アルツハイマー病および関連の神経変性疾患のための併用処置
本発明は、一般に、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を含む新規な組成物および方法に関する。該組成物および方法により、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害が関与する疾患（アルツハイマー病および関連する神経変性疾患など）の処置において、有益な効果、特に、持続性の有益な効果がもたらされる。本発明は、シクロヘキサンヘキソールまたは類似化合物と併用するとアルツハイマー病の処置に特に有効であり得る類型の化合物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと、各化合物単独と比べて相乗効果がもたらされる少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の治療有効量、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬組成物であって、前記シクロヘキサンヘキソールが、式Ｉ：
【化１３】
（式中、Ｘは、ｍｙｏ−、ｓｃｙｌｌｏ、ｅｐｉ−、ｃｈｉｒｏまたはａｌｌｏ−イノシトールラジカルであるシクロヘキサンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つ以上が、独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグである、医薬組成物。
【請求項２】
シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとの組合せで含む医薬組成物であって、前記シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬は治療有効量で、前記医薬組成物の投与部位またはその隣接部位に、Ａβの凝集の抑制もしくは低減、シナプス機能の維持および／またはＡβ負荷の低減に対する相乗的治療効果がもたらされるのに充分な投与時間で存在する、医薬組成物。
【請求項３】
前記シクロヘキサンヘキソールが、式ＶａまたはＶｂ：
【化１４】
（式中、任意選択で、１個、２個、３個、４個、５個または６個のヒドロキシル基が一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている）
の化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記シクロヘキサンヘキソールが、式ＶＩ：
【化１５】
（式中、任意選択で、１個、２個、３個、４個、５個または６個のヒドロキシル基が一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている）
の化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物中の１個または２個のヒドロキシル基が、水素；アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；アルキニル；置換アルキニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アリール；アラルキル；置換アリール；ハロゲン；チオール；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＰＯ３Ｈ２；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；または−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキルもしくは−ＳＯ３Ｈである）
で置き換えられている、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬が、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害を処置するのに必要とされる各化合物単独の用量よりも少なくとも約１．１〜１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍少ない用量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約５０〜約１００００ｍｇ、５０〜約２０００ｍｇ、７０〜約７０００ｍｇ、７０〜約６０００ｍｇ、７０〜約５５００ｍｇ、７０〜約５０００ｍｇ、７０〜約４５００ｍｇ、７０〜約４０００ｍｇ、７０〜約３５００ｍｇ、７０〜約３０００ｍｇ、１５０〜約２５００ｍｇ、１５０〜約２０００ｍｇ、２００〜約２５００、２００〜約２０００ｍｇまたは２００〜約１５００ｍｇ、７００〜約１２００ｍｇまたは１０００ｍｇのシクロヘキサンヘキソールを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、５ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、６０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのセクレターゼ阻害薬を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記セクレターゼ阻害薬がβ−セクレターゼ阻害薬である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
セクレターゼ阻害薬が表１に列挙した化合物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
セクレターゼ阻害薬に連結されたシクロヘキサンヘキソールを含むコンジュゲート。
【請求項１２】
シクロヘキサンヘキソールと少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬とを含む単位投薬形態であって、前記シクロヘキサンヘキソールの投薬量が、約５０〜約１００００ｍｇ、５０〜約２０００ｍｇ、７０〜約７０００ｍｇ、７０〜約６０００ｍｇ、７０〜約５５００ｍｇ、７０〜約５０００ｍｇ、７０〜約４５００ｍｇ、７０〜約４０００ｍｇ、７０〜約３５００ｍｇ、７０〜約３０００ｍｇ、１５０〜約２５００ｍｇ、１５０〜約２０００ｍｇ、２００〜約２５００ｍｇ、２００〜約２０００ｍｇ、２００〜約１５００ｍｇ、７００〜約１２００ｍｇまたは１０００ｍｇであり、前記セクレターゼ阻害薬の投薬量が、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、２００〜約１６００ｍｇ、１００〜約１０００ｍｇ、２００〜約９００ｍｇまたは３００〜約９００ｍｇである、単位投薬形態。
【請求項１３】
対象に、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと、治療有効量の少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の組合せを投与して、有益な効果をもたらすことを含む、対象における、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害が関与する疾患の処置方法。
【請求項１４】
処置を必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールを、少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の投与との組み合わせで投与することを含む、神経変性疾患の処置方法。
【請求項１５】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、認知症、ＭＣＩ、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇またはピック病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組合せによって、神経変性疾患の少なくとも１つの症状の持続的低減がもたらされる、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が、対象への投与前に合わされる、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が、対象に逐次投与される、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が相乗的有効量である、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量を投与することを含む、アルツハイマー病の予防方法。
【請求項２１】
セクレターゼ阻害薬がβ−セクレターゼ阻害薬であり、シクロヘキサンヘキソールがｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物またはｅｐｉ−イノシトール化合物である、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害の処置のための医薬としての、少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと少なくとも１種類とセクレターゼ阻害薬とを含む組成物の使用。
【請求項２３】
シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬、容器ならびに、対象におけるタンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害の処置における使用のための使用説明書を含むキット。
【請求項１】
少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと、各化合物単独と比べて相乗効果がもたらされる少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の治療有効量、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬組成物であって、前記シクロヘキサンヘキソールが、式Ｉ：
【化１３】
（式中、Ｘは、ｍｙｏ−、ｓｃｙｌｌｏ、ｅｐｉ−、ｃｈｉｒｏまたはａｌｌｏ−イノシトールラジカルであるシクロヘキサンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つ以上が、独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグである、医薬組成物。
【請求項２】
シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとの組合せで含む医薬組成物であって、前記シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬は治療有効量で、前記医薬組成物の投与部位またはその隣接部位に、Ａβの凝集の抑制もしくは低減、シナプス機能の維持および／またはＡβ負荷の低減に対する相乗的治療効果がもたらされるのに充分な投与時間で存在する、医薬組成物。
【請求項３】
前記シクロヘキサンヘキソールが、式ＶａまたはＶｂ：
【化１４】
（式中、任意選択で、１個、２個、３個、４個、５個または６個のヒドロキシル基が一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている）
の化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記シクロヘキサンヘキソールが、式ＶＩ：
【化１５】
（式中、任意選択で、１個、２個、３個、４個、５個または６個のヒドロキシル基が一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている）
の化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物中の１個または２個のヒドロキシル基が、水素；アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；アルキニル；置換アルキニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アリール；アラルキル；置換アリール；ハロゲン；チオール；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＰＯ３Ｈ２；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；または−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキルもしくは−ＳＯ３Ｈである）
で置き換えられている、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬が、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害を処置するのに必要とされる各化合物単独の用量よりも少なくとも約１．１〜１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍少ない用量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約５０〜約１００００ｍｇ、５０〜約２０００ｍｇ、７０〜約７０００ｍｇ、７０〜約６０００ｍｇ、７０〜約５５００ｍｇ、７０〜約５０００ｍｇ、７０〜約４５００ｍｇ、７０〜約４０００ｍｇ、７０〜約３５００ｍｇ、７０〜約３０００ｍｇ、１５０〜約２５００ｍｇ、１５０〜約２０００ｍｇ、２００〜約２５００、２００〜約２０００ｍｇまたは２００〜約１５００ｍｇ、７００〜約１２００ｍｇまたは１０００ｍｇのシクロヘキサンヘキソールを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、５ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、６０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのセクレターゼ阻害薬を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記セクレターゼ阻害薬がβ−セクレターゼ阻害薬である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
セクレターゼ阻害薬が表１に列挙した化合物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
セクレターゼ阻害薬に連結されたシクロヘキサンヘキソールを含むコンジュゲート。
【請求項１２】
シクロヘキサンヘキソールと少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬とを含む単位投薬形態であって、前記シクロヘキサンヘキソールの投薬量が、約５０〜約１００００ｍｇ、５０〜約２０００ｍｇ、７０〜約７０００ｍｇ、７０〜約６０００ｍｇ、７０〜約５５００ｍｇ、７０〜約５０００ｍｇ、７０〜約４５００ｍｇ、７０〜約４０００ｍｇ、７０〜約３５００ｍｇ、７０〜約３０００ｍｇ、１５０〜約２５００ｍｇ、１５０〜約２０００ｍｇ、２００〜約２５００ｍｇ、２００〜約２０００ｍｇ、２００〜約１５００ｍｇ、７００〜約１２００ｍｇまたは１０００ｍｇであり、前記セクレターゼ阻害薬の投薬量が、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、２００〜約１６００ｍｇ、１００〜約１０００ｍｇ、２００〜約９００ｍｇまたは３００〜約９００ｍｇである、単位投薬形態。
【請求項１３】
対象に、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと、治療有効量の少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の組合せを投与して、有益な効果をもたらすことを含む、対象における、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害が関与する疾患の処置方法。
【請求項１４】
処置を必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールを、少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の投与との組み合わせで投与することを含む、神経変性疾患の処置方法。
【請求項１５】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、認知症、ＭＣＩ、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇またはピック病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組合せによって、神経変性疾患の少なくとも１つの症状の持続的低減がもたらされる、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が、対象への投与前に合わされる、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が、対象に逐次投与される、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が相乗的有効量である、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量を投与することを含む、アルツハイマー病の予防方法。
【請求項２１】
セクレターゼ阻害薬がβ−セクレターゼ阻害薬であり、シクロヘキサンヘキソールがｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物またはｅｐｉ−イノシトール化合物である、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害の処置のための医薬としての、少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと少なくとも１種類とセクレターゼ阻害薬とを含む組成物の使用。
【請求項２３】
シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬、容器ならびに、対象におけるタンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害の処置における使用のための使用説明書を含むキット。
【公表番号】特表２０１０−５１０２５４（Ｐ２０１０−５１０２５４Ａ）
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３７４６０（Ｐ２００９−５３７４６０）
【出願日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００２１１８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６１３７３
【国際公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（５０４４３０９７２）ワラタ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (15)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００２１１８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６１３７３
【国際公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（５０４４３０９７２）ワラタ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (15)
【Ｆターム（参考）】
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