アミノエステル誘導体、その塩、及び使用方法
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性を調節する上で、並びに細胞間及び／又は細胞内シグナル伝達を調節する上で有用なアミノエステル化合物、塩、及びそれらの医薬製剤を提供する。また、本発明は、このような化合物を含む医薬として許容し得る組成物、及び哺乳動物、特にヒトにおける増殖過剰性障害の治療における該組成物を使用する方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
若しくは、そのラセミ混合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、幾何異性体、互変異性体、N酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそれらの医薬として許容し得る塩（式中：
R1、R2、R3、及びR4の各々は独立して、H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-NR11R11a、R11R11aN-O2S-、R11O2S-、R11aR11N-アルキル、R11O-アルキル、脂肪族、ハロ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり、但し、R1及びR2がそれらの結合する窒素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員の複素環を任意に形成し；かつR3及びR4が、それらの結合する炭素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員の炭素環又は複素環を任意に形成することを条件とし；
Y1及びY2の各々は独立して、脂肪族-C(＝O)-、脂肪族-C(＝O)O-、脂肪族-C(＝O)NR11-、-R11N-O2S-脂肪族、-O2S-、-R11N-脂肪族、-S(＝O)-脂肪族、-R11N-C(＝O)-脂肪族、縮合ビシクリルアルキレン、縮合ヘテロビシクリルアルキレン、スピロビシクリルアルキレン、スピロヘテロビシクリルアルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキレン；ハロアルキレン、ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリルアルキレン、カルボシクリルアルキレン、縮合ビシクリレン、縮合ヘテロビシクリレン、スピロビシクリレン、スピロヘテロビシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンから誘導された二価の基であり；
Wは、O、N-R11、又は(CR12R12a)mであり；mは、0、1、2、又は3から選択され；
Qは、下記式であり；
【化２】
Uは、CR12又はNであり；
R5、R6の各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、シアノ（CN）、ヒドロキシル、R11aR11N-、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-OR11、-C(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)OR11、-NR11C-(＝O)NR11R11a、-NR11C(＝O)OR11a、-NR11C(＝O)-R11a、R11R11aN-O2S-、R11O2S-、R11O2S-R11aN-、R11aR11N-アルキル、R11(S＝O)-アルキル、R11R11aN-(C＝O)-アルキル、R11aR11N-アルコキシ、R11(S＝O)-アルコキシ、R11R11aN-(C＝O)-アルコキシ、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロ-ビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族、又はヘテロアリール脂肪族であり；
R7は、各発生においてH、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、R11aR11N-、脂肪族、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ-シクリル、へテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、及びヘテロシクリルアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基であり；
R8、R9、及びR10の各々は独立して、H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-NR11R11a、R11R11aN-O2S-、R11O2S-、R11aR11N-アルキル、R11(S＝O)-アルキル、R11R11aN(C＝O)-アルキル、脂肪族、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換されたアミノアルキル、ハロアルキル、アミノ置換されたハロアルキル、アルキルアミノハロアルキル、ヒドロキシ置換されたハロアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル-ヒドロキシアルキル、カルボシクリル-ヒドロキシアルキル、アリール-ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリリル、シクロアルキリル、(ヘテロシクロ)ヒドロキシ-アルキル、アジドアルキル、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキソアルキル、縮合ヘテロビシクロオキソアルキル、縮合ビシクリルアミノアルキル、縮合ヘテロビシクリルアミノアルキル、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキソアルキル、スピロヘテロ-ビシクロオキソアルキル、スピロビシクリルアミノアルキル、スピロヘテロビシクリルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族、又はヘテロアリール脂肪族であり；
R11及びR11aの各々は独立して、H、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり、但し、R11及びR11aが同一の窒素原子に結合する場合、R11及びR11aがそれらの結合する窒素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員環（スピロ環又は二環を含む。）を任意に形成することを条件とし；かつ
R12及びR12aの各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、シアノ（CN）、ヒドロキシル、-NR11aR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)OR11、-NR11C(＝O)NR11R11a、-NR11C(＝O)OR11a、-NR11-C(＝O)-R11a、R11R11aN-O2S-、R11O2S-、R11O2S-N (R11a)-、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル-脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり、但し、R12及びR12aが同一の炭素原子に結合する場合、R12及びR12aは、それらの結合する炭素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員の炭素環又は複素環を任意に形成することを条件とする。）。
【請求項２】
前記医薬として許容し得る塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、2-ヒドロキシプロパン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、クエン酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、ケイ皮酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及びそれらの組み合わせを有する塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（I）のR1、R2、R3、及びR4によって規定されるα-アミノアセチル基が、天然の及び市販のα-アミノ酸又はそれらの光学異性体から誘導される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記天然の及び市販のα-アミノ酸が、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セリン、パラ-チロシン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、グリシン、サルコシン、N,N-ジメチルグリシン、ホモセリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト-チロシン、メタ-チロシン、又はヒドロキシプロリンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記天然のα-アミノ酸が、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、又はヒスチジンであり、これらの各々が、α位にS配置を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記天然の及び市販のα-アミノ酸が、そのα位にR配置を有するシステインである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記天然の及び市販のα-アミノ酸が、グリシン、サルコシン、又はN,N-ジメチルグリシンであり、それらの各々が、非キラル化合物である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Y1及びY2の各々が独立して、C1-6脂肪族-C(＝O)-、C1-6脂肪族-C(＝O)O-、C1-6脂肪族-C(=O)NR11-、-R11N-O2SC1-6脂肪族、-O2S-C1-6脂肪族、-R11NC1-6脂肪族、-S(=O)C1-6脂肪族、-R11N-C(=O)-C1-6脂肪族、縮合C6-10ビシクリルC1-6アルキレン、縮合C5-9ヘテロ-ビシクリルC1-6アルキレン、スピロC7-11ビシクリルC1-6アルキレン、スピロC6-10ヘテロビシクリルC1-6アルキレン、C1-6ハロアルキレン、C2-8ヘテロシクリレン、C3-8カルボシクリレン、C2-8ヘテロシクリルC1-6アルキレン、C3-8カルボシクリルC1-6アルキレン、縮合C6-10ビシクリレン、縮合C5-9ヘテロビシクリレン、スピロC7-11ビシクリレン、又はスピロC6-10ヘテロビシクリレンから誘導される二価の基であり；
Wが、O、N-R11、又は(CR12R12a)mであり；mは、0、1、及び2から選択され；
Qが、下記式であり：
【化３】
Uが、CH又はNであり；
R5及びR6の各々が独立して、H又はメトキシであり；
R7が、H又はFであり；
R10が、フェニル又はフルオロフェニルであり；
R11及びR11aの各々が独立して、H、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、C6-10アリールC1-3アルキル、C5-9ヘテロシクリルC1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C6-10アリール、C5-9ヘテロアリール、C2-5ヘテロシクリル、又はC3-6カルボシクリルであり、但し、R11及びR11aが同一の窒素原子に結合する場合、R11及びR11aがそれらの結合する窒素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員環（スピロ環又は縮合二環を含む。）を任意に形成し；かつ
R12及びR12aの各々が独立して、H、ハロ（F、Cl、Br、及びI）、ヒドロキシル、-NR11aR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R11a、-OC(=O)NR11R11a、-OC(=O)OR11、-NR11C(=O)NR11R11a、-NR11C(=O)OR11a、-NR11C(=O)-R11a、R11R11aN-O2S-、R11O2S-、R11R11aO2SN-、-CN、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-5ヘテロシクロC1-6アルコキシ、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシC1-6脂肪族、C1-6アルキルアミノC1-6脂肪族、C1-6アルキルチオC1-6脂肪族、C6-10アリールC1-6脂肪族、C1-9ヘテロアリールC1-6脂肪族、C2-5ヘテロシクリルC1-6脂肪族、C3-6シクロアルキルC1-6脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-5ヘテロシクリル、又はC3-6カルボシクリルであり、但し、R12及びR12aが同一の炭素原子に結合する場合、R12及びR12aがそれらの結合する炭素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員の炭素環又は複素環を任意に形成することを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Qが、下記式であり：
【化４】
式中、R5及びR6の各々が独立して、H又はOMeであり；ZがH又はFである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Y1、Y2、W、及びQによって規定される構造が、下記式であり：
【化５】
式中、AAが、R1、R2、R3、及びR4によって規定されるアミノアセチル部分であり；XがH又はOHであり；pが0、1、2、又は3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記に列挙される化合物の群から選択される化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物：
【表１】
。
【請求項１２】
請求項１に記載の、かつ実施例1〜79において命名された化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、医薬として許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はそれらの組み合わせとを含む医薬組成物。
【請求項１４】
化学治療薬、抗増殖薬、粥状硬化を治療する薬剤、又は肺線維症を治療する薬剤、及びそれらの組み合わせから選択される治療薬を追加的に含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記追加的な治療薬が、アドリアマイシン、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、イクサベピロン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、テモゾロミド、フルオロウラシル、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、イレッサ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、インターフェロン、カルボプラチン、トポテカン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ベキサール（トシツモマブ）、トラベデクチン、アバスチン（ベバシズマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、エルビタックス（セツキシマブ）、ベクチビックス（パニツムマブ）、又はそれらの組み合わせである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
患者における増殖性障害を予防し、管理し、治療し、又はその重症度を軽減する医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
患者における増殖性障害を予防し、管理し、治療し、又はその重症度を軽減する医薬品の製造における、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
前記増殖性障害が、転移性癌、結腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵癌、中枢神経系の癌、膠芽腫、骨髄増殖性障害、粥状硬化、又は肺線維症である、請求項１６又は１７に記載の使用。
【請求項１９】
生物学的試料を、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、生物学的試料におけるプロテインキナーゼ活性を阻害し又は調節する方法。
【請求項２０】
生物学的試料を、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、生物学的試料におけるプロテインキナーゼ活性を阻害し又は調節する方法。
【請求項２１】
前記プロテインキナーゼが受容体チロシンキナーゼである、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記受容体チロシンキナーゼが、KDR及び／又はc‐Metである、請求項２１に記載の方法。
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
若しくは、そのラセミ混合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、幾何異性体、互変異性体、N酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそれらの医薬として許容し得る塩（式中：
R1、R2、R3、及びR4の各々は独立して、H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-NR11R11a、R11R11aN-O2S-、R11O2S-、R11aR11N-アルキル、R11O-アルキル、脂肪族、ハロ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり、但し、R1及びR2がそれらの結合する窒素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員の複素環を任意に形成し；かつR3及びR4が、それらの結合する炭素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員の炭素環又は複素環を任意に形成することを条件とし；
Y1及びY2の各々は独立して、脂肪族-C(＝O)-、脂肪族-C(＝O)O-、脂肪族-C(＝O)NR11-、-R11N-O2S-脂肪族、-O2S-、-R11N-脂肪族、-S(＝O)-脂肪族、-R11N-C(＝O)-脂肪族、縮合ビシクリルアルキレン、縮合ヘテロビシクリルアルキレン、スピロビシクリルアルキレン、スピロヘテロビシクリルアルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキレン；ハロアルキレン、ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリルアルキレン、カルボシクリルアルキレン、縮合ビシクリレン、縮合ヘテロビシクリレン、スピロビシクリレン、スピロヘテロビシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンから誘導された二価の基であり；
Wは、O、N-R11、又は(CR12R12a)mであり；mは、0、1、2、又は3から選択され；
Qは、下記式であり；
【化２】
Uは、CR12又はNであり；
R5、R6の各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、シアノ（CN）、ヒドロキシル、R11aR11N-、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-OR11、-C(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)OR11、-NR11C-(＝O)NR11R11a、-NR11C(＝O)OR11a、-NR11C(＝O)-R11a、R11R11aN-O2S-、R11O2S-、R11O2S-R11aN-、R11aR11N-アルキル、R11(S＝O)-アルキル、R11R11aN-(C＝O)-アルキル、R11aR11N-アルコキシ、R11(S＝O)-アルコキシ、R11R11aN-(C＝O)-アルコキシ、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロ-ビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族、又はヘテロアリール脂肪族であり；
R7は、各発生においてH、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、R11aR11N-、脂肪族、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ-シクリル、へテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、及びヘテロシクリルアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基であり；
R8、R9、及びR10の各々は独立して、H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)-NR11R11a、R11R11aN-O2S-、R11O2S-、R11aR11N-アルキル、R11(S＝O)-アルキル、R11R11aN(C＝O)-アルキル、脂肪族、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換されたアミノアルキル、ハロアルキル、アミノ置換されたハロアルキル、アルキルアミノハロアルキル、ヒドロキシ置換されたハロアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル-ヒドロキシアルキル、カルボシクリル-ヒドロキシアルキル、アリール-ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、カルボシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリリル、シクロアルキリル、(ヘテロシクロ)ヒドロキシ-アルキル、アジドアルキル、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキソアルキル、縮合ヘテロビシクロオキソアルキル、縮合ビシクリルアミノアルキル、縮合ヘテロビシクリルアミノアルキル、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキソアルキル、スピロヘテロ-ビシクロオキソアルキル、スピロビシクリルアミノアルキル、スピロヘテロビシクリルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族、又はヘテロアリール脂肪族であり；
R11及びR11aの各々は独立して、H、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり、但し、R11及びR11aが同一の窒素原子に結合する場合、R11及びR11aがそれらの結合する窒素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員環（スピロ環又は二環を含む。）を任意に形成することを条件とし；かつ
R12及びR12aの各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、シアノ（CN）、ヒドロキシル、-NR11aR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)NR11R11a、-OC(＝O)OR11、-NR11C(＝O)NR11R11a、-NR11C(＝O)OR11a、-NR11-C(＝O)-R11a、R11R11aN-O2S-、R11O2S-、R11O2S-N (R11a)-、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル-脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり、但し、R12及びR12aが同一の炭素原子に結合する場合、R12及びR12aは、それらの結合する炭素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員の炭素環又は複素環を任意に形成することを条件とする。）。
【請求項２】
前記医薬として許容し得る塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、2-ヒドロキシプロパン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、クエン酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、ケイ皮酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及びそれらの組み合わせを有する塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（I）のR1、R2、R3、及びR4によって規定されるα-アミノアセチル基が、天然の及び市販のα-アミノ酸又はそれらの光学異性体から誘導される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記天然の及び市販のα-アミノ酸が、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セリン、パラ-チロシン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、グリシン、サルコシン、N,N-ジメチルグリシン、ホモセリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト-チロシン、メタ-チロシン、又はヒドロキシプロリンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記天然のα-アミノ酸が、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、又はヒスチジンであり、これらの各々が、α位にS配置を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記天然の及び市販のα-アミノ酸が、そのα位にR配置を有するシステインである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記天然の及び市販のα-アミノ酸が、グリシン、サルコシン、又はN,N-ジメチルグリシンであり、それらの各々が、非キラル化合物である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Y1及びY2の各々が独立して、C1-6脂肪族-C(＝O)-、C1-6脂肪族-C(＝O)O-、C1-6脂肪族-C(=O)NR11-、-R11N-O2SC1-6脂肪族、-O2S-C1-6脂肪族、-R11NC1-6脂肪族、-S(=O)C1-6脂肪族、-R11N-C(=O)-C1-6脂肪族、縮合C6-10ビシクリルC1-6アルキレン、縮合C5-9ヘテロ-ビシクリルC1-6アルキレン、スピロC7-11ビシクリルC1-6アルキレン、スピロC6-10ヘテロビシクリルC1-6アルキレン、C1-6ハロアルキレン、C2-8ヘテロシクリレン、C3-8カルボシクリレン、C2-8ヘテロシクリルC1-6アルキレン、C3-8カルボシクリルC1-6アルキレン、縮合C6-10ビシクリレン、縮合C5-9ヘテロビシクリレン、スピロC7-11ビシクリレン、又はスピロC6-10ヘテロビシクリレンから誘導される二価の基であり；
Wが、O、N-R11、又は(CR12R12a)mであり；mは、0、1、及び2から選択され；
Qが、下記式であり：
【化３】
Uが、CH又はNであり；
R5及びR6の各々が独立して、H又はメトキシであり；
R7が、H又はFであり；
R10が、フェニル又はフルオロフェニルであり；
R11及びR11aの各々が独立して、H、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、C6-10アリールC1-3アルキル、C5-9ヘテロシクリルC1-3アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C6-10アリール、C5-9ヘテロアリール、C2-5ヘテロシクリル、又はC3-6カルボシクリルであり、但し、R11及びR11aが同一の窒素原子に結合する場合、R11及びR11aがそれらの結合する窒素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員環（スピロ環又は縮合二環を含む。）を任意に形成し；かつ
R12及びR12aの各々が独立して、H、ハロ（F、Cl、Br、及びI）、ヒドロキシル、-NR11aR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R11a、-OC(=O)NR11R11a、-OC(=O)OR11、-NR11C(=O)NR11R11a、-NR11C(=O)OR11a、-NR11C(=O)-R11a、R11R11aN-O2S-、R11O2S-、R11R11aO2SN-、-CN、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-5ヘテロシクロC1-6アルコキシ、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシC1-6脂肪族、C1-6アルキルアミノC1-6脂肪族、C1-6アルキルチオC1-6脂肪族、C6-10アリールC1-6脂肪族、C1-9ヘテロアリールC1-6脂肪族、C2-5ヘテロシクリルC1-6脂肪族、C3-6シクロアルキルC1-6脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-5ヘテロシクリル、又はC3-6カルボシクリルであり、但し、R12及びR12aが同一の炭素原子に結合する場合、R12及びR12aがそれらの結合する炭素原子とともに、置換又は非置換の3〜8員の炭素環又は複素環を任意に形成することを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Qが、下記式であり：
【化４】
式中、R5及びR6の各々が独立して、H又はOMeであり；ZがH又はFである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Y1、Y2、W、及びQによって規定される構造が、下記式であり：
【化５】
式中、AAが、R1、R2、R3、及びR4によって規定されるアミノアセチル部分であり；XがH又はOHであり；pが0、1、2、又は3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記に列挙される化合物の群から選択される化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物：
【表１】
。
【請求項１２】
請求項１に記載の、かつ実施例1〜79において命名された化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、医薬として許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はそれらの組み合わせとを含む医薬組成物。
【請求項１４】
化学治療薬、抗増殖薬、粥状硬化を治療する薬剤、又は肺線維症を治療する薬剤、及びそれらの組み合わせから選択される治療薬を追加的に含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記追加的な治療薬が、アドリアマイシン、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、イクサベピロン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、テモゾロミド、フルオロウラシル、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、イレッサ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、インターフェロン、カルボプラチン、トポテカン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ベキサール（トシツモマブ）、トラベデクチン、アバスチン（ベバシズマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、エルビタックス（セツキシマブ）、ベクチビックス（パニツムマブ）、又はそれらの組み合わせである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
患者における増殖性障害を予防し、管理し、治療し、又はその重症度を軽減する医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
患者における増殖性障害を予防し、管理し、治療し、又はその重症度を軽減する医薬品の製造における、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
前記増殖性障害が、転移性癌、結腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵癌、中枢神経系の癌、膠芽腫、骨髄増殖性障害、粥状硬化、又は肺線維症である、請求項１６又は１７に記載の使用。
【請求項１９】
生物学的試料を、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、生物学的試料におけるプロテインキナーゼ活性を阻害し又は調節する方法。
【請求項２０】
生物学的試料を、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、生物学的試料におけるプロテインキナーゼ活性を阻害し又は調節する方法。
【請求項２１】
前記プロテインキナーゼが受容体チロシンキナーゼである、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記受容体チロシンキナーゼが、KDR及び／又はc‐Metである、請求項２１に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５２１３４８（Ｐ２０１２−５２１３４８Ａ）
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５００８５９（Ｐ２０１２−５００８５９）
【出願日】平成２２年３月１５日（２０１０．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２７３６０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１１０６３
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５１１２２６５６８）
【出願人】（５１１０９８３６７）スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１５日（２０１０．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２７３６０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１１０６３
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５１１２２６５６８）
【出願人】（５１１０９８３６７）スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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