アリピプラゾール結晶質形態を調製する方法
本発明は、アリピプラゾール結晶質形態、それを調製する方法、及びアリピプラゾール結晶質形態を有する医薬組成物に関連する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許
本願は、2003年12月16日に提出された米国仮出願60/530,297;2003年12月30日に提出された米国仮出願60/533,831; 2004年10月13日に提出された米国仮出願60/618,404;及び2004年10月14日に提出された米国仮出願60/618,960の優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、アリピプラゾール形態の結晶質形態及びそれを調製する方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
統合性失調症は、中枢神経系のドーパミン作用性神経系の過剰な神経伝達活性によって生じる最も典型的な精神病である。中枢神経系のドーパミン作用性レセプターの神経伝達を遮断する多くの薬物が統合性失調症を治療することにおいて使用するために開発されている。とりわけ、開発された化合物は、フェノチザジン型の化合物の例えば、クロルプロマジン、ブチロフェノン型化合物の例えば、ハロペリドール、及びベンズアミド型化合物の例えばスルピリドである。これらの薬物はいわゆる、統合性失調症の幻覚、妄想及び興奮などの急性期間における陽性症状を改善する。しかし、統合性失調症を治療するための多くの薬物は、統合性失調症の慢性期間において確認されるいわゆる陰性の症状、例えば、無気力、感情低下、及び精神病(hypopsychosis)を改善するために有効ではない。現在使用されている薬物は、線状体のドーパミン作用性レセプターの神経伝達を遮断することによって、不都合な副作用の例えば、座位不能、ジストニア、パーキンソンジスキニア、及び晩期ジストニアなどの副作用を生み出す。統合性失調症の正及び負の症状の両方を改善するが、統合性失調症の不都合な副作用を減らす薬物が特に望ましい。
【０００４】
アリピプラゾールは、ドーパミンD2及びD3、セロトニン5-HT1A及び5-HT2Aレセプターに対する高親和性; ドーパミンD4、セロトニン5-HT2C及び5-HT7、α1-アンドロゲン作用性及びヒスタミンH1レセプターに対する中程度の親和性;並びにセロトニン再摂取部位に対する中程度の親和性を有する向精神新薬である。アリピプラゾールは、コリン作用性ムスカリンレセプターに対して相当の評価可能なほどの親和性は有さない。アリピプラゾール、並びに統合性失調症における効能を有する他の薬物の作用のメカニズムは知られていない。しかし、アリピプラゾールの効能は、D2及び5-HT1Aレセプターにおける部分アゴニスト活性と5-HT2Aレセプターにおけるアンタゴニスト活性の組み合わせを介在する。
【０００５】
日本国特許公開02-191256号には、アリピプラゾールの無水結晶は、典型的に、80℃の温度で、アリピプラゾール水和物を加熱することによって又はエタノールから無水アリピプラゾールを最結晶化することによって調製されることが開示されてる。WO 03/26659によれば、これらの方法によって調製された無水アリピプラゾールは有意に吸湿性である。
【０００６】
第4回Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (10月6〜8,1996)の会報は、無水アリピプラゾール結晶がI型及びII型の結晶として存在しうることを開示している。I型のアリピプラゾール結晶は、アリピプラゾールをエタノール溶液から再結晶化することによって又はアリピプラゾール水和物を80℃で加熱することによって再結晶化されて良い。II型のアリピプラゾール結晶は、I型の結晶を130℃〜140℃で15時間に渡り加熱することによって調製されて良い。この方法は、無水アリピプラゾールの工業スケールの調製に適用することは容易ではない。
【０００７】
PCT刊行物WO03/26659は、無水アリピプラゾールI型及び結晶質形態の形態A、B、C、及びDの調製を開示する。典型的に、結晶質形態を調製するための方法は、結晶質無水アリピプラゾールを加熱することを含んで成る。しかし、この方法は、面倒であり、何故ならそれは、出発物質として結晶質無水アリピプラゾールを必要とするからである。PCT刊行物中の方法は、アリピプラゾールの調製、単離、及び精製後にのみ行われる。従って、更なる段階を行った後にのみ、当業者はアリピプラゾールの所望の結晶質無水アリピプラゾールを獲得し、所望のアリピプラゾールの結晶質形態を獲得しうるからである。更に、乾燥させること又は加熱することは、もしも乾燥させることがある結晶質形態からある結晶質への結晶質形質転換を生じさせるなら、結晶質形態及び/又は結晶質純度の分布に影響を与えうる。
【０００８】
安定性を有する代わりの結晶質構造物及び無水アリピプラゾールの製造上の利点が非常に望まれている。同様にして、更なる段階及びコストを伴わないアリピプラゾールを調製する方法が必要である。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、非吸湿性であり且つ保存中の化合物安定性を維持する無水アリピプラゾール結晶質形態、及び非吸湿性アリピプラゾール結晶質形態を調製するための方法を供する。
【００１０】
本発明の1つの実施態様は、16.8、19.6、20.6、22.3、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする結晶質無水アリピプラゾール形態Iを包含する。
【００１１】
本発明の他の実施態様は、16.5、18.7、21.9、22.4、及び23.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とするアリピプラゾール形態IIを包含する。
【００１２】
本発明の他の実施態様は、実質的に純粋な結晶質アリピプラゾール形態IIを包含する。例えば、実質的に純粋な形態IIは、他の結晶質アリピプラゾール形態を40重量%未満有し且つ好適には他の結晶質アリピプラゾール形態を10重量%未満包含しうる。
【００１３】
本発明の特定の実施態様は、結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態C、又は形態Dを40重量%以下を有する形態IIを包含する。他の実施態様において、形態IIは、結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態C、又は形態Dを30重量%以下、好適に20重量%以下、一層好適に10重量%以下、そして最も好適に5重量%以下有する。
【００１４】
本発明の他の実施態様は、17.6、17.8、20.6、及び24.9度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする結晶質アリピプラゾール形態VIを包含する。
【００１５】
本発明の更に他の実施態様は、4.4、8.7、20.8、21.6、及び26.0度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とするアリピプラゾール結晶質形態VIIIを包含する。本発明の他の実施態様は、18.2、22.4、22.8、及び24.3度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする結晶質アリピプラゾール形態Xを包含する。
【００１６】
本発明の更に他の実施態様は、5.9、18.0、20.5、24.5、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とするアリピプラゾール結晶質形態XIを包含する。
【００１７】
本発明の実施態様は11.0、23.6、24.7、25.2、及び29.0度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする結晶質アリピプラゾール形態XIVをも包含する。
【００１８】
本発明の実施態様は、17.4、18.7、20.0、23.3、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする結晶質アリピプラゾール形態XIXをも包含する。
【００１９】
本発明の他の実施態様は、19.6、20.4、20.8、22.1及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする、結晶質アリピプラゾール形態XXを包含する。
【００２０】
本発明の実施態様は、形態IIを、結晶質アリピプラゾール化合物2をアセトン中室温で形態IIへスラリー化し、そして当該形態IIを回収することによって調製する方法を包含する。
【００２１】
更に他の本発明の実施態様は、結晶質アリピプラゾールを調製するための方法であって、アリピプラゾールを溶媒中に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を約40℃〜約132℃に加熱し、当該混合物を冷却してアリピプラゾール沈殿物を形成させ、そして当該沈殿を回収することを含んで成る結晶質アリピプラゾールを調製するための方法を包含する。
【００２２】
結晶質アリピプラゾールを調製する第二の方法は、アリピプラゾールを溶媒に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を当該溶媒の沸点へアリピプラゾールが溶けるまで加熱し、共溶媒を加えアリピプラゾールを沈殿させ、当該混合物を室温〜約4℃へ冷却し、そして沈殿を回収することを含んで成る。第二の方法は、アリピプラゾール溶媒混合物を、共溶媒を加える前に、共溶媒の沸点へと、もし当該共溶媒の沸点が溶媒の沸点よりも低い場合に冷却することを更に含んでも良い。
【００２３】
本発明の一つの実施態様は、アリピプラゾール結晶質形態Xを提供し、そして形態Xを乾燥させて形態Iを獲得することを含んで成る形態Iを調製する方法を包含する。
【００２４】
本発明の他の実施態様は、アリピプラゾール結晶質化合物1を提供して当該化合物1を乾燥させて形態IIを獲得することを含んで成る結晶質形態IIを調製する方法を包含する。
【００２５】
更に他の本発明の実施態様は、アリピプラゾール形態D、形態X、形態XI、形態XII、又は形態XIXの少なくとも1つを提供し、そして当該アリピプラゾールを加熱して化合物2を獲得することを含んで成る、結晶質化合物2を調製する方法を包含する。
【００２６】
更に他の本発明の実施態様は、形態Xを提供し、そして当該アリピプラゾールを乾燥させて、化合物2を獲得することを含んで成る、結晶質化合物2を調製する方法を包含する。
【００２７】
本発明の他の実施態様は、形態II、結晶質化合物1、又は結晶質化合物2を提供し、そしてアリピプラゾールを加熱して形態Cを獲得することを含んで成る結晶質形態Cを調製する方法を包含する。
【００２８】
本発明の更なる実施態様は、アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、又は形態XIVを提供し、そしてアリピプラゾールを乾燥させて形態Dを獲得することを含んで成る結晶質形態Dを調製する方法を包含する。
【００２９】
本発明の他の実施態様は、アリピプラゾール形態XIを提供し、そして形態XIを乾燥させてアリピプラゾール結晶質化合物2と結晶質化合物1の混合物を獲得することを含んで成る結晶質化合物2と化合物1の混合物を調製する方法を包含する。
【００３０】
本発明の更に他の実施態様は、形態Dと化合物1の混合物を提供し、そして当該混合物を乾燥させて形態D、化合物1、及び結晶質化合物2の混合物を獲得することを含んで成る形態D、化合物1、及び結晶質化合物2の混合物を調製する方法を包含する。
【００３１】
本発明の他の実施態様は、本発明のアリピプラゾール結晶質形態を含んで成る医薬組成物及びこれらの医薬組成物を使用することで統合性失調症を治療する方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
工業スケールによりアリピプラゾールを調製するために必要な時間と支出は、本発明の無水アリピプラゾール結晶を使用することによって減少される。詳細に、本発明の無水アリピプラゾール形態は、工業調製の間にアリピプラゾールが装置へ接着するのを最小にし、それは順番に、装置と無水アリピプラゾールを維持する特別な操作技術の必要性を下げる。本発明はまた、既存の水和結晶形態を加熱することによるのではなく、スラリー化することによって、それにより製造の間の不要なプロセス段階が除去される直接調製されて良いアリピプラゾール結晶質形態をも包含する。本発明は、結晶質化合物2を、結晶化によって且つWO 03/26659に開示されたアリピプラゾール結晶質形態を乾燥させる乾燥方法よりも短い乾燥方法によって調製する方法をも包含する。
【００３３】
本発明が包含するアリピプラゾール形態は、Karl Fisher又はTGA、X-線粉末回折(XRD)、又は示差熱量測定(DSC)の少なくとも一つを特徴としうる。
【００３４】
本明細書中、用語「無水」とは、水分が約0.5%未満のアリピプラゾール結晶形態を意味する。
【００３５】
本発明の一つの実施態様は、Karl Fisher又はTGAによって測定した場合、約0.7重量%の水分を有する、本明細書中形態Iと規定された、結晶質無水アリピプラゾール形態を含む。形態Iは、16.8、19.6、20.6、22.3、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態Iは、11.3、12.3、14.6、15.2、17.9、22.8、及び23.6度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態Iは、示差走査熱量測定(DSC)によって測定されたような、約139℃〜約140℃(約90J/g融解エンタルピー)における融解吸熱をも特徴としうる。形態Iは、実質的に、図1のXRDパターン又は図11のDSCのいずれかによって同定されうる。
【００３６】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態IIと規定された、Karl Fisher又はTGAで測定した場合、約0.3重量％の水分を有する結晶質アリピプラゾール形態である。形態IIは、16.5、18.7、21.9、22.4、及び23.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする。形態IIは、10.2、11.8、20.0、20.7、26.2、27.3、及び29.0度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークをもさらに特徴としうる。形態IIは、約100℃〜約130℃の範囲における広く且つ小さな吸熱及び約148℃〜約150℃における融解吸熱を示すDSCをも特徴とする。後者は、形態Cへの転換を示す。形態IIは、図2のXRDパターン又は図12のDSCのいずれかによって実質的に同定されうる。
【００３７】
本発明の他の実施態様は、実質的に純粋な形態IIを包含する。本明細書中で使用された場合、用語「実質的に純粋」とは、他のアリピプラゾール結晶質形態を40重量％未満及び好適に他のアリピプラゾール結晶質形態を10重量％以下有する形態IIを意味する。
【００３８】
本発明の特定の実施態様は、結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態C、又は形態Dを40重量％以下有する形態IIを包含する。他の特定の実施態様において、形態IIは、結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態C、又は形態Dを30重量％以下、好適に20重量%以下、一層好適に10重量%以下、そして最も好適に5重量%以下有する。
【００３９】
本明細書中で使用された場合、「結晶質化合物1」とは、15.5、19.5、22.6、24.9、及び30.6度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とするアリピプラゾール結晶質形態を意味する。本明細書中で使用された場合、「結晶質化合物 2」とは、8.8、14.5、17.8、20.5、及び22.2度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とするアリピプラゾール結晶質形態を意味する。
【００４０】
図20は、形態Cを10重量%有する形態IIのX線回折パターンを説明する。図21は、形態Cを20重量%有する形態IIのX線回折パターンを説明する。図22は、形態Cを30重量%有する形態IIのX線回折パターンを説明する。図23は、40重量%の形態Cを有するX線回折パターンCを説明する。
【００４１】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態VIと規定された、TGAで測定した場合、約0.2重量%の水分を有する結晶質アリピプラゾール形態である。形態VIは、17.6、17.8、20.6、及び24.9度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。VIは更に、23.7、27.0、及び31.2度2θ、0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを更に特徴としうる。形態VIの典型的なDSCは、2つの吸熱ピーク、約105℃における最初のピーク、及び約110℃における第二のピークを有する。アリピプラゾール形態VIは、実質上、図3のXRDパターン又は図13のDSCのいずれかを特徴としうる。
【００４２】
更に他の本発明の実施態様は、本明細書中、形態VIIIとして規定され、TGAによって測定した場合約28%、及びKarl Fisher分析によって測定した場合、約0.5%の重量減を有する結晶質アリピプラゾール形態である。形態VIIIは、4.4、8.7、20.8、21.6、及び26.0度2θ,±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態VIIIは、13.0、17.3、19.3、24.5、27.4、及び29.2度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを更に特徴としうる。形態VIIIの典型的なDSCは、広い吸熱が続く約87℃における1つの吸熱を示す。形態VIIIは、XRDパターン図4又は図14のDSCのいずれかによって実質的に同定されて良い。
【００４３】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態Xと規定された、重量で約16%の水分を有する、結晶質アリピプラゾール形態である。形態Xは、18.2、22.4、22.8、及び24.3度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする。形態Xは、15.4、19.8、23.5、及び29.1度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークをも更に特徴としうる。形態Xの典型的なDSCは、約100℃より下にDSCを有する。なお、2つの吸熱が、約136℃〜約140℃及び約147℃〜約149℃に出現する。第一の吸熱は、結晶質化合物2への転換を示す。第二の吸熱は、形態Cへの転換を示す。形態Xは、図5のXRDパターン又は図15のDSCのいずれかによって実質的に規定されうる。
【００４４】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中形態XIとして規定された、水分を約14重量%有する結晶質アリピプラゾール形態である。形態XIは、5.9、18.0、20.5、24.5、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを更に特徴としうる。形態XIはさらに、19.0、19.6、22.7、26.4、及び28.3度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを更に特徴とする。形態XIの典型的DSCは、約100℃より下に吸熱及び約140℃に融解吸熱を、結晶質化合物2への転換により有する。形態XIは、実質的に図6のXRDパターン又は図16のDSCのいずれかによって同定されうる。
【００４５】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態XIVと規定された、TGAによって測定した場合約9％の重量減、及びKarl Fisherによって測定した場合約2％の含水率を有する、結晶質アリピプラゾール形態である。形態XIVは、11.0、23.6、24.7、25.2、及び29.0度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態XIVは更に、12.9、16.5、18.8、22.2、26.3、27.3、及び28.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態XIVは、図8のXRDパターンによって実質的に同定されて良い。
【００４６】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態XIXと規定された、Karl Fischerによって測定した場合、水分を約6％以下の有する結晶質アリピプラゾール形態である。形態XIXは、17.4、18.7、20.0、23.3、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。XIXは更に、10.8、11.6、27.1、27.7、及び28.3度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態XIXの典型的なDSCは、一つは約115℃、そして一つは、約140℃における2つの吸熱を示す。形態XIXは、図9のXRDパターン又は図17のDSCのいずれかによって実質的に同定されうる。
【００４７】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態XXと規定される、Karl Fischerによって測定した場合約1.4重量％〜約5重量％の水分を有する、結晶質アリピプラゾールである。形態XXは、19.6、20.4、20.8、22.1、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークをも特徴としうる。形態XXは、10.2、11.0、15.6、17.4、18.2、25.8、26.6、及び28.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを更に特徴としうる。形態XXの典型的なDSCは、約100℃における吸熱、及び約120℃における吸熱、及び140〜150℃における複数の転移を示す。形態XXは、図10のXRDパターン又は図18のDSCのいずれかによって実施的に同定されて良い。
【００４８】
本発明は、形態Xを提供し且つ形態Xを乾燥させて形態Iを獲得することを含んで成る、形態Iを調製する方法をも包含する。
【００４９】
本発明は、結晶質化合物1を提供し且つ結晶質化合物1を乾燥させて形態IIを獲得することを含んで成る形態IIを調製する方法をも包含する。
【００５０】
本発明はまた、結晶質化合物2を、形態IIを獲得するまで約1〜約24時間に渡り十分な量のアセトン中でスラリー化し、そして形態IIを獲得する、形態IIを調製するための方法をも包含する。アリピプラゾール結晶質化合物2をアセトンでスラリー化することによって獲得される形態IIは、図19のXRDによって同定される。
【００５１】
当業者は実験を殆どしなくとも、十分な量のアセトンを、スラリー化する間に使用したアリピプラゾール結晶質化合物2の量に依存して容易に決定することができる。アセトンの量に影響を与える条件としては、限定されないが、結晶化される形態IIの量及び出発結晶質化合物2の純度に依存するだろう。好適に、結晶質化合物2は、約3〜約24時間に渡り、そして一層好適に、約5時間に渡りスラリー化される。任意に、当該方法は、回収された形態IIを50℃で乾燥させることを更に含んで成る。
【００５２】
形態IIは、約300ミクロン以下の最大粒子サイズを有しうる。
【００５３】
本発明は、アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態D、形態I、形態II、形態VI、形態VIII、形態X、形態XI、又は形態XIIを調製するための方法であって、アリピプラゾールを溶媒中に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を約40℃〜132℃へ加熱し、当該混合物を冷却して沈殿を形成させ、そして当該沈殿を回収する方法を包含する。好適に、この混合物は、冷却前に、アリピプラゾールの融点又は溶媒の沸点より下へ加熱される。混合物は好適に、沈殿を形成する十分な時間に渡り約4℃へ加熱される。生じる沈殿は、当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。任意に、この方法は更に、沈殿を乾燥させることを含んで成りうる。実施例1は、上記方法を例示する。表1には当該方法の結果をまとめた。
【００５４】
本発明の方法において使用されて良い溶媒としては、限定されないが、C3-6ケトン、C1-4ニトリル、C1-4アルコール、C1-6ハロゲン化アルカン、C1-6アミン、C2-8アミド、C2-6エステル、C2-6エーテル、C1-6スルホキシド、及びC4-10芳香族が挙げられる。好適に、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、トリクロロアセトニトリル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソブタノール、プロピレングリコール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、DMF、ピペリジン、ピリジン、キシレン、トルエン、シクロヘキサナミド、ジエチルエミン、ヘキシルアミン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、1-ブロモプロパン、ブロモプロパン、1,4-ジオキサン、1,2-ジアミノエタン、1,4-ジブロモブタン、イソプロパノール、1-ブタノール、2-ジメチルアミノエタノール、シクロプロピルメチルケトン、又はイソブチルメチルケトンが挙げられる。
【００５５】
本発明はまた、結晶質化合物2を調製するための方法であって、アリピプラゾールを溶媒中に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を約40℃〜132℃へ加熱し、当該混合物を冷却して沈殿を形成させ、そして沈殿を回収することを含んで成る。好適に、アリピプラゾールと溶媒の混合物を、冷却前に、アリピプラゾールの融点又は溶媒の沸点より下へ加熱される。混合物は、好適に、沈殿を形成する十分な時間量に渡り4℃に冷却される。生じる沈殿は、当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。任意に、この方法は更に、沈殿を乾燥させることを含んで成る。この方法は、実施例1で説明されており且つ結果は表1にまとめられている。
【００５６】
本発明において使用されて良い溶媒は、限定されないが、C3-6ケトン、C1-4ニトリル、C1-4アルコール、C1-6ハロゲン化アルカン、C1-6アミン、C2-8アミド、C2-6エステル、C2-6エーテル、C1-6スルホキシド、及びC4-10芳香族が挙げられる。好適に、溶媒は、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルアミン、アセトン、アセトニトリル、ピペリジン、酢酸ブチル、又はDMFのうちの少なくとも1つである。
【００５７】
添加される溶媒の量は、使用される量のアリピプラゾールを十分に溶かすべきである。当業者は、実験を殆どすることなく溶媒の十分な量を容易に決定することができる。溶媒の量に影響を及ぼす条件は、限定されないが、結晶化されるアリピプラゾールの量及び出発アリピプラゾールの純度が挙げられる。
【００５８】
本発明の第二の方法は、結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態II、形態XII、又は形態XIXを、アリピプラゾールを溶媒中に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を溶媒の沸点に加熱してアリピプラゾールを溶かすために加熱し、共-溶媒を加えアリピプラゾールを沈澱させ、当該共溶媒混合物を約室温へ冷却して約4℃にし、そして当該沈殿を回収することを含んで成る。第二の方法は更に、共溶媒の沸点が前記溶媒の沸点よりも低ければ、当該共溶媒を加える前に、混合物を冷却することを更に含んでも良い。
【００５９】
好適に、共溶媒混合物は、沈殿を回収する前に、約4℃で15時間に渡りそのままにされる。沈殿は、当業者に公知の任意の方法によって回収されてよい。任意に、この方法は、更に、沈殿を乾燥させる、好適に約100mmHg以下の減圧下35℃で乾燥させることを含んでなりうる。
【００６０】
上記のように、当業者は、アリピプラゾールを溶解させるために必要な溶媒の量を容易に決定することができる。本発明の第二の方法において使用されて良い溶媒は、限定ではないが、C2-6エステル、C2-6エーテル、メチルエチルケトン、又はC1-6ハロゲン化アルカンが挙げられる。好適に、溶媒は、酢酸エチル、メチルエチルケトン、クロロホルム、又はテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つである。
【００６１】
第二の方法の共溶媒は、溶液からアリピプラゾールを沈殿させるために十分な量において加えられるべきである。本発明の第二の方法において使用されて良い共溶媒としては、限定されないが、水、C1-4アルコール、C2-6エーテル、又はアセトンのうちの少なくとも1つが挙げられる。好適に、共-溶媒は、アセトン、水、メタノール、エタノール、エーテル、又は2-プロノールの少なくとも1つである。
【００６２】
アリピプラゾール結晶質化合物2を調製する第二の方法は、アリピプラゾールを溶媒に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を溶媒の沸点へ加熱してアリピプラゾールを形成し、共溶媒をアリピプラゾールが沈殿するまで加え、当該混合物を室温〜約4℃へ冷却し、そして当該沈殿結晶質化合物2を獲得することを含んで成る。第二の方法は、更に、アリピプラゾール溶媒混合物を、もし共溶媒の沸点が溶媒の沸点よりも低ければ、共溶媒を加える前に冷却することを含んで成る。
【００６３】
好適に、混合物は、沈殿したアリピプラゾールを回収する前に、4℃で15時間に渡り放置される。沈殿は、当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。任意に、当該方法は、更に沈殿を乾燥させること、好適に35℃、約100mmHg未満の減圧下で乾燥させることを含んで良い。
【００６４】
上記のように、当業者は、アリピプラゾールを溶かすために必要な溶媒の量を容易に決定することができる。本発明の第二の方法においいて使用されて良い溶媒としては、限定されないが、C2-6エステル、C2-6エーテル、メチルエチルケトン、及びC1-6ハロゲン化アルカンが挙げられる。好適に、溶媒はテトラヒドロフランである。
【００６５】
共-溶媒は、溶液からアリピプラゾールを沈殿させる十分な量で使用されて良い。本発明の第二の方法で使用されて良い共-溶媒には、限定されないが、水、C1-4アルコール、C2-6エーテル、又はアセトンが挙げられる。好適に、共-溶媒は、アセトン、エーテル、又は2-プロパノールのうちの1である。
【００６６】
共溶媒が加えられる温度は、共溶媒の沸点に依存する。もし、共溶媒の沸点が溶媒の沸点よりも低いなら、混合物は、共溶媒を加える前に共溶媒の沸点へ冷却される。もし、沈殿が共用溶媒を添加する前、温度を低下させる間に出現したら、更なる溶媒が、沈殿を溶かすために十分な量において加えられて良い。次いで共溶媒は、アリピプラゾールを沈殿させるために十分な量において加えられる。実施例2は、第二の方法を説明する。表2は第二の方法の結果をまとめる。
【００６７】
本発明は、形態Xを35℃で約100mmHg未満の圧力下、形態Iが形成されるまで形態Xを乾燥させることによって調製する方法をも包含する。
【００６８】
本発明は、結晶質化合物1を調製する方法であって、約100mmHg未満の圧力において、35℃で形態IIが形成されるまで乾燥させることによって調製する方法をも包含する。
【００６９】
本発明はまた、結晶質化合物2を調製する方法であって、形態D、形態X、形態XI、形態XII、又は形態XIXの少なくとも1つを提供し、そして加熱して結晶質化合物2を形成させることを含んで成る。
【００７０】
好適に、加熱段階は、約100℃〜約130℃で約30〜約60分に渡り行われる。結晶質化合物2を、結晶質形態D、形態X、形態XI、形態XII、又は形態XIXを加熱することによって調製することは、中間体を形態Dへ転移させることを伴う。例えば、結晶質化合物1は、100℃へ60分渡る加熱後に形態Dへ転換するが;しかし、130℃で30分に渡る更なる加熱が結晶質化合物1の結晶質化合物2への転換を完全にする。
【００７１】
本発明は、結晶質化合物2を調製する方法であって、形態XIを提供しそして35℃で約100mmHgの未満の圧力下で乾燥させて結晶質化合物2を形成させることを含んで成る方法をも提供する。
【００７２】
本発明はまた、結晶質化合物2を調製する方法であって、形態XIIをリアターに約25℃〜約35℃の温度で100mmHg以下の圧力、好適には、結晶質化合物2が獲得されるまで、約12rpmで撹拌しながら60mmHg以下の温度で加え、そして次第に温度を約100℃以下に上昇させる。好適に、結晶質化合物2は、結晶質形態C、形態D、又は形態XIIを5％以下含む。
【００７３】
本発明は、形態Cを調製する方法であって、形態II、結晶質化合物1、又は結晶質化合物2の少なくとも1つを提供し、そして加熱して形態Cを形成する方法をも包含する。好適に、結晶質形態は、約130℃〜約145℃の温度で、約30〜約180分に渡り加熱される。温度のわずかな上層が、形態Cの形成に必要な時間に有意な効果を有しうる。
【００７４】
本発明は、形態Dを調製する方法であって、結晶質化合物1、結晶質化合物2、又は形態XIVの少なくとも1つを提供し、そして当該結晶質形態を約100mmHg以下の圧力下、35℃で乾燥させる形態Dを形成させることを含んで成る、形態Dを調製することを含んで成る方法をも包含する。
【００７５】
本発明は、また結晶質化合物2と結晶質化合物1の混合物を調製する方法であって、形態XIを提供して約100mmHg以下の圧力で35℃において乾燥させて、結晶質化合物2と結晶質化合物1の混合物を形成させることを含んで成る方法をも包含する。
【００７６】
本発明はまた、形態D、結晶質化合物1、及び結晶質化合物2を調製する方法であって、形態D及び結晶質化合物1の混合物を提供し、そして当該混合物を約100mmHg以下の圧力下35℃において乾燥させて形態D、結晶質化合物1、及び結晶質化合物2の混合物を形成させることを含んで成る方法も包含する。
【００７７】
本発明はまた、形態XIIを調製する方法であって、アリピプラゾール及びエタノール(95体積%)を加えて混合物を形成させ、当該混合物を12rpmで機械的に撹拌する間にアリピプラゾールが溶解するまで還流で加熱し、当該混合物をろ過し、当該混合物を6時間に渡り0℃へ冷却し、当該混合物を1時間に渡り撹拌し、当該混合物をろ過し、そして1体積のエタノール(95体積%)で洗浄して形態XXIIを獲得することを含んで成る方法を包含する。
【００７８】
本発明は、形態XIIを流動床乾燥機へ約30℃で配置し、当該物質を約3.5時間に渡り30℃で放置し、結晶質形態を獲得し、そして当該結晶質形態を40℃で形態XXが形成されるまで放置することを含んで成る方法をも包含する。
【００７９】
表1、2、及び3には、本発明の結晶質形態の転換をまとめる。
【００８０】
本発明はまた、本発明のアリピプラゾール結晶質形態を含んで成る医薬組成物をも包含する。本明細書中で使用された場合、用語「医薬組成物」とは、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁、エマルション、顆粒、座薬、又は注射調製物を含む。本発明のアリピプラゾール結晶質形態を含む医薬組成物は、希釈剤又は賦形剤の例えば、充填剤、充填剤(bulking agents)、結合剤、湿潤剤、錠剤分解促進剤、界面活性剤及び潤滑剤を使用することにより調製されて良い。本発明の医薬組成物の投与をするための様々な方法が、治療目的に依存して選択されて良く、例えば、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁、エマルション、顆粒、カプセル、座薬、又は注射調製物が挙げられる。
【００８１】
当業界で公知且つ広く使用されている賦形剤が、医薬組成物中で使用されて良い。使用される担体には、限定されないが、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシュウム、カオリン、結晶質セルロース、ケイ酸などが挙げられる。使用される結合剤としては、限定されないが、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラク、メチルセルロース、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。錠剤分解促進剤としては、限定されないが、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、粉末アガー、粉末コンブ、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、デンプン、ラクトースなどが挙げられる。使用される錠剤分解促進剤としては、限定されないが、白糖、ステアリン、ココナッツバター、水素化油などが挙げられる。使用される吸着促進物質としては、限定されないが、第四アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。湿潤剤としては、限定されないが、グリセリン、デンプンなどが挙げられる。使用される吸着剤としては、限定されないが、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などが挙げられる。使用される錠剤分解促進剤としては、限定されないが、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。錠剤は、更に共通して知られているコーティング物質の例えば、糖コーティングした錠剤、ゼラチンフィルムコーティングした錠剤、腸溶性コーティングした錠剤、膜コーティングした錠剤、二層錠剤、及び多層錠剤が挙げられる。
【００８２】
医薬組成物をピル形態にする場合、当業界で任意に共通して使用される賦形剤が使用されて良い。例えば、担体の、限定されないが、ラクトース、デンプン、ココナッツバター、硬化植物油、カオリン、タルクなどが挙げられる。使用される結合剤としては、限定されないが、アラビアコム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチン、エタノールなどが挙げられる。使用される錠剤分解促進剤としては、限定されないが、アガー、コンブなどが挙げられる。
【００８３】
座薬の形態の医薬組成物に成形する目的のために、当業界で使用される任意の共通して知られている賦形剤が使用されて良い。例えば、賦形剤の、限定されないが、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、アルコールのエステル、ゼラチン、及び半合成グリセリドが挙げられる。
【００８４】
注射可能医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁は滅菌され、そして好適に血液と等張にされる。注射製剤は、当業界で公知の担体を使用して良い。例えば、注射可能製剤とのための担体としては、限定されないが、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、及びポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルが挙げられる。当業者は、注射可能調製等張剤を調製するために必要な、塩化ナトリウム、グルコース、又はグリセリンの量を、実験を殆どしなくとも容易に決定することができる。
【００８５】
更なる成分の例えば、溶解剤、バッファー剤、及び鎮痛剤が加えられて良い。もし必要なら、着色剤、防腐剤、香料、調味料、甘味料、及び他の医薬も、所望の製剤へ加えられて良い。
【００８６】
統合性失調症を治療するための医薬組成物中に含まれるアリピプラゾール又はその塩の量は、統合性失調症に関連した症状を治療、改善、又は減らすために十分であるべきだ。好適に、アリピプラゾールは、約1重量%〜約70重量%、及び一層好適に、約1%〜約30重量%の投与量で投与されて良い。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、年齢、性別、患者の症状などに依存して様々な方法において投与されて良い。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁、エマルション、顆粒及びカプセルも経口的に投与されて良い。注射製剤は、個別に、又は注射担体(transfusion)の例えば、グルコース溶液およびアミノ酸溶液と混合されて静脈へ投与されて良い。もし必要なら、注射製剤は、筋内、皮内、皮下又は腹腔内に投与されて良い。座薬は、直腸へ投与されて良い。
【００８８】
本発明によれば、統合性失調症を治療するための医薬組成物の投与量は、使用方法、年齢、性別、及び患者の症状に依存するだろう。好適に、アリピプラゾールは、約0.1mg/kg〜約10mg/kg体重/日の量で投与される。一層好適に、約1mg〜200mgのアリピプラゾールが一投与量において含まれて良い。
【００８９】
本発明はまた、アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質形態I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、又はXXの少なくとも1つ、及び医薬的に許容できる賦形剤を加えることを含んで成る医薬製剤を調製する方法をも包含する。本明細書中で使用された場合、用語「医薬製剤」には、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁、溶液、エマルション、顆粒、カプセル、座薬、又は注射製剤が挙げられる。
【００９０】
本発明は、所定の好適な実施態様を参照することにより記載されたが、他の実施態様も明細書の記載内容から当業者に明らかになるだろう。本発明は更に、アリピプラゾール結晶質形態の詳細な分析及び結晶質形態を調製するための方法を記載する以下の例を参照することにより更に決定されるだろう。材料と方法の多くの変更、が本発明の範囲を逸脱することなく行われて良いことが当業者に明らかだろう。
【実施例】
【００９１】
実施例
X-線粉末回折データを、固体状態検出器及び1.5418Åの銅放射を備えたSCINTAG粉末X-線回折計モデルX'TRAを使用することで獲得した。ゼロバックグランドを有する丸型アルミニウムサンプルホルダーを使用した。全てのピーク位置は、±0.2度2θ以内であった。示差走査熱量測定(DSC)分析を、Mettler 821Stare示差走査熱量計を使用することで行った。サンプルの重量は、約3mg〜約6mgであった。サンプルを10℃/分の速度で30C℃〜少なくとも200℃で走査した。オーブンを窒素ガスにより40ml/分の流速でパージングした。穴が3つのふたをした標準40μlアルミニウム坩堝を使用した。
【００９２】
熱重量分析(TGA)をMettler M3熱重量分析装置を使用することで行った。サンプルを重量約10mg測定して10℃/分の速度において25℃〜200℃で走査した。オーブンを窒素ガスで40ml/分の流速でパージングした。穴が1つのふたをした標準150μlアルミナ坩堝を使用した。
【００９３】
Karl Fisher分析を当業者に周知の方法に従い行った。
【００９４】
実施例1:アリピプラゾール多形の調製
アリピプラゾール(4g)を丸底フラスコ(50〜250ml)中の溶媒に溶かし、そして溶媒の沸点より下又はアリピプラゾール融点へ加熱し、そしてアリピプラゾールが完全に溶解するまで撹拌した。獲得した浸漬物を室温へと冷却し、そして4℃で15時間に渡り放置した。沈殿した結晶質形態をろ過によって回収し、そしてX-線回折技術(XRD)によって研究した。次いで、結晶質形態を約100mmHg以下の減圧下35℃で乾燥させて再度XRDによって研究した。結果を表1にまとめた。
【００９５】
【表１】
【表２】
【００９６】
実施例2:共溶媒系を使用するアリピプラゾール結晶質形態の調製
アリピプラゾール(4g)を丸底フラスコ(50〜250ml)中の溶媒に溶かし、そして溶媒の沸点へアリピプラゾールが完全に溶解するまで加熱した。この温度を、それが、もしアリピプラゾールを溶かすために使用した溶媒の沸点よりも低かったのならば、この温度を使用した溶媒の沸点へと冷却した。もし、冷却の間に沈殿が形成されれば、更なる溶媒を、沈殿が溶けるまで加えた。共溶媒を沈殿が形成されるまで加えた。
【００９７】
獲得した浸漬物を室温へと冷却し、そして4℃で15時間に渡り放置した。生じる結晶質形態をろ過によって回収し、そしてXRDによって研究した。次いで、結晶質形態を約100mmHg未満の減圧下35℃で乾燥させ、再度XRDによって研究した。この結果を表2にまとめた。
【００９８】
【表３】
【００９９】
実施例3:転換によるアリピプラゾールの調製
アリピプラゾール結晶質形態を約100℃〜約145℃へ約30〜約180分に渡り他の結晶質形態が形成されるまで加熱した。生じる結晶質形態をX-線回折を使用することで分析した。結果を下にまとめた。
【０１００】
【表４】
【０１０１】
実施例4:滴定することによって結晶質形態IIを調製する方法
アリピプラゾール結晶質化合物2(3g)及びアセトン(9mol)を、マグネティックスターラーを伴う丸底フラスコに加えた。スラリーを室温で沈殿が形成されるまで5時間に渡り撹拌した。次いで、沈殿を単離して形態IIとして同定した。形態IIを一晩50℃で乾燥させた。
【０１０２】
実施例5:エタノール中での再結晶化による形態XII*の調製
アリピプラゾール(30g)及びエタノール(300ml、95体積%)を機械撹拌機を備えた1lリアクターに加え、混合物を形成させた。この混合物を、還流でアリピプラゾールが溶けるまで加熱し、そして機械的にろ過した。生じる溶液を0℃で6時間の期間に渡り冷却し、そしてこの後1時間に渡り撹拌した。次いで、この溶液をろ過してエタノール(1体積の95体積%エタノール)で洗浄して形態XIIを獲得した。
【０１０３】
実施例6:形態XII*を乾燥させることによる形態XXの調製
形態XII(24g)を流動床乾燥機において30℃で3.5時間に渡り撹拌した。次いで、この物質を40℃で1.5時間に渡り、形態XXが獲得されるまで乾燥させた。
【０１０４】
実施例7:形態XII*を乾燥させることによる結晶質化合物2の調製
形態XII(30g)を、機械撹拌器を備えた250ml丸底3-首フラスコ中30℃で60mmHg以下の減圧下で乾燥させた。この物質を、30℃で3時間に渡る撹拌の後、40℃で2時間に渡り撹拌し、70℃で5時間渡り撹拌し、そして最後に、90℃で3時間に渡り撹拌した。結晶質化合物2を獲得した。
【０１０５】
実施例8:形態XII*を乾燥させることによる結晶質化合物2の調製
形態XII(30g)を、機械撹拌器を備えた0.25L丸底3-首フラスコ中30℃で20mmHg以下の減圧下で乾燥させた。3時間に渡る撹拌の後、40℃で2時間に渡り撹拌し、70℃で5時間渡り撹拌し、そして最後に、90℃で3時間に渡り撹拌した。結晶質化合物2を獲得した。
【０１０６】
実施例9:形態XII*を乾燥させることによる結晶質化合物2の調製
アリピプラゾール形態XII(35g)を、機械撹拌器を備えた0.25Lリアクター中室温で60mmHg以下の減圧下で乾燥させた。温度を1時間に渡り序々に100℃にし、そして100℃で1時間に渡り維持した。結晶質化合物2を獲得した。結晶質化合物2を獲得した。
【０１０７】
実施例10:形態XII*を乾燥させることによる結晶質化合物2の調製
形態XII(28g)を、機械撹拌器を備えた0.25Lリアクター中30℃で60mmHg以下の減圧下で乾燥させた。この物質を、3時間に渡る撹拌の後、40℃で2.5時間に渡り撹拌し、70℃で5時間渡り撹拌し、そして最後に、90℃で8時間に渡り撹拌した。結晶質化合物2を獲得した。
【０１０８】
*形態XIIは、図7のXRDパターンに記載のように、17.4、18.2、19.7、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】形態Iの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図２】形態IIの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図３】形態VIの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図４】形VIIIの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図５】形態Xの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図６】形態XIの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図７】形態XIIの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図８】形態XIVの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図９】形態XIXの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図１０】形態XXの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図１１】は、形態Iの示差走査熱量分析を説明する。
【図１２】形態IIの示差走査熱量分析を説明する。
【図１３】形態VIの示差走査熱量分析を説明する。
【図１４】形VIIIの示差走査熱量分析を説明する。
【図１５】形態Xの示差走査熱量分析を説明する。
【図１６】形態XIの示差走査熱量分析を説明する。
【図１７】形態XIXの示差走査熱量分析を説明する。
【図１８】形態XXの示差走査熱量分析を説明する。
【図１９】アリピプラゾール結晶質化合物2をアセトンでスラリー化することによって獲得した形態IIの粉末X線回折パターンを説明する。
【図２０】形態Cを10%有する形態IIの粉末 X-線回折パターンを説明する。
【図２１】形態Cを20%有する形態IIの粉末 X-線回折パターンを説明する。
【図２２】形態Cを30%有する形態IIの粉末 X-線回折パターンを説明する。
【図２３】形態Cを40%有する形態IIの粉末 X-線回折パターンを説明する。
【図２４】結晶質化合物1及び結晶質化合物2についてのX-線回折パターンを説明するスタガ図である。
【技術分野】
【０００１】
関連特許
本願は、2003年12月16日に提出された米国仮出願60/530,297;2003年12月30日に提出された米国仮出願60/533,831; 2004年10月13日に提出された米国仮出願60/618,404;及び2004年10月14日に提出された米国仮出願60/618,960の優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、アリピプラゾール形態の結晶質形態及びそれを調製する方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
統合性失調症は、中枢神経系のドーパミン作用性神経系の過剰な神経伝達活性によって生じる最も典型的な精神病である。中枢神経系のドーパミン作用性レセプターの神経伝達を遮断する多くの薬物が統合性失調症を治療することにおいて使用するために開発されている。とりわけ、開発された化合物は、フェノチザジン型の化合物の例えば、クロルプロマジン、ブチロフェノン型化合物の例えば、ハロペリドール、及びベンズアミド型化合物の例えばスルピリドである。これらの薬物はいわゆる、統合性失調症の幻覚、妄想及び興奮などの急性期間における陽性症状を改善する。しかし、統合性失調症を治療するための多くの薬物は、統合性失調症の慢性期間において確認されるいわゆる陰性の症状、例えば、無気力、感情低下、及び精神病(hypopsychosis)を改善するために有効ではない。現在使用されている薬物は、線状体のドーパミン作用性レセプターの神経伝達を遮断することによって、不都合な副作用の例えば、座位不能、ジストニア、パーキンソンジスキニア、及び晩期ジストニアなどの副作用を生み出す。統合性失調症の正及び負の症状の両方を改善するが、統合性失調症の不都合な副作用を減らす薬物が特に望ましい。
【０００４】
アリピプラゾールは、ドーパミンD2及びD3、セロトニン5-HT1A及び5-HT2Aレセプターに対する高親和性; ドーパミンD4、セロトニン5-HT2C及び5-HT7、α1-アンドロゲン作用性及びヒスタミンH1レセプターに対する中程度の親和性;並びにセロトニン再摂取部位に対する中程度の親和性を有する向精神新薬である。アリピプラゾールは、コリン作用性ムスカリンレセプターに対して相当の評価可能なほどの親和性は有さない。アリピプラゾール、並びに統合性失調症における効能を有する他の薬物の作用のメカニズムは知られていない。しかし、アリピプラゾールの効能は、D2及び5-HT1Aレセプターにおける部分アゴニスト活性と5-HT2Aレセプターにおけるアンタゴニスト活性の組み合わせを介在する。
【０００５】
日本国特許公開02-191256号には、アリピプラゾールの無水結晶は、典型的に、80℃の温度で、アリピプラゾール水和物を加熱することによって又はエタノールから無水アリピプラゾールを最結晶化することによって調製されることが開示されてる。WO 03/26659によれば、これらの方法によって調製された無水アリピプラゾールは有意に吸湿性である。
【０００６】
第4回Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (10月6〜8,1996)の会報は、無水アリピプラゾール結晶がI型及びII型の結晶として存在しうることを開示している。I型のアリピプラゾール結晶は、アリピプラゾールをエタノール溶液から再結晶化することによって又はアリピプラゾール水和物を80℃で加熱することによって再結晶化されて良い。II型のアリピプラゾール結晶は、I型の結晶を130℃〜140℃で15時間に渡り加熱することによって調製されて良い。この方法は、無水アリピプラゾールの工業スケールの調製に適用することは容易ではない。
【０００７】
PCT刊行物WO03/26659は、無水アリピプラゾールI型及び結晶質形態の形態A、B、C、及びDの調製を開示する。典型的に、結晶質形態を調製するための方法は、結晶質無水アリピプラゾールを加熱することを含んで成る。しかし、この方法は、面倒であり、何故ならそれは、出発物質として結晶質無水アリピプラゾールを必要とするからである。PCT刊行物中の方法は、アリピプラゾールの調製、単離、及び精製後にのみ行われる。従って、更なる段階を行った後にのみ、当業者はアリピプラゾールの所望の結晶質無水アリピプラゾールを獲得し、所望のアリピプラゾールの結晶質形態を獲得しうるからである。更に、乾燥させること又は加熱することは、もしも乾燥させることがある結晶質形態からある結晶質への結晶質形質転換を生じさせるなら、結晶質形態及び/又は結晶質純度の分布に影響を与えうる。
【０００８】
安定性を有する代わりの結晶質構造物及び無水アリピプラゾールの製造上の利点が非常に望まれている。同様にして、更なる段階及びコストを伴わないアリピプラゾールを調製する方法が必要である。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、非吸湿性であり且つ保存中の化合物安定性を維持する無水アリピプラゾール結晶質形態、及び非吸湿性アリピプラゾール結晶質形態を調製するための方法を供する。
【００１０】
本発明の1つの実施態様は、16.8、19.6、20.6、22.3、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする結晶質無水アリピプラゾール形態Iを包含する。
【００１１】
本発明の他の実施態様は、16.5、18.7、21.9、22.4、及び23.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とするアリピプラゾール形態IIを包含する。
【００１２】
本発明の他の実施態様は、実質的に純粋な結晶質アリピプラゾール形態IIを包含する。例えば、実質的に純粋な形態IIは、他の結晶質アリピプラゾール形態を40重量%未満有し且つ好適には他の結晶質アリピプラゾール形態を10重量%未満包含しうる。
【００１３】
本発明の特定の実施態様は、結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態C、又は形態Dを40重量%以下を有する形態IIを包含する。他の実施態様において、形態IIは、結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態C、又は形態Dを30重量%以下、好適に20重量%以下、一層好適に10重量%以下、そして最も好適に5重量%以下有する。
【００１４】
本発明の他の実施態様は、17.6、17.8、20.6、及び24.9度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする結晶質アリピプラゾール形態VIを包含する。
【００１５】
本発明の更に他の実施態様は、4.4、8.7、20.8、21.6、及び26.0度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とするアリピプラゾール結晶質形態VIIIを包含する。本発明の他の実施態様は、18.2、22.4、22.8、及び24.3度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする結晶質アリピプラゾール形態Xを包含する。
【００１６】
本発明の更に他の実施態様は、5.9、18.0、20.5、24.5、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とするアリピプラゾール結晶質形態XIを包含する。
【００１７】
本発明の実施態様は11.0、23.6、24.7、25.2、及び29.0度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする結晶質アリピプラゾール形態XIVをも包含する。
【００１８】
本発明の実施態様は、17.4、18.7、20.0、23.3、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする結晶質アリピプラゾール形態XIXをも包含する。
【００１９】
本発明の他の実施態様は、19.6、20.4、20.8、22.1及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする、結晶質アリピプラゾール形態XXを包含する。
【００２０】
本発明の実施態様は、形態IIを、結晶質アリピプラゾール化合物2をアセトン中室温で形態IIへスラリー化し、そして当該形態IIを回収することによって調製する方法を包含する。
【００２１】
更に他の本発明の実施態様は、結晶質アリピプラゾールを調製するための方法であって、アリピプラゾールを溶媒中に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を約40℃〜約132℃に加熱し、当該混合物を冷却してアリピプラゾール沈殿物を形成させ、そして当該沈殿を回収することを含んで成る結晶質アリピプラゾールを調製するための方法を包含する。
【００２２】
結晶質アリピプラゾールを調製する第二の方法は、アリピプラゾールを溶媒に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を当該溶媒の沸点へアリピプラゾールが溶けるまで加熱し、共溶媒を加えアリピプラゾールを沈殿させ、当該混合物を室温〜約4℃へ冷却し、そして沈殿を回収することを含んで成る。第二の方法は、アリピプラゾール溶媒混合物を、共溶媒を加える前に、共溶媒の沸点へと、もし当該共溶媒の沸点が溶媒の沸点よりも低い場合に冷却することを更に含んでも良い。
【００２３】
本発明の一つの実施態様は、アリピプラゾール結晶質形態Xを提供し、そして形態Xを乾燥させて形態Iを獲得することを含んで成る形態Iを調製する方法を包含する。
【００２４】
本発明の他の実施態様は、アリピプラゾール結晶質化合物1を提供して当該化合物1を乾燥させて形態IIを獲得することを含んで成る結晶質形態IIを調製する方法を包含する。
【００２５】
更に他の本発明の実施態様は、アリピプラゾール形態D、形態X、形態XI、形態XII、又は形態XIXの少なくとも1つを提供し、そして当該アリピプラゾールを加熱して化合物2を獲得することを含んで成る、結晶質化合物2を調製する方法を包含する。
【００２６】
更に他の本発明の実施態様は、形態Xを提供し、そして当該アリピプラゾールを乾燥させて、化合物2を獲得することを含んで成る、結晶質化合物2を調製する方法を包含する。
【００２７】
本発明の他の実施態様は、形態II、結晶質化合物1、又は結晶質化合物2を提供し、そしてアリピプラゾールを加熱して形態Cを獲得することを含んで成る結晶質形態Cを調製する方法を包含する。
【００２８】
本発明の更なる実施態様は、アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、又は形態XIVを提供し、そしてアリピプラゾールを乾燥させて形態Dを獲得することを含んで成る結晶質形態Dを調製する方法を包含する。
【００２９】
本発明の他の実施態様は、アリピプラゾール形態XIを提供し、そして形態XIを乾燥させてアリピプラゾール結晶質化合物2と結晶質化合物1の混合物を獲得することを含んで成る結晶質化合物2と化合物1の混合物を調製する方法を包含する。
【００３０】
本発明の更に他の実施態様は、形態Dと化合物1の混合物を提供し、そして当該混合物を乾燥させて形態D、化合物1、及び結晶質化合物2の混合物を獲得することを含んで成る形態D、化合物1、及び結晶質化合物2の混合物を調製する方法を包含する。
【００３１】
本発明の他の実施態様は、本発明のアリピプラゾール結晶質形態を含んで成る医薬組成物及びこれらの医薬組成物を使用することで統合性失調症を治療する方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
工業スケールによりアリピプラゾールを調製するために必要な時間と支出は、本発明の無水アリピプラゾール結晶を使用することによって減少される。詳細に、本発明の無水アリピプラゾール形態は、工業調製の間にアリピプラゾールが装置へ接着するのを最小にし、それは順番に、装置と無水アリピプラゾールを維持する特別な操作技術の必要性を下げる。本発明はまた、既存の水和結晶形態を加熱することによるのではなく、スラリー化することによって、それにより製造の間の不要なプロセス段階が除去される直接調製されて良いアリピプラゾール結晶質形態をも包含する。本発明は、結晶質化合物2を、結晶化によって且つWO 03/26659に開示されたアリピプラゾール結晶質形態を乾燥させる乾燥方法よりも短い乾燥方法によって調製する方法をも包含する。
【００３３】
本発明が包含するアリピプラゾール形態は、Karl Fisher又はTGA、X-線粉末回折(XRD)、又は示差熱量測定(DSC)の少なくとも一つを特徴としうる。
【００３４】
本明細書中、用語「無水」とは、水分が約0.5%未満のアリピプラゾール結晶形態を意味する。
【００３５】
本発明の一つの実施態様は、Karl Fisher又はTGAによって測定した場合、約0.7重量%の水分を有する、本明細書中形態Iと規定された、結晶質無水アリピプラゾール形態を含む。形態Iは、16.8、19.6、20.6、22.3、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態Iは、11.3、12.3、14.6、15.2、17.9、22.8、及び23.6度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態Iは、示差走査熱量測定(DSC)によって測定されたような、約139℃〜約140℃(約90J/g融解エンタルピー)における融解吸熱をも特徴としうる。形態Iは、実質的に、図1のXRDパターン又は図11のDSCのいずれかによって同定されうる。
【００３６】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態IIと規定された、Karl Fisher又はTGAで測定した場合、約0.3重量％の水分を有する結晶質アリピプラゾール形態である。形態IIは、16.5、18.7、21.9、22.4、及び23.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする。形態IIは、10.2、11.8、20.0、20.7、26.2、27.3、及び29.0度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークをもさらに特徴としうる。形態IIは、約100℃〜約130℃の範囲における広く且つ小さな吸熱及び約148℃〜約150℃における融解吸熱を示すDSCをも特徴とする。後者は、形態Cへの転換を示す。形態IIは、図2のXRDパターン又は図12のDSCのいずれかによって実質的に同定されうる。
【００３７】
本発明の他の実施態様は、実質的に純粋な形態IIを包含する。本明細書中で使用された場合、用語「実質的に純粋」とは、他のアリピプラゾール結晶質形態を40重量％未満及び好適に他のアリピプラゾール結晶質形態を10重量％以下有する形態IIを意味する。
【００３８】
本発明の特定の実施態様は、結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態C、又は形態Dを40重量％以下有する形態IIを包含する。他の特定の実施態様において、形態IIは、結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態C、又は形態Dを30重量％以下、好適に20重量%以下、一層好適に10重量%以下、そして最も好適に5重量%以下有する。
【００３９】
本明細書中で使用された場合、「結晶質化合物1」とは、15.5、19.5、22.6、24.9、及び30.6度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とするアリピプラゾール結晶質形態を意味する。本明細書中で使用された場合、「結晶質化合物 2」とは、8.8、14.5、17.8、20.5、及び22.2度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とするアリピプラゾール結晶質形態を意味する。
【００４０】
図20は、形態Cを10重量%有する形態IIのX線回折パターンを説明する。図21は、形態Cを20重量%有する形態IIのX線回折パターンを説明する。図22は、形態Cを30重量%有する形態IIのX線回折パターンを説明する。図23は、40重量%の形態Cを有するX線回折パターンCを説明する。
【００４１】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態VIと規定された、TGAで測定した場合、約0.2重量%の水分を有する結晶質アリピプラゾール形態である。形態VIは、17.6、17.8、20.6、及び24.9度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。VIは更に、23.7、27.0、及び31.2度2θ、0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを更に特徴としうる。形態VIの典型的なDSCは、2つの吸熱ピーク、約105℃における最初のピーク、及び約110℃における第二のピークを有する。アリピプラゾール形態VIは、実質上、図3のXRDパターン又は図13のDSCのいずれかを特徴としうる。
【００４２】
更に他の本発明の実施態様は、本明細書中、形態VIIIとして規定され、TGAによって測定した場合約28%、及びKarl Fisher分析によって測定した場合、約0.5%の重量減を有する結晶質アリピプラゾール形態である。形態VIIIは、4.4、8.7、20.8、21.6、及び26.0度2θ,±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態VIIIは、13.0、17.3、19.3、24.5、27.4、及び29.2度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを更に特徴としうる。形態VIIIの典型的なDSCは、広い吸熱が続く約87℃における1つの吸熱を示す。形態VIIIは、XRDパターン図4又は図14のDSCのいずれかによって実質的に同定されて良い。
【００４３】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態Xと規定された、重量で約16%の水分を有する、結晶質アリピプラゾール形態である。形態Xは、18.2、22.4、22.8、及び24.3度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴とする。形態Xは、15.4、19.8、23.5、及び29.1度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークをも更に特徴としうる。形態Xの典型的なDSCは、約100℃より下にDSCを有する。なお、2つの吸熱が、約136℃〜約140℃及び約147℃〜約149℃に出現する。第一の吸熱は、結晶質化合物2への転換を示す。第二の吸熱は、形態Cへの転換を示す。形態Xは、図5のXRDパターン又は図15のDSCのいずれかによって実質的に規定されうる。
【００４４】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中形態XIとして規定された、水分を約14重量%有する結晶質アリピプラゾール形態である。形態XIは、5.9、18.0、20.5、24.5、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを更に特徴としうる。形態XIはさらに、19.0、19.6、22.7、26.4、及び28.3度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを更に特徴とする。形態XIの典型的DSCは、約100℃より下に吸熱及び約140℃に融解吸熱を、結晶質化合物2への転換により有する。形態XIは、実質的に図6のXRDパターン又は図16のDSCのいずれかによって同定されうる。
【００４５】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態XIVと規定された、TGAによって測定した場合約9％の重量減、及びKarl Fisherによって測定した場合約2％の含水率を有する、結晶質アリピプラゾール形態である。形態XIVは、11.0、23.6、24.7、25.2、及び29.0度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態XIVは更に、12.9、16.5、18.8、22.2、26.3、27.3、及び28.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態XIVは、図8のXRDパターンによって実質的に同定されて良い。
【００４６】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態XIXと規定された、Karl Fischerによって測定した場合、水分を約6％以下の有する結晶質アリピプラゾール形態である。形態XIXは、17.4、18.7、20.0、23.3、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。XIXは更に、10.8、11.6、27.1、27.7、及び28.3度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。形態XIXの典型的なDSCは、一つは約115℃、そして一つは、約140℃における2つの吸熱を示す。形態XIXは、図9のXRDパターン又は図17のDSCのいずれかによって実質的に同定されうる。
【００４７】
本発明の他の実施態様は、本明細書中形態XXと規定される、Karl Fischerによって測定した場合約1.4重量％〜約5重量％の水分を有する、結晶質アリピプラゾールである。形態XXは、19.6、20.4、20.8、22.1、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークをも特徴としうる。形態XXは、10.2、11.0、15.6、17.4、18.2、25.8、26.6、及び28.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを更に特徴としうる。形態XXの典型的なDSCは、約100℃における吸熱、及び約120℃における吸熱、及び140〜150℃における複数の転移を示す。形態XXは、図10のXRDパターン又は図18のDSCのいずれかによって実施的に同定されて良い。
【００４８】
本発明は、形態Xを提供し且つ形態Xを乾燥させて形態Iを獲得することを含んで成る、形態Iを調製する方法をも包含する。
【００４９】
本発明は、結晶質化合物1を提供し且つ結晶質化合物1を乾燥させて形態IIを獲得することを含んで成る形態IIを調製する方法をも包含する。
【００５０】
本発明はまた、結晶質化合物2を、形態IIを獲得するまで約1〜約24時間に渡り十分な量のアセトン中でスラリー化し、そして形態IIを獲得する、形態IIを調製するための方法をも包含する。アリピプラゾール結晶質化合物2をアセトンでスラリー化することによって獲得される形態IIは、図19のXRDによって同定される。
【００５１】
当業者は実験を殆どしなくとも、十分な量のアセトンを、スラリー化する間に使用したアリピプラゾール結晶質化合物2の量に依存して容易に決定することができる。アセトンの量に影響を与える条件としては、限定されないが、結晶化される形態IIの量及び出発結晶質化合物2の純度に依存するだろう。好適に、結晶質化合物2は、約3〜約24時間に渡り、そして一層好適に、約5時間に渡りスラリー化される。任意に、当該方法は、回収された形態IIを50℃で乾燥させることを更に含んで成る。
【００５２】
形態IIは、約300ミクロン以下の最大粒子サイズを有しうる。
【００５３】
本発明は、アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態D、形態I、形態II、形態VI、形態VIII、形態X、形態XI、又は形態XIIを調製するための方法であって、アリピプラゾールを溶媒中に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を約40℃〜132℃へ加熱し、当該混合物を冷却して沈殿を形成させ、そして当該沈殿を回収する方法を包含する。好適に、この混合物は、冷却前に、アリピプラゾールの融点又は溶媒の沸点より下へ加熱される。混合物は好適に、沈殿を形成する十分な時間に渡り約4℃へ加熱される。生じる沈殿は、当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。任意に、この方法は更に、沈殿を乾燥させることを含んで成りうる。実施例1は、上記方法を例示する。表1には当該方法の結果をまとめた。
【００５４】
本発明の方法において使用されて良い溶媒としては、限定されないが、C3-6ケトン、C1-4ニトリル、C1-4アルコール、C1-6ハロゲン化アルカン、C1-6アミン、C2-8アミド、C2-6エステル、C2-6エーテル、C1-6スルホキシド、及びC4-10芳香族が挙げられる。好適に、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、トリクロロアセトニトリル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソブタノール、プロピレングリコール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、DMF、ピペリジン、ピリジン、キシレン、トルエン、シクロヘキサナミド、ジエチルエミン、ヘキシルアミン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、1-ブロモプロパン、ブロモプロパン、1,4-ジオキサン、1,2-ジアミノエタン、1,4-ジブロモブタン、イソプロパノール、1-ブタノール、2-ジメチルアミノエタノール、シクロプロピルメチルケトン、又はイソブチルメチルケトンが挙げられる。
【００５５】
本発明はまた、結晶質化合物2を調製するための方法であって、アリピプラゾールを溶媒中に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を約40℃〜132℃へ加熱し、当該混合物を冷却して沈殿を形成させ、そして沈殿を回収することを含んで成る。好適に、アリピプラゾールと溶媒の混合物を、冷却前に、アリピプラゾールの融点又は溶媒の沸点より下へ加熱される。混合物は、好適に、沈殿を形成する十分な時間量に渡り4℃に冷却される。生じる沈殿は、当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。任意に、この方法は更に、沈殿を乾燥させることを含んで成る。この方法は、実施例1で説明されており且つ結果は表1にまとめられている。
【００５６】
本発明において使用されて良い溶媒は、限定されないが、C3-6ケトン、C1-4ニトリル、C1-4アルコール、C1-6ハロゲン化アルカン、C1-6アミン、C2-8アミド、C2-6エステル、C2-6エーテル、C1-6スルホキシド、及びC4-10芳香族が挙げられる。好適に、溶媒は、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルアミン、アセトン、アセトニトリル、ピペリジン、酢酸ブチル、又はDMFのうちの少なくとも1つである。
【００５７】
添加される溶媒の量は、使用される量のアリピプラゾールを十分に溶かすべきである。当業者は、実験を殆どすることなく溶媒の十分な量を容易に決定することができる。溶媒の量に影響を及ぼす条件は、限定されないが、結晶化されるアリピプラゾールの量及び出発アリピプラゾールの純度が挙げられる。
【００５８】
本発明の第二の方法は、結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態II、形態XII、又は形態XIXを、アリピプラゾールを溶媒中に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を溶媒の沸点に加熱してアリピプラゾールを溶かすために加熱し、共-溶媒を加えアリピプラゾールを沈澱させ、当該共溶媒混合物を約室温へ冷却して約4℃にし、そして当該沈殿を回収することを含んで成る。第二の方法は更に、共溶媒の沸点が前記溶媒の沸点よりも低ければ、当該共溶媒を加える前に、混合物を冷却することを更に含んでも良い。
【００５９】
好適に、共溶媒混合物は、沈殿を回収する前に、約4℃で15時間に渡りそのままにされる。沈殿は、当業者に公知の任意の方法によって回収されてよい。任意に、この方法は、更に、沈殿を乾燥させる、好適に約100mmHg以下の減圧下35℃で乾燥させることを含んでなりうる。
【００６０】
上記のように、当業者は、アリピプラゾールを溶解させるために必要な溶媒の量を容易に決定することができる。本発明の第二の方法において使用されて良い溶媒は、限定ではないが、C2-6エステル、C2-6エーテル、メチルエチルケトン、又はC1-6ハロゲン化アルカンが挙げられる。好適に、溶媒は、酢酸エチル、メチルエチルケトン、クロロホルム、又はテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つである。
【００６１】
第二の方法の共溶媒は、溶液からアリピプラゾールを沈殿させるために十分な量において加えられるべきである。本発明の第二の方法において使用されて良い共溶媒としては、限定されないが、水、C1-4アルコール、C2-6エーテル、又はアセトンのうちの少なくとも1つが挙げられる。好適に、共-溶媒は、アセトン、水、メタノール、エタノール、エーテル、又は2-プロノールの少なくとも1つである。
【００６２】
アリピプラゾール結晶質化合物2を調製する第二の方法は、アリピプラゾールを溶媒に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を溶媒の沸点へ加熱してアリピプラゾールを形成し、共溶媒をアリピプラゾールが沈殿するまで加え、当該混合物を室温〜約4℃へ冷却し、そして当該沈殿結晶質化合物2を獲得することを含んで成る。第二の方法は、更に、アリピプラゾール溶媒混合物を、もし共溶媒の沸点が溶媒の沸点よりも低ければ、共溶媒を加える前に冷却することを含んで成る。
【００６３】
好適に、混合物は、沈殿したアリピプラゾールを回収する前に、4℃で15時間に渡り放置される。沈殿は、当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。任意に、当該方法は、更に沈殿を乾燥させること、好適に35℃、約100mmHg未満の減圧下で乾燥させることを含んで良い。
【００６４】
上記のように、当業者は、アリピプラゾールを溶かすために必要な溶媒の量を容易に決定することができる。本発明の第二の方法においいて使用されて良い溶媒としては、限定されないが、C2-6エステル、C2-6エーテル、メチルエチルケトン、及びC1-6ハロゲン化アルカンが挙げられる。好適に、溶媒はテトラヒドロフランである。
【００６５】
共-溶媒は、溶液からアリピプラゾールを沈殿させる十分な量で使用されて良い。本発明の第二の方法で使用されて良い共-溶媒には、限定されないが、水、C1-4アルコール、C2-6エーテル、又はアセトンが挙げられる。好適に、共-溶媒は、アセトン、エーテル、又は2-プロパノールのうちの1である。
【００６６】
共溶媒が加えられる温度は、共溶媒の沸点に依存する。もし、共溶媒の沸点が溶媒の沸点よりも低いなら、混合物は、共溶媒を加える前に共溶媒の沸点へ冷却される。もし、沈殿が共用溶媒を添加する前、温度を低下させる間に出現したら、更なる溶媒が、沈殿を溶かすために十分な量において加えられて良い。次いで共溶媒は、アリピプラゾールを沈殿させるために十分な量において加えられる。実施例2は、第二の方法を説明する。表2は第二の方法の結果をまとめる。
【００６７】
本発明は、形態Xを35℃で約100mmHg未満の圧力下、形態Iが形成されるまで形態Xを乾燥させることによって調製する方法をも包含する。
【００６８】
本発明は、結晶質化合物1を調製する方法であって、約100mmHg未満の圧力において、35℃で形態IIが形成されるまで乾燥させることによって調製する方法をも包含する。
【００６９】
本発明はまた、結晶質化合物2を調製する方法であって、形態D、形態X、形態XI、形態XII、又は形態XIXの少なくとも1つを提供し、そして加熱して結晶質化合物2を形成させることを含んで成る。
【００７０】
好適に、加熱段階は、約100℃〜約130℃で約30〜約60分に渡り行われる。結晶質化合物2を、結晶質形態D、形態X、形態XI、形態XII、又は形態XIXを加熱することによって調製することは、中間体を形態Dへ転移させることを伴う。例えば、結晶質化合物1は、100℃へ60分渡る加熱後に形態Dへ転換するが;しかし、130℃で30分に渡る更なる加熱が結晶質化合物1の結晶質化合物2への転換を完全にする。
【００７１】
本発明は、結晶質化合物2を調製する方法であって、形態XIを提供しそして35℃で約100mmHgの未満の圧力下で乾燥させて結晶質化合物2を形成させることを含んで成る方法をも提供する。
【００７２】
本発明はまた、結晶質化合物2を調製する方法であって、形態XIIをリアターに約25℃〜約35℃の温度で100mmHg以下の圧力、好適には、結晶質化合物2が獲得されるまで、約12rpmで撹拌しながら60mmHg以下の温度で加え、そして次第に温度を約100℃以下に上昇させる。好適に、結晶質化合物2は、結晶質形態C、形態D、又は形態XIIを5％以下含む。
【００７３】
本発明は、形態Cを調製する方法であって、形態II、結晶質化合物1、又は結晶質化合物2の少なくとも1つを提供し、そして加熱して形態Cを形成する方法をも包含する。好適に、結晶質形態は、約130℃〜約145℃の温度で、約30〜約180分に渡り加熱される。温度のわずかな上層が、形態Cの形成に必要な時間に有意な効果を有しうる。
【００７４】
本発明は、形態Dを調製する方法であって、結晶質化合物1、結晶質化合物2、又は形態XIVの少なくとも1つを提供し、そして当該結晶質形態を約100mmHg以下の圧力下、35℃で乾燥させる形態Dを形成させることを含んで成る、形態Dを調製することを含んで成る方法をも包含する。
【００７５】
本発明は、また結晶質化合物2と結晶質化合物1の混合物を調製する方法であって、形態XIを提供して約100mmHg以下の圧力で35℃において乾燥させて、結晶質化合物2と結晶質化合物1の混合物を形成させることを含んで成る方法をも包含する。
【００７６】
本発明はまた、形態D、結晶質化合物1、及び結晶質化合物2を調製する方法であって、形態D及び結晶質化合物1の混合物を提供し、そして当該混合物を約100mmHg以下の圧力下35℃において乾燥させて形態D、結晶質化合物1、及び結晶質化合物2の混合物を形成させることを含んで成る方法も包含する。
【００７７】
本発明はまた、形態XIIを調製する方法であって、アリピプラゾール及びエタノール(95体積%)を加えて混合物を形成させ、当該混合物を12rpmで機械的に撹拌する間にアリピプラゾールが溶解するまで還流で加熱し、当該混合物をろ過し、当該混合物を6時間に渡り0℃へ冷却し、当該混合物を1時間に渡り撹拌し、当該混合物をろ過し、そして1体積のエタノール(95体積%)で洗浄して形態XXIIを獲得することを含んで成る方法を包含する。
【００７８】
本発明は、形態XIIを流動床乾燥機へ約30℃で配置し、当該物質を約3.5時間に渡り30℃で放置し、結晶質形態を獲得し、そして当該結晶質形態を40℃で形態XXが形成されるまで放置することを含んで成る方法をも包含する。
【００７９】
表1、2、及び3には、本発明の結晶質形態の転換をまとめる。
【００８０】
本発明はまた、本発明のアリピプラゾール結晶質形態を含んで成る医薬組成物をも包含する。本明細書中で使用された場合、用語「医薬組成物」とは、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁、エマルション、顆粒、座薬、又は注射調製物を含む。本発明のアリピプラゾール結晶質形態を含む医薬組成物は、希釈剤又は賦形剤の例えば、充填剤、充填剤(bulking agents)、結合剤、湿潤剤、錠剤分解促進剤、界面活性剤及び潤滑剤を使用することにより調製されて良い。本発明の医薬組成物の投与をするための様々な方法が、治療目的に依存して選択されて良く、例えば、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁、エマルション、顆粒、カプセル、座薬、又は注射調製物が挙げられる。
【００８１】
当業界で公知且つ広く使用されている賦形剤が、医薬組成物中で使用されて良い。使用される担体には、限定されないが、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシュウム、カオリン、結晶質セルロース、ケイ酸などが挙げられる。使用される結合剤としては、限定されないが、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラク、メチルセルロース、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。錠剤分解促進剤としては、限定されないが、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、粉末アガー、粉末コンブ、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、デンプン、ラクトースなどが挙げられる。使用される錠剤分解促進剤としては、限定されないが、白糖、ステアリン、ココナッツバター、水素化油などが挙げられる。使用される吸着促進物質としては、限定されないが、第四アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。湿潤剤としては、限定されないが、グリセリン、デンプンなどが挙げられる。使用される吸着剤としては、限定されないが、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などが挙げられる。使用される錠剤分解促進剤としては、限定されないが、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。錠剤は、更に共通して知られているコーティング物質の例えば、糖コーティングした錠剤、ゼラチンフィルムコーティングした錠剤、腸溶性コーティングした錠剤、膜コーティングした錠剤、二層錠剤、及び多層錠剤が挙げられる。
【００８２】
医薬組成物をピル形態にする場合、当業界で任意に共通して使用される賦形剤が使用されて良い。例えば、担体の、限定されないが、ラクトース、デンプン、ココナッツバター、硬化植物油、カオリン、タルクなどが挙げられる。使用される結合剤としては、限定されないが、アラビアコム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチン、エタノールなどが挙げられる。使用される錠剤分解促進剤としては、限定されないが、アガー、コンブなどが挙げられる。
【００８３】
座薬の形態の医薬組成物に成形する目的のために、当業界で使用される任意の共通して知られている賦形剤が使用されて良い。例えば、賦形剤の、限定されないが、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、アルコールのエステル、ゼラチン、及び半合成グリセリドが挙げられる。
【００８４】
注射可能医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁は滅菌され、そして好適に血液と等張にされる。注射製剤は、当業界で公知の担体を使用して良い。例えば、注射可能製剤とのための担体としては、限定されないが、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、及びポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルが挙げられる。当業者は、注射可能調製等張剤を調製するために必要な、塩化ナトリウム、グルコース、又はグリセリンの量を、実験を殆どしなくとも容易に決定することができる。
【００８５】
更なる成分の例えば、溶解剤、バッファー剤、及び鎮痛剤が加えられて良い。もし必要なら、着色剤、防腐剤、香料、調味料、甘味料、及び他の医薬も、所望の製剤へ加えられて良い。
【００８６】
統合性失調症を治療するための医薬組成物中に含まれるアリピプラゾール又はその塩の量は、統合性失調症に関連した症状を治療、改善、又は減らすために十分であるべきだ。好適に、アリピプラゾールは、約1重量%〜約70重量%、及び一層好適に、約1%〜約30重量%の投与量で投与されて良い。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、年齢、性別、患者の症状などに依存して様々な方法において投与されて良い。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁、エマルション、顆粒及びカプセルも経口的に投与されて良い。注射製剤は、個別に、又は注射担体(transfusion)の例えば、グルコース溶液およびアミノ酸溶液と混合されて静脈へ投与されて良い。もし必要なら、注射製剤は、筋内、皮内、皮下又は腹腔内に投与されて良い。座薬は、直腸へ投与されて良い。
【００８８】
本発明によれば、統合性失調症を治療するための医薬組成物の投与量は、使用方法、年齢、性別、及び患者の症状に依存するだろう。好適に、アリピプラゾールは、約0.1mg/kg〜約10mg/kg体重/日の量で投与される。一層好適に、約1mg〜200mgのアリピプラゾールが一投与量において含まれて良い。
【００８９】
本発明はまた、アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質形態I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、又はXXの少なくとも1つ、及び医薬的に許容できる賦形剤を加えることを含んで成る医薬製剤を調製する方法をも包含する。本明細書中で使用された場合、用語「医薬製剤」には、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁、溶液、エマルション、顆粒、カプセル、座薬、又は注射製剤が挙げられる。
【００９０】
本発明は、所定の好適な実施態様を参照することにより記載されたが、他の実施態様も明細書の記載内容から当業者に明らかになるだろう。本発明は更に、アリピプラゾール結晶質形態の詳細な分析及び結晶質形態を調製するための方法を記載する以下の例を参照することにより更に決定されるだろう。材料と方法の多くの変更、が本発明の範囲を逸脱することなく行われて良いことが当業者に明らかだろう。
【実施例】
【００９１】
実施例
X-線粉末回折データを、固体状態検出器及び1.5418Åの銅放射を備えたSCINTAG粉末X-線回折計モデルX'TRAを使用することで獲得した。ゼロバックグランドを有する丸型アルミニウムサンプルホルダーを使用した。全てのピーク位置は、±0.2度2θ以内であった。示差走査熱量測定(DSC)分析を、Mettler 821Stare示差走査熱量計を使用することで行った。サンプルの重量は、約3mg〜約6mgであった。サンプルを10℃/分の速度で30C℃〜少なくとも200℃で走査した。オーブンを窒素ガスにより40ml/分の流速でパージングした。穴が3つのふたをした標準40μlアルミニウム坩堝を使用した。
【００９２】
熱重量分析(TGA)をMettler M3熱重量分析装置を使用することで行った。サンプルを重量約10mg測定して10℃/分の速度において25℃〜200℃で走査した。オーブンを窒素ガスで40ml/分の流速でパージングした。穴が1つのふたをした標準150μlアルミナ坩堝を使用した。
【００９３】
Karl Fisher分析を当業者に周知の方法に従い行った。
【００９４】
実施例1:アリピプラゾール多形の調製
アリピプラゾール(4g)を丸底フラスコ(50〜250ml)中の溶媒に溶かし、そして溶媒の沸点より下又はアリピプラゾール融点へ加熱し、そしてアリピプラゾールが完全に溶解するまで撹拌した。獲得した浸漬物を室温へと冷却し、そして4℃で15時間に渡り放置した。沈殿した結晶質形態をろ過によって回収し、そしてX-線回折技術(XRD)によって研究した。次いで、結晶質形態を約100mmHg以下の減圧下35℃で乾燥させて再度XRDによって研究した。結果を表1にまとめた。
【００９５】
【表１】
【表２】
【００９６】
実施例2:共溶媒系を使用するアリピプラゾール結晶質形態の調製
アリピプラゾール(4g)を丸底フラスコ(50〜250ml)中の溶媒に溶かし、そして溶媒の沸点へアリピプラゾールが完全に溶解するまで加熱した。この温度を、それが、もしアリピプラゾールを溶かすために使用した溶媒の沸点よりも低かったのならば、この温度を使用した溶媒の沸点へと冷却した。もし、冷却の間に沈殿が形成されれば、更なる溶媒を、沈殿が溶けるまで加えた。共溶媒を沈殿が形成されるまで加えた。
【００９７】
獲得した浸漬物を室温へと冷却し、そして4℃で15時間に渡り放置した。生じる結晶質形態をろ過によって回収し、そしてXRDによって研究した。次いで、結晶質形態を約100mmHg未満の減圧下35℃で乾燥させ、再度XRDによって研究した。この結果を表2にまとめた。
【００９８】
【表３】
【００９９】
実施例3:転換によるアリピプラゾールの調製
アリピプラゾール結晶質形態を約100℃〜約145℃へ約30〜約180分に渡り他の結晶質形態が形成されるまで加熱した。生じる結晶質形態をX-線回折を使用することで分析した。結果を下にまとめた。
【０１００】
【表４】
【０１０１】
実施例4:滴定することによって結晶質形態IIを調製する方法
アリピプラゾール結晶質化合物2(3g)及びアセトン(9mol)を、マグネティックスターラーを伴う丸底フラスコに加えた。スラリーを室温で沈殿が形成されるまで5時間に渡り撹拌した。次いで、沈殿を単離して形態IIとして同定した。形態IIを一晩50℃で乾燥させた。
【０１０２】
実施例5:エタノール中での再結晶化による形態XII*の調製
アリピプラゾール(30g)及びエタノール(300ml、95体積%)を機械撹拌機を備えた1lリアクターに加え、混合物を形成させた。この混合物を、還流でアリピプラゾールが溶けるまで加熱し、そして機械的にろ過した。生じる溶液を0℃で6時間の期間に渡り冷却し、そしてこの後1時間に渡り撹拌した。次いで、この溶液をろ過してエタノール(1体積の95体積%エタノール)で洗浄して形態XIIを獲得した。
【０１０３】
実施例6:形態XII*を乾燥させることによる形態XXの調製
形態XII(24g)を流動床乾燥機において30℃で3.5時間に渡り撹拌した。次いで、この物質を40℃で1.5時間に渡り、形態XXが獲得されるまで乾燥させた。
【０１０４】
実施例7:形態XII*を乾燥させることによる結晶質化合物2の調製
形態XII(30g)を、機械撹拌器を備えた250ml丸底3-首フラスコ中30℃で60mmHg以下の減圧下で乾燥させた。この物質を、30℃で3時間に渡る撹拌の後、40℃で2時間に渡り撹拌し、70℃で5時間渡り撹拌し、そして最後に、90℃で3時間に渡り撹拌した。結晶質化合物2を獲得した。
【０１０５】
実施例8:形態XII*を乾燥させることによる結晶質化合物2の調製
形態XII(30g)を、機械撹拌器を備えた0.25L丸底3-首フラスコ中30℃で20mmHg以下の減圧下で乾燥させた。3時間に渡る撹拌の後、40℃で2時間に渡り撹拌し、70℃で5時間渡り撹拌し、そして最後に、90℃で3時間に渡り撹拌した。結晶質化合物2を獲得した。
【０１０６】
実施例9:形態XII*を乾燥させることによる結晶質化合物2の調製
アリピプラゾール形態XII(35g)を、機械撹拌器を備えた0.25Lリアクター中室温で60mmHg以下の減圧下で乾燥させた。温度を1時間に渡り序々に100℃にし、そして100℃で1時間に渡り維持した。結晶質化合物2を獲得した。結晶質化合物2を獲得した。
【０１０７】
実施例10:形態XII*を乾燥させることによる結晶質化合物2の調製
形態XII(28g)を、機械撹拌器を備えた0.25Lリアクター中30℃で60mmHg以下の減圧下で乾燥させた。この物質を、3時間に渡る撹拌の後、40℃で2.5時間に渡り撹拌し、70℃で5時間渡り撹拌し、そして最後に、90℃で8時間に渡り撹拌した。結晶質化合物2を獲得した。
【０１０８】
*形態XIIは、図7のXRDパターンに記載のように、17.4、18.2、19.7、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるX-線粉末回折ピークを特徴としうる。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】形態Iの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図２】形態IIの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図３】形態VIの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図４】形VIIIの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図５】形態Xの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図６】形態XIの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図７】形態XIIの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図８】形態XIVの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図９】形態XIXの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図１０】形態XXの粉末X-線回折パターンを説明する。
【図１１】は、形態Iの示差走査熱量分析を説明する。
【図１２】形態IIの示差走査熱量分析を説明する。
【図１３】形態VIの示差走査熱量分析を説明する。
【図１４】形VIIIの示差走査熱量分析を説明する。
【図１５】形態Xの示差走査熱量分析を説明する。
【図１６】形態XIの示差走査熱量分析を説明する。
【図１７】形態XIXの示差走査熱量分析を説明する。
【図１８】形態XXの示差走査熱量分析を説明する。
【図１９】アリピプラゾール結晶質化合物2をアセトンでスラリー化することによって獲得した形態IIの粉末X線回折パターンを説明する。
【図２０】形態Cを10%有する形態IIの粉末 X-線回折パターンを説明する。
【図２１】形態Cを20%有する形態IIの粉末 X-線回折パターンを説明する。
【図２２】形態Cを30%有する形態IIの粉末 X-線回折パターンを説明する。
【図２３】形態Cを40%有する形態IIの粉末 X-線回折パターンを説明する。
【図２４】結晶質化合物1及び結晶質化合物2についてのX-線回折パターンを説明するスタガ図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶質化合物2をアセトン中で形態IIが形成されるまでスラリー化することによって形態IIを調製する方法。
【請求項２】
結晶質化合物2をアセトン中で約1〜約24時間に渡りスラリー化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
結晶質化合物2をアセトン中で約3〜約24時間に渡りスラリー化する請求項1に記載の方法。
【請求項４】
結晶質化合物2をアセトン中で約5時間に渡りスラリー化する請求項1に記載の方法。
【請求項５】
形態IIが約300ミクロン以下の平均粒径を有する請求項1に記載の方法。
【請求項６】
形態IIを約50℃で乾燥させることを更に含んで成る、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態D、形態I、形態II、形態VI、形態VIII、形態X、形態XI、又は形態XIIの少なくとも1つを調製する方法であって:
アリピプラゾールを溶媒中に溶かして、混合物を形成させ、当該混合物を約40℃〜約132℃へ加熱し;
当該混合物を、アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態I、II、VI、VIII、X、XI、又はXIIの少なくとも1つが沈殿するまで冷却し;そして
当該アリピプラゾールを回収する
ことを含んで成る方法。
【請求項８】
アリピプラゾールを、C3-6ケトン、C1-6ニトリル、C1-4アルコール、C1-6ハロゲン化アルカン、C1-6アミン、C2-6アミド、C2-6エステル、C2-6エーテル、C1-6スルホキシド又はC4-10芳香族の少なくとも1を含んで成る溶媒中に溶かす、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
アリピプラゾールを、アセトン、アセトニトリル、トリクロロアセトニトリル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソブタノール、プロピレングリコール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、DMF、ピペリジン、ピリジン、キシレン、トルエン、シクロヘキサナミド、ジエチルアミン、ヘキシルアミン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、1-ブロモプロパン、1,4-ジオキサン、1,2-ジアミノエタン、1,4-ジブロモブタン、イソプロパノール、1-ブタノール、2-ジメチルアミノエタノール、シクロプロピルメチルケトン、又はイソブチルケトンの少なくとも1つを含んで成る、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
結晶質化合物2を調製する方法であって:アリピプラゾールを溶媒に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を約40℃〜約132℃へ加熱し、当該混合物を結晶質化合物2が沈殿するまで冷却し、そして沈殿した結晶質化合物2を回収することを含んで成る方法。
【請求項１１】
アリピプラゾールを、C3-6ケトン、C1-6ニトリル、Cl-4アルコール、C1-6ハロゲン化アルカン、C1-6アミン、C2-6アミド、C2-6エステル、C2-6エーテル、C1-6スルホキシド、及びC4-10芳香族の少なくとも1つを含んで成る溶媒に溶かす請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
アリピプラゾールを、クロロルム、テトラヒドロフラン、ジエチルアミン、アセトン、アセトニトリル、ピペリジン、酢酸ブチル、又はDMFの少なくとも1つを含んで成る溶媒に溶かす、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
アリピプラゾールと溶媒の混合物を、アリピプラゾールの融点又は溶媒のおよそ沸点より下へ加熱する、請求項7及び10に記載の方法。
【請求項１４】
前記冷却段階を約4℃の温度で行う、請求項７又は１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記冷却段階を約15時間に渡り行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
アリピプラゾール沈殿を乾燥させることを更に含んで成る、請求項７及び１０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態D、II、XII又はXIXの少なくとも1を調製する方法であって:アリピプラゾールを溶媒中に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を溶媒の沸点へアリピプラゾールが溶けるまで加熱し、混合物を冷却し、共溶媒をアリピプラゾールと溶媒の混合物へ、アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態D、II、XII、又はXIXの少なくとも１つが沈殿するまで加え、そしてアリピプラゾールを回収することを含む方法。
【請求項１８】
使用する溶媒が、C2-6エステル、C2-6エーテル、メチルエチルケトン、又はC1-6ハロゲン化アルカンを含んで成る群の少なくとも1つである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記使用する溶媒が、酢酸エチル、メチルエチルケトン、クロロホルム、又はテトラヒドロフランの少なくとも1つである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記共溶媒が、水、C1-4アルコール、エーテル又はアセトンの少なくとも1つである、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
前記共溶媒が水、メタノール、エタノール、アセトン、エーテル、又は2-プロパノールの少なくとも1つである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
アリピプラゾール結晶質化合物2を調製するための方法であって:アリピプラゾールを溶媒に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を溶媒の融点へアリピプラゾールが溶けるまで加熱し、当該混合物を冷却し、共溶媒をアリピプラゾールと溶媒の混合物へ、アリピプラゾール結晶質化合物2が沈殿するまで加え、そして当該アリピプラゾールを回収することを含んで成る方法。
【請求項２３】
前記使用する溶媒がC2-6エステル、C2-6エーテル、メチルエチルケトン、又はC1-6ハロゲン化アルカンの少なくとも１つである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記使用する溶媒がテトラヒドロフランである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記共溶媒が、アセトン、エーテル、又は2-プロパノールの少なくとも1つである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記アリピプラゾールと溶媒の混合物を、共溶媒の沸点が溶媒の沸点よりも低ければ、当該共溶媒を加える前に共溶媒の沸点へ冷却することを含んで成る、請求項１７及び２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
冷却する間に沈殿を形成させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
さらなる量の共溶媒を加える、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記アリピプラゾール、溶媒、及び共溶媒の混合物を室温へ冷やして約4℃で15時間に渡り、アリピプラゾールを回収する前に放置する、請求項１７又は２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記アリピプラゾール沈殿を乾燥させることを更に含んで成る、請求１７又は２２に記載の方法。
【請求項３１】
アリピプラゾール結晶質化合物2を調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質形態D、X、XI、XII、又はXIXを提供し、そしてアリピプラゾールを加熱してアリピプラゾール結晶質化合物2を獲得することを含んで成る方法。
【請求項３２】
前記加熱段階を約100℃〜約130℃の温度で行う、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アリピプラゾール結晶質化合物2を調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質形態XIを提供し;そしてアリピプラゾールを乾燥させてアリピプラゾール結晶質化合物2を獲得する段階を含んで成る方法。
【請求項３４】
前記乾燥段階を約35℃の温度で行う、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記加熱段階を約100mmHg未満の圧力で行う、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
アリピプラゾール結晶質形態Iを調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質形態Xを提供し;そしてアリピプラゾールを乾燥させてアリピプラゾール結晶質形態Iを獲得する方法。
【請求項３７】
前記乾燥段階を約35℃の温度で行う、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記乾燥段階を、約100mmHg以下の圧力で行う、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
アリピプラゾール結晶質形態IIを調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質化合物1を提供し;そしてアリピプラゾールを乾燥させてアリピプラゾール結晶質形態IIを調製する方法。
【請求項４０】
前記乾燥段階を約35℃の温度で行う、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記乾燥段階を、約100mmHg以下の圧力で行う、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
アリピプラゾール形態Cを調製する方法であって:アリピプラゾール形態II、アリピプラゾール結晶質化合物1又はアリピプラゾール結晶質化合物2を提供し、そして当該アリピプラゾールを加熱してアリピプラゾール形態Cを形成させることを含んで成る方法。
【請求項４３】
前記加熱段階を約130℃〜約145℃の温度で行う、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記加熱段階を約30分〜約180分の時間に渡り行う、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
アリピプラゾール形態Dを調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、又は結晶質形態XIVを提供し;そして当該アリピプラゾールを乾燥させてアリピプラゾール形態Dを形成させることを含んで成る方法。
【請求項４６】
前記乾燥段階を約35℃の温度で行う、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記乾燥段階を100mmHg未満の圧力下で行う、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
結晶質アリピプラゾール化合物2及び化合物1の混合物を調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質形態XIを提供し;そしてアリピプラゾールを乾燥させて結晶質アリピプラゾール化合物2及び化合物1の混合物を獲得することを含んで成る方法。
【請求項４９】
前記乾燥段階を35℃の温度で行う、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記乾燥段階を約100mmHg未満の圧力下で行う、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
結晶質アリピプラゾール形態D、化合物1、及び化合物2の混合物を調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質形態D及び化合物1の混合物を提供し;そして当該混合物を乾燥させて結晶質アリピプラゾール形態D、化合物1、及び化合物2の混合物を獲得することを含んで成る方法。
【請求項５２】
前記乾燥段階を約35℃の温度で行う、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記乾燥段階を約100mmHg未満の圧力下で行う、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
アリピプラゾール及びエタノールを組合せて混合物を形成させ、当該混合物をアリピプラゾールが溶けるまで還流で加熱し、当該混合物をろ過し、当該混合物を冷却し、当該混合物を撹拌し、当該混合物を数秒ろ過し、そして当該混合物をエタノールで洗浄することを含んで成る、アリピプラゾール形態XIIを調製する方法。
【請求項５５】
前記混合物を、機械式フィルターによりろ過する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記混合物を約0℃へ冷却する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記混合物を約6時間に渡り冷却する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記撹拌を、機械撹拌機によって約1時間に渡り行う、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
アリピプラゾール形態XIIを提供し、そしてアリピプラゾール形態XIIを、形態XXが形成されるまで加熱することを含んで成るアリピプラゾール形態XXを調製する方法。
【請求項６０】
前記加熱段階を約30℃で行う、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記加熱段階を約3.5時間に渡り行う、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記加熱段階が、約30℃で約3.5時間に渡り加熱した後に、約40℃で加熱する第二の段階を含んで成る、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
第二段階を約1.5時間に渡り行う、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
アリピプラゾール結晶質化合物2を調製する方法であって:アリピプラゾール形態XIIを提供し、そしてアリピプラゾール形態XIIを減圧下、アリピプラゾール結晶質化合物2が獲得されるまで加熱することを含んで成る方法。
【請求項６５】
アリピプラゾール形態XIIを100mmHg以下の減圧下で加熱する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
アリピプラゾール形態XIIを60mmHg以下の減圧下で加熱する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
アリピプラゾール形態XIIを20mmHg以下の減圧下で加熱する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
アリピプラゾール形態XIIを約100℃以下の温度で加熱する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
アリピプラゾール形態XIIの加熱を複数の段階で行う、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記乾燥段階を様々な温度で行う、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質形態I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、又はXXの少なくとも1つ及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項７２】
アリピプラゾールが約1重量%〜約70重量%の量で存在する、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記アリピプラゾールが約1重量%〜約30重量%の量で存在する、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質形態I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、又はXXの少なくとも1つと医薬的に許容できる賦形剤を少なくとも1つを混合することを含んで成る、医薬製剤を調製する方法。
【請求項７５】
統合性失調症を治療する方法であって、統合性失調症に関連する症状を治療、改善、又は軽減するために有効な量においてアリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質形態I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、又はXXの少なくとも１つを含んで成る医薬組成物を必要とする患者へ投与することを含んで成る、統合性失調症を治療する方法。
【請求項７６】
前記医薬組成物を1日あたり約0.1mg/kg〜約10mg/kgの体重で投与する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記医薬組成物を、約1mg〜約200mg/投与量の量で投与する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
16.8、19.6、20.6、22.3、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターン、又は約139℃〜約140℃における吸熱を示すDSC走査のうち少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態I。
【請求項７９】
更に、11.3、12.3、14.6、15.2、17.9、22.8、及び23.6度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークを特徴とする、請求項７８に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８０】
16.5、18.7、21.9、22.4及び23.5度2θ、±0.2にピークを有するXRDパターン、又は約100℃〜約130℃の範囲に広く且つ小さな吸熱並びに約148℃〜約150℃の範囲に融解吸熱を示すDSCの少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態II。
【請求項８１】
10.2、11.8、20.0、20.7、26.2、27.3、及び29.0度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項８０に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８２】
他のアリピプラゾール結晶質形態を40重量%未有する、請求項８０に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８３】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態C、又は結晶質形態Dを40重量%未満有する、請求項８２に記載のアリピプラゾール 結晶質形態。
【請求項８４】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態C、又は結晶質形態Dを30重量％未満有する、請求項８３に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８５】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態C、又は結晶質形態Dを20重量％未満有する、請求項８４に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８６】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態C、又は結晶質形態Dを10重量％未満有する、請求項８５に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８７】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態C、又は結晶質形態Dを5重量％未満有する、請求項８６に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８８】
17.6、17.8、20.6、及び24.9度2θ、±0.2度2θにピークを有するXRDパターン、又は第一の約105℃におけるピーク及び第二の約110℃におけるピーク2つの吸熱ピークを示すDSC走査の少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態VI。
【請求項８９】
23.7、27.0、及び31.2度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項８８に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９０】
4.4、8.7、20.8、21.6、及び26.0度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターン、又は約87℃における吸熱、その後の広い吸熱を示すDSC走査を特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態VIII。
【請求項９１】
13.0、17.3、19.3、24.5、27.4、及び29.2度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項９０に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９２】
18.2、22.4、22.8及び24.3度2θ、±0.2度2θにピークを有するXRDパターン、又は約100℃未満に吸熱を示すDSC走査の少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態X。
【請求項９３】
15.4、19.8、23.5、及び29.1度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークを更に特徴とする、請求項９２に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９４】
約136℃〜約140℃における吸熱及び約147℃〜約149℃における吸熱を示すDSC走査を更に特徴とする、請求項９２に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９５】
5.9、18.0、20.5、24.5、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターン、約100℃未満に吸熱及び約140℃における融解吸熱を示すDSC走査の少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態XI。
【請求項９６】
19.0、19.6、22.7、26.4、及び28.3度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項９５に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９７】
17.4、18.2、19.7、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターン、又は約120℃未満に吸熱及び約140℃における融解吸熱を示すDSC走査の少なくとも1つと特徴とする、無水アリピプラゾール結晶質形態XII。
【請求項９８】
8.8、10.3、12.7、23.3、及び28.0度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項９７に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９９】
11.0、23.6、24.7、25.2、及び29.0度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターンを特徴とするアリピプラゾール結晶質形態XIV。
【請求項１００】
12.9、16.5、18.8、22.2、26.3、27.3、及び28.5度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項９９に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項１０１】
17.4、18.7、20.0、23.3、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるXRDパターン、又は1つは約115℃、及び約1つは140℃における2つの吸熱を示すDSC走査の少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態XIX。
【請求項１０２】
10.8、11.6、27.1、27.7、及び28.3度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項１０１に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項１０３】
19.6、20.4、20.8、22.1、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターン、又は1つは約115℃、及び1つは約140℃における2つの吸熱を示すDSC走査の少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態XX。
【請求項１０４】
10.2、11.0、15.6、17.4、18.2、25.8、26.6、及び28.5度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピーク、又は約100℃における吸熱、約120℃における吸熱、及び140℃〜150℃の多数の転移を示すDSC走査を更に特徴とする、請求項１０３に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項１】
結晶質化合物2をアセトン中で形態IIが形成されるまでスラリー化することによって形態IIを調製する方法。
【請求項２】
結晶質化合物2をアセトン中で約1〜約24時間に渡りスラリー化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
結晶質化合物2をアセトン中で約3〜約24時間に渡りスラリー化する請求項1に記載の方法。
【請求項４】
結晶質化合物2をアセトン中で約5時間に渡りスラリー化する請求項1に記載の方法。
【請求項５】
形態IIが約300ミクロン以下の平均粒径を有する請求項1に記載の方法。
【請求項６】
形態IIを約50℃で乾燥させることを更に含んで成る、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
結晶質化合物1、結晶質化合物2、形態D、形態I、形態II、形態VI、形態VIII、形態X、形態XI、又は形態XIIの少なくとも1つを調製する方法であって:
アリピプラゾールを溶媒中に溶かして、混合物を形成させ、当該混合物を約40℃〜約132℃へ加熱し;
当該混合物を、アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態I、II、VI、VIII、X、XI、又はXIIの少なくとも1つが沈殿するまで冷却し;そして
当該アリピプラゾールを回収する
ことを含んで成る方法。
【請求項８】
アリピプラゾールを、C3-6ケトン、C1-6ニトリル、C1-4アルコール、C1-6ハロゲン化アルカン、C1-6アミン、C2-6アミド、C2-6エステル、C2-6エーテル、C1-6スルホキシド又はC4-10芳香族の少なくとも1を含んで成る溶媒中に溶かす、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
アリピプラゾールを、アセトン、アセトニトリル、トリクロロアセトニトリル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソブタノール、プロピレングリコール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、DMF、ピペリジン、ピリジン、キシレン、トルエン、シクロヘキサナミド、ジエチルアミン、ヘキシルアミン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、1-ブロモプロパン、1,4-ジオキサン、1,2-ジアミノエタン、1,4-ジブロモブタン、イソプロパノール、1-ブタノール、2-ジメチルアミノエタノール、シクロプロピルメチルケトン、又はイソブチルケトンの少なくとも1つを含んで成る、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
結晶質化合物2を調製する方法であって:アリピプラゾールを溶媒に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を約40℃〜約132℃へ加熱し、当該混合物を結晶質化合物2が沈殿するまで冷却し、そして沈殿した結晶質化合物2を回収することを含んで成る方法。
【請求項１１】
アリピプラゾールを、C3-6ケトン、C1-6ニトリル、Cl-4アルコール、C1-6ハロゲン化アルカン、C1-6アミン、C2-6アミド、C2-6エステル、C2-6エーテル、C1-6スルホキシド、及びC4-10芳香族の少なくとも1つを含んで成る溶媒に溶かす請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
アリピプラゾールを、クロロルム、テトラヒドロフラン、ジエチルアミン、アセトン、アセトニトリル、ピペリジン、酢酸ブチル、又はDMFの少なくとも1つを含んで成る溶媒に溶かす、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
アリピプラゾールと溶媒の混合物を、アリピプラゾールの融点又は溶媒のおよそ沸点より下へ加熱する、請求項7及び10に記載の方法。
【請求項１４】
前記冷却段階を約4℃の温度で行う、請求項７又は１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記冷却段階を約15時間に渡り行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
アリピプラゾール沈殿を乾燥させることを更に含んで成る、請求項７及び１０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態D、II、XII又はXIXの少なくとも1を調製する方法であって:アリピプラゾールを溶媒中に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を溶媒の沸点へアリピプラゾールが溶けるまで加熱し、混合物を冷却し、共溶媒をアリピプラゾールと溶媒の混合物へ、アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態D、II、XII、又はXIXの少なくとも１つが沈殿するまで加え、そしてアリピプラゾールを回収することを含む方法。
【請求項１８】
使用する溶媒が、C2-6エステル、C2-6エーテル、メチルエチルケトン、又はC1-6ハロゲン化アルカンを含んで成る群の少なくとも1つである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記使用する溶媒が、酢酸エチル、メチルエチルケトン、クロロホルム、又はテトラヒドロフランの少なくとも1つである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記共溶媒が、水、C1-4アルコール、エーテル又はアセトンの少なくとも1つである、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
前記共溶媒が水、メタノール、エタノール、アセトン、エーテル、又は2-プロパノールの少なくとも1つである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
アリピプラゾール結晶質化合物2を調製するための方法であって:アリピプラゾールを溶媒に溶かして混合物を形成させ、当該混合物を溶媒の融点へアリピプラゾールが溶けるまで加熱し、当該混合物を冷却し、共溶媒をアリピプラゾールと溶媒の混合物へ、アリピプラゾール結晶質化合物2が沈殿するまで加え、そして当該アリピプラゾールを回収することを含んで成る方法。
【請求項２３】
前記使用する溶媒がC2-6エステル、C2-6エーテル、メチルエチルケトン、又はC1-6ハロゲン化アルカンの少なくとも１つである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記使用する溶媒がテトラヒドロフランである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記共溶媒が、アセトン、エーテル、又は2-プロパノールの少なくとも1つである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記アリピプラゾールと溶媒の混合物を、共溶媒の沸点が溶媒の沸点よりも低ければ、当該共溶媒を加える前に共溶媒の沸点へ冷却することを含んで成る、請求項１７及び２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
冷却する間に沈殿を形成させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
さらなる量の共溶媒を加える、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記アリピプラゾール、溶媒、及び共溶媒の混合物を室温へ冷やして約4℃で15時間に渡り、アリピプラゾールを回収する前に放置する、請求項１７又は２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記アリピプラゾール沈殿を乾燥させることを更に含んで成る、請求１７又は２２に記載の方法。
【請求項３１】
アリピプラゾール結晶質化合物2を調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質形態D、X、XI、XII、又はXIXを提供し、そしてアリピプラゾールを加熱してアリピプラゾール結晶質化合物2を獲得することを含んで成る方法。
【請求項３２】
前記加熱段階を約100℃〜約130℃の温度で行う、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アリピプラゾール結晶質化合物2を調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質形態XIを提供し;そしてアリピプラゾールを乾燥させてアリピプラゾール結晶質化合物2を獲得する段階を含んで成る方法。
【請求項３４】
前記乾燥段階を約35℃の温度で行う、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記加熱段階を約100mmHg未満の圧力で行う、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
アリピプラゾール結晶質形態Iを調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質形態Xを提供し;そしてアリピプラゾールを乾燥させてアリピプラゾール結晶質形態Iを獲得する方法。
【請求項３７】
前記乾燥段階を約35℃の温度で行う、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記乾燥段階を、約100mmHg以下の圧力で行う、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
アリピプラゾール結晶質形態IIを調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質化合物1を提供し;そしてアリピプラゾールを乾燥させてアリピプラゾール結晶質形態IIを調製する方法。
【請求項４０】
前記乾燥段階を約35℃の温度で行う、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記乾燥段階を、約100mmHg以下の圧力で行う、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
アリピプラゾール形態Cを調製する方法であって:アリピプラゾール形態II、アリピプラゾール結晶質化合物1又はアリピプラゾール結晶質化合物2を提供し、そして当該アリピプラゾールを加熱してアリピプラゾール形態Cを形成させることを含んで成る方法。
【請求項４３】
前記加熱段階を約130℃〜約145℃の温度で行う、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記加熱段階を約30分〜約180分の時間に渡り行う、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
アリピプラゾール形態Dを調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、又は結晶質形態XIVを提供し;そして当該アリピプラゾールを乾燥させてアリピプラゾール形態Dを形成させることを含んで成る方法。
【請求項４６】
前記乾燥段階を約35℃の温度で行う、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記乾燥段階を100mmHg未満の圧力下で行う、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
結晶質アリピプラゾール化合物2及び化合物1の混合物を調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質形態XIを提供し;そしてアリピプラゾールを乾燥させて結晶質アリピプラゾール化合物2及び化合物1の混合物を獲得することを含んで成る方法。
【請求項４９】
前記乾燥段階を35℃の温度で行う、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記乾燥段階を約100mmHg未満の圧力下で行う、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
結晶質アリピプラゾール形態D、化合物1、及び化合物2の混合物を調製する方法であって:アリピプラゾール結晶質形態D及び化合物1の混合物を提供し;そして当該混合物を乾燥させて結晶質アリピプラゾール形態D、化合物1、及び化合物2の混合物を獲得することを含んで成る方法。
【請求項５２】
前記乾燥段階を約35℃の温度で行う、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記乾燥段階を約100mmHg未満の圧力下で行う、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
アリピプラゾール及びエタノールを組合せて混合物を形成させ、当該混合物をアリピプラゾールが溶けるまで還流で加熱し、当該混合物をろ過し、当該混合物を冷却し、当該混合物を撹拌し、当該混合物を数秒ろ過し、そして当該混合物をエタノールで洗浄することを含んで成る、アリピプラゾール形態XIIを調製する方法。
【請求項５５】
前記混合物を、機械式フィルターによりろ過する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記混合物を約0℃へ冷却する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記混合物を約6時間に渡り冷却する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記撹拌を、機械撹拌機によって約1時間に渡り行う、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
アリピプラゾール形態XIIを提供し、そしてアリピプラゾール形態XIIを、形態XXが形成されるまで加熱することを含んで成るアリピプラゾール形態XXを調製する方法。
【請求項６０】
前記加熱段階を約30℃で行う、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記加熱段階を約3.5時間に渡り行う、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記加熱段階が、約30℃で約3.5時間に渡り加熱した後に、約40℃で加熱する第二の段階を含んで成る、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
第二段階を約1.5時間に渡り行う、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
アリピプラゾール結晶質化合物2を調製する方法であって:アリピプラゾール形態XIIを提供し、そしてアリピプラゾール形態XIIを減圧下、アリピプラゾール結晶質化合物2が獲得されるまで加熱することを含んで成る方法。
【請求項６５】
アリピプラゾール形態XIIを100mmHg以下の減圧下で加熱する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
アリピプラゾール形態XIIを60mmHg以下の減圧下で加熱する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
アリピプラゾール形態XIIを20mmHg以下の減圧下で加熱する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
アリピプラゾール形態XIIを約100℃以下の温度で加熱する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
アリピプラゾール形態XIIの加熱を複数の段階で行う、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記乾燥段階を様々な温度で行う、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質形態I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、又はXXの少なくとも1つ及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項７２】
アリピプラゾールが約1重量%〜約70重量%の量で存在する、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記アリピプラゾールが約1重量%〜約30重量%の量で存在する、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質形態I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、又はXXの少なくとも1つと医薬的に許容できる賦形剤を少なくとも1つを混合することを含んで成る、医薬製剤を調製する方法。
【請求項７５】
統合性失調症を治療する方法であって、統合性失調症に関連する症状を治療、改善、又は軽減するために有効な量においてアリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質形態I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、又はXXの少なくとも１つを含んで成る医薬組成物を必要とする患者へ投与することを含んで成る、統合性失調症を治療する方法。
【請求項７６】
前記医薬組成物を1日あたり約0.1mg/kg〜約10mg/kgの体重で投与する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記医薬組成物を、約1mg〜約200mg/投与量の量で投与する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
16.8、19.6、20.6、22.3、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターン、又は約139℃〜約140℃における吸熱を示すDSC走査のうち少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態I。
【請求項７９】
更に、11.3、12.3、14.6、15.2、17.9、22.8、及び23.6度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークを特徴とする、請求項７８に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８０】
16.5、18.7、21.9、22.4及び23.5度2θ、±0.2にピークを有するXRDパターン、又は約100℃〜約130℃の範囲に広く且つ小さな吸熱並びに約148℃〜約150℃の範囲に融解吸熱を示すDSCの少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態II。
【請求項８１】
10.2、11.8、20.0、20.7、26.2、27.3、及び29.0度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項８０に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８２】
他のアリピプラゾール結晶質形態を40重量%未有する、請求項８０に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８３】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態C、又は結晶質形態Dを40重量%未満有する、請求項８２に記載のアリピプラゾール 結晶質形態。
【請求項８４】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態C、又は結晶質形態Dを30重量％未満有する、請求項８３に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８５】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態C、又は結晶質形態Dを20重量％未満有する、請求項８４に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８６】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態C、又は結晶質形態Dを10重量％未満有する、請求項８５に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８７】
アリピプラゾール結晶質化合物1、結晶質化合物2、結晶質形態C、又は結晶質形態Dを5重量％未満有する、請求項８６に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項８８】
17.6、17.8、20.6、及び24.9度2θ、±0.2度2θにピークを有するXRDパターン、又は第一の約105℃におけるピーク及び第二の約110℃におけるピーク2つの吸熱ピークを示すDSC走査の少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態VI。
【請求項８９】
23.7、27.0、及び31.2度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項８８に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９０】
4.4、8.7、20.8、21.6、及び26.0度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターン、又は約87℃における吸熱、その後の広い吸熱を示すDSC走査を特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態VIII。
【請求項９１】
13.0、17.3、19.3、24.5、27.4、及び29.2度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項９０に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９２】
18.2、22.4、22.8及び24.3度2θ、±0.2度2θにピークを有するXRDパターン、又は約100℃未満に吸熱を示すDSC走査の少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態X。
【請求項９３】
15.4、19.8、23.5、及び29.1度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークを更に特徴とする、請求項９２に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９４】
約136℃〜約140℃における吸熱及び約147℃〜約149℃における吸熱を示すDSC走査を更に特徴とする、請求項９２に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９５】
5.9、18.0、20.5、24.5、及び25.1度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターン、約100℃未満に吸熱及び約140℃における融解吸熱を示すDSC走査の少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態XI。
【請求項９６】
19.0、19.6、22.7、26.4、及び28.3度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項９５に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９７】
17.4、18.2、19.7、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターン、又は約120℃未満に吸熱及び約140℃における融解吸熱を示すDSC走査の少なくとも1つと特徴とする、無水アリピプラゾール結晶質形態XII。
【請求項９８】
8.8、10.3、12.7、23.3、及び28.0度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項９７に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項９９】
11.0、23.6、24.7、25.2、及び29.0度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターンを特徴とするアリピプラゾール結晶質形態XIV。
【請求項１００】
12.9、16.5、18.8、22.2、26.3、27.3、及び28.5度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項９９に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項１０１】
17.4、18.7、20.0、23.3、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるXRDパターン、又は1つは約115℃、及び約1つは140℃における2つの吸熱を示すDSC走査の少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態XIX。
【請求項１０２】
10.8、11.6、27.1、27.7、及び28.3度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピークをさらに特徴とする、請求項１０１に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【請求項１０３】
19.6、20.4、20.8、22.1、及び24.5度2θ、±0.2度2θにおけるピークを有するXRDパターン、又は1つは約115℃、及び1つは約140℃における2つの吸熱を示すDSC走査の少なくとも1つを特徴とする、アリピプラゾール結晶質形態XX。
【請求項１０４】
10.2、11.0、15.6、17.4、18.2、25.8、26.6、及び28.5度2θ、±0.2度2θにおけるXRDピーク、又は約100℃における吸熱、約120℃における吸熱、及び140℃〜150℃の多数の転移を示すDSC走査を更に特徴とする、請求項１０３に記載のアリピプラゾール結晶質形態。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【公表番号】特表２００７−５１７７８３（Ｐ２００７−５１７７８３Ａ）
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４５５８３（Ｐ２００６−５４５５８３）
【出願日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４２９７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８３５
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４２９７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８３５
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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