エン−２０−オン（Ｄ−７，Ｒ＝ＣＨ3）
０℃に冷やした塩化メチレン３２０ｍＬ中、ケタールＤ−６（Ｒ＝ＣＨ3，２５ｇ，０．０６２５ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ2（３０％）の１４．７ｍＬ（０．１４８ｍｏｌ）、ヘキサフルオロアセトン三水和物の８．３ｍＬ、及びＮａ2ＨＰＯ4の１．７７ｇ（０．０１２５ｍｏｌ）の冷やした（０℃）混合物を加えた。得られた混合物を０℃で１２時間、活発に撹拌した。冷反応混合物は、塩水によって反応を止めた。有機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体（２８．８ｇ）を得て、ＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって精製し、β−エポキシド異性体の約２０％を含む、Ｄ−７の２１．３４ｇを得た（Ｂ−４から７４％の単離した収率）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．０５（ｂｓ，１，α−エポキシドの１１−Ｈ），５．８５（ｂｓ，０．２，β−エポキシドの１１−Ｈ），３．９２（ｍ，４，３−ケタール），２．０８（ｓ，３，２１−ＣＨ3），２．０６（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ3），０．６２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００９２】
１７α−アセトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグン−９−エン−２０−オン（Ｄ−８，Ｒ＝ＣＨ3，Ａｒ＝４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）
グリニャール溶液は、触媒量（５滴）のジブロモエタンの存在するＴＨＦの４８０ｍＬ中、４−（Ｎ−ピペリジニル）−フェニルブロミドの５５．４７ｇ（０．２３ｍｏｌ）とマグネシウムの５．６２ｇ（０．２３１ｇ−原子）とから新たに調製した。Ｎ2下で０℃に冷やした乾燥ＴＨＦの４８０ｍＬ中、エポキシドＤ−７（Ｒ＝ＣＨ3，２４ｇ，０．０５７７ｍｏｌ）とＣｕＩ（２１．９ｇ，０．
１１５ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、該グリニャール試薬を一度に加えた。１５分間撹拌後、その緑黄色の懸濁液は、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応終止した。その生成物をＡｔＯＡｃで抽出し、有機相の分離を促進するためにエーテルを加えた。合体した有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗反応生成物の６５．１０ｇが得られ、それをＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって精製し、Ｄ−８、Ｒ＝ＣＨ3の２７．
７１ｇ（９３％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．０２（ｄ，２，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族−Ｈ），６．８（ｄ，２，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族−Ｈ），４．４４（ｓ，１，５−ＯＨ），４．２８（ｄ，１，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１１−Ｈ），３．９２（ｍ，４，３−ケタール），３．０９（ｍ，４，Ｎ−ＣＨ2）），２．１０（ｓ，３，２１−ＣＨ3），２．０６（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ3），０．２７（ｓ，３，１８−ＣＨ3）。
【００９３】
１７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−４，Ｒ＝ＣＨ3，Ａｒ＝４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）
トリフルオロ酢酸（７９ｍＬ，１．０２４ｍｏｌ）を、０℃でＣＨ2Ｃｌ2の２８００ｍＬ中Ｄ−８（３３．１２ｇ，０．０６４ｍｏｌ）とＨ2Ｏ（５７ｍＬ，１．０２４ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。該反応混合物を１．５時間活発に撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１．８Ｌ）で注意深く中性化した。その生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合体した抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮して３２．３４ｇの粗生成物を得た。フラッシュＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって純粋なＤ−４，Ｒ＝ＣＨ3，Ａｒ＝４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニルの９．４７ｇが得られた。ＥｔＯＨからの再結晶により６．４５ｇの結晶性化合物を得た（ＨＰＬＣ，逆相ＹＭＣ−Ｃ１８カラム，８５％ＭｅＯＨ：１５％Ｈ2Ｏ，１．０ｍＬ／分により＞９９％純度）。カラムクロマトグラフィーからの純度の劣る分画（１４．２７ｇ）は、フラッシュＳｉＯ2カ ラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）によって更に精製して１２．９７ｇの純粋な生成物とし、ＥｔＯＨから再結晶して別に９．７６ｇの生 成物（ＨＰＬＣによって＞９９％純度）を得た。該結晶化合物は、ＮＭＲ分析により示した通り、ca.１モルのエタノールを含んでいた。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．９０（ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ，芳香族−Ｈ），６．８２（ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ，芳香族−Ｈ），５．７８（ｂｓ，１，４−Ｈ），４．３８（ｄ，１，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１１−Ｈ），３．７１[ｍ，２，ＨＯＣＨ2ＣＨ3（溶媒）］，２．１３（ｓ，３，２１−ＣＨ3），２．０９（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ3），１．２３［ｔ，３，ＨＯＣＨ2ＣＨ3（溶媒）］，０．３４（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【００９４】
実施例５． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，１０−ジオン（Ｄ−４，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ3）
ＣＨ2Ｃｌ2の１０ｍＬ中、プロピオン酸（１．７０ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）とｐ−ＴｓＯＨ（１．４５ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（９．６４ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を該冷却溶液に加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2の５ｍＬ中Ｄ−３（Ａｒ＝Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，ＷＯ８９／１２４４８とＷＯ９６／３０３９０）の４００ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。水を加えた後、０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、混合物を固体Ｋ2ＣＯ3の添加によってｐＨ＞８に調整した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。その有機溶液を合体し、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を留去して、粗生成物を得て、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｄ−４（Ａｒ＝Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ3）の１７５ｍｇ（４７％収率）を得た；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．９８（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．６３（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７７（ｓ，１，４−Ｈ），４．３８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．９１［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，２．０９（ｓ，３，２１−ＣＨ3），１．１８（ｔ，３，ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ），０．３６（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４８９(Ｍ+)，４００，３７２，２５１，１２１．Ｃ31Ｈ39ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，８．０８；Ｎ，２．８１．測定値：Ｃ，７４．７４；Ｈ，７．９２；Ｎ，２．５４．
次の実施例は、適当なＤ−３と、トリフルオロ酢酸無水物とｐ−トルエンスルホン酸の存在中で相当するカルボン酸との反応によって上述した方法によって調製した。
【００９５】
実施例６． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−フェニルアセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．３５（ｍ，５，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯＯ）、６．９５（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．６２（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）、５．７９（ｓ，１，４−Ｈ）、４．３２（ｂｄ，１，１１−Ｈ）、４．２４（ｍ，２，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯＯ）２．９０［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］、２．０２（ｓ，３，２１−ＣＨ3）、０．３２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ５５１(Ｍ+)，４１７，３７２，２５１，１２１．Ｃ36Ｈ41ＮＯ4の計算値：Ｃ，７８．３７；Ｈ，７．４９；Ｎ，２．５４．測定値：Ｃ，７８．２５；Ｈ，７．４９；Ｎ，２．５２．
【００９６】
実施例７． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ベンゾイルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ８．０４（ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）
，７．４４−７．６４（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ），６．９９（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．６４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７８（ｓ，１，４−Ｈ），４．４７（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．９６［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，２．１２（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．４２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．質量分析，ｍ／ｚ５３７(Ｍ+)，４１７，３７２，２５１，１２１．Ｃ36Ｈ39ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７６．８９；Ｈ，７．３７；Ｎ，２．５６．測定値：Ｃ，７６．９２；Ｈ，７．２６；Ｎ，２．５４．
他のプロピオナートエステルは、Ｄ−６（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）を与えるためのエチレングリコールとｐ−トルエンスルホン酸によるケタール化、次いでエポキシドＤ−７（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）を与えるための過酸化水素とヘキサフルオロアセトンによるエポキシ化によって、Ｄ−５（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3，Ｄ−５，Ｒ＝-ＣＨ3を調製するためのその記載に類似の方法によって調製した）から調製した。
妥当なグリニャール試薬とＤ−７（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の反応を銅（Ｉ）が触媒し、次いでＤ−８（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）を得るための加水分解を酸で触媒して、Ｄ−４（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）が得られた。
【００９７】
実施例８． １７α−プロピオニルオキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．９６（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）
，６．４５（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７７（ｓ，１，４−Ｈ），４．３８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．０８（ｓ，３，２１−ＣＨ3），１．２１（ｔ，３，ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ），０．３８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ５１５(Ｍ+)，４４６，３５４，１４７．Ｃ33Ｈ41ＮＯ4 ０．２５・Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７６．１９；Ｈ，８．０４；Ｎ，２．６７．測定値：Ｃ，７６．０５；Ｈ，８．０５；Ｎ，２．６７．
【００９８】
実施例９． １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１７α−プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．２６（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ）
，７．０３（ｍ，１，Ａｒ−Ｈ），６．３８（ｄ，１，Ｊ＝３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），５．８０（ｓ，１，４−Ｈ），４．５８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），３．７６（ｓ，３，ＮＣＨ3），２．０８（ｓ，３，２１−ＣＨ3），１．１９（ｔ，３，ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ），０．３４（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４９９(Ｍ+)，４２５，３８２，２５１，１３１．Ｃ32Ｈ37ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７６．２４；Ｈ，７．５０；Ｎ，２．７８．測定値：Ｃ，７６．０５；Ｈ，７．５３；Ｎ，２．６１．
【００９９】
実施例１０． １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−４，Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，Ｒ＝ＣＨ3）の合成 ３，２０−ビス［３，３−エタンジイルビス（オキシ）］−５α−ヒドロキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１９−ノルプレグン−９−エン−１７αオール（Ｄ−３，Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）
臭化銅(Ｉ)−ジメチルスルフィド複合体を、乾燥ＴＨＦの１０ｍＬ中５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロインドールの １．３２ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）とマグネシウムの１８１ｍｇ（７．４６ｍｍｏｌ）から新たに調製したグリニャール試薬に加えた。その溶液を３０分間撹拌 し、０℃に冷却した。ＴＨＦの５ｍＬ中、Ｄ−２（ＷＯ９６／３０３９０）の５１８ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を常温までゆっくり と昇温し、１時間撹拌した。反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液で終止し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。そのＣＨ2Ｃｌ2の溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の留去によって粗生成物を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン１００：５）で精製し、Ｄ−３（Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）の２００ｍｇ（３０％収率）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）
δ６．９５（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），６．３５（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），３．９（ｍ，８，３−及び２０−ケタール），２．７１（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ3），１．３９（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．４８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１００】
１７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−４，Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，Ｒ＝ＣＨ3）
ＡｃＯＨ（６１２ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）と、ＣＨ2Ｃｌ2の８ｍＬ中ｐ−ＴｓＯＨ（６４６ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（４．２４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）をその冷溶液に加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2の５ｍＬ中Ｄ−３（Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）の１８０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。水を該混合物に加え、０℃１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、混合物を固体Ｋ2ＣＯ3の添加によってｐＨ＞８に調整した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。その有機溶液を合体し、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の留去によって粗生成物を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン１００：５）で精製し、エーテル／ヘキサンから結晶化してＤ−４（Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，Ｒ＝ＣＨ3）
の４７ｍｇ（２８％収率）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）
δ６．８４（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ），６．７８（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），６．３４（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），５．７８（ｓ，１，４−Ｈ），４．３５（ｍ，１，１１−Ｈ），２．９３（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ3），２．１３（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），２．１０（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．３８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１０１】
次のＤ−４は、適当なグリニャール試薬とＤ−２との反応、次いで得られたＤ−３と、トリフルオロ酢酸無水物とｐ−トルエンスルホン酸の存在中でＡｃＯＨとの反応によって類似の方法で調整した。
【０１０２】
実施例１１． １７α−アセトキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．０４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）
，６．８０（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７９（ｓ，１，４−Ｈ），４．４１（ｂｄ，１，１１−Ｈ），３．７７（ｓ，３，ＯＣＨ3），２．１３（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），２．０９（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．３３（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４６２(Ｍ+)，４０２，３５９，３３１，２５１．
【０１０３】
実施例１２． １７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．９５（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）
，５．４６（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７７（ｓ，１，４−Ｈ），４．３８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．１３（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），２．１０（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．３８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ５０１(Ｍ+)，１４７．Ｃ32Ｈ39ＮＯ4・０．７５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７４．６０；Ｈ，７．９２；Ｎ，２．７２．測定値：Ｃ，７４．４９；Ｈ，７．８１；Ｎ，２．６９．
【０１０４】
実施例１３． １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチルインドール−５イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．２３（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ）
，７．０１（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），５．７９（ｓ，１，４−Ｈ），４．５８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），３．７５（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ3），２．１４（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），２．０８（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．３２（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４８５(Ｍ+)，４２５，３８２，２５１．Ｃ31Ｈ35ＮＯ4の計算値：Ｃ，７６．６７；Ｈ，７．２７；Ｎ，２．８８．測定値：Ｃ，７５．９９；Ｈ，７．３０；Ｎ，２．８１．
【０１０５】
実施例１４． １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フルオロフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．７５（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ）
，５．７９（ｓ，１，４−Ｈ），４．３７（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．８８［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，２．１３（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ）、２．１１（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．３５（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４９３(Ｍ+)，４３３，３９０，２５１，１３９．Ｃ30Ｈ36ＦＮＯ4の計算値：Ｃ，７３．００；Ｈ，７．３５；Ｎ，２．８４．測定値：Ｃ，７２．８８；Ｈ，７．４２；Ｎ，２．８８．
【０１０６】
実施例１５． １７α−アセトキシ−１１β−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリド−５−イル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．８９（ｄ，１，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．２７（ｄｄ，１，Ｊ＝２．５，１０Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．４７（ｄ，１，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．７７（ｓ，１，４−Ｈ），４．３５（ｂｄ，１，１１−Ｈ），３．０５［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，２．１３（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），２．０９（ｓ，３，ＣＨ3ＣＯ），０．４１（ｓ，３，１８−ＣＨ3）；質量分析，ｍ／ｚ４７６(Ｍ+)，４１６，３７３，２５１，１２２．Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ，７３．０８；Ｈ，７．６１；Ｎ，５．８８．測定値：Ｃ，７２．５４；Ｈ，７．６２；Ｎ，５．８５．
【０１０７】
実施例１６． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｅ−８，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の合成 １７−シアノ−３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］エストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｅ−１）
乾燥ＴＨＦの２００ｍｌ中Ｂ−１（６．０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ中ＬｉＣＮ（１１５ｍＬ，５７．３ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液に加え、次い でシアノホスホン酸ジエチルの９．３４ｇ（５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物は、水で希釈する前に室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン （１：１）で３回抽出した。その有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して濃厚な油状として粗ホスファートを得た。
ヨウ化サマリウム(ＩＩ)溶液（ＴＨＦ中０．１Ｍ，７６４ｍＬ，７６．４ｍｍｏｌ）をＮ2下でフラスコに移した。ＴＨＦ２４０ｍＬ中の上記粗生成物と、ｔ−ＢｕＯＨの２．８３ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）との溶液を加え、その反応混合物を一晩撹拌した。その反応をＮＨ4Ｃｌ溶液で終止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１７α−と１７β-異性体の混合物として、Ｅ−１の収率４．９２ｇ（７９％）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．５６（ｍ，１，１１−Ｈ），３．９９（ｂｓ，４，３−ケタール），０．９１と０．８２［ｓ，３（両方のシグナルの合計），α−とβ−異性体の１８−ＣＨ3］．
【０１０８】
１７−シアノ−３，３−［エタンジイル（オキシ）］−１７α−エチルエストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｅ−２，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
乾燥ＴＨＦの２０ｍＬ中、Ｅｔ2ＮＨの溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ溶液の３．６９ｍＬ（ヘキサン中２．５Ｍ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。分離フラスコ中、Ｅ−１の２．０ｇを乾燥ＴＨＦの４０ｍＬに溶かした。この溶液を−７８℃で冷却し、Ｅｔ2ＮＨの溶液をそれに加えた。−７８℃で２０分間の撹拌後、ヨウ化エチル（４．０３ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）をその鮮明な橙色溶液に加えた。該混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、さらに常温で２０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加え、そして該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して粗生成物を得て、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｅ−２（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の１．６３ｇ（７５％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．５８（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９９（ｂｓ，４，３−ケタール），１．１５（ｔ，３，-ＣＨ2ＣＨ3），１．０６（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１０９】
３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−１７β−ホルミルエストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｅ−３，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１７．６ｍＬ，トルエン中１．０Ｍ，１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−４２℃（アセトニトリル−ドライアイス浴）で、新たに蒸留したトルエン４００ｍＬ中、Ｅ−２（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の３．１ｇ（８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。その添加が完遂した後、該混合物を−４２℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加え、該混合物を常温まで昇温させた。該混合物を常温で一晩撹拌した。有機相を分離し、水相をトルエンで２回抽出した。合体した有機相を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４）によって精製し、Ｅ−３（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の２．３ｇ（７３％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ９．５４（ｓ，１，-ＣＨＯ），５．５７（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｂｓ，４，３−ケタール），０．７４（ｔ，ＣＨ2ＣＨ3），０．７１（ｓ，１８−ＣＨ3）．
【０１１０】
３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−２０−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｅ−４，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
メチルリチウム（９．３ｍＬ，ＴＨＦ中１．４Ｍ，１２．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で乾燥ＴＨＦの２３０ｍＬ中、Ｅ−３（Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ3）（２．３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温までゆっくり昇温させた。さらに１０分間の撹拌後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合体したＥｔＯＡｃを塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、次の反応に好適な生成物２．２８ｇ（９５％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．４９（ｓ，１，１１−Ｈ），３．９１（ｓ，４，３−ケタール），１．０６（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．９０（ｔ，３，ＣＨ2ＣＨ3），０．７８（ｓ，３ １８−ＣＨ3）．
【０１１１】
３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｅ−５，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
ＣＨ2Ｃｌ2の１ｍＬ中ＤＭＳＯ（５０３ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、−６０℃（ドライアイス／ＣＨＣｌ3浴）でＣＨ2Ｃｌ2の５ｍＬ中塩化オキサリル（３７５ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を−６０℃で１０分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2の２ｍＬ中Ｅ−４（Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ3）（５００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を−６０℃で１５分間撹拌した。ＴＥＡ（１．４９ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を常温まで昇温させた。反応を水で終止し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出液を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ3／アセトン１００：１）によって精製し、Ｅ−５（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の３５４ｍｇ（７１％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ５．２３（ｍ，１，１１−Ｈ），３．９５（ｓ，４，３−ケタール），２．０２（ｓ，３，２１−ＣＨ3），０．７３（ｔ，ＣＨ2ＣＨ3），０．７１（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１１２】
３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−５(１０)α−オキシド−１９−ノルプレグン−９(１１)−エン−２０−オン（Ｅ−６，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
ヘキサフルオロアセトン三水和物（７３μＬ）と０．１Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4溶液２．８ｍＬを、ＣＨ2Ｃｌ2の２ｍＬ中、Ｂ−５（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の３３５ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該溶液は、５０％過酸化水素溶液の８９μＬを加える前に０℃に冷却した。該混合物を常温までゆっくり昇温し、一晩撹拌した。その反応を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で終止し、ＣＨ2Ｃｌ3で抽出した。そのＣＨ2Ｃｌ2抽出液を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）
。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン１００：３）によって精製し、Ｅ−６（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の１５０ｍｇ（４３％収率）を得た。
【０１１３】
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−５β−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−９−エン−２０−オン（Ｅ−７，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
臭化銅(Ｉ)−ジメチルスルフィド複合体（８００ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液の３．９ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を常温で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦの２ｍＬ中、Ｅ−６（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の１５０ｍｇ（０．
３９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、該反応物を二日間常温で撹拌した。該反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液で終止し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。そのＣＨ2Ｃｌ2溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン１００：３）によって精製し、Ｅ−７（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の１３０ｍｇ（６６％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ７．０３（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．６３（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），４．２５（ｍ，１，１１−Ｈ），３．９６（ｍ，４，３−ケタール），２．９０（ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2），２．０３（ｓ，３，２１-ＣＨ3），０．７１（ｔ，３，-ＣＨ2ＣＨ3），０．２８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１１４】
１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−エチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｅ−８，Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）
濃塩酸２滴を、メタノールの１０ｍＬ中Ｅ−７（Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の１３０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を常温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。
ＣＨ2Ｃｌ2溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン１００：３）によって精製し、Ｅ−８（Ａｒ＝４−Ｍｅ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4-，Ｒ＝-ＣＨ2ＣＨ3）の７０ｍｇ（６１％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ６．９４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．５７（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．６９（ｓ，１，４−Ｈ），２．８４［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ3）2］，２．０３（ｓ，３，２１-ＣＨ3），０．６７（ｔ，３，-ＣＨ2ＣＨ3），０．２８（ｓ，３，１８−ＣＨ3）．
【０１１５】
本発明の化合物の生物学的活性を、インビトロ及びインビボ試験によって調べた。
受 容体結合 プロゲステロンホルモンへの該化合物の親和性を、C.E.Cookら、Human Reproduction,Volume 9,supplement 1,23-39頁(1994)中に記載されたそれらに類似の標準方法によって検査した。しかしながら、受容体はヒト起源とし、異なる放射性リガンドを用い た。かくして、プロゲスチンレセプター結合性のために、ヒトＴ−４７Ｄ胸部ガン細胞と[3Ｈ]−Ｒ５０２０からのサイトゾル中で得られた受容体を放射性リガンドとして用いた。データは、ＩＣ50値、即ち放射性リガンド結合の５０％が阻害される化合物の濃度として表した。
表１は、本発明の化合物がプロゲスチン受容体に強力に結合するが、親和性の度合が変わっていることを示す。細胞の及び全部の動物試験はまた、本発明の化合物の生物学的活性の更なる特徴付けを果たす。
【０１１６】
ヒト細胞におけるプロゲステロン及び抗プロゲステロン活性の測定 栄養培地中で増殖させたヒトＴ−４７Ｄは、標準プロゲスチンＲ５０２０単独又はＲ５０２０プラス試験化合物とインキュベーションし、次いで測定物として[3Ｈ]−チミジンの組込みを用いた増殖についての標準方法によって評価した。
表２にこれらの結果を示す。抗プロゲスチン活性のデータは、ＥＣ50、 即ち０．１５ｎＭのＲ５０２０−介在増殖を５０％阻害する化合物の濃度として表される。最大の阻害％（化合物の有効性の評価基準）もまた与えられる。この アッセイのアゴニスト形式において、化合物は０．０１から１０ｎＭまでの範囲の濃度で試験し、いずれの用量での最大阻害％も表２中に記される。大部分の化 合物については、プロゲステロン活性を欠き、且つこのアッセイにおいて潜在抗プロゲステロン活性を示すことを見ることができる。しかしながら、１７α−位 における非常に極性の水酸基の存在は、抗プロゲステロン活性を非常に少なくし、且つこれは、該ＯＨがメチレン基によって１７−炭素原子から分離される場合 に等しく保持される。
【０１１７】
イ ンビボでのプロゲステロン及び抗プロゲステロン活性の測定 プロゲステロン活性及び抗プロゲステロン活性は、McGinty試験（試験化合物単独、McGintyら、 Endocrinology,24:829-832(1939)の方法）又は抗-McGinty試験（試験化合物プラスプロゲステロン、Tamaraら、 Jpn.J.Fertil.Steril.24:48-81(1979)の方法）の手段によってウサギにおいて測定した。結果は、 McPhail（McPhail,J.Physiol.,83:146(1934)）に従ってスコアした。これらは当業者に周知の標準方法である。これら のアッセイの結果を表３（アゴニスト活性）と４（アンタゴニスト活性）中に示した。プロゲステロン及び抗プロゲステロン活性のこの旧来の試験において、幾 つかの化合物がアゴニスト又は混合されたアゴニスト／アンタゴニスト活性のいずれかを示したことを、驚くべきことに見出した。Cookら（Human Reproduction,Volume 9,Supplement 1,pp32-39(1994)）が、アンタゴニストからアゴニストまで、ある種の１１β−アリール−１９−ノルプレグナンステロイドのプロフィールを逆 転できることを報告しているとしても、それは、そのような逆転が、１７α−位で置換変異体によって影響を及ぼし得ることを以前に報告してはいない。しかし 表３に示した通り、１７α−メトキシメチル基の置換は、有意なプロゲステロン活性をもたらすことができる。更に驚くべきことには、１１β−アリール基の ４−位での変異がこの効果を有し得ることが見出された。抗プロゲステロン化合物活性の包括的な要約において、Teutsch（Human Reproduction,Volume 9,Supplement 1,pp.12-31(1994)）は、この減少の言及をしていない。しかしながら、１７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェ ニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Cookら、Human Reproduction,Volume 9,Supplement 1,pp32-39(1994)）と、１７α−アセトキシ−１１β−（−４−メトキシフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０
−ジオン （表３と４）との比較は、このアッセイにおいて後者がアゴニストとアンタゴニスト特性を有するのに対して、前者の化合物は潜在抗プロゲステロン活性を有す ることを示す。この一連のアリール基の４−位での塩基性窒素置換基の存在は、この広範に許容されたアッセイによって表されたような潜在抗プロゲステロン活 性に必要とされる。かくして、隣接したアミノ基の塩基性が低い、４−ジメチルアミノアリール置換基の３−位における強力な電子吸引性フッ素原子の存在が、抗プロゲステロン活性が僅かな又は持たずに、強いプロゲステロン活性をもたらすことを観測し得る。
【０１１８】
サイクリック構造、モノサイクリック又はビサイクリックのいずれかへの窒素の更なる組込みは、驚くべきことに、潜在抗プロゲステロン活性を保持する。従って１７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは、経口抗プロゲステロン活 性のための抗Claubergアッセイ(McPhail,J.Physiol.,83:146(1934)を行った。このアッセイにおいて、未熟なニュー ジーランド白ウサギを、６日間エストラジオールでの処理によってエストラゲンをプライムした。ついでそれらには、５日間、プロゲステロンを皮下的に、及び 試験化合物を（経口的に）投与した。その処理の１日後、子宮を切開し、組織学的に調べた。子宮内膜の応答は、McPhailの方法によって評価付けし、阻 害％をそれぞれの用量で決定した。統計的分析はＥＤ50値を提供する。この化合物のＥＤ５０は、周知の抗プロゲスチ ン、ミフェプリストンでの４．１４ｍｇ／日と比べ、０．９ｍｇ／日であった。加えて、本発明の化合物は、ミフェプリストンが６７％のみであるのに対し、子 宮内膜応答の阻害において１００％有効であった。従って、該試験化合物は、このアッセイにおいてミフェプリストンよりも約５倍強力であり、その阻害はミ フェプリストンで生じるよりもより完全であった。
【０１１９】
１７α−ＣＯ−ＯＣＨ3への１７α−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3の逆転は、何れかの顕著なプロゲステロン活性なしに、高い潜在抗プロゲステロン化合物をもたらす。スピロ−ケトラクトン（構造式ＩＩ）を形成するための １７β−アセチルと１７α−アセトキシ部分との結合はまた、プロゲステロン活性の徴候なしに潜在抗プロゲステロン活性をもたらす。さらに、この後者の化合 物をアンドロゲン受容体に結合するその能力について試験した場合に（ラット中心前立腺からのサイトゾル受容体と、放射性リガンドとして[3Ｈ]−５α−ジヒドロテストステロンを用いた）、それは非常に低い親和性（９０ｎＭのＩＣ50対Ｒ１８８１の０．２ｎＭ）を有することを見出した。
【０１２０】
インビボでの抗グルココルチコイド活性 未熟な雄のラットの胸腺重量に関するデキサメタゾン（７日間１日当たり６μｇ）の効果を阻止する該化合物の能力を評価した。幾つかの化合物は、１日当たり １０００μｇの用量で抗グルココルチコイド活性の無いことを示した。このようにコントロール動物は胸腺平均重量３０７±１７(S.E.）ｍｇを有し；デキ サメタゾンの６μｇ単独で処理した動物は胸腺平均重量６５±８ｍｇを有し；且つデキサメタゾンの６μｇと１７α−アセトキシ−１１β−（１−メチルイン ドール−５イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの１０００μｇで処理した動物は胸腺平均重量１０５±８ｍｇを有し、デキサメタゾン単独と有意の差はなく、該化合物がインビボでの僅かな抗グルココルチコイド活性を有するか又は有しないことを示している。単独で与えた場合、有意なグ ルココルチコイド活性はいずれも無い（胸腺重量２７０±１３ｍｇ）。
【０１２１】
抗エストロゲン活性該化合物は、エストロゲン−刺激アルカリホスファターゼ活性を阻害する能力についてのイシカワヒト子宮内膜腺癌細胞系においてインビトロで試験した場合に 抗エストロゲン性ではなかった（例えば、Holinkaら（Cancer Res,46:2771-2774(1986)及びSimard（Cancer Res.57:3494-3497(1997)の方法を参照）。加えて、該化合物は、ミフェプリストン（ＩＣ50＝７８３ｎＭ）に比較してヒトエストロゲン受容体（ＩＣ50＞３０００ｎＭ） より少ない親和性を示した。しかしながら、インビボにおいて、それらはミフェプリストンについて報告された、例えばWolfら （Fertil.Steril.52:1055-1060(1989)のタイプの非競合抗エストロゲン活性を示した。驚くべきことにそれらは、ミフェプリ ストンとエストロゲン、例えばエストラジオールの両方の１７β−ヒドロキシ置換特性を有していないが、しかし代わりにプロゲステロンの１７β−アセチル置 換特性を有するにもかかわらず、この活性を示した。このように、１７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは、１０-6Ｍ までの濃度で、イシカワアッセイにおいて不活性であった。しかしながら、未熟雌ウサギに１日当たり５μｇのエストラジオールと同時にその化合物を経口的に １０ｍｇ／日で投与し、その子宮を除去し且つ秤量した場合、その子宮重量は、エストロゲン処理したウサギに比べて減少した。未処理の未熟ウサギからの子宮 の重量は、エストラジオール無しでの２４６±８７(S.E.)からエストラジオール単独での１４０２±１０４ｍｇまで増加した。エストラジオールと １７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの１０ｍｇ／日によるウサギの 同時処理は、９９８±９８ｍｇにまで子宮重量を減じた。同様に、１０ｍｇ／日での１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピロリジノ）フェニル）−１９− ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは９１９±１１５ｍｇにまで子宮重量を減じ、また１７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−インドリ ル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは同じ要領で９５６±１１５ｍｇにまで子宮重量を減じた。後者の化合物はまた、抗エストロゲ ン活性のためのイシカワ細胞アッセイにおいて不活性であった。
本発明の内容の中には、プロゲステロンの活性の治療はアゴニストとアンタゴニスト活性の両方を含む。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【０１２２】
明らかに、本発明の多くの改変と変化が上記の教示に照らして可能である。それは、従って、添付の特許請求の範囲の範囲内であり、本発明はここでの特有の記載以外に実施し得ることが理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＩ
【化１】
［式中 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ）−，（ただしＲ2とＲ3はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は
Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ2とＲ3はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は
式中、Ｒ1は、
【化２】
（ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ2）m−（ただし、ｍは０乃至５の整数である）、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ2基が任意に置換されて良い））であり；又は
Ｒ1は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；又は
Ｒ1はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−，ＣＨ3Ｏ−，ＣＨ3Ｓ−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ)−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ2)−，ＣＨ3ＣＯ−，ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ6Ｈ5ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル）−，（２'−Ｎ−メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ6Ｈ5−，ＨＣＣ−，Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ2Ｈ5−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ2）−であり；及び
Ｒ12はＨ又はハロであり；又は
Ｒ1とＲ12は環
【化３】
（ただしＷはＣＨ2，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ4はＨ，ＣＨ3，又はＣ2Ｈ5である）を形成するように結合し；
Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ5であり（ただしＲ5はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6アリール，又はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は
Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）3），又は（Ｈ，ＯＣＯＲ5），（ただしＲ5はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は
Ｘは
【化４】
（ただしＹは−（ＣＨ2）m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換された炭素原子である））であり；
Ｒ6はＨ，ＣＨ3，又はハロゲンであり；
Ｒ10とＲ11はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル，Ｃ6アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり、又は
Ｒ10とＲ11は結合した炭素原子と共に任意に置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル構造を形成する］
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物及び薬学上許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1−Ｐｈが４−アミノフェニル，４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルインドール −５−イル，１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，４−メトキシフェニル，４−アセチルフェニル，４−（メチルチオ）フェニル又は４−（メチルスルフィニル）フェニルであり；
ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ，ＣＨ3，Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ10Ｒ11がＨ2，（ＣＨ3，Ｈ），（Ｈ，ＣＨ3）又は（ＣＨ3）2である、
請求項１の構造式ＩＩを有するステロイド。
【請求項３】
１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン、 １１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ− ラクトン、 １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ− ラクトン、１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン −２４−オイック酸δ−ラクトン、およびその混合物からなる群から選択される請求項１記載のステロイド。
【請求項４】
治療目的のためにそれが必要な患者に、請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、プロゲステロンの活性を治療的に処置する方法。
【請求項１】
構造式ＩＩ
【化１】
［式中 Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ）−，（ただしＲ2とＲ3はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は
Ｒ1は（Ｒ2Ｒ3Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ2とＲ3はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はＣ2−Ｃ4アルキニルの組み合わせであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は
式中、Ｒ1は、
【化２】
（ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ2）m−（ただし、ｍは０乃至５の整数である）、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ2基が任意に置換されて良い））であり；又は
Ｒ1は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；又は
Ｒ1はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−，ＣＨ3Ｏ−，ＣＨ3Ｓ−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ)−，ＣＨ3Ｓ(Ｏ2)−，ＣＨ3ＣＯ−，ＣＨ3ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ6Ｈ5ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル）−，（２'−Ｎ−メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ6Ｈ5−，ＨＣＣ−，Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ2Ｈ5−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ2）−であり；及び
Ｒ12はＨ又はハロであり；又は
Ｒ1とＲ12は環
【化３】
（ただしＷはＣＨ2，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ4はＨ，ＣＨ3，又はＣ2Ｈ5である）を形成するように結合し；
Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ5であり（ただしＲ5はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6アリール，又はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は
Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）3），又は（Ｈ，ＯＣＯＲ5），（ただしＲ5はＣ1−Ｃ4アルキル，Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ6−Ｃ12アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は
Ｘは
【化４】
（ただしＹは−（ＣＨ2）m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ2）n−Ｚ−（ＣＨ2）p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換された炭素原子である））であり；
Ｒ6はＨ，ＣＨ3，又はハロゲンであり；
Ｒ10とＲ11はＨ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニル，Ｃ2−Ｃ4アルキニル，Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル，Ｃ6アリール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であり、又は
Ｒ10とＲ11は結合した炭素原子と共に任意に置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル構造を形成する］
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物及び薬学上許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1−Ｐｈが４−アミノフェニル，４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルインドール −５−イル，１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，４−メトキシフェニル，４−アセチルフェニル，４−（メチルチオ）フェニル又は４−（メチルスルフィニル）フェニルであり；
ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ，ＣＨ3，Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ10Ｒ11がＨ2，（ＣＨ3，Ｈ），（Ｈ，ＣＨ3）又は（ＣＨ3）2である、
請求項１の構造式ＩＩを有するステロイド。
【請求項３】
１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン、 １１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ− ラクトン、 １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ− ラクトン、１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン −２４−オイック酸δ−ラクトン、およびその混合物からなる群から選択される請求項１記載のステロイド。
【請求項４】
治療目的のためにそれが必要な患者に、請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、プロゲステロンの活性を治療的に処置する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１０−１２０９７２（Ｐ２０１０−１２０９７２Ａ）
【公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４０２４５（Ｐ２０１０−４０２４５）
【出願日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【分割の表示】特願２０００−５３４５６４（Ｐ２０００−５３４５６４）の分割
【原出願日】平成１１年３月５日（１９９９．３．５）
【出願人】（５００２４０８９６）リサーチ・トライアングル・インスティチュート (36)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【分割の表示】特願２０００−５３４５６４（Ｐ２０００−５３４５６４）の分割
【原出願日】平成１１年３月５日（１９９９．３．５）
【出願人】（５００２４０８９６）リサーチ・トライアングル・インスティチュート (36)
【Ｆターム（参考）】
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