構造式（Ｉ）の化合物は、組織選択的な様式でのアンドロゲン受容体（ＡＲ）のモジュレータである。これらは、骨および／または筋肉組織ではアンドロゲン受容体の作動薬として有用であり、男性の前立腺または女性の子宮ではＡＲに拮抗する。従って、これらの化合物は、単独で、または他の活性薬剤と併用で、減弱した筋緊張の強化に有用であるとともに、骨粗しょう症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、歯周病、骨折、骨形成術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱化、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性疾患、炎症性関節および関節修復、ＨＩＶ性るいそう、前立腺癌、癌性悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知障害、性欲減退、早発性卵巣機能不全および自己免疫疾患を含むアンドロゲン欠乏によって生じるか、アンドロゲンの投与によって改善することができる状態の治療に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７−アセトアミド−４−アザステロイド誘導体、これらの合成、およびアンドロゲン受容体モジュレータとしてのこれらの使用に関する。さらに詳細には、本発明の化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭ）であり、このため、骨粗しょう症、歯周病、骨折、脆弱化および筋肉減少症などの、アンドロゲン欠乏によって生じるか、アンドロゲン投与によって改善することができる状態の治療に有用である。加えて、本発明のＳＡＲＭは、うつ病、性機能不全および認知機能低下などの低テストステロンに随伴する精神障害を治療するために使用することができる。特定の組織では拮抗薬であるＳＡＲＭは、アンドロゲンのトーンまたは活性上昇によって症状が生じる状態、例えば、良性前立腺肥大症および睡眠無呼吸症においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに属し、他の構成員には、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体およびミネラルコルチコイド受容体が挙げられる。ＡＲは、身体の非常に多数の組織において発現され、テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのアンドロゲンの生理作用および病態生理作用を媒介する受容体である。構造的には、ＡＲは、３つの機能ドメイン、すなわち、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン、およびアミノ末端ドメインから成る。ＡＲに結合し、内因性ＡＲリガンドの作用を模倣する化合物は、ＡＲ作動薬と呼ばれ、これに対して内因性ＡＲリガンドの作用を阻害する化合物は、ＡＲ拮抗薬と呼ばれる。
【０００３】
ＡＲへのアンドロゲンリガンドの結合は、リガンド／受容体複合体を誘導し、この複合体は、細胞核への転位後、この核内に存在するターゲット遺伝子のプロモータまたはエンハンサ領域内の調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答因子と呼ばれる）に結合する。補因子と呼ばれる他の蛋白質が次に補充され、これらがこの受容体に結合して、遺伝子転写を導く。
【０００４】
アンドロゲン療法によって、生殖障害および原発性または続発性男性性腺機能低下症などの様々な男性疾患が治療されてきた。さらに、多数の天然または合成ＡＲ作動薬が、骨疾患、造血性疾患、神経筋疾患、リウマチ学的疾患、消耗病などの筋骨格疾患の治療のために、ならびに女性アンドロゲン欠乏症などのホルモン補充療法（ＨＲＴ）のために研究されてきた。加えて、フルタミドおよびビカルタミドなどのＡＲ拮抗薬は、前立腺癌の治療に使用されている。従って、男性化および高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ）抑制などのアンドロゲンの負の特性を伴わずにアンドロゲンの望ましい骨および筋肉同化作用を生じさせるであろう組織選択的な様式でＡＲ作用を活性化する（「作動させる」）ことができる利用可能な化合物があれば、有益であろう。
【０００５】
閉経後骨粗しょう症における骨に対するアンドロゲンの有益な効果は、テストステロンとエストロゲンの併用投与を用いる最近の研究文書に記載されている［Ｈｏｆｂａｕｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０：２７１−２８６（１９９９）］。大規模な二年二重盲検比較試験において、経口抱合エストロゲン（ＣＥＥ）とメチルテストステロンの併用は、腰椎および股関節における骨量の増加促進に有効であり、一方、単独の抱合エストロゲン療法は、骨量減少を防止することが示された［Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．，４４：１０１２−１０２０（１９９９）］。
【０００６】
加えて、ＣＥＥおよびメチルテストステロンで治療した女性において顔面潮紅の減少が示されたが、この治療を受けた女性の３０％は、アクネおよび顔毛の有意な増加、すべての現行アンドロゲン薬物療法の合併症、を経験した［Ｗａｔｔｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ，８５：５２９−５３７（１９９５）］。他の研究において、ＣＥＥへのメチルテストステロンの追加は、ＨＤＬレベルを減少させることも判明した。このように、現行のアンドロゲン療法の男性化潜在能および脂質プロフィールに対する影響が、組織選択的アンドロゲン受容体作動薬を開発する根拠となっている。
【０００７】
アンドロゲンは、男性の骨代謝において重要な役割を果たしている［Ａｎｄｅｒｓｏｎら，「骨粗しょう症の性腺正常男性におけるアンドロゲン補足 − 骨密度および心血管危険因子に対する６ヶ月の治療の効果（Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｕｇｏｎａｄａｌ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｉｘ ｍｏｎｔｈｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ）」，Ｂｏｎｅ １８：１７１−１７７，（１９９６）］。骨粗しょう症に罹患している性腺正常男性の場合でさえ、テストステロン治療に対する治療応答は、アンドロゲンが重要な骨同化促進効果を発揮することを示す。平均腰部ＢＭＤは、筋肉内投与でのテストステロンエステル２５０ｍｇに応じて、５から６ヶ月で０．７９９ｇ／ｃｍ^２から０．８３９ｇ／ｃｍ^２に増加した。従って、ＳＡＲＭは、男性における骨粗しょう症の治療に使用することができる。
【０００８】
アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を受けているＤ期前立腺癌（転移性）の男性に、アンドロゲン欠乏が発生する。内分泌精巣摘出は、長時間作用型ＧｎＲＨ作動薬によって達成され、一方、アンドロゲン受容体の遮断は、ＡＲ拮抗薬で実現される。ホルモンの除去に反応して、これらの男性は、顔面潮紅、有意な骨量減少、衰弱および脆弱化を経験した。Ｄ期前立腺癌の男性に関する予備研究では、１年より長い間、ＡＤＴを受けた男性では、ＡＤＴを受けていない患者よりオステオペニア（５０％対３８％）および骨粗しょう症（３８％対２５％）が一般的であった［Ｗｅｉら，Ｕｒｏｌｏｇｙ ５４：６０７−６１１（１９９９）］。腰椎ＢＭＤは、ＡＤＴを受けた男性のほうが有意に低かった。従って、骨および筋肉での拮抗作用がない前立腺における組織選択的ＡＲ拮抗薬は、単独でまたは伝統的なＡＤＴの補助薬として、前立腺癌の有用な治療薬であり得る［Ａ．Ｓｔｏｃｈら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２７８７−２７９１（２００１）も参照］。
【０００９】
組織選択的ＡＲ拮抗薬によって、閉経後の女性における多嚢胞性卵巣症候群も治療することができる。Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎら，「多嚢胞性卵巣症候群：フルタミドが、エストラジオールおよびプロゲステロンによるゴナドトロピン放出ホルモンパルスジェネレータの感受性を回復させる証拠（Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｉａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｆｌｕｔａｍｉｄｅ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｐｕｌｓｅ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８５：４０４７−４０５２（２０００）参照。
【００１０】
アンドロゲンが腎臓肥大およびエリスロポイエチン（ＥＰＯ）生産を刺激するような一定の造血性疾患もＳＡＲＭによって治療することができる。組換ヒトＥＰＯの導入前は、アンドロゲンが、慢性腎不全によって引き起こされる貧血の治療に利用されていた。加えて、アンドロゲンは、重症でない再生不良性貧血および骨髄異形成症候群に罹患している貧血患者において、血清ＥＰＯレベルを上昇させる。貧血の治療には、ＳＡＲＭによってもたらすことができるような選択的作用が必要となる。
【００１１】
ＳＡＲＭは、肥満治療の補助薬としての臨床的価値も有する。体脂肪低下へのこのアプローチは、アンドロゲンの投与が肥満患者の皮下脂肪および内臓脂肪を減少させたという出版物に掲載された観察報告によって裏付けられる［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら，「アンドロゲン非経口治療ではなく、蛋白同化ステロイド経口治療によって、肥満老年男性の腹部の脂肪が減少する（Ｏｒａｌ ａｎａｂｏｌｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ｂｕｔ ｎｏｔ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｆａｔ ｉｎ ｏｂｅｓｅ， ｏｌｄｅｒ ｍｅｎ）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１９：６１４−６２４（１９９５）］、［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら，「内因性アンドロゲンは、閉経後の肥満女性の身体組成および局所体脂肪に影響を及ぼす − 臨床研究センター調査（Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ Ｂｏｄｙ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｂｏｄｙ Ｆａｔ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｂｅｓｅ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｗｏｍｅｎ−Ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ Ｓｔｕｄｙ）」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８１：２１９８−２２０３（１９９６）］。従って、望ましくないアンドロゲン性作用がないＳＡＲＭは、肥満の治療に有益である。
【００１２】
アンドロゲン受容体作動薬は、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に対しても治療的価値を有し得る。アンドロゲン受容体によって神経保護を誘導するアンドロゲンの能力は、Ｊ．Ｈａｍｍｏｎｄらによって報告されている［「ヒト一次性ニューロンにおけるアンドロゲン受容体によるテストステロン媒介神経保護（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ）」，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７７：１３１９−１３２６（２００１）］。Ｇｏｕｒａｓらは、テストステロンが、アルツハイマーのβ−アミロイドペプチドの分泌を低減し、従って、ＡＤの治療に使用できることを報告した［（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７：１２０２−１２０５（２０００））。ＡＤの進行に関与する蛋白質のリン酸化亢進の抑制によるメカニズムも記載されている［Ｓ．Ｐａｐａｓｏｚｏｍｅｎｏｓ，「テストステロンは、サイクリン依存性キナーゼ５およびｃ−Ｊｕｎ ＮＨ_２末端キナーゼではなくグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βの心臓ショック誘発過剰活性化を予防し、付随してτのリン酸化亢進を廃止する：アルツハイマー病に対する影響（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｈｅ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｖｅｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ −３β ｂｕｔ ｎｏｔ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ５ ａｎｄ ｃ−Ｊｕｎ ＮＨ_２−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ ａｂｏｌｉｓｈｅｓ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ τ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９：１１４０−１１４５（２００２）］。
【００１３】
アンドロゲン受容体作動薬は、筋緊張および筋力に対しても有益な効果を有し得る。最近の研究によって、「性腺機能が低下した健康な男性における生理学的アンドロゲン補充は、除脂肪体重、筋肉のサイズおよび最大随意筋力の有意な増加を随伴する」ことが証明された［Ｓ．Ｂｈａｓｉｎら，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，１７０：２７−３８（２００１）］。
【００１４】
アンドロゲン受容体モジュレータは、男性と女性、両方において性欲減退の治療に有用であり得る。男性におけるアンドロゲン欠乏は、性欲低下に関係する。Ｓ．Ｈｏｗｅｌｌら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８２：１５８−１６１。低アンドロゲンレベルは、多くの女性において、彼女たちの生殖可能年齢後期の性的関心減退の一因となる。Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８４：１８８６−１８９１（１９９９）。ある研究において、循環性遊離テストステロンは、性欲と明確に相関していた、同上。別の研究では、原発性または続発性副腎機能不全の女性に、生理学的ＤＨＥＡ補充（５０ｍｇ／日）を施した。プラシーボを摂取した女性と比較して、ＤＨＥＡを投与した女性は、性的思考、関心および満足の頻度増加を示した。Ｗ．Ａｒｌｔら，Ｎ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１０１３−１０２０（１９９９）。Ｋ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２３９５−２４０１（２００１）も参照のこと。
【００１５】
加えて、アンドロゲン受容体モジュレータは、認知障害の治療にも有用であり得る。最近の研究において、高用量の経口エストロゲンを、単独で、または高用量の経口メチルテストステロンと併用で、閉経後の女性に４ヶ月間与えた。この４ヶ月の治療の前と後に、認知試験を施した。この調査によって、エストロゲン（１．２５ｍｇ）とメチルテストステロン（２．５０ｍｇ）の併用薬を摂取した女性は、記憶構築タスクに関して学習レベルの処理能力を維持することが判明したが、エストロゲン（１．２５ｍｇ）を単独で摂取した女性は、処理能力低減を示した。Ａ．Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．５８：１５０−１５５（２００２）。
【発明の開示】
【００１６】
（発明の要約）
本発明は、構造式Ｉ：
【００１７】
【化９】

の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは立体異性体、これらの使用および医薬組成物に関する。
【００１８】
これらの化合物は、アンドロゲン受容体作動薬として有効であり、選択的アンドロゲンＳＡＲＭとして特に有効である。従って、これらは、アンドロゲン欠乏によって生じるか、アンドロゲン投与によって改善することができる状態の治療に有用である。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物にも関する。
【００２０】
本発明において、本発明者らは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制および（ｉｉｉ）転写活性化などのＡＲのリガンド媒介活性化をプロファイルする一連のインビトロ細胞アッセイを使用して、ＳＡＲＭとして機能する化合物を特定した。上に挙げた方法で特定された本発明のＳＡＲＭ化合物は、インビボで組織選択的ＡＲ作動作用、すなわち、骨では作動作用（骨粗しょう症の齧歯動物モデルにおける骨形成の刺激）、前立腺では拮抗作用（去勢齧歯動物における前立腺成長に対する最小限の影響およびＡＲ作動薬により誘発された前立腺成長に対する拮抗作用）を示す。
【００２１】
ＳＡＲＭとして特定された本発明の化合物は、アンドロゲン投与によって改善することができるアンドロゲン欠乏によって生じた疾病または状態の治療に有用である。こうした化合物は、単独療法として、またはビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、カルシトニンおよびプロトンポンプ阻害剤などの骨吸収抑制剤と併用で、女性および男性の骨粗しょう症の治療に理想的である。副甲状腺ホルモンまたはこの類似体などの骨形成を刺激する物質とともに使用することもできる。本発明のＳＡＲＭ化合物は、前立腺癌および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）などの前立腺疾患の治療にも利用することができる。さらに、本発明の化合物は、皮膚に対する影響（アクネおよび顔面発毛）を最小限にしか示さず、男性型多毛症の治療に有用であり得る。加えて、本発明の化合物は、筋肉成長を刺激することができ、筋肉減少症および脆弱化の治療に有用であり得る。肥満の治療において内臓脂肪を減少させるために利用することもできる。さらに、本発明の化合物は、中枢神経系においてアンドロゲン作動作用を示すことができ、血管運動性症状（顔面潮紅）の治療ならびにエネルギーおよび性欲の増加に有用であり得る。アルツハイマー病の治療に使用することもできる。
【００２２】
本発明の化合物は、単独で、または骨を回復させる能力のためＧｎＲＨ作動薬／拮抗薬療法の補助薬として、または前立腺においてアンドロゲンに拮抗する能力および骨の消耗を最少にする能力のため抗アンドロゲン療法の代替品として、前立腺癌の治療に使用することもできる。さらに、本発明の化合物は、骨を回復させる能力のため膵臓癌の治療において抗アンドロゲン薬での治療の補助薬として使用することができ、または抗アンドロゲン特性のため単独療法薬として使用することができ、骨を節約する伝統的な抗アンドロゲンを越える利点をもたらす。加えて、本発明の化合物は、赤血球などの血球および血小板の数を増加させることができ、再生不良性貧血などの造血性疾患の治療に有用であり得る。このように、上に挙げた組織選択的アンドロゲン受容体作動作用を考慮すると、本発明の化合物は、性腺機能が低下した（アンドロゲンが欠乏している）男性におけるホルモン補充療法に理想的である。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、アンドロゲン受容体作動薬、特に、選択的アンドロゲン受容体作動薬として有用である化合物に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２４】
【化１０】

（式中、
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
Ａは、Ｃ_０−１２アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ＣＦ_３、カルボニルＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、およびヒドロキシメチルであり、この場合、前記アルキルおよびアルコキシは、１から７個のフッ素原子で場合により置換されており；
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−６アルキル、
シアノ、
過フルオロＣ_１−４アルキル、
過フルオロＣ_１−４アルコキシ、
Ｃ_０−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、および
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルオキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合している炭素原子と一緒に、場合によりスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基またはオキソ基を形成してもよく、ならびに
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
ヘテロシクロアルキル
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
Ｃ_０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；この場合、
Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合している炭素と一緒になって、５から７員で、環内にＮ、ＯおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を０、１、２、３または４個有する単環式非芳香族環構造を形成してもよく、ならびに
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^８は、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
Ｃ_０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^８は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されている。）
の化合物この医薬適合性の塩または立体異性体。
【００２５】
１つの実施態様において、Ｘは、ハロゲンである。もう１つの実施態様において、Ｘは、水素である。本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１−３アルキルであり、１から７個のフッ素原子で場合により置換されている。
【００２６】
１つの実施態様において、本発明は、構造式ＩＩ：
【００２７】
【化１１】

（式中、
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
Ａは、Ｃ_０−１２アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−６アルキル、
シアノ、
過フルオロＣ_１−４アルキル、
過フルオロＣ_１−４アルコキシ、
Ｃ_０−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、および
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルオキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合している炭素原子と一緒に、場合によりスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基またはオキソ基を形成してもよく、ならびに
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
Ｃ_０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；この場合、
Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合している炭素と一緒になって、５から７員で、環内にＮ、ＯおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を０、１、２、３または４個有する単環式非芳香族環構造を形成してもよく、ならびに
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されているＣ_１−１０アルキルから選択され；
Ｒ^８は、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^８は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されているが；但し、
Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している炭素と一緒になって、単環式または二環式環構造を形成するときには、Ａは、Ｃ_２−１２アルキルから選択されることを条件とする。）
の化合物、この医薬適合性の塩または立体異性体を含む。
【００２８】
もう１つの実施態様において、Ｘは、ハロゲンである。さらにもう１つの実施態様において、Ｘは、水素である。
【００２９】
本発明の１つの実施態様において、Ａは、Ｃ_１−３アルキルである。
【００３０】
さらにもう１つの実施態様において、Ｒ^７は、水素である。
【００３１】
本発明のもう１つの非限定的な実施態様は、構造式ＩＩＩ：
【００３２】
【化１２】

（式中、
Ａは、Ｃ_０−１２アルキルであり；
【００３３】
【化１３】

は、５から７員で、環内にＮ、ＯおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を０、１、２、３または４個有する単環式非芳香族環構造であり、この場合の単環式非芳香族環構造は、１個またはそれ以上の置換基、Ｒ^９で場合により置換されており；
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−６アルキル、
シアノ、
過フルオロＣ_１−４アルキル、
過フルオロＣ_１−４アルコキシ、
Ｃ_０−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、および
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルオキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合している炭素原子と一緒に、場合によりスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基またはオキソ基を形成してもよく、ならびに
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^７およびＲ^９は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
Ｃ_０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^７およびＲ^９は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^８は、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
Ｃ_０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^８は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されている。）の化合物、この医薬適合性の塩または立体異性体を含む。
【００３４】
もう１つの実施態様において、構造式ＩＩＩの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは立体異性体は、
【００３５】
【化１４】

が、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタジエニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、オキサジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択され、この場合、
【００３６】
【化１５】

は、１個またはそれ以上のＲ^９で場合により置換されており；
Ｒ^７およびＲ^９が、各々独立して、
水素、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルキル
から選択され、この場合、
Ｒ^７およびＲ^９は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^８が、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^８は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されているものを含む。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、Ａは、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されているＣ_１−４アルキルである。
【００３８】
さらにもう１つの実施態様において、式ＩＩＩの本発明の化合物は、
【００３９】
【化１６】

が、ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択され、この場合、
【００４０】
【化１７】

は、１個またはそれ以上のＲ^９で場合により置換されており；
Ｒ^９が、
水素、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルキル
から選択され、この場合、
Ｒ^９は、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^８が、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^８は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されているものから選択される。
【００４１】
もう１つの実施態様において、Ｘは、フッ素である。
【００４２】
本発明の非限定的な化合物は、
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ^２−［Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルグリシンアミジル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−ｔ−ブチル−カルボキシリル）ピペリジン−４−イル）メチル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−ｔ−ブチル−カルボキシリル）ピペリジン−３−イル）メチル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−ｔ−ブチル−カルボキシ）ピペリジン−４−イル）］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−エチル）ピペリジン−３−イル）］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルグリシンアミジル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（グリシンアミジル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（エチル−４，４，４−トリフルオロブタン−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（ピペリジン−４−イル）］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブタノキシ−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ブタナミド−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（グアニジニル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；ならびに
これらの医薬適合性の塩および立体異性体
から選択される。
【００４３】
この実施態様の部分集合において、本発明の化合物は、
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ^２−［Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルグリシンアミジル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；ならびに
これらの医薬適合性の塩および立体異性体
から選択される。
【００４４】
もう１つの実施態様において、本化合物は、
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−ｔ−ブチル−カルボキシリル）ピペリジン−４−イル）メチル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−ｔ−ブチル−カルボキシリル）ピペリジン−３−イル）メチル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；ならびに
これらの医薬適合性の塩および立体異性体
から選択される。
【００４５】
もう１つの実施態様において、本化合物は、
Ｎ−［（１−ｔ−ブチル−カルボキシ）ピペリジン−４−イル）］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−エチル）ピペリジン−３−イル）］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルグリシンアミジル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（グリシンアミジル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（エチル−４，４，４−トリフルオロブタン−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（ピペリジン−４−イル）］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブタノキシ−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ブタナミド−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（グアニジニル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミドならびに
これらの医薬適合性の塩および立体異性体
から選択される。
【００４６】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０頁に記載されているとおり）を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして発生することがある。光学異性体を含むすべての可能な異性体およびこれらの混合物が、本発明に包含される。
【００４７】
用語「アルキル」は、総炭素原子数が１から１０の、すなわちこの範囲内のあらゆる数の直鎖または分枝鎖アルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味するものとする。（「Ｃ_０−８アルキルアリール」の場合のような）用語「Ｃ_０アルキル」は、アルキル基の不在を指すものとする。
【００４８】
用語「アルケニル」は、総炭素原子数が２から１２の、またはこの範囲内のあらゆる数の直鎖または分枝鎖アルケンを意味するものとする。
【００４９】
用語「アルキニル」は、炭素原子を２から１２個および炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素ラジカルを指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が、存在できる。従って、「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」は、炭素原子を２から６個有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、三重結合を有することができ、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００５０】
ここで用いる用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する非芳香族性環状炭化水素基を包含するためのものであり、架橋または構造的に拘束されていてもよいし、いなくてもよい。こうしたシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ここで用いる「Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル」の例には、次のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
【化１８】

【００５２】
「アルコキシ」は、酸素架橋により結合している指定炭素原子数の環状または非環状、いずれかのアルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は、上のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００５３】
「過フルオロアルキル」は、対応する水素がフッ素原子で余すところなく置換されている炭素原子数１０以下のアルキル鎖を表す。
【００５４】
ここで用いる「アリール」は、各環の原子数が７以下であり、少なくとも一方の環が芳香族である、あらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味するためのものである。こうしたアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール置換基が、二環式であり、一方の環が、芳香族環である場合、結合は、芳香族環経由であると理解される。
【００５５】
ここで用いる用語「ヘテロアリール」は、各環の原子数が７以下であり、この場合少なくとも一方の環が、芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から４個含有する、安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。下記ヘテロシクリルの定義と同じように、「ヘテロアリール」は、あらゆる窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することも理解される。
【００５６】
ヘテロアリール置換基が、二環式であり、一方の環が、非芳香族であるか、ヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ、芳香族環経由か、ヘテロ原子含有環経由であると理解される。
【００５７】
用語「アルキル」もしくは「アリール」またはこれらいずれかの接頭根が、置換基の名前の中に出現する場合（例えば、アリールＣ_０−８アルキル）、これは、「アルキル」および「アリール」について上で与えた制限を含むと解釈するものとする。指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ_０−８）は、独立して、アルキルもしくは環状アルキル部分の炭素原子数を指すか、アルキルがこの接頭根として出現する、より大きな置換基のアルキル部分を指すものとする。
【００５８】
当業者には理解されるように、ここで用いる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含するためのものである。ここで用いる用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５から１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味するためのものであり、二環式の基を包含する。従って、「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリールならびにこれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例には次のものが挙げられるが、これらに限定されない：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子経由またはヘテロ原子経由で生じることができる。
【００５９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環内の炭素原子のうちの１個が、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子により置換されており、およびさらに３個以下の炭素原子が、前記へテロ原子により置換されていてもよいシクロアルキル基（非芳香族性）を指す。
【００６０】
用語「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、アルキル部分（この場合のアルキルは、上で定義したとおりである）を含むとともに、アリール部分（アリールは、上で定義したとおりである）を含む。アリールアルキルの例には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチルおよびチエニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルアリールの例には、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００６２】
用語「置換されている」は、指名されている置換基による多重置換度を包含すると考えるものとする。多重置換基部分が、開示されているか、特許請求の範囲に記載されている場合、この置換化合物は、この開示されているか、特許請求の範囲に記載されている置換基部分１つまたはそれ以上により、１回または複数回、独立して置換されていてもよい。「独立して置換されている」とは、（２個またはそれ以上の）置換基が、同じであってもよいし、異なっていてもよいことを意味する。
【００６３】
いずれかの可変項（例えば、Ｒ^５、Ｒ^６など）が、いずれかの置換基においてまたは式Ｉにおいて１回またはそれ以上出現する場合、各出現時におけるこの定義は、この他すべての出現時におけるこの定義とは無関係である。また、置換基および／または可変項の組み合わせは、こうした組み合わせの結果、安定な化合物が生じる場合にのみ許される。
【００６４】
本開示を通して用いている標準的な命名法のもとでは、指定副鎖の末端部分を先ず記載し、続いて隣接官能基を結合点に向かって記載する。例えば、Ｃ_１−５アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は、
【００６５】
【化１９】

に相当する。
【００６６】
本発明の化合物を選択する際、様々な置換基、すなわち、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３などを、化学構造の結合性に関する周知の原則に従って選択すべきであることは、通常の当業者には理解されるであろう。
【００６７】
置換基から環構造に引かれた線は、示されている結合が、あらゆる置換可能な環原子に結合できることを示している。環構造が多環式である場合、この結合は、専ら隣接する環上にあるあらゆる適する炭素原子に結合するものと解釈する。
【００６８】
化学的に安定である、ならびに容易に入手できる出発原料から当該技術分野において周知の技法および下に記載する方法によって容易に合成することができる化合物が得られるように、本発明の化合物の置換基および置換パタンを通常の当業者が選択できることは理解される。置換基、これ自体が、１個またはそれ以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、結果として安定な構造が得られるのであれば、同じ炭素原子上にあってもよいし、異なる炭素原子上にあってもよいことは理解される。「１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている」という言い回しは、「少なくとも１個の置換基で場合により置換されている」という言い回しと同等であると考えるべきであり、こうした場合、１つの実施態様は、０から３個の置換基を有するであろう。
【００６９】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素およびＣ_１−３アルキルから選択され、この場合、前記アルキルは、１から７個のフッ素原子で場合により置換されている。この実施態様の変形において、Ｒ^１は、水素、ＣＦ_３およびＣ_１−３アルキルから選択される。もう１つの実施態様において、Ｒ^１は、水素である。
【００７０】
１つの実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素、ハロゲンおよびＣ_１−８アルキルから選択される。もう１つの実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合している炭素原子と一緒に、オキソ基、または例えばシクロプロピルなどのスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基を形成する。さらなる実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、各々、水素である。
【００７１】
本発明のさらにもう１つの実施態様において、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、水素、ハロゲン、（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルコキシＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、過フルオロＣ_１−６アルキルおよび過フルオロＣ_１−６アルコキシから選択される。
【００７２】
もう１つの実施態様において、Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合している炭素と一緒になって、５から７員で、Ｎ，ＯおよびＳから成る群より選択されるへテロ原子を０、１、２、３または４個有する単環式非芳香族環構造、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、およびテトラヒドロフラニルなどを形成する。
【００７３】
もう１つの実施態様において、Ｒ^７は、水素、（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、（カルボニル）_０−１アリールＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、Ｃ_０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、カルボキシＣ_０−１０アルキル、カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルチオ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルホニル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、および過フルオロＣ_１−６アルキルから選択される。
【００７４】
本発明のさらにもう１つの実施態様において、Ｒ^７は、水素、ハロゲン、（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、過フルオロＣ_１−６アルキル、および過フルオロＣ_１−６アルコキシから選択される。この実施態様の変形において、Ｒ^７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキルおよび過フルオロＣ_１−６アルキルから選択され、例えば水素である。
【００７５】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的モジュレータ（ＳＡＲＭ）であることが判明した。１つの側面において、本発明の化合物は、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体の機能の活性化、特に、骨および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能の活性化ならびに雄個体の前立腺または雌個体の子宮におけるアンドロゲン受容体の機能の阻害（「拮抗」）に有用であり得る。
【００７６】
本発明のさらなる側面は、雄個体の前立腺または雌個体の子宮においてＡＲ作動薬によって誘発されるアンドロゲン受容体の機能を減弱または遮断するが、皮膚発毛または声帯においてはせず、ならびに骨および／または筋肉組織においてアンドロゲン受容体の機能を活性化するが、血中脂質レベルを制御する臓器（例えば、肝臓）においてはしない、式Ｉの化合物の使用である。
【００７７】
本発明の代表的な化合物は、アンドロゲン受容体に対してサブマイクロモルの結合親和性を示す。従って、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体機能に関連した疾患に罹患している哺乳動物の治療に有用である。アンドロゲン受容体機能に関連した疾患、例えば、アンドロゲン欠乏症、アンドロゲン補充によって改善することができる、またはアンドロゲン補充によって向上させることができる疾患を治療するために、本化合物（この医薬適合性の塩を包含する）の治療有効量がこの哺乳動物に投与される。こうした疾患には、減弱した筋緊張の強化、骨粗しょう症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、歯周病、骨折（例えば、脊椎骨折および非脊椎骨骨折）、骨形成術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱化、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性疾患、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性るいそう、前立腺癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、癌性悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知機能低下、性機能不全、睡眠無呼吸症、うつ病、早発性卵巣機能不全および自己免疫疾患が挙げられる。治療は、構造式Ｉの化合物の治療有効量をこうした治療が必要な哺乳動物に投与することによって行う。加えて、これらの化合物は、単独でまたは他の活性薬剤と併用で、医薬組成物中の成分として有用である。
【００７８】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、骨粗しょう症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、歯周病、ＨＩＶ性るいそう、前立腺癌、癌性悪液質、肥満、関節炎性状態、貧血（例えば、再生不良性貧血など）、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、認知機能低下、性機能不全、睡眠無呼吸症、うつ病、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、およびアテローム硬化症を含む（しかし、これらに限定されない）、アンドロゲン欠乏によって生じるか、アンドロゲン補充によって改善することができる雄個体における状態を治療するために、単独で使用または他の活性薬剤と併用することができる。治療は、構造式Ｉの化合物の治療有効量をこうした治療が必要な雄個体に投与することによって行う。
【００７９】
「関節炎性状態」（単数形または複数形）は、炎症性病変が関節に限定される疾病、または関節のあらゆる炎症状態、最も著名なところでは変形性関節症および関節リウマチを指す（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；第１版，１９９２年１月１５日）。式Ｉの化合物は、単独でまたは併用で、関節炎性状態、例えば、ベーチェット病；滑液包炎および腱炎；ＣＰＰＤ沈着症；手根管症候群；エーラース−ダンロス症候群；線維筋痛症；痛風；感染性関節炎；炎症性腸疾患；若年性関節炎；エリテマトーデス；ライム病；マルファン症候群；筋炎；変形性関節症；骨形成不全；骨壊死；多発性動脈炎；リウマチ性多発性筋痛；乾癬性関節炎；レイノー現象；反射交感神経ジストロフィー症候群；ライター症候群；関節リウマチ；強皮症；およびシェーグレン症候群の治療または予防にも有用である。本発明の実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む関節炎性状態の治療および予防を包含する。下位実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む変形性関節症の治療または予防である。Ｃｕｔｏｌｏ Ｍ，Ｓｅｒｉｏｌｏ Ｂ，Ｖｉｌｌａｇｇｉｏ Ｂ，Ｐｉｚｚｏｒｎｉ Ｃ，Ｃｒａｖｉｏｔｔｏ Ｃ，Ｓｕｌｌｉ Ａ． Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００２ Ｊｕｎ；９６６：１３１−４２； Ｃｕｔｏｌｏ，Ｍ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ２０００ Ｎｏｖ；２６（４）：８８１−９５； Ｂｉｊｌｓｍａ ＪＷ，Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ ＨＲ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｐｒｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９２ Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；２８（３−４）：２３１−４； Ｊａｎｓｓｏｎ Ｌ，Ｈｏｌｍｄａｈｌ Ｒ．；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００１ Ｓｅｐ；４４（９）：２１６８−７５；およびＰｕｒｄｉｅ ＤＷ．Ｂｒ Ｍｅｄ Ｂｕｌｌ ２０００；５６（３）：８０９−２３参照。Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，第１７版，ｐｐ．４４９−４５１も参照。
【００８０】
関節炎性状態を治療するために併用する場合、式Ｉの化合物は、併用療法に有用なものとして本明細書に開示するあらゆる薬物とともに使用することができ、またはコルチコステロイド、細胞毒性薬（または他の疾患修飾もしくは寛解誘導薬）、金治療薬、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤ、およびＣＯＸ−２阻害剤などの関節炎性状態を治療もしくは予防することが知られている薬物とともに使用することができる。
【００８１】
もう１つの実施態様において、本発明の化合物は、骨粗しょう症、オステオペニア、皮膚老化、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、閉経後の症状、歯周病、ＨＩＶ性るいそう、癌悪液質、肥満、貧血（例えば、再生不良性貧血など）、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発性卵巣機能不全、認知機能低下、性機能不全、うつ病、炎症性関節炎および関節修復、アテローム硬化症、および自己免疫疾患を含む（しかし、これらに限定されない）、アンドロゲン欠乏によって生じるか、アンドロゲン補充によって改善することができる雌個体における状態を治療するために、単独で使用または他の活性薬剤と併用することができる。治療は、構造式Ｉの化合物の治療有効量をこうした治療が必要な雌個体に投与することによって行う。
【００８２】
式Ｉの化合物は、例えばヒトなどの哺乳動物における筋緊張の強化にも有用である。
【００８３】
構造式Ｉの化合物は、骨を回復させるため、骨量減少を最小にするため、および骨密度を維持するために、前立腺癌の治療における伝統的なアンドロゲン枯渇療法の補助薬として利用することもできる。この要領で、これらの化合物は、Ｐ．Ｌｉｍｏｎｔａら，「抗癌薬としてのＬＨＲＨ類似体：下垂体および下垂体外の作用部位（ＬＨＲＨ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ： ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｎｄ ｅｘｔｒａｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ）」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１０：７０９−７２０（２００１）； Ｈ．Ｊ．Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，「黄体化ホルモン放出ホルモン拮抗薬（Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５８（Ｓｕｐｐｌ．２Ａ）：２４−２７（２００１）； Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒら，「非ペプチド系経口活性ＧｎＲＨ拮抗薬の開発に向けての進展（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｔｏｗａｒｄｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｏｒａｌｌｙ−ａｃｔｉｖｅ ＧｎＲＨ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，５６：７６１−７７２（２０００）；およびＡ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙら，「ホルモン感受性新生物および婦人科系状態の治療におけるＬＨ−ＲＨの作動薬および拮抗薬の合理的使用（Ｒａｔｉｏｎａｌ ｕｓｅ ｏｆ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＬＨ−ＲＨ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ａｎｄ ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２８：１５７−１６９（１９９７）に開示されているものなどのＧｎＲＨ作動薬／拮抗薬を含む伝統的なアンドロゲン除去療法と一緒に利用することもできる。構造式Ｉの化合物は、前立腺癌の治療の際に、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミドおよびビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））などの抗アンドロゲン薬と併用することができる。
【００８４】
さらに、本発明の化合物は、アンドロゲン拮抗特性のために、またはフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミドおよびビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））などの抗アンドロゲン薬の補助薬として、膵臓癌の治療の際に利用することもできる。
【００８５】
用語「癌を治療すること」または「癌の治療」は、癌性状態に罹患している哺乳動物への投与を指し、ならびに癌性細胞を殺すことにより癌性状態を緩和する作用を指すが、結果的に癌の増殖および／または転移を抑制することとなる作用も指す。
【００８６】
構造式Ｉの化合物は、脂質代謝に対するマイナス影響を最小にすることができる。従って、本発明の化合物は、これらの組織選択的アンドロゲン作動薬特性を考慮すると、性腺機能が低下した（アンドロゲンが欠乏している）雄個体においてホルモン補充療法についての既存のアプローチを越える利点を示す。
【００８７】
加えて、本発明の化合物は、赤血球などの血球および血小板の数を増加させることができ、再生不良性貧血などの造血性疾患の治療に使用することができる。
【００８８】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与して、減弱した筋緊張の強化、骨粗しょう症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、歯周病、骨折、骨形成術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱化、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性疾患、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性るいそう、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、癌性悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知機能低下、性機能不全、睡眠無呼吸症、うつ病、早発性卵巣機能不全および自己免疫疾患から選択される状態を治療または改善する。
【００８９】
もう１つの実施態様では、本化合物の治療有効量を使用して、筋緊張減弱、骨粗しょう症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、歯周病、骨折、骨形成術後の骨損傷、筋肉減少症、アルツハイマー病および脆弱化から選択される疾患を治療または改善することができる。
【００９０】
もう１つの実施態様において、本発明の化合物は、男性性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性疾患、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ性るいそう、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、癌性悪液質、筋ジストロフィー、認知機能低下、性機能不全、睡眠無呼吸症、うつ病、早発性卵巣機能不全および自己免疫疾患などの疾患を治療または改善するために使用することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋な形態で投与することができる。ラセミ混合物は、多数の慣用法のうちのいずれかにより個々のエナンチオマーに分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー；キラル助剤での誘導、続くクロマトグラフィーまたは晶析による分離；およびジアステレオマー塩の分別晶析が挙げられる。
【００９２】
ここで用いるような、アンドロゲン受容体の「作動薬」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、この受容体の生理学的または薬理学的応答特性を始動することができる。用語「組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータ」は、一部の組織では天然リガンドの作用を模倣するが、他ではしないアンドロゲン受容体リガンドを指す。「不完全作動薬」は、適用する化合物の量にかかわらず、受容体集団の最大活性化を誘導することができない作動薬である。「完全作動薬」は、所定濃度でアンドロゲン受容体集団の完全活性化を誘導する。アンドロゲン受容体の「拮抗薬」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、天然アンドロゲン受容体リガンドによって通常誘導されるアンドロゲン関連応答を遮断または阻害することができる。
【００９３】
用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基由来の非限定的で代表的な塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。本発明の１つの変形において、前記塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩から選択される。医薬適合性非毒性有機塩基由来の塩の非限定的な例には、第一、第二および第三アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミン塩、環状アミン塩、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物が、塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬適合性非毒性酸から調製することができる。利用することができる代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。１つの変形において、前記酸は、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸から選択される。
【００９５】
上記の医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇらによってより詳細に説明されている［「製薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９］。
【００９６】
本発明の化合物は、生理条件下ではカルボキシル基などの本化合物の脱プロトン化酸性部分がアニオンになり得、この電荷と四級窒素原子などのプロトン化またはアルキル化塩基性部分のカチオン電荷との内部バランスが崩されることがあるので、場合によっては分子内塩または両性イオンであるという点にも注目されよう。
【００９７】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探求されて続ける、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【００９８】
ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含するためのものである。
【００９９】
「医薬適合性の」とは、この担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、この受容者に対して有害であってはならないという意味である。
【０１００】
用語「化合物の投与」および「化合物を投与すること」は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療が必要な個体に与えることを意味すると理解すべきである。
【０１０１】
用語「アンドロゲン受容体により媒介される機能を組織選択的に調節すること」とは、アンドロゲン受容体により媒介される機能を同化（骨および／または筋肉）組織（骨および筋肉）において選択的に（または差別的に）調節し、前立腺、精巣、精嚢、卵巣、子宮および他の性副組織などのアンドロゲン性（生殖）組織ではこうした調節が不在であることを意味する。１つの実施態様において、同化組織ではアンドロゲン受容体の機能を活性化し、これに対してアンドロゲン性組織ではアンドロゲン受容体の機能を遮断または抑制する。
【０１０２】
本治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、構造式Ｉの化合物の有効量をこうした治療または予防が必要な患者に投与することによって行う。本発明の方法の予防的投与の必要性は、周知の危険因子の使用により判定する。個々の化合物の有効量は、この件を担当する医師により、最終的な分析で決定されるが、治療すべき正確な疾病、この疾病の重症度、およびこの患者が罹患している他の疾病または状態、選択される投与経路、この患者が同時に必要とし得る他の薬物および治療などの因子ならびに医師の判断で他の因子に依存する。
【０１０３】
固定用量として調合する場合、こうした併用製品には、下に記載する用量範囲内の本発明の化合物および承認用量範囲内の他の薬学的活性薬剤（複数を含む）が利用される。また、併用調合が不適切な場合、本発明の化合物と公知医薬適合性薬剤（複数を含む）とを逐次的に使用することができる。
【０１０４】
一般に、構造式Ｉの化合物の日用量は、１日につき成人１人あたり０．０１から１０００ｍｇの広い範囲にわたって変化させることができる。例えば、投薬量は、０．１から２００ｍｇ／日にわたる。経口投与用の組成物は、０．０１から１０００ｍｇ、詳細には、治療すべき哺乳動物の症状に投薬量を合わせるために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。
【０１０５】
この用量は、単一日用量で投与することができ、または全日用量を１日２、３もしくは４回の分割量で投与することができる。さらに、投与のために選択される個々の化合物の特性を基に、この用量をより少ない頻度で、例えば、週１回、週２回、月１回などで投与することができる。勿論、単位用量は、投与頻度が低ければこれに応じて多くなるだろう。
【０１０６】
鼻腔内経路、経皮経路、肛門座剤もしくは膣座剤、または静脈内溶液により投与する場合、この投薬量の投与は、勿論、この薬剤投与計画を通して、間欠的ではなく継続的であろう。
【０１０７】
本発明のよい例は、上に記載した化合物のいずれかおよび医薬適合性の担体を含む医薬組成物である。上に記載した化合物のいずれかを医薬適合性の担体と併せることにより製造される医薬組成物も、本発明のよい例である。本発明の実例は、上に記載した化合物のいずれかを医薬適合性の担体と併せることを含む医薬組成物の製造プロセスである。
【０１０８】
医療用の本方法で利用される組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータの調合物は、構造式Ｉの化合物とともに、この許容される担体および場合により他の治療活性成分を含む。この担体は、この調合物の他の成分と相溶性であり、この調合物の受容者本人に対して有害でないという意味で、医薬適合性でなければならない。
【０１０９】
従って、本発明は、構造式Ｉの化合物とともにこの医薬適合性担体を含む医薬調合物をさらに提供する。
【０１１０】
本調合物には、経口、直腸内、膣内、鼻腔内、局所または非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に適するものが挙げられる。１つの実施態様において、本調合物は、経口投与に適するものである。
【０１１１】
式Ｉの化合物の適する局所調合物には、経皮装置、エーロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などが挙げられる。本発明の化合物を含有する局所医薬組成物は、通常、約０．００５重量％から約５重量％の活性化合物を医薬適合性のビヒクルとの混合物で含む。本発明の化合物の投与に有用な経皮パッチには、通常の当業者によく知られているものが挙げられる。経皮送達系の形態で投与するためには、この投薬量の投与は、この薬剤投与計画を通して、間欠的ではなく継続的であろう。
【０１１２】
本調合物は、単位剤形で与えることができ、調剤技術分野では周知の方法のいずれによって調製してもよい。すべての方法が、１つまたはそれ以上の成分を構成する担体と活性化合物会合させる段階を含む。一般に、本調合物は、活性化合物を液体担体、蝋様固体担体または微粉固体担体と均一、および、均質に会合させ、次いで、必要な場合には、この生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
【０１１３】
経口投与に適する本発明の調合物は、各々が所定量の活性化合物を含有するカプセル、カシェ剤、錠剤もしくはロゼンジなどの個別単位として、粉末もしくは顆粒として、または水性液または非水性液中の懸濁液もしくは溶液、例えばシロップ、エリキシルもしくはエマルジョンとして与えることができる。
【０１１４】
錠剤は、場合により１つまたはそれ以上の補助成分とともに圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠は、補助成分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、崩壊剤または着色剤と場合により混合された、易流動形態、例えば粉末または顆粒の活性化合物を適する機械で圧縮することにより作成することができる。成形錠は、好ましくは粉末形態の活性化合物と適する担体との混合物を適する機械で成形することにより製造することができる。適する滑沢剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチル−セルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの剤形に使用される非限定的で代表的な滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
合成および天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、メチルセルロースなどの適切に着香された懸濁化または分散剤中のシロップまたは懸濁液のような経口液体剤形は、前記溶液または懸濁液に活性化合物を添加することにより製造することができる。利用することができるさらなる分散剤には、グリセリンなどが挙げられる。
【０１１６】
膣または直腸内投与用の調合物は、従来どおりの担体、すなわち、粘膜に対して毒性がなく、無刺激であり、構造式Ｉの化合物と相溶性であり、保管安定性であり、構造式Ｉの化合物に結合せず、構造式Ｉの化合物の放出に干渉しない基剤を用いて、座剤として与えることができる。適する基剤には、カカオバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール（カーボワックスおよびポリグリコールなど）、グリコール−界面活性剤併用剤、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ、ＭｙｒｊおよびＡｒｌａｃｅｌなど）、グリセロゼラチン、および硬化植物油が挙げられる。グリセロゼラチン座剤を使用する場合、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどの保存薬を利用することができる。
【０１１７】
活性薬物成分を含有する局所製剤は、例えばアルコール、バルバドスアロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱物油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネートなどの当該技術分野では周知の様々な担体材料と混合して、例えば、アルコール溶液、局所クレンザー、クレンジングクリーム、スキンゲル、スキンローション、およびクリームまたはゲル処方のシャンプーを作ることができる。
【０１１８】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から作ることができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、本化合物分子とカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物は、目標を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。こうしたポリマーには、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御送達の達成に有用な種類の生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせることができる。
【０１２０】
非経口投与に適する調合物には、受容者の血液と等張であり得る活性化合物の無菌水性製剤を含む調合物が挙げられる。好適には、こうした調合物は、被験者の血液と等張である化合物の溶液または懸濁液を含む。こうした調合物は、希釈水、希釈水または食塩水中５％のデキストロース、および活性化合物を含有し得る。多くの場合、利用する溶媒に対して適切な溶解度を有する活性化合物の医薬適合性で薬理学的に許容される酸付加塩を利用すると便利である。有用な調合物には、活性化合物を含む濃厚溶液または固体も含まれ、これらを適切な溶媒で希釈すると非経口投与に適する溶液が得られる。
【０１２１】
本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用な種類の生体分解性ポリマー、例えば、ポリ酢酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせることができる。
【０１２２】
本発明の医薬組成物および方法は、骨粗しょう症、歯周病、骨折、骨形成術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱化、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、造血製疾患（例えば再生不良性貧血など）、膵臓癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎および関節修復を含む上述の状態の治療に通常適用されている他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【０１２３】
骨粗しょう症の治療および予防のために、本発明の化合物は、吸収抑制剤、骨同化促進剤、ならびに明確に定義されていないメカニズムにより骨格に益をもたらす他の物質、例えばカルシウム栄養補助食品、フラボノイドおよびビタミンＤ類似体、から選択される骨強化剤と併用で投与することができる。歯周病、骨折および骨形成術後の骨損傷の状態も、これらの併用治療の恩恵を受けることができる。例えば、本発明の化合物は、エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、液胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤、ポリペプチドオステオプロテゲリン、ＶＥＧＦ拮抗薬、チアゾリジンジオン、カルシトニン、プロテインキナーゼ阻害剤、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および類似体、カルシウム受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形態発生蛋白（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗薬の阻害剤、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞成長因子、ビタミンＤおよびこの誘導体、ビタミンＫおよびこの誘導体、大豆イソフラボン、カルシウム塩、ならびにフッ化物塩などの他の物質の有効量と併用で有効に投与することができる。歯周病、骨折および骨形成術後の骨損傷の状態も、これらの併用治療の恩恵を受けることができる。
【０１２４】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は、単独のまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用でのエストロゲンおよびエストロゲン誘導体；ビスホスホネート；抗エストロゲン薬または選択的エストロゲン受容体モジュレータ；αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬；カテプシンＫ阻害剤；破骨細胞液胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤；カルシトニン；ならびにオステオプロテゲリンから選択される少なくとも１つの骨強化剤の有効量と併用で、有効に投与することができる。
【０１２５】
骨粗しょう症の治療において、本発明の化合物の活性は、吸収抑制剤（エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カルシトニン、カテプシンＫ阻害剤、液胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテゲリン経路に干渉する物質、ｐ３８阻害剤、または破骨細胞の発生もしくは破骨細胞の活性化に対する他のあらゆる阻害剤）の活性とは異質である。構造式Ｉの化合物は、骨吸収を抑制するのではなく、例えば骨の強度の有意な部分の責任を担う皮質骨に対して作用することにより骨形成を刺激する。皮質骨の肥厚は、骨折の危険性、特に股関節骨折の危険性の低下に実質的に寄与する。構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと吸収抑制剤（例えば、エストロゲン、ビスホスホネート、抗エストロゲン薬、ＳＥＲＭ、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、液胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤、およびカテプシンＫ阻害剤など）の併用は、骨の同化作用と吸収抑制作用の相補性のため、特に有用である。
【０１２６】
骨吸収抑制剤は、骨の吸収を抑制することが当該技術分野において公知である薬剤であり、例えば１７β−エストラジオール、エストロン、抱合エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標））、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオールなどのエストロゲン活性を有するステロイド性化合物を含む、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体が例えば挙げられる。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は、単独で利用することができ、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用することができる。プロゲスチン誘導体の非限定的な例は、酢酸ノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンである。
【０１２７】
ビスホスホネートも骨吸収抑制剤である。本発明の構造式Ｉの化合物と併用することもできるビスホスホネート化合物の非限定的な例には、次のものが挙げられる：
（ａ）アレンドロネート（アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物または４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物としても知られている）。アレンドロネートは、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに対して１９９０年５月１日に公開された米国特許第４，９２２，００７号、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉに対して１９９１年５月２８日に公開された米国特許第５，０１９，６５１号、Ｄａｕｅｒらに対して１９９６年４月２３日に公開された米国特許第５，５１０，５１７号、Ｄａｕｅｒらに対して１９９７年７月１５日に公開された米国特許第５，６４８，４９１号に記載されている（前記特許はすべて、これら全文が、本明細書に参照により組込まれる）；
（ｂ）［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）。これは、Ｉｓｏｍｕｒａらに対して１９９０年１１月１３日に公開された米国特許第４，９７０，３３５号に記載されている（前記特許は、この全文が、本明細書に参照により組込まれる）；
（ｃ）（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）およびこの二ナトリウム塩（クロドロネート）。これは、ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ３２，４１１１（１９６７）に記載されている（前記両開示は、これら全文が、本明細書に参照により組込まれる）；
（ｄ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）；
（ｅ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）；
（ｆ）［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）。これは、１９９０年５月２２日に公開された米国特許第４，９２７，８１４号に記載されている（前記特許は、この全文が、本明細書に参照により組込まれる）；
（ｇ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート）；
（ｈ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート）；
（ｉ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）；
（ｊ）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート）。これは、米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている（前記特許は、この全文が、参照により組込まれる）；
（ｋ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）；
（ｌ）｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）。これは、１９８９年１０月２４日、Ｂｒｅｌｉｅｒｅらの米国特許第４，８７６，２４８号に記載されている（この特許は、この全文が、本明細書に参照により組込まれる）；
（ｍ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）；および
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホネート（ミノドロネート）。
【０１２８】
本発明の方法および組成物の１つの実施態様において、ビスホスホネートは、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、これらのビスホスホネートの医薬適合性の塩、およびこれらの混合物から選択される群より選択される。一つの変形において、ビスホスホネートは、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネートおよびクロドロネートから選択される。この類の亜類において、ビスホスホネートは、アレンドロネート、この医薬適合性の塩および水和物、ならびにこれらの混合物である。アレンドロネートの特定の医薬適合性の塩は、アレンドン酸一ナトリウムである。アレンドン酸一ナトリウムの医薬適合性の水和物には、一水和物および三水和物が挙げられる。リセドロネートの特定の医薬適合性の塩は、リセドロン酸一ナトリウムである。リセドロン酸一ナトリウムの医薬適合性の水和物には、２．５水和物（ｈｅｍｉ−ｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔｅ）が挙げられる。
【０１２９】
なお、さらに、ラロキシフェン（例えば米国特許第５，３９３，７６３号参照）、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナホキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５、９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１、５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、およびこれらの塩などの抗エストロゲン化合物（例えば、米国特許第４，７２９，９９９号および同第４，８９４，３７３号参照）は、本発明の方法および組成物において構造式Ｉの化合物と併用することができる。これらの薬剤は、ＳＥＲＭ、または選択的エストロゲン受容体モジュレータ（エストロゲンのものと同様であると考えられる経路により骨吸収を抑制することによって骨量減少を予防することが当該技術分野において知られている薬剤）としても知られている。
【０１３０】
ＳＥＲＭを式Ｉの化合物と併用して、骨粗しょう症を含む骨疾患を有益に治療することができる。こうした薬剤には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンが挙げられる［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら，「選択的エストロゲン受容体モジュレータの薬理学的総説（Ａ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）」，Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｕｐｄａｔｅ，６：２１２−２２４（２０００）、およびＬｕｆｋｉｎら，「骨粗しょう症の予防および治療における選択的エストロゲン受容体モジュレータの役割（Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」，Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ．，２７：１６３−１８５（２００１）］。ＳＥＲＭは、「ＳＥＲＭでのエストロゲン受容体のターゲッティング（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ＳＥＲＭｓ）」，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１４９−１５８（２００１）においても論じられている。
【０１３１】
αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、骨吸収を抑制し、および骨粗しょう症を含む骨疾患の治療のために構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジルならびにペプチド様作用性拮抗薬は、科学文献と特許文献の両方に記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ ａｎｄ Ｂ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１９５−２０４（１９９８）およびこれに引用されている参考文献；国際公開公報第９５／３２７１０号；同第９５／３７６５５号；同第９７／０１５４０号；同第９７／３７６５５号；同第９８／０８８４０号；同第９８／１８４６０号；同第９８／１８４６１号；同第９８／２５８９２号；同第９８／３１３５９号；同第９８／３０５４２号；同第９９／１５５０６号；同第９９／１５５０７号；同第００／０３９７３号；ＥＰ８５３０８４；ＥＰ８５４１４０；ＥＰ８５４１４５；米国特許第５，２０４，３５０号；同第５，２１７，９９４号；同第５，６３９，７５４号；同第５，７４１，７９６号；同第５，７８０，４２６号；同第５，９２９，１２０号；同第５，９５２，３４１号；同第６，０１７，９２５号；および同第６，０４８，８６１号を参照のこと。
【０１３２】
インビトロおよびインビボで骨吸収を防止するαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬の能力の証拠が提示されている（Ｖ．Ｗ．Ｅｎｇｌｅｍａｎら，「αｖβ３インテグリンのペプチド様作用性拮抗薬は、インビトロで骨吸収を抑制し、インビボで骨粗しょう症を予防する（Ａ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ αｖβ３ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎ Ｖｉｖｏ）」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：２２８４−２２９２（１９９７）； Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎら，「高親和性非ペプチドαｖβ３リガンドは、インビトロおよびインビボで破骨細胞活性を阻害する（Ａ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ αｖβ３ Ｌｉｇａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ）」，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１１：Ｓ２８９（１９９６）； Ｊ．Ｆ．Ｇｏｕｒｖｅｓｔら，「αｖβ３ビトロネクチン受容体の非ペプチド性リガンドでのＯＶＸ誘発骨量減少の防止（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ＯＶＸ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｂｏｎｅ Ｌｏｓｓ Ｗｉｔｈ ａ Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ Ｌｉｇａｎｄ ｏｆ ｔｈｅ αｖβ３ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」，Ｂｏｎｅ ２３：Ｓ６１２（１９９８）； Ｍ．Ｗ．Ｌａｒｋら，「経口活性ビトロネクチン受容体αｖβ３拮抗薬は、卵巣切除ラットにおいてインビトロおよびインビボで骨吸収を防止する（Ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ αｖβ３ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ Ｒａｔ）」，Ｂｏｎｅ ２３：Ｓ２１９（１９９８）参照）。他のαｖβ３拮抗薬は、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，「強力な非ペプチドビトロネクチン受容体（αｖβ３）拮抗薬の発見（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３） Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２２８９−２２９２（１９９７）； Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，「１，４−ベンゾジアゼピン非ペプチドビトロネクチン受容体（αｖβ３）拮抗薬におけるアルギニン模倣薬としてのベンズイミダゾール誘導体（Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ａｓ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｉｍｅｔｉｃｓ ｉｎ １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３） Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５−３１７０（１９９８）；およびＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，「再狭窄モデルにおいて効能があるイミダゾピリジン含有１，４−ベンゾジアゼピン非ペプチドビトロネクチン受容体（αｖβ３）拮抗薬の発見（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３） Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｗｉｔｈ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ａ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ Ｍｏｄｅｌ）」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１−３１７６（１９９８）に記載されている。
【０１３３】
さらに他のベンズアゼピン、ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、次の特許公報に記載されている：国際公開公報第９６／００５７４号、同第９６／００７３０号、同第９６／０６０８７号、同第９６／２６１９０号、同第９７／２４１１９号、同第９７／２４１２２号、同第９７／２４１２４号、同第９８／１４１９２号、同第９８／１５２７８号、同第９９／０５１０７号、同第９９／０６０４９号、同第９９／１５１７０号、同第９９／１５１７８号、同第９９／１５５０６号、および米国特許第６，１５９，９６４号、および国際公開公報第９７／３４８６５号。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタンおよびジベンズオキサゼピン骨格を有するαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、国際公開公報第９７／０１５４０号、同第９８／３０５４２号、同第９９／１１６２６号、同第９９／１５５０８号、同第００／３３８３８号、米国特許第６，００８，２１３号および同第６，０６９，１５８号に記載されている。
【０１３４】
骨格に配座的な環の拘束が組み込まれている他の破骨細胞インテグリン受容体拮抗薬が、特許文献に記載されている。フェニル拘束を有する拮抗薬を開示している公開特許出願または公開特許には、国際公開公報第９８／００３９５号、同第９９／３２４５７号、同第９９／３７６２１号、同第９９／４４９９４号、同第９９／４５９２７号、同第９９／５２８７２号、同第９９／５２８７９号、同第９９／５２８９６号、同第００／０６１６９号、ＥＰ０８２０，９８８、ＥＰ０８２０，９９１、米国特許第５，７４１，７９６号；同第５，７７３，６４４号；同第５，７７３，６４６号；同第５，８４３，９０６号；同第５，８５２，２１０号；同第５，９２９，１２０号；同第５，９５２，３８１号；同第６，０２８，２２３号；および同第６，０４０，３１１号が挙げられる。単環式の環の拘束を有する拮抗薬を開示している公開特許出願または公開特許には、国際公開公報第９９／２６９４５号、同第９９／３０７０９号、同第９９／３０７１３号、同第９９／３１０９９号、同第９９／５９９９２号、同第００／００４８６号、同第００／０９５０３号、ＥＰ０７９６，８５５、ＥＰ０９２８，７９０、ＥＰ０９２８，７９３、米国特許第５，７１０，１５９号；同第５，７２３，４８０号；同第５，９８１，５４６号；同第６，０１７，９２６号；および同第６，０６６，６４８号が挙げられる。二環式の環の拘束を有する拮抗薬を開示している公開特許出願または公開特許には、国際公開公報第９８／２３６０８号、同第９８／３５９４９号、同第９９／３３７９８号、ＥＰ０８５３，０８４、米国特許第５，７６０，０２８号；同第５，９１９，７９２号；および同第５，９２５，６５５号が挙げられる。
【０１３５】
アルファｖインテグリン拮抗薬に関するさらなる科学および特許文献については次の総説も参照のこと： Ｍ．Ｅ．Ｄｕｇｇａｎら，「インテグリン受容体α_ｖβ３に対するリガンド（Ｌｉｇａｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ α_ｖβ３）」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：１３６７−１３８３（２０００）； Ｍ．Ｇｏｗｅｎら，「骨粗しょう症の新療法（Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，５：１−４３（２０００）； Ｊ．Ｓ．Ｋｅｒｒら，「小分子α_ｖインテグリン拮抗薬： 新規抗癌薬（Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ α_ｖ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ： ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ）」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１２７１−１２９１（２０００）；およびＷ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒら，「インテグリンα_ｖβ_３（ビトロネクチン受容体）の小分子拮抗薬の同定およびインビトロでの効能（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｉｎｔｅｇｒｉｎ α_ｖβ_３（ｔｈｅ ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ））」，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，５：３９７−４０８（２０００）。
【０１３６】
かつてはカテプシンＯ２として知られていたカテプシンＫは、システインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日に公開されたＰＣＴ国際出願、国際公開公報第９６／１３５２３号、１９９６年３月３日に公開された米国特許第５，５０１，９６９号、および１９９８年４月７日に公開された米国特許第５，７３６，３５７号（これらの特許はすべて、これら全文が、本明細書に参照により組込まれる）に記載されている。システインプロテアーゼ、特にカテプシンは、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨のリモデリングなどの多数の疾病状態に関係付けられている。酸性ｐＨで、カテプシンは、Ｉ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン線維の分解を阻害することにより、破骨細胞の骨吸収を抑制することができ、故に、骨粗しょう症などの骨吸収疾患の治療に有用である。カテプシンＫ阻害剤の非限定的な例は、Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｔ Ｃａｎａｄａ ａｎｄ Ａｘｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡されたＰＣＴ国際公開出願（２００１年７月７日に公開された国際公開公報第０１／４９２８８号および２００１年１０月１８日に公開された国際公開公報第０１／７７０７３号）において見出すことができる。
【０１３７】
「スタチン」として知られているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤類の構成員は、新しい骨の成長を誘発して、骨粗しょう症の結果としての骨量減少を補充することが判明した（Ｔｈｅ Ｗａｌｌ Ｓｔｒｅｅｔ Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９９年１２月３日金曜日、Ｂ１頁）。従って、スタチンは、骨吸収の治療に有望である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）；シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）；ジヒドロキシ開環型酸形シンバスタチン、特にこのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）；アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）；セリバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）；ＺＤ−４５２２としても知られているロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号参照）；およびＮＫ−１０４、イタバスタチンまたはニスバスタチンとも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際出願、国際公開公報第９７／２３２００号参照）を含む（しかし、これらに限定されない）、ラクトン化形態またはジヒドロキシ開環型酸形態のスタチンならびにこれらの医薬適合性の塩およびエステルが挙げられる。
【０１３８】
プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる破骨細胞液胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。破骨細胞の頂側膜上に見出されるプロトンＡＴＰアーゼは、骨吸収プロセスにおいて有意な役割を果たすことが報告されている。従って、このプロトンポンプは、骨粗しょう症および関連代謝性疾患の治療および予防に潜在的に有用である骨吸収抑制剤を設計するための魅了的なターゲットの代表である［Ｃ．Ｆａｒｉｎａら，「新規骨吸収抑制剤としての破骨細胞液胞性プロトンＡＴＰアーゼの選択的阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｏｎ ＡＴＰａｓｅ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｂｏｎｅ ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ）」，ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）参照］。
【０１３９】
脈管形成因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上のこの受容体に結合することにより成体ウサギ単離破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが証明された［Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら，「血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、破骨細胞の骨吸収および成熟破骨細胞の生存を直接増進させる（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ） ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｍａｔｕｒｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ）」，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１−１６４（２０００）参照］。従って、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１などの破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦの拮抗薬の開発によって、骨吸収の治療および予防のさらなるアプローチを得ることができる。
【０１４０】
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）などのペルオキシソーム増殖剤応答性受容体−γ（ＰＰＡＲγ）の活性化は、インビトロで破骨細胞様細胞形成および骨吸収を抑制する。Ｒ．ＯｋａｚａｋｉらによってＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０：５０６０−５０６５（１９９９）に報告された結果は、骨髄細胞に関する局所性メカニズムならびにグルコース代謝に関する全身性メカニズムを示唆している。ＰＰＡＲγ活性化因子の非限定的な例には、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびＢＲＬ ４９６５３などのグリタゾンが挙げられる。
【０１４１】
カルシトニンも構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。カルシトニンは、好適にはサケ鼻腔スプレー剤として使用される。（Ａｚｒａら，Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ，１９９６．Ｉｎ： Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ，「カルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）」，Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ ２７：１８７−１９６，２００１）。
【０１４２】
プロテインキナーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。キナーゼ阻害剤には、国際公開公報第０１／１７５６２号に開示されているものが挙げられ、一つの実施態様ではＰ３８の阻害剤から選択される。本発明において有用なＰ３８阻害剤の非限定的な例には、ＳＢ ２０３５８０が挙げられる［Ｂａｄｇｅｒら，「関節炎、骨吸収、内毒素ショックおよび免疫機能の動物モデルにおけるＳＢ ２０３５８０、サイトカイン抑制型結合蛋白質／ｐ３８キナーゼの選択的阻害剤、の薬理学的プロフィール（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＳＢ ２０３５８０， ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８ ｋｉｎａｓｅ， ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ， ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ， ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｓｈｏｃｋ，ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１４５３−１４６１（１９９６）］。
【０１４３】
骨同化促進剤は、骨蛋白基質の生産を増加させることにより骨を構築することが知られている薬剤である。こうした骨同化促進剤には、例えば、天然ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、天然のまたは置換されているこれらの類似体、および特に副甲状腺ホルモン皮下注射剤などの様々な形態の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が挙げられる。ＰＴＨは、骨を形成する細胞である骨芽細胞の活性を増大させ、これによって新しい骨の合成を促進することが判明した（Ｍｏｄｅｒｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．８，２０００）。注射用のヒトＰＴＨ組換形、Ｆｏｒｔｅｏ（テリパラタイド）は、米国において骨粗しょう症の治療薬として承認されている。このように、ＰＴＨおよびこのフラグメント、例えばｈＰＴＨ（１−３４）が、単独でまたは他の薬剤、例えば本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用で、骨粗しょう症の治療において効能があることを検証することができる。
【０１４４】
Ｇｏｗｅｎらが「副甲状腺カルシウム受容体への拮抗は、オステオペニアのラットにおいて副甲状腺ホルモン分泌および骨形成を刺激する（Ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ ｒａｔｓ）」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５−６０４（２０００）に記載したようなＰＴＨの分泌を誘発するカルシウム受容体拮抗薬も、本発明のＳＡＲＭとの併用に有用である。
【０１４５】
骨粗しょう症の治療のために構造式Ｉの化合物とともに使用することができるさらなる骨同化促進剤には、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンなどが挙げられる。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第３，２３９，３４５号；米国特許第４，０３６，９７９号；米国特許第４，４１１，８９０号；米国特許第５，２０６，２３５号；米国特許第５，２８３，２４１号；米国特許第５，２８４，８４１号；米国特許第５，３１０，７３７号；米国特許第５，３１７，０１７号；米国特許第５，３７４，７２１号；米国特許第５，４３０，１４４号；米国特許第５，４３４，２６１号；米国特許第５，４３８，１３６号；米国特許第５，４９４，９１９号；米国特許第５，４９４，９２０号；米国特許第５，４９２，９１６号；米国特許第５，５３６，７１６号；ＥＰＯ特許公報第０，１４４，２３０号；ＥＰＯ特許公報第０，５１３，９７４号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９４／０７４８６号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９４／０８５８３号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９４／１１０１２号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９４／１３６９６号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９４／１９３６７号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／０３２８９号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／０３２９０号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／０９６３３号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／１１０２９号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／１２５９８号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／１３０６９号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／１４６６６号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／１６６７５号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／１６６９２号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／１７４２２号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／１７４２３号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９５／３４３１１号；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９６／０２５３０号；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）； Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１７７−１８６（１９９３）； Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４：２７０９−２７１４（１９９４）；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２，７００１−７００５（１９９５）に開示されている。
【０１４６】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。インスリン様成長因子は、単独の、またはＩＧＦ結合蛋白３およびＩＧＦＩＩとの組み合わせでの、インスリン様成長因子Ｉから選択することができる。［Ｊｏｈａｎｎｓｏｎ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎ，「将来性のある代謝性骨疾患療法としてのＩＧＦ（Ｔｈｅ ＩＧＦｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｂｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）」，１９９６，Ｉｎ： Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびＧｈｉｒｏｎら，「初老女性における骨の代謝回転に対する組換インスリン様成長因子Ｉおよび成長ホルモンの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−Ｉ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｏｎ ｂｏｎｅ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｗｏｍｅｎ）」，Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ．１０：１８４４−１８５２（１９９５）参照］。
【０１４７】
骨形態発生蛋白（ＢＭＰ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。骨形態発生蛋白には、ＢＭＰ２、３、５、６、７、ならびに関連分子ＴＧＦベータおよびＧＤＦ５が挙げられる［Ｒｏｓｅｎら，「骨形態発生蛋白（Ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」，１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびＷａｎｇ ＥＡ，「骨形態発生蛋白（ＢＭＰ）：骨欠損症の治癒に関する治療の可能性（Ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＢＭＰｓ）： ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｈｅａｌｉｎｇ ｂｏｎｙ ｄｅｆｅｃｔｓ）」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１１：３７９−３８３（１９９３）］。
【０１４８】
ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。一つの実施態様において、ＢＭＰ拮抗薬阻害剤は、ＢＭＰ拮抗薬ＳＯＳＴ、ノギン、コーディン、グレムリンおよびダンの阻害剤から選択される［Ｍａｓｓａｇｕｅ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，「ＴＧＦ−ベータシグナリングの制御（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ＴＧＦ−ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）」，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１４：６２７−６４４，２０００； Ａｓｐｅｎｂｅｒｇら，「骨形態発生蛋白拮抗薬ノギンは、膜性骨化を抑制する（Ｔｈｅ ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｎｏｇｇｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ．１６：４９７−５００，２００１； Ｂｒｕｎｋｏｗら，「骨形成異常硬化狭窄症は、ＳＯＳＴ遺伝子産物、新規ｃｙｓｔｉｎｅ ｋｎｏｔ含有蛋白、の喪失の結果生じる（Ｂｏｎｅ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｓｃｌｅｒｏｓｔｅｏｓｉｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｌｏｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ＳＯＳＴ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ，ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｓｔｉｎｅ ｋｎｏｔ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）」，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７−８９（２００１）］。
【０１４９】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、骨粗しょう症などの骨量減少に関連した状態の治療のためにポリペプチドオステオプロテゲリンと併用することもできる。このオステオプロテゲリンは、哺乳動物オステオプロテゲリンおよびヒトオステオプロテゲリンから選択することができる。腫瘍壊死因子受容体超科の構成員であるポリペプチドオステオプロテゲリンは、骨粗しょう症などの骨量減少の増加を特徴とする骨疾患の治療に有用である。米国特許第６，２８８，０３２号を参照のこと（前記特許は、この全文が、本明細書に参照により組込まれる）。
【０１５０】
プロスタグランジン誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。プロスタグランジン誘導体の非限定的代表は、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびこれらの誘導体の作動薬から選択される［Ｐｉｌｂｅａｍら，「プロスタグランジンおよび骨代謝（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）」，１９９６．Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ； Ｗｅｉｎｒｅｂら，「骨芽細胞系統および成体ラット骨組織におけるプロスタグランジンＥ（２）（ＰＧＥ（２））受容体サブタイプＥＰ（４）の発現およびＰＧＥ（２）によるこの調節（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ（２）（ＰＧＥ（２）） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ＥＰ（４） ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＧＥ（２） ｉｎ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ａｄｕｌｔ ｒａｔ ｂｏｎｅ ｔｉｓｓｕｅ）」，Ｂｏｎｅ，２８：２７５−８１（２００１）］。
【０１５１】
線維芽細胞成長因子も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。線維芽細胞成長因子には、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦならびにＦＧＦ活性を有する関連ペプチドが挙げられる［Ｈｕｒｌｅｙ Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ，「線維芽細胞成長因子および血管内皮成長因子ファミリー（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆａｍｉｌｉｅｓ）」，１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ］。
【０１５２】
骨吸収抑制剤および骨同化促進剤に加えて、正確には定義されていないメカニズムにより骨格に有益であることが知られている他の薬剤もある。これらの薬剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと好適に併用することができる。
【０１５３】
ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体には、例えば、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）_２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３が挙げられる［Ｊｏｎｅｓ Ｇ．「治療の薬理学的メカニズム：ビタミンＤおよび類似体（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ： ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ）］，１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ」。
【０１５４】
ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体には、メナテトレノン（ビタミンＫ２）が挙げられる［Ｓｈｉｒａｋｉら，「ビタミンＫ２（メナテトレノン）は、骨粗しょう症において、骨折を有効に予防し、腰骨の骨密度を維持する（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ２（ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ） ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｓｕｓｔａｉｎｓ ｌｕｍｂａｒ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ．１５：５１５−５２１（２０００）］。
【０１５５】
イプリフラボンを含む大豆イソフラボンは、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。
【０１５６】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）およびフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）を含むフッ化物塩も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。カルシウム栄養補助食品も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータとともに使用することができる。カルシウム栄養補助食品には、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩が挙げられる（Ｈｅａｎｅｙ，カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ），１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）。
【０１５７】
構造式Ｉの化合物と併用する場合の骨吸収抑制剤、骨同化促進剤、および骨格に恩恵をもたらすために使用することができる他の薬剤についての日用量は、当該技術分野において知られている量である。こうした併用では、一般に、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータの日用量は、１日につき成人１人あたり０．０１から１０００ｍｇ（例えば、０．１から２００ｍｇ／日など）である。しかし、併用される薬剤の効能が増大するため、各薬剤の用量を減少させるよう調整してもよい。
【０１５８】
特に、ビスホスホネートを利用する場合、（遊離ビスホスホン酸として測定して）２．５から１００ｍｇ／日（例えば、５から２０ｍｇ／日にわたるか、約１０ｍｇ／日など）の投薬量が治療に適する。予防的には、約２．５から約１０ｍｇ／日、特に約５ｍｇ／日の用量を使用すべきである。副作用を低減させるために、構造式Ｉの化合物とビスホスホネートの組み合わせを週に１度投与するのが望ましいこともある。週１度の投与には、週あたり約１５ｍｇから７００ｍｇの用量のビスホスホネートと０．０７から７０００ｍｇの用量の構造式Ｉの化合物を別々にまたは併用剤形で使用することができる。特に週１度の投与については、制御放出送達装置で構造式Ｉの化合物を好適に投与することができる。
【０１５９】
アテローム硬化症、高コレステロール血症および高脂血症の治療については、構造式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上のさらなる活性薬剤と併用で有効に投与することができる。前記１つまたは複数のさらなる活性薬剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼなどの脂質修飾化合物、他の薬学的活性を有する薬剤、および脂質修飾作用と他の薬学的活性の両方を有する薬剤から選択することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の非限定的な例には、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）；シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）；ジヒドロキシ開環型酸形シンバスタチン、特にこのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）；アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）；セリバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）；ならびにＮＫ−１０４とも呼ばれるニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願、国際公開公報第９７／２３２００号参照）を含む（しかし、これらに限定されない）、ラクトン化形態またはジヒドロキシ開環型酸形態のスタチンならびにこれらの医薬適合性の塩およびエステルが挙げられる。
【０１６０】
構造式Ｉの化合物と併用することができるさらなる活性薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている）；アシル補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；米国特許５，７６７，１１５号および同第５，８４６，９６６号に記載されている、エゼチミブおよび１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られているＳＣＨ−５８２３５などのコレステロール吸収抑制剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体誘導物質；血小板凝集抑制剤、例えば糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリン；一般に、グリタゾンと呼ばれる化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含む、ならびにチアゾリジンジオンとして知られている構造類の範囲に含まれる化合物およびチアゾリジンジオン構造類以外のＰＰＡＲγ類似体を含む、ヒトペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬；ＰＰＡＲα作動薬、例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート（微紛化フェノフィブレートを含む）およびゲムフィブロジル；ＰＰＡＲα／γ二重作動薬；ビタミンＢ_６（ピリドキシンとしても知られている）およびこの医薬適合性の塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ_１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸またはこの医薬適合性の塩もしくはエステル、例えばナトリウム塩およびメチルグルカミン塩；抗酸化薬ビタミン類、例えばビタミンＣおよびＥならびにベータカロチン；ベータ遮断薬；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、例えばロサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリルおよびカプトプリル；カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピンおよびジルチアザム；内皮類（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を増進するＬＸＲリガンドなどの物質；ビスホスホネート化合物、例えばアレンドロン酸ナトリウム；ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばロフェコキシブおよびセレコキシブ；ならびにこれらの状態の治療に有用であることが知られている他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
構造式Ｉの化合物と併用する場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の日用量範囲は、当該技術分野において知られているものに相当する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている）；アシル補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；エゼチミブを含むコレステロール吸収抑制剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体誘導物質；糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリンを含む血小板凝集抑制剤；ヒトペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬；ＰＰＡＲα作動薬；ＰＰＡＲα／γ二重作動薬；ビタミンＢ_６；ビタミンＢ_１２；葉酸；抗酸化薬ビタミン類；ベータ遮断薬；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；カルシウムチャネル遮断薬；内皮類拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を増進するＬＸＲリガンドなどの物質；ビスホスホネート化合物；およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤についての日用量範囲も、当該技術分野において知られているものに相当するが、構造式Ｉの化合物と併せた作用であるため、投薬量は、併用で投与する際には多少少な目になり得る。
【０１６２】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における骨の代謝回転マーカーを作動させる方法である。骨の代謝回転マーカーの非限定的な例は、尿Ｉ型コラーゲンＣ末端テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、尿Ｉ型コラーゲンＮ末端テロペプチド架橋体（ＮＴＸ）、オステオカルシン（骨Ｇ１ａ蛋白質）、二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、超音波測定法（ＱＵＳ）、およびデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）架橋体から選択することができる。
【０１６３】
本発明の方法によると、併用薬の個々の成分は、治療の過程の中で異なるときに別々に投与することができ、または分割されたもしくは単一の併用剤形で同時に投与することができる。従って、本発明は、こうした同時治療方式または交代治療方式のすべてを包含すると理解すべきであり、用語「投与する」は、これに応じて解釈すべきである。アンドロゲン欠乏によって生じるか、アンドロゲンの追加により改善することができる疾病の治療に有用な本発明の化合物と他の薬剤の併用の範囲は、わかるであろう。
【０１６４】
本発明の化合物の調製の説明において使用する略記
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＨＴ ジヒドロテストステロン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ ダルベッコ変性イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ＦＣＳ ウシ胎仔血清
ＨＥＰＥＳ （２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ カリウムビストリメチルシリルアミド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分光分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＧ 脱離基
ＭｅＯＨ メタノール
ｎ−Ｂｕ４ＮＩ ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＰＭＢＣＬ 塩化ｐ−メトキシベンジル
ｐ−ＴｏｓＣｌ 塩化ｐ−トルエンスルホニル
Ｒｔ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【０１６５】
本発明の化合物は、文献で知られている、またはこの実験手順に例示されている他の標準的な操作に加えて、以下の図式に示すような反応を利用することにより、調製することができる。従って、実例となる下の図式は、説明のために挙げる化合物または使用する特定の置換基に限定されない。図式に示す置換基の番号付けは、特許請求の範囲において使用するものとは必ずしも相関しておらず、多くの場合、分かりやすいように、前に定義した式Ｉの定義のもとで許される複数の置換基の代わりに１つの置換基がこの化合物に結合しているように示す。
【０１６６】
図式Ａ−Ｄは、式Ｉの化合物を製造するための一般的なガイドラインを提供するものである。図式Ａは、２位の炭素原子が非置換である４−アザステロイド骨格へのＲ^１置換基の付加を図示するものである。図式Ｂは、４−アザステロイド骨格の４位および２位、それぞれへのＲ^１およびＸ置換基の付加を図示するものである。図式Ｃは、式Ｃ−７の化合物の一般合成を表す。図式Ｄは、４−アザステロイド骨格の１７位に結合しているメチレンリンカー上に置換基Ｒ^２およびＲ^３を有する化合物を合成するための一般的なガイドラインを提供するものである。式Ｃ−７およびＤ−２の化合物の合成では、様々な市販アミンを使用することができる。図式ＢおよびＤにおいて、特定の脱離基、ＬＧの選択は、勿論、この中核構造に組み込まれている特定の置換基の種類次第となる点に留意しなければならない。脱離基の選択および適用は、合成有機化学技術分野では慣例であり、当業者は、この情報を容易に知り、利用することができる。例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ ＩＮＣ，１９９４，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＩＳＢＮ ０−０７−０４８７１６−２）参照。
【０１６７】
【化２０】

【０１６８】
【化２１】

【０１６９】
【化２２】


【０１７０】
【化２３】

【実施例】
【０１７１】
本発明は、以下の反応図式および実施例に示す手順、または容易に入手できる出発原料、試薬および従来どおりの手順もしくは合成有機化学の技術分野の通常技能の従業者に周知のこれらの変形を利用する以下の反応図式および実施例に示す手順の修正手順に従って調製することができる。図式中の可変項の特定の定義は、単に説明のために与えるものであり、記載する手順を制限するためのものではない。
【０１７２】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製および使用の詳細をさらに説明するために提供するものである。これらは、いかなる点においても本発明の範囲を制限するためのものではなく、こう解釈すべきではない。さらに、以下の実施例に記載する化合物が、本発明と見なされる唯一の類を形成すると解釈すべきではなく、これらの化合物またはこれらの部分のあらゆる組み合わせ、これ自体が、類を形成する。以下の調製手順の条件およびプロセスの周知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることは、当業者には容易に理解されるであろう。すべての温度は、別様に注記していない限り摂氏度である。
【０１７３】
式Ｉの選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭ）は、図式１に概要を示すとおり調製した。
【０１７４】
構造式１−６の選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭ）は、図式１に概要を示すとおり調製した。出発原料は、Ｇ．Ｈ．Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：２２９８−２３１５（１９８６）およびＲ．Ｌ．Ｔｏｌｍａｎら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，６０：３０３−３０９（１９９７）に開示されている、１７β−カルボン酸１−１であった。前記各開示は、本明細書に参照により組込まれる。
【０１７５】
【化２４】


【０１７６】
（実施例１）
段階Ａ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルビノール（１−２）
０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＨＦ（１：１−５００ｍＬ）中の１−１（３６．５ｇ、１１０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ_３Ｎ（２０．０ｍＬ、１４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸イソブチル（１７．１ｍＬ、１３２．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、３０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を２時間攪拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ_４の溶液（１６５．２ｍＬ、３３０．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（１２５ｍＬ）を一滴ずつ添加することにより反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（９００ｍＬ）で希釈して、１ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、高真空下で１８時間乾燥させた後、この粗製材料を次の反応で使用した。
【０１７７】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３１８、実測値３１８。
【０１７８】
段階Ｂ：トシル酸４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−メチル（１−３）
０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中の１−２（粗製材料２７．０ｇ、約８５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５０ｍＬ）およびｐ−ＴｏｓＣｌ（２６．０ｇ、１３６．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を１５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１２５ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８００ｍＬ）で希釈して、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−３を白色の固体として得た。
【０１７９】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４７２、実測値４７２。
【０１８０】
段階Ｃ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトニトリル（１−４）
室温でＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の１−３（４３．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮ（１７．９ｇ、３６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１２０℃の油浴内に配置して、２時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−４を白色の固体として得た。
【０１８１】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３２７、実測値３２７。
【０１８２】
段階Ｄ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−酢酸（１−５）
室温でＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の１−４（２８．７ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１２５℃に加熱して、１４時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（８００ｍＬ）で希釈し、冷水、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、１−５を黄色の泡沫として得た。
【０１８３】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：３４６、実測値３４６。
【０１８４】
段階Ｅ：Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド（１−７）
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−５（０．１２５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０９８ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（０．１３９ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．３５８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃に加熱して、２０時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−７を白色の固体として得た。
【０１８５】
ＭＳ計算値Ｍ＋Ｈ：４２７、実測値４２７。
【０１８６】
表１の実施例２から９は、このカルボキサミドを生じさせるために適切なアミンを使用したこと以外、実施例１と同様の手法で調製した。
【０１８７】
【表１】




【０１８８】
（実施例２０）
医薬組成物
本発明の具体的な実施態様として、Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミドを、充分に微粉砕したラクトースと配合して、全量５８０から５９０ｍｇを生じさせて、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８９】
上記明細書は、説明のために与えた実施例とともに、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、後続の特許請求の範囲およびこの等価の範囲内である通常の変形、適応または修正すべてを包含する。
【０１９０】
アッセイ
化合物のＳＡＲＭ活性特定のためのインビトロおよびインビボアッセイ
本出願において例示する化合物は、以下のアッセイのうちの１つまたはそれ以上で活性を示した。
【０１９１】
内因的に発現されたＡＲに対する化合物の親和性についての水酸アパタイト利用放射リガンド置換アッセイ
材料：
結合バッファ： ＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ ベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭ モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）
５０％ ＨＡＰスラリー： １０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）および１ｍＭ ＥＤＴＡ中のＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ、Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ。
洗浄バッファ： ４０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭ ＥＧＴＡ。９５％ＥｔＯＨ
メチルトリエノロン、［１７α−メチル−^３Ｈ］、（Ｒ１８８１^＊）；ＮＥＮ ＮＥＴ５９０
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ ＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解したもの）
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−^３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ ＮＥＴ４５３
Ｈｙｄｏｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔ＃３９１９４７
モリブデン酸塩＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
【０１９２】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培地：
ＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ １１８３５−０５５）と、２３．８ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、２ｍＭ Ｌ−グルタミン酸
５００ｍＬの完全培地中 最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍ Ｈｅｐｅｓ） ２０ｍＭ
５ｍＬ（１００ｍＭ Ｌ−グルタミン酸） ４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ ヒトインスリン（０．０１Ｎ ＨＣｌ中のもの；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃４０７６９４−Ｓ） １０μｇ／ｍＬ
５０ｍＬ ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ Ｆ２４４２） １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ Ｇｅｎｔａｍａｉｃｉｎ Ｇｉｂｃｏ ＃１５７１０−０７２） ２０μｇ／ｍＬ
【０１９３】
細胞継代培養：
細胞（Ｈａｌｌ Ｒ．Ｅ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ（４），４８４−４９０（１９９４））をＰＢＳで２回すすぎ、フェノールレッド不含トリプシン−ＥＤＴＡを同ＰＢＳで１：１０希釈する。細胞層を１Ｘ トリプシンですすぎ、余分なトリプシンを流出させ、細胞層を３７℃で〜２分間インキュベートする。フラスコを軽くたたき、細胞剥離の様子をチェックする。細胞がフラスコから滑り落ちはじめたら、完全培地を添加してトリプシンを殺す。この時点で細胞をカウントし、次いで、適切な濃度に希釈して（通常、１：３から１：６希釈）、さらなる培養のために複数のフラスコまたは皿に分配する。
【０１９４】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解産物の作成
ＭＤＡ細胞が７０から８５％の集密度になったら、これらを上に記載したように剥離させ、４℃で１０分間、１０００ｇで遠心分離することによって回収する。この細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＴＤＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ ベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭ モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最終洗浄後、細胞を細胞数１０^７／ｍＬの濃度で再びＴＥＧＭに浮遊させる。この細胞浮遊液を液体窒素またはエタノール／ドライアイス浴で急速冷凍し、ドライアイスを用いて−８０℃の冷凍器に移す。結合アッセイを始める前に、この冷凍サンプルを、ちょうど溶けるまで（〜１時間）氷水上に放置する。次に、サンプルを４℃で３０分間、１２，５００ｇから２０，０００ｇで遠心分離する。この上清を使用して、直ちにアッセイを始める。５０μＬの上清を使用する場合、試験化合物は、５０μＬのＴＥＧＭバッファ中で調製することができる。
【０１９５】
化合物多重スクリーニングの手順：
１ｘ ＴＥＧＭバッファを調製し、同位元素含有アッセイ混合物を次のオーダーで調製する： ＥｔＯＨ（反応における最終濃度２％）、^３Ｈ−Ｒ１８８１または^３Ｈ−ＤＨＴ（反応における最終濃度０．５ｎＭ）および１ｘ ＴＥＧＭ。［例えば、１００個のサンプルに関しては、２００μＬ（１００ｘ２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの１：１０ ^３Ｈ−Ｒ１８８１ストック＋２３００μＬ（１００ｘ２３）の１ｘ ＴＥＧＭ］。化合物を系列希釈する。例えば、出発最終濃度が１μＭであり、化合物が２５μＬの溶液中にある場合、二重サンプル用に、７５μＬの４ｘ１μＭ溶液を作り、３μＬの１００μＭを７２μＬのバッファに添加し、１：５系列希釈。
【０１９６】
２５μＬの微量の^３Ｈ−Ｒ１８８１と２５μＬの化合物の溶液を先ず混合し、続いて、５０μＬの受容体溶液を添加する。反応混合物を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間回転させて、４℃で一晩インキュベートする。１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーを調製し、このインキュベートした反応混合物に添加し、次いで、これを渦攪拌して、５から１０分間、氷上でインキュベートする。この反応混合物をさらに２回渦攪拌して、反応混合物をインキュベートしながらＨＡＰを再び懸濁させる。次に、９６ウエルフォーマットのサンプルを、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒプレート洗浄装置（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、洗浄バッファ中で洗浄する。この洗浄プロセスによって、リガンドに結合した発現受容体を含有するＨＡＰペレットをＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移す。このフィルタプレート上のＨＡＰペレットを、５０μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチラントとともに３０分間インキュベートした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。リファレンスとしてＲ１８８１を使用してＩＣ_５０を計算する。
【０１９７】
実施例１から１９にある化合物および表１に記載した化合物を上のアッセイで試験し、１マイクロモルまたはそれ以下のＩＣ_５０値を有することが判明した。
【０１９８】
ＭＭＰ１プロモータ抑制、一過性トランスフェクションアッセイ（ＴＲＡＭＰＳ）
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％チャコール処理ＦＣＳを含有するフェノールレッド不含ＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ_２で培養する。トランスフェクションのために、細胞を９６ウエル白色、透明底プレートに細胞数１０，０００／ウエルでプレーティングする。２４時間後、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を使用し、製造業者が推奨するプロトコルに従って、細胞をＭＭＰ１プロモータ−ルシフェラーゼレポータ構築物およびアカゲザル発現構築物（比率５０：１）でコ・トランスフェクトする。このＭＭＰ１プロモータ−ルシフェラーゼレポータ構築物は、ｐＧＬ２ルシフェラーゼレポータ構築物（Ｐｒｏｍｅｇａ）へのヒトＭＭＰ１プロモータフラグメント（−１７９／＋６３）の挿入により生じさせ、アカゲザルＡＲ発現構築物は、ＣＭＶ−Ｔａｇ２Ｂ発現ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）において生じさせる。細胞をさらに２４時間培養し、次いで、１００ｎＭのホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）（ＭＭＰ１プロモータの基礎活性を増大させるために使用）の存在下、リガンドで処理する。この時点で、１０００ｎＭから０．０３ｎＭの範囲の化合物、１０Ｘの濃度、１０分の１量での１０個の希釈物を添加する（例：１０マイクロリットルの１０Ｘリガンドを既にウエル内にある１００マイクロリットルの培地に添加する）。細胞をもう４８時間、さらに培養する。次に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、７０μＬの溶解バッファ（１ｘ、Ｐｒｏｍｅｇａ）をウエルに添加することにより溶解する。このルシフェラーゼ活性を、１４５０ Ｍｉｋｒｏｂｅｔａ Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）照度計を用いて９６ウエルフォーマットで測定する。試験化合物の活性は、ＰＭＡ誘発制御レベルからのルシフェラーゼシグナルの抑制として得られる。ＥＣ_５０値およびＥｍａｘ値が報告される。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、一般に、サブマイクロモルのＥＣ_５０値および約５０％より大きいＥｍａｘ値で抑制を活性化する。
【０１９９】
Ｎｅｗｂｅｒｒｙ ＥＰ，Ｗｉｌｌｉｓ Ｄ，Ｌａｔｉｆｉ Ｔ，Ｂｏｕｄｒｅａｕｘ ＪＭ，Ｔｏｗｌｅｒ ＤＡ，「線維芽細胞成長因子受容体のシグナリングは、二部構成Ｅｔｓ−ＡＰ１要素でヒト間質コラゲナーゼプロモータを活性化する（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｖｉａ ｔｈｅ ｂｉｐａｒｔｉｔｅ Ｅｔｓ−ＡＰｌ ｅｌｅｍｅｎｔ）」，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１：１１２９−４４（１９９７）およびＳｃｈｎｅｉｋｅｒｔ Ｊ，Ｐｅｔｅｒｚｉｅｌ Ｈ，Ｄｅｆｏｓｓｅｚ ＰＡ，Ｋｌｏｃｋｅｒ Ｈ，Ｌａｕｎｏｉｔ Ｙ，Ｃａｔｏ ＡＣ，「アンドロゲン受容体とＥｔｓ蛋白の相互作用は、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現のステロイドホルモン媒介下方調節の新規メカニズムである（Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｅｔｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｓｔｅｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｏｗｎ−ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７１９０７−２３９１３（１９９６）参照。
【０２００】
アンドロゲン受容体のＮ末端およびＣ末端ドメインのリガンド誘導相互作用についての哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（作動薬モード）
このアッセイは、活性化されたアンドロゲン受容体によって媒介されるインビボでの男性化の潜在能力を反映する、ｒｈＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）とＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）の間の相互作用を誘発するＡＲ作動薬の能力を評価するものである。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの相互作用は、ＣＶ−１サル腎細胞における哺乳動物２−ハイブリッドアッセイの場合、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合蛋白とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合蛋白の間のリガンド誘導会合として定量される。
【０２０１】
トランスフェクションの前日、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理して、カウントし、この後、９６ウエルプレートまたはより大きなプレート（しかるべくスケールアップする）に、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中、細胞数２０，０００／ウエルでプレーティングする。翌朝、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を使用し、この供給業者が推奨する手順に従って、ＣＶ−１細胞を、ｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモータのもとで発現されたＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築物）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモータのもとで発現されたＶｐ１６−ｒｈＡＲ ＮＴＤ融合構築物）およびｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼ受容体、Ｐｒｏｍｅｇａ）でコ・トランスフェクトする。簡単に言えば、０．０５μｇのｐＣＢＢ１と０．０５μｇのｐＣＢＢ２のＤＮＡ混合物および０．１ｕｇのｐＦＲを、「ＰＬＵＳ Ｒｅａｇｅｎｔ」（１．６μＬ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合した３．４ｕＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中で混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートして、予め複合したＤＮＡを作る。
【０２０２】
各ウエルにつき、０．４μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を第二の試験管の中の４．６μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭに添加して希釈し、混合して希釈ＬＩＰＯＦＥＴＡＭＩＮＥ Ｒｅａｇｅｎｔを作る。予め複合したＤＮＡ（上記）と希釈したＬＩＰＯＦＥＴＡＭＩＮＥ Ｒｅａｇｅｎｔ（上記）を併せ、混合し、１５分間、室温でインキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウエルのＯＰＴＩ−ＭＥＭで置換し、１０μＬのＤＮＡ−脂質複合体を各ウエルに添加する。これらの複合体を培地に穏やかに混ぜ入れ、３７℃、５％ＣＯ_２で５時間インキュベートする。インキュベーション後、２００μＬ／ウエルのＤ−ＭＥＭおよび１３％チャコール処理ＦＣＳを添加し、次いで、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートする。２４時間後、試験化合物を所望の濃度（複数を含む）（１ｎＭから１０μＭ）で添加する。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎ ｓｙｓｔｅｍ（ＴＲＯＰＩＸ）を使用し、製造業者のプロトコルに従って、ルシフェラーゼ活性を測定する。このアッセイは、アッセイ溶液１、続いて、アッセイ溶液２を、各々５０μＬ、順次添加することにより、ウエル内で直接行う。室温で４０分間インキュベーションした後、２から５秒積分で発光を直接測定する。
【０２０３】
試験化合物の活性は、３ｎＭのＲ１８８１で得られる活性を基準にしてＥ_ｍａｘとして計算する。本発明の典型的な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、このアッセイにおいて弱い作動薬活性を示すか、作動薬活性を全く示さず、１０マイクロモルで作動薬活性５０％未満である。
【０２０４】
Ｈｅ Ｂ，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ ＪＡ，Ｖｏｅｇｅｌ ＪＪ，Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ Ｈ，Ｗｉｌｓｏｎ ＥＭ，「ヒトアンドロゲン受容体リガンド結合ドメインにおける活性化機能は、ＮＨ（２）−末端ドメインとのドメイン間コミュニケーションを媒介する（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＮＨ （２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ）」，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７４：３７２１９−３７２２５（１９９９）参照。
【０２０５】
アンドロゲン受容体のＮ末端ドメインとＣ末端ドメインの間の相互作用の阻害についての哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（拮抗薬モード）
このアッセイは、上で説明したようなＣＶ−１細胞における哺乳動物２−ハイブリッドアッセイでのｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの間の相互作用に対するＲ１８８１の刺激作用に拮抗する試験化合物の能力を評価するものである。
【０２０６】
トランスフェクションの４８時間後、ＣＶ−１細胞を、典型的には１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、１００ｎＭ、３３ｎＭ、１０ｎＭ、３．３ｎＭおよび１ｎＭの最終濃度の試験化合物で処理する。３７℃、５％ＣＯ_２で１０から３０分間インキュベートした後、ＡＲ作動薬メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を０．３ｎＭの最終濃度まで添加し、３７℃でインキュベートする。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎ ｓｙｓｔｅｍ（ＴＲＯＰＩＸ）を使用し、この製造業者が推奨するプロトコルに従って、ルシフェラーゼ活性を測定する。Ｒ１８８１の作用に拮抗する試験化合物の能力を、０．３ｎＭ Ｒ１８８１単独での値と比較した相対発光として計算する。
【０２０７】
アンドロゲン受容体の相互活性化モジュレーション（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞（ヒトＡＲを自然発現するヒト乳癌細胞系統）におけるＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を制御する試験化合物の能力を評価するものである。このアッセイでは、修飾ＭＭＴＶ ＬＴＲ／ＬＵＣレポーター遺伝子に結合しているプロモータの誘導を測定する。
【０２０８】
１０％ＦＢＳ、４ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｕｇ／ｍＬのヒトインスリンおよび２０ｕｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ １６４０から成る「指数増殖培地」中、細胞数２０，０００から３０，０００／ウエル／細胞を、白色、透明底９６ウエルプレートにプレーティングする。インキュベータ条件は、３７℃、５％ＣＯ_２である。トランスフェクションは、バッチモードを行う。細胞をトリプシン処理し、適切な量の新鮮な培地中で適切な細胞数までカウントし、次いで、Ｆｕｇｅｎｅ／ＤＮＡカクテルミックスと穏やかに混合し、９６ウエルプレートにプレーティングする。２００ Ｔｌの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体をすべてのウエルに加え、３７℃で一晩インキュベートする。トランスフェクションカクテルは、無血清Ｏｐｔｉｍｅｍ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬およびＤＮＡから成る。カクテルの準備についてはこの製造業者（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のプロトコルに従う。脂質（Ｔｌ）のＤＮＡに対する比率は、約３：２であり、インキュベーション時間は、室温で２０分である。トランスフェクションの１６から２４時間後、最終ＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度が３％未満になるように試験化合物で細胞を処理する。細胞を試験化合物に４８時間暴露する。４８時間後、細胞をＰｒｏｍｅｇａ細胞培養溶解バッファで３０から６０分間溶解し、次いで、抽出物のルシフェラーゼ活性を９６ウエルフォーマットの照度計でアッセイする。
【０２０９】
試験化合物の活性は、１００ｎＭのＲ１８８１で得られる活性を基準にしたＥ_ｍａｘとして計算する。
【０２１０】
Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら，「ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、アンドロゲン受容体を高度に発現しているアンドロゲン応答ヒト乳癌細胞系統（ＭＤＡ−ＭＢ−４５３，ａｎ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４）およびＲ．Ｅ．Ｈａｌｌら，「ヒト乳癌細胞におけるステロイドおよびレチノイン酸によるアンドロゲン受容体遺伝子発現の調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｒｅｔｉｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，５２：７７８−７８４（１９９２）参照。
【０２１１】
インビボ前立腺アッセイ
週齢９から１０週、性的熟成の最低年齢、の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、予防モードで使用する。目的は、アンドロゲン様化合物が、睾丸の除去（睾丸摘除［ＯＲＸ］）後７日間の間に発生する腹側前立腺および精嚢の急速な衰退（〜−８５％）を遅延させる程度を測定することである。
【０２１２】
ラットに睾丸摘除（ＯＲＸ）を施す。各ラットを計量し、次いで、イソフルランガスにより麻酔し、この効果を維持する。１．５ｃｍの前後方向切開をこの陰嚢に施す。右睾丸を肱置する。この睾丸より近位０．５ｃｍで、精巣動脈および精管を４．０シルクで結紮する。この結紮部位より遠位を外科用小鋏で１回切断することにより、この睾丸を除去する。組織断端を陰嚢に戻す。同じ処理を左睾丸に対して繰り返す。両方の断端を精嚢の戻したら、精嚢およびこの上の皮膚を４．０シルクで縫合して閉じる。Ｓｈａｍ−ＯＲＸについて、結紮および鋏切断を除くすべての手順を完了する。ラットは、１０から１５分以内に意識および全運動能を完全に回復する。
【０２１３】
外科的切開の縫合後、直ちに、試験化合物の用量を皮下または経口投与する。さらに６日続けて治療を継続する。
【０２１４】
剖検および終点
先ずラットを計量し、次いで、ＣＯ_２チャンバー内でほぼ死亡するまで麻酔する。約５ｍＬの全血を心臓穿刺によって得る。次に、ラットを一定の死徴およびＯＲＸの完璧さについて検査する。次に、前立腺の腹側部の位置を確認し、ごく型どおりのやり方で鈍的切開を施して除去する。この腹側前立腺を３から５秒間、吸い取り乾燥させ、次いで、計量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を確認し、解剖して除去する。この側腹精嚢を３から５秒間吸い取り乾燥させ、次いで、計量する（ＳＶＷＴ）。
【０２１５】
このアッセイの一次データは、側腹前立腺および精嚢の重量である。二次データには、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）、ならびに骨形成および男性化の推定血清マーカーが含まれる。ＡＮＯＶＡ ｐｌｕｓ Ｆｉｓｈｅｒ ＰＬＳＤ ｐｏｓｔ−ｈｏｃ試験によりデータを分析して、グループ間の差を特定する。ＯＲＸによって誘導されるＶＰＷおよびＳＶＷＴの喪失を試験化合物が抑制する程度を評価する。
【０２１６】
インビボ骨形成アッセイ
月齢７から１０ヶ月の雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを治療モードで使用して、成人女性をシミュレーションする。７５から１８０日前にラットに卵巣摘出術（ＯＶＸ）を施しておいて骨量減少を生じさせ、エストロゲン欠乏、オステオペニアの成人女性をシミュレートする。０日目、低用量の強力な吸収抑制薬、アレンドロネートでの前治療（０．００２８ｍｐｋ、皮下投与、週２回）を始める。１５日目に試験化合物での治療を開始する。試験化合物治療は、１５日目から３１日目まで行い、３２日目に剖検する。目的は、アンドロゲン様化合物が骨形成量を増加させる程度を測定することであり、これは、骨膜表面における蛍光色素標識の増加によって示される。
【０２１７】
典型的なアッセイでは、ラット各７匹の９グループを試験する。
【０２１８】
１９日目および２９日目（治療の５日目および１５日目）に、カルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射を１回、各ラットに施す。
【０２１９】
剖検および終点
先ずラットを計量し、次いで、ＣＯ_２チャンバー内でほぼ死亡するまで麻酔する。約５ｍＬの全血を心臓穿刺によって得る。次に、ラットを一定の死徴およびＯＶＸの完璧さについて検査する。先ず、子宮の位置を確認し、ごく型どおりのやり方で鈍的切開を施して除去し、３から５秒間吸い取り乾燥させ、次いで、計量する（ＵＷ）。この子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。次に、右脚の股関節をはずす。大腿骨および頸骨を膝関節で切り離し、実質的に肉を取り、次いで、７０％エタノールに入れる。
【０２２０】
大腿骨近位−遠位中間点を中心として中央右大腿骨の１ｃｍセグメントをシンチレーションバイアルに入れて、脱水し、漸増アルコールおよびアセトン中で脱脂し、次いで、漸増濃度のメタクリル酸メチルを含有する溶液に導入する。９０％メタクリル酸メチル：１０％フタル酸ジブチルの混合物にこれを埋め込み、４８から７２時間にわたって重合させる。瓶を割り、このプラスチックブロックを、Ｌｅｉｃａ １６００ Ｓａｗ Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅの万力様標本ホルダーと横切断用に用意したこの骨の長軸が適便に合う形にトリミングする。８５μｍ厚の断面３個を用意し、スライドガラスに載せる。各ラットから骨の中間点に近い切片１個を選択し、ブラインドコードする。各切片の骨膜表面を、全骨膜表面、単一蛍光色素標識、二重蛍光色素標識および標識間距離について評価する。
【０２２１】
このアッセイの一次データは、二重標識を有する骨膜表面の割合および石灰化速度（標識間距離（μｍ）／１０日）、骨形成の半独立マーカーである。二次データには、子宮重量および組織学的特徴が含まれる。第三の終点には、骨形成および男性化の血清マーカーを挙げることができる。ＡＮＯＶＡ ｐｌｕｓ Ｆｉｓｈｅｒ ＰＬＳＤ ｐｏｓｔ−ｈｏｃ試験によりデータを分析して、グループ間の差を特定する。試験化合物が骨形成終点を増大させる程度を評価する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】

（式中、
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
Ａは、Ｃ_０−１２アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ＣＦ_３、カルボニルＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、およびヒドロキシメチルであり、この場合、前記アルキルおよびアルコキシは、１から７個のフッ素原子で場合により置換されており；
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−６アルキル、
シアノ、
過フルオロＣ_１−４アルキル、
過フルオロＣ_１−４アルコキシ、
Ｃ_０−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、および
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルオキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合している炭素原子と一緒に、場合によりスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基またはオキソ基を形成してもよく、ならびに
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
Ｃ_０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；この場合、
Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合している炭素と一緒になって、５から７員で、環内にＮ、ＯおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を０、１、２、３または４個有する単環式非芳香族環構造を形成してもよく、ならびに
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^８は、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
（カルボニル）_０−１アリールＣ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
Ｃ_０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^８は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されている。）
の化合物この医薬適合性の塩または立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、ハロゲンであり、Ｒ^１が、１個から７個のフッ素原子で場合により置換されているＣ_１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式ＩＩ：
【化２】

（式中、
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
Ａは、Ｃ_０−１２アルキルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−６アルキル、
シアノ、
過フルオロＣ_１−４アルキル、
過フルオロＣ_１−４アルコキシ、
Ｃ_０−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、および
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルオキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合している炭素原子と一緒に、場合によりスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基またはオキソ基を形成してもよく、ならびに
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
Ｃ_０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；この場合、
Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合している炭素と一緒になって、５から７員で、環内にＮ、ＯおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を０、１、２、３または４個有する単環式非芳香族環構造を形成してもよく、ならびに
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^７は、水素；ハロゲン；少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されているＣ_１−１０アルキルから選択され；
Ｒ^８は、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^８は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されているが；但し、
Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している炭素と一緒になって、単環式または二環式環構造を形成するときには、Ａは、Ｃ_２−１２アルキルから選択されることを条件とする。）
の化合物この医薬適合性の塩または立体異性体。
【請求項４】
Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、Ｃ_１−３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^７が、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造式ＩＩＩ：
【化３】

（式中、
Ａは、Ｃ_１−１２アルキルであり；
【化４】

は、５から７員で、環内にＮ、ＯおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を０、１、２、３または４個有する単環式非芳香族環構造であり、この場合の単環式非芳香族環構造は、１個またはそれ以上の置換基、Ｒ^９で場合により置換されており；
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ_１−８アルキル、
アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_０−６アルキル、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_０−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−６アルキル、
シアノ、
過フルオロＣ_１−４アルキル、
過フルオロＣ_１−４アルコキシ、
Ｃ_０−６アルキルカルボニル、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、および
（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノカルボニルオキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^２およびＲ^３は、これらが結合している炭素原子と一緒に、場合によりスピロ−Ｃ_３−６シクロアルキル基またはオキソ基を形成してもよく、ならびに
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^７およびＲ^９は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
Ｃ_０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され；
Ｒ^７およびＲ^９は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^８は、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノカルボニルＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
（アリールＣ_１−１０アルキル）_１−２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
Ｃ_０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_０−１０アルキル）、
カルボキシＣ_０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ_０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルキルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルチオ、
Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^８は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されている。）
の、請求項１に記載の化合物、この医薬適合性の塩または立体異性体。
【請求項８】
【化５】

が、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタジエニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、オキサジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択され、この場合、
【化６】

は、１個またはそれ以上のＲ^９で場合により置換されており；
Ｒ^７およびＲ^９が、各々独立して、
水素、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルキル
から選択され、この場合、
Ｒ^７およびＲ^９は、各々独立して、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^８が、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^８は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されている、
請求項７に記載の、式ＩＩＩの化合物、またはこの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
Ａが、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されているＣ_１−４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
【化７】

が、ジオキシドテトラヒドロチエニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択され、この場合、
【化８】

は、１個またはそれ以上のＲ^９で場合により置換されており；
Ｒ^９が、
水素、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_０−１０アルキル、
カルボキシＣ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルキル
から選択され、この場合、
Ｒ^９は、少なくとも１個のＲ^８で場合により置換されており；
Ｒ^８が、
水素、
ハロゲン、
（カルボニル）_０−１Ｃ_１−１０アルキル、
（カルボニル）_０−１Ｃ_２−１０アルケニル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１、
Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ_１−１０アルキル）アミノＣ_０−１０アルキル、
アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（アリールＣ_０−１０アルキル）_２アミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニル、
Ｃ_１−１０アルコキシ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルオキシＣ_０−１０アルキル、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ_０−１０アルコキシ、
（Ｃ_１−１０アルキル）_２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ_０−１０アルキル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
過フルオロＣ_１−６アルキル、および
過フルオロＣ_１−６アルコキシ
から選択され、この場合、
Ｒ^８は、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ_ｂ（Ｃ_１−１０）過フルオロアルキルおよびＮＨ_２から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されている、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、フッ素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ^２−［Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルグリシンアミジル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−ｔ−ブチル−カルボキシリル）ピペリジン−４−イル）メチル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−ｔ−ブチル−カルボキシリル）ピペリジン−３−イル）メチル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−ｔ−ブチル−カルボキシ）ピペリジン−４−イル）］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−エチル）ピペリジン−３−イル）］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルグリシンアミジル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（グリシンアミジル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（エチル−４，４，４−トリフルオロブタン−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（ピペリジン−４−イル）］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブタノキシ−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ブタナミド−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（グアニジニル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド
から選択される化合物、ならびにこの医薬適合性の塩および立体異性体。
【請求項１３】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ^２−［Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルグリシンアミジル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
から選択される、請求項１２に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および立体異性体。
【請求項１４】
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−ｔ−ブチル−カルボキシリル）ピペリジン−４−イル）メチル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
Ｎ−［（１−ｔ−ブチル−カルボキシリル）ピペリジン−３−イル）メチル］−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−アセトアミド；
から選択される、請求項１２に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および立体異性体。
【請求項１５】
筋緊張減弱、骨粗しょう症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、歯周病、骨折、骨形成術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱化、皮膚老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、アテローム硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性疾患、関節炎性状態および関節修復、ＨＩＶ性るいそう、前立腺癌、癌性悪液質、筋ジストロフィ、アルツハイマー病、認知機能低下、性機能不全、睡眠無呼吸症、良性前立腺肥大症、うつ病、早発性卵巣機能不全および自己免疫疾患から選択される状態を治療または予防するための医薬品の調製における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは立体異性体の使用。
【請求項１６】
前記状態が、骨粗しょう症である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記状態が、関節炎性状態である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記関節炎性状態が、関節リウマチおよび変形性関節症から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは立体異性体および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
１）単独のまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用での、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
２）ビスホスホネート、
３）抗エストロゲン薬または選択的エストロゲン受容体モジュレータ、
４）αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、
５）カテプシンＫ阻害剤、
６）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
７）破骨細胞液胞性ＡＰＴアーゼ阻害剤、
８）破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合の拮抗薬、
９）ペルオキソーム増殖剤応答性受容体γのアクチベータ、
１０）カルシトニン、
１１）カルシウム受容体拮抗薬、
１２）副甲状腺ホルモンまたはこの類似体、
１３）成長ホルモン分泌促進薬、
１４）ヒト成長ホルモン、
１５）インスリン様成長因子、
１６）ｐ−３８プロテインキナーゼ阻害剤、
１７）骨形態形成蛋白質、
１８）ＢＭＰ拮抗薬の阻害剤、
１９）プロスタグランジン誘導体、
２０）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、
２１）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、
２２）イプリフラボン、
２３）フッ化物塩、
２４）カルシウム栄養補助食品、および
２５）オステオプロテゲリン
から選択される活性成分をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
１）単独のまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体が、抱合エストロゲン、ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、１７β−エチニルエストラジオール、ならびに１７β−エチニルエストラジオールと酢酸ノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンから選択される少なくとも１つの物質から選択され；
２）ビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネートおよびゾレドロネートから選択され；
３）抗エストロゲン薬または選択的エストロゲン受容体モジュレータが、ラロキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナホキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５、９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１、５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、タモキシフェン、ラソホキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン、イドキシフェン、およびレボルメロキシフェンから選択され；
４）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環型酸形シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびニスバスタチンから選択され；
５）カルシトニンが、鼻腔スプレー剤として投与されるサケカルシトニンであり；
６）骨形態形成蛋白質が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦベータおよびＧＤＦ５から選択され；
７）インスリン様成長因子が、単独のまたはＩＧＦ結合蛋白３と併用での、ＩＧＦ ＩおよびＩＧＦ ＩＩから選択され；
８）プロスタグランジン誘導体が、プロスタグランジン受容体ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_４、ＦＰおよびＩＰの作動薬から選択され；
９）線維芽細胞成長因子が、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦから選択され；
１０）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ類似体が、ＰＴＨ皮下注射剤、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）および他の部分配列（天然のものまたは置換を有するもの）から選択され；
１１）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体が、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）_２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３、および１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）_２ビタミンＤ３から選択され；
１２）カルシウム栄養補助食品が、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩から選択され；
１３）フッ化物塩が、フッ化ナトリウムおよびフルオロリン酸一カルシウム（ＭＦＰ）から選択される、
およびこれらの医薬適合性の塩または立体異性体の場合の、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記物質が、
１）単独のまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用での、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
２）ビスホスホネート、
３）抗エストロゲン薬または選択的エストロゲン受容体モジュレータ、
４）αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、
５）カテプシンＫ阻害剤、
６）破骨細胞液胞性ＡＰＴアーゼ阻害剤、
７）カルシトニン、
８）オステオプロテゲリン、および
９）副甲状腺ホルモンまたはこの類似体
から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸一ナトリウム・三水和物またはアレンドロン酸一ナトリウム・一水和物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはこの塩もしくは立体異性体と医薬適合性の担体を併せることを含む、医薬組成物を製造するための方法。

【公表番号】特表２００７−５２２０８７（Ｐ２００７−５２２０８７Ａ）
【公表日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１８６８４（Ｐ２００６−５１８６８４）
【出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２０５０８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９９４９
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ　＆　ＣＯＭＰＡＮＹ　ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】