オンダンセトロン含有口腔内極性及び非極性スプレー
口腔粘膜で急速に吸収されて効果がすぐに現れるオンダンセトロンを備える極性もしくは非極性溶媒を用いた口腔エアロゾルスプレーもしくはカプセルが開発されている。本発明の口腔内極性組成物は、処方１：水性極性溶媒、オンダンセトロン及び任意の風味料、処方２：水性極性溶媒、オンダンセトロン、任意の風味料及び噴射剤、処方３：非極性溶媒、オンダンセトロン及び任意の風味料、処方４：非極性溶媒、オンダンセトロン、任意の風味料及び噴射剤、処方５：極性溶媒と日極性溶媒との混合物、オンダンセトロン及び任意の風味料、処方６：極性溶媒と非極性溶媒との混合物、オンダンセトロン、任意の風味料及び噴射剤を備える。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願の相互参照）
本願は、１９９７年１０月１日出願の米国指定段階のＰＣＴ／ＵＳ９７／１７８９９の部分継続出願である２０００年３月２９日出願の特許願第０９／５３７,１１８号の部分継続出願であり係属中の２００２年８月２９日出願の特許願第１０／２３０,０８５号の部分継続出願であり、これらの内容を本明細書に参照により援用する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の生物学的活性化合物が口腔粘膜を通した方が、胃もしくは腸を通した他の投与経路よりもよく吸収されることが知られている。しかも、後者の経路による投与に適した処方には、それ自身問題がある。例えば、生物学的活性化合物は、噴射剤、溶媒等のような調合物の他の成分に適合しなければならない。これまでそうした多くの処方が提案されてきた。例えば、特許文献１には、ポリエーテルアルコールの混合物に溶解した抗心臓発作薬ニフェジピンの投与用ゼラチン軟カプセルが記載されている。特許文献２には、ニフェジピンを含有するチュアブルゼラチン硬カプセルが記載されている。薬剤の溶液もしくは分散液を含有するチュアブルゼラチンカプセルが特許文献３に記載されている。特許文献４および特許文献５には、ニトログリセリン、エタノール及びその他の成分を含む口腔粘膜への投与用ニトログリンセリンスプレーが記載されている。経口投与用ポンプスプレーが特許文献６に記載されている。炭化水素噴射剤と粘膜表面への投与用薬剤を含有するエアロゾル組成物が特許文献７、特許文献８、特許文献９及び特許文献１０に記載されている。これらの文献は、膜を通じてというよりむしろ吸入により投与される溶液の生体利用能について議論していることに留意すべきである。
【０００３】
オンダンセトロンは５−ＨＴ３受容体拮抗薬である。オンダンセトロンの構造は以下に示す。
【０００４】
オンダンセトロンは嘔気及び／又は嘔吐、とりわけ化学療法及び放射線治療で誘発された嘔気及び／又は嘔吐を治療するのに使用する抗嘔吐剤である（非特許文献１）。また、オンダンセトロンは手術前の抗嘔吐剤として使用する（非特許文献２）。フェノチアジンもしくはブチロフェノンのようなコルチコステロイドと組み合わせてオンダンセトロンを投与すると、抗嘔吐剤としての効き目を改善できる（非特許文献３）。さらに、オンダンセトロンは不安症を治療するにも使用することができる（非特許文献４）。
【０００５】
オンダンセトロンを経口、静脈内、もしくは筋内に投与することができる。化学療法で誘発された重篤な嘔吐に対する抗嘔吐剤として投与する時、オンダンセトロンは通常化学療法前に約１５分から約３０分かけて３２ｍｇの一日量を静脈内注射によって一度に投与するか、もしくは０．１−０．１５ｍｇ／ｋｇの量を初回は化学療法の約３０分前に、２回目以降は初回から4時間及び8時間後に静脈内に３回に分けて投与する。化学療法で誘発された重篤な嘔吐を治療するために、オンダンセトロンは３２ｍｇの一日量をデキゾメサゾン２０ｍｇの一日量と組み合わせて、それぞれ静脈内注射によって投与することができる。化学療法で誘発された穏やかな嘔吐に対しては、オンダンセトロンを８ｍｇ（錠剤）もしくは１０ｍｇ（溶液）の投与量で通常化学療法の３０分前に経口で（錠剤もしくは溶液として）投与し、引き続き２回目投与はその８時間後に行う。次いで、この投与量を化学療法に引き続いて１日から２日間、１日当たり２回繰り返すことができる（非特許文献５）。
【０００６】
オンダンセトロンの口内の生体利用効率は、投与後３０−６０分後の有効血中濃度で約６０％である。オンダンセトロンは約３−４時間の血漿寿命で広範囲に代謝される。オンダンセトロンの副作用は穏やかであり、頭痛、便秘及び目眩が含まれる（非特許文献６）。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，６８９，２３３号
【特許文献２】米国特許第４，７５５，３８９号
【特許文献３】米国特許第４，９３５，２４３号
【特許文献４】米国特許第４，９１９，９１９号
【特許文献５】米国特許第５，３７０，８６２号
【特許文献６】米国特許第５，１８６，９２５号
【特許文献７】英国特許第２，０８２，４５７号
【特許文献８】米国特許第３，１５５，５７４号
【特許文献９】米国特許第５，０１１，６７８号
【特許文献１０】米国特許第５，１２８，１３２号
【非特許文献１】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.２６０
【非特許文献２】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.３０４
【非特許文献３】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.９２８
【非特許文献４】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.４２７
【非特許文献５】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.９２８−９３０
【非特許文献６】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.９２８−９３０
【発明の開示】
【０００８】
口腔粘膜で急速に吸収されて効果がすぐに現れる生物学的に活性化合物を備える極性もしくは非極性溶媒を用いた口腔エアロゾルスプレーもしくは噛むゼラチン軟カプセルが開発されている。
【０００９】
薬学的に許容避ける非極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内エアロゾルスプレー組成物は、全体組成の重量％で、薬学的に許容される噴射剤５−８０％、非極性溶媒１９−８５％、活性化合物０．０５−５０％を備え、更に風味料０．０１−１０％を適宜含む。好ましい組成物は、噴射剤１０−７０%、非極性溶媒２５−８９．９％、活性化合物０．０１−４０％、風味料１−８％を備え、より好ましいものは、噴射剤２０−７０％、非極性溶媒２５−７４．７５％、活性化合物０．２５−３５％、風味料２−７．５％を備える。
【００１０】
また、薬学的に許容される極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内エアロゾルスプレー組成物を噴射剤により生じるエアロゾルの形で投与する。この場合、該組成物は、全体組成の重量％で、水性極性溶媒１０−９７％、活性化合物０．１−２５％を備え、更に全体組成に対し風味料０．０５−１０重量％と噴射剤２−１０重量％を含む。好ましい組成物は、非極性溶媒２０−９７％、活性化合物０．１−１５％、風味料０．１−５％及び噴射剤２−５％を備え、より好ましいものは、極性溶媒２５−９７％、活性化合物０．２−２５％、風味料０．１−２．５％及び噴射剤２−４％を備える。
【００１１】
別の実施態様においては、薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内極性エアロゾルスプレー組成物（すなわち噴射剤により生じるエアロゾルの形で投与し得る）は、極性溶媒と非極性溶媒との混合物を含み、全体組成の重量％で、溶媒１０−９７％、活性化合物０．０５−５０％及び噴射剤５−８０％を備え、任意に味覚マスク及び／又は風味料０．０１−１０％を含む。好ましい組成物は、溶媒２０−９７％、活性化合物０．１−４９％、噴射剤１０−７０％並びに味覚マスク及び／又は風味料０．０１−１０％を備え、より好ましいものは、溶媒２５−９７％、活性化合物０．２５−３５％、噴射剤２０−７０％並びに味覚マスク及び／又は風味料２−７．５％を備える。極性溶媒対非極性溶媒の比率は、約１：９９−約９９：１の範囲内でよいが、約６０：４０−約４０：６０が好ましく、約５０：５０が最も好ましい。
【００１２】
薬学的に許容される非極性溶媒中に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内ポンプスプレー組成物、すなわち噴射剤無しの組成物は、全体組成の重量％で、非極性溶媒３０−９９．６９％及び活性化合物０．００５−５５％を備え、更に風味料０．１−１０％を適宜含む。好ましい組成物は、極性溶媒３７−９８．５８％、活性化合物０．００５−５５％、風味料０．５−８％を備え、より好ましいものは、極性溶媒６０．９−９７．０６％、活性化合物０．０１−４０％、風味料０．７５−７．５％を備える。
【００１３】
別の実施態様では、薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の口腔内ポンプスプレー組成物（すなわち、噴射剤無しの組成物）は、極性溶媒と非極性溶媒の混合物を含み、全体組成の重量％で、溶媒３０−９９．６９％及び活性化合物０．００１−６０％を備え、任意に味覚マスク及び／又は風味料０．１−１０％を含む。好ましい組成物は、溶媒３７−９８．５８％、活性化合物０．００５−５５％、味覚マスク剤及び／又は風味料０．５−８％を備え、より好ましいものは、溶媒６０．９−９７．０６％、活性化合物０．０１−４０％、味覚マスク剤及び／又は風味料０．７５−７．５％を備える。極性溶媒対非極性溶媒の比率は、約１：９９−約９９：１の範囲内でよいが、約６０：４０−約４０：６０が好ましく、約５０：５０がさらに好ましい。
【００１４】
薬学的に許容される非極性溶媒に少なくとも部分的に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の噛むゼラチン軟カプセルに供給した充填組成物は、全体組成の重量％で、非極性溶媒４−９９．９９％、乳化剤０−２０％、活性化合物０．１−８０％を備え、ただし該充填剤組成物が１０％未満の水を含有し、更に風味料０．０１−１０％を適宜含む。好ましい噛むゼラチン軟カプセルは、非極性溶媒２１．５−９９．９７５％、乳化剤０−１５％、活性化合物０．０２５−７０％、風味料１−８％を備え、より好ましいものは、非極性溶媒２８．５−９７．９％、乳化剤０−１０％、活性化合物０．１−６５．０％、風味料２−６％を備える。
【００１５】
薬学的に許容される極性溶媒に少なくとも部分的に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の噛むゼラチン軟カプセルに供給した組成物は、全体組成の重量％で、極性溶媒２５−９９．８９％、乳化剤０−２０％、活性化合物０．０１−６５％を備え、ただし該化合物が１０％未満の水を含有し、更に風味料０．１−１０重量％を適宜含む。好ましい噛むゼラチン軟カプセルは、極性溶媒３７−９６．９２５％、乳化剤０−１５％、活性化合物０．０２５−５５％、風味料１−８％を備え、よりこのましいものは、極性溶媒４４−９６．９２５％、乳化剤０−１０％、活性化合物０．０７５−５０％、風味料２−６％を備える。
【００１６】
本発明の目的は、活性化合物含有スプレーの非常に細かい飛沫又は噛むカプセルからの溶液もしくはペーストで粘膜を覆うことである。
【００１７】
また、本発明の目的は、哺乳動物、望ましくはヒトの口腔粘膜に規定量の生物学的活性化合物をスプレーもしくは噛むカプセルにより、またはゼラチン軟カプセルから投与するである。
【００１８】
更なる目的は、非極性もしくは極性のエアロゾルスプレー処方の組成物を備えた密閉エアロゾルスプレー容器、及び該容器から規定量の組成物を放出するのに適した計量バルブである。
【００１９】
エアロゾルバルブの作動後に噴射剤を蒸発させると、溶媒と活性化合物を含む細かい飛沫の霧が形成される。
【００２０】
噴射剤は非フロンの物質、好ましくは直鎖もしくは分枝鎖構造のＣ３−８炭化水素である。噴射剤は、実質的に非水溶性とすべきである。噴射剤はエアロゾル容器内に圧力を生じ、これは予期した通常の使用下でバルブを作動させた時に溶媒を容器から噴射するのに十分な圧力であるが、容器及びバルブ栓を破損するほど過剰な圧力ではない。
【００２１】
非極性溶媒は、非極性炭化水素、好ましくはＣ７−１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、脂肪酸エステル、及びミグリオールのようなトリグリセリドである。溶媒は活性化合物を溶解し、また噴射剤と混ざらなければならない。すなわち、溶媒と噴射剤は０−４０℃の温度かつ１−３気圧の圧力範囲で単一相を形成する必要がある。
【００２２】
本発明の極性及び非極性のエアロゾルスプレー組成物は、密閉した加圧容器から投与することを意図している。作動の度に容器内に空気が入ってしまうポンプスプレーと異なり、本発明のエアロゾル容器は製作時に密封される。この容器の内容物は、作動の度に大気中のガスの流入を許可しない計量バルブの作動により放出される。かかる容器は市販されている。
【００２３】
更なる目的は、ポンプスプレー処方の組成物を含有するポンプスプレー容器、および該容器から組成物の所定量を放出するのに適した計量バルブである。
【００２４】
更なる目的は、前述の組成物を含有する噛むゼラチン軟カプセルである。処方は、活性化合物を含有する粘性溶液もしくはペーストでよい。溶液が好ましいけれども、活性化合物が選択した溶媒に溶解しないかもしくは部分的に溶解する場合にペースト充填物を使用してもよい。水を用いてペースト組成物の一部を形成する場合、水はその１０％を超えるべきではない（特記しない限り、％は重量換算である）。
【００２５】
極性もしくは非極性の溶媒は、ゼラチンの殻及び活性化合物と相溶するように選択する。溶媒は活性化合物を溶解するのが好ましい。しかし、活性化合物を溶解しないかもしくはわずかに溶解する他の成分を使用してペースト充填物を形成してもよい。
【００２６】
ゼラチン軟カプセルは当業界で周知である。例えば、特許文献３にかかるカプセルが開示されている。本発明のカプセルは、噛む事により低粘性の溶液もしくはペーストを放出し、口腔粘膜を活性化合物で被覆することを意図している。全体を飲み込むもしくは噛んでから飲み込む代表的なカプセルは、活性化合物を胃に運ぶため、最大血中レベルに達し化合物が初回通過効果を受けるまでに非常に大きな遅延時間を生じる。口腔粘膜による化合物のより一層の吸収と初回通過効果の機会がないため、本発明の噛むカプセルの使用はひどい遅延時間を解消して生物学的効果の開始を促進する。本発明のゼラチン軟カプセルの殻は、例えばゼラチン50-75％、グリセリン20-30％、着色料0.5-1.5％、水5-10％及びソルビトール2-10％からなる。
【００２７】
活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系を活性化するアミン、スルホニル尿素、抗体、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠導入剤、抗喘息剤、気管支拡張剤、抗嘔吐剤、ヒスタミンH-2受容体拮抗薬、バルビツール酸塩、プロスタグランジン及び栄養補助食品とすることができる。
【００２８】
また、活性化合物は、抗ヒスタミン薬、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン系薬及び麻薬性鎮痛剤とすることができる。限定しないが、これら活性化合物は非極性ポンプスプレーの処方および用途に特に適している。
【００２９】
更に、活性化合物は、抗利尿薬、抗筋痙攣薬、抗痙攣薬、抗尿失禁剤、下痢止め薬、嘔吐及び／もしくは嘔気治療薬、平滑筋収縮剤、抗分泌腺薬、酵素、抗利尿薬、抗潰瘍薬、胆汁酸置換薬及び／又は胆石溶解薬、又はそれらの混合物とすることができる。
【００３０】
一つの実施態様では、活性化合物はオンダンセトロンもしくはそれらの薬学的に許容される塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明における好ましい活性化合物は、イオン化された塩もしくは薬学的に許容される塩の遊離塩基である（ただし、エアロゾルもしくはポンプスプレー組成物に関しては、スプレー溶媒に可溶である）。これら化合物は本発明の非極性溶媒に有用な濃度で可溶であるか、もしくは有用な濃度でペーストとして調製することができる。口腔粘膜により化合物の吸収が促進されるので、これら濃度は化合物の標準的な許容投与量以下とすることができる。本発明のこの特徴は、初回通過効果が大きい時（40-99.99％）、特に重要である。
【００３２】
非極性スプレーの噴射剤として、プロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン及びネオペンタン並びにこれらの混合物を使用することができる。噴射剤が０．２％以下、通常０．１−０．２％の含水量を有しても差し支えない。ここですべての％は、特記しない限り重量換算である。噴射剤を合成して活性化合物に有害な汚染物質の存在を最小化するのか好ましい。これら汚染物質としては、酸化剤、還元剤、ルイス酸もしくはルイス塩基及び水がある。水が０．２％まででもよいことを除けば、これらのそれぞれの濃度は０．１％以下とすべきである。
【００３３】
カプセル及び非極性スプレーに適した非極性溶媒には、（Ｃ２−Ｃ２４）脂肪酸（Ｃ２−Ｃ６）エステル、Ｃ７−Ｃ１８炭化水素、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルエステル及び対応する酸のトリグリセリドが含まれる。カプセル充填物がペーストである場合、他の液体成分を上記の低分子量溶媒に代えて使用してもよい。これらは、大豆油、コーン油、その他の植物油を含む。
【００３４】
極性カプセルもしくはスプレー用の溶媒として、４００−１０００Ｍｗ（好ましくは４００−６００）の低分子量ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、低分子量（Ｃ２−Ｃ８）のモノ及びポリオール、及びＣ7−Ｃ18の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素のアルコールを使用することができる。また、グリセリンも存在してもよく、水もスプレーに使用してもよいが、カプセルには限定的な量で使用してもよい。
【００３５】
ゼラチンの殻を作るために使用したグリセリンと水のいくらかが、殻の硬化中に殻から充填物に移行するかもしれない。同様に、硬化する間及びカプセルの貯蔵寿命中でさえ、充填物から殻への成分の移行があるかもしれない。
【００３６】
それ故、ここでの値は調製されたときの組成物のものであり、軽微な変化が起こることは本発明の範囲内である。
【００３７】
好ましい風味料は合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリン等）及びこれらの組み合わせである。
【００３８】
組成物はさらに味覚マスクを含んでもよい。ここで使用する「味覚マスク」という用語は、苦味もしくは酸味のような不快な風味を隠すかもしくは最小にする薬品を意味する。代表的な味覚マスクは、バニリン、エチルバニリン、マルトール、イソアミルアセテート、エチルオキシハイドレート、アニス酸アルデヒド及びプロピレングリコール（「ＰＦＣ ９８８５ 苦味マスク」としてニュージランドのファルマシューティカル フレーバー クリニック オブ カンデンから市販されている）の組み合わせである。風味料と組み合わせた味覚マスクは、活性化合物がアルカロイドである時、アルカロイドはしばしば苦味を持っているので、特に有利である。
【００３９】
活性な物質は、シクロスポリン、セルモレリン、酢酸オクトレオチド、カルシトニン−サーモン、インスリン リスプロ、コハク酸スマトリプタン、クロゼピン（clozepine）、シクロベンザプリン、塩酸デキシフェンフルラミン、グリブリド、ジドブジン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、塩酸オンダンセトロン、ジメンヒドリネート、塩酸シメチジン、ファモチジン、フェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロスト トロメタミン、カルボプロスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、テルブタリン、テオフィリン、硫酸アルブテロール、及び栄養補助食品、特に限定しないが、すなわちカルニチン、バレリアン、エキナシア、並びにその類似物のような薬理作用の栄養素からなる群より選択された活性化合物を含む。
【００４０】
別の実施態様では、活性化合物が、抗利尿薬、抗筋痙攣薬、抗痙攣薬、尿失禁治療薬、抗下痢剤、嘔気及び／又は嘔吐治療薬、平滑筋収縮物質、抗分泌物質、酵素、抗利尿薬、胆汁酸置換薬及び／又は胆石溶解剤又はこれらの混合物である。
【００４１】
ある実施態様においては、活性化合物が抗利尿剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗利尿薬は、特に限定しないが、アセタゾラミド、ベンズチアジド、ベンドロフルメタジン（bendroflumethazide）、ブメタニド、クロルタリドン、クロロチアジン、エタクリン酸、フルセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネサゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン（triamterene）、トルセミド、トリクロルメチアジド及びこれらの混合物を含む。
【００４２】
ある実施態様においては、活性化合物が抗筋痙攣物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗筋痙攣物質は、特に限定しないが、バクロフェン、ボツリヌス毒素、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、ジアゼパム、メタキサロン、メトカルバモル、オルフェナドリン、チザニジン及びこれらの混合物を含む。
【００４３】
一つの実施態様では、活性化合物が抗痙攣物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗痙攣物質は、特に限定しないが、アトロピン、バクロフェン、ジシクロミン、ヒヨスチン、プロパンテリン、オキシブチニン、Ｓ−オキシブチニン、チザニジン及びこれらの混合物を含む。
【００４４】
一つの実施態様では、活性化合物が尿失禁治療用物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した尿失禁治療用物質は、特に限定しないが、ダリフェナシン（darifenacin）、バミカミド、デトロール、ジトロパン（ditropan）、イミプラミン及びこれらの混合物を含む。
【００４５】
一つの実施態様では、活性化合物が下痢止めである。本発明の口腔内スプレーの使用に適した下痢止めは、特に限定しないが、オンダンセトロン、パルノセトロン（palnosetron）、トロピセトロン、アタパルジャイト、アトロピン、ビスマス、ジフェノキシレート、ロペラミド及びこれらの混合物を含む。
【００４６】
一つの実施態様では、活性化合物が嘔気及び／又は嘔吐治療用薬剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した嘔気及び／又は嘔吐治療用薬剤は、特に限定しないが、アロセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、メクリジン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、パルノセトロン（palnosetron）、プロクロペラジン、プロメタジン、トリメトベンザミド、トロピセトロン（tropisetron）及びこれらの混合物を含む。
【００４７】
一つの実施態様では、活性化合物が平滑筋収縮物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した平滑筋収縮物質は、特に限定しないが、ヒヨスチンを含む。
【００４８】
一つの実施態様では、活性化合物が抗分泌物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗分泌物質は、特に限定しないが、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テネトプラゾール（tenetoprazole）、エカベト、ミソプロストール、テプレノン及びこれらの混合物を含む。
【００４９】
一つの実施態様では、活性化合物が酵素である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した酵素は、特に限定しないが、a-ガラクトシダーゼ、a-L-イズロニダーゼ、イミグルセラーゼ／アルグルセラーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、パンクレアチン、オルサラジン及びこれらの混合物を含む。
【００５０】
一つの実施態様では、活性化合物が抗利尿剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗利尿剤は、特に限定しないが、デスモプレシン、オキシトシン及びこれらの混合物を含む。
【００５１】
一つの実施態様では、活性化合物が抗潰瘍薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗潰瘍薬は、特に限定しないが、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ミソプロストール、スクラルファート、パントプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール及びこれらの混合物を含む。
【００５２】
一つの実施態様では、活性化合物が胆汁酸置換薬及び／又は胆石溶解薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した胆汁酸置換薬及び／又は胆石溶解薬は、特に限定しないが、ウルソジオールを含む。
【００５３】
一つの実施態様では、活性化合物がオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩である。一つの実施態様では、活性化合物がオンダンセトロン塩酸塩である。
【００５４】
一般に、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が活性化合物である場合、口腔内スプレーは、約０．０１−２０重量／重量（ｗ／ｗ）％のオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を、好ましくは約０．１−１５ｗ／ｗ％、最も好ましくは約０．２−１０ｗ／Ｗ％のオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５５】
更に、本発明はオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を備える口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することによる患者の嘔吐を治療する方法に関するものである。
【００５６】
一つの実施態様では、嘔吐は化学療法によって誘発された嘔吐である。
【００５７】
別の実施態様では、嘔吐は放射線によって誘発された嘔吐である。
【００５８】
別の実施態様では、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を、フェノチアジンもしくはブチロフェノンのようなコルチコステロイドと組み合わせて投与する。
【００５９】
別の実施態様では、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を、デキサメタゾンと組み合わせて投与する。
【００６０】
化学療法もしくは放射線によって誘発された嘔吐を治療するための別の実施態様では、患者の口腔粘膜にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を化学療法もしくは放射線治療の始まる前に噴霧する。一般に、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を患者の口腔粘膜に化学療法もしくは放射線治療の開始の約５分から２時間前に、好ましくは約１５分から１時間前、更に好ましくは約30分前に噴霧する。別の実施態様では、化学療法もしくは放射線治療後にさらにオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一般に、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を患者の口腔粘膜に化学療法もしくは放射線治療終了の約１時間から６時間、好ましくは約２時間から５時間、さらに好ましくは約４時間後に噴霧する。
【００６１】
別の実施態様では、嘔吐が麻酔薬によって生じた嘔吐である。従って、本発明は、麻酔を投与する前に、治療に有効な量のオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を備える口腔内スプレーを患者の口腔粘膜に噴霧することによる麻酔の投与方法にも関するものである。
【００６２】
また、本発明は、治療に有効な量のオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を備える口腔内スプレーを患者の口腔粘膜に噴霧することによる患者の不安症の治療法にも関するものである。
【００６３】
本発明の処方には、活性化合物もしくはその薬学的に許容される塩を備える。「薬学的に許容される塩」という用語は、有機及び無機の酸もしくは塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸もしくは塩基から調製した塩を意味する。
【００６４】
本発明の活性化合物が酸性である場合、塩を薬学的に許容される塩基から調製してもよい。あらゆる安定な無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。とりわけ、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される有機の無毒の塩基から誘導される塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルフォリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルーグルコサミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のような、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００６５】
本発明の活性化合物が塩基性である場合、塩を薬学的に許容される無毒な酸から調製してもよい。かかる酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等がある。とりわけ、クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
【００６６】
治療方法を議論するとき、活性化合物はその薬学的に許容される塩を含むことを意味する。ある種の処方をここで述べているけれども、哺乳動物もしくはヒトに投与すべき実際の量は治療している医師が決めなければならない。
【００６７】
本発明は、次の実施例を参照することによってさらに規定されるがこれらに限定するものではない。
【００６８】
以下は特定の類の実施例である。特記しない限り、すべての値は重量％である。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、哺乳動物の系における薬学的に活性な物質の吸収及び処理の経路の概念図である。
【００７０】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願の相互参照）
本願は、１９９７年１０月１日出願の米国指定段階のＰＣＴ／ＵＳ９７／１７８９９の部分継続出願である２０００年３月２９日出願の特許願第０９／５３７,１１８号の部分継続出願であり係属中の２００２年８月２９日出願の特許願第１０／２３０,０８５号の部分継続出願であり、これらの内容を本明細書に参照により援用する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の生物学的活性化合物が口腔粘膜を通した方が、胃もしくは腸を通した他の投与経路よりもよく吸収されることが知られている。しかも、後者の経路による投与に適した処方には、それ自身問題がある。例えば、生物学的活性化合物は、噴射剤、溶媒等のような調合物の他の成分に適合しなければならない。これまでそうした多くの処方が提案されてきた。例えば、特許文献１には、ポリエーテルアルコールの混合物に溶解した抗心臓発作薬ニフェジピンの投与用ゼラチン軟カプセルが記載されている。特許文献２には、ニフェジピンを含有するチュアブルゼラチン硬カプセルが記載されている。薬剤の溶液もしくは分散液を含有するチュアブルゼラチンカプセルが特許文献３に記載されている。特許文献４および特許文献５には、ニトログリセリン、エタノール及びその他の成分を含む口腔粘膜への投与用ニトログリンセリンスプレーが記載されている。経口投与用ポンプスプレーが特許文献６に記載されている。炭化水素噴射剤と粘膜表面への投与用薬剤を含有するエアロゾル組成物が特許文献７、特許文献８、特許文献９及び特許文献１０に記載されている。これらの文献は、膜を通じてというよりむしろ吸入により投与される溶液の生体利用能について議論していることに留意すべきである。
【０００３】
オンダンセトロンは５−ＨＴ３受容体拮抗薬である。オンダンセトロンの構造は以下に示す。
【０００４】
オンダンセトロンは嘔気及び／又は嘔吐、とりわけ化学療法及び放射線治療で誘発された嘔気及び／又は嘔吐を治療するのに使用する抗嘔吐剤である（非特許文献１）。また、オンダンセトロンは手術前の抗嘔吐剤として使用する（非特許文献２）。フェノチアジンもしくはブチロフェノンのようなコルチコステロイドと組み合わせてオンダンセトロンを投与すると、抗嘔吐剤としての効き目を改善できる（非特許文献３）。さらに、オンダンセトロンは不安症を治療するにも使用することができる（非特許文献４）。
【０００５】
オンダンセトロンを経口、静脈内、もしくは筋内に投与することができる。化学療法で誘発された重篤な嘔吐に対する抗嘔吐剤として投与する時、オンダンセトロンは通常化学療法前に約１５分から約３０分かけて３２ｍｇの一日量を静脈内注射によって一度に投与するか、もしくは０．１−０．１５ｍｇ／ｋｇの量を初回は化学療法の約３０分前に、２回目以降は初回から4時間及び8時間後に静脈内に３回に分けて投与する。化学療法で誘発された重篤な嘔吐を治療するために、オンダンセトロンは３２ｍｇの一日量をデキゾメサゾン２０ｍｇの一日量と組み合わせて、それぞれ静脈内注射によって投与することができる。化学療法で誘発された穏やかな嘔吐に対しては、オンダンセトロンを８ｍｇ（錠剤）もしくは１０ｍｇ（溶液）の投与量で通常化学療法の３０分前に経口で（錠剤もしくは溶液として）投与し、引き続き２回目投与はその８時間後に行う。次いで、この投与量を化学療法に引き続いて１日から２日間、１日当たり２回繰り返すことができる（非特許文献５）。
【０００６】
オンダンセトロンの口内の生体利用効率は、投与後３０−６０分後の有効血中濃度で約６０％である。オンダンセトロンは約３−４時間の血漿寿命で広範囲に代謝される。オンダンセトロンの副作用は穏やかであり、頭痛、便秘及び目眩が含まれる（非特許文献６）。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，６８９，２３３号
【特許文献２】米国特許第４，７５５，３８９号
【特許文献３】米国特許第４，９３５，２４３号
【特許文献４】米国特許第４，９１９，９１９号
【特許文献５】米国特許第５，３７０，８６２号
【特許文献６】米国特許第５，１８６，９２５号
【特許文献７】英国特許第２，０８２，４５７号
【特許文献８】米国特許第３，１５５，５７４号
【特許文献９】米国特許第５，０１１，６７８号
【特許文献１０】米国特許第５，１２８，１３２号
【非特許文献１】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.２６０
【非特許文献２】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.３０４
【非特許文献３】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.９２８
【非特許文献４】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.４２７
【非特許文献５】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.９２８−９３０
【非特許文献６】グッドマン・ギルマン薬理書、第９版、ｐ.９２８−９３０
【発明の開示】
【０００８】
口腔粘膜で急速に吸収されて効果がすぐに現れる生物学的に活性化合物を備える極性もしくは非極性溶媒を用いた口腔エアロゾルスプレーもしくは噛むゼラチン軟カプセルが開発されている。
【０００９】
薬学的に許容避ける非極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内エアロゾルスプレー組成物は、全体組成の重量％で、薬学的に許容される噴射剤５−８０％、非極性溶媒１９−８５％、活性化合物０．０５−５０％を備え、更に風味料０．０１−１０％を適宜含む。好ましい組成物は、噴射剤１０−７０%、非極性溶媒２５−８９．９％、活性化合物０．０１−４０％、風味料１−８％を備え、より好ましいものは、噴射剤２０−７０％、非極性溶媒２５−７４．７５％、活性化合物０．２５−３５％、風味料２−７．５％を備える。
【００１０】
また、薬学的に許容される極性溶媒に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内エアロゾルスプレー組成物を噴射剤により生じるエアロゾルの形で投与する。この場合、該組成物は、全体組成の重量％で、水性極性溶媒１０−９７％、活性化合物０．１−２５％を備え、更に全体組成に対し風味料０．０５−１０重量％と噴射剤２−１０重量％を含む。好ましい組成物は、非極性溶媒２０−９７％、活性化合物０．１−１５％、風味料０．１−５％及び噴射剤２−５％を備え、より好ましいものは、極性溶媒２５−９７％、活性化合物０．２−２５％、風味料０．１−２．５％及び噴射剤２−４％を備える。
【００１１】
別の実施態様においては、薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内極性エアロゾルスプレー組成物（すなわち噴射剤により生じるエアロゾルの形で投与し得る）は、極性溶媒と非極性溶媒との混合物を含み、全体組成の重量％で、溶媒１０−９７％、活性化合物０．０５−５０％及び噴射剤５−８０％を備え、任意に味覚マスク及び／又は風味料０．０１−１０％を含む。好ましい組成物は、溶媒２０−９７％、活性化合物０．１−４９％、噴射剤１０−７０％並びに味覚マスク及び／又は風味料０．０１−１０％を備え、より好ましいものは、溶媒２５−９７％、活性化合物０．２５−３５％、噴射剤２０−７０％並びに味覚マスク及び／又は風味料２−７．５％を備える。極性溶媒対非極性溶媒の比率は、約１：９９−約９９：１の範囲内でよいが、約６０：４０−約４０：６０が好ましく、約５０：５０が最も好ましい。
【００１２】
薬学的に許容される非極性溶媒中に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の口腔内ポンプスプレー組成物、すなわち噴射剤無しの組成物は、全体組成の重量％で、非極性溶媒３０−９９．６９％及び活性化合物０．００５−５５％を備え、更に風味料０．１−１０％を適宜含む。好ましい組成物は、極性溶媒３７−９８．５８％、活性化合物０．００５−５５％、風味料０．５−８％を備え、より好ましいものは、極性溶媒６０．９−９７．０６％、活性化合物０．０１−４０％、風味料０．７５−７．５％を備える。
【００１３】
別の実施態様では、薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の口腔内ポンプスプレー組成物（すなわち、噴射剤無しの組成物）は、極性溶媒と非極性溶媒の混合物を含み、全体組成の重量％で、溶媒３０−９９．６９％及び活性化合物０．００１−６０％を備え、任意に味覚マスク及び／又は風味料０．１−１０％を含む。好ましい組成物は、溶媒３７−９８．５８％、活性化合物０．００５−５５％、味覚マスク剤及び／又は風味料０．５−８％を備え、より好ましいものは、溶媒６０．９−９７．０６％、活性化合物０．０１−４０％、味覚マスク剤及び／又は風味料０．７５−７．５％を備える。極性溶媒対非極性溶媒の比率は、約１：９９−約９９：１の範囲内でよいが、約６０：４０−約４０：６０が好ましく、約５０：５０がさらに好ましい。
【００１４】
薬学的に許容される非極性溶媒に少なくとも部分的に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の噛むゼラチン軟カプセルに供給した充填組成物は、全体組成の重量％で、非極性溶媒４−９９．９９％、乳化剤０−２０％、活性化合物０．１−８０％を備え、ただし該充填剤組成物が１０％未満の水を含有し、更に風味料０．０１−１０％を適宜含む。好ましい噛むゼラチン軟カプセルは、非極性溶媒２１．５−９９．９７５％、乳化剤０−１５％、活性化合物０．０２５−７０％、風味料１−８％を備え、より好ましいものは、非極性溶媒２８．５−９７．９％、乳化剤０−１０％、活性化合物０．１−６５．０％、風味料２−６％を備える。
【００１５】
薬学的に許容される極性溶媒に少なくとも部分的に可溶な薬学的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の噛むゼラチン軟カプセルに供給した組成物は、全体組成の重量％で、極性溶媒２５−９９．８９％、乳化剤０−２０％、活性化合物０．０１−６５％を備え、ただし該化合物が１０％未満の水を含有し、更に風味料０．１−１０重量％を適宜含む。好ましい噛むゼラチン軟カプセルは、極性溶媒３７−９６．９２５％、乳化剤０−１５％、活性化合物０．０２５−５５％、風味料１−８％を備え、よりこのましいものは、極性溶媒４４−９６．９２５％、乳化剤０−１０％、活性化合物０．０７５−５０％、風味料２−６％を備える。
【００１６】
本発明の目的は、活性化合物含有スプレーの非常に細かい飛沫又は噛むカプセルからの溶液もしくはペーストで粘膜を覆うことである。
【００１７】
また、本発明の目的は、哺乳動物、望ましくはヒトの口腔粘膜に規定量の生物学的活性化合物をスプレーもしくは噛むカプセルにより、またはゼラチン軟カプセルから投与するである。
【００１８】
更なる目的は、非極性もしくは極性のエアロゾルスプレー処方の組成物を備えた密閉エアロゾルスプレー容器、及び該容器から規定量の組成物を放出するのに適した計量バルブである。
【００１９】
エアロゾルバルブの作動後に噴射剤を蒸発させると、溶媒と活性化合物を含む細かい飛沫の霧が形成される。
【００２０】
噴射剤は非フロンの物質、好ましくは直鎖もしくは分枝鎖構造のＣ３−８炭化水素である。噴射剤は、実質的に非水溶性とすべきである。噴射剤はエアロゾル容器内に圧力を生じ、これは予期した通常の使用下でバルブを作動させた時に溶媒を容器から噴射するのに十分な圧力であるが、容器及びバルブ栓を破損するほど過剰な圧力ではない。
【００２１】
非極性溶媒は、非極性炭化水素、好ましくはＣ７−１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、脂肪酸エステル、及びミグリオールのようなトリグリセリドである。溶媒は活性化合物を溶解し、また噴射剤と混ざらなければならない。すなわち、溶媒と噴射剤は０−４０℃の温度かつ１−３気圧の圧力範囲で単一相を形成する必要がある。
【００２２】
本発明の極性及び非極性のエアロゾルスプレー組成物は、密閉した加圧容器から投与することを意図している。作動の度に容器内に空気が入ってしまうポンプスプレーと異なり、本発明のエアロゾル容器は製作時に密封される。この容器の内容物は、作動の度に大気中のガスの流入を許可しない計量バルブの作動により放出される。かかる容器は市販されている。
【００２３】
更なる目的は、ポンプスプレー処方の組成物を含有するポンプスプレー容器、および該容器から組成物の所定量を放出するのに適した計量バルブである。
【００２４】
更なる目的は、前述の組成物を含有する噛むゼラチン軟カプセルである。処方は、活性化合物を含有する粘性溶液もしくはペーストでよい。溶液が好ましいけれども、活性化合物が選択した溶媒に溶解しないかもしくは部分的に溶解する場合にペースト充填物を使用してもよい。水を用いてペースト組成物の一部を形成する場合、水はその１０％を超えるべきではない（特記しない限り、％は重量換算である）。
【００２５】
極性もしくは非極性の溶媒は、ゼラチンの殻及び活性化合物と相溶するように選択する。溶媒は活性化合物を溶解するのが好ましい。しかし、活性化合物を溶解しないかもしくはわずかに溶解する他の成分を使用してペースト充填物を形成してもよい。
【００２６】
ゼラチン軟カプセルは当業界で周知である。例えば、特許文献３にかかるカプセルが開示されている。本発明のカプセルは、噛む事により低粘性の溶液もしくはペーストを放出し、口腔粘膜を活性化合物で被覆することを意図している。全体を飲み込むもしくは噛んでから飲み込む代表的なカプセルは、活性化合物を胃に運ぶため、最大血中レベルに達し化合物が初回通過効果を受けるまでに非常に大きな遅延時間を生じる。口腔粘膜による化合物のより一層の吸収と初回通過効果の機会がないため、本発明の噛むカプセルの使用はひどい遅延時間を解消して生物学的効果の開始を促進する。本発明のゼラチン軟カプセルの殻は、例えばゼラチン50-75％、グリセリン20-30％、着色料0.5-1.5％、水5-10％及びソルビトール2-10％からなる。
【００２７】
活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系を活性化するアミン、スルホニル尿素、抗体、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠導入剤、抗喘息剤、気管支拡張剤、抗嘔吐剤、ヒスタミンH-2受容体拮抗薬、バルビツール酸塩、プロスタグランジン及び栄養補助食品とすることができる。
【００２８】
また、活性化合物は、抗ヒスタミン薬、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン系薬及び麻薬性鎮痛剤とすることができる。限定しないが、これら活性化合物は非極性ポンプスプレーの処方および用途に特に適している。
【００２９】
更に、活性化合物は、抗利尿薬、抗筋痙攣薬、抗痙攣薬、抗尿失禁剤、下痢止め薬、嘔吐及び／もしくは嘔気治療薬、平滑筋収縮剤、抗分泌腺薬、酵素、抗利尿薬、抗潰瘍薬、胆汁酸置換薬及び／又は胆石溶解薬、又はそれらの混合物とすることができる。
【００３０】
一つの実施態様では、活性化合物はオンダンセトロンもしくはそれらの薬学的に許容される塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明における好ましい活性化合物は、イオン化された塩もしくは薬学的に許容される塩の遊離塩基である（ただし、エアロゾルもしくはポンプスプレー組成物に関しては、スプレー溶媒に可溶である）。これら化合物は本発明の非極性溶媒に有用な濃度で可溶であるか、もしくは有用な濃度でペーストとして調製することができる。口腔粘膜により化合物の吸収が促進されるので、これら濃度は化合物の標準的な許容投与量以下とすることができる。本発明のこの特徴は、初回通過効果が大きい時（40-99.99％）、特に重要である。
【００３２】
非極性スプレーの噴射剤として、プロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン及びネオペンタン並びにこれらの混合物を使用することができる。噴射剤が０．２％以下、通常０．１−０．２％の含水量を有しても差し支えない。ここですべての％は、特記しない限り重量換算である。噴射剤を合成して活性化合物に有害な汚染物質の存在を最小化するのか好ましい。これら汚染物質としては、酸化剤、還元剤、ルイス酸もしくはルイス塩基及び水がある。水が０．２％まででもよいことを除けば、これらのそれぞれの濃度は０．１％以下とすべきである。
【００３３】
カプセル及び非極性スプレーに適した非極性溶媒には、（Ｃ２−Ｃ２４）脂肪酸（Ｃ２−Ｃ６）エステル、Ｃ７−Ｃ１８炭化水素、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルエステル及び対応する酸のトリグリセリドが含まれる。カプセル充填物がペーストである場合、他の液体成分を上記の低分子量溶媒に代えて使用してもよい。これらは、大豆油、コーン油、その他の植物油を含む。
【００３４】
極性カプセルもしくはスプレー用の溶媒として、４００−１０００Ｍｗ（好ましくは４００−６００）の低分子量ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、低分子量（Ｃ２−Ｃ８）のモノ及びポリオール、及びＣ7−Ｃ18の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素のアルコールを使用することができる。また、グリセリンも存在してもよく、水もスプレーに使用してもよいが、カプセルには限定的な量で使用してもよい。
【００３５】
ゼラチンの殻を作るために使用したグリセリンと水のいくらかが、殻の硬化中に殻から充填物に移行するかもしれない。同様に、硬化する間及びカプセルの貯蔵寿命中でさえ、充填物から殻への成分の移行があるかもしれない。
【００３６】
それ故、ここでの値は調製されたときの組成物のものであり、軽微な変化が起こることは本発明の範囲内である。
【００３７】
好ましい風味料は合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリン等）及びこれらの組み合わせである。
【００３８】
組成物はさらに味覚マスクを含んでもよい。ここで使用する「味覚マスク」という用語は、苦味もしくは酸味のような不快な風味を隠すかもしくは最小にする薬品を意味する。代表的な味覚マスクは、バニリン、エチルバニリン、マルトール、イソアミルアセテート、エチルオキシハイドレート、アニス酸アルデヒド及びプロピレングリコール（「ＰＦＣ ９８８５ 苦味マスク」としてニュージランドのファルマシューティカル フレーバー クリニック オブ カンデンから市販されている）の組み合わせである。風味料と組み合わせた味覚マスクは、活性化合物がアルカロイドである時、アルカロイドはしばしば苦味を持っているので、特に有利である。
【００３９】
活性な物質は、シクロスポリン、セルモレリン、酢酸オクトレオチド、カルシトニン−サーモン、インスリン リスプロ、コハク酸スマトリプタン、クロゼピン（clozepine）、シクロベンザプリン、塩酸デキシフェンフルラミン、グリブリド、ジドブジン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、塩酸オンダンセトロン、ジメンヒドリネート、塩酸シメチジン、ファモチジン、フェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロスト トロメタミン、カルボプロスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、テルブタリン、テオフィリン、硫酸アルブテロール、及び栄養補助食品、特に限定しないが、すなわちカルニチン、バレリアン、エキナシア、並びにその類似物のような薬理作用の栄養素からなる群より選択された活性化合物を含む。
【００４０】
別の実施態様では、活性化合物が、抗利尿薬、抗筋痙攣薬、抗痙攣薬、尿失禁治療薬、抗下痢剤、嘔気及び／又は嘔吐治療薬、平滑筋収縮物質、抗分泌物質、酵素、抗利尿薬、胆汁酸置換薬及び／又は胆石溶解剤又はこれらの混合物である。
【００４１】
ある実施態様においては、活性化合物が抗利尿剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗利尿薬は、特に限定しないが、アセタゾラミド、ベンズチアジド、ベンドロフルメタジン（bendroflumethazide）、ブメタニド、クロルタリドン、クロロチアジン、エタクリン酸、フルセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネサゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン（triamterene）、トルセミド、トリクロルメチアジド及びこれらの混合物を含む。
【００４２】
ある実施態様においては、活性化合物が抗筋痙攣物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗筋痙攣物質は、特に限定しないが、バクロフェン、ボツリヌス毒素、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、ジアゼパム、メタキサロン、メトカルバモル、オルフェナドリン、チザニジン及びこれらの混合物を含む。
【００４３】
一つの実施態様では、活性化合物が抗痙攣物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗痙攣物質は、特に限定しないが、アトロピン、バクロフェン、ジシクロミン、ヒヨスチン、プロパンテリン、オキシブチニン、Ｓ−オキシブチニン、チザニジン及びこれらの混合物を含む。
【００４４】
一つの実施態様では、活性化合物が尿失禁治療用物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した尿失禁治療用物質は、特に限定しないが、ダリフェナシン（darifenacin）、バミカミド、デトロール、ジトロパン（ditropan）、イミプラミン及びこれらの混合物を含む。
【００４５】
一つの実施態様では、活性化合物が下痢止めである。本発明の口腔内スプレーの使用に適した下痢止めは、特に限定しないが、オンダンセトロン、パルノセトロン（palnosetron）、トロピセトロン、アタパルジャイト、アトロピン、ビスマス、ジフェノキシレート、ロペラミド及びこれらの混合物を含む。
【００４６】
一つの実施態様では、活性化合物が嘔気及び／又は嘔吐治療用薬剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した嘔気及び／又は嘔吐治療用薬剤は、特に限定しないが、アロセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、メクリジン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、パルノセトロン（palnosetron）、プロクロペラジン、プロメタジン、トリメトベンザミド、トロピセトロン（tropisetron）及びこれらの混合物を含む。
【００４７】
一つの実施態様では、活性化合物が平滑筋収縮物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した平滑筋収縮物質は、特に限定しないが、ヒヨスチンを含む。
【００４８】
一つの実施態様では、活性化合物が抗分泌物質である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗分泌物質は、特に限定しないが、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テネトプラゾール（tenetoprazole）、エカベト、ミソプロストール、テプレノン及びこれらの混合物を含む。
【００４９】
一つの実施態様では、活性化合物が酵素である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した酵素は、特に限定しないが、a-ガラクトシダーゼ、a-L-イズロニダーゼ、イミグルセラーゼ／アルグルセラーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、パンクレアチン、オルサラジン及びこれらの混合物を含む。
【００５０】
一つの実施態様では、活性化合物が抗利尿剤である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗利尿剤は、特に限定しないが、デスモプレシン、オキシトシン及びこれらの混合物を含む。
【００５１】
一つの実施態様では、活性化合物が抗潰瘍薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した抗潰瘍薬は、特に限定しないが、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ミソプロストール、スクラルファート、パントプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール及びこれらの混合物を含む。
【００５２】
一つの実施態様では、活性化合物が胆汁酸置換薬及び／又は胆石溶解薬である。本発明の口腔内スプレーの使用に適した胆汁酸置換薬及び／又は胆石溶解薬は、特に限定しないが、ウルソジオールを含む。
【００５３】
一つの実施態様では、活性化合物がオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩である。一つの実施態様では、活性化合物がオンダンセトロン塩酸塩である。
【００５４】
一般に、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が活性化合物である場合、口腔内スプレーは、約０．０１−２０重量／重量（ｗ／ｗ）％のオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を、好ましくは約０．１−１５ｗ／ｗ％、最も好ましくは約０．２−１０ｗ／Ｗ％のオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５５】
更に、本発明はオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を備える口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することによる患者の嘔吐を治療する方法に関するものである。
【００５６】
一つの実施態様では、嘔吐は化学療法によって誘発された嘔吐である。
【００５７】
別の実施態様では、嘔吐は放射線によって誘発された嘔吐である。
【００５８】
別の実施態様では、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を、フェノチアジンもしくはブチロフェノンのようなコルチコステロイドと組み合わせて投与する。
【００５９】
別の実施態様では、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を、デキサメタゾンと組み合わせて投与する。
【００６０】
化学療法もしくは放射線によって誘発された嘔吐を治療するための別の実施態様では、患者の口腔粘膜にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を化学療法もしくは放射線治療の始まる前に噴霧する。一般に、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を患者の口腔粘膜に化学療法もしくは放射線治療の開始の約５分から２時間前に、好ましくは約１５分から１時間前、更に好ましくは約30分前に噴霧する。別の実施態様では、化学療法もしくは放射線治療後にさらにオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一般に、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を患者の口腔粘膜に化学療法もしくは放射線治療終了の約１時間から６時間、好ましくは約２時間から５時間、さらに好ましくは約４時間後に噴霧する。
【００６１】
別の実施態様では、嘔吐が麻酔薬によって生じた嘔吐である。従って、本発明は、麻酔を投与する前に、治療に有効な量のオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を備える口腔内スプレーを患者の口腔粘膜に噴霧することによる麻酔の投与方法にも関するものである。
【００６２】
また、本発明は、治療に有効な量のオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を備える口腔内スプレーを患者の口腔粘膜に噴霧することによる患者の不安症の治療法にも関するものである。
【００６３】
本発明の処方には、活性化合物もしくはその薬学的に許容される塩を備える。「薬学的に許容される塩」という用語は、有機及び無機の酸もしくは塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸もしくは塩基から調製した塩を意味する。
【００６４】
本発明の活性化合物が酸性である場合、塩を薬学的に許容される塩基から調製してもよい。あらゆる安定な無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。とりわけ、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される有機の無毒の塩基から誘導される塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルフォリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルーグルコサミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のような、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００６５】
本発明の活性化合物が塩基性である場合、塩を薬学的に許容される無毒な酸から調製してもよい。かかる酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等がある。とりわけ、クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
【００６６】
治療方法を議論するとき、活性化合物はその薬学的に許容される塩を含むことを意味する。ある種の処方をここで述べているけれども、哺乳動物もしくはヒトに投与すべき実際の量は治療している医師が決めなければならない。
【００６７】
本発明は、次の実施例を参照することによってさらに規定されるがこれらに限定するものではない。
【００６８】
以下は特定の類の実施例である。特記しない限り、すべての値は重量％である。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、哺乳動物の系における薬学的に活性な物質の吸収及び処理の経路の概念図である。
【００７０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の噴射剤なしの口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００１−６０重量％の量及び極性溶媒が全体組成の３０−９９重量％の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項２】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１−１０重量％の量で含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
極性溶媒が全体組成の３７−９８重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５−５５重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．５−８重量％の量で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項４】
極性溶媒が全体組成の６０−９７重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１−４０重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．７５−７．５重量％の量で存在する請求項３記載の組成物。
【請求項５】
極性溶媒が、４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2−C8のモノ及びポリアルコール並びにC7−C18である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択される請求項１記載の組成物。
【請求項６】
極性溶媒がポリエチレングリコールである請求項１記載の組成物。
【請求項７】
極性溶媒がエタノールである請求項１記載の組成物。
【請求項８】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項２記載の組成物。
【請求項９】
請求項１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項１０】
噴霧量が規定量である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１−２５重量％の量、極性溶媒が全体組成の１０−９７重量％の量並びにＣ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の２−１０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項１２】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．０５−１０重量％の量で含む請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
極性溶媒が全体組成の２０−９７重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１−１５重量％の量、噴射剤が全体組成の２−５重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．１−５重量％の量で存在する請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
極性溶媒が全体組成の２５−９７重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２−２５重量％の量、噴射剤が全体組成の２−４重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．１−２．５重量％の量で存在する請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
極性溶媒が、４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、Ｃ２−Ｃ８のモノ及びポリアルコール並びにＣ７−Ｃ１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択される請求項１１記載の組成物。
【請求項１６】
極性溶媒がポリエチレングリコールである請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
極性溶媒がエタノールである請求項１５記載の組成物。
【請求項１８】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項１２記載の組成物。
【請求項１９】
噴射剤が、プロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項１１記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項２１】
噴霧量が規定量である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の噴射剤無しの口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５−５５重量％の量及び非極性溶媒が全体組成の３０−９９重量％の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項２３】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１−１０重量％の量で含む請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
溶媒が、(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６)エステル、C７-C１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６ のアルカノイルエステル及びＣ２-Ｃ６ のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項２２記載の組成物。
【請求項２６】
溶媒がトリグリセリドである請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
請求項２２の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項２８】
噴霧量が規定量である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０５−５０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の１９−８５重量％の量並びにＣ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の５−８０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項３０】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１−１０重量％の量で含む請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１−４０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の２５−８９重量％の量、Ｃ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の１０−７０重量％の量、及び味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の１−８重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項３３】
噴射剤が全体組成の２０−７０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の２５−７５重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２５−３５重量％の量、及び味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の２−７．５重量％の量で存在する請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
噴射剤が、プロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項２９記載の組成物。
【請求項３５】
噴射剤が、N-ブタンもしくはイソブタンであり、０．２％以下の含水量及び０．１％未満の酸化剤、還元剤、ルイス酸及びルイス塩基の濃度を有する請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
溶媒が、(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６) エステル、Ｃ７-Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６のアルカノイルエステル及びＣ２-Ｃ６のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項２９記載の組成物。
【請求項３７】
溶媒がトリグリセリドである請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
請求項２９の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項３９】
噴霧量が規定量である請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２−１０重量％の量、極性溶媒がプロピレングリコール及びエタノールで、全体組成の５０−９９重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項４１】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の噴射剤無しの口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００１−６０重量％の量、及び極性溶媒対非極性溶媒の比率が１：９９から９９：１である極性溶媒と非極性溶媒の混合物が全体組成の３０−９９．６９重量％の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項４２】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１−１０重量％の量で含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４３】
極性溶媒が全体組成の３７−９８重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５−５５重量％の量及び味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．５−８重量％の量で存在する請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
極性溶媒が全体組成の６０−９７重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１−４０重量％の量及び味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．７５−７．５重量％の量で存在する請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
極性溶媒が、４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2−C8のモノ及びポリアルコール並びにＣ７−Ｃ１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコール、(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６) エステル、Ｃ７-Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６のアルカノイルエステル及びＣ２-Ｃ６のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項４１記載の組成物。
【請求項４６】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項４２記載の組成物。
【請求項４７】
請求項４１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項４８】
噴霧量が規定量である請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０５−５０重量％の量、極性溶媒対非極性溶媒の比率が１：９９から９９：１である極性溶媒と非極性溶媒の混合物が全体組成の１０−９７重量％の量並びにC3−C8である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の５−８０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項５０】
味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．０１−１０重量％の量で含む請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
噴射剤が全体組成の１０−７０重量％の量、極性溶媒が全体組成の２０−９７重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１−４０重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の１−８重量％の量で存在する請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
噴射剤が、プロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項４９記載の組成物。
【請求項５３】
噴射剤が、N-ブタンもしくはイソブタンであり、０．２％以下の含水量及び０．１％未満の酸化剤、還元剤、ルイス酸及びルイス塩基の濃度を有する請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
極性溶媒が、４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、Ｃ２-Ｃ８であるモノ及びポリアルコール、C７-C１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択され、非極性溶媒が、(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６) エステル、Ｃ７-Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６のアルカノイルエステル及びC2-C6 のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項４９記載の組成物。
【請求項５５】
請求項４９の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項５６】
噴霧量が規定量である請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
請求項１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口内粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項５８】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
患者にコルチコステロイドを更に投与する請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
患者にデキソメタゾンを更に投与する請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項５８記載の方法。
【請求項６２】
化学療法もしくは放射線治療の終了の約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
麻酔を投薬する前に請求項１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項６４】
請求項１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【請求項６５】
請求項１１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項６６】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
患者にコルチコステロイドを更に投与する請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
患者にデキソメタゾンを更に投与する請求項６６記載の方法。
【請求項６９】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に、患者の口腔粘膜に噴霧する請求項６６記載の方法。
【請求項７０】
化学療法もしくは放射線治療の終了約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
麻酔を投薬する前に請求項１１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項７２】
請求項１１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【請求項７３】
請求項２２の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項７４】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
患者に更にコルチコステロイドを更に投与する請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
患者に更にデキソメタゾンを更に投与する請求項７４記載の方法。
【請求項７７】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に、患者の口腔粘膜に噴霧する請求項７４記載の方法。
【請求項７８】
化学療法もしくは放射線治療の終了約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
麻酔を投与する前に請求項２２の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項８０】
請求項２２の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【請求項８１】
請求項２９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項８２】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
患者にコルチコステロイドを更に投与する請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
患者にデキソメタゾンを更に投与する請求項８２記載の方法。
【請求項８５】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に、患者の口腔粘膜に噴霧する請求項８２記載の方法。
【請求項８６】
化学療法もしくは放射線治療の終了約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
請求項２９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項８８】
請求項２９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【請求項８９】
請求項４１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項９０】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
患者に更にコルチコステロイドを投与する請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
患者に更にデキソメタゾンを投与する請求項９０記載の方法。
【請求項９３】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に、患者の口腔粘膜に噴霧する請求項９０記載の方法。
【請求項９４】
化学療法もしくは放射線治療の終了約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
請求項４１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項９６】
請求項４１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【請求項９７】
請求項４９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項９８】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
患者に更にコルチコステロイドを投与する請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
患者に更にデキソメタゾンを投与する請求項９８記載の方法。
【請求項１０１】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に、患者の口腔粘膜に噴霧する請求項９８記載の方法。
【請求項１０２】
化学療法もしくは放射線治療の終了約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
請求項４９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項１０４】
請求項４９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【請求項１】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の噴射剤なしの口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００１−６０重量％の量及び極性溶媒が全体組成の３０−９９重量％の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項２】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１−１０重量％の量で含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
極性溶媒が全体組成の３７−９８重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５−５５重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．５−８重量％の量で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項４】
極性溶媒が全体組成の６０−９７重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１−４０重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．７５−７．５重量％の量で存在する請求項３記載の組成物。
【請求項５】
極性溶媒が、４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2−C8のモノ及びポリアルコール並びにC7−C18である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択される請求項１記載の組成物。
【請求項６】
極性溶媒がポリエチレングリコールである請求項１記載の組成物。
【請求項７】
極性溶媒がエタノールである請求項１記載の組成物。
【請求項８】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項２記載の組成物。
【請求項９】
請求項１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項１０】
噴霧量が規定量である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１−２５重量％の量、極性溶媒が全体組成の１０−９７重量％の量並びにＣ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の２−１０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項１２】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．０５−１０重量％の量で含む請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
極性溶媒が全体組成の２０−９７重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１−１５重量％の量、噴射剤が全体組成の２−５重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．１−５重量％の量で存在する請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
極性溶媒が全体組成の２５−９７重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２−２５重量％の量、噴射剤が全体組成の２−４重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．１−２．５重量％の量で存在する請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
極性溶媒が、４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、Ｃ２−Ｃ８のモノ及びポリアルコール並びにＣ７−Ｃ１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択される請求項１１記載の組成物。
【請求項１６】
極性溶媒がポリエチレングリコールである請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
極性溶媒がエタノールである請求項１５記載の組成物。
【請求項１８】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項１２記載の組成物。
【請求項１９】
噴射剤が、プロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項１１記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項２１】
噴霧量が規定量である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の噴射剤無しの口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５−５５重量％の量及び非極性溶媒が全体組成の３０−９９重量％の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項２３】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１−１０重量％の量で含む請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
溶媒が、(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６)エステル、C７-C１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６ のアルカノイルエステル及びＣ２-Ｃ６ のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項２２記載の組成物。
【請求項２６】
溶媒がトリグリセリドである請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
請求項２２の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項２８】
噴霧量が規定量である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０５−５０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の１９−８５重量％の量並びにＣ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の５−８０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項３０】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１−１０重量％の量で含む請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１−４０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の２５−８９重量％の量、Ｃ３−Ｃ８である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の１０−７０重量％の量、及び味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の１−８重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項３３】
噴射剤が全体組成の２０−７０重量％の量、非極性溶媒が全体組成の２５−７５重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２５−３５重量％の量、及び味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の２−７．５重量％の量で存在する請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
噴射剤が、プロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項２９記載の組成物。
【請求項３５】
噴射剤が、N-ブタンもしくはイソブタンであり、０．２％以下の含水量及び０．１％未満の酸化剤、還元剤、ルイス酸及びルイス塩基の濃度を有する請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
溶媒が、(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６) エステル、Ｃ７-Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６のアルカノイルエステル及びＣ２-Ｃ６のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項２９記載の組成物。
【請求項３７】
溶媒がトリグリセリドである請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
請求項２９の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項３９】
噴霧量が規定量である請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．２−１０重量％の量、極性溶媒がプロピレングリコール及びエタノールで、全体組成の５０−９９重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項４１】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の噴射剤無しの口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００１−６０重量％の量、及び極性溶媒対非極性溶媒の比率が１：９９から９９：１である極性溶媒と非極性溶媒の混合物が全体組成の３０−９９．６９重量％の量であることを特徴とする噴射剤無しの口腔内スプレー組成物。
【請求項４２】
更に味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．１−１０重量％の量で含む請求項４０記載の組成物。
【請求項４３】
極性溶媒が全体組成の３７−９８重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．００５−５５重量％の量及び味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．５−８重量％の量で存在する請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
極性溶媒が全体組成の６０−９７重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０１−４０重量％の量及び味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の０．７５−７．５重量％の量で存在する請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
極性溶媒が、４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、C2−C8のモノ及びポリアルコール並びにＣ７−Ｃ１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコール、(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６) エステル、Ｃ７-Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６のアルカノイルエステル及びＣ２-Ｃ６のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項４１記載の組成物。
【請求項４６】
風味料が、合成もしくは天然物のハッカ油、スペアミント油、シトラス油、果実の香料、甘味料及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項４２記載の組成物。
【請求項４７】
請求項４１の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項４８】
噴霧量が規定量である請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の経粘膜投与用の口腔内スプレー組成物で、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．０５−５０重量％の量、極性溶媒対非極性溶媒の比率が１：９９から９９：１である極性溶媒と非極性溶媒の混合物が全体組成の１０−９７重量％の量並びにC3−C8である直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素である噴射剤が全体組成の５−８０重量％の量であることを特徴とする口腔内スプレー組成物。
【請求項５０】
味覚マスク及び／又は風味料を全体組成の０．０１−１０重量％の量で含む請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
噴射剤が全体組成の１０−７０重量％の量、極性溶媒が全体組成の２０−９７重量％の量、オンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が全体組成の０．１−４０重量％の量、味覚マスク及び／又は風味料が全体組成の１−８重量％の量で存在する請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
噴射剤が、プロパン、N-ブタン、イソブタン、N-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン及びそれらの混合物からなる群より選択される請求項４９記載の組成物。
【請求項５３】
噴射剤が、N-ブタンもしくはイソブタンであり、０．２％以下の含水量及び０．１％未満の酸化剤、還元剤、ルイス酸及びルイス塩基の濃度を有する請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
極性溶媒が、４００−１０００の分子量を有するポリエチレングリコール、Ｃ２-Ｃ８であるモノ及びポリアルコール、C７-C１８である直鎖もしくは分枝鎖構造のアルコールからなる群より選択され、非極性溶媒が、(Ｃ２-Ｃ２４)脂肪酸(Ｃ２-Ｃ６) エステル、Ｃ７-Ｃ１８の直鎖もしくは分枝鎖構造の炭化水素、Ｃ２-Ｃ６のアルカノイルエステル及びC2-C6 のカルボン酸のトリグリセリドからなる群より選択される請求項４９記載の組成物。
【請求項５５】
請求項４９の組成物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧することを備える哺乳動物にオンダンセトロンもしくはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
【請求項５６】
噴霧量が規定量である請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
請求項１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口内粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項５８】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
患者にコルチコステロイドを更に投与する請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
患者にデキソメタゾンを更に投与する請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項５８記載の方法。
【請求項６２】
化学療法もしくは放射線治療の終了の約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
麻酔を投薬する前に請求項１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項６４】
請求項１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【請求項６５】
請求項１１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項６６】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
患者にコルチコステロイドを更に投与する請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
患者にデキソメタゾンを更に投与する請求項６６記載の方法。
【請求項６９】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に、患者の口腔粘膜に噴霧する請求項６６記載の方法。
【請求項７０】
化学療法もしくは放射線治療の終了約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
麻酔を投薬する前に請求項１１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項７２】
請求項１１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【請求項７３】
請求項２２の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項７４】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
患者に更にコルチコステロイドを更に投与する請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
患者に更にデキソメタゾンを更に投与する請求項７４記載の方法。
【請求項７７】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に、患者の口腔粘膜に噴霧する請求項７４記載の方法。
【請求項７８】
化学療法もしくは放射線治療の終了約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
麻酔を投与する前に請求項２２の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項８０】
請求項２２の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【請求項８１】
請求項２９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項８２】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
患者にコルチコステロイドを更に投与する請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
患者にデキソメタゾンを更に投与する請求項８２記載の方法。
【請求項８５】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に、患者の口腔粘膜に噴霧する請求項８２記載の方法。
【請求項８６】
化学療法もしくは放射線治療の終了約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
請求項２９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項８８】
請求項２９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【請求項８９】
請求項４１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項９０】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
患者に更にコルチコステロイドを投与する請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
患者に更にデキソメタゾンを投与する請求項９０記載の方法。
【請求項９３】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に、患者の口腔粘膜に噴霧する請求項９０記載の方法。
【請求項９４】
化学療法もしくは放射線治療の終了約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
請求項４１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項９６】
請求項４１の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【請求項９７】
請求項４９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の嘔吐を治療する方法。
【請求項９８】
嘔吐が化学療法もしくは放射線によって生じる請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
患者に更にコルチコステロイドを投与する請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
患者に更にデキソメタゾンを投与する請求項９８記載の方法。
【請求項１０１】
化学療法もしくは放射線治療の開始約５分から２時間前に、患者の口腔粘膜に噴霧する請求項９８記載の方法。
【請求項１０２】
化学療法もしくは放射線治療の終了約１時間から６時間後に、更に患者の口腔粘膜に噴霧する請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
請求項４９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者へ麻酔を投与する方法。
【請求項１０４】
請求項４９の口腔内スプレーの治療に有効な量を患者の口腔粘膜に噴霧することを備える患者の不安症を治療する方法。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５０７５０９（Ｐ２００７−５０７５０９Ａ）
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４０１９（Ｐ２００６−５３４０１９）
【出願日】平成１６年９月２７日（２００４．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１８０１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２５２０
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５０６１０５９２８）ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２７日（２００４．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１８０１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２５２０
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５０６１０５９２８）ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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