アナライトの検出および治療用物質の管理のための装置
【課題】患者の苦痛と不便を最小にするか除去し得るグルコース測定技法を提供する。
【解決手段】サンプリング針（１２）と、サンプリング針に含まれ、体液中の対象となるアナライトを検出するセンサ（１４）と、センサからの信号を受け取って処理する分析手段（１６）と、分析手段からの信号を受け取り注射アクチュエータに信号を送る制御装置と、注射アクチュエータに応答して対象となる薬を必要量だけ投与する注射器とを含む患者の体に直接薬を投与する装置。
【解決手段】サンプリング針（１２）と、サンプリング針に含まれ、体液中の対象となるアナライトを検出するセンサ（１４）と、センサからの信号を受け取って処理する分析手段（１６）と、分析手段からの信号を受け取り注射アクチュエータに信号を送る制御装置と、注射アクチュエータに応答して対象となる薬を必要量だけ投与する注射器とを含む患者の体に直接薬を投与する装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、血中グルコース監視の分野に関する。詳細には、本発明は、血液をサンプリングし、それに含まれるグルコースを定量するための装置に関する。任意選択として、この装置には、患者へのインシュリン投与のための手段も組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
血液中のアナライト、特にグルコースを正確に測定する能力は、糖尿病などの疾病の管理に重要である。血中グルコースレベルは、狭い範囲（約３．５から６．５ｍＭ）の中に維持されなければならない。グルコースレベルがこの範囲を下回る場合（低血糖症）、精神的混乱、昏睡、または死亡にいたる可能性がある。高いグルコースレベル（過血糖症）は、過度の渇きと頻繁な放尿をもたらす。過血糖症の持続は、腎臓障害、神経障害、失明など、複数の糖尿病合併症に関連する。
【０００３】
血中グルコースは、多くの糖尿病患者では、日常的なインシュリン注射によって維持される。体のグルコース調節系の正常な機能とは異なり、インシュリンの注射には、フィードバック機構が組み込まれていない。したがって、グルコースレベルの調節には、インシュリン注射の適正な量および頻度を決定するために、血中グルコース濃度の継続的または頻繁な測定が必要である。
【０００４】
従来のグルコース測定技法では、体の一部（通常は指先）を穿刺し、指を搾って刺通部位に血液の滴を作り、測定装置（分析ストリップなど）に血液の滴を沈着させることが必要である。この指の穿刺は、１日２回から４回の通常の測定頻度で行われるが、患者にとって苦痛であり、面倒でもある。多くの患者が血中グルコース測定の推奨規定を守らず、したがって、不適切なグルコースレベルとその結果の有害な影響という危険を冒しているという点で、この苦痛と不便は、不服従という追加のより深刻な意味を有する。
【０００５】
手短に言うと、従来の血中グルコース測定技法に固有の制限は、患者がこの苦痛と不便を甘んじて受けるか、グルコース監視を無視し、不適正なグルコース調節の生理学的悪影響を受けるかのいずれかであることを意味する。したがって、患者の苦痛と不便を最小にするか除去するグルコース測定技法の必要が明らかに存在する。
【０００６】
患者にとってのグルコース測定の苦痛と不便を減らす方法の一つが、通常のランセットの代わりに中空の針を使用することである。針の使用は、ランセットの使用よりも苦痛が少ないことが報告されている（Ｂ． Ｈ． Ｇｉｎｓｂｅｒｇ， Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８：１５９６−１６００， １９９２）。サンプリングの苦痛は、更なる苦痛と痛みとを伴う指を搾ることではなく針を介して血液を引き出すことによって、さらに少なくなる。最後に、針への血液の封じ込めによって、試験ストリップへの血液の滴下または塗布を必要とする従来の技法よりもはるかに汚れが少なく、便利な試験がもたらされる。
【０００７】
現在知られている、針を使用するグルコース測定装置には、二種類がある。米国特許第４９５３５５２号に記載のものなどの第一の種類では、長期間、この例では数日にわたって体内に埋め込まれたままになる針が使用される。国際特許公告第９４／１３２０３号に記載のものなどの第二の種類では、先端に電気化学センサを組み込まれた針が使用される。この第二の種類は、血液または他の体液を引き出さないが、センサからの出力信号を測定するために、５秒から１００秒の間患者の体組織内に置く必要がある。
【０００８】
本開示では、監視のために患者から血液を引き出す中空の針が含まれるという点で、上で述べた既存の針グルコースセンサに対する長所がもたらされる。針を使用することによって、患者の苦痛と不便が最小になる。針によって血液を引き出すので、患者の体からすばやく針を引き出すことが可能になる。
【０００９】
本開示では、インシュリン注射器も記載する。血中グルコース測定は、通常はインシュリン注射の前に実行されるので、本発明を用いると、任意選択として、１回針を刺すだけで測定と注射の両方を行えるようになり、患者の苦痛がさらに少なくなる。
【発明の開示】
【００１０】
本開示は、患者から体液をサンプリングするための体液サンプリング装置を提供する。この装置には、サンプリング針、液中の対象となるアナライトを検出するサンプリング針に含まれるセンサ、および、センサから信号を受け取り処理する分析手段が含まれる。
【００１１】
好ましい形態では、上記の実施形態で、グルコースの検出のための、電気化学センサまたは、より好ましくは光学センサを使用する。電気化学センサを使用する時には、酵素を樹脂内に固定することができる。光学センサを使用する時には、酵素を膜内に固定でき、膜は、光ファイバコンジットなどの光学コンジットに接して配置される。
【００１２】
追加の実施形態には、表示機能を含む分析手段と、分析手段から信号を受け取り、注射アクチュエータへ信号を送るための制御装置を上記の装置に含めるための「閉ループ」システムと、注射アクチュエータに応答して、対象となる薬を必要量だけ投与するための注射器とが含まれる。
【００１３】
さらに、「閉ループ」実施形態の追加の特徴には、注射される薬の必要量を判定するためのユーザ入力または分析方法が制御装置に含まれることが含まれる。
【００１４】
さらに、注射アクチュエータに信号を送るための制御装置と、注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するための注射器とを含み、注射器が針を含む、患者の体に直接に薬を投与するための装置を開示する。追加および任意選択の特徴には、注射される薬の必要量を判定するためのユーザ入力または分析方法が制御装置に含まれることが含まれる。
【００１５】
さらに、本発明のサンプリング装置を提供するステップと、サンプリング針を患者に刺すステップと、体液中の対象となるアナライトの存在または量を検出し、その結果を処理のために分析手段に送るため、体液とセンサを接触させるステップとを含む、患者から体液の試料をサンプリングする方法を開示する。
【００１６】
さらに、本発明の「閉ループ」装置を提供するステップと、サンプリング針を患者に刺すステップと、体液中の対象となるアナライトの存在または量を検出し、その結果を処理のため分析手段に送るため、センサと体液を接触させるステップと、注射アクチュエータに信号を送るため、処理の結果を制御装置に送るステップと、注射アクチュエータに応答して、サンプリング針を介して薬を必要量だけ投与するステップとを含む、患者の体液をサンプリングし薬を投与するための方法を開示する。
【００１７】
さらに、注射アクチュエータに信号を送るための制御装置と、注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するための針を備えた注射器とを含む薬投与装置を提供するステップと、注射器を患者に刺すステップと、注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するステップとを含む、患者の体に直接に薬を投与するための方法を開示する。
【００１８】
第１図からわかるように、本発明の体液サンプリング装置には、全般的に、中空のサンプリング針１２、センサ１４および分析装置１６を含む体液サンプリング装置１０が含まれる。
【００１９】
動作中（図示せず）には、サンプリング針を使用して、都合のよい位置、たとえば指か、腿、上腕などのより神経刺激の少ない位置の皮膚を貫通する。血液または他の体液は、毛管現象および／または他の流体力学的な力によって針に流れ込む。通気孔３８を使用して、針への体液の流れをよくすることができ、通気孔３８は、第１図に示されるように針１２に組み込むか、たとえば第３図のように装置の別の場所に設けることができる。体液は、センサ１４と流体接触するまで針に流れ込むことができる。好ましい実施形態では、針１２は、分析装置１６に取り付けられ、ユーザは、自分の指または体の別の都合のよい部分を針１２に押し付けることによって、その部分を突き刺す。
【００２０】
中空のサンプリング針１２は、意図した用途に適する寸法であればよい。約２５０μｍの内径を有する２６ゲージ針を使用することが好ましい。このような針は、多数の商業的供給源から簡単に入手できる。
【００２１】
センサ１４は、血液または他の体液中の所望のアナライトの濃度を判定するように設計された、電気化学センサ、光学センサ、または他の種類の分析センサとすることができる。たとえば、第２図に、分析手段１６に光学情報を運ぶ光ファイバコンジット６０の端に取り付けられた、好ましい光学センサ１４を示す。第３図の代替実施形態では、分析は、針１２によって抽出された体液によって充たされる透明のハウジング４０を通る可視、赤外または他の光の伝送によってデータを取得する分析器具（図示せず）によって実行される。第４図では、電気化学センサ１４が、針１２に取り付けられる。適当な電気絶縁４２と電気接続４４によって、電気化学検出器１４が、分析装置１６に情報を伝えられるようになる。
【００２２】
分析手段１６は、通常は、センサ１４からの電気信号、光信号または他の信号を受け取り、処理することができ、ユーザのために対象となるアナライトの濃度を表示することができる、好ましくはマイクロプロセッサ制御の電子装置である。分析手段は、工場設定の較正曲線を用いてプログラムすることができ、また、較正器と、知られている濃度の対象となるアナライトを含む制御液とを用いてユーザが較正することもできる。任意選択として、好ましくは、分析手段１６に、患者の体液内の対象となるアナライトの濃度を、ユーザに有用な形、たとえば血液１デシリットルあたりのｍｇ単位のグルコースなどで表示する表示手段も含まれる。表示手段は、たとえば液晶表示装置を介する視覚的表示とすることも、音声とすることもでき、印刷された記録を含めることもできる。さらに、分析装置には、ユーザまたはユーザの担当医が、分析、応諾などのために後程結果を取り出せるように、結果を記憶するための手段を含めることができる。
【００２３】
第５図の実施形態では、上で説明したサンプリング装置が、患者にインシュリンを投与するため、注射装置１８に結合される。したがって、１回皮膚を貫通するだけで、患者は、体内のグルコースレベルに関する情報と、必要な場合にはインシュリンの必要量の投与の両方を受けることができる。この実施形態では、分析手段１６も、対象となるアナライトの濃度を表す電気信号を制御装置２０に送る。任意選択として、制御装置２０は、ユーザ入力装置５２または記憶された制御アルゴリズム５４もしくはその両方から電気信号を受け取るように構成することもできる。制御装置の機能は、注射アクチュエータ５６のための出力信号を生成することである。注射アクチュエータ５６は、流体コンジット１９を介してサンプリング針１２に流体接続された注射装置１８の動作を制御する。たとえば、センサ１４は、血液または他の体液中のグルコースの濃度を検出するように設計されたセンサとすることができる。分析手段１６は、このグルコース濃度を表す信号を制御装置２０に送る。ユーザは、分析手段１６からのグルコース濃度を読み取り、ユーザ入力５２を介してインシュリンの注射を制御することができる。その代わりに、記憶された制御アルゴリズム５４によって、たとえば血中グルコース濃度など、分析手段１６の出力に基づいてインシュリンの必要量を自動的に計算することができる。どちらの場合でも、制御装置２０は、インシュリンの必要な注射量を表す信号を注射アクチュエータ５６に送る。注射アクチュエータは、たとえば、注射装置１８のプランジャの動作を制御するリニアアクチュエータとすることができる。この場合、注射アクチュエータ５６は、注射装置１８のプランジャを、インシュリン注射の必要量に対応する量だけ移動させる。注射装置のプランジャが移動すると、サンプリング針１２を介してインシュリンが注射され、サンプリング、分析および血中グルコースの制御が、１回の皮膚貫通だけでもたらされる。
【実施例１】
【００２４】
グルコースの検出
本発明の実施形態を使用して、患者の血液中のグルコースの濃度を測定することができる。第２図に示されたものに類似の装置の実施形態を使用して、患者は、針１２の尖った端を、自分の体の都合のよい位置に挿入する。血液は、毛管現象または他の流体力学的な力によって針１２に流れ込み、グルコースセンサ１４と接触する。その後、針１２を引き抜くことができる。センサ１４は、グルコースと検出媒体との相互作用を光学的に測定するセンサとすることができる。たとえば、センサは、膜の細孔内に固定されたグルコースオキシダーゼおよびカタラーゼからなるものとすることができる。グルコースを含む溶液の存在下では、グルコースが酸化され、それに対応する量の酸素が消耗される。酸素の消耗は、米国特許第５０４３２８６号に記載されているように、ルミネセンス性の物質の使用を介して測定できる。したがって、酸素の消耗は、患者の血液中のグルコースの濃度に対応する。好ましい実施形態では、センサ１４は、光ファイバまたは他の光学コンジット６０の端に置くことができる範囲まで微細化される。
【００２５】
好ましい実施形態では、次のように光学グルコースセンサを構成する。
【００２６】
ステップ１（シリカのアミノ化）
１ｇの燻蒸（ｆｕｍｅｄ）シリカ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、セントルイス）を遠心分離チューブに加え、８．０ｇの無菌水を加える。２．０ｇの３−アミノプロピルトリエトキシシラン（（ＡＰ）ＴＥＳ）（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）をチューブに加え、シリカのすべてが解けるまでよく攪拌する。１ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ（Ａｎａｃｈｅｍｉａ、ニューヨーク州Ｒｏｕｓｅｓ Ｐｏｉｎｔ）を加え、攪拌する。この反応混合物を７０℃水浴で１時間加熱し、溶液を攪拌する。遠心分離と上澄みの注ぎ出しを３回行い、毎回注ぎ出しの後に４０ｍｌの無菌水を加え、溶液を攪拌する。
【００２７】
ステップ２（アミノ化されたシリカへのカタラーゼの固定）
４．７ｍｇのカタラーゼ（ウシ肝臓、Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を、０．７５ｍｌのＰＥＳＫ ７．５（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのリン酸ナトリウムと、１ｍＭのＥＤＴＡと、０．０５％のＫａｔｈｏｎ ＣＧ抗菌物質（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ、ペンシルベニア州フィラデルフィア）溶液との、ｐＨ７．５の溶液）に加える。１２．５ｍｇの１，２，４，５−無水ベンゼンテトラカルボン酸（ＰＭＡ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を、１ｍｌのＰＥＳＫ ７．５に加える。攪拌によってＰＭＡを懸濁させる。５０μＬのＰＭＡ溶液を酵素溶液に加え、攪拌し、室温で１時間回転する。０．７５ｍｌのアミノ化されたシリカの溶液（２５ｍｇ／ｍｌのシリカ）を加える。遠心分離と上澄みの注ぎ出しを３回行い、毎回１ｍｌの５０ｍＭ ２［Ｎ−モルフォリノ］メタンスルホン酸（ＭＥＳ）（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）、ｐＨ５．５を加え、攪拌する。１．５ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ）（Ｐｉｅｒｃｅ、イリノイ州ロックフォード）を加え、１時間回転する。遠心分離と上澄みの注ぎ出しを２回行い、毎回１ｍｌの無菌水を加え、無菌水の最初の追加の後に溶液を攪拌する。
【００２８】
ステップ３（アミノ化されたシリカへのグルコースオキシダーゼの固定）
２５ｍｇのグルコースオキシダーゼ（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ， Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、インディアナ州インディアナポリス）を計量し、２．５ｍｌのＰＥＳＫ ７．５に加える。２．５ｍｇの１，２，４，５−無水ベンゼンテトラカルボン酸（ＰＭＡ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）をグルコースオキシダーゼ溶液に加える。溶液を攪拌し、室温で１時間回転する。５ｍｌのアミノ化されたシリカの溶液（２５ｍｇ／ｍｌのシリカ）を加える。遠心分離と上澄みの注ぎ出しを３回行い、毎回４ｍｌの５０ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ５．５を加え、注ぎ出しの後で溶液を攪拌する。５ｍｇのＥＤＣを加え、１時間回転する。遠心分離と上澄みの注ぎ出しを３回行い、注ぎ出しのそれぞれの後に４ｍｌのＰＥＳＫ ７．５を加え、溶液を攪拌するが、最後の注ぎ出しの後は無菌水を追加する。
【００２９】
ステップ４（樹脂の調剤）
センサ表面に固定された酵素を保持するための、Ｆ１３３樹脂と称する樹脂マトリクスを、下記の重量の各成分を化合させることによって作る。
Ｊｏｎｃｒｙｌ ５３７・・・・・・・・・・・・・６５．０４ｍｇ
（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｗａｘ、ウィスコンシン州 Ｒａｃｉｎｅ）
ＮＨ４ＯＨ、１０％水溶液・・・・・・・・・・・・・・８．９１ｍｇ
２−エトキシエタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、・・・・・・２０．９４ｍｇ
ウィスコンシン州ミルウォーキー）
フタル酸ジブチル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・７．１３ｍｇ
（Ｆｌｕｋａ、ニューヨーク州Ｒｏｋｏｎｋｏｍａ）
Ｓｕｒｆｙｎｏｌ １０４Ｈ（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、・・・・・・・・・ ２．５０ｍｇ
ペンシルベニア州Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ）
Ｓｕｒｆｙｎｏｌ ６９５（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）・・・・・・・・・・・５．０ｍｇ
Ａｃｒｙｓｏｌ ２７５（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ、・・・・・・・・・３０．６ｍｇ
ペンシルベニア州フィラデルフィア）
８０ｍｇの液体樹脂と、１５ｍｇの固定されたカタラーゼと、１３４ｍｇの固定されたグルコースオキシダーゼと、０．０８５Ｍのｔｒｅｈａｌｏｓｅ（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を含む３４７ｍｇの水とを化合させる。三つの成分の活性のある混合は、混汞器（ＷＩＧ−Ｌ−ＢＵＧ， Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｄｅｎｔａｌ Ｃｏ．、イリノイ州Ｌｙｏｎｓ）を使用して３分間激しくゆすることによって行われる。この樹脂と他の適した代替物は、国際特許公告第ＷＯ９５／２２０５７号に開示されている。本明細書に記載の方法では、粒子を樹脂マトリクス（「ペイント」とも称する）に混合し、酵素活性を持続させるために水性であるという長所を有する。また、液体の、容易な分与と製造しやすさももたらされる。１μリットルのペイントを、直径０．６μｍの細孔を有するポリカーボネート膜（Ｐｏｒｅｔｉｃｓ、カリフォルニア州Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ）に与える。滴は、膜の表面に広がって、細孔を濡らす。その後、表面をティシュペーパーで拭き、細孔内のペイントだけを残す。その後、ペイントを細孔内で乾燥させ、グルコースオキシダーゼおよびカタラーゼを保持するための水に不溶性のマトリクスを形成する。
【００３０】
ステップ５（酸素センサの構成）
１００ｍｇの白金テトラペンタフルオロフェニルポルフィン（Ｐｔ（ＴＦＰＰ））（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユタ州Ｌｏｇａｎ）を２５ｍｌのシリコーンポリマー貯蔵液に溶かすことによって、酸素に敏感な色素の溶液を用意する。シリコーンポリマー貯蔵液は、１００ｍｌのテトラヒドロフランに１０ｇのジメチルシロキサン−ビスフェノールＡ−ポリカーボネートブロック共重合体（ＧＥ、ニューヨーク州Ｗａｔｅｒｆｏｒｄ）を溶かすことによって作られる。１μｌの色素溶液を、直径０．４μｍの細孔を有するポリカーボネート膜１０４（Ｐｏｒｅｔｉｃｓ、カリフォルニア州Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ）に与える。溶液を乾かす。第６図からわかるように、酸素に敏感な色素１０２を含む膜１０４は、２５０μｍ光ファイバケーブル６０の端に巻き付けられる。膜１０４は、小さいＯリング１０６によってケーブルに固定される。ペイントマトリクス内に酵素を含む第二の膜１０８が、酸素に敏感な色素を含む膜１０４の上に配置される。膜１０８も、小さいＯリング（図示せず）によって固定される。
【００３１】
酸素センサは、次のように動作する。Ｐｔ（ＴＦＰＰ）色素は、５７０ｎｍ未満の光を吸収し、６５０ｎｍを中心とするリン光発光を有する。酸素はこの発光を消光させるので、発光の寿命は、存在する酸素の量に依存する。したがって、発光の寿命は、酸素濃度の関数になる。発光の寿命は、短時間（約０μ秒から約２０μ秒）に発光された光の量と長時間（約０μ秒から約２７０μ秒）に発光された光の量を比較することによって測定される。二つの信号の比（長時間／短時間）が、測定出力であり、この比は、酸素レベルの低下に伴って増加する。酸素濃度は、グルコースオキシダーゼおよびカタラーゼが存在するので、グルコースの濃度によって左右される。
【００３２】
上で述べたように、光ファイバ束の隣の酸素に敏感な色素膜と色素膜の上の酵素を含む膜を用いてプローブを作る。このプローブは、３７℃でｐＨ７．５のリン酸緩衝塩中のさまざまなレベルのグルコースを含む溶液に浸される。グルコースのさまざまなレベルに対するセンサの応答を２分間記録し、その結果を第７図に示す。比とグルコース濃度の傾き０．０００３５３、Ｙ切片１．００４のグラフに関して、０．９９３というよい相関係数が得られた。この結果は、２５０μｍ光ファイバ束上のセンサが、グルコース濃度の測定に有用であり、本発明の実施形態に有用であることを示す。
【実施例２】
【００３３】
グルコースの光学検出
第３図に示された実施形態に類似する、本発明の追加の実施形態では、針１２が、患者の体の都合のよい部分に挿入される。血液または他の体液が、毛管現象および／または他の流体力学的な力によって針１２に流れ込み、光学的に透明なハウジング４０によって囲まれた室を充たす。その後、針１２を患者の体から引き抜くことができ、針とハウジングアセンブリを、光学分析器具（図示せず）の中またはこれに隣接して配置することができる。このような器具は、血液または他の体液によって充たされた透明のハウジング４０を通るように可視、赤外または他の光のビームを向けることによって、グルコースまたは対象となる別のアナライトの濃度を測定する。本実施形態と共に使用できる分析技法の説明は、米国特許第５２０９２３１号（偏光測定を介するグルコース濃度の測定）、米国特許第５３８３４５２号（固有ルミネセンス偏光の検出を介するグルコース濃度の測定）および米国特許第４８８２４９２号（反射または伝播された近赤外光の減法相関分光学を介するグルコース濃度の測定）に記載されている。追加の分析手段は、当業者には明白であり、また、本開示を読むことから明白になる。
【実施例３】
【００３４】
グルコースの電気化学検出
本発明のもう一つの実施形態では、第４図に示されたものに類似の装置を使用する。この実施形態では、センサ１４が、血液中のグルコースの濃度を検出する針の内部に取り付けられた電気化学センサである。このようなセンサの一例が、本明細書と同一の日付に出願された同時係属の米国特許出願（代理人整理番号５８４３．ＵＳ．０１）に記載されている。
【実施例４】
【００３５】
グルコースサンプリングとインシュリン注入
本発明のもう一つの任意選択の実施形態は、血中グルコース濃度を測定し、インシュリンまたは他の治療用物質を必要量だけ自動的に注射するのに使用される。第２図または第４図に示されたものに類似の装置の実施形態を使用して、患者は、針１２を自分の体の都合のよい部分に挿入する。血液は、毛管現象および／または他の流体力学的な力によって針１２に流れ込み、センサ１４に達する。この実施形態では、針１２は、体に挿入されたままになる。センサ１４は、針の内部に取り付けられた電気化学センサまたは光学センサであり、第５図に示されるように、血中のグルコースの濃度を検出し、この濃度を表す信号を、分析手段１６を介して制御装置２０に送る。制御装置２０は、ユーザ制御５２または記憶されたアルゴリズム５４もしくはその両方を介して患者によって指示された通りに動作するが、インシュリンの必要量を示す信号を注射アクチュエータ５６に送る。アクチュエータ５６は、注射装置１８に、サンプリング針１２を介してインシュリンを必要量だけ注射させる。注射の間、バルブ（図示せず）によって通気孔３８を閉じて、インシュリンが確実に患者に注入されるようにすることができる。
【００３６】
本明細書に記載の参考資料は、すべて参照によって組み込まれる。本発明を、好ましい実施形態および／または代替実施形態を参照して説明した。当業者であれば、本発明の真の範囲および趣旨から逸脱せずに、これらの実施形態に対する変更、代替または修正を行うことができることを容易に理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、本発明の一実施形態を示す図である。
【図２】図２は、本発明の代替実施形態を示す図である。
【図３】図３は、本発明の代替実施形態を示す図である。
【図４】図４は、本発明の代替実施形態を示す図である。
【図５】図５は、注射システムを含む本発明の代替実施形態を示す図である。
【図６】図６は、本発明の実施形態に有用な酸素センサを示す図である。
【図７】図７は、第６図に示された酸素センサを使用して得られた結果を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本開示は、血中グルコース監視の分野に関する。詳細には、本発明は、血液をサンプリングし、それに含まれるグルコースを定量するための装置に関する。任意選択として、この装置には、患者へのインシュリン投与のための手段も組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
血液中のアナライト、特にグルコースを正確に測定する能力は、糖尿病などの疾病の管理に重要である。血中グルコースレベルは、狭い範囲（約３．５から６．５ｍＭ）の中に維持されなければならない。グルコースレベルがこの範囲を下回る場合（低血糖症）、精神的混乱、昏睡、または死亡にいたる可能性がある。高いグルコースレベル（過血糖症）は、過度の渇きと頻繁な放尿をもたらす。過血糖症の持続は、腎臓障害、神経障害、失明など、複数の糖尿病合併症に関連する。
【０００３】
血中グルコースは、多くの糖尿病患者では、日常的なインシュリン注射によって維持される。体のグルコース調節系の正常な機能とは異なり、インシュリンの注射には、フィードバック機構が組み込まれていない。したがって、グルコースレベルの調節には、インシュリン注射の適正な量および頻度を決定するために、血中グルコース濃度の継続的または頻繁な測定が必要である。
【０００４】
従来のグルコース測定技法では、体の一部（通常は指先）を穿刺し、指を搾って刺通部位に血液の滴を作り、測定装置（分析ストリップなど）に血液の滴を沈着させることが必要である。この指の穿刺は、１日２回から４回の通常の測定頻度で行われるが、患者にとって苦痛であり、面倒でもある。多くの患者が血中グルコース測定の推奨規定を守らず、したがって、不適切なグルコースレベルとその結果の有害な影響という危険を冒しているという点で、この苦痛と不便は、不服従という追加のより深刻な意味を有する。
【０００５】
手短に言うと、従来の血中グルコース測定技法に固有の制限は、患者がこの苦痛と不便を甘んじて受けるか、グルコース監視を無視し、不適正なグルコース調節の生理学的悪影響を受けるかのいずれかであることを意味する。したがって、患者の苦痛と不便を最小にするか除去するグルコース測定技法の必要が明らかに存在する。
【０００６】
患者にとってのグルコース測定の苦痛と不便を減らす方法の一つが、通常のランセットの代わりに中空の針を使用することである。針の使用は、ランセットの使用よりも苦痛が少ないことが報告されている（Ｂ． Ｈ． Ｇｉｎｓｂｅｒｇ， Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８：１５９６−１６００， １９９２）。サンプリングの苦痛は、更なる苦痛と痛みとを伴う指を搾ることではなく針を介して血液を引き出すことによって、さらに少なくなる。最後に、針への血液の封じ込めによって、試験ストリップへの血液の滴下または塗布を必要とする従来の技法よりもはるかに汚れが少なく、便利な試験がもたらされる。
【０００７】
現在知られている、針を使用するグルコース測定装置には、二種類がある。米国特許第４９５３５５２号に記載のものなどの第一の種類では、長期間、この例では数日にわたって体内に埋め込まれたままになる針が使用される。国際特許公告第９４／１３２０３号に記載のものなどの第二の種類では、先端に電気化学センサを組み込まれた針が使用される。この第二の種類は、血液または他の体液を引き出さないが、センサからの出力信号を測定するために、５秒から１００秒の間患者の体組織内に置く必要がある。
【０００８】
本開示では、監視のために患者から血液を引き出す中空の針が含まれるという点で、上で述べた既存の針グルコースセンサに対する長所がもたらされる。針を使用することによって、患者の苦痛と不便が最小になる。針によって血液を引き出すので、患者の体からすばやく針を引き出すことが可能になる。
【０００９】
本開示では、インシュリン注射器も記載する。血中グルコース測定は、通常はインシュリン注射の前に実行されるので、本発明を用いると、任意選択として、１回針を刺すだけで測定と注射の両方を行えるようになり、患者の苦痛がさらに少なくなる。
【発明の開示】
【００１０】
本開示は、患者から体液をサンプリングするための体液サンプリング装置を提供する。この装置には、サンプリング針、液中の対象となるアナライトを検出するサンプリング針に含まれるセンサ、および、センサから信号を受け取り処理する分析手段が含まれる。
【００１１】
好ましい形態では、上記の実施形態で、グルコースの検出のための、電気化学センサまたは、より好ましくは光学センサを使用する。電気化学センサを使用する時には、酵素を樹脂内に固定することができる。光学センサを使用する時には、酵素を膜内に固定でき、膜は、光ファイバコンジットなどの光学コンジットに接して配置される。
【００１２】
追加の実施形態には、表示機能を含む分析手段と、分析手段から信号を受け取り、注射アクチュエータへ信号を送るための制御装置を上記の装置に含めるための「閉ループ」システムと、注射アクチュエータに応答して、対象となる薬を必要量だけ投与するための注射器とが含まれる。
【００１３】
さらに、「閉ループ」実施形態の追加の特徴には、注射される薬の必要量を判定するためのユーザ入力または分析方法が制御装置に含まれることが含まれる。
【００１４】
さらに、注射アクチュエータに信号を送るための制御装置と、注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するための注射器とを含み、注射器が針を含む、患者の体に直接に薬を投与するための装置を開示する。追加および任意選択の特徴には、注射される薬の必要量を判定するためのユーザ入力または分析方法が制御装置に含まれることが含まれる。
【００１５】
さらに、本発明のサンプリング装置を提供するステップと、サンプリング針を患者に刺すステップと、体液中の対象となるアナライトの存在または量を検出し、その結果を処理のために分析手段に送るため、体液とセンサを接触させるステップとを含む、患者から体液の試料をサンプリングする方法を開示する。
【００１６】
さらに、本発明の「閉ループ」装置を提供するステップと、サンプリング針を患者に刺すステップと、体液中の対象となるアナライトの存在または量を検出し、その結果を処理のため分析手段に送るため、センサと体液を接触させるステップと、注射アクチュエータに信号を送るため、処理の結果を制御装置に送るステップと、注射アクチュエータに応答して、サンプリング針を介して薬を必要量だけ投与するステップとを含む、患者の体液をサンプリングし薬を投与するための方法を開示する。
【００１７】
さらに、注射アクチュエータに信号を送るための制御装置と、注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するための針を備えた注射器とを含む薬投与装置を提供するステップと、注射器を患者に刺すステップと、注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するステップとを含む、患者の体に直接に薬を投与するための方法を開示する。
【００１８】
第１図からわかるように、本発明の体液サンプリング装置には、全般的に、中空のサンプリング針１２、センサ１４および分析装置１６を含む体液サンプリング装置１０が含まれる。
【００１９】
動作中（図示せず）には、サンプリング針を使用して、都合のよい位置、たとえば指か、腿、上腕などのより神経刺激の少ない位置の皮膚を貫通する。血液または他の体液は、毛管現象および／または他の流体力学的な力によって針に流れ込む。通気孔３８を使用して、針への体液の流れをよくすることができ、通気孔３８は、第１図に示されるように針１２に組み込むか、たとえば第３図のように装置の別の場所に設けることができる。体液は、センサ１４と流体接触するまで針に流れ込むことができる。好ましい実施形態では、針１２は、分析装置１６に取り付けられ、ユーザは、自分の指または体の別の都合のよい部分を針１２に押し付けることによって、その部分を突き刺す。
【００２０】
中空のサンプリング針１２は、意図した用途に適する寸法であればよい。約２５０μｍの内径を有する２６ゲージ針を使用することが好ましい。このような針は、多数の商業的供給源から簡単に入手できる。
【００２１】
センサ１４は、血液または他の体液中の所望のアナライトの濃度を判定するように設計された、電気化学センサ、光学センサ、または他の種類の分析センサとすることができる。たとえば、第２図に、分析手段１６に光学情報を運ぶ光ファイバコンジット６０の端に取り付けられた、好ましい光学センサ１４を示す。第３図の代替実施形態では、分析は、針１２によって抽出された体液によって充たされる透明のハウジング４０を通る可視、赤外または他の光の伝送によってデータを取得する分析器具（図示せず）によって実行される。第４図では、電気化学センサ１４が、針１２に取り付けられる。適当な電気絶縁４２と電気接続４４によって、電気化学検出器１４が、分析装置１６に情報を伝えられるようになる。
【００２２】
分析手段１６は、通常は、センサ１４からの電気信号、光信号または他の信号を受け取り、処理することができ、ユーザのために対象となるアナライトの濃度を表示することができる、好ましくはマイクロプロセッサ制御の電子装置である。分析手段は、工場設定の較正曲線を用いてプログラムすることができ、また、較正器と、知られている濃度の対象となるアナライトを含む制御液とを用いてユーザが較正することもできる。任意選択として、好ましくは、分析手段１６に、患者の体液内の対象となるアナライトの濃度を、ユーザに有用な形、たとえば血液１デシリットルあたりのｍｇ単位のグルコースなどで表示する表示手段も含まれる。表示手段は、たとえば液晶表示装置を介する視覚的表示とすることも、音声とすることもでき、印刷された記録を含めることもできる。さらに、分析装置には、ユーザまたはユーザの担当医が、分析、応諾などのために後程結果を取り出せるように、結果を記憶するための手段を含めることができる。
【００２３】
第５図の実施形態では、上で説明したサンプリング装置が、患者にインシュリンを投与するため、注射装置１８に結合される。したがって、１回皮膚を貫通するだけで、患者は、体内のグルコースレベルに関する情報と、必要な場合にはインシュリンの必要量の投与の両方を受けることができる。この実施形態では、分析手段１６も、対象となるアナライトの濃度を表す電気信号を制御装置２０に送る。任意選択として、制御装置２０は、ユーザ入力装置５２または記憶された制御アルゴリズム５４もしくはその両方から電気信号を受け取るように構成することもできる。制御装置の機能は、注射アクチュエータ５６のための出力信号を生成することである。注射アクチュエータ５６は、流体コンジット１９を介してサンプリング針１２に流体接続された注射装置１８の動作を制御する。たとえば、センサ１４は、血液または他の体液中のグルコースの濃度を検出するように設計されたセンサとすることができる。分析手段１６は、このグルコース濃度を表す信号を制御装置２０に送る。ユーザは、分析手段１６からのグルコース濃度を読み取り、ユーザ入力５２を介してインシュリンの注射を制御することができる。その代わりに、記憶された制御アルゴリズム５４によって、たとえば血中グルコース濃度など、分析手段１６の出力に基づいてインシュリンの必要量を自動的に計算することができる。どちらの場合でも、制御装置２０は、インシュリンの必要な注射量を表す信号を注射アクチュエータ５６に送る。注射アクチュエータは、たとえば、注射装置１８のプランジャの動作を制御するリニアアクチュエータとすることができる。この場合、注射アクチュエータ５６は、注射装置１８のプランジャを、インシュリン注射の必要量に対応する量だけ移動させる。注射装置のプランジャが移動すると、サンプリング針１２を介してインシュリンが注射され、サンプリング、分析および血中グルコースの制御が、１回の皮膚貫通だけでもたらされる。
【実施例１】
【００２４】
グルコースの検出
本発明の実施形態を使用して、患者の血液中のグルコースの濃度を測定することができる。第２図に示されたものに類似の装置の実施形態を使用して、患者は、針１２の尖った端を、自分の体の都合のよい位置に挿入する。血液は、毛管現象または他の流体力学的な力によって針１２に流れ込み、グルコースセンサ１４と接触する。その後、針１２を引き抜くことができる。センサ１４は、グルコースと検出媒体との相互作用を光学的に測定するセンサとすることができる。たとえば、センサは、膜の細孔内に固定されたグルコースオキシダーゼおよびカタラーゼからなるものとすることができる。グルコースを含む溶液の存在下では、グルコースが酸化され、それに対応する量の酸素が消耗される。酸素の消耗は、米国特許第５０４３２８６号に記載されているように、ルミネセンス性の物質の使用を介して測定できる。したがって、酸素の消耗は、患者の血液中のグルコースの濃度に対応する。好ましい実施形態では、センサ１４は、光ファイバまたは他の光学コンジット６０の端に置くことができる範囲まで微細化される。
【００２５】
好ましい実施形態では、次のように光学グルコースセンサを構成する。
【００２６】
ステップ１（シリカのアミノ化）
１ｇの燻蒸（ｆｕｍｅｄ）シリカ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、セントルイス）を遠心分離チューブに加え、８．０ｇの無菌水を加える。２．０ｇの３−アミノプロピルトリエトキシシラン（（ＡＰ）ＴＥＳ）（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）をチューブに加え、シリカのすべてが解けるまでよく攪拌する。１ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ（Ａｎａｃｈｅｍｉａ、ニューヨーク州Ｒｏｕｓｅｓ Ｐｏｉｎｔ）を加え、攪拌する。この反応混合物を７０℃水浴で１時間加熱し、溶液を攪拌する。遠心分離と上澄みの注ぎ出しを３回行い、毎回注ぎ出しの後に４０ｍｌの無菌水を加え、溶液を攪拌する。
【００２７】
ステップ２（アミノ化されたシリカへのカタラーゼの固定）
４．７ｍｇのカタラーゼ（ウシ肝臓、Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を、０．７５ｍｌのＰＥＳＫ ７．５（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのリン酸ナトリウムと、１ｍＭのＥＤＴＡと、０．０５％のＫａｔｈｏｎ ＣＧ抗菌物質（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ、ペンシルベニア州フィラデルフィア）溶液との、ｐＨ７．５の溶液）に加える。１２．５ｍｇの１，２，４，５−無水ベンゼンテトラカルボン酸（ＰＭＡ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を、１ｍｌのＰＥＳＫ ７．５に加える。攪拌によってＰＭＡを懸濁させる。５０μＬのＰＭＡ溶液を酵素溶液に加え、攪拌し、室温で１時間回転する。０．７５ｍｌのアミノ化されたシリカの溶液（２５ｍｇ／ｍｌのシリカ）を加える。遠心分離と上澄みの注ぎ出しを３回行い、毎回１ｍｌの５０ｍＭ ２［Ｎ−モルフォリノ］メタンスルホン酸（ＭＥＳ）（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）、ｐＨ５．５を加え、攪拌する。１．５ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ）（Ｐｉｅｒｃｅ、イリノイ州ロックフォード）を加え、１時間回転する。遠心分離と上澄みの注ぎ出しを２回行い、毎回１ｍｌの無菌水を加え、無菌水の最初の追加の後に溶液を攪拌する。
【００２８】
ステップ３（アミノ化されたシリカへのグルコースオキシダーゼの固定）
２５ｍｇのグルコースオキシダーゼ（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ， Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、インディアナ州インディアナポリス）を計量し、２．５ｍｌのＰＥＳＫ ７．５に加える。２．５ｍｇの１，２，４，５−無水ベンゼンテトラカルボン酸（ＰＭＡ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）をグルコースオキシダーゼ溶液に加える。溶液を攪拌し、室温で１時間回転する。５ｍｌのアミノ化されたシリカの溶液（２５ｍｇ／ｍｌのシリカ）を加える。遠心分離と上澄みの注ぎ出しを３回行い、毎回４ｍｌの５０ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ５．５を加え、注ぎ出しの後で溶液を攪拌する。５ｍｇのＥＤＣを加え、１時間回転する。遠心分離と上澄みの注ぎ出しを３回行い、注ぎ出しのそれぞれの後に４ｍｌのＰＥＳＫ ７．５を加え、溶液を攪拌するが、最後の注ぎ出しの後は無菌水を追加する。
【００２９】
ステップ４（樹脂の調剤）
センサ表面に固定された酵素を保持するための、Ｆ１３３樹脂と称する樹脂マトリクスを、下記の重量の各成分を化合させることによって作る。
Ｊｏｎｃｒｙｌ ５３７・・・・・・・・・・・・・６５．０４ｍｇ
（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｗａｘ、ウィスコンシン州 Ｒａｃｉｎｅ）
ＮＨ４ＯＨ、１０％水溶液・・・・・・・・・・・・・・８．９１ｍｇ
２−エトキシエタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、・・・・・・２０．９４ｍｇ
ウィスコンシン州ミルウォーキー）
フタル酸ジブチル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・７．１３ｍｇ
（Ｆｌｕｋａ、ニューヨーク州Ｒｏｋｏｎｋｏｍａ）
Ｓｕｒｆｙｎｏｌ １０４Ｈ（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、・・・・・・・・・ ２．５０ｍｇ
ペンシルベニア州Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ）
Ｓｕｒｆｙｎｏｌ ６９５（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）・・・・・・・・・・・５．０ｍｇ
Ａｃｒｙｓｏｌ ２７５（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ、・・・・・・・・・３０．６ｍｇ
ペンシルベニア州フィラデルフィア）
８０ｍｇの液体樹脂と、１５ｍｇの固定されたカタラーゼと、１３４ｍｇの固定されたグルコースオキシダーゼと、０．０８５Ｍのｔｒｅｈａｌｏｓｅ（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を含む３４７ｍｇの水とを化合させる。三つの成分の活性のある混合は、混汞器（ＷＩＧ−Ｌ−ＢＵＧ， Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｄｅｎｔａｌ Ｃｏ．、イリノイ州Ｌｙｏｎｓ）を使用して３分間激しくゆすることによって行われる。この樹脂と他の適した代替物は、国際特許公告第ＷＯ９５／２２０５７号に開示されている。本明細書に記載の方法では、粒子を樹脂マトリクス（「ペイント」とも称する）に混合し、酵素活性を持続させるために水性であるという長所を有する。また、液体の、容易な分与と製造しやすさももたらされる。１μリットルのペイントを、直径０．６μｍの細孔を有するポリカーボネート膜（Ｐｏｒｅｔｉｃｓ、カリフォルニア州Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ）に与える。滴は、膜の表面に広がって、細孔を濡らす。その後、表面をティシュペーパーで拭き、細孔内のペイントだけを残す。その後、ペイントを細孔内で乾燥させ、グルコースオキシダーゼおよびカタラーゼを保持するための水に不溶性のマトリクスを形成する。
【００３０】
ステップ５（酸素センサの構成）
１００ｍｇの白金テトラペンタフルオロフェニルポルフィン（Ｐｔ（ＴＦＰＰ））（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユタ州Ｌｏｇａｎ）を２５ｍｌのシリコーンポリマー貯蔵液に溶かすことによって、酸素に敏感な色素の溶液を用意する。シリコーンポリマー貯蔵液は、１００ｍｌのテトラヒドロフランに１０ｇのジメチルシロキサン−ビスフェノールＡ−ポリカーボネートブロック共重合体（ＧＥ、ニューヨーク州Ｗａｔｅｒｆｏｒｄ）を溶かすことによって作られる。１μｌの色素溶液を、直径０．４μｍの細孔を有するポリカーボネート膜１０４（Ｐｏｒｅｔｉｃｓ、カリフォルニア州Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ）に与える。溶液を乾かす。第６図からわかるように、酸素に敏感な色素１０２を含む膜１０４は、２５０μｍ光ファイバケーブル６０の端に巻き付けられる。膜１０４は、小さいＯリング１０６によってケーブルに固定される。ペイントマトリクス内に酵素を含む第二の膜１０８が、酸素に敏感な色素を含む膜１０４の上に配置される。膜１０８も、小さいＯリング（図示せず）によって固定される。
【００３１】
酸素センサは、次のように動作する。Ｐｔ（ＴＦＰＰ）色素は、５７０ｎｍ未満の光を吸収し、６５０ｎｍを中心とするリン光発光を有する。酸素はこの発光を消光させるので、発光の寿命は、存在する酸素の量に依存する。したがって、発光の寿命は、酸素濃度の関数になる。発光の寿命は、短時間（約０μ秒から約２０μ秒）に発光された光の量と長時間（約０μ秒から約２７０μ秒）に発光された光の量を比較することによって測定される。二つの信号の比（長時間／短時間）が、測定出力であり、この比は、酸素レベルの低下に伴って増加する。酸素濃度は、グルコースオキシダーゼおよびカタラーゼが存在するので、グルコースの濃度によって左右される。
【００３２】
上で述べたように、光ファイバ束の隣の酸素に敏感な色素膜と色素膜の上の酵素を含む膜を用いてプローブを作る。このプローブは、３７℃でｐＨ７．５のリン酸緩衝塩中のさまざまなレベルのグルコースを含む溶液に浸される。グルコースのさまざまなレベルに対するセンサの応答を２分間記録し、その結果を第７図に示す。比とグルコース濃度の傾き０．０００３５３、Ｙ切片１．００４のグラフに関して、０．９９３というよい相関係数が得られた。この結果は、２５０μｍ光ファイバ束上のセンサが、グルコース濃度の測定に有用であり、本発明の実施形態に有用であることを示す。
【実施例２】
【００３３】
グルコースの光学検出
第３図に示された実施形態に類似する、本発明の追加の実施形態では、針１２が、患者の体の都合のよい部分に挿入される。血液または他の体液が、毛管現象および／または他の流体力学的な力によって針１２に流れ込み、光学的に透明なハウジング４０によって囲まれた室を充たす。その後、針１２を患者の体から引き抜くことができ、針とハウジングアセンブリを、光学分析器具（図示せず）の中またはこれに隣接して配置することができる。このような器具は、血液または他の体液によって充たされた透明のハウジング４０を通るように可視、赤外または他の光のビームを向けることによって、グルコースまたは対象となる別のアナライトの濃度を測定する。本実施形態と共に使用できる分析技法の説明は、米国特許第５２０９２３１号（偏光測定を介するグルコース濃度の測定）、米国特許第５３８３４５２号（固有ルミネセンス偏光の検出を介するグルコース濃度の測定）および米国特許第４８８２４９２号（反射または伝播された近赤外光の減法相関分光学を介するグルコース濃度の測定）に記載されている。追加の分析手段は、当業者には明白であり、また、本開示を読むことから明白になる。
【実施例３】
【００３４】
グルコースの電気化学検出
本発明のもう一つの実施形態では、第４図に示されたものに類似の装置を使用する。この実施形態では、センサ１４が、血液中のグルコースの濃度を検出する針の内部に取り付けられた電気化学センサである。このようなセンサの一例が、本明細書と同一の日付に出願された同時係属の米国特許出願（代理人整理番号５８４３．ＵＳ．０１）に記載されている。
【実施例４】
【００３５】
グルコースサンプリングとインシュリン注入
本発明のもう一つの任意選択の実施形態は、血中グルコース濃度を測定し、インシュリンまたは他の治療用物質を必要量だけ自動的に注射するのに使用される。第２図または第４図に示されたものに類似の装置の実施形態を使用して、患者は、針１２を自分の体の都合のよい部分に挿入する。血液は、毛管現象および／または他の流体力学的な力によって針１２に流れ込み、センサ１４に達する。この実施形態では、針１２は、体に挿入されたままになる。センサ１４は、針の内部に取り付けられた電気化学センサまたは光学センサであり、第５図に示されるように、血中のグルコースの濃度を検出し、この濃度を表す信号を、分析手段１６を介して制御装置２０に送る。制御装置２０は、ユーザ制御５２または記憶されたアルゴリズム５４もしくはその両方を介して患者によって指示された通りに動作するが、インシュリンの必要量を示す信号を注射アクチュエータ５６に送る。アクチュエータ５６は、注射装置１８に、サンプリング針１２を介してインシュリンを必要量だけ注射させる。注射の間、バルブ（図示せず）によって通気孔３８を閉じて、インシュリンが確実に患者に注入されるようにすることができる。
【００３６】
本明細書に記載の参考資料は、すべて参照によって組み込まれる。本発明を、好ましい実施形態および／または代替実施形態を参照して説明した。当業者であれば、本発明の真の範囲および趣旨から逸脱せずに、これらの実施形態に対する変更、代替または修正を行うことができることを容易に理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、本発明の一実施形態を示す図である。
【図２】図２は、本発明の代替実施形態を示す図である。
【図３】図３は、本発明の代替実施形態を示す図である。
【図４】図４は、本発明の代替実施形態を示す図である。
【図５】図５は、注射システムを含む本発明の代替実施形態を示す図である。
【図６】図６は、本発明の実施形態に有用な酸素センサを示す図である。
【図７】図７は、第６図に示された酸素センサを使用して得られた結果を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）サンプリング針と、
（ｂ）体液中の対象となるアナライトを検出する、サンプリング針に含まれるセンサと、
（ｃ）センサからの信号を受け取って、処理する分析手段と、分析手段から信号を受け取り、注射アクチュエータに信号を送るための制御装置と、
注射アクチュエータに応答して対象となる薬を必要量だけ投与するための注射器と
を含む患者の体に直接に薬を投与するための装置。
【請求項２】
制御装置が、注射される薬の必要量を決定するためのユーザ入力を含む請求の範囲第１項に記載の装置。
【請求項３】
制御装置が、注射される薬の必要量を決定するための分析方法を含む請求の範囲第１項に記載の装置。
【請求項４】
分析方法が、アルゴリズムである請求の範囲第３項に記載の装置。
【請求項５】
（ａ）注射アクチュエータに信号を送るための制御装置と、
（ｂ）針を含み、注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するための注射器と
を含む患者の体に直接に薬を投与するための装置。
【請求項６】
制御装置が、注射される薬の必要量を決定するためのユーザ入力を含む請求の範囲第５項に記載の装置。
【請求項７】
制御装置が、注射される薬の必要量を決定するための分析方法を含む請求の範囲第５項に記載の装置。
【請求項８】
（ａ）注射アクチュエータに信号を送るための制御装置と、注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するための針を備えた注射器とを含む薬投与装置を提供するステップと、
（ｂ）注射器を患者に刺すステップと、
（ｃ）注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するステップと
を含む患者の体に直接に薬を投与する方法。
【請求項１】
（ａ）サンプリング針と、
（ｂ）体液中の対象となるアナライトを検出する、サンプリング針に含まれるセンサと、
（ｃ）センサからの信号を受け取って、処理する分析手段と、分析手段から信号を受け取り、注射アクチュエータに信号を送るための制御装置と、
注射アクチュエータに応答して対象となる薬を必要量だけ投与するための注射器と
を含む患者の体に直接に薬を投与するための装置。
【請求項２】
制御装置が、注射される薬の必要量を決定するためのユーザ入力を含む請求の範囲第１項に記載の装置。
【請求項３】
制御装置が、注射される薬の必要量を決定するための分析方法を含む請求の範囲第１項に記載の装置。
【請求項４】
分析方法が、アルゴリズムである請求の範囲第３項に記載の装置。
【請求項５】
（ａ）注射アクチュエータに信号を送るための制御装置と、
（ｂ）針を含み、注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するための注射器と
を含む患者の体に直接に薬を投与するための装置。
【請求項６】
制御装置が、注射される薬の必要量を決定するためのユーザ入力を含む請求の範囲第５項に記載の装置。
【請求項７】
制御装置が、注射される薬の必要量を決定するための分析方法を含む請求の範囲第５項に記載の装置。
【請求項８】
（ａ）注射アクチュエータに信号を送るための制御装置と、注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するための針を備えた注射器とを含む薬投与装置を提供するステップと、
（ｂ）注射器を患者に刺すステップと、
（ｃ）注射アクチュエータに応答して薬を必要量だけ投与するステップと
を含む患者の体に直接に薬を投与する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００６−１２２６８９（Ｐ２００６−１２２６８９Ａ）
【公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３２４３５５（Ｐ２００５−３２４３５５）
【出願日】平成１７年１１月９日（２００５．１１．９）
【分割の表示】特願平９−５２２８０９の分割
【原出願日】平成８年１１月２６日（１９９６．１１．２６）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月９日（２００５．１１．９）
【分割の表示】特願平９−５２２８０９の分割
【原出願日】平成８年１１月２６日（１９９６．１１．２６）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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