インプラント及びその製造方法、特にその表面の改質
表面の、少なくとも骨及び／又は組織に接触する領域を構造化したセラミックインプラントの製造方法を記載する。本方法は、成形及び焼結後のセラミックインプラントの構造化すべき領域の、I：表面を、対応する金属に還元し、II：続いて、実質的に金属の表面に構造化表面処理を施し、III：構造化された表面を酸化する。さらに、この方法により表面にトポロジー的構造を設けたインプラントについて記載する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表面の、少なくとも骨及び／又は組織に触れる領域が構造化されたセラミックインプラントの製造方法に関する。また、この方法を用いてその表面にトポロジー的構造を設けたインプラントについて記載し主張する。
【背景技術】
【０００２】
多年にわたり、多くのインプラントが、代替材料又は構成材料として人体に導入されてきた。いわゆる骨インプラント、つまり、例えば、関節インプラント、脊椎インプラント、歯科インプラントといった少なくとも部分的に骨に導入されるようなインプラントの分野では、金属又はセラミックからなるインプラントに焦点が置かれてきた。どちらの材料を使用するかは、要求される材料の特性及び患者の好みによる。
【０００３】
インプラントが骨及び／又は隣接組織にしっかりと組み込まれるようにするため、通常、インプラントの表面を改質するか、又はインプラントの表面にコーティングを施す。表面を改質する場合、これには、組織又は骨にインプラントが固着（ｂｕｉｌｄ ａｎ ａｎｃｈｏｒ）できるように、例えば規定の微小範囲内の粗さといったトポロジー的構造を表面に設けることが含まれる。コーティングを施す場合、これには、インプラントの組み込みを促進又は活性化するコーティング、例えば、隣接組織を刺激し固着又は組み込みプロセスを促進する活性物質を表面に設けることが含まれる。
【０００４】
インプラントに関しては、構造化された、つまりでこぼこの表面を製造するさまざまな方法がある。一方で、これは、研磨ブラスト処理、例えば規定の粒径（メッシュ）の砂を用いたブラスティングによって行うことができる。他方、これは、化学的処理、例えば表面を部分的に攻撃して溶解又は改質することによって行うことができる。金属インプラントの場合、例えば、特許文献１は、必要であればサンドブラストによる予備処理の後、インプラントを濃酸にさらすという方法を記載している。セラミックインプラントの場合、例えば、特許文献２は、表面をアルカリ溶液で処理する方法を記載している。
【０００５】
一般的に、構造を形成するための表面処理に対しては、使用するベース材料（金属／セラミック）により様々な方法が知られており、これらの様々な方法は、インプラントの表面に様々な構造を生み出す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＥＰ ０３８８５７６
【特許文献２】ＷＯ ００／３７１２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、セラミックインプラントの表面を構造化するための別の方法を提供することである。本方法は、可能な限り多目的に使え、製造パラメータの調整により、できる限り多様なトポロジーを作ることができるべきである。従って、本発明は、表面の、少なくとも骨及び／又は組織に触れる領域を構造化したセラミックインプラントの製造方法の改良、及び対応するインプラント、特に歯科インプラントに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、成形し、場合により既に焼結した後で、セラミックインプラントの構造化すべき領域の、
−I 表面を、対応する金属に還元し、
−II 続いて、実質的に金属の表面に、構造化表面処理を施し、
−III 構造化された表面を酸化する
という事実によって達成される。
【０００９】
言い換えると、本発明の主要な態様の1つは、意外にも、まず、セラミックインプラントの表面領域を金属の状態に還元する（酸化状態０）ことが可能で、次に、この最上の金属層の表面を構造化するために、金属インプラントの領域で公知な全ての方法を実施することができ、こうして構造化された金属表面をもう一度酸化し戻すことができるという発見である。このようにして、金属表面を構造化するための多くの公知の方法を工程IIで使用でき、例えば文献から利用できる。しかしながら、その後、工程IIIの結果として、工程IIを用いてのみ金属インプラントを処理する場合と同様の構造を得ることができるが、多くの方法においては、全く同じ構造というわけではなく、つまりは新規な構造化が表面に施される。
【００１０】
提案する方法の１つの重要な利点は、金属表面の構造化の豊富な知識をセラミックインプラントの構造化に少なくとも一部転用できることにある。そのため、工程II（適当であれば、予備又は後の構造化と組み合わせて）で選択される方法に応じて、及びパラメータの設定に応じて、ほぼ任意の所望する程度、セラミックインプラントの表面の適切な構造化を生み出すことができる。
【００１１】
提案する方法の１つの重要な利点は、セラミックインプラントの表面が、インプラントの材料を用いて作られ（いわばそのままの構造）、コーティング工程の補助を用いないことである。通常、コーティング工程は、コーティングの付着を伴う問題の原因となるが、ここで提案する新規の方法ではこの問題を完全に排除できる。何故なら、例えば、工程Iでセラミック材料に滑らかな境界面を有する従来の層が形成されず、代わりに、強く刻み目の入った表面改質が形成され、加工される材料の強度及び孔隙率に合った、それにより方法の各段階において密接な結合を確実にするからである。
【００１２】
従って、セラミック表面（通常ＺｒＯ２、及びＺｒＯ２とＡｌ２Ｏ３との混合物）は、まず、規定の環境において金属に還元される。得られた金属表面を、エッチング工程又は他の方法により構造化する。構造化された金属表面を、規定の環境で酸化する。この結果、所望する構造化されたセラミックインプラント表面が得られる。
【００１３】
提案する方法の第１の実施形態は、成形及び／又は焼結前及び／又はその間に、セラミックインプラントが既に表面の構造化を受けていることを特徴とする（例えば、素地（ｇｒｅｅｎ ｂｏｄｙ）の表面の構造化、又はスペーサを用いた成形用鋳型の構造化又はコーティング）。
【００１４】
あるいは、又は加えて、成形及び／又は焼結後であるが工程I〜IIIでの処理の前に、セラミックインプラントが既に表面構造化されてしまっていることも可能である。
【００１５】
言い換えれば、セラミックインプラントの表面の予備的な構造化は、例えば、焼結前の素地の表面構造化によって行うこともできる。しかしながら、成形段階で、内部を構造化した又はスペーサを有する鋳型を用いて行うこともできる。同様に、焼結させたセラミックインプラントの表面構造化により行うこともできる（焼結させたセラミックインプラントに既に付加的な研磨処理又は他の処理を施すこともできる）。これら記載した表面の構造化は、二者択一的に又は一緒に使用することができる。通常、この方法での構造化は、好ましくは、研磨ブラスト等の機械的処理、及び／又は酸での処理、アルカリ溶液での処理、溶解塩での処理等の化学的処理が含まれる。化学的処理の条件は、工程IIについて以下で述べるものと類似である。
【００１６】
素地の表面及び焼結インプラントの表面の構造化ともに、好ましくは、単独の研磨ブラスト剤か、又はさらに良いのは、異なる粒度分布を有する２つの研磨ブラスト剤の混合物及び／又は異なる材料の混合物である。従って、他の好ましい実施形態によると、研磨ブラスト処理は、例えば、異なる平均（ｍｅａｎ）粒径の２つの研磨ブラスト剤を用いて同時及び／又は連続処理する研磨ブラスト処理であってもよい。従って、研磨ブラスト剤は、好ましくは、８０〜１８０メッシュの範囲の粗い粒径の研磨ブラスト剤部分（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）と、３００〜４５０メッシュの範囲の小さい粒径部分を有する混合物で、砂及び／又は果物の種子等の有機材料であってよい。これに関しては、細砂及び粗い果実の種子が特に好ましい。異なる粒度分布を有する２つの研磨ブラスト剤の混合物を用いることにより二峰性の孔隙率分布を形成し、つまりミクロ構造が重なったマクロ構造を生む。インプラントの組み込み挙動に関し、このような表面構造は、工程I〜IIIでの後にある処理（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と組み合わせると非常に有利である。
【００１７】
他の好ましい実施形態は、工程Iでの還元が還元ガス雰囲気下、好ましくは水素雰囲気下で行われることを特徴とする。このガス雰囲気下での還元は、好ましくは、通常５００℃を超える、好ましくは８００℃を超える、特に好ましくは１０００℃〜１４００℃の範囲の高温で実施される。さらに、還元ガス雰囲気下での処理は、好ましくは少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも３０分間、特に好ましくは４０分〜２０時間の範囲で実施される。
【００１８】
あるいは、又は加えて、工程Iでの還元は、グラファイトを用いて行われ、好ましくは焼結の状況下で、特に好ましくは、グラファイトの存在下での熱間静水圧プレス（ＨＩＰ）として実施することが可能である。グラファイトは、特にＨＩＰ工程において、好ましくは、５００℃を超える、好ましくは１０００℃を超える、特に好ましくは１２００℃〜１８００℃の範囲の温度で、還元剤として用いられる。グラファイトを用いる還元は、好ましくは、少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも３０分間、特に好ましくは４０分から２０時間の範囲で行われる。好ましくは、２００バールを超える、好ましくは５００バールを超える、特に好ましくは８００バールから１５００バールの範囲の圧力でなされる。
【００１９】
別の実施形態によると、工程IIにおいて、実質的に金属の表面の、構造化されるべき領域には、酸、特に濃酸を用いた処理が施される。酸での処理は、好ましくは、強酸の混合物を用いて、例えば塩酸及び／又は硫酸及び／又は硝酸の混合物を用いて行われる。例えば、（約３０％濃度）塩酸５０％及び（約９５〜９７％濃度）硫酸２５％の混合物を、好ましくは使用する。一般的に、酸での処理は、好ましくは、８０℃を超える温度、特に好ましくは１００℃を超える温度で行われ、例えば１２０℃で行われる。酸での処理は、できれば、少なくとも６０分間、特に好ましくは少なくとも１００分間、好ましくは１１０〜４００分間の範囲で行われる。
【００２０】
あるいは、又は加えて、工程IIにおいて、実質的に金属の表面の、構造化されるべき領域は、溶融塩中で処理される。これは、好ましくは、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属塩化物及び／又は水酸化物を用いて施される。好ましくは、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウムの混合物（好ましくは、１：２から２：１の割合の）を用いて施される。溶融塩での処理は、好ましくは、８０℃を超える温度で、特に好ましくは１００℃を超える温度で行われる。溶融塩での処理は、好ましくは、少なくとも２０分間、特に好ましくは少なくとも４０分間、好ましくは８０〜４００分間の範囲で行われる。
【００２１】
本発明の他の好ましい実施形態は、工程IIIにおいて、表面構造化されたインプラントが、酸化ガス雰囲気下、好ましくは大気中で、８００℃を超える、好ましくは１０００℃を超える、特に好ましくは１０００℃〜１５００℃の範囲の温度にて保持されることを特徴とする。この酸化雰囲気下での処理は、好ましくは、少なくとも６０分間、好ましくは少なくとも１００分間、特に好ましくは１２０〜６００分間の範囲で行われる。例えば酸酸化、プラズマ酸化等他の酸化方法もまた使用でき、これらの方法のうちどれが、特定の種類のセラミックに特に適しているかは、当業者によって行われる試験により突き止められる。
【００２２】
好ましい実施形態によると、本方法は、金属酸化物ベースの、特にアルミナベースの、及び／又はジルコニアベースの、及び／又は窒化ケイ素ベースの、特に好ましくはイットリア安定化正方晶ジルコニア多結晶体（Ｙ−ＴＺＰ）ベースのセラミックインプラントの構造化のために使用される。
【００２３】
さらに、本発明は、上記の方法により製造可能又は製造される、セラミックインプラント、特に歯科インプラントに関する。本インプラントは、好ましくは、ジルコニアベース、特に好ましくはイットリア安定化正方晶ジルコニア多結晶体（Ｙ−ＴＺＰ）ベースである。
【００２４】
さらに、本発明は、インプラント、特に歯科インプラントの表面の、少なくとも骨及び／又は歯肉に触れる領域を構造化するための、上記方法の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
本発明を、実施形態に基づき、図を参照して、以下、より詳細に説明する。図は全て、以下詳細に記載する実施例の表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）の画像を示す。装置は、ライカ・ケンブリッジＳ−３６０走査型電子顕微鏡である。画像は全て、高真空、２０ｋＶの高電圧にて撮影した。まず第一に、試料をＰＶＣ法で約１０ｎｍの金を用いてスパッタリングした。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
様々な構造の多様性を例示するために、多くの異なる表面構造化を行った。主に、水素及びグラファイトを用いて還元し、酸及び溶融塩を用いて金属表面の処理を行った。結果として生じる成形体が表面構造化を有するように、一部の例では素地を予め（ａｌｒｅａｄｙ）構造化し、又は焼結用の鋳型の表面を構造化した。結果として生じる構造がいかに多様的であるかを示すため、温度、処理期間等のパラメータを変化させた。他に特に規定がなければ、研磨ブラスト処理で用いる研磨ブラスト剤は、上記粒径を有するアルミナＡｌ２Ｏ３である。
【００２７】
インプラントの表面の粗さ測定は、各場合において、ねじ谷底（ｔｈｒｅａｄ ｒｏｏｔ）で測定した。装置、方法及び測定パラメータ：共焦点顕微鏡３次元。白色光顕微鏡ＣＬＡ（色収差） ＡＬＴＩ ＳＵＲＦ ５００。光プローブレンジ：３００μｍ。方位分解能： ＜２μｍ。Ｚ分解能 １０ｎｍ。カット−オフ＝３２μｍを有するガウシアンフィルタ、Ｓｚ、Ｓｄｓ及びＳＳｃパラメータはＥＵＲ１５１７８Ｎレポートにより定義する。ＲＫパラメータについてはＩＳＯ１３５６５。全てμｍで測定した。
【００２８】
手順１： 水素でのセラミック表面の還元、酸を用いた金属化表面のエッチング
実施例１：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地はサンドブラストしなかった。射出及び焼結後、部分の表面をＨ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した（工程I）。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１４０℃にて１２０分間エッチングした（工程II）。得られた酸化前のインプラントの構造化された表面を、図１ａに示す。このようにして構造化された表面を、１３５０℃にて１４０分間酸化した（工程III）。得られた酸化されたインプラントの構造化された表面を図１ｂに示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１】
【００２９】
実施例２：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地はサンドブラストしなかった。射出及び焼結後、部分の表面をＨ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１４０℃にて１２０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図２ａ及び２ｂに示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表２】
【００３０】
実施例３：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地はサンドブラストしなかった。しかしながら、素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。その後、射出した素地の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図３に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表３】
【００３１】
実施例４：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図４に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表４】
【００３２】
実施例５：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて１２０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図５に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表５】
【００３３】
実施例６：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて６０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図６に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表６】
【００３４】
実施例７：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図７に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表７】
【００３５】
実施例８：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて１２０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図８に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表８】
【００３６】
実施例９：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュ及び３６０メッシュの粒径を混ぜたＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて６０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図９に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表９】
【００３７】
手順２： ＨＩＰ工程中、グラファイトを用いてセラミック表面を還元、溶融塩を用いた金属化表面のエッチング
実施例１０：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュ及び３６０メッシュの粒径を混ぜたＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、溶融塩（ＬｉＯＨ５０％／ＮａＯＨ５０％）を用いて、２００℃にて３０分間エッチングした。得られた、なお未酸化のインプラントの構造化された表面を、１０ａに示す。このようにして構造化された表面を、１０００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１０ｂに示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１０】
【００３８】
手順３： ＨＩＰ工程中、グラファイトを用いてセラミック表面を還元、酸を用いて金属化された表面をエッチング
実施例１１：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュ及び３６０メッシュの粒径を混ぜたＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１１に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１１】
【００３９】
実施例１２：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて２０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１２に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１２】
【００４０】
実施例１３：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１３に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１３】
【００４１】
実施例１４：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて１２０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１４に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１４】
【００４２】
実施例１５：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュ及び３６０メッシュの粒径を混ぜたＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１５に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１５】
【００４３】
実施例１６：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１６に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１６】
【００４４】
実施例１７：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて２１０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１７に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１７】
【００４５】
実施例１８：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１８に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１８】
【図１ａ）】
【図１ｂ）】
【図２ａ）】
【図２ｂ）】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０ａ）】
【図１０ｂ）】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表面の、少なくとも骨及び／又は組織に触れる領域が構造化されたセラミックインプラントの製造方法に関する。また、この方法を用いてその表面にトポロジー的構造を設けたインプラントについて記載し主張する。
【背景技術】
【０００２】
多年にわたり、多くのインプラントが、代替材料又は構成材料として人体に導入されてきた。いわゆる骨インプラント、つまり、例えば、関節インプラント、脊椎インプラント、歯科インプラントといった少なくとも部分的に骨に導入されるようなインプラントの分野では、金属又はセラミックからなるインプラントに焦点が置かれてきた。どちらの材料を使用するかは、要求される材料の特性及び患者の好みによる。
【０００３】
インプラントが骨及び／又は隣接組織にしっかりと組み込まれるようにするため、通常、インプラントの表面を改質するか、又はインプラントの表面にコーティングを施す。表面を改質する場合、これには、組織又は骨にインプラントが固着（ｂｕｉｌｄ ａｎ ａｎｃｈｏｒ）できるように、例えば規定の微小範囲内の粗さといったトポロジー的構造を表面に設けることが含まれる。コーティングを施す場合、これには、インプラントの組み込みを促進又は活性化するコーティング、例えば、隣接組織を刺激し固着又は組み込みプロセスを促進する活性物質を表面に設けることが含まれる。
【０００４】
インプラントに関しては、構造化された、つまりでこぼこの表面を製造するさまざまな方法がある。一方で、これは、研磨ブラスト処理、例えば規定の粒径（メッシュ）の砂を用いたブラスティングによって行うことができる。他方、これは、化学的処理、例えば表面を部分的に攻撃して溶解又は改質することによって行うことができる。金属インプラントの場合、例えば、特許文献１は、必要であればサンドブラストによる予備処理の後、インプラントを濃酸にさらすという方法を記載している。セラミックインプラントの場合、例えば、特許文献２は、表面をアルカリ溶液で処理する方法を記載している。
【０００５】
一般的に、構造を形成するための表面処理に対しては、使用するベース材料（金属／セラミック）により様々な方法が知られており、これらの様々な方法は、インプラントの表面に様々な構造を生み出す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＥＰ ０３８８５７６
【特許文献２】ＷＯ ００／３７１２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、セラミックインプラントの表面を構造化するための別の方法を提供することである。本方法は、可能な限り多目的に使え、製造パラメータの調整により、できる限り多様なトポロジーを作ることができるべきである。従って、本発明は、表面の、少なくとも骨及び／又は組織に触れる領域を構造化したセラミックインプラントの製造方法の改良、及び対応するインプラント、特に歯科インプラントに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、成形し、場合により既に焼結した後で、セラミックインプラントの構造化すべき領域の、
−I 表面を、対応する金属に還元し、
−II 続いて、実質的に金属の表面に、構造化表面処理を施し、
−III 構造化された表面を酸化する
という事実によって達成される。
【０００９】
言い換えると、本発明の主要な態様の1つは、意外にも、まず、セラミックインプラントの表面領域を金属の状態に還元する（酸化状態０）ことが可能で、次に、この最上の金属層の表面を構造化するために、金属インプラントの領域で公知な全ての方法を実施することができ、こうして構造化された金属表面をもう一度酸化し戻すことができるという発見である。このようにして、金属表面を構造化するための多くの公知の方法を工程IIで使用でき、例えば文献から利用できる。しかしながら、その後、工程IIIの結果として、工程IIを用いてのみ金属インプラントを処理する場合と同様の構造を得ることができるが、多くの方法においては、全く同じ構造というわけではなく、つまりは新規な構造化が表面に施される。
【００１０】
提案する方法の１つの重要な利点は、金属表面の構造化の豊富な知識をセラミックインプラントの構造化に少なくとも一部転用できることにある。そのため、工程II（適当であれば、予備又は後の構造化と組み合わせて）で選択される方法に応じて、及びパラメータの設定に応じて、ほぼ任意の所望する程度、セラミックインプラントの表面の適切な構造化を生み出すことができる。
【００１１】
提案する方法の１つの重要な利点は、セラミックインプラントの表面が、インプラントの材料を用いて作られ（いわばそのままの構造）、コーティング工程の補助を用いないことである。通常、コーティング工程は、コーティングの付着を伴う問題の原因となるが、ここで提案する新規の方法ではこの問題を完全に排除できる。何故なら、例えば、工程Iでセラミック材料に滑らかな境界面を有する従来の層が形成されず、代わりに、強く刻み目の入った表面改質が形成され、加工される材料の強度及び孔隙率に合った、それにより方法の各段階において密接な結合を確実にするからである。
【００１２】
従って、セラミック表面（通常ＺｒＯ２、及びＺｒＯ２とＡｌ２Ｏ３との混合物）は、まず、規定の環境において金属に還元される。得られた金属表面を、エッチング工程又は他の方法により構造化する。構造化された金属表面を、規定の環境で酸化する。この結果、所望する構造化されたセラミックインプラント表面が得られる。
【００１３】
提案する方法の第１の実施形態は、成形及び／又は焼結前及び／又はその間に、セラミックインプラントが既に表面の構造化を受けていることを特徴とする（例えば、素地（ｇｒｅｅｎ ｂｏｄｙ）の表面の構造化、又はスペーサを用いた成形用鋳型の構造化又はコーティング）。
【００１４】
あるいは、又は加えて、成形及び／又は焼結後であるが工程I〜IIIでの処理の前に、セラミックインプラントが既に表面構造化されてしまっていることも可能である。
【００１５】
言い換えれば、セラミックインプラントの表面の予備的な構造化は、例えば、焼結前の素地の表面構造化によって行うこともできる。しかしながら、成形段階で、内部を構造化した又はスペーサを有する鋳型を用いて行うこともできる。同様に、焼結させたセラミックインプラントの表面構造化により行うこともできる（焼結させたセラミックインプラントに既に付加的な研磨処理又は他の処理を施すこともできる）。これら記載した表面の構造化は、二者択一的に又は一緒に使用することができる。通常、この方法での構造化は、好ましくは、研磨ブラスト等の機械的処理、及び／又は酸での処理、アルカリ溶液での処理、溶解塩での処理等の化学的処理が含まれる。化学的処理の条件は、工程IIについて以下で述べるものと類似である。
【００１６】
素地の表面及び焼結インプラントの表面の構造化ともに、好ましくは、単独の研磨ブラスト剤か、又はさらに良いのは、異なる粒度分布を有する２つの研磨ブラスト剤の混合物及び／又は異なる材料の混合物である。従って、他の好ましい実施形態によると、研磨ブラスト処理は、例えば、異なる平均（ｍｅａｎ）粒径の２つの研磨ブラスト剤を用いて同時及び／又は連続処理する研磨ブラスト処理であってもよい。従って、研磨ブラスト剤は、好ましくは、８０〜１８０メッシュの範囲の粗い粒径の研磨ブラスト剤部分（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）と、３００〜４５０メッシュの範囲の小さい粒径部分を有する混合物で、砂及び／又は果物の種子等の有機材料であってよい。これに関しては、細砂及び粗い果実の種子が特に好ましい。異なる粒度分布を有する２つの研磨ブラスト剤の混合物を用いることにより二峰性の孔隙率分布を形成し、つまりミクロ構造が重なったマクロ構造を生む。インプラントの組み込み挙動に関し、このような表面構造は、工程I〜IIIでの後にある処理（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と組み合わせると非常に有利である。
【００１７】
他の好ましい実施形態は、工程Iでの還元が還元ガス雰囲気下、好ましくは水素雰囲気下で行われることを特徴とする。このガス雰囲気下での還元は、好ましくは、通常５００℃を超える、好ましくは８００℃を超える、特に好ましくは１０００℃〜１４００℃の範囲の高温で実施される。さらに、還元ガス雰囲気下での処理は、好ましくは少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも３０分間、特に好ましくは４０分〜２０時間の範囲で実施される。
【００１８】
あるいは、又は加えて、工程Iでの還元は、グラファイトを用いて行われ、好ましくは焼結の状況下で、特に好ましくは、グラファイトの存在下での熱間静水圧プレス（ＨＩＰ）として実施することが可能である。グラファイトは、特にＨＩＰ工程において、好ましくは、５００℃を超える、好ましくは１０００℃を超える、特に好ましくは１２００℃〜１８００℃の範囲の温度で、還元剤として用いられる。グラファイトを用いる還元は、好ましくは、少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも３０分間、特に好ましくは４０分から２０時間の範囲で行われる。好ましくは、２００バールを超える、好ましくは５００バールを超える、特に好ましくは８００バールから１５００バールの範囲の圧力でなされる。
【００１９】
別の実施形態によると、工程IIにおいて、実質的に金属の表面の、構造化されるべき領域には、酸、特に濃酸を用いた処理が施される。酸での処理は、好ましくは、強酸の混合物を用いて、例えば塩酸及び／又は硫酸及び／又は硝酸の混合物を用いて行われる。例えば、（約３０％濃度）塩酸５０％及び（約９５〜９７％濃度）硫酸２５％の混合物を、好ましくは使用する。一般的に、酸での処理は、好ましくは、８０℃を超える温度、特に好ましくは１００℃を超える温度で行われ、例えば１２０℃で行われる。酸での処理は、できれば、少なくとも６０分間、特に好ましくは少なくとも１００分間、好ましくは１１０〜４００分間の範囲で行われる。
【００２０】
あるいは、又は加えて、工程IIにおいて、実質的に金属の表面の、構造化されるべき領域は、溶融塩中で処理される。これは、好ましくは、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属塩化物及び／又は水酸化物を用いて施される。好ましくは、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウムの混合物（好ましくは、１：２から２：１の割合の）を用いて施される。溶融塩での処理は、好ましくは、８０℃を超える温度で、特に好ましくは１００℃を超える温度で行われる。溶融塩での処理は、好ましくは、少なくとも２０分間、特に好ましくは少なくとも４０分間、好ましくは８０〜４００分間の範囲で行われる。
【００２１】
本発明の他の好ましい実施形態は、工程IIIにおいて、表面構造化されたインプラントが、酸化ガス雰囲気下、好ましくは大気中で、８００℃を超える、好ましくは１０００℃を超える、特に好ましくは１０００℃〜１５００℃の範囲の温度にて保持されることを特徴とする。この酸化雰囲気下での処理は、好ましくは、少なくとも６０分間、好ましくは少なくとも１００分間、特に好ましくは１２０〜６００分間の範囲で行われる。例えば酸酸化、プラズマ酸化等他の酸化方法もまた使用でき、これらの方法のうちどれが、特定の種類のセラミックに特に適しているかは、当業者によって行われる試験により突き止められる。
【００２２】
好ましい実施形態によると、本方法は、金属酸化物ベースの、特にアルミナベースの、及び／又はジルコニアベースの、及び／又は窒化ケイ素ベースの、特に好ましくはイットリア安定化正方晶ジルコニア多結晶体（Ｙ−ＴＺＰ）ベースのセラミックインプラントの構造化のために使用される。
【００２３】
さらに、本発明は、上記の方法により製造可能又は製造される、セラミックインプラント、特に歯科インプラントに関する。本インプラントは、好ましくは、ジルコニアベース、特に好ましくはイットリア安定化正方晶ジルコニア多結晶体（Ｙ−ＴＺＰ）ベースである。
【００２４】
さらに、本発明は、インプラント、特に歯科インプラントの表面の、少なくとも骨及び／又は歯肉に触れる領域を構造化するための、上記方法の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
本発明を、実施形態に基づき、図を参照して、以下、より詳細に説明する。図は全て、以下詳細に記載する実施例の表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）の画像を示す。装置は、ライカ・ケンブリッジＳ−３６０走査型電子顕微鏡である。画像は全て、高真空、２０ｋＶの高電圧にて撮影した。まず第一に、試料をＰＶＣ法で約１０ｎｍの金を用いてスパッタリングした。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
様々な構造の多様性を例示するために、多くの異なる表面構造化を行った。主に、水素及びグラファイトを用いて還元し、酸及び溶融塩を用いて金属表面の処理を行った。結果として生じる成形体が表面構造化を有するように、一部の例では素地を予め（ａｌｒｅａｄｙ）構造化し、又は焼結用の鋳型の表面を構造化した。結果として生じる構造がいかに多様的であるかを示すため、温度、処理期間等のパラメータを変化させた。他に特に規定がなければ、研磨ブラスト処理で用いる研磨ブラスト剤は、上記粒径を有するアルミナＡｌ２Ｏ３である。
【００２７】
インプラントの表面の粗さ測定は、各場合において、ねじ谷底（ｔｈｒｅａｄ ｒｏｏｔ）で測定した。装置、方法及び測定パラメータ：共焦点顕微鏡３次元。白色光顕微鏡ＣＬＡ（色収差） ＡＬＴＩ ＳＵＲＦ ５００。光プローブレンジ：３００μｍ。方位分解能： ＜２μｍ。Ｚ分解能 １０ｎｍ。カット−オフ＝３２μｍを有するガウシアンフィルタ、Ｓｚ、Ｓｄｓ及びＳＳｃパラメータはＥＵＲ１５１７８Ｎレポートにより定義する。ＲＫパラメータについてはＩＳＯ１３５６５。全てμｍで測定した。
【００２８】
手順１： 水素でのセラミック表面の還元、酸を用いた金属化表面のエッチング
実施例１：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地はサンドブラストしなかった。射出及び焼結後、部分の表面をＨ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した（工程I）。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１４０℃にて１２０分間エッチングした（工程II）。得られた酸化前のインプラントの構造化された表面を、図１ａに示す。このようにして構造化された表面を、１３５０℃にて１４０分間酸化した（工程III）。得られた酸化されたインプラントの構造化された表面を図１ｂに示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１】
【００２９】
実施例２：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地はサンドブラストしなかった。射出及び焼結後、部分の表面をＨ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１４０℃にて１２０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図２ａ及び２ｂに示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表２】
【００３０】
実施例３：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地はサンドブラストしなかった。しかしながら、素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。その後、射出した素地の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図３に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表３】
【００３１】
実施例４：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図４に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表４】
【００３２】
実施例５：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて１２０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図５に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表５】
【００３３】
実施例６：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて６０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図６に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表６】
【００３４】
実施例７：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図７に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表７】
【００３５】
実施例８：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて１２０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図８に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表８】
【００３６】
実施例９：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュ及び３６０メッシュの粒径を混ぜたＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、Ｈ２雰囲気、１２００℃にて６０分間還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて６０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を図９に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表９】
【００３７】
手順２： ＨＩＰ工程中、グラファイトを用いてセラミック表面を還元、溶融塩を用いた金属化表面のエッチング
実施例１０：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュ及び３６０メッシュの粒径を混ぜたＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、溶融塩（ＬｉＯＨ５０％／ＮａＯＨ５０％）を用いて、２００℃にて３０分間エッチングした。得られた、なお未酸化のインプラントの構造化された表面を、１０ａに示す。このようにして構造化された表面を、１０００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１０ｂに示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１０】
【００３８】
手順３： ＨＩＰ工程中、グラファイトを用いてセラミック表面を還元、酸を用いて金属化された表面をエッチング
実施例１１：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュ及び３６０メッシュの粒径を混ぜたＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１１に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１１】
【００３９】
実施例１２：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて２０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１２に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１２】
【００４０】
実施例１３：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１３に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１３】
【００４１】
実施例１４：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて１２０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１４に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１４】
【００４２】
実施例１５：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュ及び３６０メッシュの粒径を混ぜたＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１５に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１５】
【００４３】
実施例１６：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、１２０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１６に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１６】
【００４４】
実施例１７：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて２１０分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１７に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１７】
【００４５】
実施例１８：
長さ１０ｍｍ、直径４ｍｍの円筒形歯科インプラントの形の素地を、イットリア安定化ジルコニア粉末から射出成形した（Ｙ−ＴＺＰ、ＣＩＭ法）。素地が射出後マクロ構造を有するように、射出器具を侵食作用により改質した。素地をさらに、３６０メッシュの粒径のＡｌ２Ｏ３を用いてブラスト処理した。その後、射出及び焼結させた部分の表面を、１４００℃、１０００バールにて６０分間、ＨＩＰ工程でグラファイトを用いて還元した。このようにして金属化された表面を、酸混合物（（３２％濃度）ＨＣｌ５０％／（９５〜９７％濃度）Ｈ２ＳＯ４２５％）を用いて、１１０℃にて３００分間エッチングした。このようにして構造化された表面を、１２００℃にて１４０分間酸化した。得られたインプラントの構造化された表面を、図１８に示す。測定した粗さ値は以下の通りであった。
【表１８】
【図１ａ）】
【図１ｂ）】
【図２ａ）】
【図２ｂ）】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０ａ）】
【図１０ｂ）】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、表面の、少なくとも骨及び／又は組織に触れる領域を構造化したセラミックインプラントを製造する方法であって、
成形した後で、セラミックインプラントの構造化すべき領域において、
−I 表面を、対応する金属に還元し、
−II 続いて、実質的に金属の表面に、構造化表面処理を施し、
−III 構造化された表面を酸化する
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記セラミックインプラントが、工程Iの前に焼結されるか、
及び／又は成形及び場合により焼結される前に、及び／又は、成形及び場合により焼結された後であるが工程I〜IIIで処理される前に、表面の構造化が既に施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記セラミックインプラントの表面の予備構造化は、焼結前に素地の表面の構造化によって、及び／又は成形工程において内部が構造化された又はスペーサを有する鋳型を用いることによって、及び／又は焼結されたセラミックインプラントの表面構造化によってなされ、前記構造化は好ましくは研磨ブラスト等の機械的処理により、及び／又は酸での処理、アルカリ溶液での処理、溶融塩での処理等の化学的処理によりもたらされることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記研磨ブラスト処理は、異なる平均（ｍｅａｎ）粒径、好ましくは、８０〜１８０メッシュの範囲の粗い粒径部分（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）と、３００〜４５０メッシュの範囲の小さい粒径部分を有する、２つの研磨ブラスト剤を用いた同時及び／又は連続した処理を有する研磨ブラスト処理であり、前記研磨ブラスト剤は、砂及び／又は果物の種子等の有機材料であってよいことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記工程Iでの還元は、還元ガス雰囲気下、好ましくは水素雰囲気下で、好ましくは、５００℃を超える、好ましくは８００℃を超える、特に好ましくは１０００℃〜１４００℃の範囲の温度にて行われ、及び／又は、好ましくは少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも３０分間、特に好ましくは４０分〜２０時間の範囲で行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記工程Iでの還元は、好ましくは焼結の状況下で、特に好ましくは、熱間静水圧プレス（ＨＩＰ）として、グラファイトを用いて行われ、前記グラファイトは、好ましくは還元剤として、５００℃を超える、好ましくは１０００℃を超える、特に好ましくは１２００℃〜１８００℃の範囲の温度で、及び／又は、好ましくは、少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも３０分間、特に好ましくは４０分から２０時間の範囲で、及び／又は、２００バールを超える、好ましくは５００バールを超える、特に好ましくは８００バールから１５００バールの範囲の圧力で用いられることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程IIにおいて、前記実質的に金属の表面の、構造化されるべき領域は、酸、特に濃酸を用いて、特に好ましくは塩酸及び／又は硫酸及び／又は硝酸の混合物を用いて処理され、前記酸を用いた処理が、好ましくは、８０℃を超える温度で、特に好ましくは１００℃を超える温度で、好ましくは少なくとも６０分間、特に好ましくは少なくとも１００分間、好ましくは１１０〜４００分間の範囲で実施されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程IIにおいて、前記実質的に金属の表面の、構造化されるべき領域は、溶融塩で処理され、特に、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属塩化物及び／又は水酸化物を用いて処理され、前記溶融塩での処理は、特に好ましくは８０℃を超える温度で、特に好ましくは１００℃を超える温度で行われ、好ましくは、少なくとも２０分間、特に好ましくは少なくとも４０分間、好ましくは８０〜４００分間の範囲で行われることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程IIIにおいて、前記表面構造化したインプラントが、酸化ガス雰囲気下、好ましくは大気中で、８００℃を超える、好ましくは１０００℃を超える、特に好ましくは１０００℃〜１５００℃の範囲の温度にて、少なくとも６０分間、好ましくは少なくとも１００分間、特に好ましくは１２０〜６００分の範囲で保持されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記インプラントは、金属酸化物ベースの、好ましくはアルミナベースの、及び／又はジルコニアベースの、及び／又は窒化ケイ素ベースの、特に好ましくはイットリア安定化正方晶ジルコニア多結晶体（Ｙ−ＴＺＰ）ベースのセラミックインプラントであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法によって製造可能、又は製造されるセラミックインプラント、特に歯科インプラント。
【請求項１２】
ジルコニアベースの、特に好ましくはイットリア安定化正方晶ジルコニア多結晶体（Ｙ−ＴＺＰ）ベースのインプラントであることを特徴とする、請求項１１に記載のセラミックインプラント。
【請求項１３】
インプラント、好ましくは歯科インプラントの表面の、少なくとも骨及び／又は歯肉に触れる領域を構造化するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法の使用。
【請求項１】
本発明は、表面の、少なくとも骨及び／又は組織に触れる領域を構造化したセラミックインプラントを製造する方法であって、
成形した後で、セラミックインプラントの構造化すべき領域において、
−I 表面を、対応する金属に還元し、
−II 続いて、実質的に金属の表面に、構造化表面処理を施し、
−III 構造化された表面を酸化する
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記セラミックインプラントが、工程Iの前に焼結されるか、
及び／又は成形及び場合により焼結される前に、及び／又は、成形及び場合により焼結された後であるが工程I〜IIIで処理される前に、表面の構造化が既に施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記セラミックインプラントの表面の予備構造化は、焼結前に素地の表面の構造化によって、及び／又は成形工程において内部が構造化された又はスペーサを有する鋳型を用いることによって、及び／又は焼結されたセラミックインプラントの表面構造化によってなされ、前記構造化は好ましくは研磨ブラスト等の機械的処理により、及び／又は酸での処理、アルカリ溶液での処理、溶融塩での処理等の化学的処理によりもたらされることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記研磨ブラスト処理は、異なる平均（ｍｅａｎ）粒径、好ましくは、８０〜１８０メッシュの範囲の粗い粒径部分（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）と、３００〜４５０メッシュの範囲の小さい粒径部分を有する、２つの研磨ブラスト剤を用いた同時及び／又は連続した処理を有する研磨ブラスト処理であり、前記研磨ブラスト剤は、砂及び／又は果物の種子等の有機材料であってよいことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記工程Iでの還元は、還元ガス雰囲気下、好ましくは水素雰囲気下で、好ましくは、５００℃を超える、好ましくは８００℃を超える、特に好ましくは１０００℃〜１４００℃の範囲の温度にて行われ、及び／又は、好ましくは少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも３０分間、特に好ましくは４０分〜２０時間の範囲で行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記工程Iでの還元は、好ましくは焼結の状況下で、特に好ましくは、熱間静水圧プレス（ＨＩＰ）として、グラファイトを用いて行われ、前記グラファイトは、好ましくは還元剤として、５００℃を超える、好ましくは１０００℃を超える、特に好ましくは１２００℃〜１８００℃の範囲の温度で、及び／又は、好ましくは、少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも３０分間、特に好ましくは４０分から２０時間の範囲で、及び／又は、２００バールを超える、好ましくは５００バールを超える、特に好ましくは８００バールから１５００バールの範囲の圧力で用いられることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程IIにおいて、前記実質的に金属の表面の、構造化されるべき領域は、酸、特に濃酸を用いて、特に好ましくは塩酸及び／又は硫酸及び／又は硝酸の混合物を用いて処理され、前記酸を用いた処理が、好ましくは、８０℃を超える温度で、特に好ましくは１００℃を超える温度で、好ましくは少なくとも６０分間、特に好ましくは少なくとも１００分間、好ましくは１１０〜４００分間の範囲で実施されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程IIにおいて、前記実質的に金属の表面の、構造化されるべき領域は、溶融塩で処理され、特に、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属塩化物及び／又は水酸化物を用いて処理され、前記溶融塩での処理は、特に好ましくは８０℃を超える温度で、特に好ましくは１００℃を超える温度で行われ、好ましくは、少なくとも２０分間、特に好ましくは少なくとも４０分間、好ましくは８０〜４００分間の範囲で行われることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程IIIにおいて、前記表面構造化したインプラントが、酸化ガス雰囲気下、好ましくは大気中で、８００℃を超える、好ましくは１０００℃を超える、特に好ましくは１０００℃〜１５００℃の範囲の温度にて、少なくとも６０分間、好ましくは少なくとも１００分間、特に好ましくは１２０〜６００分の範囲で保持されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記インプラントは、金属酸化物ベースの、好ましくはアルミナベースの、及び／又はジルコニアベースの、及び／又は窒化ケイ素ベースの、特に好ましくはイットリア安定化正方晶ジルコニア多結晶体（Ｙ−ＴＺＰ）ベースのセラミックインプラントであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法によって製造可能、又は製造されるセラミックインプラント、特に歯科インプラント。
【請求項１２】
ジルコニアベースの、特に好ましくはイットリア安定化正方晶ジルコニア多結晶体（Ｙ−ＴＺＰ）ベースのインプラントであることを特徴とする、請求項１１に記載のセラミックインプラント。
【請求項１３】
インプラント、好ましくは歯科インプラントの表面の、少なくとも骨及び／又は歯肉に触れる領域を構造化するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法の使用。
【公表番号】特表２０１１−５０８６１７（Ｐ２０１１−５０８６１７Ａ）
【公表日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８３０６（Ｐ２０１０−５３８３０６）
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００８／０００５２７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７９８０５
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０７３９９７１５）トーメン メディカル アーゲー (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００８／０００５２７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７９８０５
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０７３９９７１５）トーメン メディカル アーゲー (6)
【Ｆターム（参考）】
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