カテプシンＫおよびＳの阻害剤としての６−フェニル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）を有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体、これを含む医薬組成物に関し、加えて骨粗鬆症，アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）および慢性疼痛（神経因性疼痛など）等のカテプシンＳおよび／またはカテプシンＫ関連疾患の治療のための薬物の調製のためのこれらの誘導体の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体、これを含む医薬組成物に関し、加えて骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）ならびに慢性疼痛（神経因性疼痛など）等のカテプシンＳおよび／またはカテプシンＫ関連疾患の治療のための薬物の調製のためのこれらの誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存在により特徴付けられるペプチダーゼの種類を表わし、これらのプロテアーゼは、タンパク質の通常の分解おびプロセシングに関係している。多くの病理学的障害または疾患は、システインプロテアーゼの異常な活性（例えば、過剰発現および増強された活性化）の結果である。システインカテプシン、例えばカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｆは、炎症、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、腫瘍、冠疾患、アテローム性動脈硬化、自己免疫疾患および
感染性疾患を含む多様な障害に関係するリソソーム酵素の種類である。
【０００３】
カテプシンＳは、主に抗原提示細胞において発現され、主要組織適合性クラスＩＩ複合体に会合しているインバリアント鎖の分解による抗原の提示に主要な役割を果たしている。カテプシンＳ欠乏マウスは、コラーゲン誘発関節炎および自己免疫性重症筋無力症の発症に顕著な抵抗性を示した（Ｎａｋａｇａｗａｅｒａｌ．,Ｉｍｍｕｎｉｔｙ, Ｗ, ２０７, １９９９；Ｙａｎｇｅｔａｌ．, １７４, １７２９, ２００５）。カテプシンＳは、細胞外マトリックスの主要成分すべてを分解することが示されており、アテローム性動脈硬化、肺気腫および慢性閉塞性肺疾患に導く病理学的反応に関係している（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．,Ｉｍｍｕｎｉｔｙ,１０,１９７,１９９９；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．,ＪＣｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．,１０６,１０８１,２０００）．カテプシンＳはまた、疼痛についても指摘されている（ＷＯ２００３０２０２７８）。
【０００４】
カテプシンＫは、強いコラーゲン分解性、エラスターゼおよびゼラチナーゼ活性を有し（Ｂｒｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ．,Ｊ．Ｂｉｏｌ, Ｃｈｅｍ, ２７１, ２１２６−２１３２、１９９６）、破骨細胞において圧倒的に発現される（Ｂｒｏｍｍｅａｎｄ Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐ−Ｓｅｙｌｅｒ, ３７６、３７９−３８４, １９９５）。カテプシンＫは、コラーゲンＩ型およびＩｌ型（Ｋａｆｆｉｅｎａｈｅｔａｌ．, Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３１, ７２７−７３２, １９９８）、ゼラチン、オステオポンチンおよびオステオネクチンを含む主な骨基質タンパク質を切断し、かくの如く骨の正常な成長および再構築に必要な細胞外マトリックス代謝に関係している（Ｂｏｓｓａｒｄｅｔａｌ．, Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｚ７Ｊ．, １２５１７−１２５２４、１９９６）。カテプシンＫの阻害は、破骨細胞介在骨吸収の減少をもたらすはずである。カテプシンＫ阻害剤は、従ってヒトでの骨粗鬆症などの疾患状態の治療のための新しい治療剤を代表し得る。Ｓｕｋｈｏｖａｅｔａｌ（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２、５７６−５８３、１９９８）は、ヒトの発症中のアテローム性動脈硬化プラークの中に遊走し、蓄積する細胞（マクロファージ）はまた、強力なエラスターゼであるカテプシンＫおよびＳを合成することを示した。このようなプラークの、特に線維性被膜におけるマトリックスの分解は、アテローム性動脈硬化病変不安定化における決定的過程である。従って、細胞外マトリックス成分であるコラーゲンおよびエラスチン（これらは、病変の線維性被膜上に構造の完全性を与える。）の代謝は、アテローム性動脈硬化プラークの破裂の結果としての冠動脈血栓などのアテローム性動脈硬化の臨床的兆候に決定的に影響し得る。破裂傾向にあるプラークの位置でのカテプシンＫおよび／またはＳの阻害は、従って、このような事象を予防する有効な方法であり得る。４−アミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体が、カテプシンＳＫおよび／またはＳの阻害剤として国際特許出願ＷＯ０３／０２０２７８に開示されており（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＧＭＢＨ）、一方、構造的に関連した４−アミノ−ピリミジン−２カルボニトリル誘導体が、最近カテプシンＳ阻害剤としてＷＯ０４／０００８１９（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＢ）に開示された。ピロロピリミジンが同様にカテプシンＫおよび／またはＳ阻害剤としてＷＯ０３／０２０７２１（ＮｏｖａｒｔｉｓＰｈａｒｍａＧＭＢＨ）およびＷＯ０４／０００８４３（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡＡＢ）に開示されている。最近、カルボニトリル置換二環式窒素含有芳香族系化合物が、骨粗鬆症の治療に有用なシステインプロテアーゼ阻害剤として国際特許出願ＷＯ０５／０８５２１０（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．）に開示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
カテプシン阻害剤、特に、カテプシンＫと比べてカテプシンＳに対して選択的な阻害活性を有する化合物についての更なる必要性が残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的に対して、本発明は、一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００７】
【化２】
（式中、Ｒは、ハロゲンおよび（Ｃ１−４）−アルキルオキシから選ばれる場合によるオルトまたはメタ置換基であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣＯＯＲ７もしくはＮＲ８Ｒ９で場合により置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、キヌクリジン−３−イル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはＣ１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ１−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１，Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４またはＮＲ１３ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルで場合により置換されている。）であり；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ＮＲ１６，Ｒ１７またはＣＯＮＲ１８，Ｒ１９で場合により置換されており；
Ｒ７はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキル（ジ（Ｃ１−４）−アルキルアミノで場合により置換されている）または（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキル；または
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル（この（Ｃ１−４）アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４）−アルキルアミノまたはＣＯＮＲ２１，Ｒ２２で場合により置換されている。）、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ２ＯまたはＣＯＮＲ２１，Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２０はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはフリルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
ｎは０または１である。）
【０００８】
該化合物は、カテプシンＳおよびカテプシンＫの阻害剤であり、従って骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）ならびに慢性疼痛（神経因性疼痛など）の治療のための薬物の調製に使用され得る。
【０００９】
式Ｉの定義において用いられる用語（Ｃ１−６）アルキルは、ヘキシル、ペンチル、３−メチル−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１から６の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。
【００１０】
用語（Ｃ１−４）アルキルは、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１から４の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。
【００１１】
用語（Ｃ１−６）アルキルオキシにおいて、（Ｃ１−６）アルキルは、先述の意味を有する。
【００１２】
式Ｉの定義において用いられている、用語（Ｃ２−６）アルケニルは、２−ヘキセニル、２−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルエテニル（β−アリル）またはエテニルなどの１から６の炭素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基を意味する。用語（Ｃ３−８）シクロアルキルは、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルなどの３から８の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。用語キヌクリジン−３−イルは、１−アザ−ビシクロ［２、２、２］オクト−３−イルを意味する。用語（Ｃ６−１０）アリールは、例えばフェニルおよびナフチルなどの６から１０の炭素原子を有する芳香族基から誘導されるラジカルを意味する。
【００１３】
Ｒ５およびＲ６の定義で用いられる用語５−または６−員ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１−３のヘテロ原子を有する芳香族５−または６−員環を意味する。このようなヘテロアリール基の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、オキサジアゾリルなどである。好適なヘテロアリール基は、２−ピリジ、３−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２オキサゾール−３−イルおよび５−メチル−イソキサゾール−３−イルである。
【００１４】
式Ｉの定義において、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４−８員の飽和複素環を形成し得る。このような環は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１５から選ばれる１つ以上の更なるヘテロ原子を含み得、モルホリン、チオモルホリン、４−ジオキソ−４−チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、ピペラジン、ホモピペラジン、イミダゾリジンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４−８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４−８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロゲンが、アルキル基における置換基の場合は、Ｆが好適である。好適なハロゲン置換アルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００１５】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒが、存在せず；
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ３が、Ｈまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４が、ＨまたはＣＯＯＲ７もしくはＮＲ８Ｒ９で場合により置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立してＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはＣ１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１，Ｒ１２またはＮＲ１３Ｒ１４で場合により置換されている。）であり；または
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、ＮＲ１６，Ｒ１７またはＣＯＮＲ１８，Ｒ１９で場合により置換されており；
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９が、独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；または
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１０が、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１１およびＲ１２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１５が、Ｈ、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ２０またはＣＯＮＲ２１，Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１６およびＲ１７が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２０が、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはフリルであり；
Ｒ２１およびＲ２２が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ２１およびＲ２２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
ｎが０または１；但しＲ３およびＲ４の１つは、Ｈである；
式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１６】
本発明において、Ｒ１がＣＦ３である式Ｉに記載の化合物が好適ある。Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルオキシである式Ｉの化合物が更に好適である。Ｒ１がＣＦ３であり、Ｒ２がエトキシである本発明の化合物が特に好適である。
【００１７】
本発明の特に好適な６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は：
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酢酸；
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酪酸；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５、ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（１、１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；および
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−エチル−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００１８】
本発明は更なる態様において、薬学的に許容できる助剤と混合された、一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は、スキーム１に表したように、シアン化銅を用いる４−アミノ−２、６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（ＩＩ）の選択的シアノ化によって４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（ＩＩＩ）を作って調製され得る。中間体（ＩＩＩ）のアリールボロン酸またはアリール錫化合物とのパラジウムで触媒されるクロスカップリング（ここで、該アリール基は、それぞれが前に定義した意味を有するＲ、Ｒ１およびＲ２で置換される。）によって、産物として式（ＩＶ）の４−アミノ−２−シアノ−３−ニトロ−６−フェニルピリジン誘導体が得られる。酸性条件における中間体（ＩＶ）のニトロ基のＦｅ粉またはＳｎＣｌ２による還元またはパラジウム触媒による水素化により、産物として式（Ｖ）の２−シアノ−３，４−ジアミノ−６−フェニルピリジン誘導体が得られる。ルイス酸触媒（例えば、イッテルビウムトリフラート。）の存在下での化合物（Ｖ）のトリエチルオルトギ酸による処理により、式（Ｖｌ）の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体が得られる。式（Ｖｌ）の化合物のＮ１位置からの更なる誘導体化は、式Ｒ４Ｘ（ここで、Ｒ４は、前に定義した意味を有し、ＸはＢｒ、Ｃｌ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの脱離基である。）の化合物を用いる塩基性条件下での直接アルキル化による、または式Ｒ４Ｘ（ここで、ＸはＯＨに等しい。）の化合物によるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのアルキルによって達成され得る。
【００２０】
【化３】
【００２１】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（Ｒ４は、ＮＲ８Ｒ９で置換される（Ｃ１−６）アルキル基を示す。）は、式ＶＩＩＩ（スキーム２）の対応する臭化物誘導体から出発して有利に調製され得る（ここで、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、前に定義した意味を有し、ｍは１から５である。）。適切な温度におけるジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの適した溶媒中における第一級または第二級アミンのいずれかを用いた化合物（ＶＩＩＩ）の臭化物の直接置換により、産物として一般式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【００２２】
【化４】
【００２３】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（ここで、Ｒ４は、カルボン酸機能で置換される（Ｃ１−６）アルキル基を表す。）はスキーム３に表したように、対応する誘導体から出発して水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで促進される加水分解によって有利に調製され得る。
【００２４】
【化５】
【００２５】
１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン部分の２位にアミノ基を導入する別法において、式（ＸＩＩ）を有する化合物は、スキーム４に表した経路によって合成され得る。酸性条件下でのＦｅまたはＳｎＣＩ２のいずれかによる４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（ＩＩＩ）のニトロ基の還元またはパラジウム触媒による水素化によって、産物として６−クロロ−２−シアノ−３，４−ジアミノピリジン（Ｘ）が得られる。還流温度におけるクロロホルム／アセトニトリル中でのジクロロメチレン−Ｎ、Ｎ‘−Ｒ５Ｒ６−置換アンモニウムクロリドを用いた化合物（Ｘ）の処理により、（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前に定義した意味を有する。）、式（Ｘｌ）の２−アミノ−６−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン誘導体が得られる。式（Ｘｌ）の化合物のパラジウムまたは他の遷移金属触媒によるアリールボロン酸またはアリール錫（ここで、アリール基は、前に定義した意味を有するＲ、Ｒ１およびＲ２で置換されている。）のいずれかとのクロスカップリングにより、所望の品として式（ＸＩＩ）の２−アミノ−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体が得られる。
【００２６】
【化６】
【００２７】
更にもう一つの方法において、１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン部分の２位にＲ３基を導入するために、式（ＸＩＩＩ）を有する化合物が、スキーム５に表した各種条件下で、式（Ｖ）の２−シアノ−３，４−ジアミノ−６−フェニルピリジン誘導体（ここで、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、前に定義した意味を有す。）と適切な酸、アシルクロリド、オルトギ酸またはアルデヒドとの縮合により合成され得る。
【００２８】
【化７】
【００２９】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（ここで、Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６で置換された（Ｃ１−６）アルキル基を表す。）は、スキーム６に表したように、式ＸＩＩＩの対応するクロロ置換アルキル誘導体から出発して有利に調製され得る。各種第一級および第二級アミンを用いる化合物（ＸＩＩＩ）の塩化物の置換により所望の産物（ＸＩＶ）が得られる。
【００３０】
【化８】
【００３１】
更にもう一つの方法において、一般式ＸＩＶの化合物（ここで、ｎ＝３である。）は、スキーム７に表した方法によって、化合物ＸＩＩＩ（ここで、ｎ＝１である。）から有利に調製され得る。適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中での、ＸＩＩＩのトリフェニルホスフィンとの反応によりウィッティヒ試薬ＸＶが得られる。塩基としての１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下でのＸＶとクロロアセタルデヒドとのウィッティヒ反応により、産物として置換アリルクロリドＸＶＩが得られる。塩化物の置換により、化合物ＸＶＩＩが得られ、パラジウム炭素触媒を用いたＸＶＩＩの水素化により、化合物ＸＩＶが得られる（ここで、ｎ＝３である。）。
【００３２】
【化９】
【００３３】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（ここで、Ｒ３およびＲ４は両方とも水素でない。）は、スキーム８に従って調製され得る。適切な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中における、塩基としてヨウ化アルキルまたは臭化アルキルおよび炭酸カリウムアルキルを用いる化合物ＩＩＩのアルキル化により、産物として化合物ＸＩＸが得られる。触媒としてパラジウム誘導体を用いるＸＩＸとアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、産物として化合物ＸＸが得られる。スキーム１に記述した方法を用いる化合物ＸＸのニトロのＮＨ２への還元により、化合物ＸＸＩが得られる。スキーム５に記述した方法を用いる環化により、産物ＸＸＩＩが得られ、スキーム６に示した方法による塩化物のアミンによる置換により、所望の化合物ＸＸＩＩＩが得られる。
【００３４】
【化１０】
【００３５】
更にもう一つの方法において、異なったＲ、Ｒ１およびＲ２を有する一般式Ｉの化合物が、スキーム９に表した合成経路によって調製され得る。スキーム１に記述した方法を用いる化合物ＸＩＸの還元により、化合物ＸＸＩＶが得られる。スキーム５の方法によるイミダゾール環の形成により、化合物ＸＸＶが得られる。ＸＸＶと各種のアリ−ルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、一般式Ｉにより記述される所望の産物が得られる。
【００３６】
【化１１】
【００３７】
Ｒ３またはＲ４基が、ＮＲ５Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８の形のいずれかの塩基性アミノ窒素原子を含む一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の調製において、このような窒素は、例えば、酸に不安定なｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基によって一時的に保護されるべきである。合成中に一時的に保護されるべき官能基に対する他の適した保護基は、当分野において例えばＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ, Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ, Ｗｉｌｅｙ, ＮｅｗＹｏｒｋ, １９９９から知られている。
【００３８】
本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（これは、遊離の塩基の形であり得る。）は、該反応混合物から薬学的に許容できる塩の形で単離され得る。該薬学的に許容できる塩（例えば酸付加塩。）は、式Ｉの遊離の塩基を塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸など（ただし、これらに限定されない。）の有機酸又は無機酸で処理することにより更に得られ得る。
【００３９】
カルボキシレート基が存在する式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の適した塩は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属塩であり得、またはトリメチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基との混合から得られる塩であり得る。
【００４０】
本発明の化合物は、水和物の形を含め、溶媒和の形でならびに非溶媒和の形で存在し得る。一般に、溶媒和の形は、非溶媒和の形と同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明の化合物は、非晶質の形で存在し得るが、多数の結晶形もまた可能である。一般に、すべての物理学的形態は本発明により意図される使用に対して等価であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
【００４１】
本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体およびこれらの塩は、側鎖Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４−Ｒ１４、Ｒ２０−Ｒ２２の１つ以上にキラリティー中心を含み得、従って、純粋な鏡像体または鏡像体の混合物またはジアステレオマーを含む混合物として得られ得る。純粋な立体異性体が得られる不斉合成の方法は、例えば、キラル誘起を用いる合成またはキラル中間体から出発する合成、鏡像体選択性酵素的転換、キラル媒体上のクロマトグラフィーを使用する立体異性体または鏡像体の分離など、当分野で周知である。このような方法は、例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ, Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ ａｎｄＪ．Ｃｒｏｓｂｙ, １９９２；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）に記述されている。
【００４２】
本発明の化合物は、ヒトカテプシンＳおよびカテプシンＫの阻害剤であることが見いだされ、従って本発明の更なる態様において，本発明の化合物は、治療において用いられ得、特に自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、疼痛、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化および喘息および関連カテプシンＳおよびＫ依存性障害（ＩＢＤなど）の治療のための薬物の調製のために用いられ得る。
【００４３】
本発明の化合物は、経腸的にまたは非経口的に投与され得、ヒトに対して好適には 体重ｋｇ当たり０．００１−１００ｍｇの１日用量で、好適には体重ｋｇ当たり０．０１−１０ｍｇの１日用量で投与され得る。例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．, Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（２０版, Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，（特にＰａｒｔ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照のこと）に記述されている薬学的に適した助剤と混合して、該化合物は、ピル、錠剤などの固体の投与単位に圧縮され得、またはカプセルまたは坐薬に加工され得る。薬学的に適した液体を用いて、該化合物は、例えば、注射製剤としての使用のためのまたは例えば鼻噴霧用の噴霧としての使用のための溶液、懸濁液、乳濁液の形で適用され得る。例えば、錠剤などの投与単位を作るために、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの通常の添加剤の使用が意図される。一般に、該活性化合物の機能を妨害しない薬学的に許容できる添加剤が使用され得る。
【００４４】
該組成物が共に投与され得る適した担体は、適した量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体などまたはその混合物を含む。
【００４５】
本発明を以下の実施例により更に説明する。
【００４６】
方法
一般的化学的手順
試薬はすべて一般の商業的供給源から購入したか、または商業的供給物を用いて文献の手順に従って合成した。プロトンＮＭＲ（１ＨＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００スペクトロメーター上で得られ、内部基準ＴＭＳと照合される。質量スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ１５０ＥＸＬＣＭＳ上で記録された。分析的逆相ＬＣＭＳ分析は、ＬＵＮＡＣ１８カラム上（５μｍ；３０ｘ４．６ｍｍ）流速４ｍｌ／分で勾配条件（９０％水／０．１％ギ酸から９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸まで）下で行った。
【００４７】
略号
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、広域線（ｂｒ）、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メタンスルホン酸塩（ＭｓＯ）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（ＴｆＯ）。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００４９】
【化１２】
【００５０】
Ａ：４−ブロモ−１−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
アセトニトリル（６００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノール（１１７．６ｇ，０．４９ｍｏｌ）ヨウ化エチル（７７．６ｇ，０．４９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１．２ｇ，０．７３ｍｏｌ）の攪拌懸濁液を２．５時間加熱還流した。該混合物を、減圧下で濃縮後ジクロロメタン（１リットル）および水（１リットル）の間に分配した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−１−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（１２６．９７ｇ）を得た．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ７．６６（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）４．０９（ｑ，２Ｈ）１．４４（ｔ，３Ｈ）。
【００５１】
Ｂ：４−エトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸
乾燥テトラヒドロフランフラン（１２０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（２１．２５ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）溶液に窒素をパージし、−７８℃まで冷却し、温度を−７０℃未満に維持してＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、３９．９６ｍｌ、９９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を５分間攪拌後トリイソプロピルホウ酸（１７．９ｇ、９５．３６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。−７８℃で攪拌を３０分間続けた後、室温にした。水１５０ｍｌに溶解した酢酸１０ｍｌを添加して反応を停止後、減圧下で濃縮しテトラヒドロフランフランを除去した。濾過して沈澱を集め、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶により精製して４−エトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１０ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，１Ｈ）７．２（ｄ，１Ｈ）４．１８（ｑ，２Ｈ）１．３４（ｔ，３Ｈ）。
【００５２】
Ｃ：４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
メチル−２−ピロリジノン１７０ｍｌ中の４−アミノ−１，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（１７．５ｇ，８４．１ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（ｉ）（１５．１ｇ，１６８．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を１８０℃にあらかじめ加熱した油浴に流し、３０分間攪拌を続けた。該混合物を冷却し、酢酸エチル（７００ｍｌ）および水（７００ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。有機層を分離し、更に水（５００ｍｌ）および０．１ＮＨＣＩ（５００ｍｌ）で洗浄した。該有機層をついで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得、これをジエチエーテルおよびジクロロメタンで洗浄し、４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（８ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．８−７．７（ｂｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）。
【００５３】
Ｄ：４−アミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ，５．０４ｍｍｏｌ），４−エトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．３３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ），テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（〜５００ｍｇ，１０ｍｏｌ％），炭酸カリウム（２．０９ｇ，１５．１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の攪拌混合物を窒素流下で脱ガス後、“Ｓｍｉｔｈ”マイクロ波装置中で１５０℃で１０分間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去後、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得た。ジエチルエーテル一緒に粉砕し、明褐色固体を得、これを濾過し、空気流下で乾燥し、４−アミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（９００ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２５−８．１（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）
【００５４】
Ｅ：３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（湿性）（５ｇ）を含むフラスコに窒素下、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。該容器を水素でパージし、室温で１．５時間攪拌後、セライトパッドで濾過し、ついで減圧下で濃縮し、３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２．５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．１（ｂｓ，２Ｈ），５．６９（ｂｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３２３．３（Ｍ＋１）。
【００５５】
Ｆ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（４．４ｇ，１３．７ｍｍｏｌ），イッテリビウムトリフレート（１７３ｍｇ，２ｍｏｌ％），トリエチル−オルトギ酸（６．０８ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）の攪拌懸濁液を３０分間加熱還流した。濾過により固体沈澱を集め、アセトニトリルで慎重に洗浄し、６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２．６ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，２Ｈ），７，４９（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３３３．３（Ｍ＋１）。
【００５６】
（実施例２）
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酢酸メチルエステル
【００５７】
【化１３】
【００５８】
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（実施例１；２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（２７６．２ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）溶液に炭酸セシウム（３２５．５ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮してジメチルホルムアミドを除去後、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の間に分配した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ジエチルエーテルで溶出する１０ｇシリカカラム上で精製した。ついで、産物をジエチルエーテルで慎重に洗浄し、空気流下で乾燥し、［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミジゾ［４，５−ｃ］ピリジンー１−イル］−酢酸メチルエステル（１１０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０５．７（Ｍ＋１）。
【００５９】
（実施例３）
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル１−酢酸
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）の１：１混合物中の［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−１−イル］−酢酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に水２００μＬに溶解した水酸化リチウム（１９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶解性を補助するために、更にジメチルホルムアミド２ｍｌを加えた。該混合物室温で３０分間攪拌後、２ＮＨＣＩ溶液でｐＨを１に酸性化し、濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄後、アセトンに溶解し、減圧下で濃縮して残存有機溶媒を除去し、［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルＪ−酢酸（１００ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｄ，１Ｈ）５．３１（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３９１．７（Ｍ＋１）。
【００６０】
（実施例４）
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル１−酪酸
この化合物は、６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（実施例１）から、ブロモ酢酸メチルの代わりに、４−酪酸メチルを用い、実施例２および３に記載の方法を用いて得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６９（ｍ，２Ｈ）８．４３−８．３８（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ）４．４４（ｔ，２Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ）２．２９（ｔ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１９．５（Ｍ＋１）．
【００６１】
（実施例５ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（イソブチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００６２】
【化１４】
【００６３】
Ａ：［２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．８６ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（３．４１ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、イッテリビウムトリフレート（１８０ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、該混合物を一晩加熱還流した。該混合物を減圧下で濃縮後、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮後、ジエチルエーテルを加えた。沈澱を濾過し、空気流下で乾燥し、６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１．２ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．４２（Ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）５．０５（ｓ，２Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３８１．１（Ｍ＋１）。
【００６４】
Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（イソブチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（２１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中１２０℃で５分間加熱した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（イソブチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１１．６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）８．２８−８．２６（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．４５（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．１３（ｄ，２Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）１．１１（ｄ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１８．６（Ｍ＋１）。
【００６５】
適切なアミン誘導体を用いて、実施例５Ｂに記載の手順をさらに適用して、次の化合物を調製した。
【００６６】
（実施例５ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−フェノキシ−エチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．０３−６．９６（ｍ，３Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）４．３９（ｔ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．７６（ｔ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｓ４８２．４（Ｍ＋１）。
【００６７】
（実施例５ｃ）
２−（３−アセタミド−ピロリジン−１−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２４（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，２Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）４．５１（ｍ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．９６−３．８５（ｍ，２Ｈ）３．７５−３．６１（ｍ，２Ｈ）２．５４（ｍ，１Ｈ）２．１９（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋１）。
【００６８】
（実施例５ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３６−８．３１（ｍ，３Ｈ）７．８１（ｓ，ＮＨ）７．３９（ｄ，１Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）３．２１−３．１５（ｍ，４Ｈ）２．７３（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４５．５（Ｍ＋１）。
【００６９】
（実施例５ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１イル）エチルアミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２４（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）３．６４−３．４７（ｍ，８Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７４．３（Ｍ＋１）。
【００７０】
（実施例５ｆ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルアミノ）−メチル１−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４．３５（ｓ，２Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋１）。
【００７１】
（実施例５ｇ）
２−（１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２２（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．２２（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｍ，１Ｈ）３．２４（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８０．０（Ｍ＋１）。
【００７２】
（実施例５ｈ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４，２３（ｑ，２Ｈ）３．５６−３．４８（ｍ，８Ｈ）２．９０（ｓ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０２．３。
【００７３】
（実施例５ｉ）
２−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３８−８．３４（ｍ，３Ｈ）７．３３１（ｄ，１Ｈ）５．１６（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｓ，１Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ）４．４９（ｍ，１Ｈ）４．２５（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｑ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４５．５（Ｍ＋１）。
【００７４】
（実施例５ｊ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［（５−メチル−イソキサゾ−ル−３−イルメチル）−アミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）４．５６（ｓ，２Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５７．８（Ｍ＋１）。
【００７５】
（実施例５ｋ）
２−アミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３６２．６（Ｍ＋１）。
【００７６】
（実施例５ｌ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ（，４．６４（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３７６．６（Ｍ＋１）。
【００７７】
（実施例５ｍ）
２−ジメチルアミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ〕−ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．１４（ｓ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９０．６（Ｍ＋１）。
【００７８】
（実施例５ｎ）
（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２４（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）３．８４−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．０７（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋１）。
【００７９】
（実施例５ｏ）
２−［（Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−アミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，２Ｈ）６．０８（ｍ，１Ｈ）５．６９（ｍ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０５（ｄ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｑ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１６．８（Ｍ＋１）。
【００８０】
（実施例５ｐ）
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２８−８．２３（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．８８（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．３０（ｍ，４Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋１）。
【００８１】
（実施例５ｑ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル）−フェニル）−２−［（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−メチル１−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２６−８．２０（ｍ３Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ）４．２４−４．１３（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｍ，４Ｈ）３．２３（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）１．２６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０３．０（Ｍ＋１）。
【００８２】
（実施例５ｒ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［３−（２−オキソ−ピロロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル}１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）４．６７（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．５３（ｔ，２Ｈ）３．４６（ｔ，２Ｈ）３．２９（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｔ，２Ｈ）２．１３−２．０３（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８７．５（Ｍ＋１）。
【００８３】
（実施例５ｓ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２３（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．３５（ｓ，２Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）３．６８−３．４５（ｍ，６Ｈ）３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ）２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ）２．３９−１．９０（ｍ，７Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９９．４（Ｍ＋１）。
【００８４】
（実施例５ｔ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（フラン−２−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル１−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．０９（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｍ，１Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）４．２１（ｑ，２Ｈ）４．０４（ｍ，４Ｈ）３．１８（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２５．７（Ｍ＋１）。
【００８５】
（実施例５ｕ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３２−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）３．７７（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４２０．３（Ｍ＋１）。
【００８６】
（実施例５ｖ）
２−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．９−４．６（ｍ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．８９−３．７１（ｍ，２Ｈ）２．０７−１．６３（ｍ，６Ｈ）１．６１−１．３２（ｍ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５９．０（Ｍ＋１．５）。
【００８７】
（実施例５ｗ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）６，７（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｓ，２Ｈ）４．５６（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４２．５（Ｍ＋１）。
【００８８】
（実施例５ｘ）
２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．６８（ｓ，２Ｈ）３．１７（ｄ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）１．２１（ｍ，１Ｈ）０．７７（ｍ，２Ｈ）０．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１６．５（Ｍ＋１）。
【００８９】
（実施例６ａ）
２−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００９０】
【化１５】
【００９１】
ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ），３−アミノキヌクリジンジヒドロクロリド（２２．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃で５分間加熱した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、２−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１４．８ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３４−８．２７（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）４．２９−４．２１（ｍ，３Ｈ）４．００（ｍ，１Ｈ）３．８６−３．６９（ｍ５Ｈ）２．４６（ｍ，１Ｈ）２．２７−２．１０（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７１．８（Ｍ＋１）。
【００９２】
適切なアミン誘導体を用いて、実施例６に記載の手順を更に適用して、次の化合物を調製した。
【００９３】
（実施例６ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛〔（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ〕−メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２７（ｍ，３Ｈ）７．９２（ｄ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．８９（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５９．６（Ｍ＋１）。
【００９４】
（実施例６ｃ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（カルバモイルメチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．１８（ｂｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０７（ｂｓ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１９．４（Ｍ＋１）。
【００９５】
（実施例６ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２８−８．２２（ｍ，５Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）６．９３（ｍ，２Ｈ）５．７５（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３９．５（Ｍ＋１）。
【００９６】
（実施例７）
【００９７】
【化１６】
【００９８】
Ａ：６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（９０ｍｌ）および濃塩酸（３０ｍｌ）中の４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン溶液に２０分の間に鉄粉（８．５ｇ）を少量ずつ加えた。該混合物を更に３０分間還流した。冷却後、該反応混合物を濃アンモニア水でｐＨ１０にアルカリ化した。該混合物を酢酸エチル（２００ｍｌｘ５）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去し、粗産物（４ｇ）を得、これを更に精製せずに次の段階で使用する。上記の粗産物（０．３３ｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、ついでジクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド（０．３３ｇ）を加えた。該混合物を４時間還流した。冷却後、固体産物、６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを濾過により集めた。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【００９９】
Ｂ：２−ジメチルアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（１９８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，〜１０ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（１９３．０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を“Ｓｍｉｔｈ”マイクロ波装置中で１３０℃に６分間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦを除去後、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで、該物質をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで一定分量精製した。所望の画分を集め、濃縮し、白色固体を得、エーテルで洗浄して２−ジメチルアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５．０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）３．１９（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３７６．７（Ｍ＋１）。
【０１００】
（実施例８）
【０１０１】
【化１７】
【０１０２】
Ａ：４−アミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１５２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ），４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３３２ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ，１０ｍｏｌ％），炭酸カリウム（４１８ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の攪拌混合物を窒素流下で脱ガス後、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１５０℃で１０分間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去後、酢酸エチルエチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得た。該混合物をシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ（１０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ カートリッジ，７：３ヘプタン／酢酸エチルから１：１ヘプタン／酢酸エチル。）、オレンジ色固体として４−アミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル６８ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋１）。
【０１０３】
Ｂ：３，４−ジアミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（６５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）に懸濁し、濃ＨＣＩ（０．５ｍｌ）を滴下した（発熱）。鉄粉（３７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えながら（発熱）、該懸濁液を攪拌し、混合物を１時間加熱還流した。該混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。（２０ｍｌ）．有機物を蒸発乾燥し、ついでシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ（４ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ カートリッジ，７：３ヘプタン／酢酸エチル）、明褐色固体として３，４−ジアミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル２９ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．０８−８．０１（ｍ，２Ｈ）７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３０９．７（Ｍ＋１）。
【０１０４】
Ｃ：６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３，４−ジアミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）中に懸濁し，トリエチルオルトギ酸（１２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を一晩加熱還流した。該混合物を分取ＬＣＭＳで精製し、白色固体として６−（４−メトキシ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル７ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３１９．１（Ｍ＋１）。
【０１０５】
（実施例９ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】
Ａ：１−（２−ブロモ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（３００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し，２−ブロモエタノール（２２５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、ついでベタイン（７３８ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。更に、ベタインの０．５当量（０．４５ｍｍｏｌ，１６２ｍｇ）を加え、該混合物を室温で更に１時間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機物を蒸発乾燥し、ついでシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィー（１０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカートリッジ，ＤＣＭからＤＣＭ中の１％メタノールまで）にかけ、Ｎ−１およびＮ−３アルキル化産物の混合物である白色固体を得た。混合物をシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィー（１０ｇＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ カートリッジ，トルエンからトルエン中の２０％酢酸エチルまで）にかけ、白色固体として、１−（２−ブロモ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル１３０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０１０８】
Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１−（２−ブロモ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（９２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、モルホリン（９１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＳｍｉｔｈマイクロ波装置中で１２Ｏ℃に５分間加熱した。該混合物をメタノール（５ｍｌ）で希釈し、５ｇＳＣＸカートリッジを通し、ついで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出し、透明な油として６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル６２ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２６−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４６．４（Ｍ＋１）。
【０１０９】
適切なアミン誘導体を用いて、実施例９に記載の手順を更に適用して、次の化合物を調製した。
【０１１０】
（実施例９ｂ）
１−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｄ，２Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３０．５（Ｍ＋１）。
【０１１１】
（実施例９ｃ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２９−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０４．７（Ｍ＋１）。
【０１１２】
（実施例９ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２８−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４３（ｍ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．５（Ｍ＋１）。
【０１１３】
（実施例９ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル，トリフルオロ−酢酸塩
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．７９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３０．５（Ｍ＋１）。
【０１１４】
（実施例９ｆ）
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２６−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０４．７（Ｍ＋１）。
【０１１５】
（実施例９ｇ）
１−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．９７（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４７．４（Ｍ＋１）。
【０１１６】
（実施例１０ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボニトリル
【０１１７】
【化１９】
【０１１８】
Ａ：１−（３−ブロモ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（５００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、３−ブロモプロパノール（３９６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ついでベタイン（１．２３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。更に、ベタイン０．５当量（０．４５ｍｍｏｌ，１６２ｍｇ）を加え、該混合物を室温で更に１６時間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機物を蒸発乾燥し、ついでシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィー（４０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカートリッジ，トルエンからトルエン中４０％酢酸エチルまで。）にかけ、白色固体５２０ｍｇを得た。該混合物をエーテルと一緒に粉砕し、ついで、得られた固体をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、白色固体として１−（３−ブロモ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル３１０ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３０−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ）。
【０１１９】
Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１−（３−ブロモ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、モルホリン（１９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＳｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃に加熱した。該混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジを通し、ついで、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。該混合物をついで分取ＨＰＬＣで精製し、減圧下でアセトニトリルを除去した。得られた水溶液を重炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に抽出し、ついで有機物を蒸発乾燥し、白色固体として６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（８ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６０．６（Ｍ＋１）。
【０１２０】
適切なアミン誘導体を用いて、実施例１０に記載した手順を更に適用して次の化合物を調製した。
【０１２１】
（実施例１０ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−エチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０４．７（Ｍ＋１）。
【０１２２】
（実施例１０ｃ）
１−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｄ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．８（Ｍ＋１）。
【０１２３】
（実施例１０ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４０（ｍ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５９．０（Ｍ＋１）。
【０１２４】
（実施例１０ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．８（Ｍ＋１）。
【０１２５】
（実施例１０ｆ）
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，８Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１８．６（Ｍ＋１）。
【０１２６】
（実施例１０ｇ）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；（トリフルオロ−酢酸塩としての化合物）
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４６．４（Ｍ＋１）。
【０１２７】
（実施例１１ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１２８】
【化２０】
【０１２９】
Ａ：２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、イッテルビウムトリフレート（３８ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（１．８３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。該混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配し、有機物を乾燥し、ついで減圧下で蒸発させ、暗褐色油を得た。ＤＣＭ（５０ｍｌ）と一緒に粉砕し、明褐色固体として２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル４９５ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．４７−８．３３（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３８１．１（Ｍ＋１）。
【０１３０】
Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＳｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃に５分間加熱した。混合物をメタノール（４ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをメタノール（５ｍｌ）で３回洗浄し、ついで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニアを減圧下で蒸発させて除去し、次いで該混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル８ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４５．５（Ｍ＋１）。
【０１３１】
適切なアミン誘導体を用いて、上記実施例１１に記載した手順を更に適用して以下の化合物を調製した。
【０１３２】
（実施例１１ｂ）
２−シクロヘキシルアミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．２６（ｍ，８Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．５（Ｍ＋１）。
【０１３３】
（実施例１１ｃ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．４（Ｍ＋１）。
【０１３４】
（実施例１１ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，６Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８０．３（Ｍ＋１）。
【０１３５】
（実施例１１ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル １ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４６．４（Ｍ＋１）。
【０１３６】
（実施例１１ｆ）
２−（ベンジルアミノ−メチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５２．１（Ｍ＋１）。
【０１３７】
（実施例１１ｇ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（フェネチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３３−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，６Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６６．３（Ｍ＋１）。
【０１３８】
（実施例１１ｈ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０６．５（Ｍ＋１）。
【０１３９】
（実施例１１ｉ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋１）。
【０１４０】
（実施例１０ｊ）
２−シクロプロピルアミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３０−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０２．４（Ｍ＋１）。
【０１４１】
（実施例１１ｋ）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１８．４（Ｍ＋１）。
【０１４２】
（実施例１１ｌ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３２．４（Ｍ＋１）。
【０１４３】
（実施例１１ｍ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０７．３（Ｍ＋１）。
【０１４４】
（実施例１１ｎ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３１−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５３．３（Ｍ＋１）。
【０１４５】
（実施例１１ｏ）
２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３３−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３３．５（Ｍ＋１）。
【０１４６】
（実施例１１ｐ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ．１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０８．４（Ｍ＋１）。
【０１４７】
（実施例１１ｑ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．８４（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６７．４（Ｍ＋１）。
【０１４８】
（実施例１２）
【０１４９】
【化２１】
【０１５０】
Ａ：４−アミノ−３−ニトロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（１６ｍｌ）中の４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，５．０４ｍｍｏｌ），３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１１４８ｍｇ，６．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０８ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を窒素で脱ガス後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を’Ｃｒｅａｔｏｒ’マイクロ波装置を用いて１５０℃に５分間加熱した。該反応混合物をセリサイトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣の褐色油をジクロロメタンを溶出液として用いてシリカゲルカラムにかけ黄色固体として表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
Ｂ：３，４−ジアミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
酢酸エチル（８０ｍｌ）中の４−アミノ−３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１０％パラジウム炭素（湿式）（３００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。該容器を水素（バルーン）でパージし、室温で１．５時間攪拌した。該反応混合物をセリサイトを通して濾過し、真空中で濃縮し、暗オレンジ色固体として表題化合物（２４０ｍｇ，８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２７９．３（Ｍ＋１）。
【０１５２】
Ｃ：６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル：
３，４−ジアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ，０．４３ｍｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に懸濁し、容器を窒素でパージした。イッテルビウムトリフレート（５ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトギ酸（２１４μ１，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られたオレンジ色の懸濁液を１時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色固体として表題化合物（１１６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．４１（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２８８．９（Ｍ＋１）。
【０１５３】
Ｄ：１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル：
アセトニトリル（１ｍｌ）中の６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸セシウム（６２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１５μｌ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈し、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣のオレンジ色の油をエーテル（５ｍｌ）と一緒に粉砕し、得られた沈澱を濾過乾燥し、淡黄色固体として表題化合物（４ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５１（ｑ，２Ｈ），１．５７−１．６１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３１７．０（Ｍ＋１）。
【０１５４】
（実施例１３ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（ピリジン−３−イルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１５５】
【化２２】
【０１５６】
ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ），ジイソプロピルエチルアミン（２８．４ｕＬ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（９．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃で５分間加熱した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３−８．２（ｍ，５Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４３９．１（ｍ＋１）。
【０１５７】
適切なアミン誘導体を用いて、上記の手順を更に適用して以下の化合物を調製した。
【０１５８】
（実施例１３ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ピリジン−２−イルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３３−８．２３（ｍ，３Ｈ）８．０８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ）７．０１（ｔ，１Ｈ）５．８３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４３９．１（ｍ＋１）。
【０１５９】
（実施例１３ｃ）
Ｎ−（２−｛［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−アミノ）−エチル）−メタンスルホンアミド
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２８（ｍ，３Ｈ）７．３０（ｄ，２Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４．２５（ｑ，２Ｈ）３．５６−２．９６（ｍ，４Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｑ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８３．５（ｍ＋１）。
【０１６０】
（実施例１３ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３７−８．２６（ｍ，３Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４３１．９（ｍ＋１）。
【０１６１】
（実施例１３ｅ）
２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）３．７８（ｔ，２Ｈ）３．５２（ｔ，２Ｈ）３．４２−３．３５（ｍ，４Ｈ）２．９８（ｍ，８Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ５１６．３（ｍ＋１）。
【０１６２】
（実施例１３ｆ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２４（ｍ，２Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｔ，２Ｈ）３．６１（ｔ，２Ｈ）３．５４（ｔ，２Ｈ）３．４７（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｔ，２Ｈ）１．４６（ｔｍ３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８９．４（ｍ＋１）。
【０１６３】
（実施例１３ｇ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３，３，４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）３．４１−３．３５（ｂｍ，２Ｈ）３．１９−３．１０（ｂｍ，１Ｈ）２．９８−２．０（ｂｍ，１Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）２．６９−２．５９（ｂｍ，１Ｈ）２．５７−２．４８（ｂｍ，１ｈ）１．５０−１．４０（ｍ，９Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４７３．５（ｍ＋１）。
【０１６４】
（実施例１３ｈ）
２−｛［（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル}−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３６−８．２８（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）６．７３（ｄ，１Ｈ）５．００（ｓ，２Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）４．２７−４．２２（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．３０（ｍ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４９９．６（ｍ＋１）。
【０１６５】
（実施例１３ｉ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）７，２７（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｔ，２Ｈ）３．６５−３．２（ｂｍ，８Ｈ）３．１５−２．６（ｂｍ，４Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８９．５（ｍ＋１）。
【０１６６】
（実施例１３ｊ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）７，２７（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）３．７（ｔ，２Ｈ）３．７−３．４（ｂｍ，２Ｈ）３．４−２．５５（ｂｍ，６Ｈ）１．９６（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８９．５（ｍ＋１）。
【０１６７】
（実施例１３ｋ）
２−｛４−［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル}−Ｎ−イソプロピル−アセタミド
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｂｓ，４Ｈ）３．２９（ｂｓ，４Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）１．１８（ｄ，６Ｈ）ＭＳｍ／ｚ５３０．３（ｍ＋１）。
【０１６８】
（実施例１３ｌ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｔ，２Ｈ）３．６５−２．６５（ｂｍ，１０Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４７５．５（ｍ＋１）。
【０１６９】
（実施例１３ｍ）
２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル}−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．２２（１，１Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．３８（ｔ，２Ｈ）３．０３（ｍ，８Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４４７．５（ｍ＋１）。
【０１７０】
（実施例１３ｎ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）３．５９−３．３９（ｍ，３Ｈ）３．３１−３．１２（ｂｍ，４Ｈ）２．８１−２．６４（ｂｍ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）１．３９（ｄ，６Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４７３．５（ｍ＋１）。
【０１７１】
（実施例１３ｏ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．２６−４．２１（ｍ，４Ｈ）３．５３−３．４６（ｂｍ，４Ｈ）３．１９（ｔ，２Ｈ）３．００（ｔ，２Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４５９．６（ｍ＋１）。
【０１７２】
（実施例１３ｐ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，２Ｈ）４．２３（ｑ，３Ｈ）３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．００（ｍ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４６４．３（ｍ＋１）。
【０１７３】
（実施例１３ｑ）
２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３９−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．１８（ｍ，
４Ｈ）３．０８（ｍ，４Ｈ）１．３６（ｑ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８０．３（ｍ＋１）。
【０１７４】
（実施例１４）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１７５】
【化２３】
【０１７６】
Ａ：［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−メチル−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
アセトニトリル中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンを６０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルと一緒に粉砕し、黄色固体を得た。ＭＳｍ／ｚ６０７．５（ｍ）。
【０１７７】
Ｂ：２−（３−クロロ−プロペニル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１６７．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），クロロアセタルデヒド（水中５０％）（３２．６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（６２．４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ：エタノールの１：１混合物（４ｍｌ）に室温で一晩溶解した。該混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ上で精製し、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４０７．５（ｍ＋１）。
【０１７８】
Ｃ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＤＭＳＯ（５００ｕＬ）中の２−（３−クロロ−プロペニル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ），モルホリン（１６．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を１２Ｏ℃に５分間加熱した。イオン交換クロマトグラフィーを用いて該混合物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４５８．９（ｍ＋１）。
【０１７９】
Ｄ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
エタノール中の６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１６ｍｇ）の溶液を含むフラスコに５％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、該容器を水素でパージした。該混合物を１時間攪拌後、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．２０−３．８４（ｂｍ，４Ｈ）３．６５−３．６０（ｂｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，２Ｈ）３．２２（ｍ，４Ｈ）２．４０（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４６０．７（ｍ＋１）。
【０１８０】
（実施例１５ａ）
２−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸
Ａ：［２−（クロロメチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の３，４−ジアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．６ｇ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（３．４１ｇ，）の溶液にイッテルビウムトリフレート（１８０ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、該混合物を一晩加熱還流した。該混合物を減圧下で濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。沈澱を濾過し、空気流下で乾燥し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．３２−８．３８（ｍ，２Ｈ）８．１３−８．１５（ｄ，２Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３３７．５，３３９．１（Ｍ＋１）。
【０１８１】
Ｂ：２−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸
ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−（クロロメチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）および１−（４−ピリジル）−ピペラジン（３６ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃で５分間加熱した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．３２−８．３４（ｍ，２Ｈ）８．１３−８．１５（ｄ，２Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２（ｄ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ，４Ｈ）２．８５−２．９１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６４．１（Ｍ＋１）。
【０１８２】
適切なアミン誘導体を用いて、上記の手順を更に適用して次の化合物を調製した。
【０１８３】
（実施例１５ｂ）
２−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４１（ｓ，２Ｈ）８．３５−８．３７（ｄ，１Ｈ）７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）３．９２−３．９４（ｔ，２Ｈ）３．４２−３．４５（ｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｓ３６２．８（Ｍ＋１）。
【０１８４】
（実施例１５ｃ）
２−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．３４−８．３６（ｄ，１Ｈ）８．２２−８．２４（ｍ，２Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ）５．７７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９５．１（Ｍ＋１）。
【０１８５】
（実施例１６ａ）
１−エチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルビス−トリフルオロ酢酸。
【０１８６】
【化２４】
【０１８７】
Ａ：６−クロロ−４−エチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
室温で，ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（４．０ｇ）の溶液に炭酸カリウム（３．０６ｇ）を少量ずつ加えた。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化エチル（３．４６ｇ）の溶液を該混合物に滴下し、ついで室温で２４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ（溶出液：ジクロロメタン）、黄色結晶として表題化合物（２．９４ｇ）を得た。（ｍｐ＝１２０℃）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；３．５１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：２２７／２２９（Ｍ＋１）。
【０１８８】
Ｂ：４−エチルアミノ−３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．７８ｇ）を窒素雰囲気下６−クロロ−４−エチルアミノ−Ｓ−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１０．９ｇ），脱ガスジオキサン（５００ｍｌ）中の４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（１０．０ｇ）および炭酸カリウム（６０ｍｌ）の２Ｍ水溶液の混合物に加えた。該混合物を４時間還流し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した．残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（溶出液：ＤＣＭ、ついでＤＣＭ／アセトン９５／５）、表題化合物（１０．４ｇ，６４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．５０−８．４０（ｍ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；３．６５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）。
【０１８９】
Ｃ：３−アミノ−４−エチルアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
０℃で、濃ＨＣＩ（１５０ｍｌ）水溶液中の塩化錫二水和物（３０．２ｇ）の溶液を２時間かけてＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−エチルアミノ−３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（５．０ｇ）溶液に滴下した。該混合物を５℃で更に１時間攪拌し，ついで、氷（９０Ｏｇ）および水酸化カリウム（４４０ｇ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１．４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（７００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、固体として表題化合物（４．５６ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０−８．２０（ｍ，２Ｈ）；７．７５−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．１１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；５．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．４−３．３（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９０】
Ｄ：２−クロロメチル−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
イッテルビウムトリフレート（１．１６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（７．５６ｍＬ，５６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−エチルアミノ−６−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（５．７３ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物４８時間還流し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過して、固体として表題化合物（５．９２ｇ，８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．５０−８．００（ｍ，２Ｈ）；７．９０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋１）。
【０１９１】
Ｅ：１−エチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルビス−トリフルオロ酢酸
１−メチルピペラジン（３０ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍｌ）中のトリエチルアミン（７６μＬ）および２−クロロメチル−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１００ｇ）の溶液に加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー（溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）にかけ、表題化合物（１５６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；４．５８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．６−３．４（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．１（ｍ，４Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；２．８−２．６（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）。
【０１９２】
同じ実験手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０１９３】
（実施例１６ｂ）
１−エチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルビス−トリフルオロ酢酸。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８０−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；４．６４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；３．７５−３．６５（ｍ，４Ｈ）；２．８０−２．６５（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９４】
（実施例１６ｃ）
２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ）；４．８４（ｓ，２Ｈ）；４．５２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．３５−１．２０（ｍ，１Ｈ）；０．８５−０．７５（ｍ，２Ｈ）；０．５５−０．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）。
【０１９５】
（実施例１６ｄ）
１−エチル−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
４−アミノピリジン（２６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−１−エチル−６−（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１００ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物８０℃で２時間加熱し、ついで濾過した。沈澱を水で、ついでイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、固体として表題化合物（５５ｍｇ，４７％）（ｍｐ＝３４０℃）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．６−８．５（ｍ，２Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９−７．７（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；４．５１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋１）。
【０１９６】
（実施例１６ｅ）
２−（２（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシル−ピロリジン−１−イルメチル）−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：８．３−８．２（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７−４．４（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７−２．６（ｍ，１Ｈ）；２．５−２．３（ｍ，２Ｈ）；１．９−１．４（ｍ，１３Ｈ）；１．２−０．９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。
【０１９７】
（実施例１６ｆ）
２−（４−シクロプロパンカルボニル［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：８．３−８．２（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．１−４．０（ｍ，２Ｈ）；３．８−３．６（ｍ，４Ｈ）；２．９５−２．７５（ｍ，４Ｈ）；１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ）；０．８−０．７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ／４９７（Ｍ＋１）。
【０１９８】
（実施例１７ａ）
１−エチルー６−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Ａ：３−アミノ−６−クロロ−４−エチルアミノ−ピリジン−４−カルボニトリル
０℃で、濃ＨＣＩ水溶液（７６ｍＬ）中の塩化錫二水和物（２５．９ｇ）の溶液を４０分かけてＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６−クロロ−４−エチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（２．９ｇ）溶液に滴下した。該混合物を２．５時間攪拌し、ついで、氷（４００ｇ）および５０％水酸化カリウム（４００ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム（７００ｍＬ）、ついで食塩水（３ｘ１０ＯｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル：９／１）、白色結晶として表題化合物（２．Ｏｇ）（ｍｐ＝１５０℃）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．２０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：１９７／１９９（Ｍ＋１）。
【０１９９】
Ｂ：６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
イッテルビウムトリフレート（７５ｍｇ）をトリエチルオルトギ酸（５０ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロ−４−エチル−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．４１ｇ）の溶液に加えた。該混合物を攪拌下１２０℃で２．５時間加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル；９／１）、固体を得、それをジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過し、白色結晶として表題化合物（０．９７３ｇ，６６％）（ｍｐ＝１３８℃）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；４．３１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：１４７．５，１４３．８，１４２．９，１４１．７，１２４．０，１１４．１，１０９．２，４０．９，１５．２。
【０２００】
Ｃ：１−エチル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）を窒素雰囲気下、ＤＭＥ（２ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（４２ｍｇ），３，４−ジクロロ−フェニルボロン酸（１５２ｍｇ）およびフッ化セシウム（１００ｍｇ）の混合物に加えた。該混合物を８０℃で２４時間加熱し、ついで濾過した。該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（溶出液：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３１０ｍＭ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製し、白色固体として表題化合物（３０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３１７／３１９（Ｍ＋１）。
【０２０１】
適切なボロン酸誘導体を用いて、次の誘導体の合成のために上記の手順を適用した。
【０２０２】
（実施例１７ｂ）
１−エチル−６−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３５１／３５３（Ｍ＋１）。
【０２０３】
（実施例１７ｃ）
１−エチル−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，２Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；４．４７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ／３１７／３１９（Ｍ＋１）。
【０２０４】
（実施例１８）
６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２０５】
【化２５】
【０２０６】
Ａ：６−クロロ−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
この化合物は段階Ｂの化合物１７ａと同じ方法で６−クロロ−３，４−ジアミノ−ピリジン−２−カルボニトリルから出発して合成した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
Ｂ：６−クロロ−２−テトラヒドロピラニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解した。上記の溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１ｍｌ）およびトシル酸水和物（５０ｍｇ）を加えた。該混合物を６０℃で１０時間加熱し、ついで、重炭酸ナトリウム（５％，１ＯｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０２０８】
Ｃ：６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（６０ｍｇ），（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸（５９．２ｍｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（１０．５ｍｇ），トリシクロヘキシルホスフィン（７．７ｍｇ）を含むフラスコを密閉し、窒素でパージ後、ジオキサン（６１５ｕＬ）を加えた。混合物中に窒素を吹き込んで該混合物を脱ガス後、水（３０５ｕＬ）中のリン酸カリウム溶液（８３．０ｍｇ）を加えた。該混合物を１００℃に加熱し、一晩激しく攪拌した。粗混合物をシリカパッドで濾過後、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル層を濃縮後１０ｇシリカカラム上で、４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４１７．５（ｍ＋１）。
【０２０９】
Ｄ：６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６７ｍｇ）およびパラトルエンスルホン酸水和物（１０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）に加えた。該混合物を室温で一晩攪拌後、分取ＨＰＬＣ上で濃縮・精製し、６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，１Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ３３３．１（ｍ＋１）。
【０２１０】
（実施例１９）
カテプシンＳアッセイ手順
組み換えヒトカテプシンＳの阻害を以下のように測定して、本発明の化合物の阻害活性をインビトロで証明した。３８４ウェルのマイクロタイタープレートに１０％ヂメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５，５ｍＭＥＤＴＡ，５ｍＭジチオトレイトール）中の試験化合物の１００μＭ溶液の１０μｌ、アッセイ緩衝液中の基質Ｚ−ＶａＩ−ＶａＩ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（トリペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体）の２５０μＭ溶液の２０μｌおよびアッセイ緩衝液４５μｌを加えた。ついで、アッセイ緩衝液中の活性化された組み換えヒトカテプシンＳの２ｍｇ／ｌ溶液の２５μｌをウェルに加え、１０μＭの最終阻害剤濃度を得た。酵素活性は２０分における３９０ｎＭ励起を用いた４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定した。酵素活性百分率は、この活性を阻害剤を含まない溶液のそれと比較して算出した。ついで、活性化合物のＩＣ５Ｏ値を決定するために、化合物を用量反応曲線分析に付した（ここで、ＩＣ５Ｏは、酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度である。）。本発明の化合物は、通常ヒトカテプシンＳの阻害に対して６を超すｐＩＣ５０（ＩＣ５Ｏ濃度の逆対数）を有する。本発明の殆どの化合物は、実施例１，３，４，５ｄ，５ｇ，９ａ，９ｄ，９ｆ，１０ａ，１０ｆ，１１ａ，１１ｈ，１３ｄ，１３１の化合物に例示されるように７を超すＩＣ５０を有する。
【０２１１】
（実施例２０）
カテプシンＫアッセイ手順
組み換えヒトカテプシンＫの阻害を以下のように測定して、本発明の化合物の阻害活性をインビトロで証明した：３８４ウェルのマイクロタイタープレートに１０％ヂメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭジチオトレイトール）中の試験化合物の１００μＭ溶液の５μｌ、アッセイ緩衝液中の基質Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ジペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニルＰｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体）の１００μＭ溶液の１０μｌおよびアッセイ緩衝液２５μｌを加えた。ついで、アッセイ緩衝液中の活性化された組み換えヒトカテプシンＫの１ｍｇ／ｌ溶液の１０μｌをウェルに加え、１０μＭの最終阻害剤濃度を得た。酵素活性は１０分における３９０ｎＭ励起を用いた４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定した。酵素活性百分率は、この活性を阻害剤を含まない溶液のそれと比較して算出した。ついで、活性化合物のＩＣ５Ｏ値を決定するために、化合物を用量反応曲線分析に付した（ここで、ＩＣ５Ｏは、酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度である。）。本発明の化合物は、通常ヒトカテプシンＫの阻害に対して５および７の間のｐＩＣ５０（ＩＣ５Ｏ濃度の逆対数）を有する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体、これを含む医薬組成物に関し、加えて骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）ならびに慢性疼痛（神経因性疼痛など）等のカテプシンＳおよび／またはカテプシンＫ関連疾患の治療のための薬物の調製のためのこれらの誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存在により特徴付けられるペプチダーゼの種類を表わし、これらのプロテアーゼは、タンパク質の通常の分解おびプロセシングに関係している。多くの病理学的障害または疾患は、システインプロテアーゼの異常な活性（例えば、過剰発現および増強された活性化）の結果である。システインカテプシン、例えばカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｆは、炎症、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、腫瘍、冠疾患、アテローム性動脈硬化、自己免疫疾患および
感染性疾患を含む多様な障害に関係するリソソーム酵素の種類である。
【０００３】
カテプシンＳは、主に抗原提示細胞において発現され、主要組織適合性クラスＩＩ複合体に会合しているインバリアント鎖の分解による抗原の提示に主要な役割を果たしている。カテプシンＳ欠乏マウスは、コラーゲン誘発関節炎および自己免疫性重症筋無力症の発症に顕著な抵抗性を示した（Ｎａｋａｇａｗａｅｒａｌ．,Ｉｍｍｕｎｉｔｙ, Ｗ, ２０７, １９９９；Ｙａｎｇｅｔａｌ．, １７４, １７２９, ２００５）。カテプシンＳは、細胞外マトリックスの主要成分すべてを分解することが示されており、アテローム性動脈硬化、肺気腫および慢性閉塞性肺疾患に導く病理学的反応に関係している（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．,Ｉｍｍｕｎｉｔｙ,１０,１９７,１９９９；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．,ＪＣｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．,１０６,１０８１,２０００）．カテプシンＳはまた、疼痛についても指摘されている（ＷＯ２００３０２０２７８）。
【０００４】
カテプシンＫは、強いコラーゲン分解性、エラスターゼおよびゼラチナーゼ活性を有し（Ｂｒｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ．,Ｊ．Ｂｉｏｌ, Ｃｈｅｍ, ２７１, ２１２６−２１３２、１９９６）、破骨細胞において圧倒的に発現される（Ｂｒｏｍｍｅａｎｄ Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐ−Ｓｅｙｌｅｒ, ３７６、３７９−３８４, １９９５）。カテプシンＫは、コラーゲンＩ型およびＩｌ型（Ｋａｆｆｉｅｎａｈｅｔａｌ．, Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３１, ７２７−７３２, １９９８）、ゼラチン、オステオポンチンおよびオステオネクチンを含む主な骨基質タンパク質を切断し、かくの如く骨の正常な成長および再構築に必要な細胞外マトリックス代謝に関係している（Ｂｏｓｓａｒｄｅｔａｌ．, Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｚ７Ｊ．, １２５１７−１２５２４、１９９６）。カテプシンＫの阻害は、破骨細胞介在骨吸収の減少をもたらすはずである。カテプシンＫ阻害剤は、従ってヒトでの骨粗鬆症などの疾患状態の治療のための新しい治療剤を代表し得る。Ｓｕｋｈｏｖａｅｔａｌ（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２、５７６−５８３、１９９８）は、ヒトの発症中のアテローム性動脈硬化プラークの中に遊走し、蓄積する細胞（マクロファージ）はまた、強力なエラスターゼであるカテプシンＫおよびＳを合成することを示した。このようなプラークの、特に線維性被膜におけるマトリックスの分解は、アテローム性動脈硬化病変不安定化における決定的過程である。従って、細胞外マトリックス成分であるコラーゲンおよびエラスチン（これらは、病変の線維性被膜上に構造の完全性を与える。）の代謝は、アテローム性動脈硬化プラークの破裂の結果としての冠動脈血栓などのアテローム性動脈硬化の臨床的兆候に決定的に影響し得る。破裂傾向にあるプラークの位置でのカテプシンＫおよび／またはＳの阻害は、従って、このような事象を予防する有効な方法であり得る。４−アミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体が、カテプシンＳＫおよび／またはＳの阻害剤として国際特許出願ＷＯ０３／０２０２７８に開示されており（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＧＭＢＨ）、一方、構造的に関連した４−アミノ−ピリミジン−２カルボニトリル誘導体が、最近カテプシンＳ阻害剤としてＷＯ０４／０００８１９（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＢ）に開示された。ピロロピリミジンが同様にカテプシンＫおよび／またはＳ阻害剤としてＷＯ０３／０２０７２１（ＮｏｖａｒｔｉｓＰｈａｒｍａＧＭＢＨ）およびＷＯ０４／０００８４３（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡＡＢ）に開示されている。最近、カルボニトリル置換二環式窒素含有芳香族系化合物が、骨粗鬆症の治療に有用なシステインプロテアーゼ阻害剤として国際特許出願ＷＯ０５／０８５２１０（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．）に開示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
カテプシン阻害剤、特に、カテプシンＫと比べてカテプシンＳに対して選択的な阻害活性を有する化合物についての更なる必要性が残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的に対して、本発明は、一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００７】
【化２】
（式中、Ｒは、ハロゲンおよび（Ｃ１−４）−アルキルオキシから選ばれる場合によるオルトまたはメタ置換基であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣＯＯＲ７もしくはＮＲ８Ｒ９で場合により置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、キヌクリジン−３−イル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはＣ１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ１−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１，Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４またはＮＲ１３ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルで場合により置換されている。）であり；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ＮＲ１６，Ｒ１７またはＣＯＮＲ１８，Ｒ１９で場合により置換されており；
Ｒ７はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキル（ジ（Ｃ１−４）−アルキルアミノで場合により置換されている）または（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキル；または
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル（この（Ｃ１−４）アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４）−アルキルアミノまたはＣＯＮＲ２１，Ｒ２２で場合により置換されている。）、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ２ＯまたはＣＯＮＲ２１，Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２０はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはフリルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
ｎは０または１である。）
【０００８】
該化合物は、カテプシンＳおよびカテプシンＫの阻害剤であり、従って骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）ならびに慢性疼痛（神経因性疼痛など）の治療のための薬物の調製に使用され得る。
【０００９】
式Ｉの定義において用いられる用語（Ｃ１−６）アルキルは、ヘキシル、ペンチル、３−メチル−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１から６の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。
【００１０】
用語（Ｃ１−４）アルキルは、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１から４の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。
【００１１】
用語（Ｃ１−６）アルキルオキシにおいて、（Ｃ１−６）アルキルは、先述の意味を有する。
【００１２】
式Ｉの定義において用いられている、用語（Ｃ２−６）アルケニルは、２−ヘキセニル、２−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルエテニル（β−アリル）またはエテニルなどの１から６の炭素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基を意味する。用語（Ｃ３−８）シクロアルキルは、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルなどの３から８の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。用語キヌクリジン−３−イルは、１−アザ−ビシクロ［２、２、２］オクト−３−イルを意味する。用語（Ｃ６−１０）アリールは、例えばフェニルおよびナフチルなどの６から１０の炭素原子を有する芳香族基から誘導されるラジカルを意味する。
【００１３】
Ｒ５およびＲ６の定義で用いられる用語５−または６−員ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１−３のヘテロ原子を有する芳香族５−または６−員環を意味する。このようなヘテロアリール基の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、オキサジアゾリルなどである。好適なヘテロアリール基は、２−ピリジ、３−ピリジル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２オキサゾール−３−イルおよび５−メチル−イソキサゾール−３−イルである。
【００１４】
式Ｉの定義において、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４−８員の飽和複素環を形成し得る。このような環は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１５から選ばれる１つ以上の更なるヘテロ原子を含み得、モルホリン、チオモルホリン、４−ジオキソ−４−チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、ピペラジン、ホモピペラジン、イミダゾリジンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４−８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４−８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。式Ｉの定義において、Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合している窒素と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環などの４から８員の飽和複素環を形成し得る。このような環はＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を更に含み得、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成する。用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロゲンが、アルキル基における置換基の場合は、Ｆが好適である。好適なハロゲン置換アルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００１５】
１つの実施形態において、本発明は、
Ｒが、存在せず；
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ３が、Ｈまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４が、ＨまたはＣＯＯＲ７もしくはＮＲ８Ｒ９で場合により置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立してＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはＣ１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１，Ｒ１２またはＮＲ１３Ｒ１４で場合により置換されている。）であり；または
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、ＮＲ１６，Ｒ１７またはＣＯＮＲ１８，Ｒ１９で場合により置換されており；
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９が、独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；または
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１０が、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１１およびＲ１２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１５が、Ｈ、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ２０またはＣＯＮＲ２１，Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１６およびＲ１７が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２０が、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはフリルであり；
Ｒ２１およびＲ２２が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ２１およびＲ２２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
ｎが０または１；但しＲ３およびＲ４の１つは、Ｈである；
式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１６】
本発明において、Ｒ１がＣＦ３である式Ｉに記載の化合物が好適ある。Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルオキシである式Ｉの化合物が更に好適である。Ｒ１がＣＦ３であり、Ｒ２がエトキシである本発明の化合物が特に好適である。
【００１７】
本発明の特に好適な６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は：
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酢酸；
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酪酸；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５、ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（１、１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；および
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−エチル−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００１８】
本発明は更なる態様において、薬学的に許容できる助剤と混合された、一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体は、スキーム１に表したように、シアン化銅を用いる４−アミノ−２、６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（ＩＩ）の選択的シアノ化によって４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（ＩＩＩ）を作って調製され得る。中間体（ＩＩＩ）のアリールボロン酸またはアリール錫化合物とのパラジウムで触媒されるクロスカップリング（ここで、該アリール基は、それぞれが前に定義した意味を有するＲ、Ｒ１およびＲ２で置換される。）によって、産物として式（ＩＶ）の４−アミノ−２−シアノ−３−ニトロ−６−フェニルピリジン誘導体が得られる。酸性条件における中間体（ＩＶ）のニトロ基のＦｅ粉またはＳｎＣｌ２による還元またはパラジウム触媒による水素化により、産物として式（Ｖ）の２−シアノ−３，４−ジアミノ−６−フェニルピリジン誘導体が得られる。ルイス酸触媒（例えば、イッテルビウムトリフラート。）の存在下での化合物（Ｖ）のトリエチルオルトギ酸による処理により、式（Ｖｌ）の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体が得られる。式（Ｖｌ）の化合物のＮ１位置からの更なる誘導体化は、式Ｒ４Ｘ（ここで、Ｒ４は、前に定義した意味を有し、ＸはＢｒ、Ｃｌ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの脱離基である。）の化合物を用いる塩基性条件下での直接アルキル化による、または式Ｒ４Ｘ（ここで、ＸはＯＨに等しい。）の化合物によるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのアルキルによって達成され得る。
【００２０】
【化３】
【００２１】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（Ｒ４は、ＮＲ８Ｒ９で置換される（Ｃ１−６）アルキル基を示す。）は、式ＶＩＩＩ（スキーム２）の対応する臭化物誘導体から出発して有利に調製され得る（ここで、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、前に定義した意味を有し、ｍは１から５である。）。適切な温度におけるジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの適した溶媒中における第一級または第二級アミンのいずれかを用いた化合物（ＶＩＩＩ）の臭化物の直接置換により、産物として一般式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【００２２】
【化４】
【００２３】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（ここで、Ｒ４は、カルボン酸機能で置換される（Ｃ１−６）アルキル基を表す。）はスキーム３に表したように、対応する誘導体から出発して水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで促進される加水分解によって有利に調製され得る。
【００２４】
【化５】
【００２５】
１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン部分の２位にアミノ基を導入する別法において、式（ＸＩＩ）を有する化合物は、スキーム４に表した経路によって合成され得る。酸性条件下でのＦｅまたはＳｎＣＩ２のいずれかによる４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（ＩＩＩ）のニトロ基の還元またはパラジウム触媒による水素化によって、産物として６−クロロ−２−シアノ−３，４−ジアミノピリジン（Ｘ）が得られる。還流温度におけるクロロホルム／アセトニトリル中でのジクロロメチレン−Ｎ、Ｎ‘−Ｒ５Ｒ６−置換アンモニウムクロリドを用いた化合物（Ｘ）の処理により、（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前に定義した意味を有する。）、式（Ｘｌ）の２−アミノ−６−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン誘導体が得られる。式（Ｘｌ）の化合物のパラジウムまたは他の遷移金属触媒によるアリールボロン酸またはアリール錫（ここで、アリール基は、前に定義した意味を有するＲ、Ｒ１およびＲ２で置換されている。）のいずれかとのクロスカップリングにより、所望の品として式（ＸＩＩ）の２−アミノ−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体が得られる。
【００２６】
【化６】
【００２７】
更にもう一つの方法において、１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン部分の２位にＲ３基を導入するために、式（ＸＩＩＩ）を有する化合物が、スキーム５に表した各種条件下で、式（Ｖ）の２−シアノ−３，４−ジアミノ−６−フェニルピリジン誘導体（ここで、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、前に定義した意味を有す。）と適切な酸、アシルクロリド、オルトギ酸またはアルデヒドとの縮合により合成され得る。
【００２８】
【化７】
【００２９】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（ここで、Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６で置換された（Ｃ１−６）アルキル基を表す。）は、スキーム６に表したように、式ＸＩＩＩの対応するクロロ置換アルキル誘導体から出発して有利に調製され得る。各種第一級および第二級アミンを用いる化合物（ＸＩＩＩ）の塩化物の置換により所望の産物（ＸＩＶ）が得られる。
【００３０】
【化８】
【００３１】
更にもう一つの方法において、一般式ＸＩＶの化合物（ここで、ｎ＝３である。）は、スキーム７に表した方法によって、化合物ＸＩＩＩ（ここで、ｎ＝１である。）から有利に調製され得る。適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中での、ＸＩＩＩのトリフェニルホスフィンとの反応によりウィッティヒ試薬ＸＶが得られる。塩基としての１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下でのＸＶとクロロアセタルデヒドとのウィッティヒ反応により、産物として置換アリルクロリドＸＶＩが得られる。塩化物の置換により、化合物ＸＶＩＩが得られ、パラジウム炭素触媒を用いたＸＶＩＩの水素化により、化合物ＸＩＶが得られる（ここで、ｎ＝３である。）。
【００３２】
【化９】
【００３３】
一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（ここで、Ｒ３およびＲ４は両方とも水素でない。）は、スキーム８に従って調製され得る。適切な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中における、塩基としてヨウ化アルキルまたは臭化アルキルおよび炭酸カリウムアルキルを用いる化合物ＩＩＩのアルキル化により、産物として化合物ＸＩＸが得られる。触媒としてパラジウム誘導体を用いるＸＩＸとアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、産物として化合物ＸＸが得られる。スキーム１に記述した方法を用いる化合物ＸＸのニトロのＮＨ２への還元により、化合物ＸＸＩが得られる。スキーム５に記述した方法を用いる環化により、産物ＸＸＩＩが得られ、スキーム６に示した方法による塩化物のアミンによる置換により、所望の化合物ＸＸＩＩＩが得られる。
【００３４】
【化１０】
【００３５】
更にもう一つの方法において、異なったＲ、Ｒ１およびＲ２を有する一般式Ｉの化合物が、スキーム９に表した合成経路によって調製され得る。スキーム１に記述した方法を用いる化合物ＸＩＸの還元により、化合物ＸＸＩＶが得られる。スキーム５の方法によるイミダゾール環の形成により、化合物ＸＸＶが得られる。ＸＸＶと各種のアリ−ルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、一般式Ｉにより記述される所望の産物が得られる。
【００３６】
【化１１】
【００３７】
Ｒ３またはＲ４基が、ＮＲ５Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８の形のいずれかの塩基性アミノ窒素原子を含む一般式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の調製において、このような窒素は、例えば、酸に不安定なｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基によって一時的に保護されるべきである。合成中に一時的に保護されるべき官能基に対する他の適した保護基は、当分野において例えばＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ, Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ, Ｗｉｌｅｙ, ＮｅｗＹｏｒｋ, １９９９から知られている。
【００３８】
本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体（これは、遊離の塩基の形であり得る。）は、該反応混合物から薬学的に許容できる塩の形で単離され得る。該薬学的に許容できる塩（例えば酸付加塩。）は、式Ｉの遊離の塩基を塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸など（ただし、これらに限定されない。）の有機酸又は無機酸で処理することにより更に得られ得る。
【００３９】
カルボキシレート基が存在する式Ｉの６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の適した塩は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属塩であり得、またはトリメチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基との混合から得られる塩であり得る。
【００４０】
本発明の化合物は、水和物の形を含め、溶媒和の形でならびに非溶媒和の形で存在し得る。一般に、溶媒和の形は、非溶媒和の形と同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明の化合物は、非晶質の形で存在し得るが、多数の結晶形もまた可能である。一般に、すべての物理学的形態は本発明により意図される使用に対して等価であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
【００４１】
本発明の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４, ５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体およびこれらの塩は、側鎖Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４−Ｒ１４、Ｒ２０−Ｒ２２の１つ以上にキラリティー中心を含み得、従って、純粋な鏡像体または鏡像体の混合物またはジアステレオマーを含む混合物として得られ得る。純粋な立体異性体が得られる不斉合成の方法は、例えば、キラル誘起を用いる合成またはキラル中間体から出発する合成、鏡像体選択性酵素的転換、キラル媒体上のクロマトグラフィーを使用する立体異性体または鏡像体の分離など、当分野で周知である。このような方法は、例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ, Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ ａｎｄＪ．Ｃｒｏｓｂｙ, １９９２；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）に記述されている。
【００４２】
本発明の化合物は、ヒトカテプシンＳおよびカテプシンＫの阻害剤であることが見いだされ、従って本発明の更なる態様において，本発明の化合物は、治療において用いられ得、特に自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、疼痛、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化および喘息および関連カテプシンＳおよびＫ依存性障害（ＩＢＤなど）の治療のための薬物の調製のために用いられ得る。
【００４３】
本発明の化合物は、経腸的にまたは非経口的に投与され得、ヒトに対して好適には 体重ｋｇ当たり０．００１−１００ｍｇの１日用量で、好適には体重ｋｇ当たり０．０１−１０ｍｇの１日用量で投与され得る。例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．, Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（２０版, Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，（特にＰａｒｔ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照のこと）に記述されている薬学的に適した助剤と混合して、該化合物は、ピル、錠剤などの固体の投与単位に圧縮され得、またはカプセルまたは坐薬に加工され得る。薬学的に適した液体を用いて、該化合物は、例えば、注射製剤としての使用のためのまたは例えば鼻噴霧用の噴霧としての使用のための溶液、懸濁液、乳濁液の形で適用され得る。例えば、錠剤などの投与単位を作るために、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの通常の添加剤の使用が意図される。一般に、該活性化合物の機能を妨害しない薬学的に許容できる添加剤が使用され得る。
【００４４】
該組成物が共に投与され得る適した担体は、適した量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体などまたはその混合物を含む。
【００４５】
本発明を以下の実施例により更に説明する。
【００４６】
方法
一般的化学的手順
試薬はすべて一般の商業的供給源から購入したか、または商業的供給物を用いて文献の手順に従って合成した。プロトンＮＭＲ（１ＨＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００スペクトロメーター上で得られ、内部基準ＴＭＳと照合される。質量スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ１５０ＥＸＬＣＭＳ上で記録された。分析的逆相ＬＣＭＳ分析は、ＬＵＮＡＣ１８カラム上（５μｍ；３０ｘ４．６ｍｍ）流速４ｍｌ／分で勾配条件（９０％水／０．１％ギ酸から９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸まで）下で行った。
【００４７】
略号
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、広域線（ｂｒ）、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メタンスルホン酸塩（ＭｓＯ）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（ＴｆＯ）。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００４９】
【化１２】
【００５０】
Ａ：４−ブロモ−１−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
アセトニトリル（６００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノール（１１７．６ｇ，０．４９ｍｏｌ）ヨウ化エチル（７７．６ｇ，０．４９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１．２ｇ，０．７３ｍｏｌ）の攪拌懸濁液を２．５時間加熱還流した。該混合物を、減圧下で濃縮後ジクロロメタン（１リットル）および水（１リットル）の間に分配した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−１−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（１２６．９７ｇ）を得た．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ７．６６（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）４．０９（ｑ，２Ｈ）１．４４（ｔ，３Ｈ）。
【００５１】
Ｂ：４−エトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸
乾燥テトラヒドロフランフラン（１２０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（２１．２５ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）溶液に窒素をパージし、−７８℃まで冷却し、温度を−７０℃未満に維持してＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、３９．９６ｍｌ、９９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を５分間攪拌後トリイソプロピルホウ酸（１７．９ｇ、９５．３６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。−７８℃で攪拌を３０分間続けた後、室温にした。水１５０ｍｌに溶解した酢酸１０ｍｌを添加して反応を停止後、減圧下で濃縮しテトラヒドロフランフランを除去した。濾過して沈澱を集め、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶により精製して４−エトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１０ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，１Ｈ）７．２（ｄ，１Ｈ）４．１８（ｑ，２Ｈ）１．３４（ｔ，３Ｈ）。
【００５２】
Ｃ：４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
メチル−２−ピロリジノン１７０ｍｌ中の４−アミノ−１，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（１７．５ｇ，８４．１ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（ｉ）（１５．１ｇ，１６８．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を１８０℃にあらかじめ加熱した油浴に流し、３０分間攪拌を続けた。該混合物を冷却し、酢酸エチル（７００ｍｌ）および水（７００ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。有機層を分離し、更に水（５００ｍｌ）および０．１ＮＨＣＩ（５００ｍｌ）で洗浄した。該有機層をついで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得、これをジエチエーテルおよびジクロロメタンで洗浄し、４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（８ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．８−７．７（ｂｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）。
【００５３】
Ｄ：４−アミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ，５．０４ｍｍｏｌ），４−エトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．３３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ），テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（〜５００ｍｇ，１０ｍｏｌ％），炭酸カリウム（２．０９ｇ，１５．１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の攪拌混合物を窒素流下で脱ガス後、“Ｓｍｉｔｈ”マイクロ波装置中で１５０℃で１０分間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去後、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得た。ジエチルエーテル一緒に粉砕し、明褐色固体を得、これを濾過し、空気流下で乾燥し、４−アミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（９００ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２５−８．１（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）
【００５４】
Ｅ：３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（湿性）（５ｇ）を含むフラスコに窒素下、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。該容器を水素でパージし、室温で１．５時間攪拌後、セライトパッドで濾過し、ついで減圧下で濃縮し、３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２．５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．１（ｂｓ，２Ｈ），５．６９（ｂｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３２３．３（Ｍ＋１）。
【００５５】
Ｆ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（４．４ｇ，１３．７ｍｍｏｌ），イッテリビウムトリフレート（１７３ｍｇ，２ｍｏｌ％），トリエチル−オルトギ酸（６．０８ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）の攪拌懸濁液を３０分間加熱還流した。濾過により固体沈澱を集め、アセトニトリルで慎重に洗浄し、６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２．６ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，２Ｈ），７，４９（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３３３．３（Ｍ＋１）。
【００５６】
（実施例２）
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酢酸メチルエステル
【００５７】
【化１３】
【００５８】
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（実施例１；２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（２７６．２ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）溶液に炭酸セシウム（３２５．５ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮してジメチルホルムアミドを除去後、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の間に分配した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ジエチルエーテルで溶出する１０ｇシリカカラム上で精製した。ついで、産物をジエチルエーテルで慎重に洗浄し、空気流下で乾燥し、［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミジゾ［４，５−ｃ］ピリジンー１−イル］−酢酸メチルエステル（１１０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０５．７（Ｍ＋１）。
【００５９】
（実施例３）
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル１−酢酸
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）の１：１混合物中の［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−１−イル］−酢酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に水２００μＬに溶解した水酸化リチウム（１９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶解性を補助するために、更にジメチルホルムアミド２ｍｌを加えた。該混合物室温で３０分間攪拌後、２ＮＨＣＩ溶液でｐＨを１に酸性化し、濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄後、アセトンに溶解し、減圧下で濃縮して残存有機溶媒を除去し、［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルＪ−酢酸（１００ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｄ，１Ｈ）５．３１（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３９１．７（Ｍ＋１）。
【００６０】
（実施例４）
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル１−酪酸
この化合物は、６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（実施例１）から、ブロモ酢酸メチルの代わりに、４−酪酸メチルを用い、実施例２および３に記載の方法を用いて得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６９（ｍ，２Ｈ）８．４３−８．３８（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ）４．４４（ｔ，２Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ）２．２９（ｔ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１９．５（Ｍ＋１）．
【００６１】
（実施例５ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（イソブチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００６２】
【化１４】
【００６３】
Ａ：［２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．８６ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（３．４１ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、イッテリビウムトリフレート（１８０ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、該混合物を一晩加熱還流した。該混合物を減圧下で濃縮後、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮後、ジエチルエーテルを加えた。沈澱を濾過し、空気流下で乾燥し、６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１．２ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．４２（Ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）５．０５（ｓ，２Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３８１．１（Ｍ＋１）。
【００６４】
Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（イソブチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（２１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中１２０℃で５分間加熱した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（イソブチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１１．６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）８．２８−８．２６（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．４５（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．１３（ｄ，２Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）１．１１（ｄ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１８．６（Ｍ＋１）。
【００６５】
適切なアミン誘導体を用いて、実施例５Ｂに記載の手順をさらに適用して、次の化合物を調製した。
【００６６】
（実施例５ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−フェノキシ−エチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．０３−６．９６（ｍ，３Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）４．３９（ｔ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．７６（ｔ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｓ４８２．４（Ｍ＋１）。
【００６７】
（実施例５ｃ）
２−（３−アセタミド−ピロリジン−１−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２４（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，２Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）４．５１（ｍ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．９６−３．８５（ｍ，２Ｈ）３．７５−３．６１（ｍ，２Ｈ）２．５４（ｍ，１Ｈ）２．１９（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋１）。
【００６８】
（実施例５ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３６−８．３１（ｍ，３Ｈ）７．８１（ｓ，ＮＨ）７．３９（ｄ，１Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）３．２１−３．１５（ｍ，４Ｈ）２．７３（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４５．５（Ｍ＋１）。
【００６９】
（実施例５ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１イル）エチルアミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２４（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）３．６４−３．４７（ｍ，８Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７４．３（Ｍ＋１）。
【００７０】
（実施例５ｆ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルアミノ）−メチル１−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４．３５（ｓ，２Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋１）。
【００７１】
（実施例５ｇ）
２−（１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２２（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．２２（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｍ，１Ｈ）３．２４（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８０．０（Ｍ＋１）。
【００７２】
（実施例５ｈ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４，２３（ｑ，２Ｈ）３．５６−３．４８（ｍ，８Ｈ）２．９０（ｓ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０２．３。
【００７３】
（実施例５ｉ）
２−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３８−８．３４（ｍ，３Ｈ）７．３３１（ｄ，１Ｈ）５．１６（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｓ，１Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ）４．４９（ｍ，１Ｈ）４．２５（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｑ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４５．５（Ｍ＋１）。
【００７４】
（実施例５ｊ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［（５−メチル−イソキサゾ−ル−３−イルメチル）−アミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）４．５６（ｓ，２Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５７．８（Ｍ＋１）。
【００７５】
（実施例５ｋ）
２−アミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３６２．６（Ｍ＋１）。
【００７６】
（実施例５ｌ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄ，１Ｈ（，４．６４（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３７６．６（Ｍ＋１）。
【００７７】
（実施例５ｍ）
２−ジメチルアミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ〕−ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．１４（ｓ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９０．６（Ｍ＋１）。
【００７８】
（実施例５ｎ）
（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２９−８．２４（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）３．８４−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．０７（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋１）。
【００７９】
（実施例５ｏ）
２−［（Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−アミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，２Ｈ）６．０８（ｍ，１Ｈ）５．６９（ｍ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０５（ｄ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｑ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１６．８（Ｍ＋１）。
【００８０】
（実施例５ｐ）
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２８−８．２３（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．８８（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．３０（ｍ，４Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７３．３（Ｍ＋１）。
【００８１】
（実施例５ｑ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル）−フェニル）−２−［（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−メチル１−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２６−８．２０（ｍ３Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ）４．２４−４．１３（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｍ，４Ｈ）３．２３（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）１．２６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０３．０（Ｍ＋１）。
【００８２】
（実施例５ｒ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［３−（２−オキソ−ピロロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル}１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）４．６７（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．５３（ｔ，２Ｈ）３．４６（ｔ，２Ｈ）３．２９（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｔ，２Ｈ）２．１３−２．０３（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８７．５（Ｍ＋１）。
【００８３】
（実施例５ｓ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２３（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．３５（ｓ，２Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）３．６８−３．４５（ｍ，６Ｈ）３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ）２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ）２．３９−１．９０（ｍ，７Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４９９．４（Ｍ＋１）。
【００８４】
（実施例５ｔ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（フラン−２−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル１−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）７．０９（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｍ，１Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）４．２１（ｑ，２Ｈ）４．０４（ｍ，４Ｈ）３．１８（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５２５．７（Ｍ＋１）。
【００８５】
（実施例５ｕ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３２−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）３．７７（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４２０．３（Ｍ＋１）。
【００８６】
（実施例５ｖ）
２−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．９−４．６（ｍ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．８９−３．７１（ｍ，２Ｈ）２．０７−１．６３（ｍ，６Ｈ）１．６１−１．３２（ｍ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５９．０（Ｍ＋１．５）。
【００８７】
（実施例５ｗ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３０−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）６，７（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｓ，２Ｈ）４．５６（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４２．５（Ｍ＋１）。
【００８８】
（実施例５ｘ）
２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．６８（ｓ，２Ｈ）３．１７（ｄ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）１．２１（ｍ，１Ｈ）０．７７（ｍ，２Ｈ）０．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１６．５（Ｍ＋１）。
【００８９】
（実施例６ａ）
２−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【００９０】
【化１５】
【００９１】
ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ），３−アミノキヌクリジンジヒドロクロリド（２２．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃で５分間加熱した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、２−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１４．８ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３４−８．２７（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）４．２９−４．２１（ｍ，３Ｈ）４．００（ｍ，１Ｈ）３．８６−３．６９（ｍ５Ｈ）２．４６（ｍ，１Ｈ）２．２７−２．１０（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４７１．８（Ｍ＋１）。
【００９２】
適切なアミン誘導体を用いて、実施例６に記載の手順を更に適用して、次の化合物を調製した。
【００９３】
（実施例６ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛〔（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ〕−メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２７（ｍ，３Ｈ）７．９２（ｄ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．８９（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５９．６（Ｍ＋１）。
【００９４】
（実施例６ｃ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（カルバモイルメチルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．１８（ｂｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０７（ｂｓ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１９．４（Ｍ＋１）。
【００９５】
（実施例６ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２８−８．２２（ｍ，５Ｈ）７．２７（ｄ，１Ｈ）６．９３（ｍ，２Ｈ）５．７５（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３９．５（Ｍ＋１）。
【００９６】
（実施例７）
【００９７】
【化１６】
【００９８】
Ａ：６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（９０ｍｌ）および濃塩酸（３０ｍｌ）中の４−アミノ−６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン溶液に２０分の間に鉄粉（８．５ｇ）を少量ずつ加えた。該混合物を更に３０分間還流した。冷却後、該反応混合物を濃アンモニア水でｐＨ１０にアルカリ化した。該混合物を酢酸エチル（２００ｍｌｘ５）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去し、粗産物（４ｇ）を得、これを更に精製せずに次の段階で使用する。上記の粗産物（０．３３ｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、ついでジクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド（０．３３ｇ）を加えた。該混合物を４時間還流した。冷却後、固体産物、６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを濾過により集めた。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【００９９】
Ｂ：２−ジメチルアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（１９８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，〜１０ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（１９３．０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を“Ｓｍｉｔｈ”マイクロ波装置中で１３０℃に６分間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦを除去後、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで、該物質をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで一定分量精製した。所望の画分を集め、濃縮し、白色固体を得、エーテルで洗浄して２−ジメチルアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５．０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）３．１９（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３７６．７（Ｍ＋１）。
【０１００】
（実施例８）
【０１０１】
【化１７】
【０１０２】
Ａ：４−アミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１５２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ），４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３３２ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ，１０ｍｏｌ％），炭酸カリウム（４１８ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の攪拌混合物を窒素流下で脱ガス後、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１５０℃で１０分間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去後、酢酸エチルエチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得た。該混合物をシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ（１０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ カートリッジ，７：３ヘプタン／酢酸エチルから１：１ヘプタン／酢酸エチル。）、オレンジ色固体として４−アミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル６８ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋１）。
【０１０３】
Ｂ：３，４−ジアミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（６５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）に懸濁し、濃ＨＣＩ（０．５ｍｌ）を滴下した（発熱）。鉄粉（３７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えながら（発熱）、該懸濁液を攪拌し、混合物を１時間加熱還流した。該混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。（２０ｍｌ）．有機物を蒸発乾燥し、ついでシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ（４ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ カートリッジ，７：３ヘプタン／酢酸エチル）、明褐色固体として３，４−ジアミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル２９ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．０８−８．０１（ｍ，２Ｈ）７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３０９．７（Ｍ＋１）。
【０１０４】
Ｃ：６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３，４−ジアミノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）中に懸濁し，トリエチルオルトギ酸（１２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を一晩加熱還流した。該混合物を分取ＬＣＭＳで精製し、白色固体として６−（４−メトキシ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル７ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３１９．１（Ｍ＋１）。
【０１０５】
（実施例９ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】
Ａ：１−（２−ブロモ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（３００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し，２−ブロモエタノール（２２５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、ついでベタイン（７３８ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。更に、ベタインの０．５当量（０．４５ｍｍｏｌ，１６２ｍｇ）を加え、該混合物を室温で更に１時間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機物を蒸発乾燥し、ついでシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィー（１０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカートリッジ，ＤＣＭからＤＣＭ中の１％メタノールまで）にかけ、Ｎ−１およびＮ−３アルキル化産物の混合物である白色固体を得た。混合物をシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィー（１０ｇＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ カートリッジ，トルエンからトルエン中の２０％酢酸エチルまで）にかけ、白色固体として、１−（２−ブロモ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル１３０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０１０８】
Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１−（２−ブロモ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（９２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、モルホリン（９１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＳｍｉｔｈマイクロ波装置中で１２Ｏ℃に５分間加熱した。該混合物をメタノール（５ｍｌ）で希釈し、５ｇＳＣＸカートリッジを通し、ついで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出し、透明な油として６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル６２ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２６−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４６．４（Ｍ＋１）。
【０１０９】
適切なアミン誘導体を用いて、実施例９に記載の手順を更に適用して、次の化合物を調製した。
【０１１０】
（実施例９ｂ）
１−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｄ，２Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３０．５（Ｍ＋１）。
【０１１１】
（実施例９ｃ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２９−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０４．７（Ｍ＋１）。
【０１１２】
（実施例９ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２８−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４３（ｍ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．５（Ｍ＋１）。
【０１１３】
（実施例９ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル，トリフルオロ−酢酸塩
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．７９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３０．５（Ｍ＋１）。
【０１１４】
（実施例９ｆ）
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２６−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０４．７（Ｍ＋１）。
【０１１５】
（実施例９ｇ）
１−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．９７（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４７．４（Ｍ＋１）。
【０１１６】
（実施例１０ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロイル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボニトリル
【０１１７】
【化１９】
【０１１８】
Ａ：１−（３−ブロモ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（５００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、３−ブロモプロパノール（３９６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ついでベタイン（１．２３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。更に、ベタイン０．５当量（０．４５ｍｍｏｌ，１６２ｍｇ）を加え、該混合物を室温で更に１６時間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機物を蒸発乾燥し、ついでシリカ上でフラッシュ・クロマトグラフィー（４０ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカートリッジ，トルエンからトルエン中４０％酢酸エチルまで。）にかけ、白色固体５２０ｍｇを得た。該混合物をエーテルと一緒に粉砕し、ついで、得られた固体をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、白色固体として１−（３−ブロモ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル３１０ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３０−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ）。
【０１１９】
Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１−（３−ブロモ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルをＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、モルホリン（１９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＳｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃に加熱した。該混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジを通し、ついで、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。該混合物をついで分取ＨＰＬＣで精製し、減圧下でアセトニトリルを除去した。得られた水溶液を重炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に抽出し、ついで有機物を蒸発乾燥し、白色固体として６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（８ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６０．６（Ｍ＋１）。
【０１２０】
適切なアミン誘導体を用いて、実施例１０に記載した手順を更に適用して次の化合物を調製した。
【０１２１】
（実施例１０ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−エチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０４．７（Ｍ＋１）。
【０１２２】
（実施例１０ｃ）
１−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｄ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．８（Ｍ＋１）。
【０１２３】
（実施例１０ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４０（ｍ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５９．０（Ｍ＋１）。
【０１２４】
（実施例１０ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．８（Ｍ＋１）。
【０１２５】
（実施例１０ｆ）
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，８Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１８．６（Ｍ＋１）。
【０１２６】
（実施例１０ｇ）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；（トリフルオロ−酢酸塩としての化合物）
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４６．４（Ｍ＋１）。
【０１２７】
（実施例１１ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１２８】
【化２０】
【０１２９】
Ａ：２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３，４−ジアミノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、イッテルビウムトリフレート（３８ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（１．８３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。該混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配し、有機物を乾燥し、ついで減圧下で蒸発させ、暗褐色油を得た。ＤＣＭ（５０ｍｌ）と一緒に粉砕し、明褐色固体として２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル４９５ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．４７−８．３３（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３８１．１（Ｍ＋１）。
【０１３０】
Ｂ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＳｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃に５分間加熱した。混合物をメタノール（４ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをメタノール（５ｍｌ）で３回洗浄し、ついで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニアを減圧下で蒸発させて除去し、次いで該混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル８ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４５．５（Ｍ＋１）。
【０１３１】
適切なアミン誘導体を用いて、上記実施例１１に記載した手順を更に適用して以下の化合物を調製した。
【０１３２】
（実施例１１ｂ）
２−シクロヘキシルアミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．２６（ｍ，８Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．５（Ｍ＋１）。
【０１３３】
（実施例１１ｃ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４４．４（Ｍ＋１）。
【０１３４】
（実施例１１ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２６（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，６Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４８０．３（Ｍ＋１）。
【０１３５】
（実施例１１ｅ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル １ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４６．４（Ｍ＋１）。
【０１３６】
（実施例１１ｆ）
２−（ベンジルアミノ−メチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５２．１（Ｍ＋１）。
【０１３７】
（実施例１１ｇ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（フェネチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３３−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，６Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６６．３（Ｍ＋１）。
【０１３８】
（実施例１１ｈ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０６．５（Ｍ＋１）。
【０１３９】
（実施例１１ｉ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋１）。
【０１４０】
（実施例１０ｊ）
２−シクロプロピルアミノメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３０−８．２５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４０２．４（Ｍ＋１）。
【０１４１】
（実施例１１ｋ）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４１８．４（Ｍ＋１）。
【０１４２】
（実施例１１ｌ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．２０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３２．４（Ｍ＋１）。
【０１４３】
（実施例１１ｍ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０７．３（Ｍ＋１）。
【０１４４】
（実施例１１ｎ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル}−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３１−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４５３．３（Ｍ＋１）。
【０１４５】
（実施例１１ｏ）
２−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３３−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３３．５（Ｍ＋１）。
【０１４６】
（実施例１１ｐ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ．１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５０８．４（Ｍ＋１）。
【０１４７】
（実施例１１ｑ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．８４（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６７．４（Ｍ＋１）。
【０１４８】
（実施例１２）
【０１４９】
【化２１】
【０１５０】
Ａ：４−アミノ−３−ニトロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（１６ｍｌ）中の４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，５．０４ｍｍｏｌ），３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１１４８ｍｇ，６．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０８ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を窒素で脱ガス後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を’Ｃｒｅａｔｏｒ’マイクロ波装置を用いて１５０℃に５分間加熱した。該反応混合物をセリサイトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣の褐色油をジクロロメタンを溶出液として用いてシリカゲルカラムにかけ黄色固体として表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
Ｂ：３，４−ジアミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
酢酸エチル（８０ｍｌ）中の４−アミノ−３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１０％パラジウム炭素（湿式）（３００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。該容器を水素（バルーン）でパージし、室温で１．５時間攪拌した。該反応混合物をセリサイトを通して濾過し、真空中で濃縮し、暗オレンジ色固体として表題化合物（２４０ｍｇ，８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２７９．３（Ｍ＋１）。
【０１５２】
Ｃ：６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル：
３，４−ジアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ，０．４３ｍｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に懸濁し、容器を窒素でパージした。イッテルビウムトリフレート（５ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトギ酸（２１４μ１，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られたオレンジ色の懸濁液を１時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色固体として表題化合物（１１６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．４１（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２８８．９（Ｍ＋１）。
【０１５３】
Ｄ：１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル：
アセトニトリル（１ｍｌ）中の６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸セシウム（６２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１５μｌ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈し、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣のオレンジ色の油をエーテル（５ｍｌ）と一緒に粉砕し、得られた沈澱を濾過乾燥し、淡黄色固体として表題化合物（４ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５１（ｑ，２Ｈ），１．５７−１．６１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３１７．０（Ｍ＋１）。
【０１５４】
（実施例１３ａ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（ピリジン−３−イルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１５５】
【化２２】
【０１５６】
ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ），ジイソプロピルエチルアミン（２８．４ｕＬ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（９．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃で５分間加熱した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３−８．２（ｍ，５Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４３９．１（ｍ＋１）。
【０１５７】
適切なアミン誘導体を用いて、上記の手順を更に適用して以下の化合物を調製した。
【０１５８】
（実施例１３ｂ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ピリジン−２−イルアミノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３３−８．２３（ｍ，３Ｈ）８．０８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ）７．０１（ｔ，１Ｈ）５．８３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４３９．１（ｍ＋１）。
【０１５９】
（実施例１３ｃ）
Ｎ−（２−｛［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−アミノ）−エチル）−メタンスルホンアミド
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２８（ｍ，３Ｈ）７．３０（ｄ，２Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４．２５（ｑ，２Ｈ）３．５６−２．９６（ｍ，４Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｑ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８３．５（ｍ＋１）。
【０１６０】
（実施例１３ｄ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３７−８．２６（ｍ，３Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）４．２７（ｑ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ）１．３８（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４３１．９（ｍ＋１）。
【０１６１】
（実施例１３ｅ）
２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）３．７８（ｔ，２Ｈ）３．５２（ｔ，２Ｈ）３．４２−３．３５（ｍ，４Ｈ）２．９８（ｍ，８Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ５１６．３（ｍ＋１）。
【０１６２】
（実施例１３ｆ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３１−８．２４（ｍ，２Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｔ，２Ｈ）３．６１（ｔ，２Ｈ）３．５４（ｔ，２Ｈ）３．４７（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｔ，２Ｈ）１．４６（ｔｍ３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８９．４（ｍ＋１）。
【０１６３】
（実施例１３ｇ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３，３，４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）３．４１−３．３５（ｂｍ，２Ｈ）３．１９−３．１０（ｂｍ，１Ｈ）２．９８−２．０（ｂｍ，１Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）２．６９−２．５９（ｂｍ，１Ｈ）２．５７−２．４８（ｂｍ，１ｈ）１．５０−１．４０（ｍ，９Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４７３．５（ｍ＋１）。
【０１６４】
（実施例１３ｈ）
２−｛［（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル}−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３６−８．２８（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）６．７３（ｄ，１Ｈ）５．００（ｓ，２Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）４．２７−４．２２（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．３０（ｍ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４９９．６（ｍ＋１）。
【０１６５】
（実施例１３ｉ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）７，２７（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｔ，２Ｈ）３．６５−３．２（ｂｍ，８Ｈ）３．１５−２．６（ｂｍ，４Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８９．５（ｍ＋１）。
【０１６６】
（実施例１３ｊ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）７，２７（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）３．７（ｔ，２Ｈ）３．７−３．４（ｂｍ，２Ｈ）３．４−２．５５（ｂｍ，６Ｈ）１．９６（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８９．５（ｍ＋１）。
【０１６７】
（実施例１３ｋ）
２−｛４−［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル}−Ｎ−イソプロピル−アセタミド
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｂｓ，４Ｈ）３．２９（ｂｓ，４Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）１．１８（ｄ，６Ｈ）ＭＳｍ／ｚ５３０．３（ｍ＋１）。
【０１６８】
（実施例１３ｌ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ）４．２３（ｑ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｔ，２Ｈ）３．６５−２．６５（ｂｍ，１０Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４７５．５（ｍ＋１）。
【０１６９】
（実施例１３ｍ）
２−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル}−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．２２（１，１Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．３８（ｔ，２Ｈ）３．０３（ｍ，８Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４４７．５（ｍ＋１）。
【０１７０】
（実施例１３ｎ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）３．５９−３．３９（ｍ，３Ｈ）３．３１−３．１２（ｂｍ，４Ｈ）２．８１−２．６４（ｂｍ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）１．３９（ｄ，６Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４７３．５（ｍ＋１）。
【０１７１】
（実施例１３ｏ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）４．２６−４．２１（ｍ，４Ｈ）３．５３−３．４６（ｂｍ，４Ｈ）３．１９（ｔ，２Ｈ）３．００（ｔ，２Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４５９．６（ｍ＋１）。
【０１７２】
（実施例１３ｐ）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．２８−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，２Ｈ）４．２３（ｑ，３Ｈ）３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．００（ｍ，６Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４６４．３（ｍ＋１）。
【０１７３】
（実施例１３ｑ）
２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３９−８．２５（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．１８（ｍ，
４Ｈ）３．０８（ｍ，４Ｈ）１．３６（ｑ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４８０．３（ｍ＋１）。
【０１７４】
（実施例１４）
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０１７５】
【化２３】
【０１７６】
Ａ：［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−メチル−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
アセトニトリル中の２−クロロメチル−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンを６０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルと一緒に粉砕し、黄色固体を得た。ＭＳｍ／ｚ６０７．５（ｍ）。
【０１７７】
Ｂ：２−（３−クロロ−プロペニル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１６７．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），クロロアセタルデヒド（水中５０％）（３２．６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（６２．４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ：エタノールの１：１混合物（４ｍｌ）に室温で一晩溶解した。該混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ上で精製し、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４０７．５（ｍ＋１）。
【０１７８】
Ｃ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
ＤＭＳＯ（５００ｕＬ）中の２−（３−クロロ−プロペニル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ），モルホリン（１６．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を１２Ｏ℃に５分間加熱した。イオン交換クロマトグラフィーを用いて該混合物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４５８．９（ｍ＋１）。
【０１７９】
Ｄ：６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
エタノール中の６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１６ｍｇ）の溶液を含むフラスコに５％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、該容器を水素でパージした。該混合物を１時間攪拌後、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）４．２０−３．８４（ｂｍ，４Ｈ）３．６５−３．６０（ｂｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，２Ｈ）３．２２（ｍ，４Ｈ）２．４０（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４６０．７（ｍ＋１）。
【０１８０】
（実施例１５ａ）
２−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸
Ａ：［２−（クロロメチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の３，４−ジアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．６ｇ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（３．４１ｇ，）の溶液にイッテルビウムトリフレート（１８０ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、該混合物を一晩加熱還流した。該混合物を減圧下で濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。沈澱を濾過し、空気流下で乾燥し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．３２−８．３８（ｍ，２Ｈ）８．１３−８．１５（ｄ，２Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３３７．５，３３９．１（Ｍ＋１）。
【０１８１】
Ｂ：２−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸
ジメチルスルホキシド（５００μＬ）中の２−（クロロメチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）および１−（４−ピリジル）−ピペラジン（３６ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液をＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１２０℃で５分間加熱した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．３２−８．３４（ｍ，２Ｈ）８．１３−８．１５（ｄ，２Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２（ｄ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ，４Ｈ）２．８５−２．９１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４６４．１（Ｍ＋１）。
【０１８２】
適切なアミン誘導体を用いて、上記の手順を更に適用して次の化合物を調製した。
【０１８３】
（実施例１５ｂ）
２−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４１（ｓ，２Ｈ）８．３５−８．３７（ｄ，１Ｈ）７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）３．９２−３．９４（ｔ，２Ｈ）３．４２−３．４５（ｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｓ３６２．８（Ｍ＋１）。
【０１８４】
（実施例１５ｃ）
２−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．３４−８．３６（ｄ，１Ｈ）８．２２−８．２４（ｍ，２Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ）５．７７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９５．１（Ｍ＋１）。
【０１８５】
（実施例１６ａ）
１−エチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルビス−トリフルオロ酢酸。
【０１８６】
【化２４】
【０１８７】
Ａ：６−クロロ−４−エチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
室温で，ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（４．０ｇ）の溶液に炭酸カリウム（３．０６ｇ）を少量ずつ加えた。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化エチル（３．４６ｇ）の溶液を該混合物に滴下し、ついで室温で２４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ（溶出液：ジクロロメタン）、黄色結晶として表題化合物（２．９４ｇ）を得た。（ｍｐ＝１２０℃）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；３．５１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：２２７／２２９（Ｍ＋１）。
【０１８８】
Ｂ：４−エチルアミノ−３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．７８ｇ）を窒素雰囲気下６−クロロ−４−エチルアミノ−Ｓ−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１０．９ｇ），脱ガスジオキサン（５００ｍｌ）中の４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（１０．０ｇ）および炭酸カリウム（６０ｍｌ）の２Ｍ水溶液の混合物に加えた。該混合物を４時間還流し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した．残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（溶出液：ＤＣＭ、ついでＤＣＭ／アセトン９５／５）、表題化合物（１０．４ｇ，６４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．５０−８．４０（ｍ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；３．６５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）。
【０１８９】
Ｃ：３−アミノ−４−エチルアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
０℃で、濃ＨＣＩ（１５０ｍｌ）水溶液中の塩化錫二水和物（３０．２ｇ）の溶液を２時間かけてＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−エチルアミノ−３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（５．０ｇ）溶液に滴下した。該混合物を５℃で更に１時間攪拌し，ついで、氷（９０Ｏｇ）および水酸化カリウム（４４０ｇ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１．４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（７００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、固体として表題化合物（４．５６ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０−８．２０（ｍ，２Ｈ）；７．７５−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．１１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；５．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．４−３．３（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９０】
Ｄ：２−クロロメチル−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
イッテルビウムトリフレート（１．１６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（７．５６ｍＬ，５６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−エチルアミノ−６−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（５．７３ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物４８時間還流し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過して、固体として表題化合物（５．９２ｇ，８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．５０−８．００（ｍ，２Ｈ）；７．９０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋１）。
【０１９１】
Ｅ：１−エチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルビス−トリフルオロ酢酸
１−メチルピペラジン（３０ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍｌ）中のトリエチルアミン（７６μＬ）および２−クロロメチル−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１００ｇ）の溶液に加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー（溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）にかけ、表題化合物（１５６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；４．５８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．６−３．４（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．１（ｍ，４Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；２．８−２．６（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）。
【０１９２】
同じ実験手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０１９３】
（実施例１６ｂ）
１−エチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルビス−トリフルオロ酢酸。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８０−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；４．６４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；３．７５−３．６５（ｍ，４Ｈ）；２．８０−２．６５（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９４】
（実施例１６ｃ）
２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ）；４．８４（ｓ，２Ｈ）；４．５２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．３５−１．２０（ｍ，１Ｈ）；０．８５−０．７５（ｍ，２Ｈ）；０．５５−０．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）。
【０１９５】
（実施例１６ｄ）
１−エチル−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
４−アミノピリジン（２６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−１−エチル−６−（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．１００ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物８０℃で２時間加熱し、ついで濾過した。沈澱を水で、ついでイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、固体として表題化合物（５５ｍｇ，４７％）（ｍｐ＝３４０℃）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．６−８．５（ｍ，２Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９−７．７（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；４．５１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋１）。
【０１９６】
（実施例１６ｅ）
２−（２（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシル−ピロリジン−１−イルメチル）−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：８．３−８．２（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７−４．４（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７−２．６（ｍ，１Ｈ）；２．５−２．３（ｍ，２Ｈ）；１．９−１．４（ｍ，１３Ｈ）；１．２−０．９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。
【０１９７】
（実施例１６ｆ）
２−（４−シクロプロパンカルボニル［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−１−エチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：８．３−８．２（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．１−４．０（ｍ，２Ｈ）；３．８−３．６（ｍ，４Ｈ）；２．９５−２．７５（ｍ，４Ｈ）；１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ）；０．８−０．７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ／４９７（Ｍ＋１）。
【０１９８】
（実施例１７ａ）
１−エチルー６−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Ａ：３−アミノ−６−クロロ−４−エチルアミノ−ピリジン−４−カルボニトリル
０℃で、濃ＨＣＩ水溶液（７６ｍＬ）中の塩化錫二水和物（２５．９ｇ）の溶液を４０分かけてＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６−クロロ−４−エチルアミノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（２．９ｇ）溶液に滴下した。該混合物を２．５時間攪拌し、ついで、氷（４００ｇ）および５０％水酸化カリウム（４００ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム（７００ｍＬ）、ついで食塩水（３ｘ１０ＯｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル：９／１）、白色結晶として表題化合物（２．Ｏｇ）（ｍｐ＝１５０℃）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．２０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：１９７／１９９（Ｍ＋１）。
【０１９９】
Ｂ：６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
イッテルビウムトリフレート（７５ｍｇ）をトリエチルオルトギ酸（５０ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロ−４−エチル−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．４１ｇ）の溶液に加えた。該混合物を攪拌下１２０℃で２．５時間加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル；９／１）、固体を得、それをジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過し、白色結晶として表題化合物（０．９７３ｇ，６６％）（ｍｐ＝１３８℃）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；４．３１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：１４７．５，１４３．８，１４２．９，１４１．７，１２４．０，１１４．１，１０９．２，４０．９，１５．２。
【０２００】
Ｃ：１−エチル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）を窒素雰囲気下、ＤＭＥ（２ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（４２ｍｇ），３，４−ジクロロ−フェニルボロン酸（１５２ｍｇ）およびフッ化セシウム（１００ｍｇ）の混合物に加えた。該混合物を８０℃で２４時間加熱し、ついで濾過した。該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（溶出液：Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３１０ｍＭ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製し、白色固体として表題化合物（３０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３１７／３１９（Ｍ＋１）。
【０２０１】
適切なボロン酸誘導体を用いて、次の誘導体の合成のために上記の手順を適用した。
【０２０２】
（実施例１７ｂ）
１−エチル−６−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３５１／３５３（Ｍ＋１）。
【０２０３】
（実施例１７ｃ）
１−エチル−６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，２Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；４．４７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ／３１７／３１９（Ｍ＋１）。
【０２０４】
（実施例１８）
６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２０５】
【化２５】
【０２０６】
Ａ：６−クロロ−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
この化合物は段階Ｂの化合物１７ａと同じ方法で６−クロロ−３，４−ジアミノ−ピリジン−２−カルボニトリルから出発して合成した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
Ｂ：６−クロロ−２−テトラヒドロピラニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１ｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解した。上記の溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１ｍｌ）およびトシル酸水和物（５０ｍｇ）を加えた。該混合物を６０℃で１０時間加熱し、ついで、重炭酸ナトリウム（５％，１ＯｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０２０８】
Ｃ：６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−カルボニトリル（６０ｍｇ），（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸（５９．２ｍｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（１０．５ｍｇ），トリシクロヘキシルホスフィン（７．７ｍｇ）を含むフラスコを密閉し、窒素でパージ後、ジオキサン（６１５ｕＬ）を加えた。混合物中に窒素を吹き込んで該混合物を脱ガス後、水（３０５ｕＬ）中のリン酸カリウム溶液（８３．０ｍｇ）を加えた。該混合物を１００℃に加熱し、一晩激しく攪拌した。粗混合物をシリカパッドで濾過後、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル層を濃縮後１０ｇシリカカラム上で、４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ４１７．５（ｍ＋１）。
【０２０９】
Ｄ：６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６７ｍｇ）およびパラトルエンスルホン酸水和物（１０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）に加えた。該混合物を室温で一晩攪拌後、分取ＨＰＬＣ上で濃縮・精製し、６−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，１Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）４．２６（ｑ，２Ｈ）１．４６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ３３３．１（ｍ＋１）。
【０２１０】
（実施例１９）
カテプシンＳアッセイ手順
組み換えヒトカテプシンＳの阻害を以下のように測定して、本発明の化合物の阻害活性をインビトロで証明した。３８４ウェルのマイクロタイタープレートに１０％ヂメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５，５ｍＭＥＤＴＡ，５ｍＭジチオトレイトール）中の試験化合物の１００μＭ溶液の１０μｌ、アッセイ緩衝液中の基質Ｚ−ＶａＩ−ＶａＩ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（トリペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体）の２５０μＭ溶液の２０μｌおよびアッセイ緩衝液４５μｌを加えた。ついで、アッセイ緩衝液中の活性化された組み換えヒトカテプシンＳの２ｍｇ／ｌ溶液の２５μｌをウェルに加え、１０μＭの最終阻害剤濃度を得た。酵素活性は２０分における３９０ｎＭ励起を用いた４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定した。酵素活性百分率は、この活性を阻害剤を含まない溶液のそれと比較して算出した。ついで、活性化合物のＩＣ５Ｏ値を決定するために、化合物を用量反応曲線分析に付した（ここで、ＩＣ５Ｏは、酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度である。）。本発明の化合物は、通常ヒトカテプシンＳの阻害に対して６を超すｐＩＣ５０（ＩＣ５Ｏ濃度の逆対数）を有する。本発明の殆どの化合物は、実施例１，３，４，５ｄ，５ｇ，９ａ，９ｄ，９ｆ，１０ａ，１０ｆ，１１ａ，１１ｈ，１３ｄ，１３１の化合物に例示されるように７を超すＩＣ５０を有する。
【０２１１】
（実施例２０）
カテプシンＫアッセイ手順
組み換えヒトカテプシンＫの阻害を以下のように測定して、本発明の化合物の阻害活性をインビトロで証明した：３８４ウェルのマイクロタイタープレートに１０％ヂメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭジチオトレイトール）中の試験化合物の１００μＭ溶液の５μｌ、アッセイ緩衝液中の基質Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ジペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニルＰｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体）の１００μＭ溶液の１０μｌおよびアッセイ緩衝液２５μｌを加えた。ついで、アッセイ緩衝液中の活性化された組み換えヒトカテプシンＫの１ｍｇ／ｌ溶液の１０μｌをウェルに加え、１０μＭの最終阻害剤濃度を得た。酵素活性は１０分における３９０ｎＭ励起を用いた４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定した。酵素活性百分率は、この活性を阻害剤を含まない溶液のそれと比較して算出した。ついで、活性化合物のＩＣ５Ｏ値を決定するために、化合物を用量反応曲線分析に付した（ここで、ＩＣ５Ｏは、酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度である。）。本発明の化合物は、通常ヒトカテプシンＫの阻害に対して５および７の間のｐＩＣ５０（ＩＣ５Ｏ濃度の逆対数）を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
（式中、Ｒは、ハロゲンおよび（Ｃ１−４）−アルキルオキシから選ばれる場合によるオルトまたはメタ置換基であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣＯＯＲ７もしくはＮＲ８Ｒ９で場合により置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、キヌクリジン−３−イル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはＣ１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１，Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４またはＮＲ１３ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルで場合により置換されている。）であり；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ＮＲ１６，Ｒ１７またはＣＯＮＲ１８，Ｒ１９で場合により置換されており；
Ｒ７はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキル（ジ（Ｃ１−４）−アルキルアミノで場合により置換されている。）または（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、；
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む、４−８員の飽和複素環を形成し、；
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル（この（Ｃ１−４）アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４）−アルキルアミノまたはＣＯＮＲ２１１Ｒ２２で場合により置換されている。）、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ２ＯまたはＣＯＮＲ２１，Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２０はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはフリルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；およびｎは０または１である。）
【請求項２】
Ｒが、存在せず；
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ２がＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ３が、Ｈまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４が、ＨまたはＣＯＯＲ７もしくはＮＲ８Ｒ９で場合により置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立してＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはＣ１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１，Ｒ１２またはＮＲ１３Ｒ１４で場合により置換されている。）であり；または
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、ＮＲ１６，Ｒ１７またはＣＯＮＲ１８，Ｒ１９で場合により置換されており；
Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９が、独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；または
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１０が、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１１およびＲ１２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１５が、Ｈ、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ２０またはＣＯＮＲ２１，Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１６およびＲ１７が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２０が、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはフリルであり；
Ｒ２１およびＲ２２が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ２１およびＲ２２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
ｎが０または１；但しＲ３およびＲ４の１つは、Ｈである；
請求項１の式Ｉに記載の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣＦ３である、請求項１または２の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルオキシである、請求項１から３の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項５】
Ｒ２がエトキシである、請求項４の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項６】
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酢酸；
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酪酸；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５、ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（１、１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；および
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−エチル−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
から選ばれる請求項１の式１の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
治療に使用するための請求項１から６のいずれか１項に記載の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）ならびに慢性疼痛（神経因性疼痛など）の治療のための薬物の調製のための使用。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか１項の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる助剤との混合として含む、医薬組成物。
【請求項１】
一般式Ｉを有する６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
（式中、Ｒは、ハロゲンおよび（Ｃ１−４）−アルキルオキシから選ばれる場合によるオルトまたはメタ置換基であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣＯＯＲ７もしくはＮＲ８Ｒ９で場合により置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、キヌクリジン−３−イル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはＣ１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１，Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４またはＮＲ１３ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキルで場合により置換されている。）であり；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ＮＲ１６，Ｒ１７またはＣＯＮＲ１８，Ｒ１９で場合により置換されており；
Ｒ７はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキル（ジ（Ｃ１−４）−アルキルアミノで場合により置換されている。）または（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、；
Ｒ１０は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む、４−８員の飽和複素環を形成し、；
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル（この（Ｃ１−４）アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ジ（Ｃ１−４）−アルキルアミノまたはＣＯＮＲ２１１Ｒ２２で場合により置換されている。）、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ２ＯまたはＣＯＮＲ２１，Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２０はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはフリルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合している窒素と一緒になって酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；およびｎは０または１である。）
【請求項２】
Ｒが、存在せず；
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはＣＦ３であり；
Ｒ２がＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ３が、Ｈまたは（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４が、ＨまたはＣＯＯＲ７もしくはＮＲ８Ｒ９で場合により置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立してＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはＣ１−６アルキル（これらは、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、５または６員ヘテロアリール基、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１，Ｒ１２またはＮＲ１３Ｒ１４で場合により置換されている。）であり；または
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮＲ１５から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し、該環は、オキソ、（Ｃ１−４）アルキル、ＮＲ１６，Ｒ１７またはＣＯＮＲ１８，Ｒ１９で場合により置換されており；
Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９が、独立してＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；または
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１０が、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１１およびＲ１２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１５が、Ｈ、フェニル、ピリジル、ＣＯＲ２０またはＣＯＮＲ２１，Ｒ２２であり；
Ｒ１６およびＲ１７が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ１６およびＲ１７が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２０が、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはフリルであり；
Ｒ２１およびＲ２２が、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ２１およびＲ２２が、これらが結合している窒素と一緒になって、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を場合により更に含む４−８員の飽和複素環を形成し；
ｎが０または１；但しＲ３およびＲ４の１つは、Ｈである；
請求項１の式Ｉに記載の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣＦ３である、請求項１または２の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルオキシである、請求項１から３の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項５】
Ｒ２がエトキシである、請求項４の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項６】
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酢酸；
［４−シアノ−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−１−イル］−酪酸；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５、ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（１、１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−メチル］−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；および
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−エチル−２−（ピリジン−４−イルアミノメチル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル；
から選ばれる請求項１の式１の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
治療に使用するための請求項１から６のいずれか１項に記載の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体の骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、炎症および免疫障害（関節リウマチなど）ならびに慢性疼痛（神経因性疼痛など）の治療のための薬物の調製のための使用。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか１項の６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる助剤との混合として含む、医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５２３７１７（Ｐ２００９−５２３７１７Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４９８８４（Ｐ２００８−５４９８８４）
【出願日】平成１９年１月１５日（２００７．１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５０３５６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８０１９１
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１５日（２００７．１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５０３５６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８０１９１
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
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