イミノ糖ならびにブニヤウイルスおよびトガウイルス疾患を治療する方法
ＤＮＪ誘導体などのイミノ糖を利用して、ブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされる、または、これらのウイルスに関連する疾患または状態を、治療および／または予防する新規の方法が、提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に関する相互参照）
本出願は、２００９年６月１２日に出願された米国仮出願番号第６１／１８６,６１４号から優先権を主張するもので、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、イミノ糖およびイミノ糖でウイルス疾患を治療する方法に関する。特に、ブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされる、または、これらのウイルスに関連する、疾患の治療および予防のためのイミノ糖の使用に関する。
【発明の概要】
【０００３】
一実施形態は、ブニヤウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされる、または、このウイルスに関連する疾患または状態を、治療または予防する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に式の化合物またはこれらの化合物の薬理学的に許容される塩を投与することを含む。
【化７】
ここで、Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または、置換もしくは無置換のオキサアルキル基のいずれかが選択される。または、Ｒは、
【化８】
であり、
Ｒ１が、置換もしくは無置換のアルキル基である。
Ｘ１ー５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から自由に選択される。
Ｙは、不在か、または、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基である。
そして、Ｚは、結合手またはＮＨから選択される。Ｚが結合手である場合には、Ｙは不在であり、そして、ＺがＮＨである場合には、Ｙは、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基である。
そして、Ｗ１−４は、水素、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のハロアルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアロイル基、または、置換もしくは無置換のハロアルカノイル基から自由に選択される。
【０００４】
別の実施形態は、トガウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされる、または、このウイルスに関連する疾患または状態を、治療または予防する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に式の化合物またはこれらの化合物の薬理学的に許容される塩を投与することを含む。
【化９】
ここで、Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または、置換もしくは無置換のオキサアルキル基のいずれかが選択される。または、Ｒは、
【化１０】
であり、
Ｒ１が、置換もしくは無置換のアルキル基である。
Ｘ１ー５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から自由に選択される。
Ｙは、不在か、または、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基である。
そして、Ｚは、結合手またはＮＨから選択される。Ｚが結合手である場合には、Ｙは不在であり、そして、ＺがＮＨである場合には、Ｙは、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基である。
そして、Ｗ１−４は、水素、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のハロアルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアロイル基、または、置換もしくは無置換のハロアルカノイル基から自由に選択される。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１（Ａ）−（Ｅ）は、以下のイミノ糖の化学式を示す。（Ａ）Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪまたはＵＶ−１）。（Ｂ）Ｎ−ノニル ｄｅｘｏｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ（ＮＮ−ＤＮＪまたはＵＶ−２）。（Ｃ）Ｎ−（７−オキサデシル）デオキシノジリマイシン（Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪまたはＵＶ−３）。（Ｄ）Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシン（Ｎ９−ＤＮＪまたはＵＶ−４）。（Ｅ）Ｎ−（Ｎ−｛４'−アジド−２'−ニトロフェニル｝−６−アミノヘキシル）デオキシノジリマイシン（ＮＡＰ−ＤＮＪまたはＵＶ−５）。
【図２】ＮＮ−ＤＮＪのための合成方法である。
【図３−１】図３Ａ−図３Ｄは、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪの合成を示す。図３Ａは、特に、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪへと導く一連の反応を示す。
【図３−２】図３Ａ−図３Ｄは、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪの合成を示す。図３Ｂは、６−プロピルオキシ−1-ヘキサノールの調製を示す。図３Ｃは、６−プロピルオキシ−１−ヘキサナールの調製を示す。図３Ｄは、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪの合成を示す。
【図４】図４Ａ−図４Ｃは、Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシンの合成に関する。図４Ａは、特に、９−メトキシ−1ーノナノールの調製を示す。図４Ｂは、９−メトキシ−１−ノナナールの調製を示す。図４Ｃは、Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシンの合成を示す。
【図５】選択されたブニヤウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ＲＶＦＶ、ならびに、トガウイルス（ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ＶＥＥＶ）およびチクングニヤウイルス、ＣＨＩＫＶに対する、ＮＢ−ＤＮＪ、ＮＮ−ＤＮＪ、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ、Ｎ９−ＤＮＪおよびＮＡＰ−ＤＮＪの生体外ＩＣ５０（μｍ）データの表を示す。
【図６】リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）に対する用量反応曲線を示す。
【図７】ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）に対する用量反応曲線を示す。
【図８】Ｃｈｉｋｉｎｇｕｎｙａウイルス（ＣＨＩＫＶ）に対する用量反応曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
特に明記しない限り、「ａ」または「ａｎ」は、「１つ以上である」ことを意味する。
【０００７】
本明細書において、「ウイルス感染」という用語は、ウイルスが健康な細胞に侵入し、そして、細胞の再生機構を利用することによって、増加または複製して、最終的に細胞を溶解し、結果として、細胞死、ウイルス粒子の放出、および、新たに産生された子ウイルスによる他の細胞への感染をもたらす、病的な状態を言う。あるウイルスによる潜伏感染も、ウイルス感染によってもたらされうる結果である。
【０００８】
本明細書において、「ウイルス感染を治療するまたは予防する」という用語は、特定のウイルスの複製を阻害すること、ウイルス伝播を阻害すること、または、ウイルスが宿主に定着するのを防止すること、および、ウイルス感染によって、引き起こされる疾患の症状を改善または緩和することを意味する。ウイルス量の減少、死亡率および／または罹患率の減少がある場合、治療は効果的であると考えられる。
【０００９】
ＩＣ５０またはＩＣ９０（阻害濃度５０または９０）は、それぞれ、ウイルス量の５０％または９０％の減少を達成するために使用される、イミノ糖などの治療剤の濃度である。
【００１０】
本発明者は、デオキシノジリマイシン誘導体などの、あるイミノ糖がブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスに対して効果的となりえ、その結果、これらのイミノ糖がブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされる、または、これらのウイルスに関連する疾患または状態を、治療または予防するために有益でありうることを発見した。
【００１１】
ブニヤウイルス科は、以下の属を含む。ハンタウイルス属、ナイロウイルス属、オルトブニヤウイルス属、フレボウイルス属、トスポウイルス属、テヌイウイルス属。これらの属のうち、節足動物および植物に感染できるだけであるトスポウイルスを除いて、すべて、脊椎動物に感染できる。
【００１２】
ハンタウイルス属としては、以下のウイルスが挙げられる。アンデスウイルス（ＡＮＤＶ）、バヨウウイルス（ＢＡＹＶ）、ブラッククリークカナルウイルス（ＢＣＣＶ）、カノデルガジトウイルス（ＣＡＤＶ）、Ｃｈｏｃｌｏウイルス（ＣＨＯＶ）、ドブラバ−ベオグラードウイルス（ＤＯＢＶ）、ハンターンウイルス（ＨＮＴＶ）、Ｉｓｌａ Ｖｉｓｔａウイルス（ＩＳＬＡＶ）、ハバロフスクウイルス（ＫＨＡＶ）、ラグナネグラウイルス（ＬＡＮＶ）、Ｍｕｌｅｓｈｏｅウイルス（ＭＵＬＶ）、ニューヨークウイルス（ＮＹＶ）、プロスペクトヒルウイルス（ＰＨＶ）、プーマラウイルス（ＰＭＶ）、リオマモレウイルス（ＲＩＯＭＶ）、Ｒｉｏ Ｓｅｇｕｎｄｏウイルス（ＲＩＯＳＶ）、ソウルウイルス（ＳＥＯＶ）、シンノンブレウイルス（ＳＮＶ）、Ｔｈａｉｌａｎｄウイルス（ＴＨＡＩＶ）、トッタパラヤン（ＴＰＭＶ）、Ｔｏｐｏｇｒａｆｏｖウイルス（ＴＯＰＶ）、ツラウイルス（ＴＵＬＶ）、バカウウイルス。
【００１３】
ナイロウイルス属としては、以下のウイルスが挙げられる。クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、ジュグベウイルス（Dugbe Virus）、Ｑａｌｙｕｂウイルス、Ｓａｋｈａｌｉｎウイルス、デラガジカーン、ＴｈｉａｆｏｒａウイルスおよびＨｕｇｈｅｓウイルス。
【００１４】
オルトブニヤウイルス属としては、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルスおよびジェームズタウンキャニオンウイルスが挙げられる。
【００１５】
フレボウイルス属としては、Ａｌｅｎｑｕｅｒウイルス、Ｃｈａｎｄｉｒｕウイルス、チャグレスウイルス、サシチョウバエ熱ナポリ型ウイルス、サシチョウバエ熱シチリア型ウイルス、サシチョウバエ熱トスカーナウイルス、リフトバレー熱ウイルスおよびプンタトロウイルスが挙げられる。
【００１６】
ブニヤウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされうる、または、これらのウイルスに関連しうる疾患および状態としては、ハンタウイルス感染、つまり、ハンターンウイルス、プーマラウイルス、ソウルウイルスおよびドブラバウイルスなどの、ハンタウイルス属のウイルスによって、引き起こされうる腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、シンノンブレウイルス、アンデスウイルス、ニューヨークウイルス、バヨウウイルスおよびブラッククリークカナルウイルスなどの、ハンタウイルス属のウイルスによって、引き起こされうるハンタウイルス心肺症候群（ＨＣＰＳまたはＨＰＳ）、プーマラウイルスによって、引き起こされうる流行性腎症、ソウルウイルスによって、引き起こされる出血熱、発汗症、ならびに、クリミア−コンゴ出血熱、ならびに、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルスおよびジェームズタウンキャニオンウイルスなどの、オルトブニヤウイルス属のウイルスによって、引き起こされうるラクロス脳炎、カリフォルニア脳炎、ならびに、サシチョウバエ熱、リフトバレー熱が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
Ｔｏｇａｂｉｒｉｄａｅ科としては、アルファウイルス属およびルビウイルス属が挙げられる。
【００１８】
アルファウイルス属としては、以下のウイルスが挙げられる。シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、オニョンニョンウイルス、チクングニヤウイルス、マヤロウイルス、ロスリバーウイルス、バルマ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルスおよびベネズエラウマ脳炎ウイルス。ルビウイルス属としては、風疹ウイルスが挙げられる。
【００１９】
トガウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされうる、または、これらのウイルスに関連しうる疾患および状態としては、シンドビス熱、オニョンニョン熱、チクングニヤ疾患、ロスリバー熱、バルマ森林ウイルス感染、東部ウマ脳炎、西部ウマ脳炎、ベネズエラウマ脳炎および風疹が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
イミノ糖は、以下の式の化合物とすることができる。
【化１１】
Ｗ１−４は、水素、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のハロアルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアロイル基、または、置換もしくは無置換のハロアルカノイル基から自由に選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または、置換もしくは無置換のオキサアルキル基から選択できる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒは、１個から１６個の炭素原子、４個から１２個の炭素原子、または、８個から１０個の炭素原子を含んだ、置換または無置換のアルキル基および／または置換または無置換のオキサアルキル基とすることができる。「オキサアルキル」という用語は、アルキル誘導体を指す。この誘導体は、１個から５個、または、１個から３個、または、１個から２個の酸素原子を含有できる。「オキサアルキル」という用語には、ヒドロキシ末端およびメトキシ末端アルキル誘導体が含まれる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒは、（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３および（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）７ＣＨ３から選択されてもよいが、これらに限定されない。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒは、分枝または非分枝、置換または無置換のアルキル基であってもよい。ある実施形態では、このアルキル基は、長鎖アルキル基でもよい。長鎖アルキル基は、Ｃ６−Ｃ２０アルキル基、Ｃ８−Ｃ１６アルキル基またはＣ８−Ｃ１０アルキル基でもよい。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒは、以下の式を有することができる。
【化１２】
Ｒ１は、置換または無置換のアルキル基であり、Ｘ１ー５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から自由に選択され、Ｙは、不在か、または、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基であり、そして、Ｚは、結合手またはＮＨから選択される。Ｚが結合手である場合には、Ｙは不在であり、そして、ＺがＮＨである場合には、Ｙは、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ＺはＮＨであり、Ｒ１−Ｙは、Ｃ２−Ｃ２０アルキル基またはＣ４−Ｃ１２アルキル基またはＣ４−Ｃ１０アルキル基などの、置換または無置換のアルキル基である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＯ２で、Ｘ３はＮ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５のそれぞれが、水素である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、イミノ糖は、米国特許出願公開第２００７／０２７５９９８号で開示されたＤＮＪ誘導体であり、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、デオキシノジリマイシン誘導体は、図１に示される化合物の１つとなりうる。
【００３０】
デオキシノジリマイシン誘導体を合成する方法は、例えば、米国特許第５，６２２，９７２号、第５，２００，５２３号、第５，０４３，２７３号、第４，９９４，５７２号、第４，２４６，３４５号、第４，２６６，０２５号、第４，４０５，７１４号および第４，８０６，６５０号ならびに米国特許出願公開第２００７／０２７５９９８号で開示され、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、イミノ糖は、無機または有機酸から誘導された塩という形となりうる。薬理学的に許容される塩、および、塩形態を調整するための方法は、例えば、Ｂｅｒｇｅその他（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１８、１９７７）に開示される。適切な塩の例としては、以下の塩が挙げられるが、これらに限定されない。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、ペクチン酸塩、パモ酸塩、ペルオキソ硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、および、ウンデカン酸塩。
【００３２】
いくつかの実施形態では、また、イミノ糖は、プロドラッグの形で用いられてもよい。６−リン酸化ＤＮＪ誘導体などの、ＤＮＪ誘導体のプロドラッグは、米国特許第５，０４３，２７３号および第５，１０３，００８号で開示される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、イミノ糖は組成物の一部として利用されてもよく、この組成物は、更に、薬理学的に許容される担体および／または動物に組成物を送達するために有益な成分を含む。ヒトに組成物を送達するために有益な薬理学的に許容される多くの担体、および、牛などの他の動物に組成物を送達するために有益な成分が、従来技術において、公知である。本発明の組成物へのこのような担体および成分の追加は、十分に、従来技術における通常の技術レベルの範囲内である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、イミノ糖は、米国公開２００８／０１３８３５１、２００９年３月２５日出願の米国出願第１２／４１０,７５０号および２００９年３月２７日出願の米国仮出願第６１／２０２,６９９号において、開示されるような、リポソーム組成物で利用されてもよい。
【００３５】
ＤＮＪ誘導体などの、イミノ糖を、ウイルスによって、影響を及ぼされる細胞または動物に、投与可能である。イミノ糖は、ウイルスの形態形成を阻害することができ、または、動物を治療できる。治療により、動物のウイルス感染を軽減、緩和、または、減少させることができる。
【００３６】
ブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスに感染されうる動物としては、鳥類、ならびに、霊長類、ヒト、齧歯動物、ヒツジおよびヤギなどの家畜動物、ウマ、シマウマおよびロバなどのウマ科の動物を含む哺乳類といった、脊椎動物、そして、無脊椎動物が挙げられる。
【００３７】
細胞または動物に投与されるイミノ糖の量は、ブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスの形態形成を阻害するために効果的な量とすることができる。「阻害」という用語は、本明細書で使用するとき、イミノ糖がない場合に示される生物活動の、検出可能な減少および／または除去を、指すことができる。「効果的な量」という用語は、示された作用に到達するために必要なイミノ糖の量を指すことができる。「治療」という用語は、本明細書で使用するとき、個体において、症状を軽減または緩和すること、症状が悪化または進行するのを予防すること、原因因子の阻害または除去、ブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスに関係のある感染または疾患の、自由な個体での予防、を指すことができる。
【００３８】
したがって、例えば、ウイルスによって、引き起こされる、または、ウイルスに関連した疾患の治療としては、感染性病原体の破壊、感染性病原体の成長もしくは成熟の阻害または成長もしくは成熟に対する干渉、および、感染性病原体の病理学的影響の無力化を挙げることができる。細胞または動物に投与できるイミノ糖の量は、投与に伴う利点を上回る任意の毒作用を誘起しない量であることが好ましい。
【００３９】
薬学的組成物（医薬組成物（pharmaceutical composition））の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者に対する所望の治療反応に到達するために効果的な活性体（単数または複数）の量を投与するように、変化させてもよい。
【００４０】
選択される投与レベルは、イミノ糖の活性度、投与経路、治療されている状態の厳しさ、ならびに、治療される患者の状態および以前の医療履歴に左右されうる。しかしながら、所望の治療効果に到達するのに必要な量より少ないレベルで化合物（単数または複数）の投与をスタートさせ、所望の効果に到達するまで、段階的に投薬量を増加させることは、当業者の技能の範囲内である。必要に応じて、効果的な１日量を、投与のために、例えば、１日当たり２回から４回の投与量といった、複数の投与量に分割してもよい。しかしながら、特定の患者のための特定の投与レベルは、体重、全体的な健康、食餌、投与時間および投与経路ならびに他の治療薬との組み合わせ、そして、治療されている状態または疾患の厳しさを含んだ、様々な要因次第となりうると理解できるであろう。成人のヒトの１日投与量は、体重１０キログラム当たり、イミノ糖が、約１マイクログラムと約１グラムの間から、または、約１０ｍｇと１００ｍｇの間から、変動してもよい。当然、細胞または動物に投与しなければならないイミノ糖の量は、イミノ糖の分子量および投与経路といった、当業者に十分に理解される多数の要因に左右されうる。
【００４１】
本発明の方法で有益な薬学的組成物は、経口固形剤、目薬、坐薬、エアロゾル、局所製剤または他の類似の製剤形態で、全身的に投与されてもよい。例えば、それは、散剤、錠剤、カプセル、トローチ剤、ゲル剤、水剤、浮遊液、シロップ剤などの物理的形態であってもよい。イミノ糖に加えて、このような薬学的組成物は、薬剤投与を強化および容易にすることで公知の、薬理学的に許容される担体および他の成分を含有してもよい。ナノ粒子、リポソーム再封入赤血球、および、免疫学に基づいた系などの、他の可能な製剤形態が、イミノ糖を投与するために用いられてもよい。このような薬学的組成物は、複数の経路で投与されてもよい。本明細書において、使用される用語「非経口」としては、皮下、静脈、動脈、クモ膜下、ならびに、注射および注入技術が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、薬学的組成物は、経口的に、局所的に、非経口的に、全身的に、または、肺経路により投与されてもよい。
【００４２】
これらの組成物は、単回投与、または、異なる時間に投与される複数回投与で、投与されてもよい。組成物の阻害の効果はブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスに持続することになるので、ウイルスの増殖が遅延し、宿主細胞が最小限となるように、投与方式は調節されてもよい。例えば、動物は、週に１回本発明の組成物を投与されてもよく、この投与によって、ウイルスの増殖は１週間にわたって遅延し、宿主細胞の機能は、週に１回短期間だけ阻害される。
【００４３】
本明細書において、説明される実施形態は、以下の実施例で更に図示されるが、これらに決して限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】
実施例１
〔Ｎ−ノニルＤＮＪの合成〕
【表１】
【００４５】
〔手順〕磁気撹拌機を備えた、５０ｍＬの１口丸底フラスコに、室温で、ＤＮＪ（５００ｍｇ）、エタノール（１００ｍＬ）、ノナナール（５３０ｍｇ）および酢酸（０．５ｍＬ）を充填した。反応混合物は、４０℃ー４５℃まで加熱されて、窒素によって、３０分から４０分間攪拌された。反応混合物は周囲温度に冷却され、Ｐｄ／Ｃが添加された。反応フラスコは、排気されて、バルーンの水素ガスと置換された。この工程は、３回、繰り返された。最後に、反応混合物は、一晩、周囲温度で攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応混合物は、セライトパッドで濾過され、エタノールで洗浄された。濾液は、粗生成物を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ、シリカゲル）により浄化された。カラムから生成物を溶出するために、ジクロロメタン中のメタノールの溶媒グラジエント（１０％−２５％）が用いられた。所望の生成物を含有しているすべてのフラクションが、集められて、純粋な生成物（４２０ｍｇ）を提供するために、真空下で濃縮された。薄層シリカゲルプレートを利用した薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、反応の完了が、観察された。溶出剤、メタノール：ジクロロメタン＝１：２。
【００４６】
実施例２
〔Ｎ−７−オキサデシルＤＮＪの合成〕
実施例２ａ
〔６−プロピルオキシ−１−ヘキサノールの合成〕
【表２】
【００４７】
〔手順〕磁気撹拌機を備えた、５００ｍＬの１口丸底フラスコに、室温で、１,６−ヘキサンジオール（６．００ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４１３ｇ）を充填した。反応混合物は１時間攪拌されて、そして、１−ヨードプロパン（８．６３ｇ）が添加された。反応混合物は、７０℃ー８０°Ｃまで加熱されて、一晩攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応の完了後、水が、反応混合物に添加され、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出された。集められた有機層は、粗生成物を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物を、ジクロロメタンに溶解し、水、そして、塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層は、粗生成物を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物は、２３０−４００メッシュのシリカゲルを利用したカラムクロマトグラフィによって、浄化された。カラムから生成物を溶出するために、ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒グラジエント（１０％−４５％）が、用いられた。所望の純粋な生成物を含有しているすべてのフラクションは、集められて、純粋な６−プロピルオキシ−１−ヘキサノール（ロット番号Ｄ−１０２９−０４８、１．９ｇ、２５％）を提供するために、真空下で濃縮された、反応の完了が、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、観察された。（溶出剤：６０％が酢酸エチルのヘキサン）。
【００４８】
実施例２ｂ
〔６−プロピルオキシ−１−ヘキサナールの調製〕
【表３】
【００４９】
〔手順〕磁気撹拌機を備えた、５０ｍＬの１口丸底フラスコに、６−プロピルオキシ−１−ヘキサノール（１．０ｇ）、ＰＤＣ（４．７ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、セライト（１．０ｇ）および酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）を充填した。反応混合物は、室温で、窒素によって、５分間、攪拌された。ＰＤＣ（４．７０ｇ）が反応混合物に添加されて、一晩攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応の完了後、反応混合物が、カラム（２３０−４００メッシュ、シリカゲル）に、直接供給された。カラムから生成物を溶出するために、酢酸エチル中のジクロロメタンの溶媒グラジエント（１０％−２０％）が、用いられた。所望の純粋な生成物を含有しているすべてのフラクションは、集められて、純粋な６−プロピルオキシ−１−ヘキサナール（ロット番号Ｄ−１０２９−０５０、７１０ｍｇ、７１％）を提供するために、真空下で濃縮された。反応の完了が、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、観察された。（溶出剤：６０％が酢酸エチルのヘキサン）。
【００５０】
実施例２ｃ
〔Ｎ−７−オキサデシルーＤＮＪの合成〕
【表４】
【００５１】
〔手順〕磁気撹拌機を備えた、５０ｍＬの１口丸底フラスコに、ｔ室温（t room temperature）、ＤＮＪ（５００ｍｇ）、エタノール（１５ｍＬ）、６−プロピルオキシ−１−ヘキサナール（５８５ｍｇ）および酢酸（０．１ｍＬ）を充填した。反応混合物は、４０℃ー４５℃まで加熱されて、窒素によって、３０分から４０分間攪拌された。反応混合物は周囲温度に冷却され、Ｐｄ／Ｃが添加された。反応フラスコは、排気されて、バルーンの水素ガスと置換された。この工程は、３回、繰り返された。最後に、反応混合物は、一晩、周囲温度で攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応混合物は、セライトパッドで濾過され、エタノールで洗浄された。濾液は、粗生成物を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ、シリカゲル）により浄化された。カラムから生成物を溶出するために、ジクロロメタン中のメタノールの溶媒グラジエント（１０％−４０％）が用いられた。所望の生成物を含有しているすべてのフラクションは、集められて、純粋な生成物（ロット番号Ｄ−１０２９−０５２、８４０ｍｇ）を提供するために、真空下で濃縮された。反応の完了が、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、観察された。（溶出剤：５０％がメタノールのジクロロメタン）。
【００５２】
実施例３
〔Ｎ−（９−メトキシ）−ノニルＤＮＪの合成〕
実施例３ａ
〔９−メトキシ−1−ノナノールの調製〕
【表５】
【００５３】
〔手順〕磁気撹拌機および撹拌棒を備えた、５００ｍＬの１口丸底フラスコに、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１，９−ノナンジオール（１０．００ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を、充填した。これに、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の水酸化ナトリウム（５．０ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ）の水溶液を、室温で、ゆっくりと添加した。水酸化ナトリウム添加の間、反応混合物の発生熱および温度は、４０℃まで上昇した。
混合物は１時間攪拌され、そして、〜４０℃に反応混合物の温度を維持しながら、硫酸ジメチル（１６．５２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）が４分割して添加された。反応混合物は、一晩室温で、攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。ＴＬＣ監視は、反応が２５％の転化率であることを示した。この段階で、追加的な硫酸ジメチル（２４．７８ｇ、１９６．４４ｍｍｏｌ）が添加され、結果として生じた混合物は、更に２４時間、室温で、攪拌された。反応の完了後、１１−１３まで溶液のｐＨを調節するために、水酸化ナトリウム（１０％の水溶液）が、反応混合物に添加された。混合物は、室温で、２時間攪拌されて、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。一体化された有機物層は、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）により洗浄され、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥してから、濾過され、粗生成物（１４ｇ）を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物は、２５０−４００メッシュのシリカゲルを利用したカラムクロマトグラフィによって、浄化された。カラムから生成物を溶出するために、ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒グラジエント（１０％−５０％）が、用いられた。所望の純粋な生成物を含有しているすべてのフラクションは、集められて、純粋な９−メトキシ−1−ノナノール（ロット番号Ｄ−１０２７−１５５、２．３８ｇ、２１．９％）を提供するために、真空下で濃縮された。薄層シリカゲルプレートを利用した薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、反応の完了が、観察された。溶出剤：６０％が酢酸エチルのヘキサン。
【００５４】
実施例３ｂ
〔９−メトキシ−１−ノナナールの調製〕
【表６】
【００５５】
〔手順〕磁気撹拌機および撹拌棒を備えた、５０ｍＬの１口丸底フラスコに、室温で、９−メトキシ−ノナノール（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、モレキュラーシーブ（１．０ｇ、３Ａ）、酢酸ナトリウム（０．１ｇ）を充填した。反応混合物は、室温で、窒素によって、５分間、攪拌された。反応混合物は、ピリジニウムジクロマート（４．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を充填され、一晩攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応の完了後、反応混合物が、シリカゲル（〜15 ｇ）の床により濾過された。粗化合物を得るために、濾液を真空下で蒸発した。粗化合物は、シリカゲルカラム（２５０−４００のメッシュ、４０ｇ）を利用したカラムクロマトグラフィによって、浄化された。カラムから生成物を溶出するために、ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒グラジエント（１０％−５０％）が、用いられた。所望の純粋な生成物を含有しているすべてのフラクションは、集められて、純粋な９−メトキシ−ノナナール（ロット番号Ｄ−１０２７−１５６、５５３ｍｇ、５４．４％）を提供するために、真空下で濃縮された。薄層シリカゲルプレートを利用した薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、反応の完了が、観察された。溶出剤：６０％が酢酸エチルのヘキサン。
【００５６】
実施例３ｃ
〔Ｎ−（９−メトキシ）−ノニルＤＮＪの合成〕
【表７】
【００５７】
〔手順〕磁気撹拌機および撹拌棒を備えた、５０ｍＬの２口丸底フラスコに、室温で、ＤＮＪ（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、９−メトキシ−１−ノナナール（４７６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物は、窒素によって、５分から１０分間攪拌されて、Ｐｄ／Ｃが、室温で添加された。反応混合物は、排気されて、バルーンを利用した水素ガスと置換された。この工程は３回繰り返され、そして、反応混合物が、室温で、大気水素により攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応混合物は、セライトの床で濾過され、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、粗生成物を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物は、２５０−４００メッシュのシリカゲル（２０ｇ）を利用したカラムクロマトグラフィによって、浄化された。カラムから生成物を溶出するために、酢酸エチル中のメタノールの溶媒グラジエント（５％−２５％）が、用いられた。所望の純粋な生成物を含有しているすべてのフラクションが、集められて、灰色がかった白色の固体を提供するために、真空下で濃縮された。この固体は、酢酸エチル（２０ｍＬ）中ですりつぶされ、濾過されてから、白色固体［ロット番号Ｄ−１０２７−１５８（１６５．３ｍｇ、２８．１％）を提供するために、高真空で乾燥させた。薄層シリカゲルプレートを利用した薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、反応の完了が、観察された。（溶出剤：５０％がメタノールのジクロロメタン）。
【００５８】
実施例４
〔選択されたブニヤウイルスおよびトガウイルスの阻害〕
図５は、ブニヤウイルスであるリフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、ならびに、トガウイルスであるベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）およびチクングニヤウイルス（ＣＨＩＫＶ）に対する、ＮＢ−ＤＮＪ、ＮＮ−ＤＮＪ、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ、Ｎ９−ＤＮＪおよびＮＡＰ−ＤＮＪの生体外ＩＣ５０（μｍ）データの表を示す。
【００５９】
〔化合物〕以下の化合物の基準材は、０．５％の最終の最高ＤＭＳＯ濃度に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製された。ＮＢ−ＤＮＪ、ＮＮ−ＤＮＪ、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ、Ｎ９−ＤＮＪおよびＮＡＰ−ＤＮＪ。すべての化合物が、基準材から実験濃度まで希釈された。
【００６０】
〔ウイルス〕リフトバレー熱ウイルス（ブニヤウイルス）ＭＰ１２株、チクングニヤ（トガウイルス科）１８１／２５株およびベネズエラウマ脳炎ウイルス（トガウイルス科）ＴＣ−８３株に対する阻害のために、化合物は、選別された。ウイルスストックは、改質イーグル培地（ＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ）を利用したベロ細胞での増殖により作成され、２％のウシ胎児血清、２ｍＭのＬグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補われ、標準プラークアッセイ（方法は下に示される）を利用して滴定された。利用されるまで、ウイルスストックは−８０°Ｃで保存された。
【００６１】
〔ウイルス収率減少アッセイ〕ＵＶ化合物の様々な濃度で培養された、ウイルス感染細胞から発生した上清サンプル上への標準プラークアッセイによって、ウイルス収率アッセイが、実行された。２４穴細胞培養プレートは、２ｍＭのＬグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンおよび２％の熱不活性化ウシ胎児血清を補われたＥａｒｌ’ｓ ｓａｌｔｓ（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ＭＯ）を有するＭＥＭ中の、ウシ胎児血清ベロ細胞（ＡＴＣＣ、マナサス、ＶＡ、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−８１）が１０％である１ｍＬのＭＥＭに、細胞が播種され、３７℃で、２４時間、または、〜80％の集密度まで培養された。培地は、２％のウシ胎児血清を補われた培地に置換され、利用される化合物の濃度を２５０ｕＭ（または１２５ｕＭ）として出発し、８つの希釈剤を利用して３通りに試験された。２５０ｕＭまたは１２５ｕＭで出発した化合物の希釈剤は、適切な穴に添加されて、３７℃で、１時間、５％のＣＯ２で温置される。１時間後に、培養ウイルスが、それぞれの穴に添加される。ＲＶＦＶには４日、ＣＨＩＫＶには３日、そして、ＶＥＥウイルス感染には２日を必要とする。感染が完了したとき、上清は、滴定するために０．５ｍＬのＭＣＦ管に収集および獲得された。
【００６２】
ＲＶＦＶ ＭＰ１２、ＣＨＩＫＶ １８１／２５およびＶＥＥ ＴＣ−８３を滴定するために、成長培地の８０％が融合性ベロ細胞である１２穴プレートが、利用された。ウイルスの上清は、１０−３から１０−８まで希釈されて、細胞に添加され（１００ｕＬ）、５分−１０分ごとに振盪しながら、１時間、３７℃で培養された。ウイルス感染培地（１００ｕＬ）は、吸引されて、２Ｘ ＭＥＭ（５％のウシ胎児血清）と１：１に混合された１ｍＬの予熱された２％の低融点アガロースに置換され、３７℃で、６日間、５％のＣＯ２で培養されて、その後、ニュートラルレッド染色によって、プラークが視覚化された。ＩＣ５０は、結果として５０％のウイルス阻害となる化合物の濃度として決定された。
【００６３】
図６は、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）に対する用量反応曲線を示す。図５のために開示されたような、ウイルス収率アッセイが実行された。ＲＶＦＶ ＭＰ１２のウイルス阻害は、５８μＭ、２１８μＭおよび４９μＭのＥＣ５０を有する、化合物ＵＶ−２（ＮＮ−ＤＮＪ）、ＵＶ−３（Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ）およびＵＶ−５（ＮＡＰ−ＤＮＪ）に見られた。ＵＶ−２が、最も大きな濃度（２５０μＭ）で、細胞に毒性であった。化合物ＵＶ−１（ＮＢ−ＤＮＪ）およびＵＶ−４（Ｎ９−ＤＮＪ）は、どちらも、２５０μＭ以上のＥＣ５０を有する。
【００６４】
図７は、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）に対する用量反応曲線を示す。図５のために上で開示されたような、ウイルス収率アッセイが実行された。ＶＥＥウイルス阻害は、１５６μＭ、１２μＭおよび２μＭのＥＣ５０を有する、化合物ＵＶ−１（ＮＢ−ＤＮＪ）、ＵＶ−２（ＮＮ−ＤＮＪ）およびＵＶ−５（ＮＡＰ−ＤＮＪ）に見られた。ＵＶ−２が、最も大きな濃度（２５０μＭ）で毒性であった。化合物ＵＶ−３（Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ）およびＵＶ−４（Ｎ９−ＤＮＪ）は、どちらも、２５０μＭ以上のＥＣ５０を有する。
【００６５】
図８は、Ｃｈｉｋｉｎｇｕｎｙａウイルス（ＣＨＩＫＶ）に対する用量反応曲線を示す。ウイルス収率アッセイは、図５のように、実行された。チクングニヤウイルス阻害は、２２μＭのＥＣ５０を有する化合物ＵＶ−５（ＮＡＰ−ＤＮＪ）に見られた。
ＵＶ−２（ＮＮ−ＤＮＪ）は、５６μＭのＥＣ５０を有する保護を示した。化合物ＵＶ−１（ＮＢ−ＤＮＪ）、ＵＶ−３（Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ）、ＵＶ−４（Ｎ９−ＤＮＪ）のすべてが、５００μＭ以上のＥＣ５０を有する。
【００６６】
上記の説明は特定の好ましい実施形態を言及しているが、本発明がこれら特定の実施形態に限定されないことは理解できるであろう。さまざまな修正が開示された実施形態に遂行されてもよく、そして、このような修正が、本発明の範囲内と意図されることが、当業者は予測できるであろう。
【００６７】
本明細書において、引用された刊行物、特許出願および特許の全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に関する相互参照）
本出願は、２００９年６月１２日に出願された米国仮出願番号第６１／１８６,６１４号から優先権を主張するもので、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、イミノ糖およびイミノ糖でウイルス疾患を治療する方法に関する。特に、ブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされる、または、これらのウイルスに関連する、疾患の治療および予防のためのイミノ糖の使用に関する。
【発明の概要】
【０００３】
一実施形態は、ブニヤウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされる、または、このウイルスに関連する疾患または状態を、治療または予防する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に式の化合物またはこれらの化合物の薬理学的に許容される塩を投与することを含む。
【化７】
ここで、Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または、置換もしくは無置換のオキサアルキル基のいずれかが選択される。または、Ｒは、
【化８】
であり、
Ｒ１が、置換もしくは無置換のアルキル基である。
Ｘ１ー５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から自由に選択される。
Ｙは、不在か、または、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基である。
そして、Ｚは、結合手またはＮＨから選択される。Ｚが結合手である場合には、Ｙは不在であり、そして、ＺがＮＨである場合には、Ｙは、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基である。
そして、Ｗ１−４は、水素、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のハロアルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアロイル基、または、置換もしくは無置換のハロアルカノイル基から自由に選択される。
【０００４】
別の実施形態は、トガウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされる、または、このウイルスに関連する疾患または状態を、治療または予防する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に式の化合物またはこれらの化合物の薬理学的に許容される塩を投与することを含む。
【化９】
ここで、Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または、置換もしくは無置換のオキサアルキル基のいずれかが選択される。または、Ｒは、
【化１０】
であり、
Ｒ１が、置換もしくは無置換のアルキル基である。
Ｘ１ー５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から自由に選択される。
Ｙは、不在か、または、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基である。
そして、Ｚは、結合手またはＮＨから選択される。Ｚが結合手である場合には、Ｙは不在であり、そして、ＺがＮＨである場合には、Ｙは、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基である。
そして、Ｗ１−４は、水素、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のハロアルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアロイル基、または、置換もしくは無置換のハロアルカノイル基から自由に選択される。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１（Ａ）−（Ｅ）は、以下のイミノ糖の化学式を示す。（Ａ）Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪまたはＵＶ−１）。（Ｂ）Ｎ−ノニル ｄｅｘｏｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ（ＮＮ−ＤＮＪまたはＵＶ−２）。（Ｃ）Ｎ−（７−オキサデシル）デオキシノジリマイシン（Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪまたはＵＶ−３）。（Ｄ）Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシン（Ｎ９−ＤＮＪまたはＵＶ−４）。（Ｅ）Ｎ−（Ｎ−｛４'−アジド−２'−ニトロフェニル｝−６−アミノヘキシル）デオキシノジリマイシン（ＮＡＰ−ＤＮＪまたはＵＶ−５）。
【図２】ＮＮ−ＤＮＪのための合成方法である。
【図３−１】図３Ａ−図３Ｄは、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪの合成を示す。図３Ａは、特に、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪへと導く一連の反応を示す。
【図３−２】図３Ａ−図３Ｄは、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪの合成を示す。図３Ｂは、６−プロピルオキシ−1-ヘキサノールの調製を示す。図３Ｃは、６−プロピルオキシ−１−ヘキサナールの調製を示す。図３Ｄは、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪの合成を示す。
【図４】図４Ａ−図４Ｃは、Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシンの合成に関する。図４Ａは、特に、９−メトキシ−1ーノナノールの調製を示す。図４Ｂは、９−メトキシ−１−ノナナールの調製を示す。図４Ｃは、Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシンの合成を示す。
【図５】選択されたブニヤウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ＲＶＦＶ、ならびに、トガウイルス（ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ＶＥＥＶ）およびチクングニヤウイルス、ＣＨＩＫＶに対する、ＮＢ−ＤＮＪ、ＮＮ−ＤＮＪ、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ、Ｎ９−ＤＮＪおよびＮＡＰ−ＤＮＪの生体外ＩＣ５０（μｍ）データの表を示す。
【図６】リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）に対する用量反応曲線を示す。
【図７】ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）に対する用量反応曲線を示す。
【図８】Ｃｈｉｋｉｎｇｕｎｙａウイルス（ＣＨＩＫＶ）に対する用量反応曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
特に明記しない限り、「ａ」または「ａｎ」は、「１つ以上である」ことを意味する。
【０００７】
本明細書において、「ウイルス感染」という用語は、ウイルスが健康な細胞に侵入し、そして、細胞の再生機構を利用することによって、増加または複製して、最終的に細胞を溶解し、結果として、細胞死、ウイルス粒子の放出、および、新たに産生された子ウイルスによる他の細胞への感染をもたらす、病的な状態を言う。あるウイルスによる潜伏感染も、ウイルス感染によってもたらされうる結果である。
【０００８】
本明細書において、「ウイルス感染を治療するまたは予防する」という用語は、特定のウイルスの複製を阻害すること、ウイルス伝播を阻害すること、または、ウイルスが宿主に定着するのを防止すること、および、ウイルス感染によって、引き起こされる疾患の症状を改善または緩和することを意味する。ウイルス量の減少、死亡率および／または罹患率の減少がある場合、治療は効果的であると考えられる。
【０００９】
ＩＣ５０またはＩＣ９０（阻害濃度５０または９０）は、それぞれ、ウイルス量の５０％または９０％の減少を達成するために使用される、イミノ糖などの治療剤の濃度である。
【００１０】
本発明者は、デオキシノジリマイシン誘導体などの、あるイミノ糖がブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスに対して効果的となりえ、その結果、これらのイミノ糖がブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされる、または、これらのウイルスに関連する疾患または状態を、治療または予防するために有益でありうることを発見した。
【００１１】
ブニヤウイルス科は、以下の属を含む。ハンタウイルス属、ナイロウイルス属、オルトブニヤウイルス属、フレボウイルス属、トスポウイルス属、テヌイウイルス属。これらの属のうち、節足動物および植物に感染できるだけであるトスポウイルスを除いて、すべて、脊椎動物に感染できる。
【００１２】
ハンタウイルス属としては、以下のウイルスが挙げられる。アンデスウイルス（ＡＮＤＶ）、バヨウウイルス（ＢＡＹＶ）、ブラッククリークカナルウイルス（ＢＣＣＶ）、カノデルガジトウイルス（ＣＡＤＶ）、Ｃｈｏｃｌｏウイルス（ＣＨＯＶ）、ドブラバ−ベオグラードウイルス（ＤＯＢＶ）、ハンターンウイルス（ＨＮＴＶ）、Ｉｓｌａ Ｖｉｓｔａウイルス（ＩＳＬＡＶ）、ハバロフスクウイルス（ＫＨＡＶ）、ラグナネグラウイルス（ＬＡＮＶ）、Ｍｕｌｅｓｈｏｅウイルス（ＭＵＬＶ）、ニューヨークウイルス（ＮＹＶ）、プロスペクトヒルウイルス（ＰＨＶ）、プーマラウイルス（ＰＭＶ）、リオマモレウイルス（ＲＩＯＭＶ）、Ｒｉｏ Ｓｅｇｕｎｄｏウイルス（ＲＩＯＳＶ）、ソウルウイルス（ＳＥＯＶ）、シンノンブレウイルス（ＳＮＶ）、Ｔｈａｉｌａｎｄウイルス（ＴＨＡＩＶ）、トッタパラヤン（ＴＰＭＶ）、Ｔｏｐｏｇｒａｆｏｖウイルス（ＴＯＰＶ）、ツラウイルス（ＴＵＬＶ）、バカウウイルス。
【００１３】
ナイロウイルス属としては、以下のウイルスが挙げられる。クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、ジュグベウイルス（Dugbe Virus）、Ｑａｌｙｕｂウイルス、Ｓａｋｈａｌｉｎウイルス、デラガジカーン、ＴｈｉａｆｏｒａウイルスおよびＨｕｇｈｅｓウイルス。
【００１４】
オルトブニヤウイルス属としては、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルスおよびジェームズタウンキャニオンウイルスが挙げられる。
【００１５】
フレボウイルス属としては、Ａｌｅｎｑｕｅｒウイルス、Ｃｈａｎｄｉｒｕウイルス、チャグレスウイルス、サシチョウバエ熱ナポリ型ウイルス、サシチョウバエ熱シチリア型ウイルス、サシチョウバエ熱トスカーナウイルス、リフトバレー熱ウイルスおよびプンタトロウイルスが挙げられる。
【００１６】
ブニヤウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされうる、または、これらのウイルスに関連しうる疾患および状態としては、ハンタウイルス感染、つまり、ハンターンウイルス、プーマラウイルス、ソウルウイルスおよびドブラバウイルスなどの、ハンタウイルス属のウイルスによって、引き起こされうる腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、シンノンブレウイルス、アンデスウイルス、ニューヨークウイルス、バヨウウイルスおよびブラッククリークカナルウイルスなどの、ハンタウイルス属のウイルスによって、引き起こされうるハンタウイルス心肺症候群（ＨＣＰＳまたはＨＰＳ）、プーマラウイルスによって、引き起こされうる流行性腎症、ソウルウイルスによって、引き起こされる出血熱、発汗症、ならびに、クリミア−コンゴ出血熱、ならびに、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルスおよびジェームズタウンキャニオンウイルスなどの、オルトブニヤウイルス属のウイルスによって、引き起こされうるラクロス脳炎、カリフォルニア脳炎、ならびに、サシチョウバエ熱、リフトバレー熱が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
Ｔｏｇａｂｉｒｉｄａｅ科としては、アルファウイルス属およびルビウイルス属が挙げられる。
【００１８】
アルファウイルス属としては、以下のウイルスが挙げられる。シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、オニョンニョンウイルス、チクングニヤウイルス、マヤロウイルス、ロスリバーウイルス、バルマ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルスおよびベネズエラウマ脳炎ウイルス。ルビウイルス属としては、風疹ウイルスが挙げられる。
【００１９】
トガウイルス科に属するウイルスによって、引き起こされうる、または、これらのウイルスに関連しうる疾患および状態としては、シンドビス熱、オニョンニョン熱、チクングニヤ疾患、ロスリバー熱、バルマ森林ウイルス感染、東部ウマ脳炎、西部ウマ脳炎、ベネズエラウマ脳炎および風疹が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
イミノ糖は、以下の式の化合物とすることができる。
【化１１】
Ｗ１−４は、水素、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のハロアルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアロイル基、または、置換もしくは無置換のハロアルカノイル基から自由に選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または、置換もしくは無置換のオキサアルキル基から選択できる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒは、１個から１６個の炭素原子、４個から１２個の炭素原子、または、８個から１０個の炭素原子を含んだ、置換または無置換のアルキル基および／または置換または無置換のオキサアルキル基とすることができる。「オキサアルキル」という用語は、アルキル誘導体を指す。この誘導体は、１個から５個、または、１個から３個、または、１個から２個の酸素原子を含有できる。「オキサアルキル」という用語には、ヒドロキシ末端およびメトキシ末端アルキル誘導体が含まれる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒは、（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３および（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）７ＣＨ３から選択されてもよいが、これらに限定されない。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒは、分枝または非分枝、置換または無置換のアルキル基であってもよい。ある実施形態では、このアルキル基は、長鎖アルキル基でもよい。長鎖アルキル基は、Ｃ６−Ｃ２０アルキル基、Ｃ８−Ｃ１６アルキル基またはＣ８−Ｃ１０アルキル基でもよい。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒは、以下の式を有することができる。
【化１２】
Ｒ１は、置換または無置換のアルキル基であり、Ｘ１ー５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から自由に選択され、Ｙは、不在か、または、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基であり、そして、Ｚは、結合手またはＮＨから選択される。Ｚが結合手である場合には、Ｙは不在であり、そして、ＺがＮＨである場合には、Ｙは、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ＺはＮＨであり、Ｒ１−Ｙは、Ｃ２−Ｃ２０アルキル基またはＣ４−Ｃ１２アルキル基またはＣ４−Ｃ１０アルキル基などの、置換または無置換のアルキル基である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＯ２で、Ｘ３はＮ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５のそれぞれが、水素である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、イミノ糖は、米国特許出願公開第２００７／０２７５９９８号で開示されたＤＮＪ誘導体であり、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、デオキシノジリマイシン誘導体は、図１に示される化合物の１つとなりうる。
【００３０】
デオキシノジリマイシン誘導体を合成する方法は、例えば、米国特許第５，６２２，９７２号、第５，２００，５２３号、第５，０４３，２７３号、第４，９９４，５７２号、第４，２４６，３４５号、第４，２６６，０２５号、第４，４０５，７１４号および第４，８０６，６５０号ならびに米国特許出願公開第２００７／０２７５９９８号で開示され、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、イミノ糖は、無機または有機酸から誘導された塩という形となりうる。薬理学的に許容される塩、および、塩形態を調整するための方法は、例えば、Ｂｅｒｇｅその他（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１８、１９７７）に開示される。適切な塩の例としては、以下の塩が挙げられるが、これらに限定されない。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、ペクチン酸塩、パモ酸塩、ペルオキソ硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、および、ウンデカン酸塩。
【００３２】
いくつかの実施形態では、また、イミノ糖は、プロドラッグの形で用いられてもよい。６−リン酸化ＤＮＪ誘導体などの、ＤＮＪ誘導体のプロドラッグは、米国特許第５，０４３，２７３号および第５，１０３，００８号で開示される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、イミノ糖は組成物の一部として利用されてもよく、この組成物は、更に、薬理学的に許容される担体および／または動物に組成物を送達するために有益な成分を含む。ヒトに組成物を送達するために有益な薬理学的に許容される多くの担体、および、牛などの他の動物に組成物を送達するために有益な成分が、従来技術において、公知である。本発明の組成物へのこのような担体および成分の追加は、十分に、従来技術における通常の技術レベルの範囲内である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、イミノ糖は、米国公開２００８／０１３８３５１、２００９年３月２５日出願の米国出願第１２／４１０,７５０号および２００９年３月２７日出願の米国仮出願第６１／２０２,６９９号において、開示されるような、リポソーム組成物で利用されてもよい。
【００３５】
ＤＮＪ誘導体などの、イミノ糖を、ウイルスによって、影響を及ぼされる細胞または動物に、投与可能である。イミノ糖は、ウイルスの形態形成を阻害することができ、または、動物を治療できる。治療により、動物のウイルス感染を軽減、緩和、または、減少させることができる。
【００３６】
ブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスに感染されうる動物としては、鳥類、ならびに、霊長類、ヒト、齧歯動物、ヒツジおよびヤギなどの家畜動物、ウマ、シマウマおよびロバなどのウマ科の動物を含む哺乳類といった、脊椎動物、そして、無脊椎動物が挙げられる。
【００３７】
細胞または動物に投与されるイミノ糖の量は、ブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスの形態形成を阻害するために効果的な量とすることができる。「阻害」という用語は、本明細書で使用するとき、イミノ糖がない場合に示される生物活動の、検出可能な減少および／または除去を、指すことができる。「効果的な量」という用語は、示された作用に到達するために必要なイミノ糖の量を指すことができる。「治療」という用語は、本明細書で使用するとき、個体において、症状を軽減または緩和すること、症状が悪化または進行するのを予防すること、原因因子の阻害または除去、ブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスに関係のある感染または疾患の、自由な個体での予防、を指すことができる。
【００３８】
したがって、例えば、ウイルスによって、引き起こされる、または、ウイルスに関連した疾患の治療としては、感染性病原体の破壊、感染性病原体の成長もしくは成熟の阻害または成長もしくは成熟に対する干渉、および、感染性病原体の病理学的影響の無力化を挙げることができる。細胞または動物に投与できるイミノ糖の量は、投与に伴う利点を上回る任意の毒作用を誘起しない量であることが好ましい。
【００３９】
薬学的組成物（医薬組成物（pharmaceutical composition））の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者に対する所望の治療反応に到達するために効果的な活性体（単数または複数）の量を投与するように、変化させてもよい。
【００４０】
選択される投与レベルは、イミノ糖の活性度、投与経路、治療されている状態の厳しさ、ならびに、治療される患者の状態および以前の医療履歴に左右されうる。しかしながら、所望の治療効果に到達するのに必要な量より少ないレベルで化合物（単数または複数）の投与をスタートさせ、所望の効果に到達するまで、段階的に投薬量を増加させることは、当業者の技能の範囲内である。必要に応じて、効果的な１日量を、投与のために、例えば、１日当たり２回から４回の投与量といった、複数の投与量に分割してもよい。しかしながら、特定の患者のための特定の投与レベルは、体重、全体的な健康、食餌、投与時間および投与経路ならびに他の治療薬との組み合わせ、そして、治療されている状態または疾患の厳しさを含んだ、様々な要因次第となりうると理解できるであろう。成人のヒトの１日投与量は、体重１０キログラム当たり、イミノ糖が、約１マイクログラムと約１グラムの間から、または、約１０ｍｇと１００ｍｇの間から、変動してもよい。当然、細胞または動物に投与しなければならないイミノ糖の量は、イミノ糖の分子量および投与経路といった、当業者に十分に理解される多数の要因に左右されうる。
【００４１】
本発明の方法で有益な薬学的組成物は、経口固形剤、目薬、坐薬、エアロゾル、局所製剤または他の類似の製剤形態で、全身的に投与されてもよい。例えば、それは、散剤、錠剤、カプセル、トローチ剤、ゲル剤、水剤、浮遊液、シロップ剤などの物理的形態であってもよい。イミノ糖に加えて、このような薬学的組成物は、薬剤投与を強化および容易にすることで公知の、薬理学的に許容される担体および他の成分を含有してもよい。ナノ粒子、リポソーム再封入赤血球、および、免疫学に基づいた系などの、他の可能な製剤形態が、イミノ糖を投与するために用いられてもよい。このような薬学的組成物は、複数の経路で投与されてもよい。本明細書において、使用される用語「非経口」としては、皮下、静脈、動脈、クモ膜下、ならびに、注射および注入技術が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、薬学的組成物は、経口的に、局所的に、非経口的に、全身的に、または、肺経路により投与されてもよい。
【００４２】
これらの組成物は、単回投与、または、異なる時間に投与される複数回投与で、投与されてもよい。組成物の阻害の効果はブニヤウイルス科またはトガウイルス科に属するウイルスに持続することになるので、ウイルスの増殖が遅延し、宿主細胞が最小限となるように、投与方式は調節されてもよい。例えば、動物は、週に１回本発明の組成物を投与されてもよく、この投与によって、ウイルスの増殖は１週間にわたって遅延し、宿主細胞の機能は、週に１回短期間だけ阻害される。
【００４３】
本明細書において、説明される実施形態は、以下の実施例で更に図示されるが、これらに決して限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】
実施例１
〔Ｎ−ノニルＤＮＪの合成〕
【表１】
【００４５】
〔手順〕磁気撹拌機を備えた、５０ｍＬの１口丸底フラスコに、室温で、ＤＮＪ（５００ｍｇ）、エタノール（１００ｍＬ）、ノナナール（５３０ｍｇ）および酢酸（０．５ｍＬ）を充填した。反応混合物は、４０℃ー４５℃まで加熱されて、窒素によって、３０分から４０分間攪拌された。反応混合物は周囲温度に冷却され、Ｐｄ／Ｃが添加された。反応フラスコは、排気されて、バルーンの水素ガスと置換された。この工程は、３回、繰り返された。最後に、反応混合物は、一晩、周囲温度で攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応混合物は、セライトパッドで濾過され、エタノールで洗浄された。濾液は、粗生成物を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ、シリカゲル）により浄化された。カラムから生成物を溶出するために、ジクロロメタン中のメタノールの溶媒グラジエント（１０％−２５％）が用いられた。所望の生成物を含有しているすべてのフラクションが、集められて、純粋な生成物（４２０ｍｇ）を提供するために、真空下で濃縮された。薄層シリカゲルプレートを利用した薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、反応の完了が、観察された。溶出剤、メタノール：ジクロロメタン＝１：２。
【００４６】
実施例２
〔Ｎ−７−オキサデシルＤＮＪの合成〕
実施例２ａ
〔６−プロピルオキシ−１−ヘキサノールの合成〕
【表２】
【００４７】
〔手順〕磁気撹拌機を備えた、５００ｍＬの１口丸底フラスコに、室温で、１,６−ヘキサンジオール（６．００ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４１３ｇ）を充填した。反応混合物は１時間攪拌されて、そして、１−ヨードプロパン（８．６３ｇ）が添加された。反応混合物は、７０℃ー８０°Ｃまで加熱されて、一晩攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応の完了後、水が、反応混合物に添加され、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出された。集められた有機層は、粗生成物を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物を、ジクロロメタンに溶解し、水、そして、塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層は、粗生成物を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物は、２３０−４００メッシュのシリカゲルを利用したカラムクロマトグラフィによって、浄化された。カラムから生成物を溶出するために、ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒グラジエント（１０％−４５％）が、用いられた。所望の純粋な生成物を含有しているすべてのフラクションは、集められて、純粋な６−プロピルオキシ−１−ヘキサノール（ロット番号Ｄ−１０２９−０４８、１．９ｇ、２５％）を提供するために、真空下で濃縮された、反応の完了が、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、観察された。（溶出剤：６０％が酢酸エチルのヘキサン）。
【００４８】
実施例２ｂ
〔６−プロピルオキシ−１−ヘキサナールの調製〕
【表３】
【００４９】
〔手順〕磁気撹拌機を備えた、５０ｍＬの１口丸底フラスコに、６−プロピルオキシ−１−ヘキサノール（１．０ｇ）、ＰＤＣ（４．７ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、セライト（１．０ｇ）および酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）を充填した。反応混合物は、室温で、窒素によって、５分間、攪拌された。ＰＤＣ（４．７０ｇ）が反応混合物に添加されて、一晩攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応の完了後、反応混合物が、カラム（２３０−４００メッシュ、シリカゲル）に、直接供給された。カラムから生成物を溶出するために、酢酸エチル中のジクロロメタンの溶媒グラジエント（１０％−２０％）が、用いられた。所望の純粋な生成物を含有しているすべてのフラクションは、集められて、純粋な６−プロピルオキシ−１−ヘキサナール（ロット番号Ｄ−１０２９−０５０、７１０ｍｇ、７１％）を提供するために、真空下で濃縮された。反応の完了が、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、観察された。（溶出剤：６０％が酢酸エチルのヘキサン）。
【００５０】
実施例２ｃ
〔Ｎ−７−オキサデシルーＤＮＪの合成〕
【表４】
【００５１】
〔手順〕磁気撹拌機を備えた、５０ｍＬの１口丸底フラスコに、ｔ室温（t room temperature）、ＤＮＪ（５００ｍｇ）、エタノール（１５ｍＬ）、６−プロピルオキシ−１−ヘキサナール（５８５ｍｇ）および酢酸（０．１ｍＬ）を充填した。反応混合物は、４０℃ー４５℃まで加熱されて、窒素によって、３０分から４０分間攪拌された。反応混合物は周囲温度に冷却され、Ｐｄ／Ｃが添加された。反応フラスコは、排気されて、バルーンの水素ガスと置換された。この工程は、３回、繰り返された。最後に、反応混合物は、一晩、周囲温度で攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応混合物は、セライトパッドで濾過され、エタノールで洗浄された。濾液は、粗生成物を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ、シリカゲル）により浄化された。カラムから生成物を溶出するために、ジクロロメタン中のメタノールの溶媒グラジエント（１０％−４０％）が用いられた。所望の生成物を含有しているすべてのフラクションは、集められて、純粋な生成物（ロット番号Ｄ−１０２９−０５２、８４０ｍｇ）を提供するために、真空下で濃縮された。反応の完了が、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、観察された。（溶出剤：５０％がメタノールのジクロロメタン）。
【００５２】
実施例３
〔Ｎ−（９−メトキシ）−ノニルＤＮＪの合成〕
実施例３ａ
〔９−メトキシ−1−ノナノールの調製〕
【表５】
【００５３】
〔手順〕磁気撹拌機および撹拌棒を備えた、５００ｍＬの１口丸底フラスコに、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１，９−ノナンジオール（１０．００ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を、充填した。これに、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の水酸化ナトリウム（５．０ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ）の水溶液を、室温で、ゆっくりと添加した。水酸化ナトリウム添加の間、反応混合物の発生熱および温度は、４０℃まで上昇した。
混合物は１時間攪拌され、そして、〜４０℃に反応混合物の温度を維持しながら、硫酸ジメチル（１６．５２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）が４分割して添加された。反応混合物は、一晩室温で、攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。ＴＬＣ監視は、反応が２５％の転化率であることを示した。この段階で、追加的な硫酸ジメチル（２４．７８ｇ、１９６．４４ｍｍｏｌ）が添加され、結果として生じた混合物は、更に２４時間、室温で、攪拌された。反応の完了後、１１−１３まで溶液のｐＨを調節するために、水酸化ナトリウム（１０％の水溶液）が、反応混合物に添加された。混合物は、室温で、２時間攪拌されて、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出された。一体化された有機物層は、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）により洗浄され、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥してから、濾過され、粗生成物（１４ｇ）を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物は、２５０−４００メッシュのシリカゲルを利用したカラムクロマトグラフィによって、浄化された。カラムから生成物を溶出するために、ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒グラジエント（１０％−５０％）が、用いられた。所望の純粋な生成物を含有しているすべてのフラクションは、集められて、純粋な９−メトキシ−1−ノナノール（ロット番号Ｄ−１０２７−１５５、２．３８ｇ、２１．９％）を提供するために、真空下で濃縮された。薄層シリカゲルプレートを利用した薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、反応の完了が、観察された。溶出剤：６０％が酢酸エチルのヘキサン。
【００５４】
実施例３ｂ
〔９−メトキシ−１−ノナナールの調製〕
【表６】
【００５５】
〔手順〕磁気撹拌機および撹拌棒を備えた、５０ｍＬの１口丸底フラスコに、室温で、９−メトキシ−ノナノール（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、モレキュラーシーブ（１．０ｇ、３Ａ）、酢酸ナトリウム（０．１ｇ）を充填した。反応混合物は、室温で、窒素によって、５分間、攪拌された。反応混合物は、ピリジニウムジクロマート（４．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を充填され、一晩攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応の完了後、反応混合物が、シリカゲル（〜15 ｇ）の床により濾過された。粗化合物を得るために、濾液を真空下で蒸発した。粗化合物は、シリカゲルカラム（２５０−４００のメッシュ、４０ｇ）を利用したカラムクロマトグラフィによって、浄化された。カラムから生成物を溶出するために、ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒グラジエント（１０％−５０％）が、用いられた。所望の純粋な生成物を含有しているすべてのフラクションは、集められて、純粋な９−メトキシ−ノナナール（ロット番号Ｄ−１０２７−１５６、５５３ｍｇ、５４．４％）を提供するために、真空下で濃縮された。薄層シリカゲルプレートを利用した薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、反応の完了が、観察された。溶出剤：６０％が酢酸エチルのヘキサン。
【００５６】
実施例３ｃ
〔Ｎ−（９−メトキシ）−ノニルＤＮＪの合成〕
【表７】
【００５７】
〔手順〕磁気撹拌機および撹拌棒を備えた、５０ｍＬの２口丸底フラスコに、室温で、ＤＮＪ（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、９−メトキシ−１−ノナナール（４７６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物は、窒素によって、５分から１０分間攪拌されて、Ｐｄ／Ｃが、室温で添加された。反応混合物は、排気されて、バルーンを利用した水素ガスと置換された。この工程は３回繰り返され、そして、反応混合物が、室温で、大気水素により攪拌された。反応の経過は、ＴＬＣ（注１）により監視された。反応混合物は、セライトの床で濾過され、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄された。濾液は、粗生成物を得るために、真空下で濃縮された。粗生成物は、２５０−４００メッシュのシリカゲル（２０ｇ）を利用したカラムクロマトグラフィによって、浄化された。カラムから生成物を溶出するために、酢酸エチル中のメタノールの溶媒グラジエント（５％−２５％）が、用いられた。所望の純粋な生成物を含有しているすべてのフラクションが、集められて、灰色がかった白色の固体を提供するために、真空下で濃縮された。この固体は、酢酸エチル（２０ｍＬ）中ですりつぶされ、濾過されてから、白色固体［ロット番号Ｄ−１０２７−１５８（１６５．３ｍｇ、２８．１％）を提供するために、高真空で乾燥させた。薄層シリカゲルプレートを利用した薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって、反応の完了が、観察された。（溶出剤：５０％がメタノールのジクロロメタン）。
【００５８】
実施例４
〔選択されたブニヤウイルスおよびトガウイルスの阻害〕
図５は、ブニヤウイルスであるリフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、ならびに、トガウイルスであるベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）およびチクングニヤウイルス（ＣＨＩＫＶ）に対する、ＮＢ−ＤＮＪ、ＮＮ−ＤＮＪ、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ、Ｎ９−ＤＮＪおよびＮＡＰ−ＤＮＪの生体外ＩＣ５０（μｍ）データの表を示す。
【００５９】
〔化合物〕以下の化合物の基準材は、０．５％の最終の最高ＤＭＳＯ濃度に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製された。ＮＢ−ＤＮＪ、ＮＮ−ＤＮＪ、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ、Ｎ９−ＤＮＪおよびＮＡＰ−ＤＮＪ。すべての化合物が、基準材から実験濃度まで希釈された。
【００６０】
〔ウイルス〕リフトバレー熱ウイルス（ブニヤウイルス）ＭＰ１２株、チクングニヤ（トガウイルス科）１８１／２５株およびベネズエラウマ脳炎ウイルス（トガウイルス科）ＴＣ−８３株に対する阻害のために、化合物は、選別された。ウイルスストックは、改質イーグル培地（ＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ）を利用したベロ細胞での増殖により作成され、２％のウシ胎児血清、２ｍＭのＬグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補われ、標準プラークアッセイ（方法は下に示される）を利用して滴定された。利用されるまで、ウイルスストックは−８０°Ｃで保存された。
【００６１】
〔ウイルス収率減少アッセイ〕ＵＶ化合物の様々な濃度で培養された、ウイルス感染細胞から発生した上清サンプル上への標準プラークアッセイによって、ウイルス収率アッセイが、実行された。２４穴細胞培養プレートは、２ｍＭのＬグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンおよび２％の熱不活性化ウシ胎児血清を補われたＥａｒｌ’ｓ ｓａｌｔｓ（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ＭＯ）を有するＭＥＭ中の、ウシ胎児血清ベロ細胞（ＡＴＣＣ、マナサス、ＶＡ、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−８１）が１０％である１ｍＬのＭＥＭに、細胞が播種され、３７℃で、２４時間、または、〜80％の集密度まで培養された。培地は、２％のウシ胎児血清を補われた培地に置換され、利用される化合物の濃度を２５０ｕＭ（または１２５ｕＭ）として出発し、８つの希釈剤を利用して３通りに試験された。２５０ｕＭまたは１２５ｕＭで出発した化合物の希釈剤は、適切な穴に添加されて、３７℃で、１時間、５％のＣＯ２で温置される。１時間後に、培養ウイルスが、それぞれの穴に添加される。ＲＶＦＶには４日、ＣＨＩＫＶには３日、そして、ＶＥＥウイルス感染には２日を必要とする。感染が完了したとき、上清は、滴定するために０．５ｍＬのＭＣＦ管に収集および獲得された。
【００６２】
ＲＶＦＶ ＭＰ１２、ＣＨＩＫＶ １８１／２５およびＶＥＥ ＴＣ−８３を滴定するために、成長培地の８０％が融合性ベロ細胞である１２穴プレートが、利用された。ウイルスの上清は、１０−３から１０−８まで希釈されて、細胞に添加され（１００ｕＬ）、５分−１０分ごとに振盪しながら、１時間、３７℃で培養された。ウイルス感染培地（１００ｕＬ）は、吸引されて、２Ｘ ＭＥＭ（５％のウシ胎児血清）と１：１に混合された１ｍＬの予熱された２％の低融点アガロースに置換され、３７℃で、６日間、５％のＣＯ２で培養されて、その後、ニュートラルレッド染色によって、プラークが視覚化された。ＩＣ５０は、結果として５０％のウイルス阻害となる化合物の濃度として決定された。
【００６３】
図６は、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）に対する用量反応曲線を示す。図５のために開示されたような、ウイルス収率アッセイが実行された。ＲＶＦＶ ＭＰ１２のウイルス阻害は、５８μＭ、２１８μＭおよび４９μＭのＥＣ５０を有する、化合物ＵＶ−２（ＮＮ−ＤＮＪ）、ＵＶ−３（Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ）およびＵＶ−５（ＮＡＰ−ＤＮＪ）に見られた。ＵＶ−２が、最も大きな濃度（２５０μＭ）で、細胞に毒性であった。化合物ＵＶ−１（ＮＢ−ＤＮＪ）およびＵＶ−４（Ｎ９−ＤＮＪ）は、どちらも、２５０μＭ以上のＥＣ５０を有する。
【００６４】
図７は、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）に対する用量反応曲線を示す。図５のために上で開示されたような、ウイルス収率アッセイが実行された。ＶＥＥウイルス阻害は、１５６μＭ、１２μＭおよび２μＭのＥＣ５０を有する、化合物ＵＶ−１（ＮＢ−ＤＮＪ）、ＵＶ−２（ＮＮ−ＤＮＪ）およびＵＶ−５（ＮＡＰ−ＤＮＪ）に見られた。ＵＶ−２が、最も大きな濃度（２５０μＭ）で毒性であった。化合物ＵＶ−３（Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ）およびＵＶ−４（Ｎ９−ＤＮＪ）は、どちらも、２５０μＭ以上のＥＣ５０を有する。
【００６５】
図８は、Ｃｈｉｋｉｎｇｕｎｙａウイルス（ＣＨＩＫＶ）に対する用量反応曲線を示す。ウイルス収率アッセイは、図５のように、実行された。チクングニヤウイルス阻害は、２２μＭのＥＣ５０を有する化合物ＵＶ−５（ＮＡＰ−ＤＮＪ）に見られた。
ＵＶ−２（ＮＮ−ＤＮＪ）は、５６μＭのＥＣ５０を有する保護を示した。化合物ＵＶ−１（ＮＢ−ＤＮＪ）、ＵＶ−３（Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ）、ＵＶ−４（Ｎ９−ＤＮＪ）のすべてが、５００μＭ以上のＥＣ５０を有する。
【００６６】
上記の説明は特定の好ましい実施形態を言及しているが、本発明がこれら特定の実施形態に限定されないことは理解できるであろう。さまざまな修正が開示された実施形態に遂行されてもよく、そして、このような修正が、本発明の範囲内と意図されることが、当業者は予測できるであろう。
【００６７】
本明細書において、引用された刊行物、特許出願および特許の全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブニヤウイルス科に属するウイルスによって引き起こされる、または、前記ウイルスに関連する疾患または状態を、治療または予防する方法であり、
それを必要とする対象に式の化合物またはこれらの化合物の薬理学的に許容される塩を投与すること、
【化１】
を含む方法であって、
Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または、置換もしくは無置換のオキサアルキル基のいずれかが選択され、または、
Ｒは、
【化２】
であり、
Ｒ１が、置換もしくは無置換のアルキル基であり、
Ｘ１ー５が、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から自由に選択され、
Ｙが、不在か、または、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基であり、
そして、Ｚが、結合手またはＮＨから選択され、Ｚが結合手である場合には、Ｙは不在であり、そして、ＺがＮＨである場合には、Ｙは、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基であり、
そして、Ｗ１−４が、水素、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のハロアルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアロイル基、または、置換もしくは無置換のハロアルカノイル基から自由に選択される、
方法。
【請求項２】
Ｒが、Ｃ８−Ｃ１６アルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｗ１からＷ４の各々が水素である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン、または、これの薬理学的に許容される塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが、以下の式となる、請求項１に記載の方法。
【化３】
【請求項６】
Ｗ１からＷ４の各々が水素である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｘ１がＮＯ２で、Ｘ３がＮ３である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の各々が水素である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、Ｎ−（Ｎ−｛４’−アジド−２’−ニトロフェニル｝−６−アミノヘキシル）デオキシノジリマイシン、または、これの薬理学的に許容される塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が哺乳類である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ウイルスが、アンデスウイルス、ハンターンウイルス、プーマラウイルス、ソウルウイルス、シンノンブレウイルス、ジュグベウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、ラクロスウイルスおよびリフトバレー熱ウイルスから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ウイルスが、フレボウイルス属に属する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ウイルスが、リフトバレー熱ウイルスである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患または状態が、腎症候性出血熱、ハンタウイルス心肺症候群、流行性腎症、ソウルウイルスによって引き起こされる出血熱、発汗症、クリミア−コンゴ出血熱、ラクロス脳炎、サンチョウバエ熱およびリフトバレー熱から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患または状態が、リフトバレー熱である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
トガウイルス科に属するウイルスによって引き起こされる、または、前記ウイルスに関連する疾患または状態を、治療または予防する方法であり、
それを必要とする対象に式の化合物またはこれらの化合物の薬理学的に許容される塩を投与すること、
【化４】
を含む方法であって、
Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または、置換もしくは無置換のオキサアルキル基のいずれかが選択され、または、
Ｒは、
【化５】
であり、
Ｒ１が、置換もしくは無置換のアルキル基であり、
Ｘ１ー５が、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から自由に選択され、
Ｙが、不在か、または、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基であり、
そして、Ｚが、結合手またはＮＨから選択され、Ｚが結合手である場合には、Ｙは不在であり、そして、ＺがＮＨである場合には、Ｙは、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基であり、
そして、Ｗ１−４が、水素、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のハロアルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアロイル基、または、置換もしくは無置換のハロアルカノイル基から自由に選択される、
方法。
【請求項１８】
Ｒが、Ｃ８−Ｃ１６アルキル基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｗ１からＷ４の各々が水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン、または、これの薬理学的に許容される塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒが、以下の式となる、請求項１７に記載の方法。
【化６】
【請求項２２】
Ｗ１からＷ４の各々が水素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｘ１がＮＯ２で、Ｘ３がＮ３である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の各々が水素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、Ｎ−（Ｎ−｛４’−アジド−２’−ニトロフェニル｝−６−アミノヘキシル）デオキシノジリマイシン、または、これの薬理学的に許容される塩である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が哺乳類である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象がヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記ウイルスが、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、オニョンニョンウイルス、チクングニヤウイルス、マヤロウイルス、ロスリバーウイルス、バルマ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルスおよび風疹ウイルスから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ウイルスが、アルファウイルス属に属する、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ウイルスが、チクングニヤウイルスである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記ウイルスが、ベネズエラウマ脳炎ウイルスである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患または状態が、シンドビス熱、オニョンニョン熱、チクングニヤ疾患、ロスリバー熱、バルマ森林ウイルス感染、東部ウマ脳炎、西部ウマ脳炎、ベネズエラウマ脳炎および風疹から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患または状態が、チクングニヤ疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または状態が、ウマ脳炎である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患または状態が、ベネズエラウマ脳炎である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１】
ブニヤウイルス科に属するウイルスによって引き起こされる、または、前記ウイルスに関連する疾患または状態を、治療または予防する方法であり、
それを必要とする対象に式の化合物またはこれらの化合物の薬理学的に許容される塩を投与すること、
【化１】
を含む方法であって、
Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または、置換もしくは無置換のオキサアルキル基のいずれかが選択され、または、
Ｒは、
【化２】
であり、
Ｒ１が、置換もしくは無置換のアルキル基であり、
Ｘ１ー５が、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から自由に選択され、
Ｙが、不在か、または、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基であり、
そして、Ｚが、結合手またはＮＨから選択され、Ｚが結合手である場合には、Ｙは不在であり、そして、ＺがＮＨである場合には、Ｙは、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基であり、
そして、Ｗ１−４が、水素、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のハロアルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアロイル基、または、置換もしくは無置換のハロアルカノイル基から自由に選択される、
方法。
【請求項２】
Ｒが、Ｃ８−Ｃ１６アルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｗ１からＷ４の各々が水素である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン、または、これの薬理学的に許容される塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが、以下の式となる、請求項１に記載の方法。
【化３】
【請求項６】
Ｗ１からＷ４の各々が水素である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｘ１がＮＯ２で、Ｘ３がＮ３である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の各々が水素である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、Ｎ−（Ｎ−｛４’−アジド−２’−ニトロフェニル｝−６−アミノヘキシル）デオキシノジリマイシン、または、これの薬理学的に許容される塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が哺乳類である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ウイルスが、アンデスウイルス、ハンターンウイルス、プーマラウイルス、ソウルウイルス、シンノンブレウイルス、ジュグベウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、ラクロスウイルスおよびリフトバレー熱ウイルスから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ウイルスが、フレボウイルス属に属する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ウイルスが、リフトバレー熱ウイルスである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患または状態が、腎症候性出血熱、ハンタウイルス心肺症候群、流行性腎症、ソウルウイルスによって引き起こされる出血熱、発汗症、クリミア−コンゴ出血熱、ラクロス脳炎、サンチョウバエ熱およびリフトバレー熱から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患または状態が、リフトバレー熱である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
トガウイルス科に属するウイルスによって引き起こされる、または、前記ウイルスに関連する疾患または状態を、治療または予防する方法であり、
それを必要とする対象に式の化合物またはこれらの化合物の薬理学的に許容される塩を投与すること、
【化４】
を含む方法であって、
Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、または、置換もしくは無置換のオキサアルキル基のいずれかが選択され、または、
Ｒは、
【化５】
であり、
Ｒ１が、置換もしくは無置換のアルキル基であり、
Ｘ１ー５が、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から自由に選択され、
Ｙが、不在か、または、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基であり、
そして、Ｚが、結合手またはＮＨから選択され、Ｚが結合手である場合には、Ｙは不在であり、そして、ＺがＮＨである場合には、Ｙは、カルボニル以外の置換または無置換のＣ１−アルキル基であり、
そして、Ｗ１−４が、水素、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のハロアルキル基、置換もしくは無置換のアルカノイル基、置換もしくは無置換のアロイル基、または、置換もしくは無置換のハロアルカノイル基から自由に選択される、
方法。
【請求項１８】
Ｒが、Ｃ８−Ｃ１６アルキル基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｗ１からＷ４の各々が水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン、または、これの薬理学的に許容される塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒが、以下の式となる、請求項１７に記載の方法。
【化６】
【請求項２２】
Ｗ１からＷ４の各々が水素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｘ１がＮＯ２で、Ｘ３がＮ３である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の各々が水素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、Ｎ−（Ｎ−｛４’−アジド−２’−ニトロフェニル｝−６−アミノヘキシル）デオキシノジリマイシン、または、これの薬理学的に許容される塩である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が哺乳類である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象がヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記ウイルスが、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、オニョンニョンウイルス、チクングニヤウイルス、マヤロウイルス、ロスリバーウイルス、バルマ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルスおよび風疹ウイルスから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ウイルスが、アルファウイルス属に属する、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ウイルスが、チクングニヤウイルスである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記ウイルスが、ベネズエラウマ脳炎ウイルスである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患または状態が、シンドビス熱、オニョンニョン熱、チクングニヤ疾患、ロスリバー熱、バルマ森林ウイルス感染、東部ウマ脳炎、西部ウマ脳炎、ベネズエラウマ脳炎および風疹から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患または状態が、チクングニヤ疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または状態が、ウマ脳炎である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患または状態が、ベネズエラウマ脳炎である、請求項１７に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３−１】
【図３−２】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３−１】
【図３−２】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１２−５３００６１（Ｐ２０１２−５３００６１Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１５１６７（Ｐ２０１２−５１５１６７）
【出願日】平成２２年６月１１日（２０１０．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８２４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４４７５９
【国際公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【出願人】（５１１２６６５２０）ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション (6)
【出願人】（５１１３０１０８３）ザ チャンセラー，マスターズ アンド スカラーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ オックスフォード (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１１日（２０１０．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８２４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４４７５９
【国際公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【出願人】（５１１２６６５２０）ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション (6)
【出願人】（５１１３０１０８３）ザ チャンセラー，マスターズ アンド スカラーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ オックスフォード (6)
【Ｆターム（参考）】
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