本出願は、ヒト化抗エンドグリン抗体及びヒト化／脱免疫化抗エンドグリン抗体並びにそれらの抗原結合断片による組成物に関する。一態様は、それらの可変重鎖、可変軽鎖、又はこれらの両方のフレームワーク領域のうちの少なくとも１つによる少なくとも１つのアミノ酸残基において、１又は複数の修飾を有する抗体に関する。別の態様は、エンドグリンに結合し、且つ、血管新生を阻害する抗体に関する。別の態様は、ヒト化抗体の脱免疫化により、免疫原性を低減することに関する。別の態様は、エンドグリン、血管新生、又はこれらの組合せに随伴する疾患又は状態を検出、診断、又は治療するための、エンドグリンに結合するヒト化抗体及びヒト化／脱免疫化抗体の使用に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸配列が配列番号８９として示される重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号９３として示される軽鎖可変領域とを含む抗体又はその抗原結合断片。
【請求項２】
エンドグリンに結合する抗体又はその抗原結合断片であって、アミノ酸配列が配列番号８９として示される重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号９３として示される軽鎖可変領域とを含み、
前記重鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用する、４９位におけるグリシン（Ｇ）のアラニン（Ａ）又はセリン（Ｓ）による置換；５１位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；５２ｂ位におけるリシン（Ｋ）のアルギニン（Ｒ）又はアスパラギン（Ｑ）による置換；７８位におけるロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）による置換からなる群から選択される１又は複数の修飾をさらに含み、
前記軽鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用する、４位におけるメチオニン（Ｍ）のロイシン（Ｌ）による置換；１９位におけるアラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）による置換；２２位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換；４８位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；５１位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換からなる群から選択される１又は複数の修飾をさらに含む、上記抗体又はその抗原結合断片。
【請求項３】
アミノ酸配列が配列番号８８、８９、９０、９１、又は９２として示される重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号９３、９４、９５、９６、９７、１００、１０２、又は１０３として示される軽鎖可変領域とを含む、請求項２に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項４】
Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、単鎖結合ポリペプチド、Ｆｄ断片、可変重鎖、可変軽鎖、又はｄＡｂ断片である、請求項１に記載の抗原結合断片。
【請求項５】
請求項１に記載の抗体又は抗原結合断片と、許容される担体又は賦形剤とを含む組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の抗体又は抗原結合断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
【請求項７】
治療用標識、診断用標識、又はこれらの両方によりさらに標識されている、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項８】
対象における血管新生関連疾患を治療する方法であって、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片による組成物を投与するステップを含む上記方法。
【請求項９】
前記抗体又はその抗原結合断片が、治療用標識、診断用標識、又はこれらの両方により標識されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
血管新生関連疾患が、血管新生／新血管形成、糖尿病性腎障害、ＩＢＤ、関節リウマチ、骨関節炎、がん、又は転移を特徴とする眼疾患である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
眼疾患が、黄斑変性である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
眼疾患が、糖尿病性網膜症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
がんが、充実性腫瘍である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
がんが、上皮ベースの腫瘍である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
がんが、肺がん、婦人科悪性腫瘍、黒色腫、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎がん、頭部がん、膵臓がん、肝がん（肝細胞がん）、子宮がん、頚部がん、腎がん（腎細胞がん）、肉腫、骨髄腫、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
１又は複数の血管新生阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
血管新生阻害剤が、化学療法、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、又はこれらの組合せである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
抗体又はその抗原結合断片による組成物が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、又は約２００ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
ａ）検査される患者に由来する充実性腫瘍又は血漿のがん細胞試料を準備するステップと、
ｂ）前記試料において、それらの発現が血管新生阻害剤に対する感受性又は耐性と相関している遺伝子又は遺伝子産物のパネルから選択される少なくとも１つの遺伝子又は遺伝子産物の発現を検出するステップであって、前記少なくとも１つの遺伝子又は遺伝子産物が、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ受容体、ＨＩＦ−１α、胎盤細胞増殖因子受容体、及びＣＤ１０５からなる群から選択される１又は複数の遺伝子又は遺伝子産物から選択される上記ステップと、
ｃ）前記患者試料において検出される少なくとも１つの遺伝子又は遺伝子産物の発現レベルを、血管新生阻害剤に対する感受性又は耐性と相関している少なくとも１つの遺伝子又は遺伝子産物の発現レベルと比較するステップと
を含む診断方法。
【請求項２０】
血管新生阻害剤が、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、及びエンドグリン阻害剤から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
がん細胞試料又はヒト血漿試料において、血管新生阻害剤に対する感受性又は耐性と相関している、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ受容体、ＨＩＦ−１α、胎盤細胞増殖因子受容体、及びエンドグリンから選択される１又は複数の遺伝子の発現レベルを検出するための試薬を含むキット。
【請求項２２】
抗体又はその抗原結合断片を含有する、請求項２１に記載のキット。

【図４−１】

【図４−２】

【図５−１】

【図５−２】

【図６】

【図１】

【図２】

【図３】

【図７】

【図８−１】

【図８−２】

【図８−３】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９−１】

【図１９−２】

【図１９−３】

【図２０】

【図２１−１】

【図２１−２】

【図２１−３】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【公表番号】特表２０１３−５０６６７７（Ｐ２０１３−５０６６７７Ａ）
【公表日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３２２８０（Ｐ２０１２−５３２２８０）
【出願日】平成２２年９月２９日（２０１０．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５０７５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４１４４１
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５１２０３９８２４）トラコン　ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】