オキサジアゾール誘導体
本発明は式Ｉ（式中、R1, R2, Ra, Rb, W, Q及びSは請求項１に示す意味である）の化合物に関する。その化合物は、たとえば、多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、又はＮＯ2、ＯＨであり、
Ｓは、ＯＲ3又はＣＯＯＲ3であり、
Ｑは、（ＣＨ2）mＸ（ＣＨ2）m*であり、
Ｘは、-ＮＡ−であり、
Ｗは、ＣＨであり、
Ｒaは、以下の式：
【化２】
[式中、Ｒsは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯＡ又はＳＯ2Ａであり、そしてＧ1、Ｇ2は、互いに独立にＨ、Ｈａｌ、又はＣＨ3であり、好ましくはＨである]であり、
Ｒbは、Ａ、ＣＦ3、ＣＨ3、Ｈａｌ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＨ2（ＮＲ3）2であり、
Ａは、１〜６のＣ原子、好ましくは１〜３の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルであり、ここで１のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＲ3、ＣＮ、Ｎ（Ｒ3）2により置換されても良く、そしてここで１のＣＨ2基は、Ｏ、−ＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＣＯ−又はＳにより、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換されてもよく、
Ｒ3は、Ｈ又はＡであり、
ｍ*は、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、そして
ｍは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
ここで少なくともＲｓ及びＲｂのうちの１つがＣＦ３である｝
で表されるオキサジアゾール誘導体、並びにその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、及び立体異性体（すべての比率におけるそれらの混合物を含む）。
【請求項２】
以下の構造（ＡＣ）：
【化３】
｛式中、Ｒb、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＳは、請求項１に定義される通りであり、Ｒsは、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＣＦ3であり、Ｇ1、Ｇ2は、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、又はＣＨ3であり、そしてＲb及びＲsのうちの少なくとも１がＣＦ3である｝
を有する、請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項３】
基Q-Sは下記の基
【化４】
の１つである、請求項１又は２記載の式（I）の化合物。
【請求項４】
基Ra は下記の基:
【化５】
から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
基Q-S は下記の基:
【化６】
から選ばれ、かつ、
Ra は下記の基:
【化７】
から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項６】
下記の群１〜１５５：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
の請求項１〜５のいずれか１項記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項７】
S1P1 レセプターに対する結合に関するGTPγSにおけるEC50が約5μM未満である、請求項１〜６の１項以上に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６の１項以上に記載の式（I）の化合物及びその塩の製造方法であって、
式Aの化合物
【化８】
（上式中、W, Ra 及びRb は上記のとおりの意味であり、そしてTはOH又は脱離基であり、たとえば、Cl, Br, I, イミダゾリル、ペンタフルオロフェノキシである）、又は、式Aの化合物（式中、TはOHである）とイソブチルクロロホルメートの反応生成物を、
式Bの化合物
【化９】
（上式中、R1, R2, Q及びSは請求項１に示す意味である）と、適切な塩基、たとえば、TEA, DIEA又はNMMなどのアミンの存在下に、又は、TがOHである場合には、EDCなどの適切な縮合試薬の存在下に反応させ、そして得られた生成物を環化し、そして場合により、式（I）の塩基又は酸をその塩の１つに転化させることを特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項１〜６の１項以上に記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、場合により、賦形剤及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６及び９の１項以上に記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
(a)有効量の請求項１〜６、９及び１０の１項以上に記載の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の別々のパックからなるセット（キット）。
【請求項１２】
スフィンゴシン1-リン酸関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の調製における使用のための、請求項１〜６の１項以上に記載の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１３】
スフィンゴシン1-リン酸(-1)関連疾患は自己免疫疾患又は過剰免疫応答関連疾患である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
免疫調節異常の治療及び/又は予防のための医薬の調製における使用のための、請求項１〜６の１項以上に記載の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１５】
前記免疫調節異常は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎からなる群より選ばれる、自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、又はＮＯ2、ＯＨであり、
Ｓは、ＯＲ3又はＣＯＯＲ3であり、
Ｑは、（ＣＨ2）mＸ（ＣＨ2）m*であり、
Ｘは、-ＮＡ−であり、
Ｗは、ＣＨであり、
Ｒaは、以下の式：
【化２】
[式中、Ｒsは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯＡ又はＳＯ2Ａであり、そしてＧ1、Ｇ2は、互いに独立にＨ、Ｈａｌ、又はＣＨ3であり、好ましくはＨである]であり、
Ｒbは、Ａ、ＣＦ3、ＣＨ3、Ｈａｌ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＨ2（ＮＲ3）2であり、
Ａは、１〜６のＣ原子、好ましくは１〜３の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルであり、ここで１のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＲ3、ＣＮ、Ｎ（Ｒ3）2により置換されても良く、そしてここで１のＣＨ2基は、Ｏ、−ＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＣＯ−又はＳにより、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換されてもよく、
Ｒ3は、Ｈ又はＡであり、
ｍ*は、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、そして
ｍは、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
ここで少なくともＲｓ及びＲｂのうちの１つがＣＦ３である｝
で表されるオキサジアゾール誘導体、並びにその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、及び立体異性体（すべての比率におけるそれらの混合物を含む）。
【請求項２】
以下の構造（ＡＣ）：
【化３】
｛式中、Ｒb、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＳは、請求項１に定義される通りであり、Ｒsは、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＣＦ3であり、Ｇ1、Ｇ2は、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、又はＣＨ3であり、そしてＲb及びＲsのうちの少なくとも１がＣＦ3である｝
を有する、請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項３】
基Q-Sは下記の基
【化４】
の１つである、請求項１又は２記載の式（I）の化合物。
【請求項４】
基Ra は下記の基:
【化５】
から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
基Q-S は下記の基:
【化６】
から選ばれ、かつ、
Ra は下記の基:
【化７】
から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項６】
下記の群１〜１５５：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
の請求項１〜５のいずれか１項記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項７】
S1P1 レセプターに対する結合に関するGTPγSにおけるEC50が約5μM未満である、請求項１〜６の１項以上に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６の１項以上に記載の式（I）の化合物及びその塩の製造方法であって、
式Aの化合物
【化８】
（上式中、W, Ra 及びRb は上記のとおりの意味であり、そしてTはOH又は脱離基であり、たとえば、Cl, Br, I, イミダゾリル、ペンタフルオロフェノキシである）、又は、式Aの化合物（式中、TはOHである）とイソブチルクロロホルメートの反応生成物を、
式Bの化合物
【化９】
（上式中、R1, R2, Q及びSは請求項１に示す意味である）と、適切な塩基、たとえば、TEA, DIEA又はNMMなどのアミンの存在下に、又は、TがOHである場合には、EDCなどの適切な縮合試薬の存在下に反応させ、そして得られた生成物を環化し、そして場合により、式（I）の塩基又は酸をその塩の１つに転化させることを特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項１〜６の１項以上に記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、場合により、賦形剤及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６及び９の１項以上に記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
(a)有効量の請求項１〜６、９及び１０の１項以上に記載の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の別々のパックからなるセット（キット）。
【請求項１２】
スフィンゴシン1-リン酸関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の調製における使用のための、請求項１〜６の１項以上に記載の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１３】
スフィンゴシン1-リン酸(-1)関連疾患は自己免疫疾患又は過剰免疫応答関連疾患である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
免疫調節異常の治療及び/又は予防のための医薬の調製における使用のための、請求項１〜６の１項以上に記載の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１５】
前記免疫調節異常は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎からなる群より選ばれる、自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、請求項１４記載の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５２２７４５（Ｐ２０１２−５２２７４５Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０２６２０（Ｐ２０１２−５０２６２０）
【出願日】平成２２年３月２９日（２０１０．３．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４１０３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２４６１
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（３０９０２５５２４）メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２９日（２０１０．３．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４１０３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２４６１
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（３０９０２５５２４）メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Ｆターム（参考）】
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