アゴメラチンの新規な結晶形態Ｖ、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物
【課題】
アゴメラチンの溶解および制薬化に際して有利な結晶構造、その晶析方法、ならびにその医薬組成物を提供する。
【解決手段】
その粉末Ｘ線回折図表により特徴付けられる、式（Ｉ）：
で示される化合物の結晶形態Ｖを、化合物原体を完全融解したのち、少量の形態Ｖ結晶を加えて冷却晶析して得る製造方法、その結晶形態およびその結晶を用いる組成物。
アゴメラチンの溶解および制薬化に際して有利な結晶構造、その晶析方法、ならびにその医薬組成物を提供する。
【解決手段】
その粉末Ｘ線回折図表により特徴付けられる、式（Ｉ）：
で示される化合物の結晶形態Ｖを、化合物原体を完全融解したのち、少量の形態Ｖ結晶を加えて冷却晶析して得る製造方法、その結晶形態およびその結晶を用いる組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
【０００３】
で示されるアゴメラチン、またはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの新規な結晶形態Ｖ、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
アゴメラチン、またはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的特性を有する。
【０００５】
実際、それは、一方では、メラトニン作用系レセプターのアゴニストであること、および他方では、５−ＨＴ2Cレセプターのアンタゴニストであることという二重の特徴を有する。これらの特性は、中枢神経系に、より特別には、重度うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管病理、消化系病理、時差ぼけから生じる不眠および疲労、食欲障害および肥満の処置に活性を賦与する。
【０００６】
アゴメラチン、その製造およびその治療的使用は、欧州特許出願公開第０ ４４７ ２８５号公報（EP 0 447 285）に記載されている。
【０００７】
本化合物の薬学的価値を考慮すると、極めて純粋に、充分に明確な結晶形態で、完全に再現可能に、それを得るのを可能にすることが重要であり、
その結果、それは、溶解および製剤化の面で有用な特徴性を示し、温度、光、湿度または酸素レベルについて対する特定の必要条件なしに、その長期間の貯蔵を許すのに充分なだけ安定である
【０００８】
欧州特許出願公開第０ ４４７ ２８５号公報は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、８工程でのアゴメラチンの製造を記載している。しかし、この文書は、アゴメラチンを、これらの特徴性を再現可能なように示す形態で得るための条件を特定していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ここに、本出願人は、溶解および製剤化に関して有用な特徴性を特に示す、充分に明確な、完全に再現可能な結晶形態でアゴメラチンを得るのを許す、新規な合成法を開発した。
【００１０】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖであって、Siemens D5005なる回折計（銅対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、強度および相対強度（最も強いＸ線の百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図表により特徴付けられる形態に関する：
【００１１】
【表２】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを製造する方法であって、アゴメラチンを、いわゆる「高エネルギーの」機械的研磨に付すことを特徴とする方法にも関する。
【００１３】
本発明による晶出方法では、いかなる方法によって得られる式（Ｉ）の化合物を用いることも可能である。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを製造するためのもう一つの方法であって、アゴメラチンを、完全な融解まで加熱し、次いで、直ちに室温にさせ、同時に、少量の、製造直後の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを加え、混合物を、晶出が完了するまで冷却することを特徴とする方法にも関する。
【００１５】
好ましくは、本発明によるこの第二の晶出方法では、アゴメラチンは、１１０℃で融解されることになる。
【００１６】
本発明による、この第二の方法で加えられる結晶形態Ｖの量は、好ましくは、アゴメラチンの重量の１００分の１〜５０分の１で含まれることになる。
【００１７】
本発明による、この第二の方法では、いかなる方法によって得られる式（Ｉ）の化合物を用いることも可能である。
【００１８】
この結晶形態を得ることの利点は、それが、一貫した、再現可能な組成を有する薬学的製剤の製造を許すことであって、その結果、それは、該製剤を経口投与に用いようとするとき特に好都合である、溶解という面で有用な特徴性を示す。
【００１９】
そうして得られた形態Ｖの薬理学的研究は、それが中枢神経系および微小循環に関する実質的な活性を有していて、アゴメラチンの結晶形態Ｖが、ストレス、睡眠障害、不安、重度うつ病、季節性情動障害、心血管病理、消化系病理、時差ぼけによる不眠および疲労、精神分裂症、不安発作、憂うつ、食欲障害、肥満、不眠、疼痛、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常または病的加齢に付随する様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病の処置に、および脳循環障害に有用であることが確立されることを可能にすることを立証した。活性のもう一つの分野では、アゴメラチンの結晶のＶ形態は、性機能不全の処置に用いることができ、排卵阻害および免疫調節特性を有し、癌の処置に用いるのに役立つように思われる。
【００２０】
アゴメラチンの結晶形態Ｖは、好ましくは、重度うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管病理、時差ぼけから生じる不眠および疲労、食欲障害および肥満の処置に用いられることになる。
【００２１】
本発明は、活性成分としてのアゴメラチンの結晶形態Ｖを、１種類またはそれ以上の、適切な、不活性で無毒の賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物にも関する。本発明による薬学的組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与に適するもの、すなわち、錠剤もしくは糖衣錠、顆粒剤、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル、注射可能製剤、服用可能懸濁液剤および崩壊性ペーストが列挙され得る。
【００２２】
有用な投与量は、障害の性質および重篤さ、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて適応させることができる。投与量は、１回またはそれ以上の投与で１日あたり０．１mg〜１gに変動する。
【００２３】
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定しない。
【実施例１】
【００２４】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形態Ｖ
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド１００gを、可変遊星粉砕機型の機械的研磨機に約６時間投入し、得られた固体を、Siemens D5005なる回折計（銅対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、強度および相対強度（最も強いＸ線の百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図表によって特徴付ける：
【００２５】
【表３】
【実施例２】
【００２６】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形態Ｖ
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド４gを、１１０℃の通風式恒温機に投入する。１１０℃で１時間後、生成物を直ちに室温にさせ、高エネルギーの機械的研磨機によって得られる、構造的に純粋な、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形態Ｖ０．０５gを種晶添加する。５分後、晶出が完了し、得られる固体を、Siemens D5005なる回折計（銅対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、強度および相対強度（最も強いＸ線の百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図表によって特徴付ける：
【００２７】
【表４】
【実施例３】
【００２８】
薬学的組成物
それぞれ、２５mgの用量を含有する、１，０００錠剤の製造処方：
実施例１または２の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２５ g
乳糖一水和物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６２ g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．３g
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２６ g
麦芽デキストリン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ９ g
コロイド状無水シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．３g
Ａ型グリコール酸ナトリウム澱粉．．．．．．．．．．．．．．．． ４ g
ステアリン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．６g
【実施例４】
【００２９】
それぞれ、２５mgの用量を含有する、１，０００錠剤の製造処方：
実施例１または２の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２５ g
乳糖一水和物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６２ g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．３g
ポビドン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ９ g
コロイド状無水シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．３g
グリコール酸ナトリウムセルロース．．．．．．．．．．．．．．．３０ g
ステアリン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．６g
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
【０００３】
で示されるアゴメラチン、またはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの新規な結晶形態Ｖ、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
アゴメラチン、またはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的特性を有する。
【０００５】
実際、それは、一方では、メラトニン作用系レセプターのアゴニストであること、および他方では、５−ＨＴ2Cレセプターのアンタゴニストであることという二重の特徴を有する。これらの特性は、中枢神経系に、より特別には、重度うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管病理、消化系病理、時差ぼけから生じる不眠および疲労、食欲障害および肥満の処置に活性を賦与する。
【０００６】
アゴメラチン、その製造およびその治療的使用は、欧州特許出願公開第０ ４４７ ２８５号公報（EP 0 447 285）に記載されている。
【０００７】
本化合物の薬学的価値を考慮すると、極めて純粋に、充分に明確な結晶形態で、完全に再現可能に、それを得るのを可能にすることが重要であり、
その結果、それは、溶解および製剤化の面で有用な特徴性を示し、温度、光、湿度または酸素レベルについて対する特定の必要条件なしに、その長期間の貯蔵を許すのに充分なだけ安定である
【０００８】
欧州特許出願公開第０ ４４７ ２８５号公報は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、８工程でのアゴメラチンの製造を記載している。しかし、この文書は、アゴメラチンを、これらの特徴性を再現可能なように示す形態で得るための条件を特定していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ここに、本出願人は、溶解および製剤化に関して有用な特徴性を特に示す、充分に明確な、完全に再現可能な結晶形態でアゴメラチンを得るのを許す、新規な合成法を開発した。
【００１０】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖであって、Siemens D5005なる回折計（銅対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、強度および相対強度（最も強いＸ線の百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図表により特徴付けられる形態に関する：
【００１１】
【表２】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを製造する方法であって、アゴメラチンを、いわゆる「高エネルギーの」機械的研磨に付すことを特徴とする方法にも関する。
【００１３】
本発明による晶出方法では、いかなる方法によって得られる式（Ｉ）の化合物を用いることも可能である。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを製造するためのもう一つの方法であって、アゴメラチンを、完全な融解まで加熱し、次いで、直ちに室温にさせ、同時に、少量の、製造直後の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを加え、混合物を、晶出が完了するまで冷却することを特徴とする方法にも関する。
【００１５】
好ましくは、本発明によるこの第二の晶出方法では、アゴメラチンは、１１０℃で融解されることになる。
【００１６】
本発明による、この第二の方法で加えられる結晶形態Ｖの量は、好ましくは、アゴメラチンの重量の１００分の１〜５０分の１で含まれることになる。
【００１７】
本発明による、この第二の方法では、いかなる方法によって得られる式（Ｉ）の化合物を用いることも可能である。
【００１８】
この結晶形態を得ることの利点は、それが、一貫した、再現可能な組成を有する薬学的製剤の製造を許すことであって、その結果、それは、該製剤を経口投与に用いようとするとき特に好都合である、溶解という面で有用な特徴性を示す。
【００１９】
そうして得られた形態Ｖの薬理学的研究は、それが中枢神経系および微小循環に関する実質的な活性を有していて、アゴメラチンの結晶形態Ｖが、ストレス、睡眠障害、不安、重度うつ病、季節性情動障害、心血管病理、消化系病理、時差ぼけによる不眠および疲労、精神分裂症、不安発作、憂うつ、食欲障害、肥満、不眠、疼痛、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常または病的加齢に付随する様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病の処置に、および脳循環障害に有用であることが確立されることを可能にすることを立証した。活性のもう一つの分野では、アゴメラチンの結晶のＶ形態は、性機能不全の処置に用いることができ、排卵阻害および免疫調節特性を有し、癌の処置に用いるのに役立つように思われる。
【００２０】
アゴメラチンの結晶形態Ｖは、好ましくは、重度うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管病理、時差ぼけから生じる不眠および疲労、食欲障害および肥満の処置に用いられることになる。
【００２１】
本発明は、活性成分としてのアゴメラチンの結晶形態Ｖを、１種類またはそれ以上の、適切な、不活性で無毒の賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物にも関する。本発明による薬学的組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与に適するもの、すなわち、錠剤もしくは糖衣錠、顆粒剤、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル、注射可能製剤、服用可能懸濁液剤および崩壊性ペーストが列挙され得る。
【００２２】
有用な投与量は、障害の性質および重篤さ、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて適応させることができる。投与量は、１回またはそれ以上の投与で１日あたり０．１mg〜１gに変動する。
【００２３】
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定しない。
【実施例１】
【００２４】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形態Ｖ
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド１００gを、可変遊星粉砕機型の機械的研磨機に約６時間投入し、得られた固体を、Siemens D5005なる回折計（銅対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、強度および相対強度（最も強いＸ線の百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図表によって特徴付ける：
【００２５】
【表３】
【実施例２】
【００２６】
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形態Ｖ
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド４gを、１１０℃の通風式恒温機に投入する。１１０℃で１時間後、生成物を直ちに室温にさせ、高エネルギーの機械的研磨機によって得られる、構造的に純粋な、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形態Ｖ０．０５gを種晶添加する。５分後、晶出が完了し、得られる固体を、Siemens D5005なる回折計（銅対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、強度および相対強度（最も強いＸ線の百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図表によって特徴付ける：
【００２７】
【表４】
【実施例３】
【００２８】
薬学的組成物
それぞれ、２５mgの用量を含有する、１，０００錠剤の製造処方：
実施例１または２の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２５ g
乳糖一水和物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６２ g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．３g
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２６ g
麦芽デキストリン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ９ g
コロイド状無水シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．３g
Ａ型グリコール酸ナトリウム澱粉．．．．．．．．．．．．．．．． ４ g
ステアリン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．６g
【実施例４】
【００２９】
それぞれ、２５mgの用量を含有する、１，０００錠剤の製造処方：
実施例１または２の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２５ g
乳糖一水和物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６２ g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．３g
ポビドン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ９ g
コロイド状無水シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．３g
グリコール酸ナトリウムセルロース．．．．．．．．．．．．．．．３０ g
ステアリン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．６g
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で示されるアゴメラチンの結晶形態Ｖであって、回折計（銅対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、強度および相対強度（最も強いＸ線についての百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図表により特徴付けられる形態：
【表１】
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを製造する方法であって、アゴメラチンを、いわゆる「高エネルギーの」機械的研磨に付すことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを製造する方法であって、アゴメラチンを、完全な融解まで加熱し、次いで、直ちに室温にさせ、同時に、少量の、製造直後の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを加え、混合物を、晶出が完了するまで冷却することを特徴とする方法。
【請求項４】
活性成分として、請求項１記載のアゴメラチンの結晶形態Ｖを、１種類またはそれ以上の、薬学的に許容され得る、不活性で無毒の担体と組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項５】
メラトニン作用障害の処置のための医薬の製造に用いるための、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項６】
睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害または重度うつ病、心血管病理、消化系病理、時差ぼけによる不眠および疲労、精神分裂症、不安発作、憂うつ、食欲障害、肥満、不眠、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常または病的加齢に付随する様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害の処置ための、および性機能不全においての、排卵阻害剤としての、免疫調節物質としての、ならびに癌の処置のための医薬の製造に用いるための、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で示されるアゴメラチンの結晶形態Ｖであって、回折計（銅対陰極）を用いて測定され、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ、強度および相対強度（最も強いＸ線についての百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図表により特徴付けられる形態：
【表１】
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを製造する方法であって、アゴメラチンを、いわゆる「高エネルギーの」機械的研磨に付すことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを製造する方法であって、アゴメラチンを、完全な融解まで加熱し、次いで、直ちに室温にさせ、同時に、少量の、製造直後の式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｖを加え、混合物を、晶出が完了するまで冷却することを特徴とする方法。
【請求項４】
活性成分として、請求項１記載のアゴメラチンの結晶形態Ｖを、１種類またはそれ以上の、薬学的に許容され得る、不活性で無毒の担体と組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項５】
メラトニン作用障害の処置のための医薬の製造に用いるための、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項６】
睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害または重度うつ病、心血管病理、消化系病理、時差ぼけによる不眠および疲労、精神分裂症、不安発作、憂うつ、食欲障害、肥満、不眠、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常または病的加齢に付随する様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害の処置ための、および性機能不全においての、排卵阻害剤としての、免疫調節物質としての、ならびに癌の処置のための医薬の製造に用いるための、請求項４記載の薬学的組成物。
【公開番号】特開２００７−５６０１７（Ｐ２００７−５６０１７Ａ）
【公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−２１１６２２（Ｐ２００６−２１１６２２）
【出願日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２１１６２２（Ｐ２００６−２１１６２２）
【出願日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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