アミド系インスリンプロドラッグ
インスリン及びインスリン類縁体のプロドラッグ処方が提供される。この処方では、インスリンペプチドは、ジペプチドプロドラッグ要素のアミド結合によって修飾される。本明細書に開示されるプロドラッグは、少なくとも１０時間、典型的には、２時間、又は２０時間を超えて、７０時間未満までの、延長された半減期を有し、生理的条件下に、化学的不安定性によって駆動される非酵素的反応によって活性型に変換される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造体Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）、又は、該構造体とは位置Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８から選ばれる位置における１から３個のアミノ酸修飾で異なる、該構造体の類縁体、を含む化合物であって、
ここで、Ｚは、Ｈか、又は、構造Ｕ−Ｏのジペプチド要素であり、ここで、Ｕは、アミノ酸又はヒドロキシル酸であり、Ｏは、Ｎ−アルキル化アミノ酸であり、且つ、Ｏは、アミド結合の形成を介して配列番号３に結合され、さらにここで、Ｕ、Ｏ、又は、Ｕ−Ｏが結合される配列番号３のアミノ酸は、非コードアミノ酸であり、配列番号３からの、Ｚの化学的切断半減期（ｔ１／２）は、生理的条件下のＰＢＳ中で少なくとも約１時間から約１週間であり；
Ｘ１は、トレオニン、ヒスチジン、及びリシンから成る群から選ばれ；
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１】
上式において、ｍは、０−３から成る群から選ばれる整数であり；
Ｘは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、及びＮＨＲ１０から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１０は、一般構造：Ｕ−Ｏを含むジペプチド要素であり；
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、及びアラニンから成る群から選ばれるが；
ただし、ＸがＮＨＲ１０である場合、ＺはＨであり、Ｘが、ＯＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３である場合、ＺはＵ−Ｏである
ことを条件とする、化合物。
【請求項２】
Ｚは、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化２】
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３】
上式において、Ｘは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、及びＮＨＲ１０から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１０は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化４】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗは、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれるが、ただし、ＸがＮＨＲ１０である場合、ＺはＨであり、Ｘが：
【化５】
である場合、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３であり、Ｚが：
【化６】
であり、且つ、Ｒ４及びＲ３が、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｈ以外であることを条件とする、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｕ−Ｏが、下記の式Ｉの一般構造を有する化合物を含み：
【化７】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化８】
上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリールであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ５はアミンである、
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化９】
上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して結合され、前式においてｐは２−９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になって４−１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５はアミンであり；
Ｒ８はＨであるが、
ただしさらに、Ｒ１及びＲ２は共に水素ではないことを条件とする、
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮＨＲ１０であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、又はアリールであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５はアミン又はヒドロキシルである、
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮＨＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して結合され、前式においてｐは２−９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−６ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５はアミン、又はＮ−置換アミンである、
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がトレオニンであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ３がアスパラギン又はグリシンであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＨであり；
ＸはＮＨＲ１０であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが：
【化１０】
であり；
ＸはＯＨであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２（Ｃ６アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項１０又は１１に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
Ａ鎖及びＢ鎖を含むインスリン類縁体であって、前記Ａ鎖が、Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）なる配列を含み、前記Ｂ鎖配列が、Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦ（配列番号４）なる配列を含み、ここで：
Ｚは、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化１１】
Ｘ１は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ；
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１２】
上式において、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、及びＯＣＨ３から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１０は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化１３】
Ｘ３は、アスパラギン及びグリシンから成る群から選ばれ；
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗは、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素及びＯＨから成る群から選ばれ、ただし、ＸがＮＨＲ１０である場合、ＺはＨであり、ＸがＯＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３である場合、Ｚは
【化１４】
であり、Ｚが
【化１５】
であり、且つ、Ｒ４及びＲ３が、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ以外である
ことを条件とする、インスリン類縁体。
【請求項１４】
前記Ｂ鎖配列が、Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１２）、又はＸ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号１３）を含み、ここで：
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；且つ、
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項１３に記載のインスリン類縁体。
【請求項１５】
Ｘ４が、ヒスチジンであり；
Ｘ５は、セリンであり；且つ、
Ｘ６は、ヒスチジンである、
ことを特徴とする、請求項１３に記載のインスリン類縁体。
【請求項１６】
Ｘ１がトレオニンである、
ことを特徴とする、請求項１５に記載のインスリン類縁体。
【請求項１７】
ＺがＨであり；
ＸはＮＨＲ１０であり；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ２及びＲ６は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項１４に記載のインスリン類縁体。
【請求項１８】
Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ４がＨである、
ことを特徴とする、請求項１７に記載のインスリン類縁体。
【請求項１９】
Ｒ５がＮＨＲ６であることを特徴とする、請求項１７に記載のインスリン類縁体。
【請求項２０】
Ｒ３及びＲ４が、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成することを特徴とする、請求項１７に記載のインスリン類縁体。
【請求項２１】
ＸがＯＨであり；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ２及びＲ６は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項１３に記載のインスリン類縁体。
【請求項２２】
ＺがＨであり；
ＸはＮＨＲ１０であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項１５に記載のインスリン類縁体。
【請求項２３】
ＸがＯＨであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項１５に記載のインスリン類縁体。
【請求項２４】
前記Ｂ鎖配列が、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＸ１０Ｘ１１（配列番号２０）を含み、ここで：
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ１０は、アスパルテート−リシンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｘ１１は、トレオニン、アラニン、又は、トレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドである、
ことを特徴とする、請求項２２に記載のインスリン類縁体。
【請求項２５】
前記Ｂ鎖配列が、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＸ１０Ｘ１１（配列番号２０）を含み、ここで：
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ１０は、アスパルテート−リシンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｘ１１は、トレオニン、アラニン、又は、トレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドである、
ことを特徴とする、請求項２２に記載のインスリン類縁体。
【請求項２６】
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項２２に記載のインスリン類縁体。
【請求項２７】
前記インスリン類縁体に、親水性成分が結合されることを特徴とする、請求項１３に記載のインスリン類縁体。
【請求項２８】
前記Ｂ鎖配列が、配列番号８又は配列番号９の配列を含み、該Ｂ鎖のＮ−末端アミノ酸、配列番号８の位置２９におけるリシン、及び、配列番号９の位置２８におけるリシンから成る群から選ばれる位置において、前記インスリン類縁体に、親水性成分が結合されることを特徴とする、請求項２４又は２５に記載のインスリン類縁体。
【請求項２９】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項２７に記載のインスリン類縁体。
【請求項３０】
Ａ鎖及びＢ鎖を含むインスリン類縁体であって、前記Ａ鎖は、Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）なる配列、又は、位置Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１２、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８から選ばれる位置における１から３個のアミノ酸修飾において配列番号３とは異なる配列、を含み、且つ、前記Ｂ鎖は、Ｊ−Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）なる配列、又は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、及びＢ３０から選ばれる位置における１から３個のアミノ酸修飾において配列番号１４とは異なる配列、を含み、ここで、
Ｚ及びＪは、それぞれ独立に、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化１６】
Ｘ１４は、結合手、Ｘ９ＶＮＱ（配列番号２１）、ＶＮＱ、ＮＱ、及び、Ｑから成る群から選ばれ；
Ｘ１は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ；
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１７】
ここで、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ１０、及びＯＣＨ３から成る群から選ばれ、Ｒ１０は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化１８】
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、及びアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ４は、ヒスチジン、トレオニン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ７は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１９】
ここで、Ｘ１２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１１から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１１は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化２０】
Ｘ８は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化２１】
ここで、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１２から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化２２】
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
上式において、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６はＨであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれるが、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ及びＺの内のただ一つだけが、下記の一般構造のジペプチド：
【化２３】
を含む、インスリン類縁体。
【請求項３１】
Ｚが、下記の一般構造のジペプチド要素を含み：
【化２４】
前記ジペプチド要素がアシル化されているか、又はＰＥＧ化されることを特徴とする、請求項３０のいずれかに記載のインスリン類縁体。
【請求項３２】
Ｊが、下記の一般構造のジペプチド要素を含み：
【化２５】
前記ジペプチド要素がアシル化されているか、又はＰＥＧ化されることを特徴とする、請求項３０のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項３３】
前記ジペプチド要素が、１又は２本のポリエチレングリコール鎖によってＰＥＧ化され、ここで、それらのポリエチレングリコール鎖の合計分子量が、約２０，０００から約８０，０００ダルトンの範囲にあることを特徴とする、請求項３１又は３２に記載のインスリン類縁体。
【請求項３４】
前記ジペプチド要素が、１６から３０炭素原子を含むアシル基によってアシル化されていることを特徴とする、請求項３１又は３２に記載のインスリン類縁体。
【請求項３５】
前記ジペプチド要素が、Ｃ２６脂肪酸、又はＣ２８脂肪酸によってアシル化されていることを特徴とする、請求項３４に記載のインスリン類縁体。
【請求項３６】
Ｚ、Ｊ、及びＸ１３がそれぞれＨであり；
ＸはＯＨであり；
Ｘ１２はＮＨＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、下記の一般構造を含むジペプチド要素である：
【化２６】
ことを特徴とする、請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項３７】
Ｚ及びＸ１３がそれぞれＨであり；
Ｘ及びＸ１２はそれぞれＯＨであり；
Ｊは、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化２７】
ただしさらに、Ｒ４及びＲ３が、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ１及びＲ２は共にＨ以外である、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項３８】
Ｚ及びＪが共にＨであり；
Ｘ及びＸ１２がそれぞれＯＨであり；
Ｘ１３はＮＨＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、下記の一般構造を含むジペプチド要素である：
【化２８】
ことを特徴とする、請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項３９】
Ｚ及びＪがそれぞれＨであり；
ＸがＯＨであり；
前記Ｂ鎖配列が、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＰＫＴ（配列番号１５）、又は、Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＫＰＴ（配列番号１６）を含み、ここで、
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノフェニルアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ７は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化２９】
上式において、Ｘ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、及びＮＨＲ１１から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１１は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化３０】
Ｘ８は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３１】
上式において、Ｘ１３は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１２から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であるが：
【化３２】
ただし、Ｘ１３がＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３である場合、Ｘ１２はＮＨＲ１１であり、Ｘ１３がＮＨＲ１２である場合、Ｘ１２はＯＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３であることを条件とする、
請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項４０】
Ｘ１が、トレオニンであり；
Ｘ４は、ヒスチジンであり；
Ｘ５は、セリンであり；且つ、
Ｘ６は、ヒスチジンである、
ことを特徴とする、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項４１】
Ｘ３が、アスパラギン又はグリシンであることを特徴とする、請求項４０に記載のインスリン類縁体。
【請求項４２】
Ｒ１が、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ２及びＲ６は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項４３】
前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＸ１０Ｘ１１（配列番号５）なる配列を含むＢ鎖配列を含み、ここで、
Ｘ１は、ヒスチジン、及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ９は、フェニルアラニン、及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ１０は、アスパルテート−リシンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｘ１１は、トレオニン、アラニン、又は、トレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドである、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項４４】
前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＰＫＴ（配列番号１５）、又はＪ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＫＰＴ（配列番号１６）を含み、ここで、
Ｘ９は、フェニルアラニン、及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項４３に記載のインスリン類縁体。
【請求項４５】
親水性成分が、前記Ｂ鎖のＮ−末端アミノ酸、配列番号１５の位置２９におけるリシン、及び、配列番号１６の位置２８におけるリシン、から成る群から選ばれる位置のアミノ酸に結合されることを特徴とする、請求項４４に記載のインスリン類縁体。
【請求項４６】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項４５に記載のインスリン類縁体。
【請求項４７】
親水性成分又は封鎖性巨大分子が、下記の一般構造を含む前記ジペプチド要素のＲ２側鎖に共有結合され：
【化３３】
上式において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、又は（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２である、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項４８】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項４７に記載のインスリン類縁体。
【請求項４９】
前記Ａ鎖又はＢ鎖がアシル化されていることを特徴とする、請求項４８に記載のインスリン類縁体。
【請求項５０】
式Ｂ−Ｐ−Ａの化合物を含む、単一鎖インスリン類縁体であって：
式中、Ｂは、Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）なる配列、又は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、及びＢ３０から選ばれる１から３個のアミノ酸修飾において配列番号１４とは異なる配列、を含む配列を表わし；
Ａは、ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）なる配列、又は、位置Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１２、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８から選ばれる、１から３個のアミノ酸修飾において配列番号３とは異なる配列、を含む配列を表わし；且つ、
Ｐは、約４から約１４アミノ酸のペプチドリンカーであり、ここで、
Ｚ及びＪは、独立に、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化３４】
Ｂは、結合手、Ｘ９ＶＮＱ（配列番号２１）、ＶＮＱ、ＮＱ、及び、Ｑから成る群から選ばれ；
Ｘ１は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ；
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３５】
ここで、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ１０、及びＯＣＨ３から成る群から選ばれ；
ここで、Ｒ１０は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化３６】
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、及びアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ４は、ヒスチジン、トレオニン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ７は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３７】
ここで、Ｘ１２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１１から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１１は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化３８】
Ｘ８は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３９】
ここで、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１２から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化４０】
Ｘ９は、フェニルアラニン、及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
上式において、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６はＨであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれるが、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ、及びＺの内のただ一つだけが、下記の一般構造のジペプチド要素を含む：
【化４１】
ことを条件とする、単一鎖インスリン類縁体。
【請求項５１】
前記ペプチドリンカーが、下記の配列：Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（配列番号２２）、ＡＧＲＧＳＧＫ（配列番号３５）、ＡＧＬＧＳＧＫ（配列番号３６）、ＡＧＭＧＳＧＫ（配列番号３７）、ＡＳＷＧＳＧＫ（配列番号３８）、ＴＧＬＧＳＧＱ（配列番号３９）、ＴＧＬＧＲＧＫ（配列番号４０）、ＴＧＬＧＳＧＫ（配列番号４１）、ＨＧＬＹＳＧＫ（配列番号４２）、ＫＧＬＧＳＧＱ（配列番号４３）、ＶＧＬＭＳＧＫ（配列番号４４）、ＶＧＬＳＳＧＱ（配列番号４５）、ＶＧＬＹＳＧＫ（配列番号４６）、ＶＧＬＳＳＧＫ（配列番号４７）、ＶＧＭＳＳＧＫ（配列番号４８）、ＶＷＳＳＳＧＫ（配列番号４９）、ＶＧＳＳＳＧＫ（配列番号５０）、ＶＧＭＳＳＧＫ（配列番号５１）、ＴＧＬＧＳＧＲ（配列番号５２）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５３）、ＫＧＬＳＳＧＱ（配列番号５４）、ＶＫＬＳＳＧＱ（配列番号５５）、ＶＧＬＫＳＧＱ（配列番号５６）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５７）、ＶＧＬＳＫＧＱ（配列番号５８）を含むことを特徴とする、請求項５０に記載の単一鎖インスリン類縁体。
【請求項５２】
前記Ｂ鎖が、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１２）、又はＸ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号１３）を含み、ここで、
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；且つ、
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項５０又は５１に記載の単一鎖インスリン類縁体。
【請求項５３】
ＺがＨであり；
Ｘは、ＮＨＲ１０であり；
Ｘ４は、ヒスチジンであり；
Ｘ５は、セリンであり；
Ｘ６は、ヒスチジンであり；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ２及びＲ６は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項５２に記載のインスリン類縁体。
【請求項５４】
Ａ９、Ａ１４、Ａ１５、Ｂ２２、Ｂ２８、又はＢ２９から選ばれる一つ以上の位置においてアシル化されていることを特徴とする、請求項１３〜３０又は５０のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項５５】
請求項１〜５４のいずれか１項に記載のインスリン類縁体を含む、二量体又は多量体。
【請求項５６】
Ｕに対応する、前記ジペプチド要素のアミノ酸が、Ｄ−立体化学配置を持つアミノ酸であることを特徴とする、請求項１〜５５のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項５７】
請求項１２、３０、又は５０のいずれか１項に記載のインスリン類縁体、及び、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５８】
有効量の、請求項５７に記載の医薬組成物を投与することを含む、糖尿病の治療方法。
【請求項５９】
下記のＡ鎖、Ｂ鎖、及びジペプチド要素を含む、インスリンプロドラッグ類縁体：
配列番号１、又は、配列番号１の修飾誘導体であって、位置Ａ１９におけるアミノ酸の、４−アミノフェニルアラニンへの修飾を含み、必要に応じて、Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、及びＡ２１から選ばれる位置における一つ以上のアミノ酸置換をさらに含んでもよい修飾誘導体、を含む、Ａ鎖；
配列番号２、又は、配列番号２の修飾誘導体であって、位置Ｂ１６又はＢ２５におけるアミノ酸の、４−アミノフェニルアラニンへの修飾を含み、必要に応じて、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、及びＢ３０から選ばれる位置における一つ以上のアミノ酸置換、又は、位置Ｂ１−４及びＢ２６−３０のいずれか、又は全ての欠失をさらに含んでもよい修飾誘導体、を含む、Ｂ鎖；及び、
該Ａ鎖又はＢ鎖のＮ−末端アミノ基に、若しくは、位置Ａ１９、Ｂ１６、又はＢ２５に存在する４−アミノ−フェニルアラニンの側鎖アミノ基に、アミド結合を介して結合されており、Ｎ−末端のＣ−アルキル化アミノ酸の後にＮ−アルキル化アミノ酸を含む、ジペプチド要素。
【請求項６０】
高血糖症治療用の薬剤の製造における、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法。
【請求項６１】
糖尿病治療のための、請求項１〜〜５９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法。
【請求項１】
構造体Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）、又は、該構造体とは位置Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８から選ばれる位置における１から３個のアミノ酸修飾で異なる、該構造体の類縁体、を含む化合物であって、
ここで、Ｚは、Ｈか、又は、構造Ｕ−Ｏのジペプチド要素であり、ここで、Ｕは、アミノ酸又はヒドロキシル酸であり、Ｏは、Ｎ−アルキル化アミノ酸であり、且つ、Ｏは、アミド結合の形成を介して配列番号３に結合され、さらにここで、Ｕ、Ｏ、又は、Ｕ−Ｏが結合される配列番号３のアミノ酸は、非コードアミノ酸であり、配列番号３からの、Ｚの化学的切断半減期（ｔ１／２）は、生理的条件下のＰＢＳ中で少なくとも約１時間から約１週間であり；
Ｘ１は、トレオニン、ヒスチジン、及びリシンから成る群から選ばれ；
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１】
上式において、ｍは、０−３から成る群から選ばれる整数であり；
Ｘは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、及びＮＨＲ１０から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１０は、一般構造：Ｕ−Ｏを含むジペプチド要素であり；
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、及びアラニンから成る群から選ばれるが；
ただし、ＸがＮＨＲ１０である場合、ＺはＨであり、Ｘが、ＯＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３である場合、ＺはＵ−Ｏである
ことを条件とする、化合物。
【請求項２】
Ｚは、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化２】
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３】
上式において、Ｘは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、及びＮＨＲ１０から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１０は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化４】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗは、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれるが、ただし、ＸがＮＨＲ１０である場合、ＺはＨであり、Ｘが：
【化５】
である場合、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３であり、Ｚが：
【化６】
であり、且つ、Ｒ４及びＲ３が、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｈ以外であることを条件とする、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｕ−Ｏが、下記の式Ｉの一般構造を有する化合物を含み：
【化７】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化８】
上式において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はアリールであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ５はアミンである、
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化９】
上式において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して結合され、前式においてｐは２−９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になって４−１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５はアミンであり；
Ｒ８はＨであるが、
ただしさらに、Ｒ１及びＲ２は共に水素ではないことを条件とする、
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮＨＲ１０であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、又はアリールであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５はアミン又はヒドロキシルである、
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮＨＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して結合され、前式においてｐは２−９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−６ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５はアミン、又はＮ−置換アミンである、
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がトレオニンであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ３がアスパラギン又はグリシンであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＨであり；
ＸはＮＨＲ１０であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが：
【化１０】
であり；
ＸはＯＨであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２（Ｃ６アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項１０又は１１に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
Ａ鎖及びＢ鎖を含むインスリン類縁体であって、前記Ａ鎖が、Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）なる配列を含み、前記Ｂ鎖配列が、Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦ（配列番号４）なる配列を含み、ここで：
Ｚは、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化１１】
Ｘ１は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ；
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１２】
上式において、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、及びＯＣＨ３から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１０は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化１３】
Ｘ３は、アスパラギン及びグリシンから成る群から選ばれ；
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗは、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素及びＯＨから成る群から選ばれ、ただし、ＸがＮＨＲ１０である場合、ＺはＨであり、ＸがＯＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３である場合、Ｚは
【化１４】
であり、Ｚが
【化１５】
であり、且つ、Ｒ４及びＲ３が、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈ以外である
ことを条件とする、インスリン類縁体。
【請求項１４】
前記Ｂ鎖配列が、Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１２）、又はＸ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号１３）を含み、ここで：
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；且つ、
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項１３に記載のインスリン類縁体。
【請求項１５】
Ｘ４が、ヒスチジンであり；
Ｘ５は、セリンであり；且つ、
Ｘ６は、ヒスチジンである、
ことを特徴とする、請求項１３に記載のインスリン類縁体。
【請求項１６】
Ｘ１がトレオニンである、
ことを特徴とする、請求項１５に記載のインスリン類縁体。
【請求項１７】
ＺがＨであり；
ＸはＮＨＲ１０であり；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ２及びＲ６は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項１４に記載のインスリン類縁体。
【請求項１８】
Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ４がＨである、
ことを特徴とする、請求項１７に記載のインスリン類縁体。
【請求項１９】
Ｒ５がＮＨＲ６であることを特徴とする、請求項１７に記載のインスリン類縁体。
【請求項２０】
Ｒ３及びＲ４が、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成することを特徴とする、請求項１７に記載のインスリン類縁体。
【請求項２１】
ＸがＯＨであり；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ２及びＲ６は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項１３に記載のインスリン類縁体。
【請求項２２】
ＺがＨであり；
ＸはＮＨＲ１０であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項１５に記載のインスリン類縁体。
【請求項２３】
ＸがＯＨであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、及び（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６アリール）Ｒ７から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項１５に記載のインスリン類縁体。
【請求項２４】
前記Ｂ鎖配列が、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＸ１０Ｘ１１（配列番号２０）を含み、ここで：
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ１０は、アスパルテート−リシンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｘ１１は、トレオニン、アラニン、又は、トレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドである、
ことを特徴とする、請求項２２に記載のインスリン類縁体。
【請求項２５】
前記Ｂ鎖配列が、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＸ１０Ｘ１１（配列番号２０）を含み、ここで：
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ１０は、アスパルテート−リシンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｘ１１は、トレオニン、アラニン、又は、トレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドである、
ことを特徴とする、請求項２２に記載のインスリン類縁体。
【請求項２６】
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項２２に記載のインスリン類縁体。
【請求項２７】
前記インスリン類縁体に、親水性成分が結合されることを特徴とする、請求項１３に記載のインスリン類縁体。
【請求項２８】
前記Ｂ鎖配列が、配列番号８又は配列番号９の配列を含み、該Ｂ鎖のＮ−末端アミノ酸、配列番号８の位置２９におけるリシン、及び、配列番号９の位置２８におけるリシンから成る群から選ばれる位置において、前記インスリン類縁体に、親水性成分が結合されることを特徴とする、請求項２４又は２５に記載のインスリン類縁体。
【請求項２９】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項２７に記載のインスリン類縁体。
【請求項３０】
Ａ鎖及びＢ鎖を含むインスリン類縁体であって、前記Ａ鎖は、Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）なる配列、又は、位置Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１２、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８から選ばれる位置における１から３個のアミノ酸修飾において配列番号３とは異なる配列、を含み、且つ、前記Ｂ鎖は、Ｊ−Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）なる配列、又は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、及びＢ３０から選ばれる位置における１から３個のアミノ酸修飾において配列番号１４とは異なる配列、を含み、ここで、
Ｚ及びＪは、それぞれ独立に、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化１６】
Ｘ１４は、結合手、Ｘ９ＶＮＱ（配列番号２１）、ＶＮＱ、ＮＱ、及び、Ｑから成る群から選ばれ；
Ｘ１は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ；
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１７】
ここで、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ１０、及びＯＣＨ３から成る群から選ばれ、Ｒ１０は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化１８】
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、及びアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ４は、ヒスチジン、トレオニン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ７は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１９】
ここで、Ｘ１２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１１から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１１は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化２０】
Ｘ８は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化２１】
ここで、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１２から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化２２】
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
上式において、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６はＨであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれるが、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ及びＺの内のただ一つだけが、下記の一般構造のジペプチド：
【化２３】
を含む、インスリン類縁体。
【請求項３１】
Ｚが、下記の一般構造のジペプチド要素を含み：
【化２４】
前記ジペプチド要素がアシル化されているか、又はＰＥＧ化されることを特徴とする、請求項３０のいずれかに記載のインスリン類縁体。
【請求項３２】
Ｊが、下記の一般構造のジペプチド要素を含み：
【化２５】
前記ジペプチド要素がアシル化されているか、又はＰＥＧ化されることを特徴とする、請求項３０のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項３３】
前記ジペプチド要素が、１又は２本のポリエチレングリコール鎖によってＰＥＧ化され、ここで、それらのポリエチレングリコール鎖の合計分子量が、約２０，０００から約８０，０００ダルトンの範囲にあることを特徴とする、請求項３１又は３２に記載のインスリン類縁体。
【請求項３４】
前記ジペプチド要素が、１６から３０炭素原子を含むアシル基によってアシル化されていることを特徴とする、請求項３１又は３２に記載のインスリン類縁体。
【請求項３５】
前記ジペプチド要素が、Ｃ２６脂肪酸、又はＣ２８脂肪酸によってアシル化されていることを特徴とする、請求項３４に記載のインスリン類縁体。
【請求項３６】
Ｚ、Ｊ、及びＸ１３がそれぞれＨであり；
ＸはＯＨであり；
Ｘ１２はＮＨＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、下記の一般構造を含むジペプチド要素である：
【化２６】
ことを特徴とする、請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項３７】
Ｚ及びＸ１３がそれぞれＨであり；
Ｘ及びＸ１２はそれぞれＯＨであり；
Ｊは、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化２７】
ただしさらに、Ｒ４及びＲ３が、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ１及びＲ２は共にＨ以外である、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項３８】
Ｚ及びＪが共にＨであり；
Ｘ及びＸ１２がそれぞれＯＨであり；
Ｘ１３はＮＨＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、下記の一般構造を含むジペプチド要素である：
【化２８】
ことを特徴とする、請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項３９】
Ｚ及びＪがそれぞれＨであり；
ＸがＯＨであり；
前記Ｂ鎖配列が、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＰＫＴ（配列番号１５）、又は、Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＫＰＴ（配列番号１６）を含み、ここで、
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノフェニルアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ７は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化２９】
上式において、Ｘ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、及びＮＨＲ１１から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１１は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化３０】
Ｘ８は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３１】
上式において、Ｘ１３は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１２から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であるが：
【化３２】
ただし、Ｘ１３がＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３である場合、Ｘ１２はＮＨＲ１１であり、Ｘ１３がＮＨＲ１２である場合、Ｘ１２はＯＨ、ＮＨ２、又はＯＣＨ３であることを条件とする、
請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項４０】
Ｘ１が、トレオニンであり；
Ｘ４は、ヒスチジンであり；
Ｘ５は、セリンであり；且つ、
Ｘ６は、ヒスチジンである、
ことを特徴とする、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項４１】
Ｘ３が、アスパラギン又はグリシンであることを特徴とする、請求項４０に記載のインスリン類縁体。
【請求項４２】
Ｒ１が、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ２及びＲ６は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項４３】
前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＸ１０Ｘ１１（配列番号５）なる配列を含むＢ鎖配列を含み、ここで、
Ｘ１は、ヒスチジン、及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ９は、フェニルアラニン、及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ１０は、アスパルテート−リシンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｘ１１は、トレオニン、アラニン、又は、トレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドである、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項４４】
前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＰＫＴ（配列番号１５）、又はＪ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＫＰＴ（配列番号１６）を含み、ここで、
Ｘ９は、フェニルアラニン、及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項４３に記載のインスリン類縁体。
【請求項４５】
親水性成分が、前記Ｂ鎖のＮ−末端アミノ酸、配列番号１５の位置２９におけるリシン、及び、配列番号１６の位置２８におけるリシン、から成る群から選ばれる位置のアミノ酸に結合されることを特徴とする、請求項４４に記載のインスリン類縁体。
【請求項４６】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項４５に記載のインスリン類縁体。
【請求項４７】
親水性成分又は封鎖性巨大分子が、下記の一般構造を含む前記ジペプチド要素のＲ２側鎖に共有結合され：
【化３３】
上式において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、又は（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２である、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のインスリン類縁体。
【請求項４８】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項４７に記載のインスリン類縁体。
【請求項４９】
前記Ａ鎖又はＢ鎖がアシル化されていることを特徴とする、請求項４８に記載のインスリン類縁体。
【請求項５０】
式Ｂ−Ｐ−Ａの化合物を含む、単一鎖インスリン類縁体であって：
式中、Ｂは、Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）なる配列、又は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、及びＢ３０から選ばれる１から３個のアミノ酸修飾において配列番号１４とは異なる配列、を含む配列を表わし；
Ａは、ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）なる配列、又は、位置Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１２、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８から選ばれる、１から３個のアミノ酸修飾において配列番号３とは異なる配列、を含む配列を表わし；且つ、
Ｐは、約４から約１４アミノ酸のペプチドリンカーであり、ここで、
Ｚ及びＪは、独立に、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化３４】
Ｂは、結合手、Ｘ９ＶＮＱ（配列番号２１）、ＶＮＱ、ＮＱ、及び、Ｑから成る群から選ばれ；
Ｘ１は、トレオニン及びヒスチジンから成る群から選ばれ；
Ｘ２は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３５】
ここで、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ１０、及びＯＣＨ３から成る群から選ばれ；
ここで、Ｒ１０は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチドであり：
【化３６】
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、及びアラニンから成る群から選ばれ；
Ｘ４は、ヒスチジン、トレオニン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ７は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３７】
ここで、Ｘ１２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１１から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１１は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化３８】
Ｘ８は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３９】
ここで、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＮＨＲ１２から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、Ｈであるか、又は、下記の一般構造を含むジペプチド要素であり：
【化４０】
Ｘ９は、フェニルアラニン、及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれ；
上式において、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６はＨであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれるが、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ、及びＺの内のただ一つだけが、下記の一般構造のジペプチド要素を含む：
【化４１】
ことを条件とする、単一鎖インスリン類縁体。
【請求項５１】
前記ペプチドリンカーが、下記の配列：Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（配列番号２２）、ＡＧＲＧＳＧＫ（配列番号３５）、ＡＧＬＧＳＧＫ（配列番号３６）、ＡＧＭＧＳＧＫ（配列番号３７）、ＡＳＷＧＳＧＫ（配列番号３８）、ＴＧＬＧＳＧＱ（配列番号３９）、ＴＧＬＧＲＧＫ（配列番号４０）、ＴＧＬＧＳＧＫ（配列番号４１）、ＨＧＬＹＳＧＫ（配列番号４２）、ＫＧＬＧＳＧＱ（配列番号４３）、ＶＧＬＭＳＧＫ（配列番号４４）、ＶＧＬＳＳＧＱ（配列番号４５）、ＶＧＬＹＳＧＫ（配列番号４６）、ＶＧＬＳＳＧＫ（配列番号４７）、ＶＧＭＳＳＧＫ（配列番号４８）、ＶＷＳＳＳＧＫ（配列番号４９）、ＶＧＳＳＳＧＫ（配列番号５０）、ＶＧＭＳＳＧＫ（配列番号５１）、ＴＧＬＧＳＧＲ（配列番号５２）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５３）、ＫＧＬＳＳＧＱ（配列番号５４）、ＶＫＬＳＳＧＱ（配列番号５５）、ＶＧＬＫＳＧＱ（配列番号５６）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５７）、ＶＧＬＳＫＧＱ（配列番号５８）を含むことを特徴とする、請求項５０に記載の単一鎖インスリン類縁体。
【請求項５２】
前記Ｂ鎖が、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１２）、又はＸ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号１３）を含み、ここで、
Ｘ４は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ５は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；且つ、
Ｘ９は、フェニルアラニン及びデスアミノ−フェニルアラニンから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項５０又は５１に記載の単一鎖インスリン類縁体。
【請求項５３】
ＺがＨであり；
Ｘは、ＮＨＲ１０であり；
Ｘ４は、ヒスチジンであり；
Ｘ５は、セリンであり；
Ｘ６は、ヒスチジンであり；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及びＣＨ２（Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ２及びＲ６は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する、
ことを特徴とする、請求項５２に記載のインスリン類縁体。
【請求項５４】
Ａ９、Ａ１４、Ａ１５、Ｂ２２、Ｂ２８、又はＢ２９から選ばれる一つ以上の位置においてアシル化されていることを特徴とする、請求項１３〜３０又は５０のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項５５】
請求項１〜５４のいずれか１項に記載のインスリン類縁体を含む、二量体又は多量体。
【請求項５６】
Ｕに対応する、前記ジペプチド要素のアミノ酸が、Ｄ−立体化学配置を持つアミノ酸であることを特徴とする、請求項１〜５５のいずれか１項に記載のインスリン類縁体。
【請求項５７】
請求項１２、３０、又は５０のいずれか１項に記載のインスリン類縁体、及び、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５８】
有効量の、請求項５７に記載の医薬組成物を投与することを含む、糖尿病の治療方法。
【請求項５９】
下記のＡ鎖、Ｂ鎖、及びジペプチド要素を含む、インスリンプロドラッグ類縁体：
配列番号１、又は、配列番号１の修飾誘導体であって、位置Ａ１９におけるアミノ酸の、４−アミノフェニルアラニンへの修飾を含み、必要に応じて、Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、及びＡ２１から選ばれる位置における一つ以上のアミノ酸置換をさらに含んでもよい修飾誘導体、を含む、Ａ鎖；
配列番号２、又は、配列番号２の修飾誘導体であって、位置Ｂ１６又はＢ２５におけるアミノ酸の、４−アミノフェニルアラニンへの修飾を含み、必要に応じて、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、及びＢ３０から選ばれる位置における一つ以上のアミノ酸置換、又は、位置Ｂ１−４及びＢ２６−３０のいずれか、又は全ての欠失をさらに含んでもよい修飾誘導体、を含む、Ｂ鎖；及び、
該Ａ鎖又はＢ鎖のＮ−末端アミノ基に、若しくは、位置Ａ１９、Ｂ１６、又はＢ２５に存在する４−アミノ−フェニルアラニンの側鎖アミノ基に、アミド結合を介して結合されており、Ｎ−末端のＣ−アルキル化アミノ酸の後にＮ−アルキル化アミノ酸を含む、ジペプチド要素。
【請求項６０】
高血糖症治療用の薬剤の製造における、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法。
【請求項６１】
糖尿病治療のための、請求項１〜〜５９のいずれか１項に記載の化合物の使用方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【公表番号】特表２０１２−５１２９０１（Ｐ２０１２−５１２９０１Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４２４８４（Ｐ２０１１−５４２４８４）
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８７１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８０６０９
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８７１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８０６０９
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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