インドール酢酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
【課題】糖尿病、肥満症、高脂血症、およびアテローム硬化性疾患の処置のために有用なインドール酢酸誘導体の提供。
【解決手段】式(Ib)
［式中、R1はH,C1-C6アルキル,またはベンジルであり；R2はHまたはC1-C6アルキルであり；R4はH,C1-C4アルキル,またはC1-C4アシルであり；YはOまたはNR5であり；nは2,3,または4であり；Arはフェニルおよび３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環から選択される環基である］の化合物。
【解決手段】式(Ib)
［式中、R1はH,C1-C6アルキル,またはベンジルであり；R2はHまたはC1-C6アルキルであり；R4はH,C1-C4アルキル,またはC1-C4アシルであり；YはOまたはNR5であり；nは2,3,または4であり；Arはフェニルおよび３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環から選択される環基である］の化合物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ib)
【化１】
［式中、
R1 は H, C1-C6 アルキル, または ベンジルであり、
R2は H または C1-C6 アルキルであり、
R4はH, C1-C4 アルキル,またはC1-C4 アシルであり、
Y は O または NR5であり、
R5は H または場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよい C1-C6 アルキルであり、
n は 2, 3, または 4であり、
Ar はフェニルおよび３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環から選択される環基であり、
該Ar は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR7 基により置換されていてもよく、
R6 は基
・ OH,
・ SH,
・ ハロ,
・ CN,
・ NO2,
・ C(=O)OH,
・ C(=O)-OC1-C6 アルキル,
・ C(=O)-OC3-C6 シクロアルキル,
・ NR8R9,
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=S)NR8R9,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6
アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C2-C6 アルケニル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ 場合によりフェニル環上でハロ, C1-C6 アルキル, または C1-C6 アルコキシで置換さ
れていてもよいフェノキシ, 並びに
・ 場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいフェニル、および
場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいN, O, または Sから選択される４個までのヘテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環よりなる群から選択される単環式または二環式環基
から選択され、
該単環式または二環式環基は場合により５個までの下記の基
・ ハロ,
・ ヒドロキシ,
・ オキソ,
・ CN,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ C1-C6 アシル,
・ C(=O)OH,
・ CH2C(=O)OH,
・ NR8R9
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=O)OC1-C6 アルキル, および
・ C(=O)OC3-C6 シクロアルキル
で置換されていてもよく、
R7 は基
・ オキソ,
・ ヒドロキシ,
・ ハロ,
・ CN,
・ NR8R9,
・ 場合によりOH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ C3-C6 シクロアルコキシ
から選択され、
R8 および R9 は独立して
・ H,
・ 場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 アシル,
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, NH2, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいベンジル,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいフェニル
から選択され、
或いは
R8および R9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりNR5 または O により中断されていてもよい5- もしくは 6-員の複素環式環を形成する］
の化合物またはその薬理学的に許容可能なエステルおよび塩。
【請求項２】
治療的に有効な量の請求項１の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３】
治療的に有効な量の請求項１の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体および１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４】
薬剤がＰＰＡＲ配位子、インスリン分泌促進剤、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、フィブリック・アシド（fibric acid）誘
導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩である請求項３の製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１の化合物を含んでなる、糖尿病（タイプ１またはタイプ２）、青年の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、潜在性自己免疫成人糖尿病（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時糖障害（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘよりなる群から選択される疾患または症状の処置または予防のための薬剤。
【請求項６】
ＰＰＡＲ配位子、インスリン感作剤、スルホニルウレア、インスリン分泌促進剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、インスリンまたはインスリン誘導体をさらに請求項１の該化合物と組み合わせて含んでなる請求項５の薬剤。
【請求項７】
抗肥満症薬をさらに請求項１の該化合物と組み合わせて含んでなる請求項５の薬剤。
【請求項８】
抗肥満症薬がβ−３作用物質、ＣＢ−１拮抗物質、ニューロペプチドＹ５抑制剤、線毛神経栄養因子および誘導体、食欲抑制剤、並びにリパーゼ阻害剤から選択される請求項７の薬剤。
【請求項９】
請求項１の化合物をさらにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂肪酸低下化合物、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、またはフィブリック・アシド誘導体と組み合わせて含んでなる糖尿病患者における脂質障害の処置または予防のための薬剤。
【請求項１０】
請求項１の化合物をさらにβ−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩と組み合わせて含んでなる糖尿病患者における高血圧症の処置または予防のための薬剤。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を含んでなる薬品。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な安全な担体または賦形剤／希釈剤／助剤と組み合わせて含んでなる薬品。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物を、ＰＰＡＲ配位子、インスリン分泌促進剤、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、フィブリック・アシド誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩と組み合わせて含んでなる薬品。
【請求項１４】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な安全な担体または賦形剤／希釈剤／助剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合しそして組み合わせ物を適当な投与形態にすることを含んでなる請求項１２に記載の薬品の製造方法。
【請求項１５】
糖尿病（タイプ１またはタイプ２）、青年の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、潜在性自己免疫成人糖尿病（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時糖障害（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘの処置および／または予防用の薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式(Ib)
【化１】
［式中、
R1 は H, C1-C6 アルキル, または ベンジルであり、
R2は H または C1-C6 アルキルであり、
R4はH, C1-C4 アルキル,またはC1-C4 アシルであり、
Y は O または NR5であり、
R5は H または場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよい C1-C6 アルキルであり、
n は 2, 3, または 4であり、
Ar はフェニルおよび３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環から選択される環基であり、
該Ar は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR7 基により置換されていてもよく、
R6 は基
・ OH,
・ SH,
・ ハロ,
・ CN,
・ NO2,
・ C(=O)OH,
・ C(=O)-OC1-C6 アルキル,
・ C(=O)-OC3-C6 シクロアルキル,
・ NR8R9,
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=S)NR8R9,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6
アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C2-C6 アルケニル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ 場合によりフェニル環上でハロ, C1-C6 アルキル, または C1-C6 アルコキシで置換さ
れていてもよいフェノキシ, 並びに
・ 場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいフェニル、および
場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいN, O, または Sから選択される４個までのヘテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環よりなる群から選択される単環式または二環式環基
から選択され、
該単環式または二環式環基は場合により５個までの下記の基
・ ハロ,
・ ヒドロキシ,
・ オキソ,
・ CN,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ C1-C6 アシル,
・ C(=O)OH,
・ CH2C(=O)OH,
・ NR8R9
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=O)OC1-C6 アルキル, および
・ C(=O)OC3-C6 シクロアルキル
で置換されていてもよく、
R7 は基
・ オキソ,
・ ヒドロキシ,
・ ハロ,
・ CN,
・ NR8R9,
・ 場合によりOH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ C3-C6 シクロアルコキシ
から選択され、
R8 および R9 は独立して
・ H,
・ 場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 アシル,
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, NH2, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいベンジル,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいフェニル
から選択され、
或いは
R8および R9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりNR5 または O により中断されていてもよい5- もしくは 6-員の複素環式環を形成する］
の化合物またはその薬理学的に許容可能なエステルおよび塩。
【請求項２】
治療的に有効な量の請求項１の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３】
治療的に有効な量の請求項１の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体および１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４】
薬剤がＰＰＡＲ配位子、インスリン分泌促進剤、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、フィブリック・アシド（fibric acid）誘
導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩である請求項３の製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１の化合物を含んでなる、糖尿病（タイプ１またはタイプ２）、青年の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、潜在性自己免疫成人糖尿病（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時糖障害（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘよりなる群から選択される疾患または症状の処置または予防のための薬剤。
【請求項６】
ＰＰＡＲ配位子、インスリン感作剤、スルホニルウレア、インスリン分泌促進剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、インスリンまたはインスリン誘導体をさらに請求項１の該化合物と組み合わせて含んでなる請求項５の薬剤。
【請求項７】
抗肥満症薬をさらに請求項１の該化合物と組み合わせて含んでなる請求項５の薬剤。
【請求項８】
抗肥満症薬がβ−３作用物質、ＣＢ−１拮抗物質、ニューロペプチドＹ５抑制剤、線毛神経栄養因子および誘導体、食欲抑制剤、並びにリパーゼ阻害剤から選択される請求項７の薬剤。
【請求項９】
請求項１の化合物をさらにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂肪酸低下化合物、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、またはフィブリック・アシド誘導体と組み合わせて含んでなる糖尿病患者における脂質障害の処置または予防のための薬剤。
【請求項１０】
請求項１の化合物をさらにβ−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩と組み合わせて含んでなる糖尿病患者における高血圧症の処置または予防のための薬剤。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を含んでなる薬品。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な安全な担体または賦形剤／希釈剤／助剤と組み合わせて含んでなる薬品。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物を、ＰＰＡＲ配位子、インスリン分泌促進剤、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、フィブリック・アシド誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩と組み合わせて含んでなる薬品。
【請求項１４】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な安全な担体または賦形剤／希釈剤／助剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合しそして組み合わせ物を適当な投与形態にすることを含んでなる請求項１２に記載の薬品の製造方法。
【請求項１５】
糖尿病（タイプ１またはタイプ２）、青年の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、潜在性自己免疫成人糖尿病（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時糖障害（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘの処置および／または予防用の薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【公開番号】特開２０１１−６３６１３（Ｐ２０１１−６３６１３Ａ）
【公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２６１４２７（Ｐ２０１０−２６１４２７）
【出願日】平成２２年１１月２４日（２０１０．１１．２４）
【分割の表示】特願２００６−５１３３６６（Ｐ２００６−５１３３６６）の分割
【原出願日】平成１６年４月２８日（２００４．４．２８）
【出願人】（５０９１３５７５１）ニツポネツクス・インコーポレーテツド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月２４日（２０１０．１１．２４）
【分割の表示】特願２００６−５１３３６６（Ｐ２００６−５１３３６６）の分割
【原出願日】平成１６年４月２８日（２００４．４．２８）
【出願人】（５０９１３５７５１）ニツポネツクス・インコーポレーテツド (3)
【Ｆターム（参考）】
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