オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物

【課題】アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物の提供。
【解決手段】式(I):


(式中、R、R2a、R2b、R、R4a、R4b、環A、および破線は明細書に記載される)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有する、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および/または沈着により誘発される疾患、特にアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約40個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点(老人斑)が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。
【0003】
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質(APP)と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ(beta-site APP-cleaving enzyme 1、BACE1)と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療または予防剤になり得ると考えられる。
【0004】
特許文献1〜14には本発明に係る化合物と構造が類似した化合物が記載されており、アルツハイマー症またはアルツハイマー関連症状の治療剤となり得る旨が記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明に係る化合物とは異なる骨格を有するものである。非特許文献1には、本発明に係る化合物と構造が類似した化合物が記載されているが、医薬活性についてはなんら記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開第2007/058583号パンフレット
【特許文献2】国際公開第2007/049532号パンフレット
【特許文献3】国際公開第2008/133273号パンフレット
【特許文献4】国際公開第2008/133274号パンフレット
【特許文献5】国際公開第2009/151098号パンフレット
【特許文献6】国際公開第2009/091016号パンフレット
【特許文献7】国際公開第2009/103626号パンフレット
【特許文献8】国際公開第2009/134617号パンフレット
【特許文献9】国際公開第2006/065277号パンフレット
【特許文献10】国際公開第2005/58311号パンフレット
【特許文献11】国際公開第2008/103351号パンフレット
【特許文献12】国際公開第2011/009898号パンフレット
【特許文献13】国際公開第2011/009943号パンフレット
【特許文献14】国際公開第2011/020806号パンフレット
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Russian Journal of Organic Chemistry (2003), 39(12), 1789-1791
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
アミロイドβ産生抑制作用、特にBACE1阻害作用を有する、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防用医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
【0009】
(1)式(I):
【0010】
【化1】

【0011】
(式中、
環Aは置換された炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
2aおよびR2bは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
【0012】
【化2】

【0013】
(式中、RzaおよびRzbは、各々独立して
水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはRzaおよびRzbが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
3a、R3b、R3c、R4a、R4bおよびR4cは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
3aおよびR3bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
4aおよびR4bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
環Qは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
破線a、破線bおよび破線cは各々独立して結合の存在または不存在を示し、
破線aが結合の存在を示す場合、R3bおよびR4bは存在せず、
破線bが結合の存在を示す場合、R3cは存在せず、
破線cが結合の存在を示す場合、R4cは存在せず、
およびYは各々独立して−C(R)(R)−、−C(R)=、−N(R)−、−N=、−S−、−SO−、−SO−または−O−であり、
およびYは各々独立して−C(R)(R)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO−または−O−であり、
およびRは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルである。ただし、以下の化合物を除く。
【0014】
【化3】

【0015】
であり、環Aが
【化4】

【0016】
(式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Zが−L’−N(R)−L’−であり、
’およびL’は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン(ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基(それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の基)、置換もしくは非置換のアルケニレン(ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基(それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の基)または置換もしくは非置換のアルキニレン(ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基(それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の基)であり、
が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである)である化合物。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
Zが「−L’−N(R)−L’−」である場合、「L’」は環Bと結合し、「L’」は環A’と結合する。
【0017】
(2)環Aが、
【0018】
【化5】

【0019】
(式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Zは−L−C(=O)N(R)−L−、−L−N(R)C(=O)−L−または−L−N(R)−L−であり、
およびLは各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである)
である、項目(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
Zが「−L−C(=O)N(R)−L−、−L−N(R)C(=O)−L−または−L−N(R)−L−」である場合、「L」は環Bと結合し、「L」は環A’と結合する。
【0020】
(3)
【0021】
【化6】

【0022】
であり、RzaおよびRzbは、各々独立して水素、ハロゲンまたは置換基もしくは非置換のアルキルであり、R4aおよびR4bは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである、項目(1)または(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0023】
(4)
【0024】
【化7】

【0025】
(式中、R3a、R3b、R4aおよびR4bは項目(1)と同義である)
である、項目(1)または(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0026】
(5−1)
【0027】
【化8】

【0028】
(式中、R3aおよびR4aは項目(1)と同義である)である、項目(1)または(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0029】
(5−2)
【0030】
【化9】

【0031】
(式中、YおよびYは各々独立して−C(R)=または−N=であり、Qは項目(1)と同義である)である、項目(1)または(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0032】
(5−3)
【0033】
【化10】

【0034】
(式中、Yは−C(R)=または−N=であり、Yは−C(R)(R)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO−または−O−であり、QおよびR4cは項目(1)と同義である)である、項目(1)または(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0035】
(5−4)
【0036】
【化11】

【0037】
(式中、Yは−C(R)(R)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO−または−O−であり、Yは−C(R)=または−N=であり、QおよびR3cは項目(1)と同義である)である、項目(1)または(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0038】
(5−5)
【0039】
【化12】

【0040】
(式中、Q、YおよびYは各々独立して−C(R)(R)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO−または−O−であり、R3cおよびR4cは項目(1)と同義である)である、項目(1)または(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0041】
(5−6)
【0042】
【化13】

【0043】
(式中、Q、YおよびYは項目(1)と同義である)である、項目(1)または(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0044】
(6)Zが−C(=O)N(R)−である、項目(2)〜(4)または(5−1)〜(5−6)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0045】
(7)環A’が置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環であり、環Bが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、項目(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0046】
(8)R4aおよびR4bが共に水素である、項目(1)、(2)〜(4)、(6)または(7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0047】
(9)Rが炭素数1〜3の非置換アルキルである、項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)、または(6)〜(8)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0048】
(10)R2aおよびR2bが共に水素である、項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(9)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0049】
(11)項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患(例えばアルツハイマー症)の治療または予防用医薬組成物。
(11’)項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生抑制用医薬組成物。
【0050】
(12)項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有することを特徴とする、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【0051】
(13)項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防方法。
【0052】
(14)アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【0053】
(15)アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のために使用する項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【0054】
(16)項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療または予防方法。
【0055】
(17)アルツハイマー症の治療または予防のための医薬を製造するための、項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【0056】
(18)アルツハイマー症の治療または予防のために使用する、項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【0057】
(19)項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物を製造する方法、システム、装置、キット等。
【0058】
(20)項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。
【0059】
(21)項目(1)、(2)〜(4)、(5−1)〜(5−6)または(6)〜(10)のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物を使用する方法、システム、装置、キット等。
【0060】
(22)アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬である項目(11)または(12)記載の医薬組成物。
【0061】
(23)アルツハイマー症の治療または予防のための医薬である項目(11)または(12)記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【0062】
本発明に係る式(I)で示される化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患(アルツハイマー症等)の治療または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【0063】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【0064】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素数1〜15、例えば、炭素数1〜10、例えば、炭素数1〜6、例えば、炭素数1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n−へプチル、イソヘプチル、n−オクチル、イソオクチル、n−ノニルおよびn−デシル等が挙げられる。
【0065】
「アルコキシ」、「ハロゲノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」、「ヒドロキシアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「ハロゲノアルコキシカルボニル」、「アルキルアミノ」、「アミノアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルコキシアルキニル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルコキシイミノ」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルスルホニルアルキルアミノ」、「アルキルスルホニルイミノ」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルフィニルアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニルイミノ」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルフィニル」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールアルキルカルバモイル」、「複素環アルキル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、および「複素環アルキルカルバモイル」のアルキル部分も上記「アルキル」と同様である。
【0066】
「置換もしくは非置換のアルキル」は置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
【0067】
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基(それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい)からなる群である。
【0068】
「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」および「置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
【0069】
「ハロゲノアルキル」の態様としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。
【0070】
「ハロゲノアルコキシ」の態様としては、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられる。
【0071】
「アルキリデン」とは、上記「アルキル」の2価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。
【0072】
「アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2〜15、例えば、炭素数2〜10、例えば、炭素数2〜6、例えば、炭素数2〜4の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
【0073】
「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルコキシアルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルアミノ」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルスルフィニル」のアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
【0074】
「アルキニル」とは、任意の位置に1以上の三重結合を有する炭素数2〜10、例えば、炭素数2〜8、例えば、炭素数3〜6の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
【0075】
「アルコキシアルキニル」、「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルコキシアルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」および「アルキニルアミノ」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。
【0076】
「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」「置換もしくは非置換のアルケニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルチオ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
【0077】
「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のチオカルバモイル」および「置換もしくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される1〜2個の基が挙げられる。
【0078】
「アシル」とは、ホルミル、炭素数1〜10のアルキルカルボニル、炭素数2〜10のアルケニルカルボニル、炭素数2〜10のアルキニルカルボニル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
【0079】
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」のアシル部分も上記「アシル」と同様である。
【0080】
「置換もしくは非置換のアシル」および「置換もしくは非置換のアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される1以上の基により置換されたアルキルから選択される1以上の基により置換されていてもよい。
【0081】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。
【0082】
「シクロアルキル」とは炭素数3〜10、例えば、炭素数3〜8、例えば、炭素数4〜8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
【0083】
「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルコキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。
【0084】
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【0085】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが挙げられる。
【0086】
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される2個以上の環状基が縮合した非芳香族基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【0087】
「非芳香族炭素環」の炭素環部分は上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、および「非芳香族縮合炭素環式基」と同様であり、より具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテン等を包含する。
「炭素環」、「炭素環オキシ」、「炭素環アルキル」、「炭素環アルコキシ」、「炭素環アルコキシカルボニル」、「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環アルキルカルバモイル」、「炭素環オキシカルボニル」、「炭素環スルフィニル」、「炭素環スルホニル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
【0088】
「アリールアルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールアルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリールアルコキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリールアルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
【0089】
「複素環式基」としては、O、SおよびNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の5〜6員のヘテロアリール;
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の非芳香族複素環式基;
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラジニル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、等の2環の縮合複素環式基;
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、等の3環の縮合複素環式基等を包含する。例えば、5〜6員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
【0090】
「複素環」、「複素環アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環アルキルアミノ」、「複素環アルコキシカルボニル」、「複素環アルキルカルバモイル」および「複素環スルフィニル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環」の複素環部分は、上記「非芳香族複素環式基」の複素環部分と同様であり、より具体的にはジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン等を包含する。
【0091】
上記「複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
【0092】
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
【0093】
本明細書中、環Aは例えば以下の式で示される基が挙げられる。
【0094】
【化14】

【0095】
(式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
、LおよびLが各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
=Wは=O、=Sまたは=NRであり、
はO、SまたはN(R)であり、
は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
(i)のとき、Lの構成炭素原子とLの構成炭素原子、またはLの構成炭素原子とWのN原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(ii)のとき、Lの構成炭素原子とLの構成炭素原子、またはWのN原子とLの構成炭素原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(iii)のとき、2個のWのN原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(vi)のとき、Lの構成炭素原子とLの構成炭素原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
pが1または2であり、
複数のL、複数のWまたは複数のRが存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい)。
より具体的には、
【0096】
【化15】

【0097】
【化16】

【0098】
(式中、Lは各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、環Tは置換基群αから選択される基で置換されていてもよい炭素環または置換基群αから選択される基で置換されていてもよい複素環であり、その他の各記号は前記と同義)
で示される基が挙げられる。
【0099】
より具体的には
【0100】
【化17】

【0101】
(式中、各記号は前記と同義)
【0102】
【化18】

【0103】
(式中、各記号は前記と同義)
で示される基が挙げられる。
【0104】
他の態様として、環A、環A’および環Bにおける「置換された炭素環」、「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」および「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、
置換基群αから選択される基(例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、アルキルアミノおよび/またはアルキルチオ等);
置換基群α、ヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノからなる群から選択される1以上の基で置換されたアルキル(ここで置換基としては例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよび/またはアルコキシカルボニル等)、もしくは非置換アルキル;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアミノアルキル(ここで置換基としては例えば、アシル、アルキルおよび/またはアルコキシ等);
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルケニル(ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび/またはハロゲノアルコキシカルボニル等)、もしくは非置換アルケニル;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキニル(ここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル等)、もしくは非置換アルキニル;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシ(ここで置換基としては例えば、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよび/またはヒドロキシアルキルカルバモイル等);
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシアルコキシ;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルケニルオキシ(ここで置換基として例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび/またはアルキルアミノ等)、もしくは非置換アルケニルオキシ;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシアルケニルオキシ;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキニルオキシ(ここで置換基として例えば、ハロゲンおよび/またはヒドロキシ等)、もしくは非置換アルキニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシアルキニルオキシ;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキルチオ、もしくは非置換アルキルチオ;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルケニルチオ、もしくは非置換アルケニルチオ;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキニルチオ、もしくは非置換アルキニルチオ;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキルアミノ;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルケニルアミノ;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキニルアミノ;
置換基群αおよびアルキリデンから選択される1以上の基で置換されたアミノオキシ、もしくは非置換アミノオキシ;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアシル;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキルスルホニル、もしくは非置換アルキルスルホニル;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキルスルフィニル、もしくは非置換アルキルスルフィニル;
置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキルスルファモイル;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環式基(例えばシクロアルキル、アリール等);
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環式基;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アルキル(例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル等)、もしくは非置換炭素環アルキル;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環アルキル、もしくは非置換複素環アルキル;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環オキシ(例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等)、もしくは非置換炭素環オキシ(例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等);
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環オキシ、もしくは非置換複素環オキシ;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アルコキシ(例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等)、もしくは非置換炭素環アルコキシ(例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等);
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環アルコキシ、もしくは非置換複素環アルコキシ;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アルコキシカルボニル(例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等)、もしくは非置換炭素環アルコキシカルボニル(例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等);
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環アルコキシカルボニル、もしくは非置換複素環アルコキシカルボニル;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環チオ(例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等)、もしくは非置換炭素環チオ(例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等);
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環チオ、もしくは非置換複素環チオ;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アミノ(例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等)、もしくは非置換炭素環アミノ(例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等);
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環アミノ、もしくは非置換複素環アミノ;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アルキルアミノ(例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等)、もしくは非置換炭素環アルキルアミノ(例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等);
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環アルキルアミノ、もしくは非置換複素環アルキルアミノ;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環スルファモイル(例えばシクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等)、もしくは非置換炭素環スルファモイル;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環スルファモイル、もしくは非置換複素環スルファモイル;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環スルホニル(例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等)、もしくは非置換炭素環スルホニル(例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等);
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環スルホニル、もしくは非置換複素環スルホニル;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環カルバモイル(例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等)、もしくは非置換炭素環カルバモイル(例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等);
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環カルバモイル、もしくは非置換複素環カルバモイル;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アルキルカルバモイル(例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル)、もしくは非置換炭素環アルキルカルバモイル(例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル);
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環アルキルカルバモイル、もしくは非置換複素環アルキルカルバモイル;
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環オキシカルボニル(例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等)、もしくは非置換炭素環オキシカルボニル(例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等);
置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環オキシカルボニル、もしくは非置換複素環オキシカルボニル;
ハロゲンで置換されたアルキレンジオキシ、もしくは非置換アルキレンジオキシ;
オキソ;および
アジド等が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
【0105】
本明細書中、環A’および環Bにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」および「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシ、非置換アルコキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアミノ、非置換アミノ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたカルバモイル、非置換カルバモイル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシカルボニルおよび非置換アルコキシカルボニル等である。
【0106】
環Aにおける「置換もしくは非置換の炭素環」または「置換もしくは非置換の複素環」の、「−Z−環B」以外の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシまたはシアノである。
【0107】
環A’における「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換のベンゼン」または「置換もしくは非置換の複素環」の置換基としては、例えば、ハロゲンである。
【0108】
環Bにおける「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環」、「置換もしくは非置換のピリジン」、「置換もしくは非置換のピリミジン」、または「置換もしくは非置換のピラジン」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシまたはシアノである。
【0109】
上記の環A、環A’および環B以外において「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の炭素環チオ」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の炭素環オキシ」、「置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の炭素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の炭素環」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環オキシ」、「置換もしくは非置換の複素環チオ」、「置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルフィニル」、「置換もしくは非置換の複素環スルホニル」、「置換もしくは非置換の複素環」「置換もしくは非置換のシクロペンタン」、「置換もしくは非置換のシクロペンテン」、「置換もしくは非置換のシクロヘキサン」および「置換もしくは非置換のシクロヘキセン」の置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基が挙げられる。
【0110】
「アルキレン」とは、炭素数1〜10、例えば、炭素数1〜6、例えば、炭素数1〜3の直鎖状または分枝状の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
【0111】
「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分も上記「アルキレン」と同様である。
【0112】
「アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数2〜10、例えば、炭素数2〜6、例えば、炭素数2〜4の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
【0113】
「アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数2〜10、例えば、炭素数2〜6、例えば、炭素数2〜4の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
【0114】
「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、「置換もしくは非置換のアルキニレン」の置換基としては置換基群αから選択される置換基が挙げられ、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ等である。
【0115】
式(I)において、
【0116】
【化19】

【0117】
(式中、各記号は項目(1)と同義)
である場合とは、例えば
【0118】
【化20】

【0119】
【化21】

【0120】
【化22】

【0121】
等が挙げられる。これらは、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【0122】
【化23】

【0123】
(式中、各記号は項目(1)と同義であり、Q’は置換もしくは非置換の炭素環である)である場合とは、例えば
【0124】
【化24】

【0125】
等が挙げられる。これらは、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【0126】
「RzaおよびRzbが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成」する場合とは、例えば
【0127】
【化25】

【0128】
である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【0129】
「R3aおよびR3bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合および「R4aおよびR4bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合とは、
【0130】
【化26】

【0131】
である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【0132】
本発明の式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物(例えば、水和物等)および/または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式(I)で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子(例えば、水分子等)と配位していてもよい。式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【0133】
式(I)で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式(I)で示される化合物と、アルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、バリウム等)、マグネシウム、遷移金属(例えば、亜鉛、鉄等)、アンモニア、有機塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等)およびアミノ酸との塩、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等)、および有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【0134】
また、式(I)で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体(ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等)やラセミ体を含むものである。例えばR2aが水素である式(I)で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
【0135】
【化27】

【0136】
下記の式(Ia)〜(If)で示される化合物についても同様の互変異性体が包含される。
また、式(I)で示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。
【化28】


好ましくは
【化29】


である。
式(I)の化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。
【0137】
式(I)で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および/または他の原子は、それぞれ水素、炭素および/または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれH、H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Iおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式(I)で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式(I)で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および/または診断のツールとして有用である。
式(I)で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式(I)で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式(I)で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式(I)で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds (Part A),Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C−標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【0138】
式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する化合物(I)の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な化合物(I)となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式(I)で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式(I)で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、CHCOO−、CCOO−、t−BuCOO−、C1531COO−、PhCOO−、(m−NaOOCPh)COO−、NaOOCCHCHCOO−、CHCH(NH)COO−、CHN(CHCOO−、CHSO−、CHCHSO−、CFSO−、CHFSO−、CFCHSO−、p-CH-O-PhSO−、PhSO−、p-CHPhSO−が挙げられる。
【0139】
(一般調製法)
式(I)および(Ia)〜(If)で示される本発明に係る化合物は下記方法により製造することができる。なお、下記の工程において、反応の障害となる置換基(例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等)を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。
【0140】
1)化合物(Ia)の合成
【0141】
【化30】

【0142】
(式中、各記号は前記と同義である)
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、プロピオン酸エチル等の目的とするエステルとを反応させて得たエノラートに、クロロチタニウムトリイソプロポキシド等のチタニウム試薬を加え、公知の方法により調製できる化合物aを加えて、−80℃〜30℃、好ましくは−80℃〜0℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.1時間〜12時間反応させることにより化合物bを得ることができる。
【0143】
第二工程
化合物bを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した臭化メチルマグネシウムなどのグリニヤー試薬、あるいはボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を加え、−80℃〜80℃、好ましくは−20℃〜30℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物cを得ることができる。
【0144】
第三工程
化合物cを、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、0℃〜80℃、好ましくは0℃〜30℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜24時間反応させることにより化合物dを得ることができる。
【0145】
第四工程
化合物dを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソチオシアネート(例えば、ベンゾイルイソチオシアネート)を加え、−30℃〜50℃、好まし
くは−10℃〜25℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜3時間反応させることにより化合物eを得ることができる。
【0146】
第五工程
化合物eに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を、0℃〜200℃、好ましくは40℃〜150℃で1時間〜48時間、好ましくは0.5時間〜24時間反応させることにより、化合物(Ia)を得ることができる。
【0147】
2)化合物(Ib)の合成
【0148】
【化31】

【0149】
(式中、各記号は前記と同義である)
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、臭化アリルマグネシウムなどのグリニヤー試薬に、公知の方法により調製できる化合物aを加えて、−80℃〜30℃、好ましくは−80℃〜0℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは0.1時間〜12時間反応させることにより化合物fを得ることができる。
【0150】
第二工程
第一工程で得られた化合物fに、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、0℃〜80℃、好ましくは0℃〜30℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜24時間反応させることにより化合物gを得ることができる。
【0151】
第三工程
化合物gをジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソシアネート(例えば、ベンゾイルイソシアネート)を加え、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜25℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜3時間反応させることにより化合物hを得ることができる。
【0152】
第四工程
化合物hをジクロロメタンなどの溶媒中、ヨウ素、臭素、N−ブロモスクシンイミド(NBS)等のハロゲニウム陽イオン源を加え、−20℃〜40℃、好ましくは0℃〜20℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜6時間反応させたのち、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどの塩基を加え、20℃〜100℃、好ましくは40℃〜80℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物(Ib)を得ることができる。
【0153】
3)化合物(Ic)の合成
【0154】
【化32】

【0155】
(式中、各記号は前記と同義である)
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、ジエチルケトン等の目的とするカルボニル化合物とを反応させて得たエノラートに、クロロチタニウムトリイソプロポキシド等のチタニウム試薬を加え、公知の方法により調製できる化合物aを加えて、−80℃〜30℃、好ましくは−80℃〜0℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.1時間〜12時間反応させることにより化合物iを得ることができる。
【0156】
第二工程
化合物iを、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、0℃〜80℃、好ましくは0℃〜30℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜24時間反応させることにより化合物jを得ることができる。
【0157】
第三工程
化合物jを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソシアネート(例えば、ベンゾイルイソシアネート)を加え、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜25℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜3時間反応させ、化合物kを得ることができる。
【0158】
第四工程
化合物kを、濃硫酸、濃硝酸等を加えて、0℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃で、0.5時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物(Ic)を得ることができる。
【0159】
式(I)において、
【0160】
【化33】

【0161】
である化合物(Id)〜(If)は、例えば以下に示す合成法に従って、製造することができる。
【0162】
4)化合物(Id)の合成
【0163】
【化34】

【0164】
(式中、YはYまたはYであり、YはYまたはYであり、破線は結合の存在または不存在を示し、その他の各記号は前記と同義である)
第一工程
公知の方法により調製できる化合物aをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、シクロペンタノン等の目的とするカルボニル化合物と反応させて得たエノラートに加え、−80℃〜30℃、好ましくは−80℃〜0℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.1時間〜12時間反応させることにより化合物lを得ることができる。
【0165】
第二工程
化合物lを、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、0℃〜80℃、好ましくは0℃〜30℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜24時間反応させることにより化合物mを得ることができる。
【0166】
第三工程
化合物mをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソシアネート(例えば、ベンゾイルイソシアネート)を加え、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜25℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜3時間反応させ、続いて、濃硫酸、濃硝酸等を加えて、0℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃で、0.5時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物(Id)を得ることができる。
【0167】
上記方法により、破線のいずれか一方が結合の存在を示す化合物(Id)を得、通常用いられる条件により水素添加する方法等により、破線が結合の不存在を示す化合物(Id)を製造することも可能である。
【0168】
5)化合物(Ie)の合成
【0169】
【化35】

【0170】
(式中、各記号は前記と同義)
第一工程
公知の方法により調製できる化合物aをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、シクロペンタノン等の目的とするカルボニル化合物と反応させて得たエノラートに加え、−80℃〜30℃、好ましくは−80℃〜0℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは、0.1時間〜12時間反応させることにより化合物nを得ることができる。
【0171】
第二工程
化合物nを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した臭化メチルマグネシウムなどのグリニヤー試薬を加え、−80℃〜80℃、好ましくは−20℃〜30℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させた後、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、0℃〜80℃、好ましくは0℃〜30℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜24時間反応させることにより化合物oを得ることができる。
【0172】
第三工程
化合物oをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソシアネート(例えば、ベンゾイルイソシアネート)を加え、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜25℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜3時間反応させ、続いて、濃硫酸、濃硝酸等を加えて、0℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃で、0.5時間〜24時間、好ましくは、1時間〜12時間反応させることにより化合物pを得ることができる。
【0173】
第四工程
化合物pをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、オキザリルクロリド、塩化チオニル等と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、または1−クロロ−2−トリメチルプロペニルアミン等のクロロ化試薬を加え、0℃〜100℃、好ましくは10℃〜50℃で、0.5時間〜72時間、好ましくは、0.5時間〜6時間反応させることにより化合物(Ie)を得ることができる。
【0174】
6)化合物(If)の合成
【0175】
【化36】

【0176】
(式中、各記号は前記と同義である)
第一工程
トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、オルト位に保護されていても良い水酸基を有するフェニルマグネシウムブロマイドなどのグリニヤー試薬や、オルト位に保護されていても良い水酸基を有するピリジルリチウムなどのリチウム試薬に、公知の方法により調製できる化合物aを加えて、−80℃〜30℃、好ましくは−80℃〜0℃で、0.1時間〜24時間、好ましくは0.1時間〜12時間反応させ、その後、水酸基の保護基を公知の方法により除去することにより化合物qを得ることができる。
【0177】
第二工程
化合物qを、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、0℃〜80℃、好ましくは0℃〜30℃で、0.5時間〜48時間、好ましくは、1時間〜24時間反応させることにより化合物rを得ることができる。
第三工程
化合物rを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調製した保護基を有するイソチオシアネート(例えば、ベンゾイルイソチオシアネート)を加え、−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜25℃で、0.1時間〜12時間、好ましくは、0.1時間〜3時間反応させることにより化合物sを得ることができる。
【0178】
第四工程
化合物sに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を、0℃〜200℃、好ましくは40℃〜150℃で1時間〜48時間、好ましくは0.5時間〜24時間反応させることにより、化合物(If)を得ることがで
きる。
【0179】
上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
【0180】
7)置換基の変換
上記化合物(Ia)〜(If)、およびそれらの環Aが種々の置換基(例えば環B−Z−等の置換基)で置換されている化合物は、上記方法または公知の方法(例えば特許文献2、特許文献3および特許文献4等に記載の方法)に準じて製造することができる。
【0181】
また、化合物(I)の光学活性体は、光学活性な原料を用いる、適当な段階で不斉合成を行い光学活性な中間体を得る、または各ラセミ体の中間体もしくは最終物を適当な段階で光学分割することにより製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応等を利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法等がある。
【0182】
本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。各記号は上記記載と同義である。
【0183】
(A)
式(I):
【0184】
【化37】

【0185】
において、
環Aとしては、置換された炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
【0186】
環Aとしては、
【0187】
【化38】

【0188】
(式中、
【0189】
【化39】

【0190】
であり、
環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
、LおよびLが各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
=Wは=O、=Sまたは=NRであり、
はO、SまたはN(R)であり、
は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
(i)のとき、Lの構成炭素原子とLの構成炭素原子、またはLの構成炭素原子とWのN原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(ii)のとき、Lの構成炭素原子とLの構成炭素原子、またはWのN原子とLの構成炭素原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
(iii)のとき、2個のWのN原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して
環を形成してもよく、
(vi)のとき、Lの構成炭素原子とLの構成炭素原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、
pが1または2であり、
複数のL、複数のW2、複数のR9または複数のR11が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい)
が挙げられる。
【0191】
環Aとしては、
【0192】
【化40】

【0193】
(式中、
【0194】
【化41】

【0195】
【化42】

【0196】
(式中、Lは各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、環Tは置換基群αから選択される基で置換されていてもよい環であり、その他の各記号は前記と同義))
が挙げられる。
【0197】
環Aとしては、
【0198】
【化43】

【0199】
(式中、
【0200】
【化44】

【0201】
【化45】

【0202】
である)
が挙げられる。
【0203】
環Aとしては、
【0204】
【化46】

【0205】
(式中、
【0206】
【化47】

【0207】
である)
が挙げられる。
【0208】
およびLとしては、各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンが挙げられ、
としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。
【0209】
としては、水素が挙げられる。
【0210】
環Aとしては、
【0211】
【化48】

【0212】
が挙げられる。
【0213】
環A’および環Bとしては、各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
【0214】
環A’としては、例えば、置換もしくは非置換のベンゼンであり、環Bが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである。
【0215】
としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が挙げられる。
【0216】
としては、例えば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が挙げられる。
【0217】
としては、例えば、炭素数1〜3の非置換アルキルである。
【0218】
2aおよびR2bは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
【0219】
2aおよびR2bとしては、例えば、共に水素である。
【0220】
【化49】

【0221】
が挙げられる。
【0222】
置換基(r-a)における一つの態様として、RzaおよびRzbは、各々独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはRzaおよびRzbが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する。
【0223】
置換基(r-a)における一つの態様として、RzaおよびRzbは、各々独立して、例えば、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられるか、またはRzaおよびRzbが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する。
【0224】
置換基(r-a)における一つの態様として、RzaおよびRzbは、各々独立して、例えば、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
【0225】
置換基(r-b)における一つの態様として、破線aは、例えば結合の存在を示す。
置換基(r-b)における一つの態様として、破線aは、例えば結合の不存在を示す。
置換基(r-b)における一つの態様として、R3aおよびR3bは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、R3aおよびR3bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、破線aが結合の存在を示す場合、R3bは存在しない。
【0226】
置換基(r-b)における一つの態様として、R3aおよびR3bは、各々独立して、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられ、破線aが結合の存在を示す場合、R3bは存在しない。
【0227】
置換基(r-b)における一つの態様として、R3aは、例えばアルキルであり、R3bは例えば水素であり、破線aが結合の不存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-b)における一つの態様として、R3aおよびR3bは、例えば、共に水素であり、破線aが結合の不存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-b)における一つの態様として、R3aは、例えば水素であり、破線aが結合の存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-b)における一つの態様として、R3aは、例えばアルキルであり、破線aが結合の存在を示す基が挙げられる。
【0228】
置換基(r-c)における一つの態様として、R3cは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルが挙げられ、破線bが結合の存在を示す場合、R3cは存在しない。
【0229】
置換基(r-c)における一つの態様として、R3cは、例えば、水素であり、破線bが結合の不存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-c)における一つの態様として、R3cは、例えば、存在せず、破線bが結合の存在を示す基が挙げられる。
【0230】
置換基(r-a)、(r-b)およびまたは(r-c)における一つの態様として、R4a、R4bおよびR4cは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、R4aおよびR4bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、破線aが結合の存在を示す場合、R4bは存在せず、破線cが結合の存在を示す場合、R4cは存在しない。
【0231】
置換基(r-a)、(r-b)または(r-c)における一つの態様として、R4a、R4bおよびR4cは、各々独立して、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられ、破線aが結合の存在を示す場合、R4bは存在せず、破線cが結合の存在を示す場合、R4cは存在しない。
【0232】
置換基(r-a)における一つの態様として、R4aおよびR4bは、例えば、共に水素である基が挙げられる。
置換基(r-b)における一つの態様として、R4aおよびR4bは、例えば、共に水素であり、破線aが結合の不存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-b)における一つの態様として、R4aは、例えば、水素であり、破線aが結合の存在を示す基が挙げられる。
【0233】
置換基(r-c)における一つの態様として、R4cは、例えば、水素であり、破線cが結合の不存在を示す基が挙げられる。
置換基(r-c)における一つの態様として、R4cは、例えば存在せず、破線cが結合の存在を示す基が挙げられる。
【0234】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、環Qは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。
【0235】
置換基(r-c)における一つの態様として、YおよびYは、各々独立して−C(R)(R)−、−C(R)=、−N(R)−、−N=、−S−、−SO−、−SO−または−O−が挙げられる。
【0236】
置換基(r-c)における一つの態様として、YおよびYは、例えば、各々独立して−C(R)(R)−または−C(R)=が挙げられる。
【0237】
置換基(r-d)における一つの態様として、YおよびYは、各々独立して−C(R)(R)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO−または−O−が挙げられる。
【0238】
置換基(r-d)における一つの態様として、YおよびYは、例えば、各々独立して−C(R)(R)−が挙げられる。
【0239】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、RおよびRは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
【0240】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、RおよびRは、各々独立して、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
【0241】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、RおよびRは、各々独立して、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
【0242】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
【0243】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、Rは、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルが挙げられる。
【0244】
置換基(r-c)または(r-d)における一つの態様として、Rは、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
【0245】
【化50】

【0246】
が挙げられる。
【0247】
【化51】

【0248】
が挙げられる。
【0249】
【化52】

【0250】
が挙げられる。
【0251】
【化53】

【0252】
が挙げられる。
【0253】
【化54】

【0254】
が挙げられる。
【0255】
【化55】

【0256】
が挙げられる。
【0257】
【化56】

【0258】
が挙げられる。
【0259】
【化57】

【0260】
が挙げられる。
【0261】
【化58】

【0262】
が挙げられ、例えば、
【0263】
【化59】

【0264】
が挙げられる。これらは任意の位置が置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【0265】
【化60】

【0266】
である。これらは任意の位置が置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【0267】
【化61】

【0268】
が挙げられ、例えば
【0269】
【化62】

【0270】
が挙げられる。これらは任意の位置が置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。
【0271】
本発明医薬組成物に包含される化合物(I)の具体的態様として、
【0272】
【化63】

【0273】
(式中、
環A’は置換もしくは非置換の炭素環(置換基は、例えばハロゲンである)であり、
環Bは置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジン(置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはシアノである)であり、
は置換もしくは非置換のアルキルであり(より具体的には、Rは非置換アルキル)、
は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり(より具体的にはRは水素)、
zaおよびRzbは、各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである(より具体的には、RzaおよびRzbは共に水素))
が挙げられる。
【0274】
また、別の具体的態様として、
【0275】
【化64】


(式中、
環A’は置換もしくは非置換の炭素環(置換基は、例えばハロゲンである)または置換もしくは非置換のチオフェン(置換基は、例えばハロゲンである)であり、
環Bは置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジン(置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アミノまたはシアノである)であり、
は置換もしくは非置換のアルキルであり(より具体的には、Rは非置換アルキル)、
は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルである(より具体的にはRは水素))
が挙げられる。
【0276】
また、別の具体的態様として、
【化65】


(式中、
環A’は置換もしくは非置換の炭素環(置換基は、例えばハロゲンである)であり、
環Bは置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジン(置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アミノまたはシアノである)であり、
は置換もしくは非置換のアルキルであり(より具体的には、Rは非置換アルキル)、
は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり(より具体的には、Rは非置換アルキル)、
は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルである(より具体的にはRは水素))
が挙げられる。
【0277】
また、別の態様として、以下の化合物を包含する上記医薬組成物が挙げられる。式(I)において、
【化66】


(式中、Meはメチルである)
である化合物、
【0278】
環Aが
【化67】


である化合物、
【0279】
環Bが
【化68】


(式中、Rb1およびRb2は各々独立して水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、ブチニルオキシ、シアノ、アミノまたはカルバモイルである)
である化合物、
環B、Rb1およびRb2の組み合わせ(B、Rb1、Rb2)それぞれ以下の組み合わせである化合物。
(B1、水素、水素)(以下、環Bがb1であるとする)、
(B1、水素、クロロ)(以下、環Bがb2であるとする)、
(B1、水素、フルオロ)(以下、環Bがb3であるとする)、
(B1、水素、メトキシ)(以下、環Bがb4であるとする)、
(B1、水素、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb5であるとする)、
(B1、水素、シアノ)(以下、環Bがb6であるとする)、
(B1、水素、アミノ)(以下、環Bがb7であるとする)、
(B1、水素、カルバモイル)(以下、環Bがb8であるとする)、
(B1、クロロ、水素)(以下、環Bがb9であるとする)、
(B1、クロロ、クロロ)(以下、環Bがb10であるとする)、
(B1、クロロ、フルオロ)(以下、環Bがb11であるとする)、
(B1、クロロ、メトキシ)(以下、環Bがb12であるとする)、
(B1、クロロ、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb13であるとする)、
(B1、クロロ、シアノ)(以下、環Bがb14であるとする)、
(B1、クロロ、アミノ)(以下、環Bがb15であるとする)、
(B1、クロロ、カルバモイル)(以下、環Bがb16であるとする)、
(B1、フルオロ、水素)(以下、環Bがb17であるとする)、
(B1、フルオロ、クロロ)(以下、環Bがb18であるとする)、
(B1、フルオロ、フルオロ)(以下、環Bがb19であるとする)、
(B1、フルオロ、メトキシ)(以下、環Bがb20であるとする)、
(B1、フルオロ、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb21であるとする)、
(B1、フルオロ、シアノ)(以下、環Bがb22であるとする)、
(B1、フルオロ、アミノ)(以下、環Bがb23であるとする)、
(B1、フルオロ、カルバモイル)(以下、環Bがb24であるとする)、
(B1、メトキシ、水素)(以下、環Bがb25であるとする)、
(B1、メトキシ、クロロ)(以下、環Bがb26であるとする)、
(B1、メトキシ、フルオロ)(以下、環Bがb27であるとする)、
(B1、メトキシ、メトキシ)(以下、環Bがb28であるとする)、
(B1、メトキシ、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb29であるとする)、
(B1、メトキシ、シアノ)(以下、環Bがb30であるとする)、
(B1、メトキシ、アミノ)(以下、環Bがb31であるとする)、
(B1、メトキシ、カルバモイル)(以下、環Bがb32であるとする)、
(B1、ブチニルオキシ、水素)(以下、環Bがb33であるとする)、
(B1、ブチニルオキシ、クロロ)(以下、環Bがb34であるとする)、
(B1、ブチニルオキシ、フルオロ)(以下、環Bがb35であるとする)、
(B1、ブチニルオキシ、メトキシ)(以下、環Bがb36であるとする)、
(B1、ブチニルオキシ、シアノ)(以下、環Bがb37であるとする)、
(B1、ブチニルオキシ、アミノ)(以下、環Bがb38であるとする)、
(B1、ブチニルオキシ、カルバモイル)(以下、環Bがb39であるとする)、
(B1、シアノ、水素)(以下、環Bがb40であるとする)、
(B1、シアノ、クロロ)(以下、環Bがb41であるとする)、
(B1、シアノ、フルオロ)(以下、環Bがb42であるとする)、
(B1、シアノ、メトキシ)(以下、環Bがb43であるとする)、
(B1、シアノ、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb44であるとする)、
(B1、シアノ、シアノ)(以下、環Bがb45であるとする)、
(B1、シアノ、アミノ)(以下、環Bがb46であるとする)、
(B1、シアノ、カルバモイル)(以下、環Bがb47であるとする)、
(B1、アミノ、水素)(以下、環Bがb48であるとする)、
(B1、アミノ、クロロ)(以下、環Bがb49であるとする)、
(B1、アミノ、フルオロ)(以下、環Bがb50であるとする)、
(B1、アミノ、メトキシ)(以下、環Bがb51であるとする)、
(B1、アミノ、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb52であるとする)、
(B1、アミノ、シアノ)(以下、環Bがb53であるとする)、
(B1、カルバモイル、水素)(以下、環Bがb54であるとする)、
(B1、カルバモイル、クロロ)(以下、環Bがb55であるとする)、
(B1、カルバモイル、フルオロ)(以下、環Bがb56であるとする)、
(B1、カルバモイル、メトキシ)(以下、環Bがb57であるとする)、
(B1、カルバモイル、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb58であるとする)、
(B1、カルバモイル、シアノ)(以下、環Bがb59であるとする)、
【0280】
(B3、水素、水素)(以下、環Bがb60であるとする)、
(B3、水素、クロロ)(以下、環Bがb61であるとする)、
(B3、水素、フルオロ)(以下、環Bがb62であるとする)、
(B3、水素、メトキシ)(以下、環Bがb63であるとする)、
(B3、水素、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb64であるとする)、
(B3、水素、シアノ)(以下、環Bがb65であるとする)、
(B3、水素、アミノ)(以下、環Bがb66であるとする)、
(B3、水素、カルバモイル)(以下、環Bがb67であるとする)、
(B3、クロロ、水素)(以下、環Bがb68であるとする)、
(B3、クロロ、クロロ)(以下、環Bがb69であるとする)、
(B3、クロロ、フルオロ)(以下、環Bがb70であるとする)、
(B3、クロロ、メトキシ)(以下、環Bがb71であるとする)、
(B3、クロロ、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb72であるとする)、
(B3、クロロ、シアノ)(以下、環Bがb73であるとする)、
(B3、クロロ、アミノ)(以下、環Bがb74であるとする)、
(B3、クロロ、カルバモイル)(以下、環Bがb75であるとする)、
(B3、フルオロ、水素)(以下、環Bがb76であるとする)、
(B3、フルオロ、クロロ)(以下、環Bがb77であるとする)、
(B3、フルオロ、フルオロ)(以下、環Bがb78であるとする)、
(B3、フルオロ、メトキシ)(以下、環Bがb79であるとする)、
(B3、フルオロ、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb80であるとする)、
(B3、フルオロ、シアノ)(以下、環Bがb81であるとする)、
(B3、フルオロ、アミノ)(以下、環Bがb82であるとする)、
(B3、フルオロ、カルバモイル)(以下、環Bがb83であるとする)、
(B3、メトキシ、水素)(以下、環Bがb84であるとする)、
(B3、メトキシ、クロロ)(以下、環Bがb85であるとする)、
(B3、メトキシ、フルオロ)(以下、環Bがb86であるとする)、
(B3、メトキシ、メトキシ)(以下、環Bがb87であるとする)、
(B3、メトキシ、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb88であるとする)、
(B3、メトキシ、シアノ)(以下、環Bがb89であるとする)、
(B3、メトキシ、アミノ)(以下、環Bがb90であるとする)、
(B3、メトキシ、カルバモイル)(以下、環Bがb91であるとする)、
(B3、ブチニルオキシ、水素)(以下、環Bがb92であるとする)、
(B3、ブチニルオキシ、クロロ)(以下、環Bがb93であるとする)、
(B3、ブチニルオキシ、フルオロ)(以下、環Bがb94であるとする)、
(B3、ブチニルオキシ、メトキシ)(以下、環Bがb95であるとする)、
(B3、ブチニルオキシ、シアノ)(以下、環Bがb96であるとする)、
(B3、ブチニルオキシ、アミノ)(以下、環Bがb97であるとする)、
(B3、ブチニルオキシ、カルバモイル)(以下、環Bがb98であるとする)、
(B3、シアノ、水素)(以下、環Bがb99であるとする)、
(B3、シアノ、クロロ)(以下、環Bがb100であるとする)、
(B3、シアノ、フルオロ)(以下、環Bがb101であるとする)、
(B3、シアノ、メトキシ)(以下、環Bがb102であるとする)、
(B3、シアノ、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb103であるとする)、
(B3、シアノ、シアノ)(以下、環Bがb104であるとする)、
(B3、シアノ、アミノ)(以下、環Bがb105であるとする)、
(B3、シアノ、カルバモイル)(以下、環Bがb106であるとする)、
(B3、アミノ、水素)(以下、環Bがb107であるとする)、
(B3、アミノ、クロロ)(以下、環Bがb108であるとする)、
(B3、アミノ、フルオロ)(以下、環Bがb109であるとする)、
(B3、アミノ、メトキシ)(以下、環Bがb110であるとする)、
(B3、アミノ、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb111であるとする)、
(B3、アミノ、シアノ)(以下、環Bがb112であるとする)、
(B3、カルバモイル、水素)(以下、環Bがb113であるとする)、
(B3、カルバモイル、クロロ)(以下、環Bがb114であるとする)、
(B3、カルバモイル、フルオロ)(以下、環Bがb115であるとする)、
(B3、カルバモイル、メトキシ)(以下、環Bがb116であるとする)、
(B3、カルバモイル、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb117であるとする)、
(B3、カルバモイル、シアノ)(以下、環Bがb118であるとする)、
【0281】
環BおよびRb1の組み合わせ(B、Rb1)それぞれ以下の組み合わせである化合物。
(B2、水素)(以下、環Bがb119であるとする)、
(B2、クロロ)(以下、環Bがb120であるとする)、
(B2、フルオロ)(以下、環Bがb121であるとする)、
(B2、メトキシ)(以下、環Bがb122であるとする)、
(B2、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb123であるとする)、
(B2、シアノ)(以下、環Bがb124であるとする)、
(B2、アミノ)(以下、環Bがb125であるとする)、
(B2、カルバモイル)(以下、環Bがb126であるとする)、
(B4、水素)(以下、環Bがb127であるとする)、
(B4、クロロ)(以下、環Bがb128であるとする)、
(B4、フルオロ)(以下、環Bがb129であるとする)、
(B4、メトキシ)(以下、環Bがb130であるとする)、
(B4、ブチニルオキシ)(以下、環Bがb131であるとする)、
(B4、シアノ)(以下、環Bがb132であるとする)、
(B4、アミノ)(以下、環Bがb133であるとする)または
(B4、カルバモイル)(以下、環Bがb134であるとする)。
【0282】
式(I)において、
【化69】


、環Aおよび環Bの組み合わせ(r、A、b)が以下のものである化合物。
(r1,A1,b1),(r1,A1,b2),(r1,A1,b3),(r1,A1,b4),(r1,A1,b5),(r1,A1,b6),(r1,A1,b7),(r1,A1,b8),(r1,A1,b9),(r1,A1,b10),(r1,A1,b11),(r1,A1,b12),(r1,A1,b13),(r1,A1,b14),(r1,A1,b15),(r1,A1,b16),(r1,A1,b17),(r1,A1,b18),(r1,A1,b19),(r1,A1,b20),(r1,A1,b21),(r1,A1,b22),(r1,A1,b23),(r1,A1,b24),(r1,A1,b25),(r1,A1,b26),(r1,A1,b27),(r1,A1,b28),(r1,A1,b29),(r1,A1,b30),(r1,A1,b31),(r1,A1,b32),(r1,A1,b33),(r1,A1,b34),(r1,A1,b35),(r1,A1,b36),(r1,A1,b37),(r1,A1,b38),(r1,A1,b39),(r1,A1,b40),(r1,A1,b41),(r1,A1,b42),(r1,A1,b43),(r1,A1,b44),(r1,A1,b45),(r1,A1,b46),(r1,A1,b47),(r1,A1,b48),(r1,A1,b49),(r1,A1,b50),(r1,A1,b51),(r1,A1,b52),(r1,A1,b53),(r1,A1,b54),(r1,A1,b55),(r1,A1,b56),(r1,A1,b57),(r1,A1,b58),(r1,A1,b59),(r1,A1,b60),(r1,A1,b61),(r1,A1,b62),(r1,A1,b63),(r1,A1,b64),(r1,A1,b65),(r1,A1,b66),(r1,A1,b67),(r1,A1,b68),(r1,A1,b69),(r1,A1,b70),(r1,A1,b71),(r1,A1,b72),(r1,A1,b73),(r1,A1,b74),(r1,A1,b75),(r1,A1,b76),(r1,A1,b77),(r1,A1,b78),(r1,A1,b79),(r1,A1,b80),(r1,A1,b81),(r1,A1,b82),(r1,A1,b83),(r1,A1,b84),(r1,A1,b85),(r1,A1,b86),(r1,A1,b87),(r1,A1,b88),(r1,A1,b89),(r1,A1,b90),(r1,A1,b91),(r1,A1,b92),(r1,A1,b93),(r1,A1,b94),(r1,A1,b95),(r1,A1,b96),(r1,A1,b97),(r1,A1,b98),(r1,A1,b99),(r1,A1,b100),(r1,A1,b101),(r1,A1,b102),(r1,A1,b103),(r1,A1,b104),(r1,A1,b105),(r1,A1,b106),(r1,A1,b107),(r1,A1,b108),(r1,A1,b109),(r1,A1,b110),(r1,A1,b111),(r1,A1,b112),(r1,A1,b113),(r1,A1,b114),(r1,A1,b115),(r1,A1,b116),(r1,A1,b117),(r1,A1,b118),(r1,A1,b119),(r1,A1,b120),(r1,A1,b121),(r1,A1,b122),(r1,A1,b123),(r1,A1,b124),(r1,A1,b125),(r1,A1,b126),(r1,A1,b127),(r1,A1,b128),(r1,A1,b129),(r1,A1,b130),(r1,A1,b131),(r1,A1,b132),(r1,A1,b133),(r1,A1,b134),(r1,A2,b1),(r1,A2,b2),(r1,A2,b3),(r1,A2,b4),(r1,A2,b5),(r1,A2,b6),(r1,A2,b7),(r1,A2,b8),(r1,A2,b9),(r1,A2,b10),(r1,A2,b11),(r1,A2,b12),(r1,A2,b13),(r1,A2,b14),(r1,A2,b15),(r1,A2,b16),(r1,A2,b17),(r1,A2,b18),(r1,A2,b19),(r1,A2,b20),(r1,A2,b21),(r1,A2,b22),(r1,A2,b23),(r1,A2,b24),(r1,A2,b25),(r1,A2,b26),(r1,A2,b27),(r1,A2,b28),(r1,A2,b29),(r1,A2,b30),(r1,A2,b31),(r1,A2,b32),(r1,A2,b33),(r1,A2,b34),(r1,A2,b35),(r1,A2,b36),(r1,A2,b37),(r1,A2,b38),(r1,A2,b39),(r1,A2,b40),(r1,A2,b41),(r1,A2,b42),(r1,A2,b43),(r1,A2,b44),(r1,A2,b45),(r1,A2,b46),(r1,A2,b47),(r1,A2,b48),(r1,A2,b49),(r1,A2,b50),(r1,A2,b51),(r1,A2,b52),(r1,A2,b53),(r1,A2,b54),(r1,A2,b55),(r1,A2,b56),(r1,A2,b57),(r1,A2,b58),(r1,A2,b59),(r1,A2,b60),(r1,A2,b61),(r1,A2,b62),(r1,A2,b63),(r1,A2,b64),(r1,A2,b65),(r1,A2,b66),(r1,A2,b67),(r1,A2,b68),(r1,A2,b69),(r1,A2,b70),(r1,A2,b71),(r1,A2,b72),(r1,A2,b73),(r1,A2,b74),(r1,A2,b75),(r1,A2,b76),(r1,A2,b77),(r1,A2,b78),(r1,A2,b79),(r1,A2,b80),(r1,A2,b81),(r1,A2,b82),(r1,A2,b83),(r1,A2,b84),(r1,A2,b85),(r1,A2,b86),(r1,A2,b87),(r1,A2,b88),(r1,A2,b89),(r1,A2,b90),(r1,A2,b91),(r1,A2,b92),(r1,A2,b93),(r1,A2,b94),(r1,A2,b95),(r1,A2,b96),(r1,A2,b97),(r1,A2,b98),(r1,A2,b99),(r1,A2,b100),(r1,A2,b101),(r1,A2,b102),(r1,A2,b103),(r1,A2,b104),(r1,A2,b105),(r1,A2,b106),(r1,A2,b107),(r1,A2,b108),(r1,A2,b109),(r1,A2,b110),(r1,A2,b111),(r1,A2,b112),(r1,A2,b113),(r1,A2,b114),(r1,A2,b115),(r1,A2,b116),(r1,A2,b117),(r1,A2,b118),(r1,A2,b119),(r1,A2,b120),(r1,A2,b121),(r1,A2,b122),(r1,A2,b123),(r1,A2,b124),(r1,A2,b125),(r1,A2,b126),(r1,A2,b127),(r1,A2,b128),(r1,A2,b129),(r1,A2,b130),(r1,A2,b131),(r1,A2,b132),(r1,A2,b133),(r1,A2,b134),(r1,A3,b1),(r1,A3,b2),(r1,A3,b3),(r1,A3,b4),(r1,A3,b5),(r1,A3,b6),(r1,A3,b7),(r1,A3,b8),(r1,A3,b9),(r1,A3,b10),(r1,A3,b11),(r1,A3,b12),(r1,A3,b13),(r1,A3,b14),(r1,A3,b15),(r1,A3,b16),(r1,A3,b17),(r1,A3,b18),(r1,A3,b19),(r1,A3,b20),(r1,A3,b21),(r1,A3,b22),(r1,A3,b23),(r1,A3,b24),(r1,A3,b25),(r1,A3,b26),(r1,A3,b27),(r1,A3,b28),(r1,A3,b29),(r1,A3,b30),(r1,A3,b31),(r1,A3,b32),(r1,A3,b33),(r1,A3,b34),(r1,A3,b35),(r1,A3,b36),(r1,A3,b37),(r1,A3,b38),(r1,A3,b39),(r1,A3,b40),(r1,A3,b41),(r1,A3,b42),(r1,A3,b43),(r1,A3,b44),(r1,A3,b45),(r1,A3,b46),(r1,A3,b47),(r1,A3,b48),(r1,A3,b49),(r1,A3,b50),(r1,A3,b51),(r1,A3,b52),(r1,A3,b53),(r1,A3,b54),(r1,A3,b55),(r1,A3,b56),(r1,A3,b57),(r1,A3,b58),(r1,A3,b59),(r1,A3,b60),(r1,A3,b61),(r1,A3,b62),(r1,A3,b63),(r1,A3,b64),(r1,A3,b65),(r1,A3,b66),(r1,A3,b67),(r1,A3,b68),(r1,A3,b69),(r1,A3,b70),(r1,A3,b71),(r1,A3,b72),(r1,A3,b73),(r1,A3,b74),(r1,A3,b75),(r1,A3,b76),(r1,A3,b77),(r1,A3,b78),(r1,A3,b79),(r1,A3,b80),(r1,A3,b81),(r1,A3,b82),(r1,A3,b83),(r1,A3,b84),(r1,A3,b85),(r1,A3,b86),(r1,A3,b87),(r1,A3,b88),(r1,A3,b89),(r1,A3,b90),(r1,A3,b91),(r1,A3,b92),(r1,A3,b93),(r1,A3,b94),(r1,A3,b95),(r1,A3,b96),(r1,A3,b97),(r1,A3,b98),(r1,A3,b99),(r1,A3,b100),(r1,A3,b101),(r1,A3,b102),(r1,A3,b103),(r1,A3,b104),(r1,A3,b105),(r1,A3,b106),(r1,A3,b107),(r1,A3,b108),(r1,A3,b109),(r1,A3,b110),(r1,A3,b111),(r1,A3,b112),(r1,A3,b113),(r1,A3,b114),(r1,A3,b115),(r1,A3,b116),(r1,A3,b117),(r1,A3,b118),(r1,A3,b119),(r1,A3,b120),(r1,A3,b121),(r1,A3,b122),(r1,A3,b123),(r1,A3,b124),(r1,A3,b125),(r1,A3,b126),(r1,A3,b127),(r1,A3,b128),(r1,A3,b129),(r1,A3,b130),(r1,A3,b131),(r1,A3,b132),(r1,A3,b133),(r1,A3,b134),(r1,A4,b1),(r1,A4,b2),(r1,A4,b3),(r1,A4,b4),(r1,A4,b5),(r1,A4,b6),(r1,A4,b7),(r1,A4,b8),(r1,A4,b9)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【0283】
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,(r7,A4,b10),(r7,A4,b11),(r7,A4,b12),(r7,A4,b13),(r7,A4,b14),(r7,A4,b15),(r7,A4,b16),(r7,A4,b17),(r7,A4,b18),(r7,A4,b19),(r7,A4,b20),(r7,A4,b21),(r7,A4,b22),(r7,A4,b23),(r7,A4,b24),(r7,A4,b25),(r7,A4,b26),(r7,A4,b27),(r7,A4,b28),(r7,A4,b29),(r7,A4,b30),(r7,A4,b31),(r7,A4,b32),(r7,A4,b33),(r7,A4,b34),(r7,A4,b35),(r7,A4,b36),(r7,A4,b37),(r7,A4,b38),(r7,A4,b39),(r7,A4,b40),(r7,A4,b41),(r7,A4,b42),(r7,A4,b43),(r7,A4,b44),(r7,A4,b45),(r7,A4,b46),(r7,A4,b47),(r7,A4,b48),(r7,A4,b49),(r7,A4,b50),(r7,A4,b51),(r7,A4,b52),(r7,A4,b53),(r7,A4,b54),(r7,A4,b55),(r7,A4,b56),(r7,A4,b57),(r7,A4,b58),(r7,A4,b59),(r7,A4,b60),(r7,A4,b61),(r7,A4,b62),(r7,A4,b63),(r7,A4,b64),(r7,A4,b65),(r7,A4,b66),(r7,A4,b67),(r7,A4,b68),(r7,A4,b69),(r7,A4,b70),(r7,A4,b71),(r7,A4,b72),(r7,A4,b73),(r7,A4,b74),(r7,A4,b75),(r7,A4,b76),(r7,A4,b77),(r7,A4,b78),(r7,A4,b79),(r7,A4,b80),(r7,A4,b81),(r7,A4,b82),(r7,A4,b83),(r7,A4,b84),(r7,A4,b85),(r7,A4,b86),(r7,A4,b87),(r7,A4,b88),(r7,A4,b89),(r7,A4,b90),(r7,A4,b91),(r7,A4,b92),(r7,A4,b93),(r7,A4,b94),(r7,A4,b95),(r7,A4,b96),(r7,A4,b97),(r7,A4,b98),(r7,A4,b99),(r7,A4,b100),(r7,A4,b101),(r7,A4,b102),(r7,A4,b103),(r7,A4,b104),(r7,A4,b105),(r7,A4,b106),(r7,A4,b107),(r7,A4,b108),(r7,A4,b109),(r7,A4,b110),(r7,A4,b111),(r7,A4,b112),(r7,A4,b113),(r7,A4,b114),(r7,A4,b115),(r7,A4,b116),(r7,A4,b117),(r7,A4,b118),(r7,A4,b119),(r7,A4,b120),(r7,A4,b121),(r7,A4,b122),(r7,A4,b123),(r7,A4,b124),(r7,A4,b125),(r7,A4,b126),(r7,A4,b127),(r7,A4,b128),(r7,A4,b129),(r7,A4,b130),(r7,A4,b131),(r7,A4,b132),(r7,A4,b133),(r7,A4,b134),
【0289】
(r8,A1,b1),(r8,A1,b2),(r8,A1,b3),(r8,A1,b4),(r8,A1,b5),(r8,A1,b6),(r8,A1,b7),(r8,A1,b8),(r8,A1,b9),(r8,A1,b10),(r8,A1,b11),(r8,A1,b12),(r8,A1,b13),(r8,A1,b14),(r8,A1,b15),(r8,A1,b16),(r8,A1,b17),(r8,A1,b18),(r8,A1,b19),(r8,A1,b20),(r8,A1,b21),(r8,A1,b22),(r8,A1,b23),(r8,A1,b24),(r8,A1,b25),(r8,A1,b26),(r8,A1,b27),(r8,A1,b28),(r8,A1,b29),(r8,A1,b30),(r8,A1,b31),(r8,A1,b32),(r8,A1,b33),(r8,A1,b34),(r8,A1,b35),(r8,A1,b36),(r8,A1,b37),(r8,A1,b38),(r8,A1,b39),(r8,A1,b40),(r8,A1,b41),(r8,A1,b42),(r8,A1,b43),(r8,A1,b44),(r8,A1,b45),(r8,A1,b46),(r8,A1,b47),(r8,A1,b48),(r8,A1,b49),(r8,A1,b50),(r8,A1,b51),(r8,A1,b52),(r8,A1,b53),(r8,A1,b54),(r8,A1,b55),(r8,A1,b56),(r8,A1,b57),(r8,A1,b58),(r8,A1,b59),(r8,A1,b60),(r8,A1,b61),(r8,A1,b62),(r8,A1,b63),(r8,A1,b64),(r8,A1,b65),(r8,A1,b66),(r8,A1,b67),(r8,A1,b68),(r8,A1,b69),(r8,A1,b70),(r8,A1,b71),(r8,A1,b72),(r8,A1,b73),(r8,A1,b74),(r8,A1,b75),(r8,A1,b76),(r8,A1,b77),(r8,A1,b78),(r8,A1,b79),(r8,A1,b80),(r8,A1,b81),(r8,A1,b82),(r8,A1,b83),(r8,A1,b84),(r8,A1,b85),(r8,A1,b86),(r8,A1,b87),(r8,A1,b88),(r8,A1,b89),(r8,A1,b90),(r8,A1,b91),(r8,A1,b92),(r8,A1,b93),(r8,A1,b94),(r8,A1,b95),(r8,A1,b96),(r8,A1,b97),(r8,A1,b98),(r8,A1,b99),(r8,A1,b100),(r8,A1,b101),(r8,A1,b102),(r8,A1,b103),(r8,A1,b104),(r8,A1,b105),(r8,A1,b106),(r8,A1,b107),(r8,A1,b108),(r8,A1,b109),(r8,A1,b110),(r8,A1,b111),(r8,A1,b112),(r8,A1,b113),(r8,A1,b114),(r8,A1,b115),(r8,A1,b116),(r8,A1,b117),(r8,A1,b118),(r8,A1,b119),(r8,A1,b120),(r8,A1,b121),(r8,A1,b122),(r8,A1,b123),(r8,A1,b124),(r8,A1,b125),(r8,A1,b126),(r8,A1,b127),(r8,A1,b128),(r8,A1,b129),(r8,A1,b130),(r8,A1,b131),(r8,A1,b132),(r8,A1,b133),(r8,A1,b134),(r8,A2,b1),(r8,A2,b2),(r8,A2,b3),(r8,A2,b4),(r8,A2,b5),(r8,A2,b6),(r8,A2,b7),(r8,A2,b8),(r8,A2,b9),(r8,A2,b10),(r8,A2,b11),(r8,A2,b12),(r8,A2,b13),(r8,A2,b14),(r8,A2,b15),(r8,A2,b16),(r8,A2,b17),(r8,A2,b18),(r8,A2,b19),(r8,A2,b20),(r8,A2,b21),(r8,A2,b22),(r8,A2,b23),(r8,A2,b24),(r8,A2,b25),(r8,A2,b26),(r8,A2,b27),(r8,A2,b28),(r8,A2,b29),(r8,A2,b30),(r8,A2,b31),(r8,A2,b32),(r8,A2,b33),(r8,A2,b34),(r8,A2,b35),(r8,A2,b36),(r8,A2,b37),(r8,A2,b38),(r8,A2,b39),(r8,A2,b40),(r8,A2,b41),(r8,A2,b42),(r8,A2,b43),(r8,A2,b44),(r8,A2,b45),(r8,A2,b46),(r8,A2,b47),(r8,A2,b48),(r8,A2,b49),(r8,A2,b50),(r8,A2,b51),(r8,A2,b52),(r8,A2,b53),(r8,A2,b54),(r8,A2,b55),(r8,A2,b56),(r8,A2,b57),(r8,A2,b58),(r8,A2,b59),(r8,A2,b60),(r8,A2,b61),(r8,A2,b62),(r8,A2,b63),(r8,A2,b64),(r8,A2,b65),(r8,A2,b66),(r8,A2,b67),(r8,A2,b68),(r8,A2,b69),(r8,A2,b70),(r8,A2,b71),(r8,A2,b72),(r8,A2,b73),(r8,A2,b74),(r8,A2,b75),(r8,A2,b76),(r8,A2,b77),(r8,A2,b78),(r8,A2,b79),(r8,A2,b80),(r8,A2,b81),(r8,A2,b82),(r8,A2,b83),(r8,A2,b84),(r8,A2,b85),(r8,A2,b86),(r8,A2,b87),(r8,A2,b88),(r8,A2,b89),(r8,A2,b90),(r8,A2,b91),(r8,A2,b92),(r8,A2,b93),(r8,A2,b94),(r8,A2,b95),(r8,A2,b96),(r8,A2,b97),(r8,A2,b98),(r8,A2,b99),(r8,A2,b100),(r8,A2,b101),(r8,A2,b102),(r8,A2,b103),(r8,A2,b104),(r8,A2,b105),(r8,A2,b106),(r8,A2,b107),(r8,A2,b108),(r8,A2,b109),(r8,A2,b110),(r8,A2,b111),(r8,A2,b112),(r8,A2,b113),(r8,A2,b114),(r8,A2,b115),(r8,A2,b116),(r8,A2,b117),(r8,A2,b118),(r8,A2,b119),(r8,A2,b120),(r8,A2,b121),(r8,A2,b122),(r8,A2,b123),(r8,A2,b124),(r8,A2,b125),(r8,A2,b126),(r8,A2,b127),(r8,A2,b128),(r8,A2,b129),(r8,A2,b130),(r8,A2,b131),(r8,A2,b132),(r8,A2,b133),(r8,A2,b134),(r8,A3,b1),(r8,A3,b2),(r8,A3,b3),(r8,A3,b4),(r8,A3,b5),(r8,A3,b6),(r8,A3,b7),(r8,A3,b8),(r8,A3,b9),(r8,A3,b10),(r8,A3,b11),(r8,A3,b12),(r8,A3,b13),(r8,A3,b14),(r8,A3,b15),(r8,A3,b16),(r8,A3,b17),(r8,A3,b18),(r8,A3,b19),(r8,A3,b20),(r8,A3,b21),(r8,A3,b22),(r8,A3,b23),(r8,A3,b24),(r8,A3,b25),(r8,A3,b26),(r8,A3,b27),(r8,A3,b28),(r8,A3,b29),(r8,A3,b30),(r8,A3,b31),(r8,A3,b32),(r8,A3,b33),(r8,A3,b34),(r8,A3,b35),(r8,A3,b36),(r8,A3,b37),(r8,A3,b38),(r8,A3,b39),(r8,A3,b40),(r8,A3,b41),(r8,A3,b42),(r8,A3,b43),(r8,A3,b44),(r8,A3,b45),(r8,A3,b46),(r8,A3,b47),(r8,A3,b48),(r8,A3,b49),(r8,A3,b50),(r8,A3,b51),(r8,A3,b52),(r8,A3,b53),(r8,A3,b54),(r8,A3,b55),(r8,A3,b56),(r8,A3,b57),(r8,A3,b58),(r8,A3,b59),(r8,A3,b60),(r8,A3,b61),(r8,A3,b62),(r8,A3,b63),(r8,A3,b64),(r8,A3,b65),(r8,A3,b66),(r8,A3,b67),(r8,A3,b68),(r8,A3,b69),(r8,A3,b70),(r8,A3,b71),(r8,A3,b72),(r8,A3,b73),(r8,A3,b74),(r8,A3,b75),(r8,A3,b76),(r8,A3,b77),(r8,A3,b78),(r8,A3,b79),(r8,A3,b80),(r8,A3,b81),(r8,A3,b82),(r8,A3,b83),(r8,A3,b84),(r8,A3,b85),(r8,A3,b86),(r8,A3,b87),(r8,A3,b88),(r8,A3,b89),(r8,A3,b90),(r8,A3,b91),(r8,A3,b92),(r8,A3,b93),(r8,A3,b94),(r8,A3,b95),(r8,A3,b96),(r8,A3,b97),(r8,A3,b98),(r8,A3,b99),(r8,A3,b100),(r8,A3,b101),(r8,A3,b102),(r8,A3,b103),(r8,A3,b104),(r8,A3,b105),(r8,A3,b106),(r8,A3,b107),(r8,A3,b108),(r8,A3,b109),(r8,A3,b110),(r8,A3,b111),(r8,A3,b112),(r8,A3,b113),(r8,A3,b114),(r8,A3,b115),(r8,A3,b116),(r8,A3,b117),(r8,A3,b118),(r8,A3,b119),(r8,A3,b120),(r8,A3,b121),(r8,A3,b122),(r8,A3,b123),(r8,A3,b124),(r8,A3,b125),(r8,A3,b126),(r8,A3,b127),(r8,A3,b128),(r8,A3,b129),(r8,A3,b130),(r8,A3,b131),(r8,A3,b132),(r8,A3,b133),(r8,A3,b134),(r8,A4,b1),(r8,A4,b2),(r8,A4,b3),(r8,A4,b4),(r8,A4,b5),(r8,A4,b6),(r8,A4,b7),(r8,A4,b8),(r8,A4,b9),(r8,A4,b10),(r8,A4,b11),(r8,A4,b12),(r8,A4,b13),(r8,A4,b14),(r8,A4,b15),(r8,A4,b16),(r8,A4,b17),(r8,A4,b18),(r8,A4,b19),(r8,A4,b20),(r8,A4,b21),(r8,A4,b22),(r8,A4,b23),(r8,A4,b24),(r8,A4,b25),(r8,A4,b26),(r8,A4,b27),(r8,A4,b28),(r8,A4,b29),(r8,A4,b30),(r8,A4,b31),(r8,A4,b32),(r8,A4,b33),(r8,A4,b34),(r8,A4,b35),(r8,A4,b36),(r8,A4,b37),(r8,A4,b38),(r8,A4,b39),(r8,A4,b40),(r8,A4,b41),(r8,A4,b42),(r8,A4,b43),(r8,A4,b44),(r8,A4,b45),(r8,A4,b46),(r8,A4,b47),(r8,A4,b48),(r8,A4,b49),(r8,A4,b50),(r8,A4,b51),(r8,A4,b52),(r8,A4,b53),(r8,A4,b54),(r8,A4,b55),(r8,A4,b56),(r8,A4,b57),(r8,A4,b58),(r8,A4,b59),(r8,A4,b60),(r8,A4,b61),(r8,A4,b62),(r8,A4,b63),(r8,A4,b64),(r8,A4,b65),(r8,A4,b66),(r8,A4,b67),(r8,A4,b68),(r8,A4,b69),(r8,A4,b70),(r8,A4,b71),(r8,A4,b72),(r8,A4,b73),(r8,A4,b74),(r8,A4,b75),(r8,A4,b76),(r8,A4,b77),(r8,A4,b78),(r8,A4,b79),(r8,A4,b80),(r8,A4,b81),(r8,A4,b82),(r8,A4,b83),(r8,A4,b84),(r8,A4,b85),(r8,A4,b86),(r8,A4,b87),(r8,A4,b88),(r8,A4,b89),(r8,A4,b90),(r8,A4,b91),(r8,A4,b92),(r8,A4,b93),(r8,A4,b94),(r8,A4,b95),(r8,A4,b96),(r8,A4,b97),(r8,A4,b98),(r8,A4,b99),(r8,A4,b100),(r8,A4,b101),(r8,A4,b102),(r8,A4,b103),(r8,A4,b104),(r8,A4,b105),(r8,A4,b106),(r8,A4,b107),(r8,A4,b108),(r8,A4,b109),(r8,A4,b110),(r8,A4,b111),(r8,A4,b112),(r8,A4,b113),(r8,A4,b114),(r8,A4,b115),(r8,A4,b116),(r8,A4,b117),(r8,A4,b118),(r8,A4,b119),(r8,A4,b120),(r8,A4,b121),(r8,A4,b122),(r8,A4,b123),(r8,A4,b124),(r8,A4,b125),(r8,A4,b126),(r8,A4,b127),(r8,A4,b128),(r8,A4,b129),(r8,A4,b130),(r8,A4,b131),(r8,A4,b132),(r8,A4,b133)または(r8,A4,b134)。
【0290】
本発明に係る医薬組成物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型認知症(アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等)、ダウン症、記憶障害、プリオン病(クロイツフェルト・ヤコブ病等)、軽度認知障害(MCI)、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および/または予防、症状改善に対して有効である。
「アルツハイマー症の治療」という場合、MCIの重症化の予防、および家族性アルツハイマー症の発症予防等を包含する。「アルツハイマー症治療用医薬組成物」という場合、MCIの重症化を予防するための医薬組成物、および家族性アルツハイマー症の発症を予防するための医薬組成物等を包含する。
【0291】
本発明に係る医薬組成物は、βセクレターゼに対する阻害活性が高い、および/または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。また、本発明に係る化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランス、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、hERGチャネル阻害が低い、CYP阻害が低い、CYP MBI(不可逆的阻害(mechanism-based inhibition))が低い、および/またはAmes試験が陰性である等の利点も有する。
【0292】
本発明に係る医薬組成物を投与する場合、他の医薬(例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療または予防剤等)と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の抗認知症薬等との併用が可能である。
【0293】
本発明に係る医薬組成物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
【0294】
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常0.1μg〜1g/日であり、好ましくは0.01〜200mg/日であり、非経口投与の場合には通常1μg〜10g/日であり、好ましくは0.1〜2g/日である。
【実施例】
【0295】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【0296】
また、1H-NMRは重クロロホルム(CDCl3)溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。あるいは、重ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)中で測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、sは一重線、dは二重線、tは三重線、mは多重線、brは幅広線、brsは幅広一重線を意味する。
【0297】
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Me メチル
Bu ブチル
Bz ベンゾイル
Boc tert−ブトキシカルボニル
THF テトラヒドロフラン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
mCPBA メタクロロ過安息香酸
【0298】
本発明に係る化合物のLC/MSデータは、化合物(I−1)〜(I−54)は条件A、化合物(I−55)〜(I−67)は条件Bで測定し、保持時間および[M+H]を示した。
条件A
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
カラムオーブン:50℃
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
条件B
カラム:XBridge(登録商標) C18(5μm、i.d.4.6x50mm)(Waters)
流速:3 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
【0299】
実施例1 化合物(I-12)および(I-13)の合成
【0300】
【化70】

【0301】
第一工程
化合物1(1.20g)にアセトン(70ml)−水(40ml)溶液にベンゾイルイソチオシアナート(0.82g)のアセトン(10ml)溶液を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(1.35g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69(1H,t,J=4.7Hz),2.14(3H,s),2.21-2.31(1H,m),2.73-2.83(1H,m),3.78-3.98(2H,m),7.15(1H,dd,J=11.1,9.1Hz),7.48-7.55(2H,m),7.60-7.67(1H,m),7.85(2H,d,7.2Hz),8.14-8.20(1H,m),8.30-8.34(1H,m),8.81(1H,s),11.56(1H,s)。
【0302】
第二工程
第一工程で得られた化合物2(1.26g)のアセトニトリル(5ml)溶液に、ヨウ化メチル(0.30ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.84ml)を加え、室温で32時間、40℃で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3(1.11g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.88(3H,s),2.30-2.40(1H,m),2.66-2.74(1H,m),4.01-4.10(1H,m),4.42-4.49(1H,m),7.25-7.32(1H,m),7.39-7.54(3H,m),8.21-8.29(3H,m),8.37(1H,dd,J=7.1,2.9Hz),11.90(1H,br)。
【0303】
第三工程
第二工程で得られた化合物3(1.10g)に濃硫酸(3.28ml)を加え、80℃で1.5時間撹拌した。氷冷下、反応液を飽和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(I-12)(0.615g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58(3H,s),2.22(2H,t,J=5.4Hz),3.86-3.94(1H,m),4.15-4.25(3H,m),7.14(1H,dd,J=10.7,8.9Hz),8.09-8.15(1H,m),8.62(1H,dd,J=7.0,3.0Hz)。
【0304】
第四工程
第三工程で得られた化合物(I-12)(614mg)のTHF(5ml)溶液に10%パラジウム−炭素(120mg)を加え、水素雰囲気下20時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して、化合物(I-13)(400mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(3H,s),1.97-2.07(1H,m),2.30-2.38(1H,m),3.54(2H,brs),3.83(1H,dt,J=3.2,10.6Hz),4.10(1H,ddd,10.6,4.7,4.2Hz),6.48(1H,ddd,8.4,3.7,3.2Hz),6.78(1H,dd,J=11.8,8.4Hz),6.86(1H,dd,J=6.9,3.0Hz)。
【0305】
実施例2 化合物(I-14)および(I-15)の合成
【0306】
【化71】

【0307】
第一工程
後述の参考例に記載の方法で得られる化合物(4)(1.1g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、ベンゾイルイソシアナート(854μl)を0℃で加え、室温で30分間攪拌した。次いでN-ブロモスクシンイミド(675mg)を加え、室温で30分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し化合物(5)(2.4g)を粗生成物として得た。
【0308】
第二工程
第一工程で得られた化合物(5)(2.4g)のテトラヒドロフラン(12ml)及びジメチルスルフィド(12ml)溶液に、ナトリウムtert-ブトキシドを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を1mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(6)(2.1g)を粗生成物として得た。
【0309】
第三工程
第二工程で得られた化合物(6)(2.1g)のテトラヒドロフラン(16ml)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.8ml)とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(9.2mg)を加え、室温で30分間攪拌した。トリエチルアミン(522μl)を加え、更に30分間攪拌した。N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(460mg)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(0.9ml)を加え、室温で20分間攪拌した。2mol/L炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/Lクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧化溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(7)(0.99g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,s),1.47(9H,s),1.53(9H,s),2.51(1H,d,J=14.0Hz),2.88(1H,d,J=14.0Hz),4.38(1H,s),4.75(1H,s),6.30(1H,s),6.87(1H,br),6.93(1H,dd,J=11.7,9.0Hz),7.42-7.65(4H,m),7.80-7.83(2H,m)。
【0310】
第四工程
第三工程で得られた化合物(7)(914mg)のメタノール(3ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.7ml)を0℃で加え、そのまま80分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(I-14)(695mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.54(9H,s),1.75(3H,s),2.70(1H,d,J=14.0Hz),3.20(1H,d,J=14.0Hz),4.25(1H,s),4.66(1H,s),6.48(1H,s),6.96(1H,br),7.02(1H,dd,J=11.4,9.0Hz),7.51(1H,m),10.0(1H,s)。
【0311】
第五工程
第四工程で得られた化合物(I-14)の塩化メチレン(2ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を0℃で加え、室温で80分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、激しく攪拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(I-15)(427mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63(3H,s),2.69(1H,d,J=14.1Hz),3.02(1H,d,J=14.1Hz),3.58(2H,s),4.28(1H,s),4.60(1H,s),6.51(1H,ddd,J=8.8,3.2,2.8Hz),6.72(1H,dd,J=6.9,2.8Hz),6.81(1H,dd,J=11.7,8.8Hz)。
【0312】
参考例
【0313】
【化72】

【0314】
第一工程
化合物(9)(12g)をテトラヒドロフラン(240ml)に溶解させ、攪拌下−78℃で1mol/L臭化アリルマグネシウム/エーテル溶液を1時間かけて滴下した。−78℃でさらに1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(10)(9.7g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),1.68(3H,s),2.79(1H,dd,J=13.4,7.3Hz),2.92(1H,dd,J=13.4,6.8Hz),4.16(1H,s),5.10(1H,d,J=9.6Hz),5.13(1H,d,J=17.2Hz),5.52-5.66(1H,m),6.95(1H,dd,J=10.6,10.1Hz),7.55-7.62(1H,m),7.67-7.72(1H,m),9.96(1H,s)。
【0315】
第二工程
化合物(10)(3.99g)をエタノール(20ml)に溶解させ、室温攪拌下1mol/L塩酸−エタノール溶液を加え、室温に1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸で抽出した。得られた水層を炭酸カリウムで塩基性にして(pH=8〜9)、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(4)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(3H,s),1.75-1.89(2H,br),2.47(1H,dd,J=13.1,8.1Hz),2.76(1H,dd,J=13.1,7.1Hz),5.03-5.11(2H,m),5.46-5.58(1H,m),7.01-7.08(1H,m),7.52-7.60(2H,m),8.25-8.36(1H,br)。
【0316】
実施例3 化合物(I-54)の合成
【0317】
【化73】

【0318】
第一工程
窒素雰囲気下、WO2009/151098に記載の方法により調製される化合物(9) (3.00 g) をテトラヒドロフラン (30 ml)に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却した。 2-メチルアリルマグネシウムクロライド (0.5 mol/L THF溶液、85.0 ml)を-78℃で滴下し、-78℃で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(11)(2.49 g) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.84 (ABq, J = 13.4 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.92 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 8.37 (brs, 1H).
【0319】
第二工程
化合物(11)(4.17 g) の塩化メチレン (60 ml) 溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、オゾンガスを-78℃でバブリングした。反応液が青色に着色したところでバブリングを停止し、窒素ガスを導入した。反応液にトリエチルアミン (4.25 ml) を加え、-78℃で1時間撹拌した。水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(12) (4.43 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 18.6, 2.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.98 (dd, J= 7.2, 2.7 Hz, 1H).
第三工程
化合物(12) (4.19 g) のメタノール (30 ml) 溶液に4 mol/L塩化水素−1,4-ジオキサン溶液 (3.57 ml) を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、水層を合わせ飽和重曹水でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し化合物(13)(3.00 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.18 (br, 2H), 2.86 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 8.17 (br, 1H).
【0320】
第四工程
化合物(13) (2.48 g) の酢酸エチル (25 ml)−トルエン (15 ml) 溶液に炭酸カリウム (2.24 g)、水 (20 ml)を加え、氷浴で冷却した。チオホスゲン (1.40 g) のトルエン (10 ml) 溶液を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物(14) (2.82 g) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.34 (ABq, J = 17.1 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 8.13 (br, 1H).
第五工程
化合物(14)(2.82 g) のTHF (40 ml) 溶液にビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミン (3.08 g)を加え、室温で16時間撹拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に水、2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(15) (4.61 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.77 (br, 2H), 5.03 (br, 2H), 6.45-6.52 (m, 4H), 6.86 (brs, 1H), 7.00 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.93 (br, 1H).
【0321】
第六工程
化合物(15) (4.61 g) のアセトニトリル (20 ml) 溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.42 ml)、ヨウ化メチル (1.97 g) を加え、室温で24時間撹拌した。減圧下溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(16) (4.36 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.52 (s, 4H), 6.40-6.49 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 3H), 7.71-7.80 (m, 2H).
第七工程
化合物(16) (4.36 g) のアセトニトリル (20 ml) 溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.36 ml) を加え、48時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(17) (820 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 4.29 (d, J = 16.2 Hz, 2H) , 4.81 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43-6.47 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H).
【0322】
第八工程
化合物(17) (34 mg) のメタノール (1.5 ml) 溶液に炭酸カリウム (22.3 mg)、THF (0.5 ml)、水 (0.5 ml)を加え、40℃で20時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(18) (20.7 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 3.19 (br, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.31 (d, J = 16.3 Hz, 2H) , 4.81 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 6.44-6.50 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
【0323】
第九工程
化合物(18) (86.3 mg) のDMF (1 ml) 溶液に5-シアノピコリン酸水和物 (34.8 mg) およびEDC塩酸塩 (40.2 mg) を加え、室温で20時間撹拌した。5-シアノピコリン酸水和物 (53.5 mg) とEDC塩酸塩 (61.8 mg) を追加し、さらに室温で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(19) (98.5 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.77 (s, 6H), 4.36 (d, J = 16.1 Hz, 2H) , 4.78 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.42-6.46 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.50 (brs, 1H).
第十工程
化合物(19) (98.5 mg) にアニソール (0.11 ml) およびトリフルオロ酢酸 (10 ml) を加え、80℃で15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和重曹水、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(I-54)(25.9 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.38 (br, 2H) , 5.27 (dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.81 (brs, 1H).
【0324】
実施例4 化合物(I-55)の合成
【化74】

第一工程
化合物(20)(30 g)をクロロホルム(60 ml)に溶解し、0℃にてトリメチルアルミニウム(33.3 g)と臭素(12.9 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。その後50℃に昇温して2時間攪拌し、次いでトリメチルアルミニウム(16.0 g)を追加し、1時間攪拌した。反応液の温度を室温に戻した後、酢酸ナトリウムを加え、セライトろ過した。これをクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(21)(40 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (s, 3H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第二工程
化合物(21)(27 g)をテトラヒドロフラン(150 ml)に溶解し、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(20 g)、チタニウムテトラエトキシド(38.6 ml)を加え、70℃で3.5時間、その後90℃で6時間攪拌した。飽和食塩水を加えてセライトろ過した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(22)(30.1 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (s, 9H), 2.71 (s, 3H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第三工程
テトラヒドロフラン(70 ml)を入れたナスフラスコに、-70 〜-60℃の低温下でリチウムジイソプロピルアミド(100 ml, 2M)、酢酸t-ブチル(26.4 ml)、トリイソプロポキシチタニウム(IV)クロライド(98 ml)を加え、1時間攪拌した。その後、化合物(22)(30.1 g)をテトラヒドロフラン(80 ml)と共に加え、-60〜-50℃にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト濾過した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(23)(13.4 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 2.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第四工程
化合物(23)(13.4 g)をトルエン(50 ml)に溶解し、-70℃の低温下でDIBAL(158 ml, 1Mヘキサン溶液)を加えた。0℃で2時間攪拌した後、酢酸エチルとロッシェル塩水溶液を加え、抽出した。油層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーと再結晶により精製し、化合物(24)(2.62 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (s, 9H), 1.78 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 15.1, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 2.30 (brddd, J = 15.1, 8.5, 3.4 Hz, 1H), 3.15 (brdd, J = 7.5, 3.4 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J = 11.8, 8.5, 7.5, 3.4 Hz, 1H), 3.95 (dddd, J = 11.8, 6.1, 3.4, 3.4 Hz, 1H), 5.20 (brs, 1H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第五工程
化合物(24)(1.0 g)をメタノール(10 ml)に溶解し、0℃にて濃塩酸(2 ml)を加え、0℃で1時間、室温で2時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物(25)(617 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (s, 3H), 1.94 (ddd, J = 14.4, 6.5, 4.4 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 14.4, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 2.47 (brs, 2H), 3.67 (ddd, J = 11.5, 6.5, 4.4 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 11.5, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第六工程
化合物(25)(200 mg)をテトラヒドロフラン(2 ml)に溶解し、室温下でベンゾイルイソチオシアナート(121μl)を加え、30分攪拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、化合物(26) (280 mg, quant)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (s, 3H), 2.33 (dt, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 11.46 (s, 1H).
第七工程
化合物(26) (280 mg)をジクロロメタン(4 ml)に溶解し、室温にてmCPBA(514 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンに溶けない固形物を濾過した後、減圧下溶媒を留去して化合物(27)(340 mg, quant)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83 (s, 3H), 2.32 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 11.8, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 11.8, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.22 (m, 2H).
第八工程
化合物(27) (340 mg)をエタノール(4 ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(320 mg)を加え、90℃で2.5時間攪拌した。その後、2mol/L塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで逆抽出して不純物を除去した。次いで、炭酸ナトリウムを加えて水層を塩基性にし、酢酸エチルで生成物を油層に抽出、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(28)(141 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (s, 3H), 2.04 (ddd, J = 13.9, 8.9, 4.6 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.9, 4.6, 4.2 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 10.9, 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 10.9, 4.6, 4.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
第九工程
化合物(28)(141 mg)、化合物(29)(149 mg) 、パラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン錯体(118 mg)、炭酸ナトリウム(217 mg)をナスフラスコに採り、窒素置換した後、ジオキサン(5 ml)と水(0.2 ml)を加え、110℃で7時間攪拌した。反応液の温度を室温に戻した後、水と2mol/L塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで逆抽出して不純物を除去した。その後、炭酸カリウムを加えて水層を塩基性にし、酢酸エチルで生成物を油層に抽出し、セライト濾過後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーと再結晶により精製し、化合物(I-55)(11.5 mg)を得た。
【0325】
上記と同様にして以下の化合物を合成する。表中、RTは保持時間(分)を表し、Dは重水素を示す。
【0326】
【表1−1】

【0327】
【表1−2】

【0328】
【表1−3】

【0329】
【表1−4】

【0330】
【表1−5】

【0331】
【表1−6】

【0332】
【表1−7】

【0333】
【表1−8】

【0334】
本発明に係る化合物の効果を以下の試験例により確認した。
【0335】
(試験例1:ラット脳内βアミロイド減少作用)
被検化合物を0.5%メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度2mg/mLとなるように調製し、雄性Crj:SDラット(7〜9週齢)に対し、10mg/kgとなるように経口投与した。基剤対照群は0.5%メチルセルロースのみを投与し、各群3〜8匹で投与試験を実施した。投与3時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−80℃にて保存した。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン(登録商標)製ホモゲナイザーに移し、重量の5倍容量の抽出バッファー(1%CHAPS({3−〔(3−クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ〕−1−プロパンスルホネート})、20mmol/L Tris−HCl(pH8.0)、150 mmol/L NaCl、Complete(Roche社製)プロテアーゼ阻害剤含有)を加え、上下動を繰り返し2分間ホモゲナイズし可溶化した。懸濁液を遠心用のチューブに移し、3時間以上氷上にて放置し、その後、100,000xg、4℃、20分遠心した。遠心後、上清をβアミロイド40測定用のELISAプレート(和光純薬工業製:製品番号294−62501)に移した。ELISA測定は添付の説明書に従い行った。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド40に対する割合として算出した。
化合物I−54:40.8%
【0336】
(試験例2:CYP3A4蛍光MBI試験)
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7−BFC)がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(HFC)を生成する反応を指標として行った。
【0337】
反応条件は以下のとおり:基質、5.6μmol/L 7−BFC;プレ反応時間、0または30分;反応時間、15分;反応温度、25℃(室温);CYP3A4含量(大腸菌発現酵素)、プレ反応時62.5pmol/mL、反応時6.25pmol/mL(10倍希釈時);被検化合物濃度、0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6点)。
【0338】
96穴プレートにプレ反応液としてK−Pi緩衝液(pH7.4)中に酵素、被検化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無)、所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7−HFCの蛍光値を測定した(Ex=420nm、Em=535nm)。
【0339】
化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。IC50値の差が5μM以上の場合を(+)とし、3μM以下の場合を(−)とした。
化合物I−52:(−)
【0340】
(試験例3:CYP阻害試験)
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
【0341】
反応条件は以下のとおり:基質、0.5μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50 μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL;被検化合物濃度、1、5、10、20 μmol/L(4点)。
【0342】
96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止する。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
【0343】
化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。
化合物I−53:5種>20μM
【0344】
(試験例4:FAT試験)
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20 μLを10 mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10 分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5 g/L、KH2PO4:1 g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25 g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被検化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。被検化合物を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示す。
【0345】
(試験例5−1:溶解性試験)
被検化合物の10mM DMSO溶液の2倍希釈系列(12 points)を媒体(JP−I、JP−II)に添加(2%)し、4時間後の濁度(晶析情報)から、溶解性を3段階評価(High;>40μM,Medium;3〜40μM,Low;<3μM)した。
化合物I−1:High(JP−I、JP−II)
【0346】
(試験例5−2:溶解性試験)
被検化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定を行う。DMSOにて10 mM被検化合物溶液を調製し、被験化合物溶液6 μLをpH 6.8人工腸液(0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mLに0.2 mol/L NaOH 試液118 mL、水を加えて1000 mLとした)594 μLに添加する。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定する。
【0347】
(試験例6:代謝安定性試験)
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
【0348】
ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液(50mmol/L tris-HCl pH7.4、150mmol/L 塩化カリウム、10 mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の被検化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の被検化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
化合物I−53:100%
【0349】
(試験例7:hERG試験)
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene(hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討した。
【0350】
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A,Axon Instruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135 mmol/L、KCl:5.4 mmol/L、NaH2PO4:0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8 mmol/L、MgCl2・6H2O:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10 mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1% ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検化合物のIKrへの影響を評価した。
化合物I−64:7.4%
【0351】
(試験例8:粉末溶解度試験)
適当な容器に被検化合物を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとした)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうする。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。
【0352】
(試験例9:BA試験)
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスまたはラットを使用した。
(2)飼育条件:マウスまたはラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した(被検化合物ごとで投与量は変更有)。
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中薬物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
化合物I−53:80.4%
【0353】
(試験例10:脳移行性試験)
ラットに0.5mg/mL/kgの用量で静脈内投与し、30分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させた。
その後、脳を摘出し、蒸留水で20−25%のホモジネートを調製した。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にした。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を1:1で添加し、それぞれのサンプルをLC/MS/MSを用いて測定した。得られた測定時のエリア比(脳/血漿)を脳Kp値とした。
化合物I−54:2.0
【0354】
(試験例11:BACE1阻害作用の測定)
96穴ハーフエリアプレート(黒色プレート;コースター社製)の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド(ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu:X=ε-アミノ-n-カプロン酸、Eu=ユーロピウムクリプテート)溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(N,N'-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlの組み替えヒトBACE1(R&D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応させた。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC(ペプチド研究所製)にクリプテート TBPCOOH mono SMP(CIS bio international社製)を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nmol/L、組み替えヒトBACE1の最終濃度は7.4 nmol/Lとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液(50 mmol/L 酢酸ナトリウムpH 5.0、0.008% Triton X-100)を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150 mmol/L K2HPO4-KH2PO4 pH 7.0、0.008 % Triton X-100、0.8 mol/L KF)に溶解した8.0 μg/ml のストレプトアビジン-XL665(CIS bio international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて1時間静置した。その後、蛍光強度(励起波長 320nm、測定波長 620nmおよび665nm)をワラック1420マルチラベルカウンター(Perkin Elmer life sciences社製)を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率(10000 x カウント 665/カウント 620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。
化合物I−1:IC50値0.0473μmol/L
化合物I−2:IC50値0.027μmol/L
化合物I−6:IC50値0.054μmol/L
化合物I−53:IC50値0.046μmol/L
化合物I−54:IC50値0.097μmol/L
化合物I−3、4、5、7〜11、52、55〜60もIC50値が30μmol/L以下であった。
【0355】
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
【0356】
成分 式(I)で示される化合物 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC−L 16 mg
1000 mg
式(I)で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
【0357】
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
【0358】
成分 式(I)で示される化合物 15 mg
乳糖 90 mg
コーンスターチ 42 mg
HPC−L 3 mg
150 mg
式(I)で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【0359】
製剤例3
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
【0360】
成分 式(I)で示される化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg
式(I)で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
【0361】
製剤例4
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
【0362】
成分 式(I)で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
【産業上の利用可能性】
【0363】
本発明に係る医薬組成物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および/または沈着により誘発される疾患、特にアルツハイマー症の治療または予防剤として有用な医薬となり得る。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】


(式中、
環Aは置換された炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
2aおよびR2bは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
【化2】


(式中、RzaおよびRzbは、各々独立して、
水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであるか、またはRzaおよびRzbが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
3a、R3b、R3c、R4a、R4bおよびR4cは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
3aおよびR3bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
4aおよびR4bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
環Qは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
破線a、破線bおよび破線cは各々独立して結合の存在または不存在を示し、
破線aが結合の存在を示す場合、R3bおよびR4bは存在せず、
破線bが結合の存在を示す場合、R3cは存在せず、
破線cが結合の存在を示す場合、R4cは存在せず、
およびYは各々独立して−C(R)(R)−、−C(R)=、−N(R)−、−N=、−S−、−SO−、−SO−または−O−であり、
およびYは各々独立して−C(R)(R)−、−N(R)−、−S−、−SO−、−SO−または−O−であり、
およびRは各々独立して
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルである。ただし、以下の化合物を除く。
【化3】


であり、環Aが、
【化4】


(式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Zが−L’−N(R)−L’−であり、
’およびL’は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン(ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基(それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の基)、置換もしくは非置換のアルケニレン(ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基(それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の基)または置換もしくは非置換のアルキニレン(ただし置換基はハロゲン、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基(それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の基)であり、
が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである)である化合物。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【請求項2】
環Aが、
【化5】


(式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Zは−L−C(=O)N(R)−L−、−L−N(R)C(=O)−L−または−L−N(R)−L−であり、
およびLは各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルである)
である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【請求項3】
【化6】


であり、RzaおよびRzbは、各々独立して水素、ハロゲンまたは置換基もしくは非置換のアルキルであり、R4aおよびR4bは各々独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項1または2記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【請求項4】
【化7】


(式中、R3a、R3b、R4aおよびR4bは請求項1と同義である)
である、請求項1または2記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【請求項5】
【化8】


(式中、R3aおよびR4aは請求項1と同義である)
である、請求項1または2記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【請求項6】
Zが−C(=O)N(R)−である、請求項2〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【請求項7】
環A’が置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環であり、環Bが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、請求項2〜6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【請求項8】
4aおよびR4bが共に水素である、請求項1〜4、6または7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【請求項9】
が炭素数1〜3の非置換アルキルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。
【請求項10】
2aおよびR2bが共に水素である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、アルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物。

【公開番号】特開2012−250933(P2012−250933A)
【公開日】平成24年12月20日(2012.12.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−124758(P2011−124758)
【出願日】平成23年6月3日(2011.6.3)
【出願人】(000001926)塩野義製薬株式会社 (229)
【Fターム(参考)】