オクトレオチド化合物の徐放性送達処方物
本発明は、ソマトトルピンおよび／またはソマトスタチンに関連する疾患の治療のためのオクトレオチド徐放性送達系に関する。本発明の徐放性送達系には、オクトレオチド化合物を含む流動性組成物およびオクトレオチド化合物を含む埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）が含まれる。流動性組成物を組織に注射することができ、注射の際に凝固して固体またはゲルの一体化した埋没物になる。流動性組成物は、生分解性熱可塑性ポリマー、有機液体、およびオクトレオチド化合物を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
流動性組成物であって、
（ａ）体液に少なくとも実質的に不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマー、
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性有機液体、および
（ｃ）オクトレオチド
を含む、流動性組成物。
【請求項２】
前記有機液体が、アミド、エステル、炭酸塩、ケトン、エーテル、およびスルホニルからなる群から選択され、前記生体適合性極性非プロトン性液体が水性媒体または体液に不溶性から全ての比率での完全な溶解性までの範囲の溶解性を示す、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項３】
前記生分解性熱可塑性ポリマーが１つまたは複数のヒドロキシカルボン酸のポリエステルであるか、１つまたは複数のジオールと１つまたは複数のジカルボン酸とを組み合わせたポリエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒドロキシカルボン酸が二量体形態である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリエステルが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、そのコポリマー、そのターポリマー、またはその任意の組み合わせである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、末端カルボキシル基を有する５０／５０、５５／４５、７５／２５、８５／１５、９０／１０、または９５／５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）であるか、末端カルボキシル基を持たない５０／５０、５５／４５、７５／２５、８５／１５、９０／１０、または９５／５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）であり、任意選択的に、該末端カルボキシル基を持たないポリエステルがジオールで伸長される、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、前記組成物の約２０重量％〜約９０重量％または約３０重量％〜約７０重量％で存在し、任意選択的に、該生分解性熱可塑性ポリエステルの平均分子量が、約１５，０００〜約４５，０００ダルトン、好ましくは約２０，０００〜約４０，０００ダルトンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記生体適合性極性非プロトン性液体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、またはその任意の組み合わせであり、好ましくは、該生体適合性極性非プロトン性液体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記生体適合性極性非プロトン性液体が、前記組成物の約１０重量％〜約９０重量％で存在するか、好ましくは、該生体適合性極性非プロトン性液体が、該組成物の約３０重量％〜約７０重量％で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記オクトレオチドが、前記組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％で存在するか、好ましくは、該オクトレオチドが、該組成物の約１重量％〜約８重量％で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
注射可能な皮下処方物であり、任意選択的に、体積が約０．２０ｍＬ〜約２ｍＬであるか、好ましくは、体積が約０．３０ｍＬ〜約１ｍＬである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
１ヶ月に約１回の投与のために処方されているか、好ましくは、３ヶ月に約１回の投与のために処方されているか、より好ましくは、４ヶ月に約１回〜６ヶ月に約１回の投与のために処方されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
制御放出埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）として使用するための流動性組成物を形成する方法であって、
（ａ）水性媒体または体液に少なくとも実質的に不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマー、
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性液体、および
（ｃ）オクトレオチド
を任意の順序で混合する工程を含み、
該混合を、制御放出埋没物として使用するための流動性組成物を形成するのに十分な期間行う方法。
【請求項１４】
前記生体適合性熱可塑性ポリマーおよび前記生体適合性極性非プロトン性液体を混合して混合物を形成させ、該混合物を前記オクトレオチドと混合して前記流動性組成物を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者の体内にｉｎ ｓｉｔｕで形成された生分解性埋没物であって、
（ａ）請求項１に記載の組成物を該患者の体内に注射すること、および
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性液体を消散させて（ｄｉｓｓｉｐａｔｅ）、固体またはゲルの生分解性埋没物を生成すること
を含む工程によって形成された、生分解性埋没物。
【請求項１６】
前記組成物が、有効量の生分解性熱可塑性ポリマー、有効量の生体適合性極性非プロトン性液体、および有効量のオクトレオチドを含み、前記固体埋没物が、患者の体内で該固体埋没物が生分解する時に、有効量のオクトレオチドを長期間放出し、任意選択的に、該患者がヒトである、請求項１５に記載の生分解性埋没物。
【請求項１７】
生きている患者の体内にｉｎ ｓｉｔｕで生分解性埋没物を形成する方法であって、
（ａ）請求項１に記載の流動性組成物を該患者の体内に注射する工程と、
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性液体を消散させて、固体またはゲルの生分解性埋没物を生成する工程と
を含む、方法。
【請求項１８】
前記固体生分解性埋没物が、前記患者の体内で該埋没物が生分解するにつれて、拡散、侵食、または拡散と侵食との組み合わせによって有効量のオクトレオチドを放出する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記オクトレオチドが塩の形態であり、該塩の対イオン（ｇｅｇｅｎｉｏｎ）が、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸に由来するか、好ましくは、該対イオンが、ポリカルボン酸である、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項２０】
皮下注射された場合に組織壊死が最小である性質を有する、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項２１】
キットであって、
（ａ）体液および生体適合性極性非プロトン性液体に少なくとも実質的に不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーを含む組成物を含む第１の容器、および
（ｂ）オクトレオチドを含む第２の容器
を含み、任意選択的に、該第１の容器がシリンジであり、任意選択的に、該第２の容器がシリンジであり、任意選択的に、該オクトレオチドが凍結乾燥されており、任意選択的に、該キットが、さらに、説明書を含み、任意選択的に、該第１の容器を該第２の容器に接続することができるか、任意選択的に、該第１の容器および該第２の容器が、互いに直接接続されるようにそれぞれ構成されている、キット。
【請求項２２】
埋没物であって、
（ａ）水性媒体または体液に少なくとも実質的に不溶性を示す生体適合性熱可塑性ポリマー、および
（ｂ）オクトレオチド
を含み、該埋没物が、固体またはゲルの一体化構造を有する、埋没物。
【請求項２３】
前記埋没物が、固体またはゼラチン状のマトリックスを有し、該マトリックスが、表皮に取り囲まれたコアである、請求項２２に記載の埋没物。
【請求項２４】
前記埋没物が固体であり、且つ微小孔性である、請求項２３に記載の埋没物。
【請求項２５】
体液に非常にわずかな可溶性から全ての比率での完全な可溶性までを示し、熱可塑性ポリエステルの少なくとも一部が少なくとも部分的に溶解する生体適合性有機液体をさらに含み、任意選択的に、該生体適合性有機液体の量が、前記埋没物の総重量の約５重量％未満であり、任意選択的に、該生体適合性有機液体の量が、経時的に減少する、請求項２２に記載の固体埋没物。
【請求項２６】
前記コアが、直径約１〜１０００ミクロンの孔を含み、任意選択的に、表皮が、該コアの孔の直径よりも小さい直径の孔を含み、任意選択的に、該表皮の孔が、該表皮が該コアと比較して機能的に非多孔質であるようなサイズである、請求項２４に記載の固体埋没物。
【請求項２７】
実質的に線形である累積放出プロフィールを有する、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項２８】
ソマトスタチン分泌過多、胃腸症候群に関連する不調（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、インスリン、グルカゴン、またはソマトトロピン経路の不均衡、機能亢進、機能低下に関連する不調、またはソマトトロピンまたはソマトスタチンの受容体機能に関連する不調を有する患者を処置する方法であって、少なくとも実質的に水不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体と組み合わせた有効量のオクトレオチドを該患者に投与する工程を含み、好ましくは、該不調が、糖尿病、心血管不全または心血管の異常な活動（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）、血管障害、カルチノイド症候群、ソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体に関連する癌に関連するか、より好ましくは、該不調が、増殖性眼疾患、新生血管増殖性眼疾患、または糖尿病性眼疾患に関連する、方法。
【請求項２９】
糖尿病性網膜症患者の治療方法であって、患者に、少なくとも実質的に水不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体と組み合わせた有効量のオクトレオチドを投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
カルチノイド症候群患者の治療方法であって、患者に、少なくとも実質的に水不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体と組み合わせた有効量のオクトレオチドを投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
前記不調の治療のために指定された別の公知の薬学的化合物との併用療法をさらに含む、請求項２８に記載の患者の治療方法。
【請求項１】
流動性組成物であって、
（ａ）体液に少なくとも実質的に不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマー、
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性有機液体、および
（ｃ）オクトレオチド
を含む、流動性組成物。
【請求項２】
前記有機液体が、アミド、エステル、炭酸塩、ケトン、エーテル、およびスルホニルからなる群から選択され、前記生体適合性極性非プロトン性液体が水性媒体または体液に不溶性から全ての比率での完全な溶解性までの範囲の溶解性を示す、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項３】
前記生分解性熱可塑性ポリマーが１つまたは複数のヒドロキシカルボン酸のポリエステルであるか、１つまたは複数のジオールと１つまたは複数のジカルボン酸とを組み合わせたポリエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒドロキシカルボン酸が二量体形態である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリエステルが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、そのコポリマー、そのターポリマー、またはその任意の組み合わせである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、末端カルボキシル基を有する５０／５０、５５／４５、７５／２５、８５／１５、９０／１０、または９５／５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）であるか、末端カルボキシル基を持たない５０／５０、５５／４５、７５／２５、８５／１５、９０／１０、または９５／５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コグリコリド）であり、任意選択的に、該末端カルボキシル基を持たないポリエステルがジオールで伸長される、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、前記組成物の約２０重量％〜約９０重量％または約３０重量％〜約７０重量％で存在し、任意選択的に、該生分解性熱可塑性ポリエステルの平均分子量が、約１５，０００〜約４５，０００ダルトン、好ましくは約２０，０００〜約４０，０００ダルトンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記生体適合性極性非プロトン性液体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、またはその任意の組み合わせであり、好ましくは、該生体適合性極性非プロトン性液体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記生体適合性極性非プロトン性液体が、前記組成物の約１０重量％〜約９０重量％で存在するか、好ましくは、該生体適合性極性非プロトン性液体が、該組成物の約３０重量％〜約７０重量％で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記オクトレオチドが、前記組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％で存在するか、好ましくは、該オクトレオチドが、該組成物の約１重量％〜約８重量％で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
注射可能な皮下処方物であり、任意選択的に、体積が約０．２０ｍＬ〜約２ｍＬであるか、好ましくは、体積が約０．３０ｍＬ〜約１ｍＬである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
１ヶ月に約１回の投与のために処方されているか、好ましくは、３ヶ月に約１回の投与のために処方されているか、より好ましくは、４ヶ月に約１回〜６ヶ月に約１回の投与のために処方されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
制御放出埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）として使用するための流動性組成物を形成する方法であって、
（ａ）水性媒体または体液に少なくとも実質的に不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマー、
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性液体、および
（ｃ）オクトレオチド
を任意の順序で混合する工程を含み、
該混合を、制御放出埋没物として使用するための流動性組成物を形成するのに十分な期間行う方法。
【請求項１４】
前記生体適合性熱可塑性ポリマーおよび前記生体適合性極性非プロトン性液体を混合して混合物を形成させ、該混合物を前記オクトレオチドと混合して前記流動性組成物を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者の体内にｉｎ ｓｉｔｕで形成された生分解性埋没物であって、
（ａ）請求項１に記載の組成物を該患者の体内に注射すること、および
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性液体を消散させて（ｄｉｓｓｉｐａｔｅ）、固体またはゲルの生分解性埋没物を生成すること
を含む工程によって形成された、生分解性埋没物。
【請求項１６】
前記組成物が、有効量の生分解性熱可塑性ポリマー、有効量の生体適合性極性非プロトン性液体、および有効量のオクトレオチドを含み、前記固体埋没物が、患者の体内で該固体埋没物が生分解する時に、有効量のオクトレオチドを長期間放出し、任意選択的に、該患者がヒトである、請求項１５に記載の生分解性埋没物。
【請求項１７】
生きている患者の体内にｉｎ ｓｉｔｕで生分解性埋没物を形成する方法であって、
（ａ）請求項１に記載の流動性組成物を該患者の体内に注射する工程と、
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性液体を消散させて、固体またはゲルの生分解性埋没物を生成する工程と
を含む、方法。
【請求項１８】
前記固体生分解性埋没物が、前記患者の体内で該埋没物が生分解するにつれて、拡散、侵食、または拡散と侵食との組み合わせによって有効量のオクトレオチドを放出する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記オクトレオチドが塩の形態であり、該塩の対イオン（ｇｅｇｅｎｉｏｎ）が、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸に由来するか、好ましくは、該対イオンが、ポリカルボン酸である、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項２０】
皮下注射された場合に組織壊死が最小である性質を有する、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項２１】
キットであって、
（ａ）体液および生体適合性極性非プロトン性液体に少なくとも実質的に不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーを含む組成物を含む第１の容器、および
（ｂ）オクトレオチドを含む第２の容器
を含み、任意選択的に、該第１の容器がシリンジであり、任意選択的に、該第２の容器がシリンジであり、任意選択的に、該オクトレオチドが凍結乾燥されており、任意選択的に、該キットが、さらに、説明書を含み、任意選択的に、該第１の容器を該第２の容器に接続することができるか、任意選択的に、該第１の容器および該第２の容器が、互いに直接接続されるようにそれぞれ構成されている、キット。
【請求項２２】
埋没物であって、
（ａ）水性媒体または体液に少なくとも実質的に不溶性を示す生体適合性熱可塑性ポリマー、および
（ｂ）オクトレオチド
を含み、該埋没物が、固体またはゲルの一体化構造を有する、埋没物。
【請求項２３】
前記埋没物が、固体またはゼラチン状のマトリックスを有し、該マトリックスが、表皮に取り囲まれたコアである、請求項２２に記載の埋没物。
【請求項２４】
前記埋没物が固体であり、且つ微小孔性である、請求項２３に記載の埋没物。
【請求項２５】
体液に非常にわずかな可溶性から全ての比率での完全な可溶性までを示し、熱可塑性ポリエステルの少なくとも一部が少なくとも部分的に溶解する生体適合性有機液体をさらに含み、任意選択的に、該生体適合性有機液体の量が、前記埋没物の総重量の約５重量％未満であり、任意選択的に、該生体適合性有機液体の量が、経時的に減少する、請求項２２に記載の固体埋没物。
【請求項２６】
前記コアが、直径約１〜１０００ミクロンの孔を含み、任意選択的に、表皮が、該コアの孔の直径よりも小さい直径の孔を含み、任意選択的に、該表皮の孔が、該表皮が該コアと比較して機能的に非多孔質であるようなサイズである、請求項２４に記載の固体埋没物。
【請求項２７】
実質的に線形である累積放出プロフィールを有する、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項２８】
ソマトスタチン分泌過多、胃腸症候群に関連する不調（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、インスリン、グルカゴン、またはソマトトロピン経路の不均衡、機能亢進、機能低下に関連する不調、またはソマトトロピンまたはソマトスタチンの受容体機能に関連する不調を有する患者を処置する方法であって、少なくとも実質的に水不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体と組み合わせた有効量のオクトレオチドを該患者に投与する工程を含み、好ましくは、該不調が、糖尿病、心血管不全または心血管の異常な活動（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）、血管障害、カルチノイド症候群、ソマトスタチンまたはソマトスタチン受容体に関連する癌に関連するか、より好ましくは、該不調が、増殖性眼疾患、新生血管増殖性眼疾患、または糖尿病性眼疾患に関連する、方法。
【請求項２９】
糖尿病性網膜症患者の治療方法であって、患者に、少なくとも実質的に水不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体と組み合わせた有効量のオクトレオチドを投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
カルチノイド症候群患者の治療方法であって、患者に、少なくとも実質的に水不溶性を示す生分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体と組み合わせた有効量のオクトレオチドを投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
前記不調の治療のために指定された別の公知の薬学的化合物との併用療法をさらに含む、請求項２８に記載の患者の治療方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【公表番号】特表２００８−５２４２３５（Ｐ２００８−５２４２３５Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４６８８２（Ｐ２００７−５４６８８２）
【出願日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４５３４６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６５９５１
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５０５３４０９７３）キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． (8)
【出願人】（５０７１９８３８１）
【出願人】（５０７１９８３９２）
【出願人】（５０７１９８４０６）
【出願人】（５０７１９８４１７）
【出願人】（５０７１９８４２８）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４５３４６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６５９５１
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５０５３４０９７３）キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． (8)
【出願人】（５０７１９８３８１）
【出願人】（５０７１９８３９２）
【出願人】（５０７１９８４０６）
【出願人】（５０７１９８４１７）
【出願人】（５０７１９８４２８）
【Ｆターム（参考）】
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