アミロイドプラークに結合し画像化するためのスチルベン誘導体及びそれらの使用
本発明は、アミロイド沈着を画像化する方法、並びにアミロイド沈着の画像化に有用な標識化合物及び該標識化合物を作製する方法に関する。本発明はまた、アミロイド沈着を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物及び該化合物を製造する方法、並びにアミロイド沈着に治療薬を輸送する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
［０００１］本発明は、新規な生物活性化合物、放射線標識した化合物を用いた診断画像化法、及び放射線標識した化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
［０００２］アルツハイマー病(ＡＤ）は、認識衰退、不可逆性記憶喪失、見当識障害、及び言語機能障害によって特徴付けられる進行性神経変性障害である。ＡＤ脳切片の検視試験は、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドから構成される多くの老人斑（ＳＰ）、及び非常にリン酸化されたタウタンパク質のフィラメントによって形成される無数の神経原線維変化（ＮＦＴ）を現す（最近の概要及び追加の引用文献については、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”ｉｎ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９），ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔａｕ ａｎｄ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９），ｐｐ．３５９−３７２を参照されたい）。
【０００３】
［０００３］アミロイドーシスは、患者組織における種々の不溶性線維状タンパク質の蓄積によって特徴付けられる状態である。アミロイド沈着は、アミロイドタンパク質の凝集によって形成され、その後の凝集体及び／又はアミロイドタンパク質がさらに複合化する。脳におけるβ−アミロイド（Ａβ）ペプチドの凝集体の形成及び蓄積は、ＡＤの発症及び進行に重要な因子である。
【０００４】
［０００４］アルツハイマー病におけるアミロイド沈着の役割に加えて、アミロイド沈着の存在は、地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、甲状腺髄様癌、単離心房アミロイド、透析患者におけるβ2−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉疲労病におけるβ2−アミロイド沈着、及びランゲルハンス島ＩＩ型糖尿病インスリノーマのような疾患に見られる。
【０００５】
［０００５］アミロイドペプチドであるＡβ1-40及びＡβ1-42の線維状凝集体は、ＡＤ患者における老人斑及び脳血管アミロイドに見られるアミロイド前駆体タンパク質から誘導される主要な代謝性ペプチドである（Ｘｉａ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：９２９９−９３０４（２０００））。Ａβプラーク形成の阻止及び拮抗は、この疾患の治療として標的視されている（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．，Ｊ．ＪＡＭＡ ２８３：１６１５−１６１７（２０００）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８）；Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．，ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１：１６１−１６３（２０００））。
【０００６】
［０００６］家族性ＡＤ（ＦＡＤ）は、Ａ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、プレセニリン１（ＰＳ１）及びプレセニリン２（ＰＳ２）遺伝子における複数の突然変異によって引き起こされる（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｄｉｓｅａｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”ｉｎ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９），ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔａｕ ａｎｄ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９），ｐｐ．３５９−３７２）。
【０００７】
［０００７］ＡＤの根底にある正確な機構は十分には理解されていないが、これまでに試験された全ての病原性ＦＡＤ突然変異は、Ａβペプチドのより多くのアミロイド生成性の４２〜４３個のアミノ酸の長さの生成を増加する。つまり、少なくともＦＡＤにおいては、Ａβ生成の異常調節は、神経変性へと導く事象のカスケードを誘導するのに十分であることが明らかである。実際に、アミロイドカスケード仮説は、脳における細胞外線維状Ａβ凝集体の形成がＡＤ発病における極めて重要な事象であるかもしれないことを示唆する（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，“Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ Ｗｉｌｌｉａｎｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９），ｐｐ．２９３−３１０；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１６１５−１６１７（２０００）；Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１５７１−１５７７（２０００）；Ｇｏｌｄｅ，Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５０２：１７２−１８７（２０００））。
【０００８】
［０００８］脳における線維状Ａβの生成の阻害及び蓄積の減少を試行する種々のアプローチは、現在、ＡＤに対する有力な治療薬として評価されている（Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１：１６１−１６３（２０００）；Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：７３５−７４１（１９９９）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８）；Ｍｏｏｒｅ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３４３４−３４４２（２０００）；Ｆｉｎｄｅｉｓ，Ｍ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５０２：７６−８４（２０００）；Ｋｕｎｅｒ，Ｐ．，Ｂｏｈｒｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１６７３−１６７８（２０００））。したがって、線維状Ａβ凝集体に特異的に結合するリガンドを開発することが重要である。細胞外ＳＰは利用しやすい標的物であるので、これらの新規なリガンドは、生存者におけるＡＤアミロイド形成の研究において、インビボにおける診断用ツールとして、そしてＡβの進行性沈着を視覚化するためのプローブとして使用することができる。
【０００９】
［０００９］この目的を達成するために、線維状Ａβ凝集体−特異的リガンドを開発するためのいくつかの興味あるアプローチが報告されている（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：３５１−３５８（１９９６）；Ｈａｎ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：４５０６−４５０７（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３５：６２７（１９９４）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ １６：５４１−５４８（１９９５）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３：１６３８（１９９７）；Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７）；Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．ａｎｄ Ｙａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：１２２４３−１１２２４７（１９９４）；Ｚｈｅｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２８０５−２８１５（１９９９））。最も魅力的なアプローチは、高度に結合したクリサミン−Ｇ（ＣＧ）とコンゴーレッド（ＣＲ）に基づき、後者は、検視ＡＤ脳切片におけるＳＰ及びＮＦＴの蛍光染色に関して使用されている（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：３５１−３５８（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３７：１２７３−１２８１（１９８９））。線維状Ａβ凝集体へのＣＲ、ＣＧ、及びＣＧの３’−ブロモ−及び３’−ヨード誘導体の阻害定数（Ｋi）は、それぞれ、２，８００、３７０、３００及び２５０ｎＭである（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７））。これらの化合物は、選択的に、インビトロにおいてはＡβ（１−４０）ペプチド凝集体、並びにＡＤ脳切片における線維状Ａβ沈着に結合することが示されている（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７））。
【００１０】
［００１０］脳におけるＡβ凝集体を画像化するためのいくつかの有力な利点がある。画像技術は、脳における過剰なＡβプラークを有する潜在的な患者（したがって、アルツハイマー病を発症する可能性があるかもしれない）を同定することによって診断を改善するであろう。同様に、この疾患の進行を監視することに有用であろう。抗プラーク薬物治療が利用可能となる場合、脳におけるＡβプラークを画像化することは、治療を監視するための本質的なツールを提供するかもしれない。つまり、患者におけるアミロイド沈着を検出及び定量するための単純な非侵襲性の方法が、熱心に探索されている。現在、アミロイド沈着の検出は、生検又は検視材料の組織学的分析に関与する。両方法は欠点を有する。例えば、検視は、検視診断に使用され得るだけである。
【００１１】
［００１１］インビボにおけるアミロイド沈着の直接的な画像化は困難であり、それは、沈着が正常な組織と同じ多くの物性（例えば、密度及び水含有量）を有するためである。磁気共鳴画像（ＭＲＩ）及びコンピュータ関連トモグラフィー（ＣＡＴ）を用いたアミロイド沈着を画像化する試みは失望させるものであり、ある種の好適な条件下だけでアミロイド沈着を検出する。さらに、抗体を用いてアミロイド沈着を標識する努力は、血清アミロイドＰタンパク質又は他のプローブ分子が、組織周辺上にある選択性を提供するが、組織内部の画像化には困難を伴う。
【００１２】
［００１２］生存者の脳においてＡβ凝集体を検出するための有力なリガンドは、無傷の血液脳関門を横断しなければならない。つまり、脳による摂取は、相対的に小さな分子サイズ（コンゴーレッドと比較して）、及び増加した脂溶性を有したリガンドを用いることによって改善することができる。高度に結合したチオフラビン（Ｓ及びＴ）は、ＡＤ脳におけるＡβ凝集体を染色するための色素として一般に使用される（Ｅｌｈａｄｄａｏｕｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ １：３５１−３５６（１９９５））。
【００１３】
［００１３］タングル（主に高リン酸化タウタンパク質から構成される）及びプラーク（Ａβタンパク質凝集体を含有する）の両方に結合するための非常に脂溶性のトレーサーである［18Ｆ］ＦＤＤＮＰが報告されている（Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２；１０：２４−３５）。陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて、このトレーサーが、９人のＡＤ患者及び７人の比較患者においてプラーク及びタングルの沈着を特異的に標識したことが報告されている（Ｎｏｒｄｂｅｒｇ Ａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００４；３：５１９−２７）。関心のある脳領域対脳橋の相対的な滞留時間と呼ばれる新規な薬物動態解析法を用いて、ＡＤ患者及び比較患者との差異が示された。相対的な滞留時間は、ＡＤ患者において有意に高かった。これは、さらに、ＦＤＤＮＰが、インビトロにおけるＡβ原線維及びエクスビボにおけるＡβプラークに結合するためのいくつかのＮＳＡＩＤと競合するという興味ある見解によって複雑である（Ａｇｄｅｐｐａ ＥＤ，ｅｔ ａｌ．２００１；Ａｇｄｅｐｐａ ＥＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００３；１１７：７２３−３０）。
【００１４】
［００１４］ベンゾチアゾールアニリン誘導体である［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（［11Ｃ］ＰＩＢとも称される）を用いてＡＤ患者の脳におけるβ−アミロイドを画像化することが、最近、報告されている（Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２００４；１０：１４６９−９２；Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００５，６２：１９６−２００）。［18Ｆ］ＦＤＤＮＰに対して観察されたものとは対照的に、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１は、インビボにおいて線維状Ａβに特異的に結合する。診断された軽度のＡＤを患う患者は、大脳皮質に［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の顕著な保持を示し、ＡＤにおける大量のアミロイド沈着を含有することを知らせた。ＡＤ患者群において、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１保持は、前頭皮質に最も著しく増加した。大きな増加はまた、頭頂側頭後頭皮質及び線条体に観察された。［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１保持は、アミロイド沈着によって相対的に影響を受けていないものとして知られる領域（例えば、皮質下白質、脳橋、及び小脳）において、ＡＤ患者及び比較患者において均等であった。最近、別の11Ｃ標識したＡβプラーク標的プローブ−スチルベン誘導体−［11Ｃ］ＳＢ−１３が研究されている。［3Ｈ］ＳＢ−１３を用いたインビトロでの結合は、この化合物が優れた結合親和性を示し、そして、結合がＡＤケースの白質ではなく、皮質灰白質に明確に測定され得ることを示唆する（Ｋｕｎｇ Ｍ−Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００４；１０２５：９８−１０５）。対照の脳の皮質組織のホモジネートにおいて非常に低い特異的な結合があった。ＡＤ皮質ホモジネートにおける［3Ｈ］ＳＢ−１３のＫｄ値は、２．４±０．２ｎＭであった。非常に高い結合能力及び同程度の値が観察された（１４〜４５ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）（Ｉｄ）。予想通りに、ＡＤ患者においては、年齢が適合した対照患者ではなく、軽度〜中程度のＡＤ患者において、［11Ｃ］ＳＢ−１３は、前頭皮質（推定上、高密度のＡβプラークを含有する領域）において非常な蓄積を示した（Ｖｅｒｈｏｅｆｆ ＮＰ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００４；１２：５８４−９５）。
【００１５】
［００１５］患者におけるアミロイド沈着の画像化及び定量化のための非侵襲性の技術を有することが有用であろう。さらに、アミロイド沈着を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物、及びアミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物の能力を測定する方法が有用であろう。
【発明の開示】
【００１６】
発明の概要
［００１６］本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの新規な化合物を提供する。
［００１７］本発明はまた、放射線標識した式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む診断用組成物を提供する。
【００１７】
［００１８］本発明は、さらに、アミロイド沈着を画像化する方法を提供し、該方法は、検出可能な標識した式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを患者に導入することを含む。
【００１８】
［００１９］本発明はまた、アミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法を提供し、該方法は、アミロイドを阻害する量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む。
【００１９】
［００２０］本発明の更なる側面は、アミロイドを阻害及び画像化する本明細書中に記載する式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を合成するために有用な方法及び中間体に関する。
【００２０】
発明の詳細な説明
［００２２］第一の側面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
｛式中、
Ｒ1は、下記：
ａ．ＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）d18Ｆであり、及びｄは１〜４の間の整数である）、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び
ｋ．ホルミル
からなる群から選択され；
【００２１】
Ｒ1’は、下記：
ａ．123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、
ｂ．水素、
ｃ．18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル、
ｄ．［18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル］アミノ、
ｅ．［18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アルキルアミノ、及び
ｆ．18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
からなる群から選択され；
【００２２】
Ｒ2は、下記：
ｉ．ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソアルキ（Ｃ1−Ｃ4）オキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ6Ｒ6’、フェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ここで、Ｒ6及びＲ6’は、独立して、水素、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）；
【００２３】
ｉｉ．下式：
【化２】
（式中、ｑは１〜１０までの整数であり；Ｚは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換ベンジルオキシ、好ましくは18Ｆ−フェノキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、１８Ｆ置換（Ｃ1-4）アルコキシ、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；並びにＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）；
【００２４】
ｉｉｉ．下式：
【化３】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）；
【００２５】
ｉｖ．下式：
【化４】
（式中、
Ｙは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、好ましくは18Ｆ−フェノキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；
【００２６】
Ｕは、水素、ヒドロキシ、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、好ましくは18Ｆ−フェノキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；そして
【００２７】
Ｒ7及びＲ8は、どの場合でも、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル（ここで、Ｒ7及びＲ8の少なくとも１つはハロゲン（好ましくは、Ｆ）である）からなる群から選択される｝
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグに関する。
【００２８】
好ましい実施態様において、
Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ４）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ホルミル、及びアルキ（Ｃ1−Ｃ4）−オキシからなる群から選択され、
Ｒ1’は、独立して、水素、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル、［18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル］アミノ、［18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アルキルアミノ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及び76Ｂｒからなる群から選択され、
【００２９】
Ｒ2は、独立して、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソアルキ（Ｃ1−Ｃ4）オキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ6Ｒ6’、フェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され、
【００３０】
Ｒ6及びＲ6’は、独立して、水素、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ7及びＲ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒから選択され、ここで、Ｒ7又はＲ8のいずれかはハロゲンである。
【００３１】
さらに好ましい実施態様において、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ４）アルキルアミノ、メチル及びメトキシからなる群から選択され、特に水素、メチルアミノ、及びジメチルアミノから選択され、
【００３２】
Ｒ1’は、水素、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び18Ｆからなる群から選択され、
Ｒ2は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＮＲ6Ｒ6’、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され、特に（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、及び18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシから選択され、
【００３３】
Ｒ6及びＲ6’は、独立して、水素、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ7及びＲ8は、水素及びフッ素からなる群から選択され、ここで、Ｒ7又はＲ8のいずれかはフッ素である。
【００３４】
［００２３］
付加的なハロゲン、特に二重結合でフッ素を担持するスチルベン誘導体が薬物速度論的特性の改善及び／又は代謝的安定性の増加及び／又は幾何異性体安定性及び均一性の増加を示すことが驚くべきことに見出されている。
【００３５】
［００２４］式Ｉの好ましい化合物は、下記の構造：
【化５】
（式中、Ｒ7及びＲ8の１つは水素であり、そしてその他はハロゲンである）
を有する。
【００３６】
［００２５］本発明の第二の側面は、式ＩＩ：
【化６】
｛式中
Ｒ1は、下記：
ａ．ＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、（ＣＨ2）d18Ｆであり、及びｄは１〜４の間の整数であり、あるいはＲa及びＲbはともに酸素であってニトロを形成する）、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、及び
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル
からなる群から選択され；
【００３７】
Ｒ2は、下記：
下式ｉ：
【化７】
（式中、ｑは１〜１０までの整数であり；Ｚは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換（Ｃ1-4）アルコキシ、18Ｆ置換ベンジルオキシ、好ましくは18Ｆ置換フェノキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；及び、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）；
【００３８】
下式ｉｉ：
【化８】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）；
【００３９】
下式ｉｉｉ：
【化９】
（式中、
Ｙは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、好ましくは18Ｆ−フェノキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；
【００４０】
Ｕは、水素、ヒドロキシ、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、好ましくは18Ｆ−フェノキシ及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；及び
【００４１】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；そして
Ｒ7及びＲ8は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される｝
で表される化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００４２】
［００２６］より好ましくは、それぞれのＲ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40の値は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びメトキシからなる群から選択される。
［００２７］好ましくは、Ｒ2は、エチレンブリッジに対してメタ位又はパラ位のいずれかである。
【００４３】
［００２８］Ｒ2が、下式ｉ：
【化１０】
である場合、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33に関する好ましい値は、どの場合でも、水素であり、そしてＺは18Ｆである。ｑの有用な値は、１〜１０までの整数を含む。好ましくは、ｑは２〜５までの整数である。より好ましくは、ｑの値は３又は４である。
【００４４】
［００２９］式ＩＩの好ましい実施態様は、下記の構造：
【化１１】
（式中、
Ｒa及びＲbは、独立して、水素又はメチルであり、好ましくはＲa及びＲbの少なくとも１つはメチルであり；そして
Ｘは18Ｆである）
を含む。
【００４５】
［００３０］好ましい一連の式ＩＩの化合物は、下記の構造：
【化１２】
（式中、ｑは１〜１０までの整数である）
を有する18Ｆ標識したポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−スチルベン誘導体を含む。より好ましい化合物は、ｑが、
【００４６】
２に等しい
【化１３】
化合物；
【００４７】
３に等しい
【化１４】
化合物；又は
【００４８】
４に等しい
【化１５】
化合物を含む。
【００４９】
［００３１］
この一連の化合物において、18Ｆは、可変数のエトキシ基を有するＰＥＧ鎖を通じてスチルベンに連結される。全てのフッ素化スチルベンは、検視ＡＤ脳ホモジネートを用いたアッセイにおいて高い結合親和性を示した（Ｋi＝２．９〜６．７ｎＭ）。本明細書中のスキーム１〜３に示されるように、放射線標識は、１０ａ−ｄのメシレート基を標的化合物［18Ｆ］１２ａ−ｄを与える［18Ｆ］による置換によって首尾よく実行した（ＥＯＳ、比活性、９００〜１，５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；放射化学的純度＞９９％）。インビボにおいて、正常マウスにおけるこれらの18Ｆリガンドの生体内分布は、ｉｖ注射後に優れた脳浸透及び迅速な洗い出しを示した（２分及び６０分でそれぞれ６．６〜８．１及び１．２〜２．６％服用量／ｇ）。［18Ｆ］１２ａ−ｄの検視ＡＤ脳切片のオートラジオグラフィーは、Ａβプラークの存在に関連した特異的な結合を確かめた。さらに、インビボでのプラーク標識は、アルツハイマー病に対する有用な動物モデルであるトランスジェニックマウス（Ｔｇ２５７６）において18Ｆ標識した試薬を用いて明確に示され得る。
【００５０】
［００３２］本発明はまた、式ＩＩＩ：
【化１６】
（式中、ｎは１〜４の間の整数であり、Ｒ7及びＲ8は、各々、上述される通りであり、そしてＲ41は、ヒドロキシ及びＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲa及びＲbはともに酸素であってニトロを形成する）からなる群から選択される）
で表される化合物に関する。
【００５１】
［００３３］好ましくは、ｎは１であり、及びＲ41はヒドロキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。
［００３４］Ｃ6-10アリールの範囲での好ましい値は、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを含む。ヘテロアリールの範囲での好ましい値は、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、及びイミダゾリルを含む。複素環の範囲での好ましい値は、ピペリジニル、ピロリジニル、及びモルホリニルを含む。
【００５２】
［００３５］式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物はまた、溶媒和され、特に水和されてもよい。水和は、化合物又は該化合物を含む組成物の製造過程で発生してもよく、あるいは水和は、該化合物の吸湿性のために時間をかけて発生してもよい。さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で存在することができ、並びに水、エタノール等のような医薬として許容される溶媒を用いて溶媒和された形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和されて形態は、本発明の目的のために溶媒和されていない形態に均等であると考えられる。
【００５３】
［００３６］本発明は、スチルベン型化合物のシス及びトランス異性体の両方のような立体異性体を含むと考えられる。さらには、光学異性体、例えば鏡像異性体の混合物、並びに、個々の鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれ、これらは、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの選択された化合物に構造的に非対称の結果として生じる。
【００５４】
［００３７］任意の変化が任意の構成要素又は式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩに１回を超えて発生する場合、各場合におけるその定義は、すべての他の場合でのその定義とは独立する。置換基及び／又は変化の組み合わせはまた、このような組み合わせが安定な化合物に帰着する場合にのみ許容される。
【００５５】
［００３８］用語「アルキル」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、最大８個の炭素、好ましくは６個の炭素、より好ましくは４個の炭素の直鎖及び分岐鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル及びイソブチルを意味する。
【００５６】
［００３９］用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用するとき、鎖長が限定されない限り、酸素原子に結合した直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。好ましくは、アルコキシ鎖は、１〜６個の長さの炭素原子であり、より好ましくは１〜４個の長さの炭素原子である。
【００５７】
［００４０］用語「モノアルキルアミン」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、上記で定義したアルキル基１個で置換されるアミノ基を意味する。
［００４１］用語「ジアルキルアミン」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、上記で定義したアルキル基２個で置換されるアミノ基を意味する。
【００５８】
［００４２］用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、本明細書及び／又は請求の範囲で特別な使用で他に定義されない限り、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。
【００５９】
［００４３］用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用するとき、上記のアルキル基を１以上の塩素、臭素、フッ素又はヨウ素によって置換した任意のものを意味し、フッ素及び塩素が好ましく、例えば、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及び２−クロロエチルである。
【００６０】
［００４４］用語「アリール」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、環部分に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分に６〜１０個の炭素を含有する単環式又は二環式芳香族基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルである。
【００６１】
［００４５］用語「複素環」又は「ヘテロ環」は、本明細書中で使用するとき、注記される場合を除いて、不変の５〜７員の単ヘテロ環系を表し、それは飽和又は不飽和であってもよく、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてもよい。特に有用なのは、１個の酸素若しくは硫黄と組み合わせた１個の窒素原子、又は２個の窒素のヘテロ原子を含有する環である。このようなヘテロ環基の例には、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダジニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、及びピラゾリジニルが含まれ、より好ましくは、チアモルホリニル、ピペラジニル、及びモルホリニルである。
【００６２】
［００４６］用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用するとき、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）又は窒素原子（「Ｎ」）を意味する。ヘテロ原子が窒素原子である場合、ＮＲaＲb部分を形成してもよいことは認識されるであろうし、ここで、Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素若しくはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、Ｃ1-4はハロアルキル、ハロベンジルであり、あるいはＲ1及びＲ2は、一緒になって、場合によっては同環にＯ、Ｓ又はＮＲcを有する５〜７員のヘテロ環を形成し、ここで、Ｒcは水素又はＣ1-4アルキルである。
【００６３】
［００４７］用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用するとき、５〜１４個の環原子を有する基を意味し；６、１０又は１４π電子が循環アレイに共有され；そして、炭素原子、及び１、２、３若しくは４個の酸素、窒素又は硫黄のヘテロ原子を含有する（ヘテロアリール基の例は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルアジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、３−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基である）。
【００６４】
［００４８］用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、アリール置換基を有する、上記で検討したＣ1-6アルキル基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルである。
【００６５】
［００４９］本発明は、さらに、上記の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を調製する方法に関する。本発明の化合物は、スキーム１〜８記載される反応によって調製することができる。
【００６６】
［００５０］スキーム１は、式Ｉの誘導を含有するチオフェン、具体的にはある種の式Ｉａ化合物を形成する合成経路を記述する。
［００５１］フッ素化ＰＥＧスチルベン１２ａ−ｄは、スキーム１に示される反応によって調製した。ＰＥＧ連結として２又は３個のエトキシ基を有する化合物を調製するために、商業的に利用可能な塩化物２ａ、ｂを４−メチルアミノ−４’−ヒドロキシスチルベン、１（Ｏｎｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２００３；３０：５６５−７１；Ｗｉｌｓｏｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｐｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００３；４６：Ｓ６１）のＯＨ基とカップリングさせ、それぞれ３ａ、ｂを得た。３ａ、ｂの遊離ＯＨ基は、その後、ＴＢＤＭＳＣｌを用いて保護し、化合物７ａ、ｂを得た。ＰＥＧ連結として４又は５個のエトキシ基を有する化合物を調製するために、臭化物６ｃ、ｄをスキーム２に示されるように別個に調製し、次いで、スチルベン１とカップリングさせ、ＴＢＳ保護した化合物７ｃ、ｄを得た。化合物７ｃ、ｄ上のＯ−ＴＢＳ保護基は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ）処理によって除去し、３ｃ、ｄを得た。化合物８ａ−ｄは、７ａ−ｄのメチルアミノ基をＢＯＣで保護することによって得た。８ａ−ｄのＴＢＳ保護基をＴＢＡＦ（１Ｍ）／ＴＨＦで除去後、遊離ＯＨ基は、トリエチルアミンの存在下でＭｓＣｌと反応させメシレートに変換して１０ａ−ｄを得た。「コールド」のフッ素化ＰＥＧスチルベン１２ａ−ｄは、無水ＴＢＡＦ／ＴＨＦ中で１０ａ−ｄを還流し（Ｃｏｘ ＤＰ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．１９８４；４９：３２１６−１９）、その後、ＴＦＡとともに撹拌することによってＢＯＣ保護基を除去することによって首尾よく得た。
【００６７】
［００５２］所望の18Ｆ標識したＰＥＧスチルベン［18Ｆ］１２ａ−ｄを作製するために、Ｎ−ＢＯＣ保護したメシレート１０ａ−ｄを前駆体として使用した（スキーム３）。メシレート１０ａ−ｄの各々は、ＤＭＳＯ中で［18Ｆ］フッ化物／炭酸カリウム及びＫｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２と混合し、１２０℃で４分加熱した。次に、この混合物をＨＣｌ水溶液で処理し、Ｎ−ＢＯＣ保護基を除去した。粗製造物をＨＰＬＣ（放射化学純度＞９９％、放射化学収率１０〜３０％、減衰補正）によって精製した。各18Ｆ標識した化合物、［18Ｆ］１２ａ−ｄの調製には約９０分かかり、比活性は合成の終端で９００〜１，５００Ｃｉ／ｍｍｏｌであると測定された。
【００６８】
【化１７】
【００６９】
【化１８】
【００７０】
［００５３］化合物１５ｅ、１６ｅの合成、及び［18Ｆ］１５ｅ及び［18Ｆ］６ｅを調製するための標識前駆体１５ｄ、１７ｄの合成は、スキーム９に示される。化合物１５ａを調製するために、４−ニトロ−４’−ヒドロキシスチルベン１３ａのニトロ基は、エタノール中でＳｎＣｌ2で還元し、対応するアミン１４ａを得た。次に、このアミノ基は、（ＣＨＯ）n及びＮａＢＨ3ＣＮで処理し、ジメチルアミノ化合物１５ａを得た。化合物１５ｂは、ヒドロキシルスチルベン１５ａを無水ＤＭＦ中の臭化物２０ｍ（スキーム１０で示されるように別個に調製した）及び炭酸カリウムと反応させることによって得た。化合物１５ｃは、１５ｂをアセトン中の１Ｎ ＨＣｌで処理することによって得た。モノトシレート１５ｄは、ジオール１５ｃをピリジン中の１．５当量の塩化トシルと反応させることによって製造混合物から単離することができた。トシレート１５ｄは、ＴＨＦ中の無水ＴＢＡＦと還流することによってフッ化物１５ｅに変換した。ＴＢＡＦは、使用前２４時間、高真空（＜０．５ｍｍＨｇ）下で５８℃で乾燥させなければならない。トシル化合物１５ｄは、出発原料として使用し、放射線標識した化合物［18Ｆ］１５ｅを得た。ニトロ化合物１３ｅは、１３ａと２０ｍのカップリング反応、その後のトシレーション及びフッ素化によって同様に合成した。化合物１６ｅの合成は、１３ｅのニトロ基をＳｎＣｌ2／ＥｔＯＨを用いて還元し、その後のアミノ基を（ＣＨＯ）n、ＮａＯＣＨ3及びＮａＢＨ4を用いたモノメチル化によって達成した。中間体１３ｂをアミン１４ｃに還元し、次いで、モノメチル化して化合物１６ｃを得た。［18Ｆ］１６ｅを得るために、Ｎ保護したトシレート１７ｄを放射線標識のための前駆体として設計した。予め調製した１４ａを始めに１６ａにモノメチル化した。次に、化合物１７ｆは、１６ａと２０ｎのカップリング（スキーム１０）、及びＢＯＣの２°アミンへの導入によって調製した。１７ｆのジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基は、室温でＴＨＦ中の１Ｎ ＴＢＡＦを用いて除去し、ジオール５ｃを得て、これをモノトシル化して化合物１７ｄを得た。
【００７１】
［００５４］関連化合物１５ｈはまた、スキーム４に示されるように合成した。置換したマロネート２１は、ＤＩＢＡＬＨでジオール２２に還元し、その後、１当量のＴＢＳＣｌと反応させ、２３を得た。次に、未保護のＯＨをＣＢｒ4／ＰＰｈ3を用いて臭化物２４に変換した。化合物２４を１５ａと反応させて１５ｇを得て、ＴＢＡＦで処理してＴＢＳ基を除去し、１５ｈを得た。
【００７２】
［００５５］
Ｎ，Ｎ−ジメチルスチルベンの２つのベンジル誘導体１４及び１５はまた合成した（スキーム４）。化合物１４は、対応するエチルエステル１３3をＬｉＡｌＨ4で還元して得た。次に、ベンジルアルコールは、ＨＢｒ／ＨＯＡｃを用いて、非常に反応的な臭化ベンジル中間体に変換し、さらに精製せずに、即座に、メタノール及び炭酸カリウムの変換によってメチルエーテル１５に変換した。
【００７３】
［００５６］二重結合に直接結合したフッ素原子を含むスチルベン誘導体（式Ｉ：Ｒ7又はＲ8はフッ素である）は、周知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４３，（２００２），２８７７−２８７９）によって合成した。
【００７４】
［００５７］［18Ｆ］１５ｅを得るために、前駆体１５ｄは、ＤＭＳＯ中の［18Ｆ］フッ化物／炭酸カリウム及びＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２と混合し、１２０℃で４分加熱した。粗生成物は、ＨＰＬＣによって精製し、１０％放射化学収率（減衰補正）を有する＞９９％の放射化学純度を得た。この手法は９０分かかり、比活性は合成の終端で７０Ｃｉ／ｍｍｏｌであると測定された。同様の手法が実行され、前駆体１７ｄから［18Ｆ］１６ｅを得た。ＤＭＳＯ中の初期反応後、混合物をＨＣｌ水溶液で処理し、ＢＯＣ基を除去した。放射化学純度は、ＨＰＬＣ精製後に＞９９％であり、放射化学収率は１５％であった。全合成は１１０分かかり、比活性は、合成の終端で９０Ｃｉ／ｍｍｏｌである測定された。
【００７５】
【化１９】
【００７６】
【化２０】
【００７７】
【化２１】
【００７８】
【化２２】
【００７９】
【化２３】
【００８０】
［００５８］化合物のいくつかはまた、実施例５０〜５２に後述されるようにマイクロ波合成に従うことができる。
［００５９］本発明の放射線ハロゲン化した化合物は、それ自身がキットにおいてユーザーに提供され得る材料から容易に形成するのに役立つ。造影剤を形成するためのキットは、例えば、最適な複合条件に適した濃度及びｐＨで生理学的に適した式Ｉの中間体の溶液を含有するバイアルを含むことができる。ユーザーは、ラジオアイソトープの適量、及び過酸化水素のような酸化剤をバイアルに添加するであろう。次に、得られた標識したリガンドを患者の静脈内に投与してもよく、脳内の受容体がγ線又はそこからの光電子放出を想定する手段によって画像化される。
【００８１】
［００６０］所望により、放射性診断薬は、ｐＨ調整剤（例えば、酸、塩、緩衝剤）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸）又はイオン化剤（例えば、塩化ナトリウム）のような任意の添加物を含有してもよい。
【００８２】
［００６１］用語「医薬として許容される塩」は、本明細書中で使用するとき、本発明の化合物の炭酸塩又は酸付加塩を意味し、健全な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに患者の組織と接触させた使用に適切であり、妥当な利益／リスク比が釣り合っていて、それらの意図された使用に効果的であり、並びに可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態である。用語「塩」は、本発明の化合物の相対的に無毒性の無機及び有機酸付加塩を意味する。また無毒性の有機酸、例えば、脂肪族モノ及びジカルボン酸、例えば、酢酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びアルカンジオイック酸、芳香族酸、及び脂肪族及び芳香族スルホン酸から誘導される塩が含まれる。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製過程でその場で又は別々に遊離塩形態で精製した化合物を適切な有機若しくは無機酸と反応させ、このように形成した塩を単離することによって調製することができる。さらに代表的な塩は、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトナート、ラクチオバイオネート及びラウリルスルホネート塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、シクラメート、イセチオネート等を含む。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、リチウム。カリウム、カルシウム。マグネシウム等に基づくカチオンを含んでもよく、並びに無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及び、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むアミンカチオンを含んでもよい。（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。この文献は、本明細書中に参照により援用される。）
【００８３】
［００６２］本発明はまた、アミロイド沈着を画像化する方法に関する。脳のインビボでの画像薬に関する主要な必要条件の１つは、ボーラスのｉｖ注射後に無傷の血液脳関門を横断する能力である。
【００８４】
［００６３］画像化の本発明の第一段階では、標識した式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が検出可能な量で組織又は患者に導入される。この化合物は、典型的には、医薬組成物の一部であり、当業者に周知の方法によって組織又は患者に投与される。
【００８５】
［００６４］例えば、化合物は、経口、直腸内、非経口（筋内又は皮下による静脈）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（粉末剤、軟膏又はドロップ）、又は口腔若しくは鼻腔スプレイとして投与され得る。
【００８６】
［００６５］本発明の好ましい態様において、標識した化合物は、検出可能な量で患者内に導入され、化合物がアミロイド沈着と結合するようになる十分な時間後、標識した化合物は、患者の内部に非侵襲的に検出される。本発明の別の実施態様において、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの18Ｆ標識した化合物は、患者に導入され、化合物がアミロイド沈着と結合するようになるような十分な時間後に、患者からの組織試料を取り出し、組織中の標識した化合物が患者から離れて検出される。本発明の第三の実施態様において、組織試料が患者から取り出されて、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの標識した化合物は組織試料に導入される。化合物がアミロイド沈着に結合するようになる十分量の時間後に化合物を検出する。
【００８７】
［００６６］患者への標識した化合物の投与は、一般的又は局所的投与経路によってなすことができる。例えば、標識した化合物は、生体を通して輸送されるように患者に投与してもよい。その代わりに、標識した化合物は、関心のある特定の臓器又は組織に投与することができる。例えば、患者のアルツハイマー病の進行を診断又は追跡するために、脳のアミロイド沈着を探し、定量することが望まれる。
【００８８】
［００６７］用語「組織」は、患者の身体の一部を意味する。組織の例には、脳、心臓、肝臓、血管、及び動脈が含まれる。検出可能な量は、選択された検出方法によって検出されるのに必要な標識した化合物の量である。検出を提供するための患者に導入されるべき標識した化合物の量は、当業者に容易に測定され得る。例えば、標識した化合物の量の増加は、化合物が選択された検出方法によって検出されるまで患者に提供され得る。標識は、化合物の検出を提供する化合物に導入される。
【００８９】
［００６８］用語「患者」は、ヒト及びその他の動物を意味する。当業者はまた、化合物がアミロイド沈着と結合するようになる十分な時間量を決定することに詳しい。必要な時間量は、検出可能な量の標識した式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を患者に導入し、次に、投与後の種々の時間で標識した化合物を検出することによって容易に測定することができる。
【００９０】
［０１００］用語「結合した（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」は、標識した化合物とアミロイド沈着との間の化学的相互作用を意味する。結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の例には、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用、及び複合体が含まれる。
【００９１】
［０１０１］当業者は、陽電子放出原子、例えば18Ｆの陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）検出に詳しい。本発明はまた、18Ｆ原子が放射線非標識のフッ素原子と置換される特定の化合物に関する。
【００９２】
［０１０２］放射性診断薬は、信頼できる診断を確実にすることができる十分な放射能及び放射能濃度を有するべきである。放射能の所望のレベルは、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を調製するために本明細書中に提供した方法によって達成され得る。
【００９３】
［０１０３］アミロイド沈着の画像化はまた、アミロイド沈着の量を測定することができるように定量的に実行され得る。
［０１０４］本発明の別の側面は、アミロイドプラークの凝集を阻害する方法である。本発明はまた、アミロイドを阻害する上記の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の量を患者に投与することによって、アミロイド沈着を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法を提供する。
【００９４】
［０１０５］当業者は、アミロイド沈着の成長が減少又は停止するまで、患者に増加した量で式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を単に投与することによってアミロイドを阻害する量を容易に決定することができる。成長速度は、上述したような画像化を用いて、あるは患者から組織試料を取り出し、そこにあるアミロイド沈着を観察することによって評価することができる。本発明の化合物は、約０．１〜約１，０００ｍｇ／日の範囲の服用レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人については、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の服用量が十分である。しかしながら、使用される特定の服用量は変化してもよい。例えば、服用量は、患者の要件を含む多くの因子、治療される状態の重症度、及び使用される化合物の薬理学的活性に依存し得る。特定の患者に対する最適な服用量の決定は、当業者に周知である。
【００９５】
［０１０６］放射性診断薬は、信頼できる診断を確実にすることができる十分な放射能及び放射能濃度を有するべきである。放射能の所望のレベルは、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を調製するために本明細書中に提供した方法によって達成され得る。
【００９６】
［０１０７］アミロイド沈着の画像化はまた、アミロイド沈着の量を測定することができるように定量的に実行され得る。
［０１０８］下記の実施例は、本発明の方法及び組成物の例示であり、これに限定されない。当業者に通常直面され明白である種々の条件及びパラメータの他の適切な修飾及び適合は、本発明の精神及び範囲内である。
【００９７】
［０１０９］合成に使用される全ての試薬は、商品であり、他に指示がない限り、さらに精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3中でＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸスペクトロメーター（２００ＭＨｚ）により得た。化学シフトは、内部ＴＭＳと比較したδ値（１００万分の１）として報告される。カップリング定数は、ヘルツで報告される。多重度は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（多重項）によって定義される。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ ＩＮＣによって実行した。各手法に関して、「標準的な作業（ｗｏｒｋｕｐ）」は、下記の工程：指示した有機溶媒の天下、水、その後のブラインによる有機層の洗浄、水層からの有機層の分離、合わせた有機層の無水硫酸ナトリウムによる乾燥、硫酸ナトリウムのろ過による除去、減圧下での有機溶媒の除去を意味する。
【実施例】
【００９８】
実施例１
２−（２−｛４−［２−（４−メチルアミノ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−エトキシ）−エタノール（３ａ）
［０１１０］窒素雰囲気下で、４−メチルアミノ−４’−ヒドロキシスチルベン、１（Ｏｎｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２００３；Ｗｉｌｓｏｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｐｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００３）（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２ａ（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、ジクロロメタンを用いた標準的な作業を適用し、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中、４％メタノール）によって精製し、化合物３ａ（６７ｍｇ、７６％）を得た：
【化２４】
【００９９】
実施例２
２−［２−（２−｛４−［２−（４−メチルアミノ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エタノール（３ｂ）
［０１１１］化合物３ｂは、化合物３ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２ｂ（１３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）から調製した。３ｂ（１８０ｍｇ、７６％）：
【化２５】
【０１００】
実施例３
２−｛２−［２−（２−｛４−［２−（４−メチルアミノ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エタノール（３ｃ）
［０１１２］ＴＢＡＦ（ＴＭＦ中１Ｍ、０．０６ｍｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物７ｃ（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジを通じて添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の４．５％メタノール）によって精製し、３ｃを得た（８．７ｍｇ、９４％）：
【化２６】
【０１０１】
実施例４
２−（２−｛２−［２−（２−｛４−［２−（４−メチルアミノ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エタノール（３ｄ）
［０１１３］化合物３ｄは、化合物３ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の７ｄ（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０６ｍｌ）から調製した。３ｄ（７．８ｍｇ、６５％）：
【化２７】
【０１０２】
実施例５
２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エタノール（５ｃ）
［０１１４］テトラエチレングリコール、４ｃ（１．１２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（０．８７ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）、その後トリエチルアミン（１．４６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製し、５ｃ（７４４ｍｇ、４２％）を得た：
【化２８】
【０１０３】
実施例６
２−［２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エタノール（５ｄ）
［０１１５］化合物５ｄは、化合物５ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のペンタエチレングリコール、４ｄ（１．１３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．７８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）から調製した。５ｄ（６６８ｍｇ、４０％）：
【化２９】
【０１０４】
実施例７
（２−｛２−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（６ｃ）
［０１１６］化合物５ｃ（６８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（９４７ｍｇ、２．８６ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した。溶液を氷浴を用いて０℃まで冷却し、ピリジン（２．０ｍｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（７４９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製し、化合物６ｃ（６８０ｍｇ、７９．６％）を得た：
【化３０】
【０１０５】
実施例８
［２−（２−｛２−［２−（２−ブロモエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（６ｄ）
［０１１７］化合物６ｄは、化合物６ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の５ｄ（６２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（７６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０ｍｌ）から調製した。６ｄ（４００ｍｇ、５２．３％）：
【化３１】
【０１０６】
実施例９
｛４−［２−（４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−アミン（７ａ）
［０１１８］化合物３ａ（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）、次いでイミダゾール（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１．５％メタノール）によって精製し、７ａ（５６ｍｇ、９１％）を得た：
【化３２】
【０１０７】
実施例１０
（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−アミン（７ｂ）
［０１１９］化合物７ｂは、化合物７ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３ｂ（１３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から調製した。７ｂ（１７０ｍｇ、９５％）：
【化３３】
【０１０８】
実施例１１
［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル−メチル−アミン（７ｃ）
［０１２０］化合物７ｃは、化合物３ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１（９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、６ｃ（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）から調製した。７ｃ（２１３ｍｇ、９５％）：
【化３４】
【０１０９】
実施例１２
｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−アミン（７ｄ）
［０１２１］化合物７ｄは、化合物３ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１（９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６ｄ（１９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）から調製した。７ｄ（２２０ｍｇ、９１％）：
【化３５】
【０１１０】
実施例１３
｛４−［２−（４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ａ）
［０１２２］窒素雰囲気下で、７ａ（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５．０ｍｌ）、次いでＢｏｃ−無水物（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を一晩還流した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中２％メタノール）によって精製し、８ａ（６０ｍｇ、９０％）を得た：
【化３６】
【０１１１】
実施例１４
（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｂ）
［０１２３］化合物８ｂは、化合物８ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７ｂ（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水物（２１８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製した。８ｂ（１３０ｍｇ、８６％）：
【化３７】
【０１１２】
実施例１５
［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｃ）
［０１２４］化合物８ｃは、化合物８ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の７ｃ（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水物（１６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製した。８ｃ（８６ｍｇ、８６％）：
【化３８】
【０１１３】
実施例１６
｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｄ）
［０１２５］化合物８ｄは、化合物８ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７ｄ（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水（８４０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）から調製した。８ｄ（１７４ｍｇ、６６．７％）：
【化３９】
【０１１４】
実施例１７
［４−（２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル−フェニル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ａ）
［０１２６］化合物９ａは、化合物３ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８ａ（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２１ｍｌ）から調製した。９ａ（３６ｍｇ、８２％）：
【化４０】
【０１１５】
実施例１８
｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｂ）
［０１２７］化合物９ｂは、化合物３ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８ｂ（１１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４２ｍｌ）から調製した。９ｂ（９４ｍｇ、９９．７％）：
【化４１】
【０１１６】
実施例１９
（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｃ）
［０１２８］化合物９ｃは、化合物３ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、８ｂ（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２２ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）から調製した。９ｃ（５０ｍｇ、９３．０％）：
【化４２】
【０１１７】
実施例２０
［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｄ）
［０１２９］化合物９ｄは、化合物３ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８ｄ（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２４ｍｌ）から調製した。９ｄ（５２ｍｇ、８２．７％）：
【化４３】
【０１１８】
実施例２１
メタンスルホン酸２−［２−（４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−ビニル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エチルエステル（１０ａ）
［０１３０］化合物９ａ（３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（５ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に溶解した。塩化メタンスルホニル（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）は、次に、シリンジを通して添加した。この溶液を室温で４時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣はシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の２．０％メタノール）によって精製し、１０ａ（３９ｍｇ、９１％）を得た：
【化４４】
【０１１９】
実施例２２
メタンスルホン酸２−｛２−［２−（４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−ビニル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルエステル（１０ｂ）
［０１３１］化合物１０ｂは、化合物１０ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（８ｍｌ）中の９ｂ（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から調製した。１０ｂ（８２ｍｇ、８６．５％）：
【化４５】
【０１２０】
実施例２３
メタンスルホン酸２−（２−｛２−［２−（４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−ビニル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エチルエステル（１０ｃ）
［０１３２］化合物１０ｃは、化合物１０ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の９ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から調製した。１０ｃ（５６ｍｇ、９６．９％）：
【化４６】
【０１２１】
実施例２４
メタンスルホン酸２−［２−（２−｛２−［２−（４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−ビニル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エチルエステル（１０ｄ）
［０１３３］化合物１０ｄは、化合物１０ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の９ｄ（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製した。１０ｄ（６３ｍｇ、９５％）：
【化４７】
【０１２２】
実施例２５
［４−（２−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ａ）
［０１３４］無水ＴＢＡＦ（Ｃｏｘ ＤＰ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．１９８４；４９：３２１６−１９）（３８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物１０ａ（１４．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４時間還流した。室温まで冷却後、ジクロロメタンを用いた標準的な作業を適用し、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の２％メタノール）により精製し、化合物１１ａ（７ｍｇ、５７％）を得た：
【化４８】
【０１２３】
実施例２６
｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｂ）
［０１３５］化合物１１ｂは、化合物１１ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１０ｂ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。１１ｂ（１７ｍｇ、９４％）：
【化４９】
【０１２４】
実施例２７
（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｃ）
［０１３６］化合物１１ｃは、化合物１１ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１０ｃ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。１１ｃ（１２ｍｇ、７７％）：
【化５０】
【０１２５】
実施例２８
［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｄ）
［０１３７］化合物１１ｂは、化合物１１ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１０ｄ（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から調製した。１１ｄ（１１ｍｇ、８４％）：
【化５１】
【０１２６】
実施例２９
［４−（２−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−アミン（１２ａ）
［０１３８］トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中の化合物１１ａ（７．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１％メタノール）によって精製し、１２ａ（３ｍｇ、５６％）を得た：
【化５２】
【０１２７】
実施例３０
｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−アミン（１２ｂ）
［０１３９］化合物１２ｂは、化合物１２ａについて記載したのと同じ手法を用いて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）中の１１ｂ（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から調製した。１２ｂ（９ｍｇ、６８％）：
【化５３】
【０１２８】
実施例３１
（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトコシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−アミン（１２ｃ）
［０１４０］化合物１２ｃは、化合物１２ａについて記載したのと同じ手法を用いて、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）中の１１ｃ（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から調製した。１２ｃ（７ｍｇ、７３％）：
【化５４】
【０１２９】
実施例３２
［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−アミン（１２ｄ）
［０１４１］化合物１２ｄは、化合物１２ａについて記載したのと同じ手法を用いて、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）中の１１ｄ（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）から調製した。１２ｄ（６ｍｇ、７３％）：
【化５５】
【０１３０】
実施例３３
［18Ｆ］［４−（２−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−アミン（［18Ｆ］１２ａ）
［０１４２］［18Ｆ］フッ化物は、18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ反応を用いたサイクロ（登録商標）トロンによって製造され、［18Ｏ］に富んだ水中で水溶液としてＳｅｐ−Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ ＱＭＡカートリッジを通過させた。カートリッジを気流によって乾燥させ、そして18Ｆ活性物は、２ｍＬのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２（Ｋ２２２）／Ｋ2ＣＯ3溶液（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ中の２２ｍｇのＫ２２２及び４．６ｍｇのＫ2ＣＯ3、１．７７／０．２３）を用いて溶離した。溶媒は、アルゴン気流下で１２０℃で除去した。残渣をアルゴン気流下で１２０℃で２回、１ｍＬの無水ＣＨ3ＣＮと共沸させて乾燥させた。ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中のメシレート前駆体１０ａ（４ｍｇ）の溶液を乾燥した18Ｆ活性物を含有する反応槽に添加した。この溶液を１２０℃で４分加熱した。水（２ｍＬ）を添加し、溶液を１分間冷ました。次に、ＨＣｌ（１０％水溶液、０．５ｍＬ）を添加し、混合物を再び１２０℃で５分間加熱した。ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨを塩基性（ｐＨ８〜９）まで調整した。混合物を酢酸エチル（１ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を穏やかに加熱（５５〜６０℃）してアルゴン気流下で除去した。残渣をＣＨ3ＣＮに溶解し、精製するためにＨＰＬＣに注入した。［Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＰＲＰ−１ ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐカラム（７．０×３０５ｍｍ、１０μｍ）、ＣＨ3ＣＮ／ジメチルグルタレート緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ７）９／１；流速２ｍＬ／分］。１２ａの保持時間は、このＨＰＬＣ系では８．９分であり、前駆体１０ａ（ｒｔ＝１２分）並びに加水分解副産物（ｒｔ＝６．２分）から十分に分別された。調製は９０分かかり、放射活性収率は２０％（減衰補正）であった。放射化学純度及び比活性（Ｓｐｅｃ．Ａｃｔ．）を決定するために、分析用ＨＰＬＣを使用した［Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＰＲＰ−１分析用カラム（４．１×２５０ｍｍ、１０μｍ）、ＣＨ3ＣＮ／ジメチルグルタレート緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ７）９／１；流速０．５ｍＬ／分］。この系での１２ａの保持時間は、１０．９８分であり、ＲＣＰは９９％を超えた。比活性は、精製した［18Ｆ］１０のＵＶピーク強度を参照の非放射活性化合物（既知濃度）と比較することによって測定した。非放射能（Ｓｐｅｃ．Ａｃｔ．）は、調製後１，０００〜１，５００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。
【０１３１】
実施例３４
［18Ｆ］｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−アミン（［18Ｆ］１２ｂ）
［０１４３］同様の反応を用いて、［18Ｆ］１２ｂは１０ｂから得た。放射化学収率は３０％（減衰補正）であり、放射化学純度は＞９９％であった。１２ｂのＨＰＬＣ保持時間は、上述した分析系について１１．７分であった（Ｓｐｅｃ．Ａｃｔ．＝１，３００〜１，５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
【０１３２】
実施例３５
［18Ｆ］（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−アミン（［18Ｆ］１２ｃ）
［０１４４］同様の反応を用いて、［18Ｆ］１２ｃは、１０ｃから得た。放射化学収率は１０％（減衰補正）であり、放射化学純度は＞９９％であった。１２ｃのＨＰＬＣ保持時間は、上述した分析系について１１．７分であった（Ｓｐｅｃ．Ａｃｔ．＝９００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
【０１３３】
実施例３６
［18Ｆ］［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−アミン（［18Ｆ］１２ｄ）
［０１４５］同様の反応を用いて、［18Ｆ］１２ｄは１０ｂから得た。放射化学収率は２０％（減衰補正）であり、放射化学純度は＞９９％であった。１２ｄのＨＰｌＣ保持時間は、上述した分析系について１０．７分であった（Ｓｐｅｃ．Ａｃｔ．＝１，０００〜１，５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
【０１３４】
実施例３７
４−アミノ−４’−ヒドロキシルスチルベン（１４ａ）
［０１４６］塩化第一スズ（１１．８ｇ、０．０６２ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中の化合物１３ａ（Ｆｒｉｎｔｏｎ Ｌａｂ）（３．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に添加し、次に濃縮した塩酸（５．０ｍＬ）を添加した。この溶液を３時間還流させ、日と癌撹拌しながら室温まで冷却した。水酸化物の水溶液（１Ｎ）を添加し、ｐＨを８．５〜９に調製した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、粗製造物１４ａを得た（２．６ｇ、約１００％）。製造物はさらに精製せずに次の工程で使用した。
【化５６】
【０１３５】
実施例３８
４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−４’−ヒドロキシルスチルベン（１５ａ）
［０１４７］１４ａ（２１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、パラホルムアルデヒド（３００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物全体を室温で一晩撹拌し、次に１００ｍＬｎｏ水に注いだ。炭酸ナトリウムを添加し、ｐＨを８〜９に調整した。ジクロロメタン中の５％メタノールを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２．５％メタノール）によって精製し、１５ａを白色の固形物として得た（２１４ｍｇ、８９．５％）：
【化５７】
【０１３６】
実施例３９
４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−４’−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−５−イルメトキシ）スチルベン（１５ｂ）
［０１４８］窒素雰囲気下で、１５ａ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、次に５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン２０ｍ1（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷ました後、ジクロロメタンを用いた標準的な作業を適用し、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１％メタノール）によって精製し、化合物１５ｂを得た（１００ｍｇ、７２％）：
【化５８】
【０１３７】
実施例４０
４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−４’−（１，３−ジヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１５ｃ）
［０１４９］化合物１５ｂ（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をアセトン（５．０ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴を用いて０℃に冷却した。１Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ、５．０ｍｏｌｍ）を２０分かけて徐々に添加した。懸濁液は、添加中に透明な溶液に変化した。溶液はさらに３０分間０℃で撹拌し、次に室温まで３０分で加温した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、ｐＨを８．５〜９に調整した。ジクロロメタンを用いて標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製し、化合物１５ｃを白色の固形物として得た（１４０ｍｇ、８７％）：
【化５９】
【０１３８】
実施例４１
４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−４’−（１−トシル−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１５ｄ）
［０１５０］化合物１５ｃ（１５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）は、無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴を用いて０℃に冷却した。塩化トシル（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５５メタノール）によって精製し、モノトシレート化合物１５ｄを白色の固形物として得た（９５ｍｇ、４１％）：
【化６０】
【０１３９】
実施例４２
４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−４’−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１５ｅ）
［０１５１］化合物１５ｄ（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）は、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の無水ＴＢＡＦ（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次に、この溶液を３時間還流温度まで加熱した。室温まで冷ました後、ジクロロメタンを用いた標準的な作業を適用し、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）に適用し、製造物１５ｅを得た（１７ｍｇ、６２％）：
【化６１】
【０１４０】
実施例４３
４−ニトロ−４’−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）スチルベン（１３ｂ）
［０１５２］化合物１３ｂは、化合物１５ｂについて記載したのと同じ手法を用いて、１３ａ（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。１３ｂ（２６０ｍｇ、７０％）：
【化６２】
【０１４１】
実施例４４
４−ニトロ−４’−（１，３−ジヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１３ｃ）
［０１５３］化合物１３ｃは、化合物１５ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、１３ｂ（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から調製した。１３ｃ（１９０ｍｇ、８２％）：
【化６３】
【０１４２】
実施例４５
４−ニトロ−４’−（１−トシル−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１３ｄ）
［０１５４］化合物１３ｄは、化合物１５ｄについて記載したのと同じ手法を用いて、１３ｃ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。１３ｄ（６６ｍｇ、５６％）：
【化６４】
【０１４３】
４−ニトロ−４’−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１３ｅ）
［０１５５］化合物１３ｅは、化合物１５ｅについて記載したのと同じ手法を用いて、１３ｄ（３３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）から調製した。１３ｅ（２０ｍｇ、８８％）：
【化６５】
【０１４４】
実施例４７
４−アミノ−４’−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１４ｅ）
［０１５６］化合物１４ｅは、化合物１４ａについて記載したのと同じ手法を用いて、１３ｅ（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。１４ｅ（２４ｍｇ、７１％）：
【化６６】
【０１４５】
実施例４８
４−Ｎ−メチル−アミノ−４’−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１６ｅ）
［０１５７］窒素雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）中の化合物１４ｅ（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、次にパラホルムアルデヒド（１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２時間還流温度まで加熱し、氷浴を用いて０℃で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を分けて添加した。反応混合物を再び１時間還流し、砕いた氷上に注いだ。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の４．５％メタノール）に適用し、生成物１６ｅ（２３ｍｇ、９２％）を得た：
【化６７】
【０１４６】
実施例４９
４−Ｎ−メチル−アミノ−４’−ヒドロキシスチルベン（１６ａ）
［０１５８］化合物１６ａは、化合物１６ｅについて記載したのと同じ手法を用いて、１４ａ（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。１６ａ（１００ｍｇ、８９％）：
【化６８】
【０１４７】
実施例５０
１２（ｎ＝６、８）スチルベンの調製のための一般的なマイクロ波法
［０１５９］マイクロ波合成：ＤＭＦ（１ｍＬ／０．０５ｍｍｏｌ ＳＢ−１３）中の１６ａ、アルキル化剤（１当量）、Ｋ2ＣＯ3（３当量）の混合物は、密封した管中に配置し、下記の条件：１８０℃、１０分、高吸収レベルで電子レンジで加熱した。次に、溶媒を除去し、ＰＴＬＣ［展開溶媒としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（９７：３）］によって所望の製造物を得た（収率：使用されるアルキル化剤に依存して４２〜６０％）。
【０１４８】
実施例５１
（４−（２−（４−（２−（２−（２−（２−（２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−フェニル）−ビニル）−フェニル）−メチル−アミン（１２、ｎ＝６）
［０１６０］収率＝６０％。
【化６９】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ、［Ｃ27Ｈ38ＦＮＯ6］+についての計算値４９１．２６８３、実測値４９１．２６６７
【０１４９】
実施例５２
（４−（２−（４−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ−フェニル）−ビニル）−フェニル）−メチル−アミン（１２、ｎ＝８）
［０１６１］収率：４２％。
【化７０】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ、［Ｃ31Ｈ46ＦＮＯ8］+についての計算値５７９．３２０７、実測値５７９．３１９２
【０１５０】
実施例５３
脳組織ホモジネートの調製
［０１６２］検視脳組織は、生検でＡＤ患者から得て、神経病理学的診断は、現在の基準（ＮＩＡ−Ｒｅａｇａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒｏｕｐ，１９９７）によって確かめた。次に、ホモジネートは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で約１００ｍｇの湿性組織／ｍｌの濃度でＡＤ患者から解剖した灰白質から調製した（３０秒間６の設定のモーター駆動のガラスホモジナイザー）。ホモジネートは、１ｍｌの部分に分注し、結合シグナルの喪失なしに６〜１２ヶ月間、−７０℃で保存した。
【０１５１】
実施例５４
結合試験
［０１６３］以前に報告したように、［125Ｉ］ＩＭＰＹは、２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの非放射能及び９５％以上の放射化学純度を有し、標準的なヨウ素脱スタンニル反応を用いて調製し、簡素化したＣ−４ミニカラムによって精製した（Ｋｕｎｇ Ｍ−Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇ．２００４；３１：１１３６−４５）。結合アッセイは、１２×７５ｍｍのホウケイ酸ガラス管中で実行した。反応混合物は、１ｍｌの最終体積中に５０μｌの脳ホモジネート（２０〜５０μｇ）、５０μｌの［125Ｉ］ＩＭＰＹ（ＰＢＳ中に希釈して０．０４〜０．０６ｎＭ）、及び５０μｌの阻害剤（０．１％ウシ血清アルブミンＢＳＡを含有するＰＢＳに連続的に希釈して１０-5〜１０-10）を含有した。非特異的な結合は、同じアッセイ管中にＩＭＰＹ（６００ｎＭ）の存在下で規定した。混合物は、３７℃で２時間インキュベートし、遊離の放射能は、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｍ−２４Ｒセルハーベースターを用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通じて吸引ろ過によって分別し、その後、室温でＰＢＳ（２×３ｍｌ）で洗浄した。結合した125Ｉリガンドを含有するろ過物は、７０％のカウント効率でガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ５０００）で放射能含量についてアッセイした。圧制条件下で、特異的に結合した分画は、全放射能の１５％未満であった。阻害実験の結果は、ＥＢＤＡを用いた非線形回帰分析に供して、それによりＫi値を計算した。結果を表１に示した。
【０１５２】
【表１】
各値は、二重で実行した３つの独立した測定から得た。
【０１５３】
［０１６４］フッ素化ＰＥＧスチルベン（１２ａ−ｄ）は、優れた結合親和性（Ｋi＝２．９〜６．７ｎＭ）を示した；一方、対応するヒドロキシル置換類似体（３ａ−ｄ）はまた非常に高い結合親和性（Ｋi＝２．８〜５．２ｎＭ）を示した（表１）。この一連の標識した試薬［18Ｆ］１２ａ−ｄの脂溶性は、適切な範囲内であった（ｌｏｇＰ値は、ｎ＝２〜５について、それぞれ２．５２、２．４１、２．０５及び２．２８であった）。ＰＥＧ基は、分子サイズ、及びＡβプラーク特異的結合親和性に影響を与えることなくフッ素原子とスチルベンコア構造の間の距離を修飾することができる。
【０１５４】
実施例５５
フィルムオートラジオグラフィー
［０１６５］ＡＤ患者からの脳切片は、粉末にしたドライアイスで脳を凍結し、２０ミクロメートルの厚さの切片に切断することによって得た。切片は、室温で１時間、［18Ｆ］トレーサー（２００，０００〜２５０，０００ｃｐｍ／２００μｌ）と一緒にインキュベートした。次に、この請求項ペンを４０％ＥｔＯＨ中の飽和Ｌｉ2ＣＯ3に浸し（２分の洗浄２回）、４０％ＥｔＯＨ（２分の洗浄１回）で洗浄し、その後、水で３０秒間リンスした。乾燥後、18Ｆ−標識した切片をＫｏｄａｋ ＭＲフィルムに一晩晒した。
【０１５５】
実施例５６
［18Ｆ］１２ｂ及び［18Ｆ］１２ｄを用いたインビボでのプラーク標識化
［０１６６］インビボ評価は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから親切にも提供を受けた二重トランスジェニックＡＰＰ／ＰＳ１又は一重トランスジェニックＡＰＰ２５７６マウスのいずれかを用いて実行した。１％イソフルレンで麻酔後、０．１％ＢＳＡの２００μｌ中の［18Ｆ］１２ｂ又は［18Ｆ］１２ｄの２５０〜３００μＣｉは、尾静脈を通して注射した。動物は６０分間回復させ、その後、断頭して屠殺した。脳を即座に取り出し、粉末にしたドライアイスに凍結した。２０ミクロメートルの切片を切断し、Ｋｏｄａｋ ＭＲフィルムに一晩晒した。このようにして、エクスビボフィルムオートラジオグラフィーを得た。
【０１５６】
実施例５７
［０１６７］イソフルレン麻酔中、［18Ｆ］トレーサー（５〜１０μＣｉ）を含有する０．１％のウシ血清アルブミン溶液の０．１５ｍＬをＩＣＲマウス（２２〜２５ｇ、雄）の尾静脈に直接注射した。マウス（各時間点でｎ＝３）を注射後１２０分で頸椎脱臼によって屠殺した。関心のある臓器を取り出し、計量し、放射能を自動化ガンマカウンターを用いて放射能含量についてアッセイした。臓器当りの線量パーセントは、組織カウントと注射した材料の適切に希釈したアリコートとの比較によって計算した。血液の全活性は、血液が全体重の７％であると見積もって計算した。試料の％線量／ｇは、試料カウントと希釈した初期線量のカウントとを比較することによって計算した。
【０１５７】
表２．０．１％ＢＳＡ中の［18Ｆ］１２ａ−ｄのｉｖ注射後のＩＣＲマウスにおける生体分布（％線量／ｇ、３匹のマウスの平均±ＳＤ）
【表２】
【０１５８】
［０１６８］放射性化合物は、［18Ｆ］１２ａ−ｄを含み、無傷の血液脳関門を貫通し、ｉｖ注射２分後で正常マウス（６．６〜８．１％線量／ｇ脳）において優れた脳への取り込みを示した（表２Ａ及びＢ）。正常マウスは、生体分布実験について使用したので、脳におけるＡβプラークはこれらの若年のマウスウレアに期待されない；したがって、標識した試薬、［18Ｆ］１２ａ−ｄをｉｖ注射後６０分で迅速に脳から洗い出した（１．２〜２．６％線量／ｇ脳）。正常なマウス脳における高い初期取り込み及び迅速な洗い出しは、Ａβプラークを標的とする造影剤について非常に期待される特性である。表２に報告した値は、［11Ｃ］ＰＩＣ及び［11Ｃ］ＳＢ−１３（Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２０４；１０：１４６９−９２；Ｏｎｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２００３；Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００３）に関して報告されたものに匹敵した。
【０１５９】
［０１６９］［18Ｆ］１２ｂの詳細な生体分布は、表２Ａに示される。注射後２分で、化合物は、肝臓、腎臓、肺及び筋肉に取り込まれ、一般的な血液の灌流パターンを反映しているようだ。１２０分での骨への取り込みは高く（２．７４％線量／ｇ）、インビボでの脱フッ素化であるかもしれないことが示唆された。しかしながら、遊離のフッ素は、脳組織によって取り込まれず；したがって、骨への吸収が相対的に低い。他のＰＥＧスチルベン誘導体１２ａ、ｃ、ｄは、同様の生体分布パターンを示した（表２Ｂ）。
【０１６０】
実施例５８
分配係数
［０１７０］分配係数は、試験管中、［18Ｆ］トレーサーを各３ｇの１−オクタノール及び緩衝液（０．１Ｍリン酸塩、ｐＨ７．４）と混合することによって測定した。試験管を３分間室温で激しく振とうし、その後、５分間遠心した。１−オクタノール及び緩衝液層からの２つの計量した試料（各０．５ｇ）をウェルカウンターでカウントした。分配係数は、１−オクタノールのｃｐｍ／ｇと緩衝液のそれとの比を計算することによって測定した。１−オクタノール層からの試料は、係数値の一貫した分割が得られるまで再度分割した（通常、３回から４回の分割）。測定は、２重で行い、３回繰り返した。
【０１６１】
「０１７１］本発明の範囲及び任意の実施態様に影響を与えることなしに、条件、処方及び他のパラメータの幅広い均等な範囲内で同様に行うことは当業者に理解されるであろう。本明細書中に引用した全ての特許、特許出願、及び刊行物は、全体として本明細書中に参照により十分に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、本発明のいくつかの化合物のＫi結合データを記述する。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
［０００１］本発明は、新規な生物活性化合物、放射線標識した化合物を用いた診断画像化法、及び放射線標識した化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
［０００２］アルツハイマー病(ＡＤ）は、認識衰退、不可逆性記憶喪失、見当識障害、及び言語機能障害によって特徴付けられる進行性神経変性障害である。ＡＤ脳切片の検視試験は、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドから構成される多くの老人斑（ＳＰ）、及び非常にリン酸化されたタウタンパク質のフィラメントによって形成される無数の神経原線維変化（ＮＦＴ）を現す（最近の概要及び追加の引用文献については、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”ｉｎ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９），ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔａｕ ａｎｄ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９），ｐｐ．３５９−３７２を参照されたい）。
【０００３】
［０００３］アミロイドーシスは、患者組織における種々の不溶性線維状タンパク質の蓄積によって特徴付けられる状態である。アミロイド沈着は、アミロイドタンパク質の凝集によって形成され、その後の凝集体及び／又はアミロイドタンパク質がさらに複合化する。脳におけるβ−アミロイド（Ａβ）ペプチドの凝集体の形成及び蓄積は、ＡＤの発症及び進行に重要な因子である。
【０００４】
［０００４］アルツハイマー病におけるアミロイド沈着の役割に加えて、アミロイド沈着の存在は、地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、甲状腺髄様癌、単離心房アミロイド、透析患者におけるβ2−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉疲労病におけるβ2−アミロイド沈着、及びランゲルハンス島ＩＩ型糖尿病インスリノーマのような疾患に見られる。
【０００５】
［０００５］アミロイドペプチドであるＡβ1-40及びＡβ1-42の線維状凝集体は、ＡＤ患者における老人斑及び脳血管アミロイドに見られるアミロイド前駆体タンパク質から誘導される主要な代謝性ペプチドである（Ｘｉａ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：９２９９−９３０４（２０００））。Ａβプラーク形成の阻止及び拮抗は、この疾患の治療として標的視されている（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．，Ｊ．ＪＡＭＡ ２８３：１６１５−１６１７（２０００）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８）；Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．，ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１：１６１−１６３（２０００））。
【０００６】
［０００６］家族性ＡＤ（ＦＡＤ）は、Ａ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、プレセニリン１（ＰＳ１）及びプレセニリン２（ＰＳ２）遺伝子における複数の突然変異によって引き起こされる（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｄｉｓｅａｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”ｉｎ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９），ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔａｕ ａｎｄ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９），ｐｐ．３５９−３７２）。
【０００７】
［０００７］ＡＤの根底にある正確な機構は十分には理解されていないが、これまでに試験された全ての病原性ＦＡＤ突然変異は、Ａβペプチドのより多くのアミロイド生成性の４２〜４３個のアミノ酸の長さの生成を増加する。つまり、少なくともＦＡＤにおいては、Ａβ生成の異常調節は、神経変性へと導く事象のカスケードを誘導するのに十分であることが明らかである。実際に、アミロイドカスケード仮説は、脳における細胞外線維状Ａβ凝集体の形成がＡＤ発病における極めて重要な事象であるかもしれないことを示唆する（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，“Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ Ｗｉｌｌｉａｎｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９），ｐｐ．２９３−３１０；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１６１５−１６１７（２０００）；Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１５７１−１５７７（２０００）；Ｇｏｌｄｅ，Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５０２：１７２−１８７（２０００））。
【０００８】
［０００８］脳における線維状Ａβの生成の阻害及び蓄積の減少を試行する種々のアプローチは、現在、ＡＤに対する有力な治療薬として評価されている（Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１：１６１−１６３（２０００）；Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：７３５−７４１（１９９９）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８）；Ｍｏｏｒｅ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３４３４−３４４２（２０００）；Ｆｉｎｄｅｉｓ，Ｍ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５０２：７６−８４（２０００）；Ｋｕｎｅｒ，Ｐ．，Ｂｏｈｒｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１６７３−１６７８（２０００））。したがって、線維状Ａβ凝集体に特異的に結合するリガンドを開発することが重要である。細胞外ＳＰは利用しやすい標的物であるので、これらの新規なリガンドは、生存者におけるＡＤアミロイド形成の研究において、インビボにおける診断用ツールとして、そしてＡβの進行性沈着を視覚化するためのプローブとして使用することができる。
【０００９】
［０００９］この目的を達成するために、線維状Ａβ凝集体−特異的リガンドを開発するためのいくつかの興味あるアプローチが報告されている（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：３５１−３５８（１９９６）；Ｈａｎ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：４５０６−４５０７（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３５：６２７（１９９４）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ １６：５４１−５４８（１９９５）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３：１６３８（１９９７）；Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７）；Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．ａｎｄ Ｙａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：１２２４３−１１２２４７（１９９４）；Ｚｈｅｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２８０５−２８１５（１９９９））。最も魅力的なアプローチは、高度に結合したクリサミン−Ｇ（ＣＧ）とコンゴーレッド（ＣＲ）に基づき、後者は、検視ＡＤ脳切片におけるＳＰ及びＮＦＴの蛍光染色に関して使用されている（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：３５１−３５８（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３７：１２７３−１２８１（１９８９））。線維状Ａβ凝集体へのＣＲ、ＣＧ、及びＣＧの３’−ブロモ−及び３’−ヨード誘導体の阻害定数（Ｋi）は、それぞれ、２，８００、３７０、３００及び２５０ｎＭである（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７））。これらの化合物は、選択的に、インビトロにおいてはＡβ（１−４０）ペプチド凝集体、並びにＡＤ脳切片における線維状Ａβ沈着に結合することが示されている（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７））。
【００１０】
［００１０］脳におけるＡβ凝集体を画像化するためのいくつかの有力な利点がある。画像技術は、脳における過剰なＡβプラークを有する潜在的な患者（したがって、アルツハイマー病を発症する可能性があるかもしれない）を同定することによって診断を改善するであろう。同様に、この疾患の進行を監視することに有用であろう。抗プラーク薬物治療が利用可能となる場合、脳におけるＡβプラークを画像化することは、治療を監視するための本質的なツールを提供するかもしれない。つまり、患者におけるアミロイド沈着を検出及び定量するための単純な非侵襲性の方法が、熱心に探索されている。現在、アミロイド沈着の検出は、生検又は検視材料の組織学的分析に関与する。両方法は欠点を有する。例えば、検視は、検視診断に使用され得るだけである。
【００１１】
［００１１］インビボにおけるアミロイド沈着の直接的な画像化は困難であり、それは、沈着が正常な組織と同じ多くの物性（例えば、密度及び水含有量）を有するためである。磁気共鳴画像（ＭＲＩ）及びコンピュータ関連トモグラフィー（ＣＡＴ）を用いたアミロイド沈着を画像化する試みは失望させるものであり、ある種の好適な条件下だけでアミロイド沈着を検出する。さらに、抗体を用いてアミロイド沈着を標識する努力は、血清アミロイドＰタンパク質又は他のプローブ分子が、組織周辺上にある選択性を提供するが、組織内部の画像化には困難を伴う。
【００１２】
［００１２］生存者の脳においてＡβ凝集体を検出するための有力なリガンドは、無傷の血液脳関門を横断しなければならない。つまり、脳による摂取は、相対的に小さな分子サイズ（コンゴーレッドと比較して）、及び増加した脂溶性を有したリガンドを用いることによって改善することができる。高度に結合したチオフラビン（Ｓ及びＴ）は、ＡＤ脳におけるＡβ凝集体を染色するための色素として一般に使用される（Ｅｌｈａｄｄａｏｕｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ １：３５１−３５６（１９９５））。
【００１３】
［００１３］タングル（主に高リン酸化タウタンパク質から構成される）及びプラーク（Ａβタンパク質凝集体を含有する）の両方に結合するための非常に脂溶性のトレーサーである［18Ｆ］ＦＤＤＮＰが報告されている（Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２；１０：２４−３５）。陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて、このトレーサーが、９人のＡＤ患者及び７人の比較患者においてプラーク及びタングルの沈着を特異的に標識したことが報告されている（Ｎｏｒｄｂｅｒｇ Ａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００４；３：５１９−２７）。関心のある脳領域対脳橋の相対的な滞留時間と呼ばれる新規な薬物動態解析法を用いて、ＡＤ患者及び比較患者との差異が示された。相対的な滞留時間は、ＡＤ患者において有意に高かった。これは、さらに、ＦＤＤＮＰが、インビトロにおけるＡβ原線維及びエクスビボにおけるＡβプラークに結合するためのいくつかのＮＳＡＩＤと競合するという興味ある見解によって複雑である（Ａｇｄｅｐｐａ ＥＤ，ｅｔ ａｌ．２００１；Ａｇｄｅｐｐａ ＥＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００３；１１７：７２３−３０）。
【００１４】
［００１４］ベンゾチアゾールアニリン誘導体である［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（［11Ｃ］ＰＩＢとも称される）を用いてＡＤ患者の脳におけるβ−アミロイドを画像化することが、最近、報告されている（Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２００４；１０：１４６９−９２；Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００５，６２：１９６−２００）。［18Ｆ］ＦＤＤＮＰに対して観察されたものとは対照的に、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１は、インビボにおいて線維状Ａβに特異的に結合する。診断された軽度のＡＤを患う患者は、大脳皮質に［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の顕著な保持を示し、ＡＤにおける大量のアミロイド沈着を含有することを知らせた。ＡＤ患者群において、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１保持は、前頭皮質に最も著しく増加した。大きな増加はまた、頭頂側頭後頭皮質及び線条体に観察された。［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１保持は、アミロイド沈着によって相対的に影響を受けていないものとして知られる領域（例えば、皮質下白質、脳橋、及び小脳）において、ＡＤ患者及び比較患者において均等であった。最近、別の11Ｃ標識したＡβプラーク標的プローブ−スチルベン誘導体−［11Ｃ］ＳＢ−１３が研究されている。［3Ｈ］ＳＢ−１３を用いたインビトロでの結合は、この化合物が優れた結合親和性を示し、そして、結合がＡＤケースの白質ではなく、皮質灰白質に明確に測定され得ることを示唆する（Ｋｕｎｇ Ｍ−Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００４；１０２５：９８−１０５）。対照の脳の皮質組織のホモジネートにおいて非常に低い特異的な結合があった。ＡＤ皮質ホモジネートにおける［3Ｈ］ＳＢ−１３のＫｄ値は、２．４±０．２ｎＭであった。非常に高い結合能力及び同程度の値が観察された（１４〜４５ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）（Ｉｄ）。予想通りに、ＡＤ患者においては、年齢が適合した対照患者ではなく、軽度〜中程度のＡＤ患者において、［11Ｃ］ＳＢ−１３は、前頭皮質（推定上、高密度のＡβプラークを含有する領域）において非常な蓄積を示した（Ｖｅｒｈｏｅｆｆ ＮＰ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００４；１２：５８４−９５）。
【００１５】
［００１５］患者におけるアミロイド沈着の画像化及び定量化のための非侵襲性の技術を有することが有用であろう。さらに、アミロイド沈着を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物、及びアミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物の能力を測定する方法が有用であろう。
【発明の開示】
【００１６】
発明の概要
［００１６］本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの新規な化合物を提供する。
［００１７］本発明はまた、放射線標識した式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む診断用組成物を提供する。
【００１７】
［００１８］本発明は、さらに、アミロイド沈着を画像化する方法を提供し、該方法は、検出可能な標識した式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを患者に導入することを含む。
【００１８】
［００１９］本発明はまた、アミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法を提供し、該方法は、アミロイドを阻害する量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む。
【００１９】
［００２０］本発明の更なる側面は、アミロイドを阻害及び画像化する本明細書中に記載する式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を合成するために有用な方法及び中間体に関する。
【００２０】
発明の詳細な説明
［００２２］第一の側面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
｛式中、
Ｒ1は、下記：
ａ．ＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）d18Ｆであり、及びｄは１〜４の間の整数である）、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び
ｋ．ホルミル
からなる群から選択され；
【００２１】
Ｒ1’は、下記：
ａ．123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、
ｂ．水素、
ｃ．18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル、
ｄ．［18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル］アミノ、
ｅ．［18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アルキルアミノ、及び
ｆ．18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
からなる群から選択され；
【００２２】
Ｒ2は、下記：
ｉ．ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソアルキ（Ｃ1−Ｃ4）オキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ6Ｒ6’、フェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ここで、Ｒ6及びＲ6’は、独立して、水素、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）；
【００２３】
ｉｉ．下式：
【化２】
（式中、ｑは１〜１０までの整数であり；Ｚは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換ベンジルオキシ、好ましくは18Ｆ−フェノキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、１８Ｆ置換（Ｃ1-4）アルコキシ、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；並びにＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）；
【００２４】
ｉｉｉ．下式：
【化３】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）；
【００２５】
ｉｖ．下式：
【化４】
（式中、
Ｙは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、好ましくは18Ｆ−フェノキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；
【００２６】
Ｕは、水素、ヒドロキシ、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、好ましくは18Ｆ−フェノキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；そして
【００２７】
Ｒ7及びＲ8は、どの場合でも、独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル（ここで、Ｒ7及びＲ8の少なくとも１つはハロゲン（好ましくは、Ｆ）である）からなる群から選択される｝
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグに関する。
【００２８】
好ましい実施態様において、
Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ４）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ホルミル、及びアルキ（Ｃ1−Ｃ4）−オキシからなる群から選択され、
Ｒ1’は、独立して、水素、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル、［18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル］アミノ、［18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アルキルアミノ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及び76Ｂｒからなる群から選択され、
【００２９】
Ｒ2は、独立して、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソアルキ（Ｃ1−Ｃ4）オキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ6Ｒ6’、フェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され、
【００３０】
Ｒ6及びＲ6’は、独立して、水素、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ7及びＲ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒから選択され、ここで、Ｒ7又はＲ8のいずれかはハロゲンである。
【００３１】
さらに好ましい実施態様において、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ４）アルキルアミノ、メチル及びメトキシからなる群から選択され、特に水素、メチルアミノ、及びジメチルアミノから選択され、
【００３２】
Ｒ1’は、水素、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び18Ｆからなる群から選択され、
Ｒ2は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＮＲ6Ｒ6’、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され、特に（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、及び18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシから選択され、
【００３３】
Ｒ6及びＲ6’は、独立して、水素、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ7及びＲ8は、水素及びフッ素からなる群から選択され、ここで、Ｒ7又はＲ8のいずれかはフッ素である。
【００３４】
［００２３］
付加的なハロゲン、特に二重結合でフッ素を担持するスチルベン誘導体が薬物速度論的特性の改善及び／又は代謝的安定性の増加及び／又は幾何異性体安定性及び均一性の増加を示すことが驚くべきことに見出されている。
【００３５】
［００２４］式Ｉの好ましい化合物は、下記の構造：
【化５】
（式中、Ｒ7及びＲ8の１つは水素であり、そしてその他はハロゲンである）
を有する。
【００３６】
［００２５］本発明の第二の側面は、式ＩＩ：
【化６】
｛式中
Ｒ1は、下記：
ａ．ＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、（ＣＨ2）d18Ｆであり、及びｄは１〜４の間の整数であり、あるいはＲa及びＲbはともに酸素であってニトロを形成する）、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、及び
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル
からなる群から選択され；
【００３７】
Ｒ2は、下記：
下式ｉ：
【化７】
（式中、ｑは１〜１０までの整数であり；Ｚは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換（Ｃ1-4）アルコキシ、18Ｆ置換ベンジルオキシ、好ましくは18Ｆ置換フェノキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；及び、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）；
【００３８】
下式ｉｉ：
【化８】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）；
【００３９】
下式ｉｉｉ：
【化９】
（式中、
Ｙは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、好ましくは18Ｆ−フェノキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；
【００４０】
Ｕは、水素、ヒドロキシ、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、好ましくは18Ｆ−フェノキシ及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、好ましくは18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；及び
【００４１】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；そして
Ｒ7及びＲ8は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される｝
で表される化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００４２】
［００２６］より好ましくは、それぞれのＲ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40の値は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びメトキシからなる群から選択される。
［００２７］好ましくは、Ｒ2は、エチレンブリッジに対してメタ位又はパラ位のいずれかである。
【００４３】
［００２８］Ｒ2が、下式ｉ：
【化１０】
である場合、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33に関する好ましい値は、どの場合でも、水素であり、そしてＺは18Ｆである。ｑの有用な値は、１〜１０までの整数を含む。好ましくは、ｑは２〜５までの整数である。より好ましくは、ｑの値は３又は４である。
【００４４】
［００２９］式ＩＩの好ましい実施態様は、下記の構造：
【化１１】
（式中、
Ｒa及びＲbは、独立して、水素又はメチルであり、好ましくはＲa及びＲbの少なくとも１つはメチルであり；そして
Ｘは18Ｆである）
を含む。
【００４５】
［００３０］好ましい一連の式ＩＩの化合物は、下記の構造：
【化１２】
（式中、ｑは１〜１０までの整数である）
を有する18Ｆ標識したポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−スチルベン誘導体を含む。より好ましい化合物は、ｑが、
【００４６】
２に等しい
【化１３】
化合物；
【００４７】
３に等しい
【化１４】
化合物；又は
【００４８】
４に等しい
【化１５】
化合物を含む。
【００４９】
［００３１］
この一連の化合物において、18Ｆは、可変数のエトキシ基を有するＰＥＧ鎖を通じてスチルベンに連結される。全てのフッ素化スチルベンは、検視ＡＤ脳ホモジネートを用いたアッセイにおいて高い結合親和性を示した（Ｋi＝２．９〜６．７ｎＭ）。本明細書中のスキーム１〜３に示されるように、放射線標識は、１０ａ−ｄのメシレート基を標的化合物［18Ｆ］１２ａ−ｄを与える［18Ｆ］による置換によって首尾よく実行した（ＥＯＳ、比活性、９００〜１，５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；放射化学的純度＞９９％）。インビボにおいて、正常マウスにおけるこれらの18Ｆリガンドの生体内分布は、ｉｖ注射後に優れた脳浸透及び迅速な洗い出しを示した（２分及び６０分でそれぞれ６．６〜８．１及び１．２〜２．６％服用量／ｇ）。［18Ｆ］１２ａ−ｄの検視ＡＤ脳切片のオートラジオグラフィーは、Ａβプラークの存在に関連した特異的な結合を確かめた。さらに、インビボでのプラーク標識は、アルツハイマー病に対する有用な動物モデルであるトランスジェニックマウス（Ｔｇ２５７６）において18Ｆ標識した試薬を用いて明確に示され得る。
【００５０】
［００３２］本発明はまた、式ＩＩＩ：
【化１６】
（式中、ｎは１〜４の間の整数であり、Ｒ7及びＲ8は、各々、上述される通りであり、そしてＲ41は、ヒドロキシ及びＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルであるか、又はＲa及びＲbはともに酸素であってニトロを形成する）からなる群から選択される）
で表される化合物に関する。
【００５１】
［００３３］好ましくは、ｎは１であり、及びＲ41はヒドロキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。
［００３４］Ｃ6-10アリールの範囲での好ましい値は、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを含む。ヘテロアリールの範囲での好ましい値は、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、及びイミダゾリルを含む。複素環の範囲での好ましい値は、ピペリジニル、ピロリジニル、及びモルホリニルを含む。
【００５２】
［００３５］式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物はまた、溶媒和され、特に水和されてもよい。水和は、化合物又は該化合物を含む組成物の製造過程で発生してもよく、あるいは水和は、該化合物の吸湿性のために時間をかけて発生してもよい。さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で存在することができ、並びに水、エタノール等のような医薬として許容される溶媒を用いて溶媒和された形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和されて形態は、本発明の目的のために溶媒和されていない形態に均等であると考えられる。
【００５３】
［００３６］本発明は、スチルベン型化合物のシス及びトランス異性体の両方のような立体異性体を含むと考えられる。さらには、光学異性体、例えば鏡像異性体の混合物、並びに、個々の鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれ、これらは、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの選択された化合物に構造的に非対称の結果として生じる。
【００５４】
［００３７］任意の変化が任意の構成要素又は式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩに１回を超えて発生する場合、各場合におけるその定義は、すべての他の場合でのその定義とは独立する。置換基及び／又は変化の組み合わせはまた、このような組み合わせが安定な化合物に帰着する場合にのみ許容される。
【００５５】
［００３８］用語「アルキル」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、最大８個の炭素、好ましくは６個の炭素、より好ましくは４個の炭素の直鎖及び分岐鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル及びイソブチルを意味する。
【００５６】
［００３９］用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用するとき、鎖長が限定されない限り、酸素原子に結合した直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。好ましくは、アルコキシ鎖は、１〜６個の長さの炭素原子であり、より好ましくは１〜４個の長さの炭素原子である。
【００５７】
［００４０］用語「モノアルキルアミン」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、上記で定義したアルキル基１個で置換されるアミノ基を意味する。
［００４１］用語「ジアルキルアミン」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、上記で定義したアルキル基２個で置換されるアミノ基を意味する。
【００５８】
［００４２］用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、本明細書及び／又は請求の範囲で特別な使用で他に定義されない限り、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。
【００５９】
［００４３］用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用するとき、上記のアルキル基を１以上の塩素、臭素、フッ素又はヨウ素によって置換した任意のものを意味し、フッ素及び塩素が好ましく、例えば、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及び２−クロロエチルである。
【００６０】
［００４４］用語「アリール」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、環部分に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分に６〜１０個の炭素を含有する単環式又は二環式芳香族基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルである。
【００６１】
［００４５］用語「複素環」又は「ヘテロ環」は、本明細書中で使用するとき、注記される場合を除いて、不変の５〜７員の単ヘテロ環系を表し、それは飽和又は不飽和であってもよく、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてもよい。特に有用なのは、１個の酸素若しくは硫黄と組み合わせた１個の窒素原子、又は２個の窒素のヘテロ原子を含有する環である。このようなヘテロ環基の例には、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダジニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、及びピラゾリジニルが含まれ、より好ましくは、チアモルホリニル、ピペラジニル、及びモルホリニルである。
【００６２】
［００４６］用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用するとき、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）又は窒素原子（「Ｎ」）を意味する。ヘテロ原子が窒素原子である場合、ＮＲaＲb部分を形成してもよいことは認識されるであろうし、ここで、Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素若しくはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、Ｃ1-4はハロアルキル、ハロベンジルであり、あるいはＲ1及びＲ2は、一緒になって、場合によっては同環にＯ、Ｓ又はＮＲcを有する５〜７員のヘテロ環を形成し、ここで、Ｒcは水素又はＣ1-4アルキルである。
【００６３】
［００４７］用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用するとき、５〜１４個の環原子を有する基を意味し；６、１０又は１４π電子が循環アレイに共有され；そして、炭素原子、及び１、２、３若しくは４個の酸素、窒素又は硫黄のヘテロ原子を含有する（ヘテロアリール基の例は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルアジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、３−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基である）。
【００６４】
［００４８］用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、単独で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、アリール置換基を有する、上記で検討したＣ1-6アルキル基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルである。
【００６５】
［００４９］本発明は、さらに、上記の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を調製する方法に関する。本発明の化合物は、スキーム１〜８記載される反応によって調製することができる。
【００６６】
［００５０］スキーム１は、式Ｉの誘導を含有するチオフェン、具体的にはある種の式Ｉａ化合物を形成する合成経路を記述する。
［００５１］フッ素化ＰＥＧスチルベン１２ａ−ｄは、スキーム１に示される反応によって調製した。ＰＥＧ連結として２又は３個のエトキシ基を有する化合物を調製するために、商業的に利用可能な塩化物２ａ、ｂを４−メチルアミノ−４’−ヒドロキシスチルベン、１（Ｏｎｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２００３；３０：５６５−７１；Ｗｉｌｓｏｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｐｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００３；４６：Ｓ６１）のＯＨ基とカップリングさせ、それぞれ３ａ、ｂを得た。３ａ、ｂの遊離ＯＨ基は、その後、ＴＢＤＭＳＣｌを用いて保護し、化合物７ａ、ｂを得た。ＰＥＧ連結として４又は５個のエトキシ基を有する化合物を調製するために、臭化物６ｃ、ｄをスキーム２に示されるように別個に調製し、次いで、スチルベン１とカップリングさせ、ＴＢＳ保護した化合物７ｃ、ｄを得た。化合物７ｃ、ｄ上のＯ−ＴＢＳ保護基は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ）処理によって除去し、３ｃ、ｄを得た。化合物８ａ−ｄは、７ａ−ｄのメチルアミノ基をＢＯＣで保護することによって得た。８ａ−ｄのＴＢＳ保護基をＴＢＡＦ（１Ｍ）／ＴＨＦで除去後、遊離ＯＨ基は、トリエチルアミンの存在下でＭｓＣｌと反応させメシレートに変換して１０ａ−ｄを得た。「コールド」のフッ素化ＰＥＧスチルベン１２ａ−ｄは、無水ＴＢＡＦ／ＴＨＦ中で１０ａ−ｄを還流し（Ｃｏｘ ＤＰ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．１９８４；４９：３２１６−１９）、その後、ＴＦＡとともに撹拌することによってＢＯＣ保護基を除去することによって首尾よく得た。
【００６７】
［００５２］所望の18Ｆ標識したＰＥＧスチルベン［18Ｆ］１２ａ−ｄを作製するために、Ｎ−ＢＯＣ保護したメシレート１０ａ−ｄを前駆体として使用した（スキーム３）。メシレート１０ａ−ｄの各々は、ＤＭＳＯ中で［18Ｆ］フッ化物／炭酸カリウム及びＫｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２と混合し、１２０℃で４分加熱した。次に、この混合物をＨＣｌ水溶液で処理し、Ｎ−ＢＯＣ保護基を除去した。粗製造物をＨＰＬＣ（放射化学純度＞９９％、放射化学収率１０〜３０％、減衰補正）によって精製した。各18Ｆ標識した化合物、［18Ｆ］１２ａ−ｄの調製には約９０分かかり、比活性は合成の終端で９００〜１，５００Ｃｉ／ｍｍｏｌであると測定された。
【００６８】
【化１７】
【００６９】
【化１８】
【００７０】
［００５３］化合物１５ｅ、１６ｅの合成、及び［18Ｆ］１５ｅ及び［18Ｆ］６ｅを調製するための標識前駆体１５ｄ、１７ｄの合成は、スキーム９に示される。化合物１５ａを調製するために、４−ニトロ−４’−ヒドロキシスチルベン１３ａのニトロ基は、エタノール中でＳｎＣｌ2で還元し、対応するアミン１４ａを得た。次に、このアミノ基は、（ＣＨＯ）n及びＮａＢＨ3ＣＮで処理し、ジメチルアミノ化合物１５ａを得た。化合物１５ｂは、ヒドロキシルスチルベン１５ａを無水ＤＭＦ中の臭化物２０ｍ（スキーム１０で示されるように別個に調製した）及び炭酸カリウムと反応させることによって得た。化合物１５ｃは、１５ｂをアセトン中の１Ｎ ＨＣｌで処理することによって得た。モノトシレート１５ｄは、ジオール１５ｃをピリジン中の１．５当量の塩化トシルと反応させることによって製造混合物から単離することができた。トシレート１５ｄは、ＴＨＦ中の無水ＴＢＡＦと還流することによってフッ化物１５ｅに変換した。ＴＢＡＦは、使用前２４時間、高真空（＜０．５ｍｍＨｇ）下で５８℃で乾燥させなければならない。トシル化合物１５ｄは、出発原料として使用し、放射線標識した化合物［18Ｆ］１５ｅを得た。ニトロ化合物１３ｅは、１３ａと２０ｍのカップリング反応、その後のトシレーション及びフッ素化によって同様に合成した。化合物１６ｅの合成は、１３ｅのニトロ基をＳｎＣｌ2／ＥｔＯＨを用いて還元し、その後のアミノ基を（ＣＨＯ）n、ＮａＯＣＨ3及びＮａＢＨ4を用いたモノメチル化によって達成した。中間体１３ｂをアミン１４ｃに還元し、次いで、モノメチル化して化合物１６ｃを得た。［18Ｆ］１６ｅを得るために、Ｎ保護したトシレート１７ｄを放射線標識のための前駆体として設計した。予め調製した１４ａを始めに１６ａにモノメチル化した。次に、化合物１７ｆは、１６ａと２０ｎのカップリング（スキーム１０）、及びＢＯＣの２°アミンへの導入によって調製した。１７ｆのジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基は、室温でＴＨＦ中の１Ｎ ＴＢＡＦを用いて除去し、ジオール５ｃを得て、これをモノトシル化して化合物１７ｄを得た。
【００７１】
［００５４］関連化合物１５ｈはまた、スキーム４に示されるように合成した。置換したマロネート２１は、ＤＩＢＡＬＨでジオール２２に還元し、その後、１当量のＴＢＳＣｌと反応させ、２３を得た。次に、未保護のＯＨをＣＢｒ4／ＰＰｈ3を用いて臭化物２４に変換した。化合物２４を１５ａと反応させて１５ｇを得て、ＴＢＡＦで処理してＴＢＳ基を除去し、１５ｈを得た。
【００７２】
［００５５］
Ｎ，Ｎ−ジメチルスチルベンの２つのベンジル誘導体１４及び１５はまた合成した（スキーム４）。化合物１４は、対応するエチルエステル１３3をＬｉＡｌＨ4で還元して得た。次に、ベンジルアルコールは、ＨＢｒ／ＨＯＡｃを用いて、非常に反応的な臭化ベンジル中間体に変換し、さらに精製せずに、即座に、メタノール及び炭酸カリウムの変換によってメチルエーテル１５に変換した。
【００７３】
［００５６］二重結合に直接結合したフッ素原子を含むスチルベン誘導体（式Ｉ：Ｒ7又はＲ8はフッ素である）は、周知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４３，（２００２），２８７７−２８７９）によって合成した。
【００７４】
［００５７］［18Ｆ］１５ｅを得るために、前駆体１５ｄは、ＤＭＳＯ中の［18Ｆ］フッ化物／炭酸カリウム及びＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２と混合し、１２０℃で４分加熱した。粗生成物は、ＨＰＬＣによって精製し、１０％放射化学収率（減衰補正）を有する＞９９％の放射化学純度を得た。この手法は９０分かかり、比活性は合成の終端で７０Ｃｉ／ｍｍｏｌであると測定された。同様の手法が実行され、前駆体１７ｄから［18Ｆ］１６ｅを得た。ＤＭＳＯ中の初期反応後、混合物をＨＣｌ水溶液で処理し、ＢＯＣ基を除去した。放射化学純度は、ＨＰＬＣ精製後に＞９９％であり、放射化学収率は１５％であった。全合成は１１０分かかり、比活性は、合成の終端で９０Ｃｉ／ｍｍｏｌである測定された。
【００７５】
【化１９】
【００７６】
【化２０】
【００７７】
【化２１】
【００７８】
【化２２】
【００７９】
【化２３】
【００８０】
［００５８］化合物のいくつかはまた、実施例５０〜５２に後述されるようにマイクロ波合成に従うことができる。
［００５９］本発明の放射線ハロゲン化した化合物は、それ自身がキットにおいてユーザーに提供され得る材料から容易に形成するのに役立つ。造影剤を形成するためのキットは、例えば、最適な複合条件に適した濃度及びｐＨで生理学的に適した式Ｉの中間体の溶液を含有するバイアルを含むことができる。ユーザーは、ラジオアイソトープの適量、及び過酸化水素のような酸化剤をバイアルに添加するであろう。次に、得られた標識したリガンドを患者の静脈内に投与してもよく、脳内の受容体がγ線又はそこからの光電子放出を想定する手段によって画像化される。
【００８１】
［００６０］所望により、放射性診断薬は、ｐＨ調整剤（例えば、酸、塩、緩衝剤）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸）又はイオン化剤（例えば、塩化ナトリウム）のような任意の添加物を含有してもよい。
【００８２】
［００６１］用語「医薬として許容される塩」は、本明細書中で使用するとき、本発明の化合物の炭酸塩又は酸付加塩を意味し、健全な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに患者の組織と接触させた使用に適切であり、妥当な利益／リスク比が釣り合っていて、それらの意図された使用に効果的であり、並びに可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態である。用語「塩」は、本発明の化合物の相対的に無毒性の無機及び有機酸付加塩を意味する。また無毒性の有機酸、例えば、脂肪族モノ及びジカルボン酸、例えば、酢酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びアルカンジオイック酸、芳香族酸、及び脂肪族及び芳香族スルホン酸から誘導される塩が含まれる。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製過程でその場で又は別々に遊離塩形態で精製した化合物を適切な有機若しくは無機酸と反応させ、このように形成した塩を単離することによって調製することができる。さらに代表的な塩は、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトナート、ラクチオバイオネート及びラウリルスルホネート塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、シクラメート、イセチオネート等を含む。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、リチウム。カリウム、カルシウム。マグネシウム等に基づくカチオンを含んでもよく、並びに無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及び、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むアミンカチオンを含んでもよい。（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。この文献は、本明細書中に参照により援用される。）
【００８３】
［００６２］本発明はまた、アミロイド沈着を画像化する方法に関する。脳のインビボでの画像薬に関する主要な必要条件の１つは、ボーラスのｉｖ注射後に無傷の血液脳関門を横断する能力である。
【００８４】
［００６３］画像化の本発明の第一段階では、標識した式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が検出可能な量で組織又は患者に導入される。この化合物は、典型的には、医薬組成物の一部であり、当業者に周知の方法によって組織又は患者に投与される。
【００８５】
［００６４］例えば、化合物は、経口、直腸内、非経口（筋内又は皮下による静脈）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（粉末剤、軟膏又はドロップ）、又は口腔若しくは鼻腔スプレイとして投与され得る。
【００８６】
［００６５］本発明の好ましい態様において、標識した化合物は、検出可能な量で患者内に導入され、化合物がアミロイド沈着と結合するようになる十分な時間後、標識した化合物は、患者の内部に非侵襲的に検出される。本発明の別の実施態様において、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの18Ｆ標識した化合物は、患者に導入され、化合物がアミロイド沈着と結合するようになるような十分な時間後に、患者からの組織試料を取り出し、組織中の標識した化合物が患者から離れて検出される。本発明の第三の実施態様において、組織試料が患者から取り出されて、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの標識した化合物は組織試料に導入される。化合物がアミロイド沈着に結合するようになる十分量の時間後に化合物を検出する。
【００８７】
［００６６］患者への標識した化合物の投与は、一般的又は局所的投与経路によってなすことができる。例えば、標識した化合物は、生体を通して輸送されるように患者に投与してもよい。その代わりに、標識した化合物は、関心のある特定の臓器又は組織に投与することができる。例えば、患者のアルツハイマー病の進行を診断又は追跡するために、脳のアミロイド沈着を探し、定量することが望まれる。
【００８８】
［００６７］用語「組織」は、患者の身体の一部を意味する。組織の例には、脳、心臓、肝臓、血管、及び動脈が含まれる。検出可能な量は、選択された検出方法によって検出されるのに必要な標識した化合物の量である。検出を提供するための患者に導入されるべき標識した化合物の量は、当業者に容易に測定され得る。例えば、標識した化合物の量の増加は、化合物が選択された検出方法によって検出されるまで患者に提供され得る。標識は、化合物の検出を提供する化合物に導入される。
【００８９】
［００６８］用語「患者」は、ヒト及びその他の動物を意味する。当業者はまた、化合物がアミロイド沈着と結合するようになる十分な時間量を決定することに詳しい。必要な時間量は、検出可能な量の標識した式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を患者に導入し、次に、投与後の種々の時間で標識した化合物を検出することによって容易に測定することができる。
【００９０】
［０１００］用語「結合した（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」は、標識した化合物とアミロイド沈着との間の化学的相互作用を意味する。結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の例には、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用、及び複合体が含まれる。
【００９１】
［０１０１］当業者は、陽電子放出原子、例えば18Ｆの陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）検出に詳しい。本発明はまた、18Ｆ原子が放射線非標識のフッ素原子と置換される特定の化合物に関する。
【００９２】
［０１０２］放射性診断薬は、信頼できる診断を確実にすることができる十分な放射能及び放射能濃度を有するべきである。放射能の所望のレベルは、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を調製するために本明細書中に提供した方法によって達成され得る。
【００９３】
［０１０３］アミロイド沈着の画像化はまた、アミロイド沈着の量を測定することができるように定量的に実行され得る。
［０１０４］本発明の別の側面は、アミロイドプラークの凝集を阻害する方法である。本発明はまた、アミロイドを阻害する上記の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の量を患者に投与することによって、アミロイド沈着を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法を提供する。
【００９４】
［０１０５］当業者は、アミロイド沈着の成長が減少又は停止するまで、患者に増加した量で式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を単に投与することによってアミロイドを阻害する量を容易に決定することができる。成長速度は、上述したような画像化を用いて、あるは患者から組織試料を取り出し、そこにあるアミロイド沈着を観察することによって評価することができる。本発明の化合物は、約０．１〜約１，０００ｍｇ／日の範囲の服用レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人については、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の服用量が十分である。しかしながら、使用される特定の服用量は変化してもよい。例えば、服用量は、患者の要件を含む多くの因子、治療される状態の重症度、及び使用される化合物の薬理学的活性に依存し得る。特定の患者に対する最適な服用量の決定は、当業者に周知である。
【００９５】
［０１０６］放射性診断薬は、信頼できる診断を確実にすることができる十分な放射能及び放射能濃度を有するべきである。放射能の所望のレベルは、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を調製するために本明細書中に提供した方法によって達成され得る。
【００９６】
［０１０７］アミロイド沈着の画像化はまた、アミロイド沈着の量を測定することができるように定量的に実行され得る。
［０１０８］下記の実施例は、本発明の方法及び組成物の例示であり、これに限定されない。当業者に通常直面され明白である種々の条件及びパラメータの他の適切な修飾及び適合は、本発明の精神及び範囲内である。
【００９７】
［０１０９］合成に使用される全ての試薬は、商品であり、他に指示がない限り、さらに精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3中でＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸスペクトロメーター（２００ＭＨｚ）により得た。化学シフトは、内部ＴＭＳと比較したδ値（１００万分の１）として報告される。カップリング定数は、ヘルツで報告される。多重度は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（多重項）によって定義される。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ ＩＮＣによって実行した。各手法に関して、「標準的な作業（ｗｏｒｋｕｐ）」は、下記の工程：指示した有機溶媒の天下、水、その後のブラインによる有機層の洗浄、水層からの有機層の分離、合わせた有機層の無水硫酸ナトリウムによる乾燥、硫酸ナトリウムのろ過による除去、減圧下での有機溶媒の除去を意味する。
【実施例】
【００９８】
実施例１
２−（２−｛４−［２−（４−メチルアミノ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−エトキシ）−エタノール（３ａ）
［０１１０］窒素雰囲気下で、４−メチルアミノ−４’−ヒドロキシスチルベン、１（Ｏｎｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２００３；Ｗｉｌｓｏｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｐｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００３）（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２ａ（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、ジクロロメタンを用いた標準的な作業を適用し、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中、４％メタノール）によって精製し、化合物３ａ（６７ｍｇ、７６％）を得た：
【化２４】
【００９９】
実施例２
２−［２−（２−｛４−［２−（４−メチルアミノ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エタノール（３ｂ）
［０１１１］化合物３ｂは、化合物３ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２ｂ（１３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）から調製した。３ｂ（１８０ｍｇ、７６％）：
【化２５】
【０１００】
実施例３
２−｛２−［２−（２−｛４−［２−（４−メチルアミノ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エタノール（３ｃ）
［０１１２］ＴＢＡＦ（ＴＭＦ中１Ｍ、０．０６ｍｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物７ｃ（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジを通じて添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の４．５％メタノール）によって精製し、３ｃを得た（８．７ｍｇ、９４％）：
【化２６】
【０１０１】
実施例４
２−（２−｛２−［２−（２−｛４−［２−（４−メチルアミノ−フェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エタノール（３ｄ）
［０１１３］化合物３ｄは、化合物３ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の７ｄ（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０６ｍｌ）から調製した。３ｄ（７．８ｍｇ、６５％）：
【化２７】
【０１０２】
実施例５
２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エタノール（５ｃ）
［０１１４］テトラエチレングリコール、４ｃ（１．１２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（０．８７ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）、その後トリエチルアミン（１．４６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製し、５ｃ（７４４ｍｇ、４２％）を得た：
【化２８】
【０１０３】
実施例６
２−［２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エタノール（５ｄ）
［０１１５］化合物５ｄは、化合物５ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のペンタエチレングリコール、４ｄ（１．１３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．７８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）から調製した。５ｄ（６６８ｍｇ、４０％）：
【化２９】
【０１０４】
実施例７
（２−｛２−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（６ｃ）
［０１１６］化合物５ｃ（６８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（９４７ｍｇ、２．８６ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した。溶液を氷浴を用いて０℃まで冷却し、ピリジン（２．０ｍｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（７４９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製し、化合物６ｃ（６８０ｍｇ、７９．６％）を得た：
【化３０】
【０１０５】
実施例８
［２−（２−｛２−［２−（２−ブロモエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（６ｄ）
［０１１７］化合物６ｄは、化合物６ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の５ｄ（６２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（７６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０ｍｌ）から調製した。６ｄ（４００ｍｇ、５２．３％）：
【化３１】
【０１０６】
実施例９
｛４−［２−（４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−アミン（７ａ）
［０１１８］化合物３ａ（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）、次いでイミダゾール（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１．５％メタノール）によって精製し、７ａ（５６ｍｇ、９１％）を得た：
【化３２】
【０１０７】
実施例１０
（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−アミン（７ｂ）
［０１１９］化合物７ｂは、化合物７ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３ｂ（１３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から調製した。７ｂ（１７０ｍｇ、９５％）：
【化３３】
【０１０８】
実施例１１
［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル−メチル−アミン（７ｃ）
［０１２０］化合物７ｃは、化合物３ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１（９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、６ｃ（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）から調製した。７ｃ（２１３ｍｇ、９５％）：
【化３４】
【０１０９】
実施例１２
｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−アミン（７ｄ）
［０１２１］化合物７ｄは、化合物３ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１（９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６ｄ（１９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）から調製した。７ｄ（２２０ｍｇ、９１％）：
【化３５】
【０１１０】
実施例１３
｛４−［２−（４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ａ）
［０１２２］窒素雰囲気下で、７ａ（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５．０ｍｌ）、次いでＢｏｃ−無水物（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を一晩還流した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中２％メタノール）によって精製し、８ａ（６０ｍｇ、９０％）を得た：
【化３６】
【０１１１】
実施例１４
（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｂ）
［０１２３］化合物８ｂは、化合物８ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７ｂ（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水物（２１８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製した。８ｂ（１３０ｍｇ、８６％）：
【化３７】
【０１１２】
実施例１５
［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｃ）
［０１２４］化合物８ｃは、化合物８ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の７ｃ（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水物（１６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製した。８ｃ（８６ｍｇ、８６％）：
【化３８】
【０１１３】
実施例１６
｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｄ）
［０１２５］化合物８ｄは、化合物８ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７ｄ（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水（８４０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）から調製した。８ｄ（１７４ｍｇ、６６．７％）：
【化３９】
【０１１４】
実施例１７
［４−（２−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル−フェニル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ａ）
［０１２６］化合物９ａは、化合物３ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８ａ（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２１ｍｌ）から調製した。９ａ（３６ｍｇ、８２％）：
【化４０】
【０１１５】
実施例１８
｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｂ）
［０１２７］化合物９ｂは、化合物３ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８ｂ（１１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４２ｍｌ）から調製した。９ｂ（９４ｍｇ、９９．７％）：
【化４１】
【０１１６】
実施例１９
（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｃ）
［０１２８］化合物９ｃは、化合物３ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、８ｂ（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２２ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）から調製した。９ｃ（５０ｍｇ、９３．０％）：
【化４２】
【０１１７】
実施例２０
［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｄ）
［０１２９］化合物９ｄは、化合物３ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８ｄ（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２４ｍｌ）から調製した。９ｄ（５２ｍｇ、８２．７％）：
【化４３】
【０１１８】
実施例２１
メタンスルホン酸２−［２−（４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−ビニル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エチルエステル（１０ａ）
［０１３０］化合物９ａ（３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（５ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に溶解した。塩化メタンスルホニル（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）は、次に、シリンジを通して添加した。この溶液を室温で４時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣はシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の２．０％メタノール）によって精製し、１０ａ（３９ｍｇ、９１％）を得た：
【化４４】
【０１１９】
実施例２２
メタンスルホン酸２−｛２−［２−（４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−ビニル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルエステル（１０ｂ）
［０１３１］化合物１０ｂは、化合物１０ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（８ｍｌ）中の９ｂ（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から調製した。１０ｂ（８２ｍｇ、８６．５％）：
【化４５】
【０１２０】
実施例２３
メタンスルホン酸２−（２−｛２−［２−（４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−ビニル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エチルエステル（１０ｃ）
［０１３２］化合物１０ｃは、化合物１０ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の９ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から調製した。１０ｃ（５６ｍｇ、９６．９％）：
【化４６】
【０１２１】
実施例２４
メタンスルホン酸２−［２−（２−｛２−［２−（４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−フェニル］−ビニル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エチルエステル（１０ｄ）
［０１３３］化合物１０ｄは、化合物１０ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の９ｄ（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製した。１０ｄ（６３ｍｇ、９５％）：
【化４７】
【０１２２】
実施例２５
［４−（２−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ａ）
［０１３４］無水ＴＢＡＦ（Ｃｏｘ ＤＰ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．１９８４；４９：３２１６−１９）（３８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物１０ａ（１４．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４時間還流した。室温まで冷却後、ジクロロメタンを用いた標準的な作業を適用し、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の２％メタノール）により精製し、化合物１１ａ（７ｍｇ、５７％）を得た：
【化４８】
【０１２３】
実施例２６
｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｂ）
［０１３５］化合物１１ｂは、化合物１１ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１０ｂ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。１１ｂ（１７ｍｇ、９４％）：
【化４９】
【０１２４】
実施例２７
（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｃ）
［０１３６］化合物１１ｃは、化合物１１ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１０ｃ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。１１ｃ（１２ｍｇ、７７％）：
【化５０】
【０１２５】
実施例２８
［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｄ）
［０１３７］化合物１１ｂは、化合物１１ａについて記載したのと同じ手法を用いて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１０ｄ（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から調製した。１１ｄ（１１ｍｇ、８４％）：
【化５１】
【０１２６】
実施例２９
［４−（２−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−アミン（１２ａ）
［０１３８］トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中の化合物１１ａ（７．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１％メタノール）によって精製し、１２ａ（３ｍｇ、５６％）を得た：
【化５２】
【０１２７】
実施例３０
｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−アミン（１２ｂ）
［０１３９］化合物１２ｂは、化合物１２ａについて記載したのと同じ手法を用いて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）中の１１ｂ（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から調製した。１２ｂ（９ｍｇ、６８％）：
【化５３】
【０１２８】
実施例３１
（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトコシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−アミン（１２ｃ）
［０１４０］化合物１２ｃは、化合物１２ａについて記載したのと同じ手法を用いて、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）中の１１ｃ（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から調製した。１２ｃ（７ｍｇ、７３％）：
【化５４】
【０１２９】
実施例３２
［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−アミン（１２ｄ）
［０１４１］化合物１２ｄは、化合物１２ａについて記載したのと同じ手法を用いて、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）中の１１ｄ（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）から調製した。１２ｄ（６ｍｇ、７３％）：
【化５５】
【０１３０】
実施例３３
［18Ｆ］［４−（２−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−アミン（［18Ｆ］１２ａ）
［０１４２］［18Ｆ］フッ化物は、18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ反応を用いたサイクロ（登録商標）トロンによって製造され、［18Ｏ］に富んだ水中で水溶液としてＳｅｐ−Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ ＱＭＡカートリッジを通過させた。カートリッジを気流によって乾燥させ、そして18Ｆ活性物は、２ｍＬのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２（Ｋ２２２）／Ｋ2ＣＯ3溶液（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ中の２２ｍｇのＫ２２２及び４．６ｍｇのＫ2ＣＯ3、１．７７／０．２３）を用いて溶離した。溶媒は、アルゴン気流下で１２０℃で除去した。残渣をアルゴン気流下で１２０℃で２回、１ｍＬの無水ＣＨ3ＣＮと共沸させて乾燥させた。ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中のメシレート前駆体１０ａ（４ｍｇ）の溶液を乾燥した18Ｆ活性物を含有する反応槽に添加した。この溶液を１２０℃で４分加熱した。水（２ｍＬ）を添加し、溶液を１分間冷ました。次に、ＨＣｌ（１０％水溶液、０．５ｍＬ）を添加し、混合物を再び１２０℃で５分間加熱した。ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨを塩基性（ｐＨ８〜９）まで調整した。混合物を酢酸エチル（１ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を穏やかに加熱（５５〜６０℃）してアルゴン気流下で除去した。残渣をＣＨ3ＣＮに溶解し、精製するためにＨＰＬＣに注入した。［Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＰＲＰ−１ ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐカラム（７．０×３０５ｍｍ、１０μｍ）、ＣＨ3ＣＮ／ジメチルグルタレート緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ７）９／１；流速２ｍＬ／分］。１２ａの保持時間は、このＨＰＬＣ系では８．９分であり、前駆体１０ａ（ｒｔ＝１２分）並びに加水分解副産物（ｒｔ＝６．２分）から十分に分別された。調製は９０分かかり、放射活性収率は２０％（減衰補正）であった。放射化学純度及び比活性（Ｓｐｅｃ．Ａｃｔ．）を決定するために、分析用ＨＰＬＣを使用した［Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＰＲＰ−１分析用カラム（４．１×２５０ｍｍ、１０μｍ）、ＣＨ3ＣＮ／ジメチルグルタレート緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ７）９／１；流速０．５ｍＬ／分］。この系での１２ａの保持時間は、１０．９８分であり、ＲＣＰは９９％を超えた。比活性は、精製した［18Ｆ］１０のＵＶピーク強度を参照の非放射活性化合物（既知濃度）と比較することによって測定した。非放射能（Ｓｐｅｃ．Ａｃｔ．）は、調製後１，０００〜１，５００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。
【０１３１】
実施例３４
［18Ｆ］｛４−［２−（４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メチル−アミン（［18Ｆ］１２ｂ）
［０１４３］同様の反応を用いて、［18Ｆ］１２ｂは１０ｂから得た。放射化学収率は３０％（減衰補正）であり、放射化学純度は＞９９％であった。１２ｂのＨＰＬＣ保持時間は、上述した分析系について１１．７分であった（Ｓｐｅｃ．Ａｃｔ．＝１，３００〜１，５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
【０１３２】
実施例３５
［18Ｆ］（４−｛２−［４−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メチル−アミン（［18Ｆ］１２ｃ）
［０１４４］同様の反応を用いて、［18Ｆ］１２ｃは、１０ｃから得た。放射化学収率は１０％（減衰補正）であり、放射化学純度は＞９９％であった。１２ｃのＨＰＬＣ保持時間は、上述した分析系について１１．７分であった（Ｓｐｅｃ．Ａｃｔ．＝９００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
【０１３３】
実施例３６
［18Ｆ］［４−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−メチル−アミン（［18Ｆ］１２ｄ）
［０１４５］同様の反応を用いて、［18Ｆ］１２ｄは１０ｂから得た。放射化学収率は２０％（減衰補正）であり、放射化学純度は＞９９％であった。１２ｄのＨＰｌＣ保持時間は、上述した分析系について１０．７分であった（Ｓｐｅｃ．Ａｃｔ．＝１，０００〜１，５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
【０１３４】
実施例３７
４−アミノ−４’−ヒドロキシルスチルベン（１４ａ）
［０１４６］塩化第一スズ（１１．８ｇ、０．０６２ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中の化合物１３ａ（Ｆｒｉｎｔｏｎ Ｌａｂ）（３．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に添加し、次に濃縮した塩酸（５．０ｍＬ）を添加した。この溶液を３時間還流させ、日と癌撹拌しながら室温まで冷却した。水酸化物の水溶液（１Ｎ）を添加し、ｐＨを８．５〜９に調製した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、粗製造物１４ａを得た（２．６ｇ、約１００％）。製造物はさらに精製せずに次の工程で使用した。
【化５６】
【０１３５】
実施例３８
４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−４’−ヒドロキシルスチルベン（１５ａ）
［０１４７］１４ａ（２１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、パラホルムアルデヒド（３００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物全体を室温で一晩撹拌し、次に１００ｍＬｎｏ水に注いだ。炭酸ナトリウムを添加し、ｐＨを８〜９に調整した。ジクロロメタン中の５％メタノールを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２．５％メタノール）によって精製し、１５ａを白色の固形物として得た（２１４ｍｇ、８９．５％）：
【化５７】
【０１３６】
実施例３９
４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−４’−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−５−イルメトキシ）スチルベン（１５ｂ）
［０１４８］窒素雰囲気下で、１５ａ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、次に５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン２０ｍ1（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷ました後、ジクロロメタンを用いた標準的な作業を適用し、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１％メタノール）によって精製し、化合物１５ｂを得た（１００ｍｇ、７２％）：
【化５８】
【０１３７】
実施例４０
４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−４’−（１，３−ジヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１５ｃ）
［０１４９］化合物１５ｂ（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をアセトン（５．０ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴を用いて０℃に冷却した。１Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ、５．０ｍｏｌｍ）を２０分かけて徐々に添加した。懸濁液は、添加中に透明な溶液に変化した。溶液はさらに３０分間０℃で撹拌し、次に室温まで３０分で加温した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、ｐＨを８．５〜９に調整した。ジクロロメタンを用いて標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製し、化合物１５ｃを白色の固形物として得た（１４０ｍｇ、８７％）：
【化５９】
【０１３８】
実施例４１
４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−４’−（１−トシル−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１５ｄ）
［０１５０］化合物１５ｃ（１５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）は、無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴を用いて０℃に冷却した。塩化トシル（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５５メタノール）によって精製し、モノトシレート化合物１５ｄを白色の固形物として得た（９５ｍｇ、４１％）：
【化６０】
【０１３９】
実施例４２
４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−４’−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１５ｅ）
［０１５１］化合物１５ｄ（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）は、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の無水ＴＢＡＦ（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次に、この溶液を３時間還流温度まで加熱した。室温まで冷ました後、ジクロロメタンを用いた標準的な作業を適用し、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）に適用し、製造物１５ｅを得た（１７ｍｇ、６２％）：
【化６１】
【０１４０】
実施例４３
４−ニトロ−４’−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）スチルベン（１３ｂ）
［０１５２］化合物１３ｂは、化合物１５ｂについて記載したのと同じ手法を用いて、１３ａ（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。１３ｂ（２６０ｍｇ、７０％）：
【化６２】
【０１４１】
実施例４４
４−ニトロ−４’−（１，３−ジヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１３ｃ）
［０１５３］化合物１３ｃは、化合物１５ｃについて記載したのと同じ手法を用いて、１３ｂ（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から調製した。１３ｃ（１９０ｍｇ、８２％）：
【化６３】
【０１４２】
実施例４５
４−ニトロ−４’−（１−トシル−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１３ｄ）
［０１５４］化合物１３ｄは、化合物１５ｄについて記載したのと同じ手法を用いて、１３ｃ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。１３ｄ（６６ｍｇ、５６％）：
【化６４】
【０１４３】
４−ニトロ−４’−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１３ｅ）
［０１５５］化合物１３ｅは、化合物１５ｅについて記載したのと同じ手法を用いて、１３ｄ（３３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）から調製した。１３ｅ（２０ｍｇ、８８％）：
【化６５】
【０１４４】
実施例４７
４−アミノ−４’−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１４ｅ）
［０１５６］化合物１４ｅは、化合物１４ａについて記載したのと同じ手法を用いて、１３ｅ（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製した。１４ｅ（２４ｍｇ、７１％）：
【化６６】
【０１４５】
実施例４８
４−Ｎ−メチル−アミノ−４’−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロパン−２−イルメトキシ）スチルベン（１６ｅ）
［０１５７］窒素雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）中の化合物１４ｅ（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、次にパラホルムアルデヒド（１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２時間還流温度まで加熱し、氷浴を用いて０℃で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を分けて添加した。反応混合物を再び１時間還流し、砕いた氷上に注いだ。ジクロロメタンを用いた標準的な作業後、残渣をシリカゲル調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の４．５％メタノール）に適用し、生成物１６ｅ（２３ｍｇ、９２％）を得た：
【化６７】
【０１４６】
実施例４９
４−Ｎ−メチル−アミノ−４’−ヒドロキシスチルベン（１６ａ）
［０１５８］化合物１６ａは、化合物１６ｅについて記載したのと同じ手法を用いて、１４ａ（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。１６ａ（１００ｍｇ、８９％）：
【化６８】
【０１４７】
実施例５０
１２（ｎ＝６、８）スチルベンの調製のための一般的なマイクロ波法
［０１５９］マイクロ波合成：ＤＭＦ（１ｍＬ／０．０５ｍｍｏｌ ＳＢ−１３）中の１６ａ、アルキル化剤（１当量）、Ｋ2ＣＯ3（３当量）の混合物は、密封した管中に配置し、下記の条件：１８０℃、１０分、高吸収レベルで電子レンジで加熱した。次に、溶媒を除去し、ＰＴＬＣ［展開溶媒としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（９７：３）］によって所望の製造物を得た（収率：使用されるアルキル化剤に依存して４２〜６０％）。
【０１４８】
実施例５１
（４−（２−（４−（２−（２−（２−（２−（２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−フェニル）−ビニル）−フェニル）−メチル−アミン（１２、ｎ＝６）
［０１６０］収率＝６０％。
【化６９】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ、［Ｃ27Ｈ38ＦＮＯ6］+についての計算値４９１．２６８３、実測値４９１．２６６７
【０１４９】
実施例５２
（４−（２−（４−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ−フェニル）−ビニル）−フェニル）−メチル−アミン（１２、ｎ＝８）
［０１６１］収率：４２％。
【化７０】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ、［Ｃ31Ｈ46ＦＮＯ8］+についての計算値５７９．３２０７、実測値５７９．３１９２
【０１５０】
実施例５３
脳組織ホモジネートの調製
［０１６２］検視脳組織は、生検でＡＤ患者から得て、神経病理学的診断は、現在の基準（ＮＩＡ−Ｒｅａｇａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒｏｕｐ，１９９７）によって確かめた。次に、ホモジネートは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で約１００ｍｇの湿性組織／ｍｌの濃度でＡＤ患者から解剖した灰白質から調製した（３０秒間６の設定のモーター駆動のガラスホモジナイザー）。ホモジネートは、１ｍｌの部分に分注し、結合シグナルの喪失なしに６〜１２ヶ月間、−７０℃で保存した。
【０１５１】
実施例５４
結合試験
［０１６３］以前に報告したように、［125Ｉ］ＩＭＰＹは、２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの非放射能及び９５％以上の放射化学純度を有し、標準的なヨウ素脱スタンニル反応を用いて調製し、簡素化したＣ−４ミニカラムによって精製した（Ｋｕｎｇ Ｍ−Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇ．２００４；３１：１１３６−４５）。結合アッセイは、１２×７５ｍｍのホウケイ酸ガラス管中で実行した。反応混合物は、１ｍｌの最終体積中に５０μｌの脳ホモジネート（２０〜５０μｇ）、５０μｌの［125Ｉ］ＩＭＰＹ（ＰＢＳ中に希釈して０．０４〜０．０６ｎＭ）、及び５０μｌの阻害剤（０．１％ウシ血清アルブミンＢＳＡを含有するＰＢＳに連続的に希釈して１０-5〜１０-10）を含有した。非特異的な結合は、同じアッセイ管中にＩＭＰＹ（６００ｎＭ）の存在下で規定した。混合物は、３７℃で２時間インキュベートし、遊離の放射能は、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｍ−２４Ｒセルハーベースターを用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通じて吸引ろ過によって分別し、その後、室温でＰＢＳ（２×３ｍｌ）で洗浄した。結合した125Ｉリガンドを含有するろ過物は、７０％のカウント効率でガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ５０００）で放射能含量についてアッセイした。圧制条件下で、特異的に結合した分画は、全放射能の１５％未満であった。阻害実験の結果は、ＥＢＤＡを用いた非線形回帰分析に供して、それによりＫi値を計算した。結果を表１に示した。
【０１５２】
【表１】
各値は、二重で実行した３つの独立した測定から得た。
【０１５３】
［０１６４］フッ素化ＰＥＧスチルベン（１２ａ−ｄ）は、優れた結合親和性（Ｋi＝２．９〜６．７ｎＭ）を示した；一方、対応するヒドロキシル置換類似体（３ａ−ｄ）はまた非常に高い結合親和性（Ｋi＝２．８〜５．２ｎＭ）を示した（表１）。この一連の標識した試薬［18Ｆ］１２ａ−ｄの脂溶性は、適切な範囲内であった（ｌｏｇＰ値は、ｎ＝２〜５について、それぞれ２．５２、２．４１、２．０５及び２．２８であった）。ＰＥＧ基は、分子サイズ、及びＡβプラーク特異的結合親和性に影響を与えることなくフッ素原子とスチルベンコア構造の間の距離を修飾することができる。
【０１５４】
実施例５５
フィルムオートラジオグラフィー
［０１６５］ＡＤ患者からの脳切片は、粉末にしたドライアイスで脳を凍結し、２０ミクロメートルの厚さの切片に切断することによって得た。切片は、室温で１時間、［18Ｆ］トレーサー（２００，０００〜２５０，０００ｃｐｍ／２００μｌ）と一緒にインキュベートした。次に、この請求項ペンを４０％ＥｔＯＨ中の飽和Ｌｉ2ＣＯ3に浸し（２分の洗浄２回）、４０％ＥｔＯＨ（２分の洗浄１回）で洗浄し、その後、水で３０秒間リンスした。乾燥後、18Ｆ−標識した切片をＫｏｄａｋ ＭＲフィルムに一晩晒した。
【０１５５】
実施例５６
［18Ｆ］１２ｂ及び［18Ｆ］１２ｄを用いたインビボでのプラーク標識化
［０１６６］インビボ評価は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから親切にも提供を受けた二重トランスジェニックＡＰＰ／ＰＳ１又は一重トランスジェニックＡＰＰ２５７６マウスのいずれかを用いて実行した。１％イソフルレンで麻酔後、０．１％ＢＳＡの２００μｌ中の［18Ｆ］１２ｂ又は［18Ｆ］１２ｄの２５０〜３００μＣｉは、尾静脈を通して注射した。動物は６０分間回復させ、その後、断頭して屠殺した。脳を即座に取り出し、粉末にしたドライアイスに凍結した。２０ミクロメートルの切片を切断し、Ｋｏｄａｋ ＭＲフィルムに一晩晒した。このようにして、エクスビボフィルムオートラジオグラフィーを得た。
【０１５６】
実施例５７
［０１６７］イソフルレン麻酔中、［18Ｆ］トレーサー（５〜１０μＣｉ）を含有する０．１％のウシ血清アルブミン溶液の０．１５ｍＬをＩＣＲマウス（２２〜２５ｇ、雄）の尾静脈に直接注射した。マウス（各時間点でｎ＝３）を注射後１２０分で頸椎脱臼によって屠殺した。関心のある臓器を取り出し、計量し、放射能を自動化ガンマカウンターを用いて放射能含量についてアッセイした。臓器当りの線量パーセントは、組織カウントと注射した材料の適切に希釈したアリコートとの比較によって計算した。血液の全活性は、血液が全体重の７％であると見積もって計算した。試料の％線量／ｇは、試料カウントと希釈した初期線量のカウントとを比較することによって計算した。
【０１５７】
表２．０．１％ＢＳＡ中の［18Ｆ］１２ａ−ｄのｉｖ注射後のＩＣＲマウスにおける生体分布（％線量／ｇ、３匹のマウスの平均±ＳＤ）
【表２】
【０１５８】
［０１６８］放射性化合物は、［18Ｆ］１２ａ−ｄを含み、無傷の血液脳関門を貫通し、ｉｖ注射２分後で正常マウス（６．６〜８．１％線量／ｇ脳）において優れた脳への取り込みを示した（表２Ａ及びＢ）。正常マウスは、生体分布実験について使用したので、脳におけるＡβプラークはこれらの若年のマウスウレアに期待されない；したがって、標識した試薬、［18Ｆ］１２ａ−ｄをｉｖ注射後６０分で迅速に脳から洗い出した（１．２〜２．６％線量／ｇ脳）。正常なマウス脳における高い初期取り込み及び迅速な洗い出しは、Ａβプラークを標的とする造影剤について非常に期待される特性である。表２に報告した値は、［11Ｃ］ＰＩＣ及び［11Ｃ］ＳＢ−１３（Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２０４；１０：１４６９−９２；Ｏｎｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２００３；Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００３）に関して報告されたものに匹敵した。
【０１５９】
［０１６９］［18Ｆ］１２ｂの詳細な生体分布は、表２Ａに示される。注射後２分で、化合物は、肝臓、腎臓、肺及び筋肉に取り込まれ、一般的な血液の灌流パターンを反映しているようだ。１２０分での骨への取り込みは高く（２．７４％線量／ｇ）、インビボでの脱フッ素化であるかもしれないことが示唆された。しかしながら、遊離のフッ素は、脳組織によって取り込まれず；したがって、骨への吸収が相対的に低い。他のＰＥＧスチルベン誘導体１２ａ、ｃ、ｄは、同様の生体分布パターンを示した（表２Ｂ）。
【０１６０】
実施例５８
分配係数
［０１７０］分配係数は、試験管中、［18Ｆ］トレーサーを各３ｇの１−オクタノール及び緩衝液（０．１Ｍリン酸塩、ｐＨ７．４）と混合することによって測定した。試験管を３分間室温で激しく振とうし、その後、５分間遠心した。１−オクタノール及び緩衝液層からの２つの計量した試料（各０．５ｇ）をウェルカウンターでカウントした。分配係数は、１−オクタノールのｃｐｍ／ｇと緩衝液のそれとの比を計算することによって測定した。１−オクタノール層からの試料は、係数値の一貫した分割が得られるまで再度分割した（通常、３回から４回の分割）。測定は、２重で行い、３回繰り返した。
【０１６１】
「０１７１］本発明の範囲及び任意の実施態様に影響を与えることなしに、条件、処方及び他のパラメータの幅広い均等な範囲内で同様に行うことは当業者に理解されるであろう。本明細書中に引用した全ての特許、特許出願、及び刊行物は、全体として本明細書中に参照により十分に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、本発明のいくつかの化合物のＫi結合データを記述する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
｛式中、
Ｒ1は、下記：
ａ．ＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）d18Ｆであり、及びｄは１〜４の間の整数である）、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び
ｋ．ホルミル
からなる群から選択され；
Ｒ1’は、下記：
ａ．123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、
ｂ．水素、
ｃ．18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル、
ｄ．［18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル］アミノ、
ｅ．［18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アルキルアミノ、及び
ｆ．18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ2は、下記：
ｉ．ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソアルキ（Ｃ1−Ｃ4）オキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ6Ｒ6’、フェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ここで、Ｒ6及びＲ6’は、独立して、水素、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）；
ｉｉ．下式：
【化２】
（式中、ｑは、１〜１０までの整数であり；Ｚは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換（Ｃ1-4）アルコキシ、18Ｆ置換ベンジルオキシ、場合により18Ｆ−フェノキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、場合により18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；並びにＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）；
ｉｉｉ．下式：
【化３】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）；
ｉｖ．下式：
【化４】
（式中、
Ｙは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、場合により18Ｆ−フェノキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、場合により18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、場合により18Ｆ−フェノキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、場合により18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；そして
Ｒ7及びＲ8は、どの場合でも、独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル（ここで、Ｒ7及びＲ8の少なくとも１つは、ハロゲンである）からなる群から選択される｝
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1’が水素であり、そしてＲ1がＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素又はＣ1-4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7及びＲ8が水素又はフッ素であり、ここで、Ｒ7及びＲ8の少なくとも１つはフッ素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、下式ｉｉ：
【化５】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｑが２〜５までの整数である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、どの場合でも、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが３〜４までの整数である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが18Ｆである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下式：
【化６】
（式中、Ｒ7及びＲ8の１つは水素であり、そしてその他はハロゲンである）
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下式：
【化７】
（式中、Ｒ7及びＲ8の１つは水素であり、そしてその他はハロゲンである）
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、下式ｉｉｉ：
【化８】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが18Ｆである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、どの場合でも、水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、下式ｉｖ：
【化９】
（式中、Ｕはヒドロキシである）
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が、どの場合でも、水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
下記の構造：
【化１０】
（式中、Ｒ7及びＲ8の１つは水素であり、そしてその他はハロゲンである）
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩ：
【化１１】
｛式中
Ｒ1は、下記：
ａ．ＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸ（ここで、Ｘは18Ｆであり、及びｄは１〜４の間の整数であり、あるいはＲa及びＲbはともに酸素であってニトロを形成する）である）、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、及び
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ2は、下記：
下式ｉ：
【化１２】
（式中、ｑは２〜１０までの整数であり；Ｚは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換（Ｃ1-4）アルコキシ、18Ｆ置換ベンジルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）；
下式ｉｉ：
【化１３】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）；
下式ｉｉｉ：
【化１４】
（式中、
Ｙは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、どの場合でも、独立して、水素、18Ｆ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；そして
Ｒ7及びＲ8は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される｝
で表される化合物。
【請求項１８】
Ｒ1がＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素又はＣ1-4アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2が、下式ｉ：
【化１５】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｑが２〜５までの整数である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ7及びＲ8が、各々、水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、どの場合でも、水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
下式：
【化１６】
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
下式：
【化１７】
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ2が、下式：
【化１８】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚが18Ｆである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ7及びＲ8が、各々、水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、どの場合でも、水素である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2が、下式ｉｉｉ：
【化１９】
（式中、Ｕはヒドロキシである）
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が、どの場合でも、水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
下記の構造：
【化２０】
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＩＩＩ：
【化２１】
（式中、
ｎは、１〜４の間の整数であり；
Ｒ7及びＲ8は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ41は、ヒドロキシ及びＮＲaＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルであり、あるいはＲa及びＲbはともに酸素でありニトロを形成する）
で表される化合物。
【請求項３３】
ｎが１であり、そしてＲ41が、水素、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１、１７又は３２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
放射線標識した請求項１、１７又は３２に記載の化合物を含む、アミロイド沈着を画像化するための診断用組成物。
【請求項３６】
ａ．検出可能な量の請求項３５に記載の診断用組成物を哺乳動物に導入すること；
ｂ．前記標識化合物がアミロイド沈着と結合するのに十分な時間を与えること；及び
ｃ．１又はそれより多くのアミロイド沈着と結合した標識化合物を検出すること
を含む、アミロイド沈着を画像化する方法。
【請求項３７】
アミロイドプラークの凝集を阻害するのに有効な量で請求項３４に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物におけるアミロイドプラークの凝集を阻害する方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
｛式中、
Ｒ1は、下記：
ａ．ＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）d18Ｆであり、及びｄは１〜４の間の整数である）、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び
ｋ．ホルミル
からなる群から選択され；
Ｒ1’は、下記：
ａ．123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、
ｂ．水素、
ｃ．18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル、
ｄ．［18Ｆ（Ｃ1-4）アルキル］アミノ、
ｅ．［18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アルキルアミノ、及び
ｆ．18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ2は、下記：
ｉ．ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソアルキ（Ｃ1−Ｃ4）オキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ6Ｒ6’、フェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ここで、Ｒ6及びＲ6’は、独立して、水素、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）；
ｉｉ．下式：
【化２】
（式中、ｑは、１〜１０までの整数であり；Ｚは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換（Ｃ1-4）アルコキシ、18Ｆ置換ベンジルオキシ、場合により18Ｆ−フェノキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、場合により18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；並びにＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）；
ｉｉｉ．下式：
【化３】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）；
ｉｖ．下式：
【化４】
（式中、
Ｙは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、場合により18Ｆ−フェノキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、場合により18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、場合により18Ｆ−フェノキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリール、場合により18Ｆ−フェニルからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；そして
Ｒ7及びＲ8は、どの場合でも、独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル（ここで、Ｒ7及びＲ8の少なくとも１つは、ハロゲンである）からなる群から選択される｝
で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1’が水素であり、そしてＲ1がＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素又はＣ1-4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7及びＲ8が水素又はフッ素であり、ここで、Ｒ7及びＲ8の少なくとも１つはフッ素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、下式ｉｉ：
【化５】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｑが２〜５までの整数である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、どの場合でも、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが３〜４までの整数である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが18Ｆである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下式：
【化６】
（式中、Ｒ7及びＲ8の１つは水素であり、そしてその他はハロゲンである）
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下式：
【化７】
（式中、Ｒ7及びＲ8の１つは水素であり、そしてその他はハロゲンである）
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、下式ｉｉｉ：
【化８】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが18Ｆである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、どの場合でも、水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、下式ｉｖ：
【化９】
（式中、Ｕはヒドロキシである）
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が、どの場合でも、水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
下記の構造：
【化１０】
（式中、Ｒ7及びＲ8の１つは水素であり、そしてその他はハロゲンである）
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩ：
【化１１】
｛式中
Ｒ1は、下記：
ａ．ＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸ（ここで、Ｘは18Ｆであり、及びｄは１〜４の間の整数であり、あるいはＲa及びＲbはともに酸素であってニトロを形成する）である）、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、及び
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ2は、下記：
下式ｉ：
【化１２】
（式中、ｑは２〜１０までの整数であり；Ｚは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換（Ｃ1-4）アルコキシ、18Ｆ置換ベンジルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）；
下式ｉｉ：
【化１３】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）；
下式ｉｉｉ：
【化１４】
（式中、
Ｙは、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、18Ｆ、18Ｆ置換ベンゾイルオキシ、18Ｆ置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、18Ｆ置換アリールオキシ、及び18Ｆ置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、どの場合でも、独立して、水素、18Ｆ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；そして
Ｒ7及びＲ8は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される｝
で表される化合物。
【請求項１８】
Ｒ1がＮＲaＲbであり、ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素又はＣ1-4アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2が、下式ｉ：
【化１５】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｑが２〜５までの整数である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ7及びＲ8が、各々、水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、どの場合でも、水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
下式：
【化１６】
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
下式：
【化１７】
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ2が、下式：
【化１８】
（式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、上述される通りである）
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚが18Ｆである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ7及びＲ8が、各々、水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、どの場合でも、水素である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2が、下式ｉｉｉ：
【化１９】
（式中、Ｕはヒドロキシである）
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が、どの場合でも、水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
下記の構造：
【化２０】
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＩＩＩ：
【化２１】
（式中、
ｎは、１〜４の間の整数であり；
Ｒ7及びＲ8は、どの場合でも、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ41は、ヒドロキシ及びＮＲaＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルであり、あるいはＲa及びＲbはともに酸素でありニトロを形成する）
で表される化合物。
【請求項３３】
ｎが１であり、そしてＲ41が、水素、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１、１７又は３２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
放射線標識した請求項１、１７又は３２に記載の化合物を含む、アミロイド沈着を画像化するための診断用組成物。
【請求項３６】
ａ．検出可能な量の請求項３５に記載の診断用組成物を哺乳動物に導入すること；
ｂ．前記標識化合物がアミロイド沈着と結合するのに十分な時間を与えること；及び
ｃ．１又はそれより多くのアミロイド沈着と結合した標識化合物を検出すること
を含む、アミロイド沈着を画像化する方法。
【請求項３７】
アミロイドプラークの凝集を阻害するのに有効な量で請求項３４に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物におけるアミロイドプラークの凝集を阻害する方法。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５２４２４３（Ｐ２００８−５２４２４３Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４６９４８（Ｐ２００７−５４６９４８）
【出願日】平成１７年１２月１９日（２００５．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４５６８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６１０４
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５００４２９１０３）ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア (102)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１９日（２００５．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４５６８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６１０４
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５００４２９１０３）ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア (102)
【Ｆターム（参考）】
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