エステルに基づいたペプチドプロドラッグ
生体活性ポリペプチドのプロドラッグ製剤が提供され、ここで生体活性ポリペプチドは、ジペプチドの、エステル結合を介した生体活性ポリペプチドへの結合により修飾されている。本明細書に開示されているプロドラッグは、幾つかの実施態様において、少なくとも１．５時間（例えば、少なくとも１０時間）、より典型的には２０時間を超えて７０時間未満の延長された半減期を有し、化学不安定性により駆動される非酵素反応により、生理学的条件下で活性形態に変換される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉで示される一般構造を含むプロドラッグ。
【化１】
〔式中、
Ｒ３は、ＮＨ２、アミノ酸配列及び下記：
【化２】
からなる群より選択され、
Ｒ４は、−ＯＨ、ＮＨ２又はアミノ酸配列であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）からなる群より選択され、
Ｗは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は結合であり、
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、Ｈ、又は下記：
【化３】
であり、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ９及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、
Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２又はＯＨであり、そして
Ｒ７は、−Ｏ−アミノ酸又はＯであるが、
但しＲ１２が、下記：
【化４】
である場合、Ｒ３は、下記：
【化５】
ではなく、
更に、Ｒ３が、ＮＨ２又はアミノ酸配列である場合、Ｒ１２は下記：
【化６】
である〕
【請求項２】
Ｒ３が、下記：
【化７】
であり、そして
Ｒ７及びＲ４が、それぞれ、グルカゴン、ＧＬＰ−１又はインスリンの生体活性ペプチドから選択されるアミノ酸配列を表す、請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、グルカゴン、ＧＬＰ−１又はインスリンの生体活性ペプチドから選択されるアミノ酸配列を表し、そして
Ｒ１２が、下記：
【化８】
である、請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項４】
アミノ酸の側鎖に共有結合している親水性部分を更に含む、請求項２又は３記載のプロドラッグ。
【請求項５】
前記親水性部分がポリエチレングリコールである、請求項４記載のプロドラッグ。
【請求項６】
下記の式ＩＩＩで示される一般構造を含むプロドラッグ。
【化９】
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、
Ｒ３は、生体活性タンパク質のアミノ酸であって、前記生体活性タンパク質に存在するセリン残基のＮ末端側に配置されているアミノ酸を含み、
Ｒ４は、前記生体活性タンパク質のアミノ酸であって、前記生体活性タンパク質に存在するセリン残基のＣ末端側に配置されているアミノ酸を含み、そして
Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２である〕
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項６記載のプロドラッグ。
【請求項８】
前記生体活性ペプチドが、グルカゴン、ＧＬＰ−１からなる群より選択され、前記修飾されたセリン残基が、対応する天然配列に対して、グルカゴン又はＧＬＰ−１の２、５、７、８又は１１位に配置されている、請求項６記載のプロドラッグ。
【請求項９】
前記生体活性ペプチドがインスリンであり、前記修飾されたセリン残基が、天然インスリンＡ及びＢ鎖配列に対して、Ａ４、Ａ２１、Ｂ５又はＢ９位に配置されている、請求項６記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
親水性部分を更に含み、前記親水性部分は、対応する天然配列に対して、グルカゴン又はＧＬＰ−１プロドラッグの２０、２１又は２４位のアミノ酸に共有結合しているか、或いは追加のアミノ酸がプロドラッグのカルボキシ末端に付加されており、前記親水性部分が前記付加されたアミノ酸に共有結合している、請求項８記載のプロドラッグ。
【請求項１１】
天然インスリンＢ鎖配列に対して、Ｂ鎖のアミノ末端又はＢ鎖のＢ２９位のアミノ酸に共有結合している親水性部分を更に含む、請求項９記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
前記親水性部分が、血漿タンパク質、ポリエチレングリコール鎖及び免疫グロブリンのＦｃ部分からなる群より選択される、請求項１０又は１１記載のプロドラッグ。
【請求項１３】
Ａ鎖と、
Ｂ鎖と、
下記の式：
【化１０】
のジペプチドとを含むインスリンプロドラッグであって、
前記Ａ鎖が、Ｘ５ＩＶＸ６ＱＣＣＸ７ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＸ８（配列番号６２６）の配列を含み、前記Ｂ鎖が、Ｘ１３ＬＣＧＸ９Ｘ１０ＬＶＥＡＬＸ１１ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ１２（配列番号６２８）の配列を含み、前記ジペプチドが、エステル結合を介して、配列番号６２６の１、４若しくは２１位又は配列番号６２８の１、５、１２若しくは２１位に配置されているアミノ酸の側鎖に結合しており、
更に、
Ｘ５が、グリシン又はデスアミノ−グリシンであり；
Ｘ６が、グルタミン酸、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン又はリシンであり；
Ｘ８が、アスパラギン、セリン、トレオニン又はグリシンであり；
Ｘ９が、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸又はシステイン酸であり；
Ｘ１１及びＸ１２が、Ｔｙｒ、フェニルアラニン及び４−ヒドロキシメチルＰｈｅからなる群より独立して選択され；
Ｘ１３が、ヒスチジン、セリン又はトレオニンであり；
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
インスリンプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｘ６がグルタミン酸であり、Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ８がアスパラギンであり、Ｘ９がセリンであり、Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ１１及びＸ１２が、両方ともチロシンであり、そしてＸ５が、下記構造：
【化１１】
を有し、式中、Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
請求項１３記載のインスリンプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｘ５がグリシンであり、Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ１１及びＸ１２が、両方ともチロシンであり、そしてＸ６、Ｘ８又はＸ９の１つが、下記構造：
【化１２】
を有し、式中、Ｒ１０が、Ｈ又はＣＨ３からなる群より選択され、ｎが、０又は３であり、Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
請求項１３記載のインスリンプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｘ５がグリシンであり、Ｘ６がグルタミン酸であり、Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ８がアスパラギンであり、Ｘ９がセリンであり、Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ１１及びＸ１２の一方がチロシンであり、他方が、下記構造：
【化１３】
を有し、式中、Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
請求項１３記載のインスリンプロドラッグ。
【請求項１７】
一般構造：
Ｒ３−Ｙ−Ｒ４
のポリペプチドを含む、ＧＬＰ−１又はグルカゴンのプロドラッグ誘導体。
〔式中、Ｙは、下記：
【化１４】
からなる群より選択される構造であり、
ｎは、０〜３から選択される整数であり、ｍは、１〜４から選択される整数であり、Ｒ３は、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｇ−（配列番号６２１）又は下記：
【化１５】
からなる群より選択されるアミノ酸を含み、
Ｘ１は、ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、ホモ−ヒスチジン、チロシン及びフェニルアラニンからなる群より選択され；
Ｘ２は、グリシン、アラニン、セリン、バリン、Ｄ−アラニン、アミノイソ酪酸、Ｎ−メチルアラニンからなる群より選択されるアミノ酸であり；
Ｘ３は、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン及びアスパラギンからなる群より選択され；
Ｘ４は、デスアミノヒスチジン、デスアミノホモ−ヒスチジン、デスアミノチロシン及びデスアミノフェニルアラニンからなる群より選択され；
Ｒ４は、配列番号６１５、配列番号６１６、配列番号６１７、配列番号６１８及び配列番号６１９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み；
Ｒ５は、ＮＨ２又はＨＯであり；
Ｒ６は、Ｈであるか、又は下記：
【化１６】
であり；
Ｒ７は、Ｏ又はＯＸ４Ｘ２Ｘ３Ｇ（配列番号６３４）であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択されるが、
但し、Ｒ３が下記：
【化１７】
である場合、Ｒ６はＨであり、そして
Ｒ６がＨである場合、Ｒ３はＸ１Ｘ２Ｘ３Ｇ−（配列番号６２１）ではない〕
【請求項１８】
Ｒ４が、下記：
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号６０３）、
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−アミド（配列番号６０４）、
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＸｌ４ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−アミド（配列番号６０５）（ここでＸ１４は、Ａｒｇ又はＧｌｙである）、
ＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（配列番号６１８）及び
ＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−アミド（配列番号６２０）
からなる群より選択されるペプチドを含む、請求項１７記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項１９】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）からなる群より選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、請求項１８記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２０】
下記の式ＩＩＩで示される構造を含む、請求項１７記載のプロドラッグ誘導体。
【化１８】
〔式中、
Ｒ４は、Ｒ１４ＨＡＥＧ（配列番号６４３）、Ｒ１４ＨＡＱＧ−（配列番号６３９）、Ｒ１４ＦＡＥＧ（配列番号６４４）、Ｒ１４ＦＡＱＧ（配列番号６４０）からなる群より選択されるアミノ酸配列であり；
Ｒ４は、下記：
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号６０３）、
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−アミド（配列番号６０４）及び
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＸ１４ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−アミド（配列番号６０５）（ここでＸ１４は、Ａｒｇ又はＧｌｙである）
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み；
Ｒ５及びＲ１４は、独立して、ＮＨ２又はＨＯであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、そして
Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２である〕
【請求項２１】
Ｒ５がＯＨである、請求項２０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２２】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項２０又は２１記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２３】
Ｒ１が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項２０又は２１記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２４】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及びＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群より選択され、Ｒ２が、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、そしてＲ５がＮＨ２である、請求項２０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２５】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）からなる群より選択される、請求項２０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２６】
親水性部分を更に含み、前記親水性部分は、ＧＬＰ−１又はグルカゴンペプチドの天然配列に対して、前記プロドラッグの２０、２１又は２４位のアミノ酸残基に共有結合しているか、或いは、追加のアミノ酸がプロドラッグのカルボキシ末端に付加されており、前記親水性部分は前記付加アミノ酸に共有結合している、請求項２０記載のプロドラッグ。
【請求項２７】
前記親水性部分がポリエチレングリコールである、請求項２６記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２８】
ポリエチレングリコールが、少なくとも約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項２７記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２９】
前記親水性部分が、血漿タンパク質又は免疫グロブリンのＦｃ部分である、請求項２６記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３０】
下記構造を有する、請求項１７記載のプロドラッグ誘導体。
【化１９】
〔式中、
Ｒ４は、下記：
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号６０３）、
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−アミド（配列番号６０４）、
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＸ１４ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−アミド（配列番号６０５）（ここでＸ１４は、Ａｒｇ又はＧｌｙである）及び
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧＫＲＮＲＮＮＩＡ（配列番号６０６）
からなる群より選択されるアミノ酸配列であり；
Ｒ５は、ＮＨ２又はＨＯであり；
Ｒ７は、Ｏ−ＨＡＥＧ−（配列番号６４０）、Ｏ−ＨＡＱＧ−（配列番号６３９）、Ｏ−ＦＡＥＧ−（配列番号６４４）及びＯ−ＦＡＱＧ−（配列番号６４０）からなる群より選択されるアミノ酸配列であり；そして
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択される〕
【請求項３１】
Ｒ５がＯＨである、請求項３０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３２】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項３０又は３１記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３３】
Ｒ１が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項３０又は３１記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３４】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及びＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群より選択され、Ｒ２が、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、そしてＲ５がＮＨ２である、請求項３０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３５】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２及びＣＨ２（Ｃ６アリール）からなる群より選択され、Ｒ２がＣＨ２（Ｃ６アリール）であり、そしてＲ５がＯＨである、請求項３０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３６】
Ｒ１がＣＨ２（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が、Ｈ又はＣＨ２（Ｃ６アリール）であり、そしてＲ５が、ＮＨ２である、請求項３０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３７】
請求項１記載のプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３８】
糖尿病を治療する方法であって、請求項２又は３記載のプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３９】
食欲を抑制する、体重増加を減少する又は減量を誘導する方法であって、請求項２又は３記載のプロドラッグの有効量を投与することを含む方法。
【請求項４０】
配列番号６２２又は配列番号６２３の配列と、
前記配列番号６２２又は配列番号６２３の１、２、５、７、８及び１１位から選択される位置のアミノ酸におけるエステル結合を介して結合している、下記の式：
【化２０】
のジペプチドとを含み、
式中、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４１】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）からなる群より選択される、請求項４０記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４２】
２、５、７、８又は１１位のアミノ酸が、セリン残基であり、ジペプチドが、セリン側鎖と形成したエステル結合を介して結合している、請求項４０記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４３】
カルボキシ末端延長ペプチドを更に含み、前記延長ペプチドがＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号６２４）の配列を含む、請求項４０記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４４】
２０、２１、２４位のアミノ酸残基の一つ、又は配列番号６２４のカルボキシ末端に付加されている単一アミノ酸に共有結合している親水性部分を更に含む、請求項４３記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４５】
前記親水性部分がポリエチレングリコール鎖である、請求項４４記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４６】
２つ以上のポリエチレン鎖が、２０、２１、２４の群から選択される位置の２つ以上のアミノ酸側鎖、又は配列番号６２４のカルボキシ末端に付加されている単一アミノ酸に共有結合している、請求項４５記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４７】
配列番号６２４のカルボキシ末端に付加されている単一アミノ酸がシステインである、請求項４４又は４６記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４８】
Ｒ３又はＲ４が、生体活性ペプチドのアミノ酸配列である、請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項４９】
Ｒ３が、下記構造：
【化２１】
の側鎖を含む生体活性ペプチドのアミノ酸のＮ末端側のアミノ酸配列であり、そしてＲ４が、前記生体活性ペプチドのアミノ酸のＣ末端側のアミノ酸配列である、請求項４８記載のプロドラッグ。
【請求項５０】
Ｒ３が、下記：
【化２２】
であり、そしてＲ７がＯ−アミノ酸である場合、Ｒ７が、下記構造：
【化２３】
の側鎖を含む生体活性ペプチドのアミノ酸のＮ末端側のアミノ酸配列であり、そしてＲ４が、前記生体活性ペプチドのアミノ酸のＣ末端側のアミノ酸配列である、請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項５１】
前記生体活性ペプチドが、グルカゴンスーパーファミリーペプチド、オステオカルシン、インスリン、及び前記のうちの１つの類縁体、誘導体又は結合体からなる群より選択される、請求項６、７及び４８〜５０のいずれか１項記載のプロドラッグ。
【請求項５２】
前記グルカゴンスーパーファミリーペプチドが、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ；配列番号６５７）、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ；配列番号６５８）、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド２７（ＰＡＣＡＰ−２７；配列番号６５９）、ペプチドヒスチジンメチオニン（ＰＨＭ；配列番号６６０）、セクレチン（配列番号６６１）、グルカゴン関連類縁体ペプチド、及び前記のうちの１つの類縁体、誘導体又は結合体からなる群より選択される、請求項５１記載のプロドラッグ。
【請求項５３】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴン（配列番号６１２）、オキシントモジュリン（配列番号６６５）、エキセンディン−４（配列番号６６２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）（配列番号６０１として提示されるアミノ酸７〜３７）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）（配列番号６６３）、ＧＩＰ（配列番号６６４）、及び前記のうちの１つの類縁体、誘導体又は結合体からなる群より選択される、請求項５２記載のプロドラッグ。
【請求項５４】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、配列番号６１２のアミノ酸１２〜２９に対応するアミノ酸のアルファ−ヘリカル立体配座を保持する天然グルカゴン（配列番号６１２）に対して、少なくとも約５０％の同一性があるアミノ酸配列を含む、請求項５３記載のプロドラッグ。
【請求項５５】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、１〜３個のアミノ酸修飾を有するアミノ酸配列：
Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号７３９）を含み、
Ｘ１及び／又はＸ２が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対する前記グルカゴン関連類縁体ペプチドの感受性を低減する非天然（配列番号６１２に対して）アミノ酸であり、
Ｚが、−ＣＯＯＨ、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ及びＹ−ＣＯＯＨからなる群より選択され、Ｙが１〜２個のアミノ酸であり、
ここで、（１）ラクタム架橋がｉの位置のアミノ酸及びｉ＋４の位置のアミノ酸の側鎖を連結するか（ここでｉは、１２、１６、２０若しくは２４である）又は（２）グルカゴン関連類縁体ペプチドの１６、２０、２１及び２４位の１、２、３個又は全てのアミノ酸がα，α−二置換アミノ酸で置換されており；
グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴンアゴニスト活性を示す、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項５６】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、
下記からなる群より選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾を有する、配列番号６１２のアミノ酸配列を含み：
荷電アミノ酸による２８位のＡｓｎの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による２８位のＡｓｎの置換；
Ａｓｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕによる２８位での置換；
Ａｓｐによる２８位での置換；
Ｇｌｕによる２８位での置換；
荷電アミノ酸による２９位のＴｈｒの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による２９位のＴｈｒの置換；
Ａｓｎ、Ｇｌｕ又はＬｙｓによる２９位での置換；
Ｇｌｕによる２９位での置換；
２９位の後への１〜３個の荷電アミノ酸の挿入；
２９位の後へのＧｌｕ又はＬｙｓの挿入；
２９位の後へのＧｌｕ−Ｌｙｓ又はＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入；或いは
これらの組み合わせ、
並びに、
Ａ群若しくはＢ群又はこれらの組み合わせから選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾
〔ここで、Ａ群は、Ｇｌｕによる１５位のＡｓｐの置換及びＴｈｒ又はＡＩＢによる１６位のＳｅｒの置換からなる群より選択されるアミノ酸修飾であり；
Ｂ群は、下記からなる群より選択されるアミノ酸修飾を含む：
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する、非天然アミノ酸による１位のＨｉｓの置換；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する、非天然アミノ酸による２位のＳｅｒの置換；
Ｐｈｅ又はＶａｌによる１０位のＴｙｒの置換；
Ａｒｇによる１２位のＬｙｓの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２０位のＧｌｎの置換；
Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｌｅｕ又はＮｌｅによる２７位のＭｅｔの置換；
２７〜２９位のアミノ酸の欠失；
２８〜２９位のアミノ酸の欠失；
２９位のアミノ酸の欠失；或いは
これらの組み合わせ〕；
そして、前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴンアゴニスト活性を示す、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項５７】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、以下の修飾：
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を付与する１位でのアミノ酸修飾、
（ｂ）（１）ｉ及びｉ＋４の位置のアミノ酸の側鎖の間又はｊ及びｊ＋３の位置のアミノ酸の側鎖の間のラクタム架橋（ここで、ｉは、１２、１３、１６、１７、２０又は２４であり、ｊは１７である）、或いは（２）グルカゴン関連類縁体ペプチドの１６、２０、２１及び２４位の１、２、３つ又は全てのアミノ酸がα，α−二置換アミノ酸で置換されている、
（ｃ）２７、２８及び２９の１、２つ又は全てにおけるアミノ酸修飾、並びに
（ｄ）１〜６個の更なるアミノ酸修飾、
を有する配列番号６１２のアミノ酸配列を含み、
ＧＩＰ受容体活性化についての前記グルカゴン関連類縁体ペプチドのＥＣ５０が約１０nM以下である、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項５８】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、配列番号５５の配列又は配列番号５５の類縁体を含み、前記類縁体が、１、２、３、５、７、１０、１１、１３、１４、１７、１８、１９、２１、２４、２７、２８及び２９位から選択される１〜３個のアミノ酸修飾により配列番号５５と異なっており、前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、ＧＬＰ−１受容体において天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％を示す、請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項５９】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、１０個以下のアミノ酸修飾により配列番号６１２と異なるアミノ酸配列を含み、前記修飾が、１６、２０、２１、及び／又は２４位でのＡＩＢによる１個以上のアミノ酸置換、並びに、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性の低減をもたらす、１及び／又は２位でのアミノ酸修飾を含み、前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、ＧＬＰ−１受容体において天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％を示す、請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６０】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、配列番号９４２の配列又はそのオキシ誘導体を含み、前記グルカゴン関連類縁体ペプチドがグルカゴンアンタゴニスト活性を示す、請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６１】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、配列番号６１２のＮ末端からの２〜５個のアミノ酸残基の欠失、及び、配列番号６１２の９位のアスパラギン残基の、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体、又は下記構造：
【化２４】
を有するシステインのアルキル化誘導体による置換、によって修飾されている天然グルカゴンのアミノ酸配列を含み、
式中、Ｘ５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、そして、グルカゴン関連類縁体ペプチドがグルカゴンアゴニスト活性を示す、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６２】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、一般構造Ａ−Ｂ−Ｃを含み、
Ａが、下記：
（ｉ）フェニル乳酸（ＰＬＡ）；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；
（ｉｉｉ）連続した２個のアミノ酸がエステル又はエーテル結合を介して結合しているアミノ酸２〜６個のペプチド、
からなる群より選択され、
Ｂが、配列番号６１２のアミノ酸ｉ〜２６を表し（ここでｉは、３、４，５、６又は７である）、更に、下記（ｉｖ）〜（ｉｘ）からなる群より選択される１個以上のアミノ酸置換を含んでもよく：
（ｉｖ）Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化２５】
〔式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキル化誘導体による、９位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖ）エステル、エーテル、チオエーテル、アミド又はアルキルアミン結合を介してアシル又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸による１０、２０及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）の１又は２個のアミノ酸の置換；
（ｖｉ）Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルチニン、ホモシステイン及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）からなる群より選択されるアミノ酸による１６、１７、２０、２１及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）の１又は２個のアミノ酸の置換（ここでアミノ酸の群は親水性部分に共有結合している）；
（ｖｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸及びホモシステイン酸による１５位（配列番号６１２の番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖｉｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸及びホモシステイン酸による１６位（配列番号６１２の番号付けによる）のＳｅｒの置換；
（ｉｘ）配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる１６、２０、２１及び２４位の１つ以上の位置でのＡＩＢによる置換；
そして、
Ｃが、
（ｘ）Ｘ；
（ｘｉ）Ｘ−Ｙ；
（ｘｉｉ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；
（ｘｉｉｉ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０
（ここでＸは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）又は荷電アミノ酸であり、Ｒ１０は、配列番号９１９〜９２１及び９５３からなる群より選択される）；
（ｘｉｖ）Ｃ末端カルボキシレートがアミドで置換されている（ｘ）〜（ｘｉｉｉ）のいずれか、
からなる群より選択され、
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴンアンタゴニスト活性を示す、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６３】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、配列番号１０５１の配列を含み、配列番号１０５１の４と７位、７と１１位、１１と１５位、１５と１９位又は１９と２３位のアミノ酸が、ラクタム架橋を介して又はそのオキシ誘導体を介して結合しており、前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴンアンタゴニスト活性及びＧＬＰ−１アゴニスト活性を示す、請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６４】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、（１）分子内架橋若しくはアルファ，アルファ−二置換アミノ酸若しくは１６位（配列番号６１２の番号付けによる）の酸性アミノ酸又はそれらの組み合わせ、（２）Ｃ末端カルボキシレートの代わりにＣ末端アミド又はエステル、及び（３）一般構造Ａ−Ｂ−Ｃを含むペプチド、を含み、
Ａが、下記：
（ｉ）ＰＬＡ；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；及び
（ｉｉｉ）連続した２個のアミノ酸がエステル又はエーテル結合を介して結合しているアミノ酸２〜６個のペプチド、
からなる群より選択され、
Ｂが、配列番号６１２のアミノ酸ｐ〜２６を表し（ここでｐは、３、４、５、６又は７である）、更に、下記（ｉｖ）〜（ｘ）からなる群より選択される１個以上のアミノ酸修飾を含んでもよく：
（ｉｖ）Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化２６】
〔式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキル化誘導体による、９位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖ）エステル、エーテル、チオエーテル、アミド又はアルキルアミン結合を介してアシル又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸による１０、２０及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）の１又は２個のアミノ酸の置換；
（ｖｉ）Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルチニン、ホモシステイン及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）からなる群より選択されるアミノ酸による１６、１７、２０、２１及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のうちの１又は２個のアミノ酸の置換（ここでアミノ酸の群は親水性部分に共有結合している）；
（ｖｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸及びホモシステイン酸による１５位（配列番号６１２の番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖｉｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸及びホモシステイン酸による１６位（配列番号６１２の番号付けによる）のＳｅｒの置換；
（ｉｘ）Ｇｌｎによる１７位のＡｒｇの交換、Ａｌａによる１８位のＡｒｇの交換、Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの交換、Ｉｌｅによる２３位のＶａｌの交換及びＡｌａによる２４位のＧｌｎの交換（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）；
（ｘ）Ｇｌｕによる１６位のＳｅｒの交換、Ｇｌｕによる２０位のＧｌｎの交換又はＧｌｕによる２４位のＧｌｎの交換（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）、
そして、
Ｃが、
（ｖｉｉ）Ｘ；
（ｖｉｉｉ）Ｘ−Ｙ；
（ｉｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；
（ｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０
〔式中、Ｘは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）又は荷電アミノ酸であり、Ｒ１０は、配列番号１０２１、１０２６、１０２７及び１０５０からなる群より選択される〕
からなる群より選択され、
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴンアンタゴニスト活性及びＧＬＰ−１アゴニスト活性を示す、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６５】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドの１６、２０、２１及び２４位のうちの１、２、３つ又は全てが、α，α−二置換アミノ酸で置換されている、請求項５５又は５７記載のプロドラッグ。
【請求項６６】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、ＡＩＢによる１６、２０若しくは２４位のアミノ酸の置換、２７〜２９位での、２８及び２９位での、若しくは２９位でのアミノ酸の欠失、又はこれらの組み合わせを含む、請求項５６記載のプロドラッグ。
【請求項６７】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが配列番号９４２のオキシ誘導体である、請求項６０記載のプロドラッグ。
【請求項６８】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化２７】
〔式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキル化誘導体による、配列番号６１２の９位のＡｓｐの置換を含む、請求項６１記載のプロドラッグ。
【請求項６９】
下記の少なくとも１つが当てはまることを特徴とする、請求項６２記載のプロドラッグ：
Ａが、ＰＬＡのオキシ誘導体であるか、又は、連続した２個のアミノ酸がエステル又はエーテル結合を介して結合しているアミノ酸２〜６個のペプチドである；
Ｂが、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群より選択される１個以上のアミノ酸修飾を含む：
（ｉ）β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化２８】
〔式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキル化誘導体による、９位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｉｉ）エステル、エーテル、チオエーテル、アミド又はアルキルアミン結合を介してアシル又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸による、１０、２０及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のうちの１又は２個のアミノ酸の置換；
（ｉｉｉ）配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる１６、２０、２１及び２４位のうちの１つ以上の位置でのＡＩＢによる置換；或いは
Ｃが、Ｘ又はＸ−Ｙである。
【請求項７０】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、ラクタム架橋を介して結合している配列番号１０５１の配列を含むグルカゴン関連類縁体ペプチドのオキシ誘導体である、請求項６３記載のプロドラッグ。
【請求項７１】
下記の少なくとも１つが当てはまることを特徴とする、請求項６４記載のプロドラッグ：
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、アルファ，アルファ−二置換アミノ酸を含む；
Ａが、ＰＬＡのオキシ誘導体であるか、又は、連続した２個のアミノ酸がエステル若しくはエーテル結合を介して結合しているアミノ酸２〜６個のペプチドである；
Ｂが、下記（ｉ）〜（ｉｉ）からなる群より選択される１個以上のアミノ酸修飾を含む：
（ｉ）β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化２９】
〔式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキル化誘導体による、９位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｉｉ）エステル、エーテル、チオエーテル、アミド又はアルキルアミン結合を介してアシル又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸による、１０、２０及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のうちの１又は２個のアミノ酸の置換
；或いは、
Ｃが、Ｘ又はＸ−Ｙである。
【請求項７２】
請求項４８〜７３のいずれか１項記載のプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む滅菌医薬組成物。
【請求項７３】
高血糖症又は糖尿病を治療する方法であって、請求項７２記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７４】
食欲を抑制する、体重増加を減少する又は減量を誘導する方法であって、請求項７２記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７５】
腸管の一過性麻痺を、そのような必要性のある患者において起こす方法であって、請求項７２記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７６】
低血糖症の治療又は予防を、そのような必要性のある患者において行う方法であって、請求項７２記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７７】
第２治療剤を投与することを更に含む、請求項７３〜７６のいずれか１項記載の方法。
【請求項７８】
第２治療剤が、グルカゴン関連類縁体ペプチド又は第２プロドラッグである、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
一般構造：
Ａ−Ｂ−Ｑ
を含む複合体。
〔式中、
Ｑは、生体活性ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質であり、
Ａは、アミノ酸又はヒドロキシル酸であり、
Ｂはアミノ酸であり、Ａ−Ｂは、ＢとＱのヒドロキシル基との間のエステル結合の形成によりＱに結合しているジペプチドであり、ここで、ＱからのＡ−Ｂの化学切断半減期（ｔ１／２）は、生理学的条件下で標準的ＰＢＳ溶液中において、少なくとも約１時間から約１週間である〕
【請求項８０】
Ａ、Ｂ、又はＡ−Ｂが結合しているＱのアミノ基が、非標準アミノ酸（non-coded amino acid）である、
請求項７９記載の複合体。
【請求項８１】
デポ・ポリマーがＡ又はＢの側鎖に結合している、請求項７９又は８０記載の複合体。
【請求項８２】
前記デポ・ポリマーが、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及び乳酸とグリコール酸のコポリマーからなる群より選択される、請求項８１記載の複合体。
【請求項８３】
前記デポ・ポリマーの分子量が、約２０，０００〜約１２０，０００ダルトンの範囲から選択される、請求項８１記載の複合体。
【請求項８４】
前記デポ・ポリマーが、４０，０００〜８０，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項８１記載の複合体。
【請求項８５】
前記デポ・ポリマーが、共有結合Ｃ１６又はＣ１８アシル又はアルキル基への結合を介してＡ又はＢの側鎖に結合している、請求項８１記載の複合体。
【請求項１】
下記の式Ｉで示される一般構造を含むプロドラッグ。
【化１】
〔式中、
Ｒ３は、ＮＨ２、アミノ酸配列及び下記：
【化２】
からなる群より選択され、
Ｒ４は、−ＯＨ、ＮＨ２又はアミノ酸配列であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）からなる群より選択され、
Ｗは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は結合であり、
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、Ｈ、又は下記：
【化３】
であり、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ９及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、
Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２又はＯＨであり、そして
Ｒ７は、−Ｏ−アミノ酸又はＯであるが、
但しＲ１２が、下記：
【化４】
である場合、Ｒ３は、下記：
【化５】
ではなく、
更に、Ｒ３が、ＮＨ２又はアミノ酸配列である場合、Ｒ１２は下記：
【化６】
である〕
【請求項２】
Ｒ３が、下記：
【化７】
であり、そして
Ｒ７及びＲ４が、それぞれ、グルカゴン、ＧＬＰ−１又はインスリンの生体活性ペプチドから選択されるアミノ酸配列を表す、請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ、グルカゴン、ＧＬＰ−１又はインスリンの生体活性ペプチドから選択されるアミノ酸配列を表し、そして
Ｒ１２が、下記：
【化８】
である、請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項４】
アミノ酸の側鎖に共有結合している親水性部分を更に含む、請求項２又は３記載のプロドラッグ。
【請求項５】
前記親水性部分がポリエチレングリコールである、請求項４記載のプロドラッグ。
【請求項６】
下記の式ＩＩＩで示される一般構造を含むプロドラッグ。
【化９】
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、
Ｒ３は、生体活性タンパク質のアミノ酸であって、前記生体活性タンパク質に存在するセリン残基のＮ末端側に配置されているアミノ酸を含み、
Ｒ４は、前記生体活性タンパク質のアミノ酸であって、前記生体活性タンパク質に存在するセリン残基のＣ末端側に配置されているアミノ酸を含み、そして
Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２である〕
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項６記載のプロドラッグ。
【請求項８】
前記生体活性ペプチドが、グルカゴン、ＧＬＰ−１からなる群より選択され、前記修飾されたセリン残基が、対応する天然配列に対して、グルカゴン又はＧＬＰ−１の２、５、７、８又は１１位に配置されている、請求項６記載のプロドラッグ。
【請求項９】
前記生体活性ペプチドがインスリンであり、前記修飾されたセリン残基が、天然インスリンＡ及びＢ鎖配列に対して、Ａ４、Ａ２１、Ｂ５又はＢ９位に配置されている、請求項６記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
親水性部分を更に含み、前記親水性部分は、対応する天然配列に対して、グルカゴン又はＧＬＰ−１プロドラッグの２０、２１又は２４位のアミノ酸に共有結合しているか、或いは追加のアミノ酸がプロドラッグのカルボキシ末端に付加されており、前記親水性部分が前記付加されたアミノ酸に共有結合している、請求項８記載のプロドラッグ。
【請求項１１】
天然インスリンＢ鎖配列に対して、Ｂ鎖のアミノ末端又はＢ鎖のＢ２９位のアミノ酸に共有結合している親水性部分を更に含む、請求項９記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
前記親水性部分が、血漿タンパク質、ポリエチレングリコール鎖及び免疫グロブリンのＦｃ部分からなる群より選択される、請求項１０又は１１記載のプロドラッグ。
【請求項１３】
Ａ鎖と、
Ｂ鎖と、
下記の式：
【化１０】
のジペプチドとを含むインスリンプロドラッグであって、
前記Ａ鎖が、Ｘ５ＩＶＸ６ＱＣＣＸ７ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＸ８（配列番号６２６）の配列を含み、前記Ｂ鎖が、Ｘ１３ＬＣＧＸ９Ｘ１０ＬＶＥＡＬＸ１１ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ１２（配列番号６２８）の配列を含み、前記ジペプチドが、エステル結合を介して、配列番号６２６の１、４若しくは２１位又は配列番号６２８の１、５、１２若しくは２１位に配置されているアミノ酸の側鎖に結合しており、
更に、
Ｘ５が、グリシン又はデスアミノ−グリシンであり；
Ｘ６が、グルタミン酸、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン又はリシンであり；
Ｘ８が、アスパラギン、セリン、トレオニン又はグリシンであり；
Ｘ９が、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸又はシステイン酸であり；
Ｘ１１及びＸ１２が、Ｔｙｒ、フェニルアラニン及び４−ヒドロキシメチルＰｈｅからなる群より独立して選択され；
Ｘ１３が、ヒスチジン、セリン又はトレオニンであり；
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
インスリンプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｘ６がグルタミン酸であり、Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ８がアスパラギンであり、Ｘ９がセリンであり、Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ１１及びＸ１２が、両方ともチロシンであり、そしてＸ５が、下記構造：
【化１１】
を有し、式中、Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
請求項１３記載のインスリンプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｘ５がグリシンであり、Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ１１及びＸ１２が、両方ともチロシンであり、そしてＸ６、Ｘ８又はＸ９の１つが、下記構造：
【化１２】
を有し、式中、Ｒ１０が、Ｈ又はＣＨ３からなる群より選択され、ｎが、０又は３であり、Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
請求項１３記載のインスリンプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｘ５がグリシンであり、Ｘ６がグルタミン酸であり、Ｘ７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ８がアスパラギンであり、Ｘ９がセリンであり、Ｘ１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ１１及びＸ１２の一方がチロシンであり、他方が、下記構造：
【化１３】
を有し、式中、Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
請求項１３記載のインスリンプロドラッグ。
【請求項１７】
一般構造：
Ｒ３−Ｙ−Ｒ４
のポリペプチドを含む、ＧＬＰ−１又はグルカゴンのプロドラッグ誘導体。
〔式中、Ｙは、下記：
【化１４】
からなる群より選択される構造であり、
ｎは、０〜３から選択される整数であり、ｍは、１〜４から選択される整数であり、Ｒ３は、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｇ−（配列番号６２１）又は下記：
【化１５】
からなる群より選択されるアミノ酸を含み、
Ｘ１は、ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、ホモ−ヒスチジン、チロシン及びフェニルアラニンからなる群より選択され；
Ｘ２は、グリシン、アラニン、セリン、バリン、Ｄ−アラニン、アミノイソ酪酸、Ｎ−メチルアラニンからなる群より選択されるアミノ酸であり；
Ｘ３は、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン及びアスパラギンからなる群より選択され；
Ｘ４は、デスアミノヒスチジン、デスアミノホモ−ヒスチジン、デスアミノチロシン及びデスアミノフェニルアラニンからなる群より選択され；
Ｒ４は、配列番号６１５、配列番号６１６、配列番号６１７、配列番号６１８及び配列番号６１９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み；
Ｒ５は、ＮＨ２又はＨＯであり；
Ｒ６は、Ｈであるか、又は下記：
【化１６】
であり；
Ｒ７は、Ｏ又はＯＸ４Ｘ２Ｘ３Ｇ（配列番号６３４）であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択されるが、
但し、Ｒ３が下記：
【化１７】
である場合、Ｒ６はＨであり、そして
Ｒ６がＨである場合、Ｒ３はＸ１Ｘ２Ｘ３Ｇ−（配列番号６２１）ではない〕
【請求項１８】
Ｒ４が、下記：
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号６０３）、
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−アミド（配列番号６０４）、
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＸｌ４ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−アミド（配列番号６０５）（ここでＸ１４は、Ａｒｇ又はＧｌｙである）、
ＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（配列番号６１８）及び
ＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−アミド（配列番号６２０）
からなる群より選択されるペプチドを含む、請求項１７記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項１９】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）からなる群より選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、請求項１８記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２０】
下記の式ＩＩＩで示される構造を含む、請求項１７記載のプロドラッグ誘導体。
【化１８】
〔式中、
Ｒ４は、Ｒ１４ＨＡＥＧ（配列番号６４３）、Ｒ１４ＨＡＱＧ−（配列番号６３９）、Ｒ１４ＦＡＥＧ（配列番号６４４）、Ｒ１４ＦＡＱＧ（配列番号６４０）からなる群より選択されるアミノ酸配列であり；
Ｒ４は、下記：
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号６０３）、
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−アミド（配列番号６０４）及び
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＸ１４ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−アミド（配列番号６０５）（ここでＸ１４は、Ａｒｇ又はＧｌｙである）
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み；
Ｒ５及びＲ１４は、独立して、ＮＨ２又はＨＯであり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、そして
Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２である〕
【請求項２１】
Ｒ５がＯＨである、請求項２０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２２】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項２０又は２１記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２３】
Ｒ１が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項２０又は２１記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２４】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及びＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群より選択され、Ｒ２が、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、そしてＲ５がＮＨ２である、請求項２０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２５】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）からなる群より選択される、請求項２０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２６】
親水性部分を更に含み、前記親水性部分は、ＧＬＰ−１又はグルカゴンペプチドの天然配列に対して、前記プロドラッグの２０、２１又は２４位のアミノ酸残基に共有結合しているか、或いは、追加のアミノ酸がプロドラッグのカルボキシ末端に付加されており、前記親水性部分は前記付加アミノ酸に共有結合している、請求項２０記載のプロドラッグ。
【請求項２７】
前記親水性部分がポリエチレングリコールである、請求項２６記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２８】
ポリエチレングリコールが、少なくとも約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項２７記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項２９】
前記親水性部分が、血漿タンパク質又は免疫グロブリンのＦｃ部分である、請求項２６記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３０】
下記構造を有する、請求項１７記載のプロドラッグ誘導体。
【化１９】
〔式中、
Ｒ４は、下記：
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号６０３）、
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−アミド（配列番号６０４）、
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＸ１４ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−アミド（配列番号６０５）（ここでＸ１４は、Ａｒｇ又はＧｌｙである）及び
ＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧＫＲＮＲＮＮＩＡ（配列番号６０６）
からなる群より選択されるアミノ酸配列であり；
Ｒ５は、ＮＨ２又はＨＯであり；
Ｒ７は、Ｏ−ＨＡＥＧ−（配列番号６４０）、Ｏ−ＨＡＱＧ−（配列番号６３９）、Ｏ−ＦＡＥＧ−（配列番号６４４）及びＯ−ＦＡＱＧ−（配列番号６４０）からなる群より選択されるアミノ酸配列であり；そして
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択される〕
【請求項３１】
Ｒ５がＯＨである、請求項３０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３２】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項３０又は３１記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３３】
Ｒ１が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項３０又は３１記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３４】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及びＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群より選択され、Ｒ２が、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、そしてＲ５がＮＨ２である、請求項３０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３５】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２及びＣＨ２（Ｃ６アリール）からなる群より選択され、Ｒ２がＣＨ２（Ｃ６アリール）であり、そしてＲ５がＯＨである、請求項３０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３６】
Ｒ１がＣＨ２（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が、Ｈ又はＣＨ２（Ｃ６アリール）であり、そしてＲ５が、ＮＨ２である、請求項３０記載のプロドラッグ誘導体。
【請求項３７】
請求項１記載のプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３８】
糖尿病を治療する方法であって、請求項２又は３記載のプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３９】
食欲を抑制する、体重増加を減少する又は減量を誘導する方法であって、請求項２又は３記載のプロドラッグの有効量を投与することを含む方法。
【請求項４０】
配列番号６２２又は配列番号６２３の配列と、
前記配列番号６２２又は配列番号６２３の１、２、５、７、８及び１１位から選択される位置のアミノ酸におけるエステル結合を介して結合している、下記の式：
【化２０】
のジペプチドとを含み、
式中、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、そしてＲ５が、ＯＨ又はＮＨ２である、
生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４１】
Ｒ１が、ＣＨ２（ＣＨ３）２、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６アリール）及びＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ２が、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）からなる群より選択される、請求項４０記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４２】
２、５、７、８又は１１位のアミノ酸が、セリン残基であり、ジペプチドが、セリン側鎖と形成したエステル結合を介して結合している、請求項４０記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４３】
カルボキシ末端延長ペプチドを更に含み、前記延長ペプチドがＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号６２４）の配列を含む、請求項４０記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４４】
２０、２１、２４位のアミノ酸残基の一つ、又は配列番号６２４のカルボキシ末端に付加されている単一アミノ酸に共有結合している親水性部分を更に含む、請求項４３記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４５】
前記親水性部分がポリエチレングリコール鎖である、請求項４４記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４６】
２つ以上のポリエチレン鎖が、２０、２１、２４の群から選択される位置の２つ以上のアミノ酸側鎖、又は配列番号６２４のカルボキシ末端に付加されている単一アミノ酸に共有結合している、請求項４５記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４７】
配列番号６２４のカルボキシ末端に付加されている単一アミノ酸がシステインである、請求項４４又は４６記載の生体活性ペプチドプロドラッグ。
【請求項４８】
Ｒ３又はＲ４が、生体活性ペプチドのアミノ酸配列である、請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項４９】
Ｒ３が、下記構造：
【化２１】
の側鎖を含む生体活性ペプチドのアミノ酸のＮ末端側のアミノ酸配列であり、そしてＲ４が、前記生体活性ペプチドのアミノ酸のＣ末端側のアミノ酸配列である、請求項４８記載のプロドラッグ。
【請求項５０】
Ｒ３が、下記：
【化２２】
であり、そしてＲ７がＯ−アミノ酸である場合、Ｒ７が、下記構造：
【化２３】
の側鎖を含む生体活性ペプチドのアミノ酸のＮ末端側のアミノ酸配列であり、そしてＲ４が、前記生体活性ペプチドのアミノ酸のＣ末端側のアミノ酸配列である、請求項１記載のプロドラッグ。
【請求項５１】
前記生体活性ペプチドが、グルカゴンスーパーファミリーペプチド、オステオカルシン、インスリン、及び前記のうちの１つの類縁体、誘導体又は結合体からなる群より選択される、請求項６、７及び４８〜５０のいずれか１項記載のプロドラッグ。
【請求項５２】
前記グルカゴンスーパーファミリーペプチドが、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ；配列番号６５７）、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ；配列番号６５８）、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド２７（ＰＡＣＡＰ−２７；配列番号６５９）、ペプチドヒスチジンメチオニン（ＰＨＭ；配列番号６６０）、セクレチン（配列番号６６１）、グルカゴン関連類縁体ペプチド、及び前記のうちの１つの類縁体、誘導体又は結合体からなる群より選択される、請求項５１記載のプロドラッグ。
【請求項５３】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴン（配列番号６１２）、オキシントモジュリン（配列番号６６５）、エキセンディン−４（配列番号６６２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）（配列番号６０１として提示されるアミノ酸７〜３７）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）（配列番号６６３）、ＧＩＰ（配列番号６６４）、及び前記のうちの１つの類縁体、誘導体又は結合体からなる群より選択される、請求項５２記載のプロドラッグ。
【請求項５４】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、配列番号６１２のアミノ酸１２〜２９に対応するアミノ酸のアルファ−ヘリカル立体配座を保持する天然グルカゴン（配列番号６１２）に対して、少なくとも約５０％の同一性があるアミノ酸配列を含む、請求項５３記載のプロドラッグ。
【請求項５５】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、１〜３個のアミノ酸修飾を有するアミノ酸配列：
Ｘ１−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号７３９）を含み、
Ｘ１及び／又はＸ２が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対する前記グルカゴン関連類縁体ペプチドの感受性を低減する非天然（配列番号６１２に対して）アミノ酸であり、
Ｚが、−ＣＯＯＨ、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ及びＹ−ＣＯＯＨからなる群より選択され、Ｙが１〜２個のアミノ酸であり、
ここで、（１）ラクタム架橋がｉの位置のアミノ酸及びｉ＋４の位置のアミノ酸の側鎖を連結するか（ここでｉは、１２、１６、２０若しくは２４である）又は（２）グルカゴン関連類縁体ペプチドの１６、２０、２１及び２４位の１、２、３個又は全てのアミノ酸がα，α−二置換アミノ酸で置換されており；
グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴンアゴニスト活性を示す、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項５６】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、
下記からなる群より選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾を有する、配列番号６１２のアミノ酸配列を含み：
荷電アミノ酸による２８位のＡｓｎの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による２８位のＡｓｎの置換；
Ａｓｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕによる２８位での置換；
Ａｓｐによる２８位での置換；
Ｇｌｕによる２８位での置換；
荷電アミノ酸による２９位のＴｈｒの置換；
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸及びホモシステイン酸からなる群より選択される荷電アミノ酸による２９位のＴｈｒの置換；
Ａｓｎ、Ｇｌｕ又はＬｙｓによる２９位での置換；
Ｇｌｕによる２９位での置換；
２９位の後への１〜３個の荷電アミノ酸の挿入；
２９位の後へのＧｌｕ又はＬｙｓの挿入；
２９位の後へのＧｌｕ−Ｌｙｓ又はＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入；或いは
これらの組み合わせ、
並びに、
Ａ群若しくはＢ群又はこれらの組み合わせから選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾
〔ここで、Ａ群は、Ｇｌｕによる１５位のＡｓｐの置換及びＴｈｒ又はＡＩＢによる１６位のＳｅｒの置換からなる群より選択されるアミノ酸修飾であり；
Ｂ群は、下記からなる群より選択されるアミノ酸修飾を含む：
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する、非天然アミノ酸による１位のＨｉｓの置換；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する、非天然アミノ酸による２位のＳｅｒの置換；
Ｐｈｅ又はＶａｌによる１０位のＴｙｒの置換；
Ａｒｇによる１２位のＬｙｓの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２０位のＧｌｎの置換；
Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの置換；
Ａｌａ又はＡＩＢによる２４位のＧｌｎの置換；
Ｌｅｕ又はＮｌｅによる２７位のＭｅｔの置換；
２７〜２９位のアミノ酸の欠失；
２８〜２９位のアミノ酸の欠失；
２９位のアミノ酸の欠失；或いは
これらの組み合わせ〕；
そして、前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴンアゴニスト活性を示す、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項５７】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、以下の修飾：
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を付与する１位でのアミノ酸修飾、
（ｂ）（１）ｉ及びｉ＋４の位置のアミノ酸の側鎖の間又はｊ及びｊ＋３の位置のアミノ酸の側鎖の間のラクタム架橋（ここで、ｉは、１２、１３、１６、１７、２０又は２４であり、ｊは１７である）、或いは（２）グルカゴン関連類縁体ペプチドの１６、２０、２１及び２４位の１、２、３つ又は全てのアミノ酸がα，α−二置換アミノ酸で置換されている、
（ｃ）２７、２８及び２９の１、２つ又は全てにおけるアミノ酸修飾、並びに
（ｄ）１〜６個の更なるアミノ酸修飾、
を有する配列番号６１２のアミノ酸配列を含み、
ＧＩＰ受容体活性化についての前記グルカゴン関連類縁体ペプチドのＥＣ５０が約１０nM以下である、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項５８】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、配列番号５５の配列又は配列番号５５の類縁体を含み、前記類縁体が、１、２、３、５、７、１０、１１、１３、１４、１７、１８、１９、２１、２４、２７、２８及び２９位から選択される１〜３個のアミノ酸修飾により配列番号５５と異なっており、前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、ＧＬＰ−１受容体において天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％を示す、請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項５９】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、１０個以下のアミノ酸修飾により配列番号６１２と異なるアミノ酸配列を含み、前記修飾が、１６、２０、２１、及び／又は２４位でのＡＩＢによる１個以上のアミノ酸置換、並びに、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性の低減をもたらす、１及び／又は２位でのアミノ酸修飾を含み、前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、ＧＬＰ−１受容体において天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも２０％を示す、請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６０】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、配列番号９４２の配列又はそのオキシ誘導体を含み、前記グルカゴン関連類縁体ペプチドがグルカゴンアンタゴニスト活性を示す、請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６１】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、配列番号６１２のＮ末端からの２〜５個のアミノ酸残基の欠失、及び、配列番号６１２の９位のアスパラギン残基の、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体、又は下記構造：
【化２４】
を有するシステインのアルキル化誘導体による置換、によって修飾されている天然グルカゴンのアミノ酸配列を含み、
式中、Ｘ５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルであり、そして、グルカゴン関連類縁体ペプチドがグルカゴンアゴニスト活性を示す、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６２】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、一般構造Ａ−Ｂ−Ｃを含み、
Ａが、下記：
（ｉ）フェニル乳酸（ＰＬＡ）；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；
（ｉｉｉ）連続した２個のアミノ酸がエステル又はエーテル結合を介して結合しているアミノ酸２〜６個のペプチド、
からなる群より選択され、
Ｂが、配列番号６１２のアミノ酸ｉ〜２６を表し（ここでｉは、３、４，５、６又は７である）、更に、下記（ｉｖ）〜（ｉｘ）からなる群より選択される１個以上のアミノ酸置換を含んでもよく：
（ｉｖ）Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化２５】
〔式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキル化誘導体による、９位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖ）エステル、エーテル、チオエーテル、アミド又はアルキルアミン結合を介してアシル又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸による１０、２０及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）の１又は２個のアミノ酸の置換；
（ｖｉ）Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルチニン、ホモシステイン及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）からなる群より選択されるアミノ酸による１６、１７、２０、２１及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）の１又は２個のアミノ酸の置換（ここでアミノ酸の群は親水性部分に共有結合している）；
（ｖｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸及びホモシステイン酸による１５位（配列番号６１２の番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖｉｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸及びホモシステイン酸による１６位（配列番号６１２の番号付けによる）のＳｅｒの置換；
（ｉｘ）配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる１６、２０、２１及び２４位の１つ以上の位置でのＡＩＢによる置換；
そして、
Ｃが、
（ｘ）Ｘ；
（ｘｉ）Ｘ−Ｙ；
（ｘｉｉ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；
（ｘｉｉｉ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０
（ここでＸは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）又は荷電アミノ酸であり、Ｒ１０は、配列番号９１９〜９２１及び９５３からなる群より選択される）；
（ｘｉｖ）Ｃ末端カルボキシレートがアミドで置換されている（ｘ）〜（ｘｉｉｉ）のいずれか、
からなる群より選択され、
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴンアンタゴニスト活性を示す、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６３】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、配列番号１０５１の配列を含み、配列番号１０５１の４と７位、７と１１位、１１と１５位、１５と１９位又は１９と２３位のアミノ酸が、ラクタム架橋を介して又はそのオキシ誘導体を介して結合しており、前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴンアンタゴニスト活性及びＧＬＰ−１アゴニスト活性を示す、請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６４】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、（１）分子内架橋若しくはアルファ，アルファ−二置換アミノ酸若しくは１６位（配列番号６１２の番号付けによる）の酸性アミノ酸又はそれらの組み合わせ、（２）Ｃ末端カルボキシレートの代わりにＣ末端アミド又はエステル、及び（３）一般構造Ａ−Ｂ−Ｃを含むペプチド、を含み、
Ａが、下記：
（ｉ）ＰＬＡ；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；及び
（ｉｉｉ）連続した２個のアミノ酸がエステル又はエーテル結合を介して結合しているアミノ酸２〜６個のペプチド、
からなる群より選択され、
Ｂが、配列番号６１２のアミノ酸ｐ〜２６を表し（ここでｐは、３、４、５、６又は７である）、更に、下記（ｉｖ）〜（ｘ）からなる群より選択される１個以上のアミノ酸修飾を含んでもよく：
（ｉｖ）Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化２６】
〔式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキル化誘導体による、９位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖ）エステル、エーテル、チオエーテル、アミド又はアルキルアミン結合を介してアシル又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸による１０、２０及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）の１又は２個のアミノ酸の置換；
（ｖｉ）Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルチニン、ホモシステイン及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）からなる群より選択されるアミノ酸による１６、１７、２０、２１及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のうちの１又は２個のアミノ酸の置換（ここでアミノ酸の群は親水性部分に共有結合している）；
（ｖｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸及びホモシステイン酸による１５位（配列番号６１２の番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖｉｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸及びホモシステイン酸による１６位（配列番号６１２の番号付けによる）のＳｅｒの置換；
（ｉｘ）Ｇｌｎによる１７位のＡｒｇの交換、Ａｌａによる１８位のＡｒｇの交換、Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの交換、Ｉｌｅによる２３位のＶａｌの交換及びＡｌａによる２４位のＧｌｎの交換（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）；
（ｘ）Ｇｌｕによる１６位のＳｅｒの交換、Ｇｌｕによる２０位のＧｌｎの交換又はＧｌｕによる２４位のＧｌｎの交換（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）、
そして、
Ｃが、
（ｖｉｉ）Ｘ；
（ｖｉｉｉ）Ｘ−Ｙ；
（ｉｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；
（ｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０
〔式中、Ｘは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）又は荷電アミノ酸であり、Ｒ１０は、配列番号１０２１、１０２６、１０２７及び１０５０からなる群より選択される〕
からなる群より選択され、
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、グルカゴンアンタゴニスト活性及びＧＬＰ−１アゴニスト活性を示す、
請求項５３又は５４記載のプロドラッグ。
【請求項６５】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドの１６、２０、２１及び２４位のうちの１、２、３つ又は全てが、α，α−二置換アミノ酸で置換されている、請求項５５又は５７記載のプロドラッグ。
【請求項６６】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、ＡＩＢによる１６、２０若しくは２４位のアミノ酸の置換、２７〜２９位での、２８及び２９位での、若しくは２９位でのアミノ酸の欠失、又はこれらの組み合わせを含む、請求項５６記載のプロドラッグ。
【請求項６７】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが配列番号９４２のオキシ誘導体である、請求項６０記載のプロドラッグ。
【請求項６８】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化２７】
〔式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキル化誘導体による、配列番号６１２の９位のＡｓｐの置換を含む、請求項６１記載のプロドラッグ。
【請求項６９】
下記の少なくとも１つが当てはまることを特徴とする、請求項６２記載のプロドラッグ：
Ａが、ＰＬＡのオキシ誘導体であるか、又は、連続した２個のアミノ酸がエステル又はエーテル結合を介して結合しているアミノ酸２〜６個のペプチドである；
Ｂが、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群より選択される１個以上のアミノ酸修飾を含む：
（ｉ）β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化２８】
〔式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキル化誘導体による、９位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｉｉ）エステル、エーテル、チオエーテル、アミド又はアルキルアミン結合を介してアシル又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸による、１０、２０及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のうちの１又は２個のアミノ酸の置換；
（ｉｉｉ）配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる１６、２０、２１及び２４位のうちの１つ以上の位置でのＡＩＢによる置換；或いは
Ｃが、Ｘ又はＸ−Ｙである。
【請求項７０】
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、ラクタム架橋を介して結合している配列番号１０５１の配列を含むグルカゴン関連類縁体ペプチドのオキシ誘導体である、請求項６３記載のプロドラッグ。
【請求項７１】
下記の少なくとも１つが当てはまることを特徴とする、請求項６４記載のプロドラッグ：
前記グルカゴン関連類縁体ペプチドが、アルファ，アルファ−二置換アミノ酸を含む；
Ａが、ＰＬＡのオキシ誘導体であるか、又は、連続した２個のアミノ酸がエステル若しくはエーテル結合を介して結合しているアミノ酸２〜６個のペプチドである；
Ｂが、下記（ｉ）〜（ｉｉ）からなる群より選択される１個以上のアミノ酸修飾を含む：
（ｉ）β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化２９】
〔式中、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキル化誘導体による、９位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｉｉ）エステル、エーテル、チオエーテル、アミド又はアルキルアミン結合を介してアシル又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸による、１０、２０及び２４位（配列番号６１２のアミノ酸番号付けによる）のうちの１又は２個のアミノ酸の置換
；或いは、
Ｃが、Ｘ又はＸ−Ｙである。
【請求項７２】
請求項４８〜７３のいずれか１項記載のプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む滅菌医薬組成物。
【請求項７３】
高血糖症又は糖尿病を治療する方法であって、請求項７２記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７４】
食欲を抑制する、体重増加を減少する又は減量を誘導する方法であって、請求項７２記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７５】
腸管の一過性麻痺を、そのような必要性のある患者において起こす方法であって、請求項７２記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７６】
低血糖症の治療又は予防を、そのような必要性のある患者において行う方法であって、請求項７２記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７７】
第２治療剤を投与することを更に含む、請求項７３〜７６のいずれか１項記載の方法。
【請求項７８】
第２治療剤が、グルカゴン関連類縁体ペプチド又は第２プロドラッグである、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
一般構造：
Ａ−Ｂ−Ｑ
を含む複合体。
〔式中、
Ｑは、生体活性ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質であり、
Ａは、アミノ酸又はヒドロキシル酸であり、
Ｂはアミノ酸であり、Ａ−Ｂは、ＢとＱのヒドロキシル基との間のエステル結合の形成によりＱに結合しているジペプチドであり、ここで、ＱからのＡ−Ｂの化学切断半減期（ｔ１／２）は、生理学的条件下で標準的ＰＢＳ溶液中において、少なくとも約１時間から約１週間である〕
【請求項８０】
Ａ、Ｂ、又はＡ−Ｂが結合しているＱのアミノ基が、非標準アミノ酸（non-coded amino acid）である、
請求項７９記載の複合体。
【請求項８１】
デポ・ポリマーがＡ又はＢの側鎖に結合している、請求項７９又は８０記載の複合体。
【請求項８２】
前記デポ・ポリマーが、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及び乳酸とグリコール酸のコポリマーからなる群より選択される、請求項８１記載の複合体。
【請求項８３】
前記デポ・ポリマーの分子量が、約２０，０００〜約１２０，０００ダルトンの範囲から選択される、請求項８１記載の複合体。
【請求項８４】
前記デポ・ポリマーが、４０，０００〜８０，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項８１記載の複合体。
【請求項８５】
前記デポ・ポリマーが、共有結合Ｃ１６又はＣ１８アシル又はアルキル基への結合を介してＡ又はＢの側鎖に結合している、請求項８１記載の複合体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２０１１−５１１７７８（Ｐ２０１１−５１１７７８Ａ）
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４５０５８（Ｐ２０１０−５４５０５８）
【出願日】平成２１年１月２１日（２００９．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３１５９３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９９７６３
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月２１日（２００９．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３１５９３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９９７６３
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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