アミド誘導体の製造方法
本発明は、アミド誘導体の新規な製造方法に関する。本発明の製造方法は、従来の技術より簡単な工程を通じて、カルボキシル酸誘導体とアミン誘導体を反応し、プランルカストを始めとした様々なアミド誘導体を経済的に製造することができて、反応終結後、副産物の除去が容易であるため、高い収率の最終生産物を得ることができ、大量生産に非常に有用であるという長所がある。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、アミド誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
ロイコトリエン(Leukotriene)は、生体内でアラキドン酸(Arachidonic acid)の代謝産物であって、肥満細胞または好酸球から遊離される。主要ロイコトリエンとしては、ロイコトリエンB4(LTB4)、C4(LTC4)、D4(LTD4)及びE4(LTE4)がある。これらのロイコトリエンの生合成は、５−リポキシゲナーゼ(5-lipoxigenase)がアラキドン酸に作用し、ロイコトリエンA4(LTA4)として公知されたエポキシドを生成して、これは、他の連続した酵素的段階を経て、他のロイコトリエンに転換される(LeukotrienesandLipoxygenases,J.Rokach,Elsevier,Amsterdam,1989)。
【０００３】
下記の化学式１の構造で表されるプランルカスト(Pranlukast)及びその水和物は、ロイコトリエンC4(LTC4)、D4(LTD4)及びE4(LTE4)受容体に対する強力な拮抗作用を有する化合物であって、気管支喘息及びアレルギー性鼻炎治療剤として使用されており、現在カプセル剤形態であるオノンカプセル(OnonCap.プランルカスト水和物112.5mg/カプセル、東亜製薬)として市販されている。
【０００４】
【化１】
【０００５】
プランルカストの従来の製造方法は、米国特許第５，５８７，４８３号に開示されており、下記反応式Ｉの反応を通じて製造される。
【０００６】
【化２】
【０００７】
前記反応式Ｉに示したように、まず化学式(１０)のベンゾ酸誘導体をチオニルクロライドと反応して、化学式(１１)で表されたアシッドクロライドを分離して得て、得られた化合物を化学式(４)で表される化合物と反応させる。これを通じて得られた化学式(５)(ｎ＝４)で表される化合物を化学式(６)のテトラゾール誘導体と反応してテトラゾール基を導入させた後、ベンゾピラン環を形成して、プランルカストを製造する。しかし、前記反応式Ｉによる製造方法は、(ａ)化学式(１０)のベンゾ酸誘導体をチオニルクロライドと反応して、化学式(１１)で表されたアシッドクロライドを得る時、有毒のチオニルクロライドを還流温度近くで過量使用することにより、取り扱いが非常に難しく、(ｂ)反応終了後、人体に非常に有害なチオニルクロライドの除去時、作業が難しく、(ｃ)化学式(７)の化合物を得る時、４当量以上の塩基が必要であり、(ｄ)プランルカストを製造した後、不純物の除去のために、化合物をナトリウム塩形態に変形させた後、精製して得るしかないため、経済的な側面でも大量生産に適していない。
【０００８】
一方、米国特許第５，８７４，５９３号には、下記反応式IIに示したように、化学式(８)のニトリル化合物とヒドラジンを反応して、化学式(９ａ)及び化学式(９ｂ)のアミドラゾン化合物を製造した後、亜硝酸を使用してテトラゾール環化反応を行うことにより、プランルカストを製造する。
【０００９】
【化３】
【００１０】
しかしながら、前記反応式IIの製造方法においても、化学式(８)の化合物を製造する過程で、アシッドクロライド誘導体を得るために、有毒なチオニルクロライドを還流温度近くで過量使用するため、取り扱いが非常に難しく、反応終了後、チオニルクロライドを除去する過程は、人体に非常に有害で且つ作業が難しい。また、次の反応時、人体に有毒な多量のヒドラジン及び環境に悪影響を及ぼす窒素酸化物の発生を誘発して、保管が不安定な亜硝酸を使用することにより、前記反応式IIの製造方法は、産業的規模の大量生産に適していない。
【００１１】
また、米国特許第４，７８０，４６９号は、反応式IIIのように、化学式(１０’)のベンゾ酸誘導体をオキサリルクロライドと反応して、化学式(１１’)で表されたアシッドクロライドを分離して得て、得られたアシッドクロライド誘導体を、化学式１２のテトラゾールを含むベンゾピランアミン誘導体と反応して、プランルカストを含む多様な誘導体を作っている。
【００１２】
【化４】
【００１３】
前記反応式IIIによる製造方法は、非常に高価であり、吸湿分解性が強くてオキサリルクロライドを多様使用しなければならなく、１，２−ジクロロエタンを溶媒として還流温度近くまで温度を上昇させた後、１時間程度反応しなければならないという厳しい条件が要求されるだけではなく、反応終了後、オキサリルクロライドを除去する過程で有害な一酸化炭素及び塩素ガスが多量発生し、処理が難しくて、合成過程で無水及び不活性気体下で反応を行わなければならないため、産業的大量生産に適用することが困難である。
【００１４】
本発明に記載されているプランルカストを含んだ様々なアミド誘導体は、合成するにおいて、上記のような問題点が発生する。これに、本発明者らは、従来技術の問題点を克服することができる新しいアミド誘導体の製造方法を開発した。
【００１５】
本明細書全体にかけて多数の特許文献及び論文が参照されて、その引用が表示されている。引用された特許文献及び論文の開示内容は、その全体が本明細書に参照として取り込まれ、本発明の属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。
【００１６】
〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明者らは、ロイコトリエン受容体に対する強力な拮抗作用を有する化合物であるプランルカストを、有機合成により安全に産業的に大量生産できる方法を研究して、その結果、従来の技術より簡単な工程を通じて、カルボキシル酸誘導体とアミン誘導体を反応し、プランルカストを始めとした様々なアミド誘導体を経済的に製造することができる新しい方法を開発することにより、本発明を完成した。
【００１７】
したがって、本発明の目的は、アミド誘導体を製造する方法を提供することにある。
【００１８】
本発明の他の目的及び利点は、発明の詳細な説明及び請求の範囲により、さらに明確にされる。
【００１９】
〔課題を解決するための手段〕
本発明の様態によると、本発明は、(ａ)ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)溶媒下でカルボキシル酸誘導体及びハロゲン化剤を反応して、アシッドハライド誘導体を得る段階と、(ｂ)前記アシッドハライド誘導体をアミン誘導体と反応して、アミド誘導体を生成させる段階と、を含むアミド誘導体の製造方法を提供する。
【００２０】
本発明者らは、ロイコトリエン受容体に対する強力な拮抗作用を有する化合物であるプランルカストを、有機合成により安全に産業的に大量生産できる方法を研究して、その結果、従来の技術より簡単な工程を通じて、カルボキシル酸誘導体とアミン誘導体を反応し、プランルカストを始めとした様々なアミド誘導体を経済的に製造することができる新しい方法を開発した。
【００２１】
本発明の製造方法は、最初の段階で、ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)溶媒下でカルボキシル酸誘導体及びハロゲン化剤を反応し、アシッドハライド誘導体を得る。
【００２２】
本発明の製造方法は、ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)を反応溶媒として使用することに特徴がある。ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)の存在下で本発明の反応が起こる場合、ハロゲン化剤、例えば、塩素化剤試薬の使用量を最小化することができる。ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)の使用量は、出発物質の化合物に対して２〜５倍の容量比が好ましく、最も好ましくは、３倍の容量比である。
【００２３】
本発明の好ましい具現例によると、使用されるカルボキシル酸誘導体は、下記化学式２２で表される化合物である。
【００２４】
【化５】
【００２５】
式中、Ａは、単一結合、Ｃ１−４のアルキレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンまたはブタジエニレンであり、Ｒ１は、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、または置換または非置換のアリール、アルカリル、アラルキルまたはヘテロアリールである。
【００２６】
本発明の好ましい具現例によると、前記Ａは、単一結合であり、Ｒ１は、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキル、または下記化学式２３で表される。
【００２７】
【化６】
【００２８】
式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキルまたはアリールアルコキシである。
【００２９】
本明細書において、用語‘アルキレン’は、１〜４個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、そしてプロピレン及びブチレンの構造異性質体を含む。アルキレン基は、一つまたはそれ以上の置換体で置換可能であり、例えば、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸またはリン酸などにより置換可能である。
【００３０】
用語‘Ｃ１〜Ｃ１０アルキル’は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
用語、‘アルケニル’は、指定された炭素原子数を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基を示して、これは、少なくとも一つの二重結合を有する炭化水素基であって、例えば、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル炭化水素は、少なくとも一つの二重結合を有する２〜６個の炭素原子を含み、エテニル、プロペニル、イソ−プロペニル、ブテニル、イソ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニルなどのような置換体を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
用語‘アルキニル’は、任意に置換された(多数の置換も許容)、２〜１０個の炭素及び１個以上の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、例えば、４−ヘックス−１イニル及び３，３−ジメチル−ｂｕｔ−１イニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
用語‘アリール’は、全体的にまたは部分的に不飽和された置換または非置換のモノサイクリックまたはポリサイクリック炭素環を意味し、好ましくは、モノアリールまたはビアリールである。モノアリールは、炭素数５〜６を有することが好ましく、ビアリールは、炭素数９〜１０を有することが好ましい。モノアリール、例えば、フェニルが置換される場合は、多様な位置で多様な置換体により置換がなされるが、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４置換または非置換の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルコキシ、アルキル置換スルファニル、フェノキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロへテロアルキルまたは置換または非置換アミノ基により置換可能である。
【００３４】
用語‘アルカリル(アルキルアリール)’は、アリール置換基が結合されたアルキル基を意味する。用語‘アラルキル(アリールアルキル)’は、一つまたはそれ以上のアルキル基による構造に結合されたアリール基を意味する。用語‘ヘテロアリール’は、ヘテロサイクリック芳香族基であって、ヘテロ原子として窒素、酸素または硫黄原子を含む。
【００３５】
用語‘アリールアルコキシ’は、オキシ残基を通じて母分子残基に付着されたアリールアルキルグループ(即ち、アリールアルキル−Ｏ−)を意味する。例えば、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシ及び５−フェニルペンチルオキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書において、用語‘ニトロ’は、−ＮＯ２を意味し、用語‘ハロゲン’は、フッ素、塩素、臭素及びヨードを含むことを意味する。
【００３７】
本発明で使用される具体的な化合物の例は、下記実施例に記載されている。
【００３８】
本発明では、最終生成物を収得するために、反応化合物の間にアミド結合を形成しなければならない。アミド結合を形成するための反応としては、ａ) mixed acid anhydrideを利用する方法、ｂ)アシッドハライド(acid halide)を利用する方法、及びｃ)ジシクロヘキシルカルボジミド(dicyclohexylcarbodimide, DCC)を利用する方法がある。本発明は、アシッドハライド方法を利用するが、これの詳細な説明は、米国特許第４，７８０，４６９号に開示されている。
【００３９】
本発明において、アシッドハライドを利用してアミド結合を形成するためには、出発物質のカルボキシル酸誘導体をハロゲン化剤と反応しなければならない。本発明で使用されるハロゲン化剤は、フッ素化剤、塩素化剤、臭素化剤またはヨード化剤であり、好ましくは、塩素化剤またはヨード化剤であり、より好ましくは塩素化剤であって、さらに好ましくは、チオニルクロライド、オキサリルクロライド、フォスフォルスペンタクロライド及びフォスフォルスオキシトリクロライドからなる群から選択される塩素化剤であって、最も好ましくは、チオニルクロライドまたはオキサリルクロライドである。
【００４０】
本発明の製造方法を利用する場合、塩素化剤の使用を最小化することができる。前記反応で使用する塩素化剤の使用範囲は、１〜３当量が好ましく、さらに好ましくは、１〜２当量であって、最も好ましくは、１〜１．２当量である。
【００４１】
本発明の製造方法において、前記反応は、−５℃乃至２５℃の温度で行うことが好ましい。さらに好ましくは、反応温度が−５℃乃至１０℃であって、最も好ましくは、−１℃乃至２℃である。この際、反応時間は、１０分乃至１時間程度が所要される。
【００４２】
本発明の好ましい具現例によると、前記反応で得られたアシッドハライド誘導体は、分離せずに直接アミン誘導体と反応してアミド結合を生成する。
本発明の好ましい具現例によると、本発明で使用されるアミン誘導体は、下記化学式２４で表される。
【００４３】
【化７】
【００４４】
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは−ＣＯＯＲ６(Ｒ６は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)であり、Ｂは、４〜８員炭素環であるか、前記員の少なくとも一つは、酸素、窒素または硫黄原子であってよく、前記炭素環は、オキソ、チオキソ、またはヒドロキシ基により置換可能であって、Ｒ５は、Ｂが炭素環である場合にのみ存在して、Ｒ５は、
【００４５】
【化８】
【００４６】
または
【化９】
【００４７】
であって、Ｂが炭素環ではない場合、Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＯＯＲ７(Ｒ７は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、−ＣＯＲ８(Ｒ８は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、または−Ｘ−ＣＨ２−Ｒ９(Ｘは、酸素または硫黄原子であり、Ｒ９は、
【００４８】
【化１０】
【００４９】
または
【化１１】
【００５０】
)であって、Ｕは、酸素または硫黄原子であり、ｍ及びｎは、１乃至１０の整数であり、ｐ及びｑは、０〜１０の整数であって、Ｒ１０は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキルである。
【００５１】
好ましくは、前記化学式において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシまたは−ＣＯＯＲ６(Ｒ６は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)であり、Ｂは、４〜８員炭素環であるか、前記員の少なくとも一つは、酸素または窒素原子であってよく、前記炭素環は、オキソまたはヒドロキシ基により置換可能であって、Ｒ５は、Ｂが炭素環である場合にのみ存在して、Ｒ５は、
【００５２】
【化１２】
【００５３】
または
【化１３】
【００５４】
であって、Ｂが炭素環ではない場合、Ｂは、水素、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ７(Ｒ７は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、−ＣＯＲ８(Ｒ８は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、または−Ｘ−ＣＨ２−Ｒ９(Ｘは、酸素または硫黄原子であり、Ｒ９は、
【００５５】
【化１４】
【００５６】
または
【化１５】
【００５７】
)であって、Ｕは、酸素または硫黄原子であり、ｍ及びｎは、１乃至５の整数であり、ｐ及びｑは、０または１〜５の整数であって、Ｒ１０は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、前記化学式において、Ｒ４は、水素であり、Ｂは、４〜６員炭素環であるか、前記員の少なくとも一つは、酸素であってよく、前記炭素環は、オキソにより置換可能であって、Ｒ５は、Ｂが炭素環である場合にのみ存在して、Ｒ５は、
【００５８】
【化１６】
【００５９】
であり、ｑは、０であって、Ｂが炭素環ではない場合、Ｂは、−ＣＯＲ８(Ｒ８は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１〜３アルキル)である。
【００６０】
本明細書において、用語‘カーボサイクル’は、４乃至８個の炭素原子からなる非芳香族環状炭化水素ラジカルを意味し、５〜８個の炭素原子を含む環は、構造内に二重結合を含むか、２個の環を形成することができる。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
用語‘オキソ’は、置換体であって、二重結合で炭素原子に結合された酸素原子を意味し、用語‘チオキソ’は、置換体であって、二重結合で炭素原子に結合された硫黄原子を意味する。
【００６２】
本発明の具体的な化合物の例は、下記実施例に記載されている。
【００６３】
本発明の好ましい具現例によると、アミド結合反応が起こる段階(ｂ)は、塩基条件下で行われる。
【００６４】
段階(ｂ)で使用される塩基は、有機化学分野で通常的に使用される塩基を使用することができ、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン、１−メチルイミダゾール、イミダゾールまたは３級Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミンを使用することができ、さらに好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジンであって、最も好ましくは、トリエチルアミンまたはピリジンである。
【００６５】
本発明の製造方法で使用する塩基の量は、特に制限されないが、好ましくは、１乃至１０当量の範囲で使用でき、さらに好ましくは、１乃至５当量の範囲であって、最も好ましくは、１乃至１．１当量の範囲である。
【００６６】
前記アシッドハライド誘導体化合物とアミン誘導体の反応において、反応温度及び反応時間は、使用される有機溶媒または塩基の種類によって変わる。反応温度は、０℃乃至１００℃の温度で可能であり、２０℃乃至５０℃の温度が最も好ましい。また、反応時間は、２時間乃至７時間の範囲で選択できて、好ましくは、３時間乃至６時間、最も好ましくは、５時間である。前記反応温度及び反応時間は、前記範囲に限定されるものではなく、条件によって変更して適用することができる。
【００６７】
本発明の好ましい具現例によると、アシッドハライド誘導体をアミン誘導体と反応させる段階以後に、反応生成物アミド誘導体に溶媒を加えて沈殿物を生成させて、前記沈殿物を精製する段階をさらに含む。
【００６８】
本発明の製造方法によって合成されたアミド誘導体は、最終的に溶媒を添加して生成される沈殿物である。沈殿物の形成のために使用される溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ４のアルコール、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物からなる群から選択でき、水またはＣ１〜Ｃ４のアルコールを使用することが最も好ましい。前記溶媒を添加して沈殿物を分離して、これをろ過して精製する過程を経て、さらに高純度のアミド誘導体を得ることができる。
【００６９】
また、本発明の他の好ましい具現例によると、前記沈殿された反応生成物に溶媒を加えて加温還流させる段階をさらに含むことができる。前記精製過程で収得した沈殿物に水、Ｃ１〜Ｃ４のアルコール、アセトニトリル、アセトン及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒または前記溶媒と水の混合溶媒を添加して加温還流することにより、さらに純粋なアミド誘導体を得ることができる。
【００７０】
また、得られたアミド誘導体は、空気中に放置することにより、水和物形態に転換させることができる。水和物の生成は、多様な温度で行うことができるが、便宜性を考慮すると、室温で行うことが最も好ましい。空気中で室温でアミド誘導体の水和物を生成させる過程は、化合物の種類によって、０．５〜２４時間、好ましくは、０．５〜２０時間、より好ましくは、２〜１５時間、最も好ましくは、３〜７時間空気中に放置して行われる。
【００７１】
本発明の好ましい具現例によると、カルボキシル酸誘導体は、下記化学式１０で表されるベンゾ酸誘導体であり、前記アミン誘導体は、下記化学式１２で表されるベンゾピランアミン誘導体であって、最終生成物であるアミド誘導体は、化学式１で表される化合物である。
【００７２】
【化１７】
【００７３】
前記ｎが４である場合、化学式１０で表される化合物は、４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸であり、化学式１２で表される化合物は、８−アミノ−４−オキソ−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピランである。
【００７４】
化学式１２のアミン誘導体は、その塩形態で使用することもできる。例えば、８−アミノ−４−オキソ−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン酸付加塩が使用できる。前記化学式１２で表される化合物の塩は、通常の酸付加塩でよく、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸またはアセト酸、クエン酸及びシュウ酸などの有機酸の塩である。最も好ましくは、８−アミノ−４−オキソ−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の形態で使用される。
【００７５】
本発明の製造方法により、前記化合物を反応させると、プランルカスト(Pranlukast、Ｎ−[４−オキソ−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル]−４−(４−フェニルブトキシ)ベンズアミド)を得ることができる。前記反応物質として利用される誘導体は、米国特許第４，７８０，４６９号に開示されている方法によって製造できる。
【００７６】
化学式１の反応生成物、特に、プランルカストは、それ自体が空気中の水分を吸収して、半水和物(1/2水和物)形態をとる性質を有している。これに、製造されたプランルカストを室温で１〜２０時間、好ましくは２〜１５時間、最も好ましくは、３〜７時間空気中に放置して半水和物(1/2水和物)形態に転換させることができる。
【００７７】
〔発明の効果〕
本発明によるアミド誘導体製造方法は、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン溶媒を使用して、中間化合物であるアシッドハライド誘導体を分離せずに直接アミン誘導体と反応させるため、処理が困難な有毒性溶媒の使用量を最小化して、不純物の生成及び精製過程を短縮することができて、反応時間が短いため、大量生産に適しており、高い収率のアミド誘導体を獲得できる長所を有する。
【００７８】
〔発明を実施するための形態〕
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことは、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者にとっては自明なことであろう。
【００７９】
（実施例１：プランルカスト半水和物の製造）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量、米国特許第4,780,469号に開示された方法によって製造)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(14.2g、1.2当量、Aldrich)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量、米国特許第4,780,469号に開示の方法によって製造)とトリエチルアミン(TEA、10.1g、1当量、Aldrich)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４７．０ｇ(収率：98%)を得た。：融点 231-233℃(分解); 1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 1.9(m, 4H), 2,7(m, 2H), 4.0(t, 2H), 7.0(s, 2H), 7.1(s, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 7.6(t, 1H), 7.9(t, 1H), 8.0(m, 2H), 8.3(t, 1H), 10.0(bs, 1H)。
【００８０】
（実施例２：プランルカスト半水和物の製造；塩素化剤の置換）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量)をジメチルアセトアミド(DMAC)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にオキサリルクロライド(15.2g、1.2当量、Aldrich)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量)とトリエチルアミン(TEA、10.1g、1当量)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４３．３ｇ(収率：92%)を得た。
【００８１】
（実施例３：プランルカスト半水和物の製造；塩基条件の変化）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量)をジメチルアセトアミド(DMAC)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(14.2g、1.2当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量)とピリジン(7.9g、1当量、Aldrich)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４５．６ｇ(収率：95%)を得た。
【００８２】
（実施例４：プランルカスト半水和物の製造；反応温度条件の変化）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量)をジメチルアセトアミド(DMAC)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(14.2g、1.2当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量)とトリエチルアミン(TEA、10.1g、1当量)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、５０℃で４時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４５．６ｇ(収率：95%)を得た。
【００８３】
（実施例５：プランルカスト半水和物の製造；反応溶媒の置換）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量)をＮ−メチルピロリドン(NMP、Aldrich)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(14.2g、1.2当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、Ｎ−メチルピロリドン溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量)とトリエチルアミン(TEA、10.1g、1当量)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４３．３ｇ(収率：90%)を得た。
【００８４】
（実施例６：プランルカスト半水和物の製造；塩素化剤の当量変化）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量)をジメチルアセトアミド(DMAC)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(11.8g、1当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量)とトリエチルアミン(TEA、10.1g、1当量)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４４．６ｇ(収率：93%)を得た。
【００８５】
（実施例７：Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−３−メチル−ベンズアミドの製造）
【００８６】
【化１８】
【００８７】
０℃でｍ−トルイル酸(1.98g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３．３１ｇ(収率：９３％)を得た。1H-NMR(400MHz, DMSO)δ 12.62(s, 1H) 9.58(s, 1H) 7.98(d, 1H, J=6.2Hz) 7.77(m, 3H) 7.41(d, 2H, J=3.8Hz) 7.01(t, 1H, J=6.3Hz) 2.71(s, 3H) 2.39(s, 3H)。
【００８８】
（実施例８：(ピリジン−２−カルボン酸(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−アミド)の製造）
【００８９】
【化１９】
【００９０】
０℃でピコリン酸(1.79g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３．３８ｇ(収率：９５％)を得た：1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 12.89(bs, 1H) 10.56(s, 1H) 8.75(d, 1H, J=3.6Hz) 8.67(d, 1H, J=5.4Hz) 8.19(d, 1H, J=6.2Hz) 8.10(t, 1H, J=6.2Hz) 7.72(m, 2H) 7.06(t, 1H, J=6.4Hz) 2.69(s, 3H)。
【００９１】
（実施例９：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−４−ニトロ−ベンズアミド)の製造）
【００９２】
【化２０】
【００９３】
０℃で４−ニトロ安息香酸(24.32g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)５０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(18.1g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液５０ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(20g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３６．９ｇ(収率：９３％)を得た：1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 12.61(bs, 1H) 10.09(bs, 1H) 8.37(d, 1H, J=7.0Hz) 8.20(d, 2H, J=6.96Hz) 7.89(m, 2H) 7.03(t, 1H, J=6.3Hz) 2.70(s, 3H)。
【００９４】
（実施例１０：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−４−クロロ−ベンズアミド)の製造）
【００９５】
【化２１】
【００９６】
０℃で４−クロロ安息香酸(2.28g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３．８ｇ(収率：９９％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 12.60(bs, 1H) 9.79(bs, 1H) 7.82-8.01(m, 4H) 7.60(d, 2H, J=8.67Hz) 7.01(t, 1H, J=7.89Hz) 2.70(s, 3H)。
【００９７】
（実施例１１：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−プロピオンアミド)の製造）
【００９８】
【化２２】
【００９９】
０℃でプロピオン酸(1.08g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して２．６０ｇ(収率：９５％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 12.70(bs, 1H) 9.26(bs, 1H) 8.16(d, 1H, J=7.68Hz) 7.68(d, 1H, J=6.78Hz) 6.94(t, 1H, J=8.04Hz) 2.66(s, 3H) 2.42(q, 2H, J=7.5Hz) 1.07(t, 3H, J=7.5Hz)。
【０１００】
（実施例１２：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−２−ニトロ−ベンズアミド)の製造）
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】
０℃で２−ニトロ安息香酸(2.43g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３．８５ｇ(収率：９７％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 12.65(bs, 1H) 10.46(bs, 1H) 8.14(d, 1H, J=9.0Hz) 7.71-8.02(m, 4H) 7.04(t, 1H, J=7.8Hz) 2.69(s, 3H)。
【０１０３】
（実施例１３：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−３−ニトロ−ベンズアミド)の製造）
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】
０℃で３−ニトロ安息香酸(2.43g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３．７７ｇ(収率：９５％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 12.61(bs, 1H) 10.19(bs, 1H) 8.80(s, 1H) 8.37-8.59(m, 2H) 7.56-7.56(m, 4H) 2.71(s, 3H)。
【０１０６】
（実施例１４：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−ベンズアミド)の製造）
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】
０℃で安息香酸(6.1g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(6.21g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(6.86g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して１１．２４ｇ(収率：９７％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 10.13(bs, 1H) 9.64(bs, 1H) 7.75-7.85(m, 4H) 2.47(s, 3H)。
【０１０９】
（実施例１５：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−４−(４−フェニルブトキシ)−ベンズアミド)の製造）
【０１１０】
【化２６】
【０１１１】
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(31.70g、1.1当量)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)６０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(14.58g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液６０ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(20g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して４０．８６ｇ(収率：９５％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 12.61(bs, 1H) 9.47(bs, 1H) 7.92-7.98(m, 3H) 7.85(d, 1H, J=8.79) 7.14-7.30(m, 5H) 6.97-7.04(m, 3H) 4.05(m, 2H) 2.62-2.66(m, 4H) 2.47-2.50(m, 3H) 1.73-1.74(m, 2H)。
【０１１２】
以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとっては、このような具体的な記述はただ望ましい具現例に過ぎなく、これに本発明の範囲が限定されないことは明らかである。従って、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義されると言える。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、アミド誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
ロイコトリエン(Leukotriene)は、生体内でアラキドン酸(Arachidonic acid)の代謝産物であって、肥満細胞または好酸球から遊離される。主要ロイコトリエンとしては、ロイコトリエンB4(LTB4)、C4(LTC4)、D4(LTD4)及びE4(LTE4)がある。これらのロイコトリエンの生合成は、５−リポキシゲナーゼ(5-lipoxigenase)がアラキドン酸に作用し、ロイコトリエンA4(LTA4)として公知されたエポキシドを生成して、これは、他の連続した酵素的段階を経て、他のロイコトリエンに転換される(LeukotrienesandLipoxygenases,J.Rokach,Elsevier,Amsterdam,1989)。
【０００３】
下記の化学式１の構造で表されるプランルカスト(Pranlukast)及びその水和物は、ロイコトリエンC4(LTC4)、D4(LTD4)及びE4(LTE4)受容体に対する強力な拮抗作用を有する化合物であって、気管支喘息及びアレルギー性鼻炎治療剤として使用されており、現在カプセル剤形態であるオノンカプセル(OnonCap.プランルカスト水和物112.5mg/カプセル、東亜製薬)として市販されている。
【０００４】
【化１】
【０００５】
プランルカストの従来の製造方法は、米国特許第５，５８７，４８３号に開示されており、下記反応式Ｉの反応を通じて製造される。
【０００６】
【化２】
【０００７】
前記反応式Ｉに示したように、まず化学式(１０)のベンゾ酸誘導体をチオニルクロライドと反応して、化学式(１１)で表されたアシッドクロライドを分離して得て、得られた化合物を化学式(４)で表される化合物と反応させる。これを通じて得られた化学式(５)(ｎ＝４)で表される化合物を化学式(６)のテトラゾール誘導体と反応してテトラゾール基を導入させた後、ベンゾピラン環を形成して、プランルカストを製造する。しかし、前記反応式Ｉによる製造方法は、(ａ)化学式(１０)のベンゾ酸誘導体をチオニルクロライドと反応して、化学式(１１)で表されたアシッドクロライドを得る時、有毒のチオニルクロライドを還流温度近くで過量使用することにより、取り扱いが非常に難しく、(ｂ)反応終了後、人体に非常に有害なチオニルクロライドの除去時、作業が難しく、(ｃ)化学式(７)の化合物を得る時、４当量以上の塩基が必要であり、(ｄ)プランルカストを製造した後、不純物の除去のために、化合物をナトリウム塩形態に変形させた後、精製して得るしかないため、経済的な側面でも大量生産に適していない。
【０００８】
一方、米国特許第５，８７４，５９３号には、下記反応式IIに示したように、化学式(８)のニトリル化合物とヒドラジンを反応して、化学式(９ａ)及び化学式(９ｂ)のアミドラゾン化合物を製造した後、亜硝酸を使用してテトラゾール環化反応を行うことにより、プランルカストを製造する。
【０００９】
【化３】
【００１０】
しかしながら、前記反応式IIの製造方法においても、化学式(８)の化合物を製造する過程で、アシッドクロライド誘導体を得るために、有毒なチオニルクロライドを還流温度近くで過量使用するため、取り扱いが非常に難しく、反応終了後、チオニルクロライドを除去する過程は、人体に非常に有害で且つ作業が難しい。また、次の反応時、人体に有毒な多量のヒドラジン及び環境に悪影響を及ぼす窒素酸化物の発生を誘発して、保管が不安定な亜硝酸を使用することにより、前記反応式IIの製造方法は、産業的規模の大量生産に適していない。
【００１１】
また、米国特許第４，７８０，４６９号は、反応式IIIのように、化学式(１０’)のベンゾ酸誘導体をオキサリルクロライドと反応して、化学式(１１’)で表されたアシッドクロライドを分離して得て、得られたアシッドクロライド誘導体を、化学式１２のテトラゾールを含むベンゾピランアミン誘導体と反応して、プランルカストを含む多様な誘導体を作っている。
【００１２】
【化４】
【００１３】
前記反応式IIIによる製造方法は、非常に高価であり、吸湿分解性が強くてオキサリルクロライドを多様使用しなければならなく、１，２−ジクロロエタンを溶媒として還流温度近くまで温度を上昇させた後、１時間程度反応しなければならないという厳しい条件が要求されるだけではなく、反応終了後、オキサリルクロライドを除去する過程で有害な一酸化炭素及び塩素ガスが多量発生し、処理が難しくて、合成過程で無水及び不活性気体下で反応を行わなければならないため、産業的大量生産に適用することが困難である。
【００１４】
本発明に記載されているプランルカストを含んだ様々なアミド誘導体は、合成するにおいて、上記のような問題点が発生する。これに、本発明者らは、従来技術の問題点を克服することができる新しいアミド誘導体の製造方法を開発した。
【００１５】
本明細書全体にかけて多数の特許文献及び論文が参照されて、その引用が表示されている。引用された特許文献及び論文の開示内容は、その全体が本明細書に参照として取り込まれ、本発明の属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。
【００１６】
〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明者らは、ロイコトリエン受容体に対する強力な拮抗作用を有する化合物であるプランルカストを、有機合成により安全に産業的に大量生産できる方法を研究して、その結果、従来の技術より簡単な工程を通じて、カルボキシル酸誘導体とアミン誘導体を反応し、プランルカストを始めとした様々なアミド誘導体を経済的に製造することができる新しい方法を開発することにより、本発明を完成した。
【００１７】
したがって、本発明の目的は、アミド誘導体を製造する方法を提供することにある。
【００１８】
本発明の他の目的及び利点は、発明の詳細な説明及び請求の範囲により、さらに明確にされる。
【００１９】
〔課題を解決するための手段〕
本発明の様態によると、本発明は、(ａ)ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)溶媒下でカルボキシル酸誘導体及びハロゲン化剤を反応して、アシッドハライド誘導体を得る段階と、(ｂ)前記アシッドハライド誘導体をアミン誘導体と反応して、アミド誘導体を生成させる段階と、を含むアミド誘導体の製造方法を提供する。
【００２０】
本発明者らは、ロイコトリエン受容体に対する強力な拮抗作用を有する化合物であるプランルカストを、有機合成により安全に産業的に大量生産できる方法を研究して、その結果、従来の技術より簡単な工程を通じて、カルボキシル酸誘導体とアミン誘導体を反応し、プランルカストを始めとした様々なアミド誘導体を経済的に製造することができる新しい方法を開発した。
【００２１】
本発明の製造方法は、最初の段階で、ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)溶媒下でカルボキシル酸誘導体及びハロゲン化剤を反応し、アシッドハライド誘導体を得る。
【００２２】
本発明の製造方法は、ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)を反応溶媒として使用することに特徴がある。ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)の存在下で本発明の反応が起こる場合、ハロゲン化剤、例えば、塩素化剤試薬の使用量を最小化することができる。ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)の使用量は、出発物質の化合物に対して２〜５倍の容量比が好ましく、最も好ましくは、３倍の容量比である。
【００２３】
本発明の好ましい具現例によると、使用されるカルボキシル酸誘導体は、下記化学式２２で表される化合物である。
【００２４】
【化５】
【００２５】
式中、Ａは、単一結合、Ｃ１−４のアルキレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンまたはブタジエニレンであり、Ｒ１は、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、または置換または非置換のアリール、アルカリル、アラルキルまたはヘテロアリールである。
【００２６】
本発明の好ましい具現例によると、前記Ａは、単一結合であり、Ｒ１は、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキル、または下記化学式２３で表される。
【００２７】
【化６】
【００２８】
式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキルまたはアリールアルコキシである。
【００２９】
本明細書において、用語‘アルキレン’は、１〜４個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、そしてプロピレン及びブチレンの構造異性質体を含む。アルキレン基は、一つまたはそれ以上の置換体で置換可能であり、例えば、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸またはリン酸などにより置換可能である。
【００３０】
用語‘Ｃ１〜Ｃ１０アルキル’は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
用語、‘アルケニル’は、指定された炭素原子数を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基を示して、これは、少なくとも一つの二重結合を有する炭化水素基であって、例えば、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル炭化水素は、少なくとも一つの二重結合を有する２〜６個の炭素原子を含み、エテニル、プロペニル、イソ−プロペニル、ブテニル、イソ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニルなどのような置換体を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
用語‘アルキニル’は、任意に置換された(多数の置換も許容)、２〜１０個の炭素及び１個以上の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、例えば、４−ヘックス−１イニル及び３，３−ジメチル−ｂｕｔ−１イニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
用語‘アリール’は、全体的にまたは部分的に不飽和された置換または非置換のモノサイクリックまたはポリサイクリック炭素環を意味し、好ましくは、モノアリールまたはビアリールである。モノアリールは、炭素数５〜６を有することが好ましく、ビアリールは、炭素数９〜１０を有することが好ましい。モノアリール、例えば、フェニルが置換される場合は、多様な位置で多様な置換体により置換がなされるが、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４置換または非置換の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルコキシ、アルキル置換スルファニル、フェノキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロへテロアルキルまたは置換または非置換アミノ基により置換可能である。
【００３４】
用語‘アルカリル(アルキルアリール)’は、アリール置換基が結合されたアルキル基を意味する。用語‘アラルキル(アリールアルキル)’は、一つまたはそれ以上のアルキル基による構造に結合されたアリール基を意味する。用語‘ヘテロアリール’は、ヘテロサイクリック芳香族基であって、ヘテロ原子として窒素、酸素または硫黄原子を含む。
【００３５】
用語‘アリールアルコキシ’は、オキシ残基を通じて母分子残基に付着されたアリールアルキルグループ(即ち、アリールアルキル−Ｏ−)を意味する。例えば、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシ及び５−フェニルペンチルオキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書において、用語‘ニトロ’は、−ＮＯ２を意味し、用語‘ハロゲン’は、フッ素、塩素、臭素及びヨードを含むことを意味する。
【００３７】
本発明で使用される具体的な化合物の例は、下記実施例に記載されている。
【００３８】
本発明では、最終生成物を収得するために、反応化合物の間にアミド結合を形成しなければならない。アミド結合を形成するための反応としては、ａ) mixed acid anhydrideを利用する方法、ｂ)アシッドハライド(acid halide)を利用する方法、及びｃ)ジシクロヘキシルカルボジミド(dicyclohexylcarbodimide, DCC)を利用する方法がある。本発明は、アシッドハライド方法を利用するが、これの詳細な説明は、米国特許第４，７８０，４６９号に開示されている。
【００３９】
本発明において、アシッドハライドを利用してアミド結合を形成するためには、出発物質のカルボキシル酸誘導体をハロゲン化剤と反応しなければならない。本発明で使用されるハロゲン化剤は、フッ素化剤、塩素化剤、臭素化剤またはヨード化剤であり、好ましくは、塩素化剤またはヨード化剤であり、より好ましくは塩素化剤であって、さらに好ましくは、チオニルクロライド、オキサリルクロライド、フォスフォルスペンタクロライド及びフォスフォルスオキシトリクロライドからなる群から選択される塩素化剤であって、最も好ましくは、チオニルクロライドまたはオキサリルクロライドである。
【００４０】
本発明の製造方法を利用する場合、塩素化剤の使用を最小化することができる。前記反応で使用する塩素化剤の使用範囲は、１〜３当量が好ましく、さらに好ましくは、１〜２当量であって、最も好ましくは、１〜１．２当量である。
【００４１】
本発明の製造方法において、前記反応は、−５℃乃至２５℃の温度で行うことが好ましい。さらに好ましくは、反応温度が−５℃乃至１０℃であって、最も好ましくは、−１℃乃至２℃である。この際、反応時間は、１０分乃至１時間程度が所要される。
【００４２】
本発明の好ましい具現例によると、前記反応で得られたアシッドハライド誘導体は、分離せずに直接アミン誘導体と反応してアミド結合を生成する。
本発明の好ましい具現例によると、本発明で使用されるアミン誘導体は、下記化学式２４で表される。
【００４３】
【化７】
【００４４】
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは−ＣＯＯＲ６(Ｒ６は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)であり、Ｂは、４〜８員炭素環であるか、前記員の少なくとも一つは、酸素、窒素または硫黄原子であってよく、前記炭素環は、オキソ、チオキソ、またはヒドロキシ基により置換可能であって、Ｒ５は、Ｂが炭素環である場合にのみ存在して、Ｒ５は、
【００４５】
【化８】
【００４６】
または
【化９】
【００４７】
であって、Ｂが炭素環ではない場合、Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＯＯＲ７(Ｒ７は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、−ＣＯＲ８(Ｒ８は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、または−Ｘ−ＣＨ２−Ｒ９(Ｘは、酸素または硫黄原子であり、Ｒ９は、
【００４８】
【化１０】
【００４９】
または
【化１１】
【００５０】
)であって、Ｕは、酸素または硫黄原子であり、ｍ及びｎは、１乃至１０の整数であり、ｐ及びｑは、０〜１０の整数であって、Ｒ１０は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキルである。
【００５１】
好ましくは、前記化学式において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシまたは−ＣＯＯＲ６(Ｒ６は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)であり、Ｂは、４〜８員炭素環であるか、前記員の少なくとも一つは、酸素または窒素原子であってよく、前記炭素環は、オキソまたはヒドロキシ基により置換可能であって、Ｒ５は、Ｂが炭素環である場合にのみ存在して、Ｒ５は、
【００５２】
【化１２】
【００５３】
または
【化１３】
【００５４】
であって、Ｂが炭素環ではない場合、Ｂは、水素、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ７(Ｒ７は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、−ＣＯＲ８(Ｒ８は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、または−Ｘ−ＣＨ２−Ｒ９(Ｘは、酸素または硫黄原子であり、Ｒ９は、
【００５５】
【化１４】
【００５６】
または
【化１５】
【００５７】
)であって、Ｕは、酸素または硫黄原子であり、ｍ及びｎは、１乃至５の整数であり、ｐ及びｑは、０または１〜５の整数であって、Ｒ１０は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、前記化学式において、Ｒ４は、水素であり、Ｂは、４〜６員炭素環であるか、前記員の少なくとも一つは、酸素であってよく、前記炭素環は、オキソにより置換可能であって、Ｒ５は、Ｂが炭素環である場合にのみ存在して、Ｒ５は、
【００５８】
【化１６】
【００５９】
であり、ｑは、０であって、Ｂが炭素環ではない場合、Ｂは、−ＣＯＲ８(Ｒ８は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１〜３アルキル)である。
【００６０】
本明細書において、用語‘カーボサイクル’は、４乃至８個の炭素原子からなる非芳香族環状炭化水素ラジカルを意味し、５〜８個の炭素原子を含む環は、構造内に二重結合を含むか、２個の環を形成することができる。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
用語‘オキソ’は、置換体であって、二重結合で炭素原子に結合された酸素原子を意味し、用語‘チオキソ’は、置換体であって、二重結合で炭素原子に結合された硫黄原子を意味する。
【００６２】
本発明の具体的な化合物の例は、下記実施例に記載されている。
【００６３】
本発明の好ましい具現例によると、アミド結合反応が起こる段階(ｂ)は、塩基条件下で行われる。
【００６４】
段階(ｂ)で使用される塩基は、有機化学分野で通常的に使用される塩基を使用することができ、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン、１−メチルイミダゾール、イミダゾールまたは３級Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミンを使用することができ、さらに好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジンであって、最も好ましくは、トリエチルアミンまたはピリジンである。
【００６５】
本発明の製造方法で使用する塩基の量は、特に制限されないが、好ましくは、１乃至１０当量の範囲で使用でき、さらに好ましくは、１乃至５当量の範囲であって、最も好ましくは、１乃至１．１当量の範囲である。
【００６６】
前記アシッドハライド誘導体化合物とアミン誘導体の反応において、反応温度及び反応時間は、使用される有機溶媒または塩基の種類によって変わる。反応温度は、０℃乃至１００℃の温度で可能であり、２０℃乃至５０℃の温度が最も好ましい。また、反応時間は、２時間乃至７時間の範囲で選択できて、好ましくは、３時間乃至６時間、最も好ましくは、５時間である。前記反応温度及び反応時間は、前記範囲に限定されるものではなく、条件によって変更して適用することができる。
【００６７】
本発明の好ましい具現例によると、アシッドハライド誘導体をアミン誘導体と反応させる段階以後に、反応生成物アミド誘導体に溶媒を加えて沈殿物を生成させて、前記沈殿物を精製する段階をさらに含む。
【００６８】
本発明の製造方法によって合成されたアミド誘導体は、最終的に溶媒を添加して生成される沈殿物である。沈殿物の形成のために使用される溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ４のアルコール、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物からなる群から選択でき、水またはＣ１〜Ｃ４のアルコールを使用することが最も好ましい。前記溶媒を添加して沈殿物を分離して、これをろ過して精製する過程を経て、さらに高純度のアミド誘導体を得ることができる。
【００６９】
また、本発明の他の好ましい具現例によると、前記沈殿された反応生成物に溶媒を加えて加温還流させる段階をさらに含むことができる。前記精製過程で収得した沈殿物に水、Ｃ１〜Ｃ４のアルコール、アセトニトリル、アセトン及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒または前記溶媒と水の混合溶媒を添加して加温還流することにより、さらに純粋なアミド誘導体を得ることができる。
【００７０】
また、得られたアミド誘導体は、空気中に放置することにより、水和物形態に転換させることができる。水和物の生成は、多様な温度で行うことができるが、便宜性を考慮すると、室温で行うことが最も好ましい。空気中で室温でアミド誘導体の水和物を生成させる過程は、化合物の種類によって、０．５〜２４時間、好ましくは、０．５〜２０時間、より好ましくは、２〜１５時間、最も好ましくは、３〜７時間空気中に放置して行われる。
【００７１】
本発明の好ましい具現例によると、カルボキシル酸誘導体は、下記化学式１０で表されるベンゾ酸誘導体であり、前記アミン誘導体は、下記化学式１２で表されるベンゾピランアミン誘導体であって、最終生成物であるアミド誘導体は、化学式１で表される化合物である。
【００７２】
【化１７】
【００７３】
前記ｎが４である場合、化学式１０で表される化合物は、４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸であり、化学式１２で表される化合物は、８−アミノ−４−オキソ−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピランである。
【００７４】
化学式１２のアミン誘導体は、その塩形態で使用することもできる。例えば、８−アミノ−４−オキソ−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン酸付加塩が使用できる。前記化学式１２で表される化合物の塩は、通常の酸付加塩でよく、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸またはアセト酸、クエン酸及びシュウ酸などの有機酸の塩である。最も好ましくは、８−アミノ−４−オキソ−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の形態で使用される。
【００７５】
本発明の製造方法により、前記化合物を反応させると、プランルカスト(Pranlukast、Ｎ−[４−オキソ−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル]−４−(４−フェニルブトキシ)ベンズアミド)を得ることができる。前記反応物質として利用される誘導体は、米国特許第４，７８０，４６９号に開示されている方法によって製造できる。
【００７６】
化学式１の反応生成物、特に、プランルカストは、それ自体が空気中の水分を吸収して、半水和物(1/2水和物)形態をとる性質を有している。これに、製造されたプランルカストを室温で１〜２０時間、好ましくは２〜１５時間、最も好ましくは、３〜７時間空気中に放置して半水和物(1/2水和物)形態に転換させることができる。
【００７７】
〔発明の効果〕
本発明によるアミド誘導体製造方法は、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン溶媒を使用して、中間化合物であるアシッドハライド誘導体を分離せずに直接アミン誘導体と反応させるため、処理が困難な有毒性溶媒の使用量を最小化して、不純物の生成及び精製過程を短縮することができて、反応時間が短いため、大量生産に適しており、高い収率のアミド誘導体を獲得できる長所を有する。
【００７８】
〔発明を実施するための形態〕
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことは、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者にとっては自明なことであろう。
【００７９】
（実施例１：プランルカスト半水和物の製造）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量、米国特許第4,780,469号に開示された方法によって製造)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(14.2g、1.2当量、Aldrich)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量、米国特許第4,780,469号に開示の方法によって製造)とトリエチルアミン(TEA、10.1g、1当量、Aldrich)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４７．０ｇ(収率：98%)を得た。：融点 231-233℃(分解); 1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 1.9(m, 4H), 2,7(m, 2H), 4.0(t, 2H), 7.0(s, 2H), 7.1(s, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 7.6(t, 1H), 7.9(t, 1H), 8.0(m, 2H), 8.3(t, 1H), 10.0(bs, 1H)。
【００８０】
（実施例２：プランルカスト半水和物の製造；塩素化剤の置換）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量)をジメチルアセトアミド(DMAC)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にオキサリルクロライド(15.2g、1.2当量、Aldrich)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量)とトリエチルアミン(TEA、10.1g、1当量)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４３．３ｇ(収率：92%)を得た。
【００８１】
（実施例３：プランルカスト半水和物の製造；塩基条件の変化）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量)をジメチルアセトアミド(DMAC)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(14.2g、1.2当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量)とピリジン(7.9g、1当量、Aldrich)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４５．６ｇ(収率：95%)を得た。
【００８２】
（実施例４：プランルカスト半水和物の製造；反応温度条件の変化）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量)をジメチルアセトアミド(DMAC)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(14.2g、1.2当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量)とトリエチルアミン(TEA、10.1g、1当量)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、５０℃で４時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４５．６ｇ(収率：95%)を得た。
【００８３】
（実施例５：プランルカスト半水和物の製造；反応溶媒の置換）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量)をＮ−メチルピロリドン(NMP、Aldrich)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(14.2g、1.2当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、Ｎ−メチルピロリドン溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量)とトリエチルアミン(TEA、10.1g、1当量)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４３．３ｇ(収率：90%)を得た。
【００８４】
（実施例６：プランルカスト半水和物の製造；塩素化剤の当量変化）
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(29.1g、1.1当量)をジメチルアセトアミド(DMAC)８０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(11.8g、1当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液８０ｍｌに溶解された８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(26.7g、１当量)とトリエチルアミン(TEA、10.1g、1当量)の混合物を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水３００ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水１００ｍｌで洗浄し、５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加えた後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、プランルカスト半水和物４４．６ｇ(収率：93%)を得た。
【００８５】
（実施例７：Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−３−メチル−ベンズアミドの製造）
【００８６】
【化１８】
【００８７】
０℃でｍ−トルイル酸(1.98g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３．３１ｇ(収率：９３％)を得た。1H-NMR(400MHz, DMSO)δ 12.62(s, 1H) 9.58(s, 1H) 7.98(d, 1H, J=6.2Hz) 7.77(m, 3H) 7.41(d, 2H, J=3.8Hz) 7.01(t, 1H, J=6.3Hz) 2.71(s, 3H) 2.39(s, 3H)。
【００８８】
（実施例８：(ピリジン−２−カルボン酸(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−アミド)の製造）
【００８９】
【化１９】
【００９０】
０℃でピコリン酸(1.79g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３．３８ｇ(収率：９５％)を得た：1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 12.89(bs, 1H) 10.56(s, 1H) 8.75(d, 1H, J=3.6Hz) 8.67(d, 1H, J=5.4Hz) 8.19(d, 1H, J=6.2Hz) 8.10(t, 1H, J=6.2Hz) 7.72(m, 2H) 7.06(t, 1H, J=6.4Hz) 2.69(s, 3H)。
【００９１】
（実施例９：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−４−ニトロ−ベンズアミド)の製造）
【００９２】
【化２０】
【００９３】
０℃で４−ニトロ安息香酸(24.32g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)５０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(18.1g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液５０ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(20g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３６．９ｇ(収率：９３％)を得た：1H-NMR(400MHz, DMSO) δ 12.61(bs, 1H) 10.09(bs, 1H) 8.37(d, 1H, J=7.0Hz) 8.20(d, 2H, J=6.96Hz) 7.89(m, 2H) 7.03(t, 1H, J=6.3Hz) 2.70(s, 3H)。
【００９４】
（実施例１０：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−４−クロロ−ベンズアミド)の製造）
【００９５】
【化２１】
【００９６】
０℃で４−クロロ安息香酸(2.28g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３．８ｇ(収率：９９％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 12.60(bs, 1H) 9.79(bs, 1H) 7.82-8.01(m, 4H) 7.60(d, 2H, J=8.67Hz) 7.01(t, 1H, J=7.89Hz) 2.70(s, 3H)。
【００９７】
（実施例１１：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−プロピオンアミド)の製造）
【００９８】
【化２２】
【００９９】
０℃でプロピオン酸(1.08g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して２．６０ｇ(収率：９５％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 12.70(bs, 1H) 9.26(bs, 1H) 8.16(d, 1H, J=7.68Hz) 7.68(d, 1H, J=6.78Hz) 6.94(t, 1H, J=8.04Hz) 2.66(s, 3H) 2.42(q, 2H, J=7.5Hz) 1.07(t, 3H, J=7.5Hz)。
【０１００】
（実施例１２：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−２−ニトロ−ベンズアミド)の製造）
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】
０℃で２−ニトロ安息香酸(2.43g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３．８５ｇ(収率：９７％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 12.65(bs, 1H) 10.46(bs, 1H) 8.14(d, 1H, J=9.0Hz) 7.71-8.02(m, 4H) 7.04(t, 1H, J=7.8Hz) 2.69(s, 3H)。
【０１０３】
（実施例１３：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−３−ニトロ−ベンズアミド)の製造）
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】
０℃で３−ニトロ安息香酸(2.43g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(1.81g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して３．７７ｇ(収率：９５％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 12.61(bs, 1H) 10.19(bs, 1H) 8.80(s, 1H) 8.37-8.59(m, 2H) 7.56-7.56(m, 4H) 2.71(s, 3H)。
【０１０６】
（実施例１４：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−ベンズアミド)の製造）
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】
０℃で安息香酸(6.1g、1.1当量、Aldrich)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)１５ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(6.21g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液１５ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(6.86g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して１１．２４ｇ(収率：９７％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 10.13(bs, 1H) 9.64(bs, 1H) 7.75-7.85(m, 4H) 2.47(s, 3H)。
【０１０９】
（実施例１５：(Ｎ−(３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル)−４−(４−フェニルブトキシ)−ベンズアミド)の製造）
【０１１０】
【化２６】
【０１１１】
０℃で４−(４−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(31.70g、1.1当量)をジメチルアセトアミド(DMAC、Aldrich)６０ｍｌに溶解した後、この溶液にチオニルクロライド(14.58g、1.15当量)を徐々に添加した。混合溶液を同一温度で１０分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド溶液６０ｍｌに溶解された１−(３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(20g、１当量)を、前記攪拌された溶液に徐々に添加して加温し、２５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水４０ｍｌに入れて、同一な温度で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して、得られた固体を水２０ｍｌで洗浄し、６０℃で熱風乾燥して４０．８６ｇ(収率：９５％)を得た：1H-NMR(300MHz, DMSO) δ 12.61(bs, 1H) 9.47(bs, 1H) 7.92-7.98(m, 3H) 7.85(d, 1H, J=8.79) 7.14-7.30(m, 5H) 6.97-7.04(m, 3H) 4.05(m, 2H) 2.62-2.66(m, 4H) 2.47-2.50(m, 3H) 1.73-1.74(m, 2H)。
【０１１２】
以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとっては、このような具体的な記述はただ望ましい具現例に過ぎなく、これに本発明の範囲が限定されないことは明らかである。従って、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義されると言える。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)溶媒下でカルボキシル酸誘導体及びハロゲン化剤を反応して、アシッドハライド誘導体を得る段階と、
(ｂ)前記アシッドハライド誘導体をアミン誘導体と反応して、アミド誘導体を生成させる段階と、
を含むアミド誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記カルボキシル酸誘導体は、下記化学式２２で表されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【化１】
(式中、Ａは、単一結合、Ｃ１−４のアルキレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンまたはブタジエニレンであり、Ｒ１は、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、または置換または非置換のアリール、アルカリル、アラルキルまたはヘテロアリールである。)
【請求項３】
前記Ａは、単一結合であり、Ｒ１は、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキル、または下記化学式２３で表されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【化２】
(式中、Ｘは、炭素または窒素原子であり、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキル、または置換または非置換のアリールアルコキシである。
【請求項４】
前記ハロゲン化剤は、フッ素化剤、塩素化剤、臭素化剤またはヨード化剤であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ハロゲン化剤は、チオニルクロライド、オキサリルクロライド、フォスフォルスペンタクロライドまたはフォスフォルスオキシトリクロライドからなる群から選択される塩素化剤であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩素化剤は、１乃至１．２当量の範囲で使用されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記段階(ｂ)は、前記段階(ａ)で得られたアシッドハライド誘導体を分離せずに行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記アミン誘導体は、下記化学式２４で表されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【化３】
(式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは−ＣＯＯＲ６(Ｒ６は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)であり、Ｂは、４〜８員炭素環であるか、前記員の少なくとも一つは、酸素、窒素または硫黄原子であってよく、前記炭素環は、オキソ、チオキソ、またはヒドロキシ基により置換可能であって、Ｒ５は、Ｂが炭素環である場合にのみ存在して、Ｒ５は、
【化４】
または
【化５】
であって、Ｂが炭素環ではない場合、Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＯＯＲ７(Ｒ７は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、−ＣＯＲ８(Ｒ８は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、または−Ｘ−ＣＨ２−Ｒ９(Ｘは、酸素または硫黄原子であり、Ｒ９は、
【化６】
または
【化７】
)であって、Ｕは、酸素または硫黄原子であり、ｍ及びｎは、１乃至１０の整数であり、ｐ及びｑは、０〜１０の整数であって、Ｒ１０は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキルである。)
【請求項９】
前記化学式において、Ｒ４は、水素であり、Ｂは、４〜６員炭素環であるか、前記員の少なくとも一つは、酸素であってよく、前記炭素環は、オキソにより置換可能であって、Ｒ５は、Ｂが炭素環である場合にのみ存在して、Ｒ５は、
【化８】
であり、ｑは、０であって、Ｂが炭素環ではない場合、Ｂは、−ＣＯＲ８(Ｒ８は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１〜３アルキル)で表されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記段階(ｂ)は、塩基条件下で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン、１−メチルイミダゾール、イミダゾールまたは３級Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミンであることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アシッドハライド誘導体をアミン誘導体と反応させる段階以後に、反応生成物アミド誘導体に溶媒を加えて沈殿物を生成させて、前記沈殿物を精製する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ４のアルコール、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記沈殿された反応生成物に溶媒を加えて加温還流させる段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ４のアルコール、アセトニトリル、アセトン及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒または前記溶媒と水の混合溶媒であることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記カルボキシル酸誘導体は、下記化学式１０で表されるベンゾ酸誘導体であり、前記アミン誘導体は、下記化学式１２で表されるベンゾピランアミン誘導体であって、最終生成物であるアミド誘導体は、化学式１で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【化９】
【請求項１７】
前記ｎは、４であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法は、化学式１のアミド誘導体を空気中に放置し、その水和物を生成させる段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１】
(ａ)ジメチルアセトアミド(DMAC)またはＮ−メチルピロリドン(NMP)溶媒下でカルボキシル酸誘導体及びハロゲン化剤を反応して、アシッドハライド誘導体を得る段階と、
(ｂ)前記アシッドハライド誘導体をアミン誘導体と反応して、アミド誘導体を生成させる段階と、
を含むアミド誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記カルボキシル酸誘導体は、下記化学式２２で表されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【化１】
(式中、Ａは、単一結合、Ｃ１−４のアルキレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンまたはブタジエニレンであり、Ｒ１は、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、または置換または非置換のアリール、アルカリル、アラルキルまたはヘテロアリールである。)
【請求項３】
前記Ａは、単一結合であり、Ｒ１は、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキル、または下記化学式２３で表されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【化２】
(式中、Ｘは、炭素または窒素原子であり、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、直鎖または分岐鎖の置換または非置換のＣ１−１０のアルキル、または置換または非置換のアリールアルコキシである。
【請求項４】
前記ハロゲン化剤は、フッ素化剤、塩素化剤、臭素化剤またはヨード化剤であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ハロゲン化剤は、チオニルクロライド、オキサリルクロライド、フォスフォルスペンタクロライドまたはフォスフォルスオキシトリクロライドからなる群から選択される塩素化剤であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩素化剤は、１乃至１．２当量の範囲で使用されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記段階(ｂ)は、前記段階(ａ)で得られたアシッドハライド誘導体を分離せずに行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記アミン誘導体は、下記化学式２４で表されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【化３】
(式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは−ＣＯＯＲ６(Ｒ６は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)であり、Ｂは、４〜８員炭素環であるか、前記員の少なくとも一つは、酸素、窒素または硫黄原子であってよく、前記炭素環は、オキソ、チオキソ、またはヒドロキシ基により置換可能であって、Ｒ５は、Ｂが炭素環である場合にのみ存在して、Ｒ５は、
【化４】
または
【化５】
であって、Ｂが炭素環ではない場合、Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＯＯＲ７(Ｒ７は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、−ＣＯＲ８(Ｒ８は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルキル)、または−Ｘ−ＣＨ２−Ｒ９(Ｘは、酸素または硫黄原子であり、Ｒ９は、
【化６】
または
【化７】
)であって、Ｕは、酸素または硫黄原子であり、ｍ及びｎは、１乃至１０の整数であり、ｐ及びｑは、０〜１０の整数であって、Ｒ１０は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキルである。)
【請求項９】
前記化学式において、Ｒ４は、水素であり、Ｂは、４〜６員炭素環であるか、前記員の少なくとも一つは、酸素であってよく、前記炭素環は、オキソにより置換可能であって、Ｒ５は、Ｂが炭素環である場合にのみ存在して、Ｒ５は、
【化８】
であり、ｑは、０であって、Ｂが炭素環ではない場合、Ｂは、−ＣＯＲ８(Ｒ８は、水素、または直鎖または分岐鎖のＣ１〜３アルキル)で表されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記段階(ｂ)は、塩基条件下で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン、１−メチルイミダゾール、イミダゾールまたは３級Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミンであることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アシッドハライド誘導体をアミン誘導体と反応させる段階以後に、反応生成物アミド誘導体に溶媒を加えて沈殿物を生成させて、前記沈殿物を精製する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ４のアルコール、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記沈殿された反応生成物に溶媒を加えて加温還流させる段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒は、水、Ｃ１〜Ｃ４のアルコール、アセトニトリル、アセトン及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒または前記溶媒と水の混合溶媒であることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記カルボキシル酸誘導体は、下記化学式１０で表されるベンゾ酸誘導体であり、前記アミン誘導体は、下記化学式１２で表されるベンゾピランアミン誘導体であって、最終生成物であるアミド誘導体は、化学式１で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【化９】
【請求項１７】
前記ｎは、４であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法は、化学式１のアミド誘導体を空気中に放置し、その水和物を生成させる段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１９９１６（Ｐ２０１１−５１９９１６Ａ）
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０８４１１（Ｐ２０１１−５０８４１１）
【出願日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００６８３８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００２０７５
【国際公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【出願人】（５１０２９７２２２）ファーマコステック カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＰＨＡＲＭＡＣＯＳＴＥＣＨ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】９１−２０ Ｙｏｎｇｓｅｏｎｇ−ｒｉ，Ｓａｍｓｅｏｎｇ−ｍｙｅｏｎ，Ｅｕｍｓｅｏｎｇ−ｇｕｎ，Ｃｈｕｎｇｃｈｅｏｎｇｂｕｋ−ｄｏ ３６９−８３４ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００６８３８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００２０７５
【国際公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【出願人】（５１０２９７２２２）ファーマコステック カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＰＨＡＲＭＡＣＯＳＴＥＣＨ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】９１−２０ Ｙｏｎｇｓｅｏｎｇ−ｒｉ，Ｓａｍｓｅｏｎｇ−ｍｙｅｏｎ，Ｅｕｍｓｅｏｎｇ−ｇｕｎ，Ｃｈｕｎｇｃｈｅｏｎｇｂｕｋ−ｄｏ ３６９−８３４ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
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