キサンチンホスホジエステラーゼＶインヒビター
【課題】有利な治療特性を有する、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを提供すること。
【解決手段】キサンチンホスホジエステラーゼＶインヒビターは、式（Ｉ）を有し、ここで、Ｒ４は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルケニル基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、３員〜１５員のヘテロシクロアルキル基であり、このキサンチンホスホジエステラーゼＶインヒビターは、男性（勃起性）および女性の性的機能不全および他の生理学的障害を処置するために有用である。例えば、本発明の例示的な化合物は、式（ＩＩ）である。
【解決手段】キサンチンホスホジエステラーゼＶインヒビターは、式（Ｉ）を有し、ここで、Ｒ４は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルケニル基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、３員〜１５員のヘテロシクロアルキル基であり、このキサンチンホスホジエステラーゼＶインヒビターは、男性（勃起性）および女性の性的機能不全および他の生理学的障害を処置するために有用である。例えば、本発明の例示的な化合物は、式（ＩＩ）である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、多環式ヌクレオチドキサンチンホスホジエステラーゼＶインヒビターに関する。
【背景技術】
【０００２】
（２．関連技術の説明）
ホスホジエステラーゼ「（ＰＤＥ）」Ｖインヒビター化合物は、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｊ．Ｍｕｒｒａｙによって、Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ＶＡ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＤＮ ＆ Ｐ ６（３），１５０−１５６頁（１９９３年４月）（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）において、多数の生理学的障害に対して潜在的な治療的価値を有すると記載されている。Ｍｕｒｒａｙの文献に開示される１つの化合物は、ＭＩＭＡＸ（８位において−ＮＨＣＨ３基で置換された、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビター）である。
【０００３】
特許文献１（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、他の可能性のうちでもとりわけ、８位において以下の基の１つで置換された、一連のキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを開示する：−ＮＯ２、−ＮＲｓＲｔまたは−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５（ここで、ＲｓおよびＲｔは、互いに独立して、各々水素原子またはアルキル基であるか、あるいはＲｓおよびＲｔは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、フタルアミド基を形成し、Ｒ５は、アルキル基またはアリール基であり、そしてＲ６は、水素原子または−ＳＯ２Ｒ７であり、ここでＲ７は、アルキル基またはアリール基である）。
【０００４】
特許文献２（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、８位に置換または非置換の−ＮＨ２基（例えば、−ＮＨＲであり、ここでＲは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を有するキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを開示する。
【０００５】
特許文献３（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、８位において−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ４）２で置換された、キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを開示する。
【０００６】
特許文献４（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、８位において−ＮＨＣＯＣ６Ｈ５ＣＯＯＨで置換された、８−アシルアミノキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを開示する。
【０００７】
特許文献５（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、８位において−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ここで、Ｒは、アルキル基、アリールアルキル基または不飽和複素環式基（例えば、ヘテロアリール基））で置換された、８−アミノキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを開示する。
【０００８】
特定のＰＤＥ Ｖインヒビターは、特定の適応症に対して有用であることが見出された。例えば、不能症を処置するためのＰＤＥ Ｖインヒビターの使用は、クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ）（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ，ＮＹ，ＮＹ）としてよりよく知られている）の導入により、商業的に成功した。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の化学および使用は、その勃起性機能不全の処置における作用の機構を含めて、特許文献６（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）に教示されている。勃起性機能不全を処置するために有用な、さらなるＰＤＥ Ｖインヒビターは、特許文献７（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【０００９】
勃起性機能不全は、処置可能であり、そして高度に認識された健康上の関心事であり、合衆国において３千万人を超える男性（４人に１人は６５歳を超える）に影響を与えている。勃起性機能不全は、男性が一貫して、性交を行うための十分な勃起を維持し得ない場合に起こる。過去において、生理学的な理由が、勃起性機能不全に対する最も通常の説明であったか、または加齢の自然な部分であるとみなされた。しかし、今日の研究者は、勃起性機能不全の症例の７０％より多くが、身体的問題または医学的問題に起因することを認めている。勃起性機能不全に寄与し得るいくつかの要因が存在し、これらとしては、以下が挙げられる：・乏しい血液循環 − 動脈のアテローム性動脈硬化症または硬化、高血圧および高コレステロール。
・神経学的障害 − 多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病。・ホルモンの不均等 − 糖尿病、甲状腺障害および低いテストステロンレベル。
・外傷 − 脊髄損傷、前立腺手術または骨盤領域に対する他の外傷。
・処方箋、および医師の処方戦によらない投薬 − 血圧への薬物適用、抗うつ薬および特定の薬物の組み合わせ。
・ライフスタイルにおける嗜好 − 喫煙、アルコール乱用および違法な薬物の使用。
【００１０】
特許文献８および特許文献９（これらの両方は、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、心臓血管および肺の障害の処置のために有用な、多環式グアニンＰＤＥ Ｖ誘導体を開示する。
【００１１】
上記で引用した代表的な技術によって示されたように、特定のキサンチン／グアニンＰＤＥ Ｖインヒビターは、心臓血管および肺の障害を処置するために有用であることが見出されたが、いくつかの他のものは、不能症を処置するために有用であることが見出された。特定のキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターは、８位において、種々の基（ニトロ基および非置換または置換のアミノ基が挙げられる）によって置換され得ることが、さらに示された。置換されたアミノ基としては、飽和複素環が挙げられ、ここで、窒素原子およびその置換基が一緒になって、不飽和複素環式基を形成する（例えば、−ＮＲｘＲｙが複素環を形成し得る）。
【特許文献１】米国特許第５，４０９，９３４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４７０，５７９号明細書
【特許文献３】国際公開第９３／２３４０１号パンフレット
【特許文献４】国際公開９２／０５１７６号パンフレット
【特許文献５】国際公開９２／０５１７５号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第０７０２５５５号明細書
【特許文献７】国際公開９９／２４４３３号パンフレット
【特許文献８】米国特許第５，９３９，４１９号明細書
【特許文献９】米国特許第５，３９３，７５５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の１つの課題は、有利な治療特性を有する、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを提供することである。
【００１３】
本発明のさらなる課題は、特に有用な薬理学的特性を有する、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを提供することである。
【００１４】
本発明のなお別の課題は、良好な代謝安定性を有する、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを提供することである。
【００１５】
本発明のさらに別の課題は、ＰＤＥ Ｖが役割を果たす種々の生理学的症状および疾患を処置するために有効な、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを提供することである。
【００１６】
勃起機能障害を最小の副作用で処置するために特に有用な、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを提供することもまた、本発明の課題である。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の課題は、説明が進行するにつれて、明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、さらに以下を提供する。
（項目１）鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体および／またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらの薬学的組成物を含む化合物であって、該化合物は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
を有し、ここで、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、各々１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ１〜１５アルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルケニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルキニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリールアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であって、ここで、Ｒ５は、水素原子または１つ以上の置換基を有するかもしくは有さない炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が、水素原子であり、そしてＲ１およびＲ２のうちの他方が、上記と同様に定義されており；
（ｂ）Ｒ３は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、５員または６員のアリール環に縮合した１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式基であり、但し、Ｒ３が、そのパラ位でＹ−アリール基で置換されたアリール基ではなく、ここで、Ｙは、炭素−炭素単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、
【化２】
であり、ここで、
Ｒ２１は、水素原子、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ２３は、水素原子、またはＣ１〜５アルキル、アリールもしくは−ＣＨ２−アリール基であり；
Ｒ２４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２５は、水素原子、またはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ペルフルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２６は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２７は、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、
【化３】
であり、そして、
Ｒ２８およびＲ２９は、互いに独立して、各々Ｃ１〜４アルキル基であるか、または互いが一緒になって−（ＣＨ２）ｑ基であり、ここでｑは、２もしくは３であり；そして、
（ｃ）Ｒ４は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルケニル基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、３員〜１５員のヘテロシクロアルキル基であり；
ここで、全ての基に対する１つ以上の置換基は、化学的に適合性であり、そして、互いに独立して、各々：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノ−、ジ−およびトリハロアルキル、モノ−、ジ−およびトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝Ｎ−ＯＲ５０、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＲ５０、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０または−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基であり、ここで；
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに独立して、各々、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはアリール基であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、一緒に結合して炭素環式環系または複素環式環系を形成するか、あるいはＲ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに独立して、各々：
【化４】
であり、ここで、
Ｒ４０およびＲ４１は、互いに独立して、各々、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アリール、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ホスフィノ、ホスフェート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリノ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）もしくは−ＯＣＯＮＲ５０基であり、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、上記と同様に定義されており；
Ｒ４２は、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたアルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基もしくはアシル基であり；そして、
Ｒ４３は、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたアルキル基もしくはアリール基であり；
ここで、該必要に応じた置換基は、該１つ以上の置換基についての上記のものと同様に定義されている、化合物。
（項目２）Ｒ１が、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、アルキル基またはアリール基である、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目３）Ｒ２が、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアルキル基である、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目４）Ｒ３が、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基である、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目５）Ｒ４が、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基である、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目６）項目１に記載の化合物または薬学的組成物であって、ここで、Ｒ１は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、アルキル基またはアリール基であり、Ｒ２は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアルキル基であり、そして、Ｒ３は、４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−クロロ−４−アミノスルホニルフェニル、または３−ブロモ−４−アミノスルホニルフェニル基である、化合物または薬学的組成物。
（項目７）以下：
【化５】
である、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目８）項目１に記載の化合物または薬学的組成物であって、ここで、Ｒ４は、以下：
【化６】
であり、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、各々、式（Ｉ）の化合物についての上記のものと同様に定義されており；
Ｒ９は、水素原子、または必要に応じて置換されたオキシイミノ、カルボキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、アリールオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＨ、エステル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６複素環式基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり； Ｒ１０およびＲ１１は、該環の同じかまたは異なる炭素原子で置換されており、そして、互いに独立して、各々：
（ａ）Ｒ９についての上記のものと同様に定義されるか；
（ｂ）ヒドロキシ基または以下の（ｉ）〜（ｉｖ）とのヒドロキシ基に由来するエステル基：（ｉ）Ｃ１〜６カルボン酸；（ｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６カルボン酸；（ｉｉｉ）アリールＣ１〜６カルボン酸；もしくは（ｉｖ）ヘテロアリールＣ１〜６カルボン酸基であるか；あるいは、
（ｃ）１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６モノ−もしくはジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノまたは−ＮＨＣＯＮ（Ｒ１４）２基であり、ここで、Ｒ１４は、水素原子、または必要に応じて置換されたアルキル基もしくはアリール基であるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに、かつ必要に応じて、該環の１つ以上の炭素原子および／またはヘテロ原子が一緒になって、８員〜１２員を有する、必要に応じて置換された、スピロまたは直線的に縮合された、二環式環系または三環式環系を形成し、該系は、０〜４個のヘテロ原子を含み；
ｍおよびｎは、互いに独立して、各々１〜３であり；そして、
Ｘは、化学的に適合性の基であり、該基は、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６０）−であり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は、上記と同様に定義されており；
ｙは、０〜２であり；そして、
Ｒ６０は、水素原子、または必要に応じて置換された、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキニル、Ｃ１〜８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ６１、ＳＯ２Ｒ６１、ＣＯＯＲ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２もしくはＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２基であり、ここで：
Ｒ６１は、水素原子、または必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ４〜８複素環式基であり；そして、
Ｒ６２は、水素原子、または必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ４〜８複素環式基であり；そして、
Ｒ６１およびＲ６２が、同じかまたは異なるアルキル基の場合、これらは、必要に応じて一緒になって、炭素環式環系または複素環式環系を形成し；
ここで、任意の置換基は、上記式（Ｉ）の１つ以上の置換基についてと同様に定義されている、化合物または薬学的組成物。
（項目９）項目８に記載の化合物または薬学的組成物であって、ここで、Ｒ３は、必要に応じて置換された、ヒドロキシアリール基、アルコキシアリール基またはアミノスルホニルアリール基であり、ここで、該必要に応じた置換基は、上記式（Ｉ）の１つ以上の置換基についてと同様に定義されている、化合物または薬学的組成物。
（項目１０）患者の生理学的障害、症状または疾患を処置するための項目１に記載の化合物または薬学的組成物であって、ここで、該生理学的障害、症状または疾患が、尿生殖器、心臓血管、脳血管、末梢血管、狭心症、高血圧症、血管形成後の再狭窄、動脈血管内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道、アトピーに関連したアレルギー、肺高血圧症、虚血性心臓、グルコース寛容減損、糖尿病およびそれに関連した合併症、インスリン抵抗性症候群、高血糖症、多嚢胞卵巣症候群、糸球体、腎不全、腎炎、尿細管間隙、自己免疫、緑内障、腸運動、悪液質または癌である、化合物または薬学的組成物。
（項目１１）前記生理学的障害が尿生殖器障害である、項目１０に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目１２）前記尿生殖器障害が勃起性機能不全である、項目１１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目１３）ｃＧＭＰレベルを増大させる処置の必要な患者において、ｃＧＭＰレベルを増大させるための、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目１４）勃起性機能不全の処置が必要な患者において、勃起性機能不全を処置するためのキットであって、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的組成物を含有し、ここで、該患者が、ニトレートを供与する薬学的組成物で処置された、処置されている、そして／または処置される予定である、キット。
（項目１５）勃起性機能不全および／または別の症状、疾患もしくは障害の処置が必要な患者において、勃起性機能不全および／または別の症状、疾患もしくは障害を、該患者に併用療法を施すことによって処置するためのキットであって、該キットは、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的組成物、ならびに、以下：プロスタノイド、α−アドレナリン作用性レセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中立メタロエンドペプチダーゼインヒビター、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、侵害性レセプターアゴニスト、ローキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーター、および多剤耐性プロテイン５インヒビターからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含有する、キット。
（項目１６）式（Ｉ）を有する化合物を生成するための方法であって、以下：
（ｉ）塩基の存在下でハロゲン化アルキルと、式（ＩＩＩ）を有する化合物を反応させて、式（ＩＶ）を有する化合物を形成する工程：
【化７】
であり、
ここで、
（ａ）Ｒ１は、水素原子あるいは、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ１〜１５アルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルケニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルキニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリールアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、ここで、Ｒ５は、水素原子、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖の炭化炭素基であり；
（ｂ）Ｌは、Ｒ２であるか、またはＲ２の保護形態であり；そして、
（ｃ）Ｐｈは、フェニル基である、工程；
（ｉｉ）式（ＩＶ）を有する化合物を脱ベンジル化し、次いで式ＸＣＨ２Ｒ３を有するハロゲン化アルキルでアルキル化して、式（Ｖ）を有する化合物を形成する工程：
【化８】
であり、
ここで、
Ｘは、ハロゲン原子であり、そして、
Ｒ３は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、５員または６員のアリール環に縮合した１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式基であり、但しＲ３が、そのパラ位で、Ｙ−アリール基によって置換されたアリール基ではなく、ここで、Ｙは、炭素−炭素単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、
【化９】
であり、ここで、
Ｒ２１は、水素原子、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２２は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ２３は、水素原子、またはＣ１〜５アルキル、アリールもしくは−ＣＨ２−アリール基であり；
Ｒ２４は、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２５は、水素原子、またはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ペルフルオロアルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２６は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２７は、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、
【化１０】
であり、そして、
Ｒ２８およびＲ２９は、互いに独立して、各々、Ｃ１〜４アルキル基であるか、またはＲ２８およびＲ２９は、互いに一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ基であり、ここで、ｑは、２または３であり；
ここで、Ｒ２１〜Ｒ２９は、必要に応じて、１つ以上の置換基で置換されている、工程；ならびに、
（ｉｉｉ）式（Ｖ）を有する化合物を脱プロトン化し、次いでハロゲン化して、式（ＶＩ）を有する化合物を形成する工程：
【化１１】
であり、
ここで、
Ｈａｌは、ハロゲン原子である、工程；
（ｉｖ）式（ＶＩ）を有する化合物を、式Ｒ４ＮＨ２を有するアミンと反応させて、式（ＶＩＩ）を有する化合物を形成する工程：
【化１２】
であり、
ここで、
Ｒ４は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルケニル基、あるいは、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、３員〜１５員のヘテロシクロアルキル基である、工程；ならびに、
（ｖ）式（ＶＩＩ）を有する化合物上の、Ｌ（ここで、Ｌは、Ｒ２の保護形態である）の保護部分を除去して、以下の式（Ｉ）：
【化１３】
を有する化合物を形成する工程であり、
ここで、
Ｒ２は、上記Ｒ１と同様に定義され、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素原子ではなく；
ここで、全ての基に対する１つ以上の置換基は、化学的に適合性であり、そして、互いに独立して、各々：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノ−、ジ−およびトリハロアルキル、モノ−、ジ−およびトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝Ｎ−ＯＲ５０、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＲ５０、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０または−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基であり、ここで：
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに独立して、各々、水素原子、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール基であるか、あるいは、Ｒ５０およびＲ５１は一緒に結合して、炭素環式環系または複素環式環系を形成するか、あるいはＲ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに独立して、各々：
【化１４】
であり、ここで、
Ｒ４０およびＲ４１は、互いに独立して、各々、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アリール、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ホスフィノ、ホスフェート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリノ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）または−ＯＣＯＮＲ５０基であり、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、上記と同様に定義されており；
Ｒ４２は、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アリールアルキルもしくはアシル基であり；そして、
Ｒ４３は、水素原子、またはアルキル基もしくはアリール基であり；
ここで、Ｒ４０〜Ｒ４３、およびＲ５０〜Ｒ５２は、互いに独立して、各々必要に応じて、１つ以上の置換基について上記で定義されたいずれか１つの基で置換されている、工程、
を包含する、方法。
【００１９】
（用語の定義および使用）
以下の定義および用語が、本明細書中で使用されるか、またはそうでなければ当業者に公知である。他に言及しない場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用される。これらの定義は、他に示されない限り、ある用語がそれ自体で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２０】
用語「化学的に適合性」とは、本明細書中で使用される場合、構造、プロセスなどにおける置換基または変数が、安定な化合物を生じ得るように選択されることを意味する。
【００２１】
用語「置換（された）」または語句「１つ以上の置換基で」とは、本明細書中で使用される場合、所定の構造における１つ以上の原子または基（通常、水素原子）の、詳述された基から選択される化学的に適合性の原子または基での置換を意味する。１つより多くの原子または基が、同じ詳述された基から選択される置換基で置換され得る状況においては、これらの置換基は、他に詳述しない限り、全ての位置において同一かまたは異なるかのいずれかであり得る。詳述される基（例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基）のラジカルは、他に逆のように公知であるか、言及されるかまたは示されるかしない限り、互いに独立してかまたは一緒に、任意の置換された基に対する置換基であり得る。
【００２２】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基に対する代表的な置換基としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ（例えば、−Ｃｌおよび−Ｂｒ）、ニトロ、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝Ｎ−ＯＲ５０、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＲ５０、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０および−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、ここで：
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、以下から選択され得る：水素原子、および分枝鎖または直鎖の、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール基（置換基ありまたはなし）。許容される場合には、Ｒ５０およびＲ５１は、一緒に結合して、炭素環式環系または複素環式環系を形成し得る。Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２はまた、以下を含み得る：
【００２３】
【化１５】
ここで、
Ｒ４０およびＲ４１は、互いに独立して、それぞれ、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換された、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロ基、アリール基、イミダゾリルアルキル基、インドリルアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基、アミノアルキル基、ハロアルキル基、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基もしくはトリハロアルキル基、モノハロアルコキシ基、ジハロアルコキシ基もしくはトリハロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ホスフィノ基、ホスフェート基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルキルチオ基、トリアルキルシリル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、モルホリノ基、チオアルキル基、アルキルチオアルキル基、カルボキシアルキル基、オキシイミノ基、−ＣＯＯＲ５０基、−ＣＯＲ５０基、−ＳＯ０〜２Ｒ５０基、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１基、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０基、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）基、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０基、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基または−ＯＣＯＮＲ５０基であり、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、上記で定義されたとおりであり；
Ｒ４２は、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換された、アルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基、もしくはアシル基であり；そして
Ｒ４３は、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換された、アルキル基もしくはアリール基であり；
ここで、必要に応じた置換基は、１つ以上の置換基に関する上記のものと同じに定義される。
【００２４】
アリール基およびヘテロアリール基上の好ましい置換基としては、Ｒ４０およびＲ４１に関する定義において上に列挙した部分の任意のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「ヘテロ原子」とは、本明細書中で使用される場合、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を意味する。同じ基における複数のヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。
【００２６】
用語「炭化水素」とは、本明細書中で使用される場合、炭素原子および水素原子のみから構成される、化合物または基を意味し、脂肪族、芳香族、直鎖、飽和および不飽和の、炭化水素が挙げられる。
【００２７】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、非置換または置換の、直鎖または分枝鎖の、炭化水素鎖（すなわち、一緒に結合した炭素原子および水素原子を含む）であって、好ましくは１〜２４個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子、そして最も好ましくは１〜８個の炭素原子を有する、炭化水素鎖を意味する。
【００２８】
用語「シクロアルキル」または「シクロアルカン」とは、本明細書中で使用される場合、非置換または置換の、飽和の安定な、非芳香族炭素環式環であって、好ましくは３〜１５個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子を有する、炭素環式環を意味する。炭素環の基は、飽和であり、そして１〜３個のシクロアルキル環、芳香族環、複素環式環もしくはヘテロ芳香族環と、縮合（例えば、ベンゾ縮合）し得る。シクロアルキルは、安定な構造を生じる任意の環内炭素原子において、結合し得る。好ましい炭素環は、５〜６個の炭素を有する。炭素環基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、用語「アルケニル」とは、非置換または置換の、不飽和の、直鎖または分枝鎖の、炭化水素鎖であって、存在する少なくとも１つの二重結合、および好ましくは２〜１５個の炭素原子、より好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、炭化水素鎖を意味する。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、非置換または置換の、飽和の炭素環式環であって、存在する少なくとも１つの二重結合、および３〜１５個の炭素原子、より好ましくは５〜８個の炭素原子を有する、炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基は、不飽和炭素環式環基である。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキニル」とは、非置換または置換の、不飽和の、直鎖または分枝鎖の、炭化水素鎖であって、存在する少なくとも１つの三重結合、および好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子を有する、炭化水素鎖を意味する。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、用語「ビシクロアルキル」とは、飽和の直鎖状の縮合炭素環式環または架橋炭素環式環であって、５〜１２個の炭素原子を有する、炭素環式環を表す。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、用語「アリール」とは、置換または非置換の、芳香族の、単環式または二環式の炭素環式環系であって、１〜２個の芳香族環を有する、炭素環式環系を意味する。このアリール部分は、一般に、６〜１４個の炭素原子を有し、このアリール部分の全ての利用可能な置換可能な炭素原子は、可能な結合点として意図される。代表的な例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。所望ならば、この炭素環式部分は、１〜５個、好ましくは１〜３個の部分（例えば、モノハロ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換され得る。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、１個または２個の芳香族環、およびこの芳香族環中の少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む、単環式環系または二環式環系を意味する。ヘテロアリール基（二環式ヘテロアリール基を含む）は、非置換であり得るか、あるいは複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１、２または３個の置換基（例えば、モノハロ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換され得る。代表的には、ヘテロアリール基は、５原子もしくは６原子の環式基、９原子もしくは１０原子の二環式基（これらの原子のうち少なくとも１つは炭素である）であって、芳香族特性を提供するのに十分な数のパイ（π）電子を有する炭素環式環に介在する少なくとも１つの酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有する環式基を表す。代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族）基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキサゾリル、１，３，５−トリアジニルおよびインドリル基である。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、用語「アリールアルキル」とは、必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基で置換されたアルキル部分を意味する。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル基、および１つのアリール基を含む縮合二環式系が挙げられる。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキルアリール」とは、必要に応じて置換されたアルキル基で置換されたアリール部分またはヘテロアリール部分を意味する。代表的なアルキルアリール基としては、ｏ−、ｍ−およびｐ−結合のトリル基およびキシリル基が挙げられる。
【００３７】
別に明記するか示さない限り、目的の構造に対する、多重用語の置換基（単一の部分を同定するために組み合わせられる複数の用語）の結合点は、この多重用語の後側に記載された用語と考えられる。例えば、「アリールアルキル」置換基は、この置換基の「アルキル」部分を介して標的構造に結合する。逆に、置換基が、「アルキルアリール」である場合、これは、この置換基の「アリール」部分を介して標的構造に結合する。同様に、シクロアルキルアルキル置換基は、この置換基の後ろ側の「アルキル」部分を介して標的構造に結合する（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、非置換または置換の、飽和環式環系であって、３〜１５個のメンバー、好ましくは３〜８個のメンバーを有し、そしてこの環の一部として炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を含む、環式環系を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、用語「複素環式環」または「複素環」とは、非置換または置換の、飽和、不飽和または芳香族の環であって、この環内の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子からなる環を意味する。複素環式環は、単環式または多環式であり得る。単環式環は、好ましくは、３〜８個の原子、最も好ましくは、５〜７個の原子を含む。２つの環からなる多環式環系は、好ましくは、６〜１６個の原子、最も好ましくは、１０〜１２個の原子を含む。３つの環からなる多環式環系は、１３〜１７個の原子、最も好ましくは、１４〜１５個の原子を含む。各複素環式環は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する。別に明記されない限り、このヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選択され得る。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、用語「炭素環式環」または「炭素環」とは、別に明記されない限り、非置換または置換の、飽和、不飽和または芳香族（例えば、アリール）の炭化水素環を意味する。炭素環は、単環式または多環式であり得る。単環式環は、好ましくは、３〜８個の原子、最も好ましくは、５〜７個の原子を含む。２個の環を有する多環式環は、６〜１６個の原子、好ましくは、１０〜１２個の原子を含み、そして３個の環を有する多環式環は、好ましくは、１３〜１７個の原子、最も好ましくは、１４〜１５個の原子を含む。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、炭化水素鎖（例えば、アルキル基またはアルケニル基）に結合した酸素原子を意味する（例えば、−Ｏ−アルキル、または−Ｏ−アルケニル）。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基およびイソプロピル基が挙げられる。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１つのヒドロキシ置換基（すなわち、−ＯＨ）を有する、置換炭化水素鎖、好ましくは、アルキル基を意味する。このアルキル基に対するさらなる置換基もまた存在し得る。代表的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、およびヒドロキシプロピル基が挙げられる。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、用語「カルボキシアルキル」とは、カルボキシル置換基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有し、さらなる置換基（例えば、用語「置換された」について上で特定された代表的な置換基の１つ）もまた有し得る、置換炭化水素鎖、好ましくは置換アルキル基を意味する。代表的なカルボキシアルキル基としては、カルボキシメチル基（−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、およびカルボキシエチル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、ならびにそれらの誘導体（例えば、対応するエステル）が挙げられる。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、アミノ部分で置換されたアルキル基（例えば、−アルキルＮＨ２）を意味する（例えば、アミノメチル）。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキルアミノ」とは、１または２個のアルキル置換基を有するアミノ部分（例えば、−ＮＨ−アルキル）を意味する（例えば、ジメチルアミノ）。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、用語「アルケニルアミノ」とは、１または２個のアルケニル置換基を有するアミノ部分であって、このアミノ基の窒素原子がアルケンを形成している炭素原子に結合していない、アミノ部分（例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−アルケニル）を意味する（例えば、ジブテニルアミノ）。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、用語「アリールアミノ」とは、アリール基で置換されたアミノ部分（すなわち、−ＮＨ−アリール）を意味する。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキルアミノ」とは、１つのアルケニル置換基または２つのアルキル置換基を有するイミノ部分（例えば、−Ｃ＝Ｎ−アルキル）を意味する。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、用語「オキシイミノ」とは、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ６９基（ここで、Ｒ６９は、水素原子またはアルキル基もしくはアリール基である）を含む化合物を意味する。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、用語「アロイル」とは、Ｒ−ＣＯ−基（ここで、Ｒは、芳香族基である）を意味する。代表的なアロイルは、ベンゾイルおよびナフトイルである。
【００５１】
本明細書中で使用する場合、用語「アリールオキシ」とは、アリール置換基を揺する酸素原子（例えば、−Ｏ−アリール）を意味する。
【００５２】
本明細書中で使用する場合、用語「エステル」とは、置換カルボン酸を含む化合物（例えば、−ＣＯＯ−アリール）を意味する。
【００５３】
本明細書中で使用する場合、用語「アシル」または「カルボニル」とは、炭素−酸素二重結合（例えば、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）を意味し、これは式：アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、アリールアルキル−ＣＯ−、シクロアルキル−ＣＯ−、アルキルシクロアルキル−ＣＯ−、またはヘテロアリール−ＣＯ−を有するカルボン酸の基であり得る。代表的なアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基およびベンゾイル基が挙げられる。
【００５４】
本明細書中で使用する場合、用語「アシルオキシ」とは、アシル置換基を有する酸素原子（例えば、−Ｏ−アシル）を意味する（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）。
【００５５】
本明細書中で使用する場合、用語「アシルアミノ」とは、アシル置換基を有するアミノ部分（例えば、−ＮＨ−アシル）を意味する（例えば、式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを有するアミド、式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキルを有するウレア、または式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲを有するカルバメート（ここでＲは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基またはヘテロシクロアルキル基である））。
【００５６】
本明細書中で使用する場合、用語「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」とは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子基を意味する。クロリド、ブロミドおよびフルオリドは、好ましいハライドである。
【００５７】
本明細書中で使用する場合、用語「低級炭化水素」（例えば、「低級アルキル」とは、他に明記されない限り、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子からなる炭化水素鎖を意味する。
【００５８】
本明細書中で使用する場合、用語「ポリハロ」は、この用語「ポリハロ」により修飾される基への少なくとも２つのハロ原子の置換を表す。
【００５９】
本明細書中で使用する場合、用語「アミノスルホニル」は、式：−ＳＯ２ＮＲ７９Ｒ８９（ここで、Ｒ７９およびＲ８９は、互いに独立して、各々、水素原子または低級アルキル基（例えば、１〜６個の炭素原子）もしくはアリール基である）を有する基を表す。
【００６０】
本明細書中で使用する場合、用語「スルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−を有する基を表す。
【００６１】
変数が、構造式中に一回より多く現れる場合（例えば、Ｘが−Ｃ（ＯＲ５９）２−である場合のＲ５９）、一回より多く現れる変数は、この変数に付いての定義から独立して選択され得る。
【００６２】
本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、薬物の前駆体であって、患者への投与の後に、数種の化学的プロセスおよび／または生理学的プロセスを介して、インビボで薬物を放出する、化合物を表す（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにされそして／または酵素作用に通されると、所望の薬物形態に変換される）。
【００６３】
本明細書中で使用する場合、用語「式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）の化合物」は、式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）によって包含される化学構造を有する化合物を表し、そしてこの化合物の任意および全ての鏡像異性体、立体異性体、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ）、互変異性体およびプロドラッグを含む。式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）の化合物はまた、それらの対応する薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルおよび誘導体を含む。
【００６４】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な賦形剤」は、当業者に公知の生理学的に不活性な、薬理学的に不活性な物質であって、使用のために選択された特定の活性成分の物理的特性および化学的特性と適合性の、物質を表す。薬学的に受容可能な賦形剤としては、ポリマー、樹脂、可塑剤、フィラー、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝剤系、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、薬学的等級色素または顔料、および粘度向上剤が挙げられる。
【００６５】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的組成物」とは、少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、ＰＤＥ Ｖインヒビター）と少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤との組み合わせを意味する。
【００６６】
用語「［式（Ｉ）を有する］化合物またはその薬学的組成物」は、中性形態、酸性形態および塩基性形態の化合物および組成物、ならびに（以下で定義されるような）それらの溶媒和物、エステルおよび塩を含み、そして本発明の化合物の誘導体をさらに含む。
【００６７】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、化合物の酸性基（例えば、カルボキシル基）で形成されたカチオン性塩、または化合物の塩基性基（例えば、アミノ基）で形成されたアニオン性塩を意味する。多くのこのような塩は、当該分野で公知である（例えば、ＷＯ ８７／０５２９７（１９８７）（これはその全体が本明細書中で参考として援用される））。好ましいカチオン性塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、およびアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）が挙げられる。好ましいアニオン性塩としては、ハロゲン化物塩（例えば、クロリド）、酢酸塩およびリン酸塩が挙げられる。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、句「有効量」は、処理されるべき症状および／または状態を有意にかつ確実に改善させる（例えば、陽性の臨床的応答を提供する）のに十分である化合物または組成物の量を意味する。本明細書中で使用される場合、句「安全かつ有効な量」は、「有効量」がまた、安全、すなわち、陽性応答を引き起こすのに十分な量であるが、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、重篤な副作用（合理的な利益／リスクの比における）を避けるのに十分少ない量でなければならないことを意味する。薬学的組成物における使用のための活性成分の有効量は、処置される特定の状態、状態の重篤度、処置の期間、同時に発生する治療の性質、使用される特定の活性成分、使用される特定の薬学的に受容可能な賦形剤などの因子により、主治医の知識および専門技術の範囲内で変動する。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、句「（本発明の化合物の安全かつ有効な量を患者に）投与する」は、インビボで、本発明の化合物の任意の形態（例えば、固体、液体または気体）を患者（例えば、ヒトまたは哺乳動物）に導入する任意のモードをいう。例えば、本発明の化合物の患者への導入は、経口摂取（例えば、錠剤、カプセル、ゲル、溶液など）、吸着、吸収（例えば、経粘膜投与、舌下投与または口腔投与）、経皮適用（例えば、パッチ、ローションなどを介した局所適用）、坐薬などを介して達成され得る。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、句「経口投薬形態」は、個体の口を介して、個体の胃腸管に組成物を送達することによって、個体に全身投与されることが意図される、任意の薬学的組成物を意味する。本発明の目的のために、送達形態は、錠剤（コーティングされているか、またはコーティングされていない錠剤）、溶液、懸濁液、またはカプセル（コーティングされているか、またはコーティングされていないカプセル）であり得る。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、句「注射」は、静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下注射のいずれかにより、個体の循環系に溶液または乳濁液を送達させるために、個体の皮膚を穿刺することによって、活性成分を含む溶液または乳濁液を送達することを介して、ヒトまたは他の哺乳動物に全身投与することが意図される任意の薬学的組成物を意味する。
【００７２】
操作実施例において示される以外、または他に示される場合、成分の量、反応条件などを表した、明細書および特許請求の範囲において使用された全ての数値は、全ての場合において用語「約」によって加減されることが理解される。
【００７３】
（発明の要旨）
本発明は、以下の式（Ｉ）を有する化合物：
【００７４】
【化１６】
を含み、ここで、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、各々１つ以上の置換基（例えば、ヒドロキシ置換基またはアルコキシ置換基）を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ１〜１５アルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルケニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルキニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリールアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であって、ここで、Ｒ５は、水素原子または１つ以上の置換基を有するかまたは有さない炭化水素ラジカルであり、好ましくは、Ｒ５は、水素原子または１つ以上の置換基を有するかもしくは有さない、分枝鎖もしくは直鎖のアルキル基であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２のうちの一方が、水素原子であり、そしてＲ１およびＲ２のうちの他方が、上記と同様に定義されており；
（ｂ）Ｒ３は、１つ以上の置換基（例えば、ヒドロキシ置換基またはアルコキシ置換基）を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、５員または６員のアリール環に縮合した１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式基であり（但し、Ｒ３が、パラ位をＹ−アリール基で置換されたアリール基でない場合）、ここで、Ｙは、炭素−炭素単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、
【００７５】
【化１７】
であり、ここで、
Ｒ２１は、水素原子、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｃ１〜６アルキル基、アリル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ２３は、水素原子、またはＣ１〜５アルキル基、アリール基もしくは−ＣＨ２−アリール基であり；
Ｒ２４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２５は、水素原子、またはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８ペルフルオロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２６は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２７は、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、
【００７６】
【化１８】
であり、そして、
Ｒ２８およびＲ２９は、互いに独立して、各々Ｃ１〜４アルキル基であるか、または互いが一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−基であり、ここでｑは、２または３であり；
ここで、Ｒ２１〜Ｒ２９は、１つ以上の置換基を有するか、または有さず；そして、
（ｃ）Ｒ４は、置換基（例えば、ヒドロキシ置換基）を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルケニル基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、３員〜１５員のヘテロシクロアルキル基であり；
ここで、上記の全ての基に対する任意の１つ以上の置換基は、化学的に適合性であり、そして互いに独立して、各々上の定義の部分で引用したのと同様に定義される。
【００７７】
本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含み、この化合物は、本発明の少なくとも１つの化合物の任意のおよび全ての、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ）、互変異性体、およびプロドラックを含む。式（Ｉ）の化合物はまた、これらの対応する塩、溶媒和物（例えば、水和物）、エステルなどを含む。本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物の混合物、あるいはそれらの塩、溶媒和物またはエステルから調製された、薬学的に受容可能な組成物を含む。式（Ｉ）の化合物は、種々の疾患、症状および生理学的障害（例えば、精神性機能障害、特にインポテンス（例えば、勃起性機能不全））を処置するために有用であり得る。
【００７８】
本発明のさらなる理解は、以下の好ましい実施形態の説明から得られる。
【００７９】
（好ましい実施形態の説明）
式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、この化学構造の８位を、それ自体が以下の基（不飽和炭素環式基または飽和炭素環式基および飽和複素環式基）の１つで置換されるアミノ基で置換される。本発明の置換されたキサンチンは、酵素活性および酵素選択性に関して予想外に増強された特性を示した。本発明のＰＤＥ Ｖインヒビター化合物の８位をこれらの特定の基で置換することは、予想外に高い効力および選択性のキサンチンを生成するのを助け、従来のキサンチンと比較した場合、増加したイソチーム選択性を示した。本発明の化合物を含む薬学的組成物は、予想外に優れた治療特性を有する。
【００８０】
式（Ｉ）を有する本発明のキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビター化合物について上記のように、この化学構造上の８位は、−ＮＨＲ４基で置換され、ここで、Ｒ４は、以下のように規定される炭素環式系または複素環式系：Ｃ３〜１５シクロアルキル基、Ｃ３〜１５シクロアルケニル基または３〜１５員のヘテロシクロアルキル基を示す。これらの環式系の全ては、必要に応じて置換される。これらの環式系上の好ましい置換基としては、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６ジシクロアルキルアミノＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキシイミノ（ｏｘｉｍｉｎｏ）基、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ６および−ＮＲ６Ｒ７が挙げられ、ここで：
Ｒ６は、水素原子または必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか；
Ｒ７は、水素原子または必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、適用可能な場合、互いに連結されて複素環式環系を形成し得；そして
Ｒ８は、水素原子または必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基である。
【００８１】
さらに、Ｒ４はまた、−ＺＲ７０Ｚ’で置換され得、ここで、Ｒ７０は、ＺおよびＺ’と一緒になって、スピロ縮合した５〜７員環または線状に縮合した４〜７員環系を形成し、そしてＺおよびＺ’は、互いに独立して、各々、酸素原子、硫黄原子または窒素原子である。例えば、Ｚ＝Ｚ’＝Ｏである場合、Ｒ４は、以下の式（ＶＩＩＩ）を有する構造：
【００８２】
【化１９】
によって置換され得る。
【００８３】
好ましい置換基は、これらの基に関して上で定義した通りである。他の置換基（例えば、ケトン、オキシム、環式系（線状に縮合および架橋した、単環式環、二環式環および三環式環を含む）、スピロ環式系（Ｒ４に直接連結したケタールおよびチオケタールを含む）、ハロゲンならびにスルホンアミド）がまた、使用され得る。当業者は、使用される条件および所望の特性に依存して、他の可能な置換基を決定し得る。
【００８４】
本発明の好ましい構造は、以下の式（ＩＩ）：
【００８５】
【化２０】
によって示され、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について、上記と同様に定義されており；
Ｒ９は、以下の原子または基の一つである：
（ａ）水素原子；
（ｂ）オキシイミノ基
（ｃ）カルボキシアルキル基；
（ｄ）Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基；
（ｅ）アリールオキシＣ１〜６アルキル基；
（ｆ）Ｃ３〜６シクロアルコキシＣ１〜６アルキル基；
（ｇ）ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル基；
（ｈ）−ＣＯＯＨ基；
（ｉ）エステル基；
（ｊ）Ｃ１〜６アルキル基；
（ｋ）Ｃ３〜６シクロアルキル基；
（ｌ）Ｃ３〜６複素環式基；
（ｍ）ヒドロキシＣ１〜６アルキル基；
（ｎ）アリール基；または
（ｏ）ヘテロアリール基；
ここで、上記の基の全ては、必要に応じて置換される；
Ｒ１０およびＲ１１は、この環の同じ炭素原子または異なる炭素原子上の置換基であり、互いに独立して、それぞれ、Ｒ９についての上記と同じように規定され、そしてさらに、それぞれ、以下：
（ａ）ヒドロキシ基；
（ｂ）ヒドロキシル基と以下
（ｉ）Ｃ１−６カルボン酸；
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６カルボン酸；
（ｉｉｉ）アリールＣ１−６カルボン酸；または
（ｉｖ）ヘテロアリールＣ１−６カルボン酸基、
とから誘導されるエステル基；
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基；
（ｄ）アミノ基；
（ｅ）Ｃ１−６モノアルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基；
（ｆ）Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基；
（ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；または
（ｈ）−ＮＨＣＯＮ（Ｒ１４）２基（ここで、Ｒ１４は、水素原子、または必要に応じて置換されたアルキル基もしくはアリール基である）、
の群のうちの１つであり得るか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに一緒になって、必要に応じて、環の１つ以上の炭素原子および／またはヘテロ原子と一緒に、８〜１２員（０〜４個のヘテロ原子を含む）の、必要に応じて置換されたスピロ縮合、直鎖縮合、２環式または３環式環系を形成し、ここで、上記Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１４の全てが、必要に応じて置換され；
ｍおよびｎが、互いに独立して、それぞれ１〜３であり；そして
Ｘが、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６０）−である、化学的に適合性の基であり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立しており、それぞれが、先に規定されたものと同じように規定され；
ｙが、０〜２であり；
Ｒ６０が、水素原子、または置換基を有するかまたは有さない、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキニル基、Ｃ１−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル基、ＣＯＲ６１基、ＳＯ２Ｒ６１基、ＣＯＯＲ６１基、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２基もしくはＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２基であり、ここで：
Ｒ６１が、水素原子、または置換基を有するかまたは有さない、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキニル基、Ｃ１−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはＣ４−８ヘテロ環式基であり；
Ｒ６２が、水素原子、または置換基を有するかまたは有さない、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキニル基、Ｃ１−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはＣ４−８ヘテロ環式基であり；そして
ここで、Ｒ６１およびＲ６２は、（同じかまたは異なる）アルキル基であり、これらは、望ましい場合、一緒に結合して、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し；
ここで、任意の置換基および１つ以上の置換基が、上記式（Ｉ）の１つ以上の置換基についてと同じに規定される。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１０およびＲ１１が接続され得る異なる炭素原子は、隣接しても非隣接でもよい。好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、全て水素原子である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１のうちの１つが、有利には、ヒドロキシル基である。
【００８７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、好ましくは、アルキル基またはアリールアルキル基、特にベンジル基である。より好ましくは、Ｒ１は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル基であり、最も好ましくは、メチル基またはエチル基である。
【００８８】
Ｒ２は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくは、アルキル基、特に、ヒドロキシルで置換されたアルキル基である。より好ましくは、Ｒ２は、１〜３個の炭素原子の低級アルキル基またはヒドロキシアルキル基、最も好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル、イソブチルまたはヒドロキシエチル基である。
【００８９】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、Ｒ３は、好ましくは、アリール基、特に、ヒドロキシ−、アルコキシ−、またはアミノ−スルホニル基で置換されるアリール基（これは、有利には、１個または２個のハロゲン原子で置換され得る）である。Ｒ３が、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物においてヘテロアリール基である場合、フラン以外のヘテロアリール基を使用することが一般的に好ましい。最も好ましくは、Ｒ３は、少なくとも１つのハロゲン原子でそのアリール環上で置換された（例えば、塩素または臭素のような１個または２個のハロゲン原子での置換）メトキシアリール基である。例えば、Ｒ３は、４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−アミノスルホニルフェニル基、３−クロロ−４−アミノスルホニルフェニル基、または３−ブロモ−４−アミノスルホニル−フェニルであり得る。
【００９０】
Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、特に、ヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル基である。より好ましくは、Ｒ４は、シクロヘキシル基、ヒドロキシシクロペンチル基またはテトラヒドロキシピラニル基である。最も好ましくは、Ｒ４は、ヒドロキシシクロペンチル基である。例えば、Ｒ４は、２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−シクロペンチル基であり得る。好ましい実施形態の全てが、非置換であっても置換されていてもよい。
【００９１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、尿生殖器疾患（例えば、雄性（例えば、インポテンス／勃起性機能不全）および雌性の性的機能不全）を処置するために有用である。表ＩおよびＩＩに列挙される以下の化合物は、本発明の例示である：
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
本発明の化合物は、ＰＤＥ Ｖ酵素を阻害するのに有用である。それらの酵素活性および酵素選択性は、多くの方法で評価され得る。特に、酵素活性は、ＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０値によって測定され得る。この値は、ＰＤＥ Ｖの５０％阻害を提供するために必要とされる化合物の濃度（ｎＭ）である。ＩＣ５０の値が低ければ低いほど、化合物は、ますます活性になる。表ＩおよびＩＩの化合物についての測定は、以下のデータを与えた（全ての数字は、語「約」によって修飾される）：
Ａ．全ての化合物は、＜１ｎＭから＞１００ｎＭの範囲内のＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０を有した；
Ｂ．化合物番号１３〜１８、２５、３０〜３２、３８、４１〜４３、５５〜５８、６９〜７１、７７、８５、９２、９６、９８、１０１、１１３、１２０、１２１、１２６、１２８、１３１、１３７、１３８、１４１、１４６〜１４８、１６５、１６６、１７３、１７６、１８１、１８２、１８４、１８５、１９３および１９４は、＞１５から１００ｎＭの範囲のＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０を有した；
Ｃ．化合物番号２３、２４、２９、３３、３４、３９、４０、９３、９４、１０８、１１１、１１２、１２５、１３６、１４４、１６０および１６１は、＞１０から１５ｎＭの範囲のＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０を有した；
Ｄ．化合物番号２１、２２、２８、３６、３７、５９、６６、６８、７８、７９、８９、９５、９９、１１０、１１５、１３２、１５９、１７１、１７２、１７５、１８０、１８３、１９０および１９９は、＞５から１０ｎＭの範囲のＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０を有した；ならびに
Ｅ．化合物番号６０〜６５、６７、１０３〜１０７、１１４、１１６〜１１９、１２２〜１２４、１４２、１６８〜１７０、１７７、１７８、１７９、１８６〜１８８、１９１、１９７および１９８は、５ｎＭまでの範囲のＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０を有した。
【００９４】
さらに、なされ得る別のタイプの測定は、酵素選択性の指標である（「ＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ」として識別される）ＰＤＥＶＩＩＣ５０／ＰＤＥＶＩＣ５０の比であり−この比率が高いほど、化合物は、ＰＤＥＶＩ酵素に対し阻害性ＰＤＥＶ酵素に対する選択性が高い。表ＩＩにおける化合物（化合物番号１８９、１９２、１９５および１９６を除く）に関する測定は、以下のデータを与えた（すべての数字は、語句「約」によって修飾される）：
Ｆ．化合物番号１−１８８、１９０、１９１、１９３、１９４および１９７−９９は、０より大きいＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｇ．化合物番号１６５および１９３は、０より大きく１０までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｈ．化合物番号１０１、１０８、１３６、１４１、１４６、１４８、１６８、１７３および１９４は、０より大きく２５までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｉ．化合物番号１０４、１２５、１３１−３２、１３７−３８、１４２、１４４、１７０、１７５、１７７、１８５および１９９は、２５より大きく５０までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｊ．化合物番号１０３、１１０、１１１、１１７、１５９、１６６、１８２および１８７は、５０より大きく７５までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｋ．化合物番号１０５、１０６、１４７および１７１は、７５より大きく１００までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｌ．化合物番号１１２、１１３、１２３、１２４、１２６、１６９、１７２および１８４は、１００より大きく１４０までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；そして
Ｍ．化合物番号１０７、１１４−１６、１１８−２２、１２８、１６０−６１、１７６、１７８−８１、１８３、１８６、１８８、１９０、１９１、１９７および１９８は、１４０より大きいＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有していた。
【００９５】
本発明の好適な化合物は、クラスＥおよび／またはＭに見出される化合物：化合物番号６０−６５、６７、１０３−０７、１１４−２４、１２８、１４２、１６０−６１、１６８−７０、１７６−７８、１７９、１８６、１８８、１９１、１９７および１９８を含む。本発明のより好適な化合物は、表ＩＩの化合物番号１０７、１１４、１１６、１１８、１１９、１２２、１６０、１７８および１８６である。
【００９６】
本発明の別の好適な化合物は、以下の化学的構造を有し得る：
【００９７】
【化２１】
３つの好適な化合物を製造するための詳細かつ一般的な手順は以下に続く（化合物番号１０７、１１４および１６０）。当業者は、これら手順の自明な改変をなし得る。本発明のその他の化合物を、同じ方針に沿って製造し得る。
【００９８】
【化２２】
（実験手順：表ＩＩ中の化合物番号１０７（７））
１（２０．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を窒素下でジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）中に溶解し、そして（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３１．８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を室温で１１５時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水で数回洗浄した。有機混合物を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）による精製により２を得た（２８．１ｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９）（ｍ，５Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：４２９．２３２２．実測値：４２９．２３２９．
メタノール（３７５ｍＬ）中の２（２．１０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（４．６４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）および炭素（９８０ｍｇ）上の２０％水酸化パラジウムを添加した。反応物を加熱して１．５時間還流し、次いで室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３（１．２６ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：３３９．１８５２．実測値：３３９．１８６４．
３（９７０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）に、窒素下で、ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）、３−クロロ−４−メトキシベンジルブロマイド９（１．７２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７８５ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２４時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水で数回洗浄した。有機混合物を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、４（１．１４ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２５（ｄｄ １Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：４９３．２０３８．実測値：４９３．２０３２．
−７８℃で（ドライアイス／アセトン浴）、窒素下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４（１．１４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン中２Ｍ、１．７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分攪拌後、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（０．５５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を５分間に亘り滴下して添加した。反応物を−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、そして室温まで暖めた．この混合物をジクロロメタンで抽出し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５（６４０ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７４（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ３２ＢｒＣｌＮ４Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：５７１．１１４３．実測値：５７１．１１４９．
５（３２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、シクロヘキシルアミン（０．２５ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（２．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を、シールされたチューブ中で１８時間１６０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。水を添加し、次にこの混合物を酢酸エチルで抽出し、そして水で数回洗浄した。有機混合物を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、６（２１０ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０４−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：５９０．２９３７．実測値：５９０．２９２９．
６（１９１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、窒素下ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中０℃に冷却した。ボロントリブロマイド（０．１４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そして室温まで暖めた。１．２５時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして水で数回洗浄した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（７０／３０酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、７（表ＩＩの化合物番号１０７）（１２２ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９０−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６−１．２２（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）について計算値：４６２．１９０８．実測値：４６２．１９０１．
３−クロロ−４−メトキシトルエン８（２．６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（３．７５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、次にＡＩＢＮ（３６．０ｍｇ）を添加した。反応物を加熱して１９時間還流し、次いで室温まで冷却し、そして沈殿物を濾過して除いた。濾液をジクロロメタンで希釈し、そして０．５Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機混合物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して９（４．７３ｇ、８２％）を得た。ベンジルブロマイドを、さらなる精製なしで粗製物質として用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
（表ＩＩ中の化合物番号１０７（７）の一般的合成）
ａ）１をアルキルハライドおよび塩基と反応し、２を形成する；
ｂ）２を脱ベンジル化し、３を形成する；
ｃ）３をベンジルハライドでアルキル化し４を形成する；
ｄ）４を脱プロトン化し、次いで臭化剤を添加し５を形成する；
ｅ）臭素５をアミンで置換して６を形成する；および
ｆ）６をボロントリブロマイドで処理し、シリルおよびメチルエーテルの両方の切断により表ＩＩ中の化合物番号１０７（７）を形成する。
【００９９】
【化２３】
（実験手順：表ＩＩ中の化合物１１４（１３））
１（２０．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）中に溶解し、そして（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３１．８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を室温で１１５時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水で数回洗浄した。有機混合物を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２（２８．１ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：４２９．２３２２．実測値：４２９．２３２９．
メタノール（３７５ｍＬ）中の２（２．１０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（４．６４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）および炭素（９８０ｍｇ）上の２０％水酸化パラジウムを添加した。反応物を加熱して１．５時間還流し、次いで室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３（１．２６ｇ、９４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：３３９．１８５２．実測値：３３９．１８６４．
３（９７０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）に、窒素下で、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、３−ブロモ−４−メトキシベンジルブロマイド１５（１．６２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水で数回洗浄した。有機混合物を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、１０（１．５５ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３０（ｄｄ １Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：５３７．１５３３．実測値：５３７．１５４０．
−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、窒素下、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の１０（１．５０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン中２Ｍ、２．２ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分攪拌した後、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（０．６９ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を５分間に亘り滴下して添加した。反応物を−７８℃で１．２５時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、そして室温まで暖めた。混合物をジクロロメタンで抽出し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、１１（６００ｍｇ、３４％）を得た。
【０１００】
【化２４】
１１（１．８９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）に、アミノアルコール塩酸塩（１．３１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．４ｍＬ）および１−メチル−２−ピロリジノン（１５．４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、密封チューブ中で１６０℃で１３時間加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして水で数回洗浄した。この有機混合物を、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（３／９７ メタノール／ジクロロメタン）によって、１２（１．７７ｇ、９０％）を得た。
【０１０１】
【化２５】
１２（１．７７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、窒素下でテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）に溶解させ、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２８ｍＬ）を滴下して添加した。この反応物を室温で１５時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、そして水で数回洗浄した。この有機混合物を、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（３／９７ メタノール／ジクロロメタン）によって、１３（表ＩＩの化合物番号１１４）（７６０ｍｇ、５２％）を得た。
【０１０２】
【化２６】
２−ブロモ−４−メチルアニソール１４（２．２ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（３．７５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＡＩＢＮ（２６．０ｍｇ）を添加した。この反応物を１９時間加熱して還流し、次いで室温に冷却し、そして沈殿物を濾過して除いた。濾液を、ジクロロメタンで希釈し、そして０．５Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後水で洗浄した。この有機混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して１５（４．１６ｇ、１００％）を得た。臭化ベンジルを、さらに精製せずに、粗物質として使用した。
【０１０３】
【化２７】
（表ＩＩの化合物番号１１４（１３）の一般的合成）
ａ）１をハロゲン化アルキルおよび塩基と反応させて、２を形成する；
ｂ）２を脱ベンジル化して３を形成する；
ｃ）ハロゲン化ベンジルを用いて３をアルキル化し、１０を形成する；
ｄ）１０を脱プロトン化し、その後臭素化剤を添加して、１１を形成する；
ｅ）ブロモ１１をアミンで置換して、１２を形成する；そして
ｆ）１２をシリルエーテル切断して、表ＩＩの化合物番号１１４（１３）を形成する。
（表ＩＩの化合物番号１６０（１８）の合成）
【０１０４】
【化２８】
（実験手順：表ＩＩの化合物番号１６０（１８））
１６（１５０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）に、窒素下で、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、６−クロロピペロニルクロライド（１４２ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１３７時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして水で数回洗浄した。この有機混合物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣによる精製（１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）によって、１７（８４．１ｍｇ、３４％）を得た。
【０１０５】
【化２９】
１７（７２．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）に、シクロヘキシルアミン（８６．７ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ）および１−メチル−２−ピロリジノン（０．８ｍＬ）を添加した。この反応物を、密封チューブ内で、１７時間１６０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、次いでこの混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして水で数回洗浄した。この有機混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣによる精製（１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）によって、表ＩＩの化合物１６０（１８）（５０．９ｍｇ、６８％）を得た。
【０１０６】
【化３０】
（表ＩＩの化合物１６０（１８）の一般的な合成）
ａ）１６をハロゲン化ベンジルを用いてアルキル化し、１７を形成する；そして
ｂ）ブロモ１７をアミンで置換して、表ＩＩの化合物１６０（１８）を形成する。
【０１０７】
従って、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を生成するための方法を包含し、この方法は、以下の工程を包含する：
（ｉ）式（ＩＩＩ）を有する化合物を、塩基の存在下でハロゲン化アルキルと反応させて、式（ＩＶ）を有する化合物を形成する工程：
【０１０８】
【化３１】
ここで、
（ａ）Ｒ１は、水素原子あるいは１以上の置換基を有するかもしくは有さない、分枝鎖もしくは直鎖のＣ１〜１５アルキル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さない、分枝鎖もしくは直鎖のＣ２〜１５アルケニル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さない、分枝鎖もしくは直鎖のＣ２〜１５アルキニル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さない、Ｃ３〜１５シクロアルキル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さないアリールアルキル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さないアリール基、１以上の置換基を有するかもしくは有さないヘテロアリール基、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、ここで、Ｒ５は、水素原子または１以上の置換基を有するかもしくは有さない、分枝鎖もしくは直鎖の炭化水素基であり；
（ｂ）Ｌは、Ｒ２またはＲ２の保護形態であり；そして
（ｃ）Ｐｈはフェニル基であり；
（ｉｉ）式（ＩＶ）を有する化合物を、脱ベンジル化し、次いでハロゲン化アルキル（ＸＣＨ２Ｒ３）を用いてアルキル化し、式（Ｖ）を有する化合物を形成する工程：
【０１０９】
【化３２】
ここで、
Ｘは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子または臭素原子）であり、そして
Ｒ３は、１以上の置換基を有するかもしくは有さないアリール基、１以上の置換基を有するかもしくは有さないヘテロアリール基、または１以上の置換基を有するかもしくは有さない、１〜３個のヘテロ原子を有する、５もしくは６員のアリール環に縮合した複素環式基であり、但し、Ｒ３は、そのパラ位で−Ｙ−アリール基で置換されたアリール基ではなく、ここで、Ｙは、炭素−炭素単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、
【０１１０】
【化３３】
であり、ここで、
Ｒ２１は、水素原子、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｃ１〜６アルキル基、アリル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ２３は、水素原子、またはＣ１〜５アルキル基、アリール基もしくは−ＣＨ２−アリール基であり；
Ｒ２４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２５は、水素原子、またはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８ペルフルオロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２６は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２７は、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、
【０１１１】
【化３４】
であり；そして
Ｒ２８およびＲ２９は、互いに独立して、各々、Ｃ１〜４アルキル基であるか、またはＲ２８およびＲ２９は、互いに一緒になって−（ＣＨ２）ｑ基であり、ここでｑは２もしくは３であり；
ここで、Ｒ２１〜Ｒ２９は、１以上の置換基について、上に規定した基のいずれかによって必要に応じて置換され；そして
（ｉｉｉ）式（Ｖ）を有する化合物を脱保護し、次いでハロゲン化して、式（ＶＩ）を有する化合物を形成する工程：
【０１１２】
【化３５】
ここで、
Ｈａｌは、ハロゲン原子であり；
（ｉｖ）式（ＶＩ）を有する化合物を、式Ｒ４ＮＨ２を有するアミンと反応させて、式（ＶＩＩ）を有する化合物を形成する工程：
【０１１３】
【化３６】
ここで、
Ｒ４は、１以上の置換基を有するかもしくは有さないＣ１〜１５シクロアルキル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さないＣ３〜１５シクロアルケニル基、または１以上の置換基を有するかもしくは有さない、３〜１５員のヘテロシクロアルキル基であり；そして
（ｖ）ＬがＲ２の保護形態である場合には、式（ＶＩＩ）を有する化合物上のＬの保護部分を除去して、式（Ｉ）を有する化合物を形成する工程：
【０１１４】
【化３７】
ここで、Ｒ２は、上記のＲ１と同じに規定され、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素原子ではなく；
ここで、１以上の置換基は、上記式（Ｉ）の１以上の置換基と同じに規定される、方法である。
【０１１５】
（薬学的に受容可能な投薬形態）
本発明の化合物は、経口投薬形態および注射（静脈内、筋内、腹腔内、皮下など）を含む種々の経路によって、ヒトまたは他の哺乳動物に投与され得る。本発明の化合物を含む多数の他の投薬形態が、以下に規定されるような適切な薬学的賦形剤を利用することにより、当業者によって容易に処方され得る。患者のコンプライアンスを考慮すると、経口投薬形態が一般的に最も好ましい。
【０１１６】
全身送達の速度は、以下のいずれか１つ以上を操作することによって、当業者によって良好に制御され得る：
（ａ）活性成分の特性；
（ｂ）薬学的に受容可能な賦形剤（ただしこの改変物が、選択された特定の活性成分の活性に妨害しない限りにおいて）；
（ｃ）賦形剤の型、ならびに賦形剤に関して同時に所望される厚みおよび透過性（膨張特性）；
（ｄ）賦形剤の時間依存的な状態；
（ｅ）顆粒状活性成分の粒子サイズ；ならびに
（ｆ）賦形剤のｐＨ依存的な状態。
【０１１７】
薬学的に受容可能な賦形剤としては、以下が挙げられる：風味剤、製薬等級の染料または色素、溶媒、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）、緩衝系、界面活性剤、防腐剤、甘味剤、粘性剤、増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）、滑沢剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、崩壊剤、結合剤および樹脂。
【０１１８】
従来の風味剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１２８８〜１３００頁（１９９０）（これは、その全体において、本明細書中において参考として援用される）に記載される風味剤）が使用され得る。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜２％の風味剤を含む。
【０１１９】
従来の染料および／または色素（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ＆ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ、８１〜９０頁（１９８６）（これは、その全体において、本明細書中において参考として援用される）に記載される染料および／または色素）もまた使用され得る。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜２％の染料および／または色素を含む。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物は一般的に、約０．１〜９９．９％の溶媒を含む。好ましい溶媒は水である。好ましい共溶媒としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、約０〜５０％の共溶媒を含み得る。
【０１２１】
好ましい緩衝系としては、以下が挙げられる：酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸（ｍａｌａｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸、およびグルタミン酸、ならびにそれらのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩。特に好ましい緩衝液は、リン酸、酒石酸、クエン酸、および酢酸、ならびにそれらの塩である。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜５％の緩衝液を含む。
【０１２２】
好ましい界面活性剤としては、以下が挙げられる：ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルならびにラノリンエステルおよびラノリンエーテル、脂肪酸のアルキルスルフェート塩、ならびに脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜２％の界面活性剤を含む。
【０１２３】
好ましい防腐剤としては、以下が挙げられる：フェノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ｏ−フェニルフェノール安息香酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン（ｐａｒａｂｅｎ）およびプロピルパラベン。特に好ましい防腐剤は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜２％の防腐剤を含む。
【０１２４】
好ましい甘味剤としては、以下が挙げられる：スクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マンニトール、およびアスパルテーム。特に好ましい甘味剤は、スクロースおよびサッカリンである。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜５％の甘味剤を含む。
【０１２５】
好ましい粘性剤としては、以下が挙げられる：メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アカシア、ガーゴム、キサンタンガム、およびトラガカント。特に好ましい粘性剤は、メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、ガーゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムである。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜５％の粘性剤を含む。
【０１２６】
好ましい増量剤としては、以下が挙げられる：ラクトース、マンニトール、ソルビトール、第三リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム（ｄｉａｂａｓｉｃ
ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、デンプン、硫酸カルシウム、右旋性セルロースおよび微結晶性セルロース。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜７５％の増量剤を含む。
【０１２７】
好ましい滑沢剤／流動促進剤としては、以下が挙げられる：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜７％、好ましくは、約１〜５％の滑沢剤／流動促進剤を含む。
【０１２８】
好ましい崩壊剤としては、以下が挙げられる：デンプン、グリコールデンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）およびクロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）ならびに微結晶性セルロース。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜２０％、好ましくは、約４〜１５％の崩壊剤を含む。
【０１２９】
好ましい結合剤としては、以下が挙げられる：アカシア、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、糖溶液（例えば、スクロースおよびソルビトール）およびエチルセルロース。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜１２％、好ましくは、約１〜１０％の結合剤を含む。
【０１３０】
当業者に公知のさらなる薬剤を、単回投薬形態を作製するために、本発明の化合物と合わせ得る。あるいは、さらなる薬剤を、複数回投薬形態の部分として、別々に哺乳動物に投与し得る。
【０１３１】
本発明の化合物を含む薬学的組成物を調製するための、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜９５重量％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、およびラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０）（これは、その全体において、本明細書中において参考として援用される）において見出され得る。
【０１３２】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。一般的な液体形態の調製物は、非経口的注入のための水および水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、経口懸濁液、および経口エマルジョンのための甘味剤および乳白剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加物を含む。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０１３３】
吸入のために適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ、これらは、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアと合わせられ得る。
【０１３４】
使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物へと変換され得る固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０１３５】
本発明化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮用組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル、およびエマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野で従来からあるような、マトリクスまたはリザーバー型の経皮パッチに内包され得る。
【０１３６】
本発明の化合物を投与する好ましい様式は、経口である。好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）を含む、適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１３７】
単位用量の調製物における活性成分（化合物）の量は、特定の適用に従って、変動され得るか、または約０．０１〜４，０００ｍｇ、好ましくは、約０．０２〜１，０００ｍｇ、より好ましくは、約０．３〜５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０４〜２５０ｍｇに調整され得る。経口投与のために推奨される代表的な１日投薬量のレジメンは、２〜４回に細分された用量における約０．０２〜２，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。利便性のために、１日の総投薬量は、必要に応じて１日の間の部分において細分され得、そして投与され得る。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回で投与されるか、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、慢性または急性の治療として使用され得る。単回投薬量を作製するためにキャリア物質と合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変動する。代表的な調製物は、約５〜９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０〜８０重量％の活性化合物を含む。
【０１３８】
本発明の化合物と合わせて使用される薬学的に受容可能なキャリアは、投薬の関係に対して実用的なサイズを与えるに十分な濃度で使用される。薬学的に受容可能なキャリアは、全体として、本発明の薬学的組成物の約０．１〜９９．９重量％、好ましくは、約２０〜８０重量％を含み得る。
【０１３９】
患者の状態の改善に応じて、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量が必要に応じて投与され得る。引き続いて、投与の投薬量もしくは頻度またはその両方は、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで低減され得る。症状が所望のレベルまで軽減された場合、処置は中止されるべきである。しかし患者は、疾患症状の任意の再発に基づいて、長期体制での断続的な処置を必要とし得る。
【０１４０】
任意の特定の患者に対する特定の投薬および処置レジメンは変動し得、そしてこれは、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事、投与の時間、排出速度、特定の薬物の組み合わせ、処置されている症状の重篤度および経過、処置されている状態に対する患者の素因、ならびに処置医の判断を含む、種々の因子に依存する。特定の状態に対して適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内である。本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、上記に列挙した因子に基づいて、担当医の判断に従い調製され得る。当業者が理解するように、上記に示された用量よりも少ない用量または高い用量が必要とされ得る。
【０１４１】
例えば、適切な投薬レベルは患者の体重に基づく場合が多い。例えば、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１〜１００ｍｇの投薬レベル、好ましくは、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．５〜７５ｍｇの投薬レベル、そしてより好ましくは、１日あたり体重１ｋｇあたり約１〜５０ｍｇの投薬レベルの本明細書中に記載された本発明の化合物、組成物およびそれらの塩が、種々の生物学的障害、特に、雄性および雌性の性機能障害の処置のために治療的に有用である。異なる体重の２患者の間では、より重い患者により多い投薬量が使用され、他のすべての事項は等しい。
【０１４２】
本発明の化合物は、投与に際した適切な開始時間および投与後の適切な持続期間を含む、（雄性）勃起性機能障害の有効な処置を与えることが理解される。例えば、勃起性機能障害の処置において、本発明の化合物の投薬量は、性行為を行う約１時間前に摂取され得る。特定の投薬量は、その投与の約３０分以内で作用する。理想的な投薬量は、その投与の約１５分以内で患者に影響を及ぼす。食物、食事、既存の状態、アルコール、および他の全身状態は、本発明の薬物がその投与後に作用する時間の遅延を長引かせ得るが、性的な刺激と合わせて最適な投薬量が、適切な時間にわたり有効な薬物処置を生じることが理解される。
【０１４３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）を用との、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と等価的である。
【０１４４】
本発明の化合物は、有機酸および無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、従来の様式で、その遊離塩基形態に十分量の所望の酸を接触させて塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、適切な希塩基水溶液（例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カルシウム水溶液、希アンモニア水または希炭酸水素ナトリウム水溶液）で塩を処理することによって、再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における可溶性）においてそれらの各々の塩形態と幾分異なり得るが、それ以外では、これらの塩は、本発明の目的のためにそれらの各々の遊離塩基形態と等価的である。
【０１４５】
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、本発明の化合物を作製するための方法、少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアから薬学的組成物を作製するための方法、ならびに種々の障害、症状および疾患を処置するために１以上の本発明の化合物を使用する方法を包含する。
【０１４６】
本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および中性組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に処方され得る。得られた組成物は、種々の障害、症状および疾患を処置するために哺乳動物（例えば、男性または女性）にインビボで投与され得る。例えば、本発明の化合物および組成物は、泌尿生殖系の疾患（特に、男性の勃起性機能不全（例えば、不能症）および女性の性機能不全）を処置するために使用され得る。男性の勃起性機能不全は、男性がその相手と性交を行うために勃起を十分に得てそして／または持続することが可能でないことと定義され得る。勃起性機能不全の処置において、本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）のＰＤＥ Ｖインヒビターは、有益な治療薬剤であると考えられる。なぜなら、これらは、ヒトの身体のｃＧＭＰレベルを上昇させるからである。この作用は、海綿体平滑筋の弛緩を促進し、これが、その中の血流の増加を提供し、そして勃起を生じる。このことは、本発明の化合物を、不能症およびｃＧＭＰレベルによって影響される他の型の疾患を処置するために特に有用なものとする。
【０１４７】
従って、本発明の別の局面は、勃起性機能不全の処置を必要とする哺乳動物において勃起性機能不全を処置する方法であり、この方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する少なくとも１つの化合物またはその薬学的組成物を、その哺乳動物が別の哺乳動物と完全に性交し得るのに十分に、勃起性機能不全に関連する症状の１以上を緩和および／または減少するのに有効な量で、その哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０１４８】
不能症を処置するための最初の丸剤として１９９８年に導入されたＶｉａｇｒａ（登録商標）は、今日、生理学的に引き起こされる勃起性機能不全（「ＥＤ」）を処置するための最も一般的に処方される医薬である。しかし、特定の患者は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）を摂取している間、所望でない副作用を経験し得る。例えば、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の使用は、通常または断続的にかのいずれかで有機ニトレートを使用する患者に対して、禁忌される。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）、第５５版、２５３４−３７頁（２００１）。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）とニトレートとの併用は、低血圧エピソードを引き起こし得るか、または血圧を危険なレベルまで突然低下させ、これが、心臓発作を引き起こし得る（同書）。従って、ニトレート薬物の使用を必要とする心臓状態を有する男性は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）を使用すべきでない（同書）。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）が、患者の色彩識別（青／緑）を損ない、「青色輪（ｂｌｕｅ−ｈａｌｏ）」光視覚変化を生じることによって、視覚副作用を生じ得ることが報告されている（同書）。この副作用は、おそらく、ＰＤＥ ＶＩイソ酵素（網膜に見出される）の阻害に起因する（同書）。
【０１４９】
本発明の化合物の利点は、それらが、他の型のＰＤＥイソ酵素（例えば、ＰＤＥ ＶＩイソ酵素）と比較して、ＰＤＥ Ｖイソ酵素に特に選択的であり得ることである。この増加された選択性は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の使用に関連する副作用を緩和すると考えられる。特に、本発明の化合物の高い選択性は、「青色輪」光視覚変化の発生を最小化するはずであり、そしてこの発生を妨げさえもし得る。ＰＤＥ ＶＩイソ酵素（網膜に見出される）に対するＰＤＥ Ｖイソ酵素（陰茎に見出される）の阻害における、この増加されたイソ酵素選択性が、「青色輪」視覚副作用の防御を説明すると考えられる。
【０１５０】
さらに、代表的な本発明の化合物は、ラットにおいてニトレート医薬と有害に反応しなかった。有害な相互作用の同じ欠如が、全ての哺乳動物（ヒトを含む）における本発明の全ての化合物に当てはまると考えられる。ニトレート医薬との有害な反応は、危険かつ致命的であり得る。有害な反応としては、身体の生理学的機能を危険に曝し得るかまたはさもなければ減少し得る、任意の反応が挙げられる。より詳細には、患者に対する併用治療（ＰＤＥ Ｖインヒビター薬剤と併用してニトレート付与薬剤を患者に投与する工程を含む）の場合、有害なニトレート反応は、患者の血圧がいずれかの薬剤を単独で投与した場合よりも有意に降下する反応である。
【０１５１】
この特徴は、勃起性機能不全と、ニトレート付与医薬で処置される心臓血管疾患または他の疾患の両方に罹患している多くの患者に対する、勃起性機能不全処置の方法を開く。二重（または多重）処置を必要とする２以上の異なる疾患に罹患している患者は、一方または両方の疾患を生まれながらに有していたかもしれず、あるいは遺伝またはいくつかの他の型の損傷または疾患（例えば、神経損傷、脊髄損傷、糖尿病など）に起因して、一方または両方の疾患を後に発症したかもしれない。従って、本発明の別の実施形態は、（１）勃起性機能不全および（２）ニトレートドナー医薬で処置され得る少なくとも１つの状態の両方に罹患している患者を処置することであり、本発明の処置は、併用治療を包含し、この治療は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその薬学的組成物、および少なくともニトレート付与化合物またはその薬学的組成物を、哺乳動物に投与する工程を包含する。勃起性機能不全およびニトレート付与医薬に対する要求の両方に罹患している患者は、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、そして／または同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、両方の状態について処置され得る。併用治療は、任意の形態（好ましくは、経口投薬またはパッチ投薬）で別々に行われ得るか、または単一の組み合わせた投与のために一緒に処方され得る。
【０１５２】
本発明の化合物は、単独で、または以下の他の薬剤と組み合わせて用いられ得る：具体的は、他の型のＰＤＥインヒビター（特に、ｃＧＭＰ ＰＤＥ Ｖインヒビター）、プロスタノイド、α−アドレナリン（作用性）レセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン転換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター（ｎｅｕｔｒａｌ ｍｅｔａｌｌｏｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャンネル調節因子、および多剤耐性プロテイン５のインヒビター。
【０１５３】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る治療剤の例は、以下である：ＰＤＥ Ｖインヒビター（例えば、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）シトレート（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）、ＶａｒｄｅｎａｆｉｌＴＭ（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＩＣ−３５１（ＣｉａｌｉｓＴＭ，Ｌｉｌｌｙ−ＩＣＯＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ｉｎｄｉａｎａ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ））；プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ１）；α−アドレナリン（作用性）アゴニスト（例えば、フェントラミンメシレート）；ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ））；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、およびカンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ））；およびＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）およびＡＢＴ−６２７））。
【０１５４】
他の組合せが、本発明の範囲内にある限り行われ得ることが理解される。本発明の化合物の1つ以上は、勃起性機能不全を処置するための単独治療の適用に用いられ得るが、これらはまた、本発明の化合物が、勃起性機能不全および／または他の型の障害、症状、および疾患を処置するために有用である、他の薬学的化合物の1つ以上と組合せられる、併用療法において用いられ得る。
【０１５５】
上で議論されるように、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害活性に起因して、本発明の化合物は、泌尿器障害、具体的には、女性および男性の性的不全を処置するために有用である。他の生理学的障害、症状および疾患もまた、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖの阻害からの恩恵を得る。より詳細には、本発明の化合物、それらの塩および誘導体を用いて、以下を処置し得る：心血管疾患および脳血管疾患、狭心症、高血圧、血管形成術後、動脈血管内膜切除術後、ステント導入後の再狭窄、末梢血管疾患、大脳虚血、気道障害（例えば、可逆性気道閉塞症、慢性喘息および慢性気管支炎）、アトピーに関連するアレルギー性障害（例えば、じんま疹、湿疹および鼻炎）、肺高血圧症、虚血性心疾患、グルコース寛容減損、糖尿病および関連する合併症、インスリン抵抗性症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体疾患、腎不全、腎炎、細尿管間質性疾患、自己免疫疾患、緑内障、腸運動障害、悪液質および癌。
【０１５６】
本発明の別の局面は、単一のパッケージの中に別々の容器を含むキットを提供することであり、ここで、本発明の薬学的化合物、組成物および／またはその塩を、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて用いて、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害が作用する、障害、症状、および疾患を処置する。
【０１５７】
他の組合せが、本発明の範囲内にある限り行われ得ることが理解される。本発明の化合物の1つ以上は、勃起性機能不全を処置するための単独治療の適用に用いられ得るが、これらはまた、本発明の化合物が、勃起性機能不全および／または他の型の障害、症状、および疾患を処置するために有用である、他の薬学的化合物の1つ以上と組合せられる、併用療法において用いられ得る。
【０１５８】
上で議論されるように、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害活性に起因して、本発明の化合物は、泌尿器障害、具体的には、女性および男性の性的不全を処置するために有用である。他の生理学的障害、症状および疾患もまた、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖの阻害からの恩恵を得る。より詳細には、本発明の化合物、それらの塩および誘導体を用いて、以下を処置し得る：心血管疾患および脳血管疾患、狭心症、高血圧、血管形成術後、動脈血管内膜切除術後、ステント導入後の再狭窄、末梢血管疾患、大脳虚血、気道障害（例えば、可逆性気道閉塞症、慢性喘息および慢性気管支炎）、アトピーに関連するアレルギー性障害（例えば、じんま疹、湿疹および鼻炎）、肺高血圧症、虚血性心疾患、グルコース寛容減損、糖尿病および関連する合併症、インスリン抵抗性症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体疾患、腎不全、腎炎、細尿管間質性疾患、自己免疫疾患、緑内障、腸運動障害、悪液質および癌。
【０１５９】
本発明の別の局面は、単一のパッケージの中に別々の容器を含むキットを提供することであり、ここで、本発明の薬学的化合物、組成物および／またはその塩を、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて用いて、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害が作用する、障害、症状、および疾患を処置する。
【０１６０】
上記の記載は、本発明の全ての改変物およびバリエーションを詳述することを意図していない。本発明の概念から逸脱することなく上記の実施形態に対して変更がなされ得ることが当業者に理解される。従って、本発明は、上記の特定の実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲の語句により規定される、本発明の精神および範囲内にある改変にも及ぶことが意図されることが理解される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、多環式ヌクレオチドキサンチンホスホジエステラーゼＶインヒビターに関する。
【背景技術】
【０００２】
（２．関連技術の説明）
ホスホジエステラーゼ「（ＰＤＥ）」Ｖインヒビター化合物は、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｊ．Ｍｕｒｒａｙによって、Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ＶＡ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＤＮ ＆ Ｐ ６（３），１５０−１５６頁（１９９３年４月）（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）において、多数の生理学的障害に対して潜在的な治療的価値を有すると記載されている。Ｍｕｒｒａｙの文献に開示される１つの化合物は、ＭＩＭＡＸ（８位において−ＮＨＣＨ３基で置換された、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビター）である。
【０００３】
特許文献１（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、他の可能性のうちでもとりわけ、８位において以下の基の１つで置換された、一連のキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを開示する：−ＮＯ２、−ＮＲｓＲｔまたは−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５（ここで、ＲｓおよびＲｔは、互いに独立して、各々水素原子またはアルキル基であるか、あるいはＲｓおよびＲｔは、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、フタルアミド基を形成し、Ｒ５は、アルキル基またはアリール基であり、そしてＲ６は、水素原子または−ＳＯ２Ｒ７であり、ここでＲ７は、アルキル基またはアリール基である）。
【０００４】
特許文献２（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、８位に置換または非置換の−ＮＨ２基（例えば、−ＮＨＲであり、ここでＲは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を有するキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを開示する。
【０００５】
特許文献３（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、８位において−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ４）２で置換された、キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを開示する。
【０００６】
特許文献４（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、８位において−ＮＨＣＯＣ６Ｈ５ＣＯＯＨで置換された、８−アシルアミノキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを開示する。
【０００７】
特許文献５（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、８位において−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ここで、Ｒは、アルキル基、アリールアルキル基または不飽和複素環式基（例えば、ヘテロアリール基））で置換された、８−アミノキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを開示する。
【０００８】
特定のＰＤＥ Ｖインヒビターは、特定の適応症に対して有用であることが見出された。例えば、不能症を処置するためのＰＤＥ Ｖインヒビターの使用は、クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ）（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ，ＮＹ，ＮＹ）としてよりよく知られている）の導入により、商業的に成功した。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の化学および使用は、その勃起性機能不全の処置における作用の機構を含めて、特許文献６（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）に教示されている。勃起性機能不全を処置するために有用な、さらなるＰＤＥ Ｖインヒビターは、特許文献７（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【０００９】
勃起性機能不全は、処置可能であり、そして高度に認識された健康上の関心事であり、合衆国において３千万人を超える男性（４人に１人は６５歳を超える）に影響を与えている。勃起性機能不全は、男性が一貫して、性交を行うための十分な勃起を維持し得ない場合に起こる。過去において、生理学的な理由が、勃起性機能不全に対する最も通常の説明であったか、または加齢の自然な部分であるとみなされた。しかし、今日の研究者は、勃起性機能不全の症例の７０％より多くが、身体的問題または医学的問題に起因することを認めている。勃起性機能不全に寄与し得るいくつかの要因が存在し、これらとしては、以下が挙げられる：・乏しい血液循環 − 動脈のアテローム性動脈硬化症または硬化、高血圧および高コレステロール。
・神経学的障害 − 多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病。・ホルモンの不均等 − 糖尿病、甲状腺障害および低いテストステロンレベル。
・外傷 − 脊髄損傷、前立腺手術または骨盤領域に対する他の外傷。
・処方箋、および医師の処方戦によらない投薬 − 血圧への薬物適用、抗うつ薬および特定の薬物の組み合わせ。
・ライフスタイルにおける嗜好 − 喫煙、アルコール乱用および違法な薬物の使用。
【００１０】
特許文献８および特許文献９（これらの両方は、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、心臓血管および肺の障害の処置のために有用な、多環式グアニンＰＤＥ Ｖ誘導体を開示する。
【００１１】
上記で引用した代表的な技術によって示されたように、特定のキサンチン／グアニンＰＤＥ Ｖインヒビターは、心臓血管および肺の障害を処置するために有用であることが見出されたが、いくつかの他のものは、不能症を処置するために有用であることが見出された。特定のキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターは、８位において、種々の基（ニトロ基および非置換または置換のアミノ基が挙げられる）によって置換され得ることが、さらに示された。置換されたアミノ基としては、飽和複素環が挙げられ、ここで、窒素原子およびその置換基が一緒になって、不飽和複素環式基を形成する（例えば、−ＮＲｘＲｙが複素環を形成し得る）。
【特許文献１】米国特許第５，４０９，９３４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４７０，５７９号明細書
【特許文献３】国際公開第９３／２３４０１号パンフレット
【特許文献４】国際公開９２／０５１７６号パンフレット
【特許文献５】国際公開９２／０５１７５号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第０７０２５５５号明細書
【特許文献７】国際公開９９／２４４３３号パンフレット
【特許文献８】米国特許第５，９３９，４１９号明細書
【特許文献９】米国特許第５，３９３，７５５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の１つの課題は、有利な治療特性を有する、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを提供することである。
【００１３】
本発明のさらなる課題は、特に有用な薬理学的特性を有する、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを提供することである。
【００１４】
本発明のなお別の課題は、良好な代謝安定性を有する、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを提供することである。
【００１５】
本発明のさらに別の課題は、ＰＤＥ Ｖが役割を果たす種々の生理学的症状および疾患を処置するために有効な、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを提供することである。
【００１６】
勃起機能障害を最小の副作用で処置するために特に有用な、多環式キサンチンＰＤＥ Ｖインヒビターを提供することもまた、本発明の課題である。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の課題は、説明が進行するにつれて、明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、さらに以下を提供する。
（項目１）鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体および／またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらの薬学的組成物を含む化合物であって、該化合物は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
を有し、ここで、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、各々１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ１〜１５アルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルケニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルキニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリールアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であって、ここで、Ｒ５は、水素原子または１つ以上の置換基を有するかもしくは有さない炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が、水素原子であり、そしてＲ１およびＲ２のうちの他方が、上記と同様に定義されており；
（ｂ）Ｒ３は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、５員または６員のアリール環に縮合した１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式基であり、但し、Ｒ３が、そのパラ位でＹ−アリール基で置換されたアリール基ではなく、ここで、Ｙは、炭素−炭素単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、
【化２】
であり、ここで、
Ｒ２１は、水素原子、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ２３は、水素原子、またはＣ１〜５アルキル、アリールもしくは−ＣＨ２−アリール基であり；
Ｒ２４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２５は、水素原子、またはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ペルフルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２６は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２７は、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、
【化３】
であり、そして、
Ｒ２８およびＲ２９は、互いに独立して、各々Ｃ１〜４アルキル基であるか、または互いが一緒になって−（ＣＨ２）ｑ基であり、ここでｑは、２もしくは３であり；そして、
（ｃ）Ｒ４は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルケニル基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、３員〜１５員のヘテロシクロアルキル基であり；
ここで、全ての基に対する１つ以上の置換基は、化学的に適合性であり、そして、互いに独立して、各々：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノ−、ジ−およびトリハロアルキル、モノ−、ジ−およびトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝Ｎ−ＯＲ５０、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＲ５０、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０または−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基であり、ここで；
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに独立して、各々、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはアリール基であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、一緒に結合して炭素環式環系または複素環式環系を形成するか、あるいはＲ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに独立して、各々：
【化４】
であり、ここで、
Ｒ４０およびＲ４１は、互いに独立して、各々、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アリール、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ホスフィノ、ホスフェート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリノ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）もしくは−ＯＣＯＮＲ５０基であり、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、上記と同様に定義されており；
Ｒ４２は、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたアルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基もしくはアシル基であり；そして、
Ｒ４３は、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたアルキル基もしくはアリール基であり；
ここで、該必要に応じた置換基は、該１つ以上の置換基についての上記のものと同様に定義されている、化合物。
（項目２）Ｒ１が、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、アルキル基またはアリール基である、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目３）Ｒ２が、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアルキル基である、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目４）Ｒ３が、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基である、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目５）Ｒ４が、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基である、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目６）項目１に記載の化合物または薬学的組成物であって、ここで、Ｒ１は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、アルキル基またはアリール基であり、Ｒ２は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアルキル基であり、そして、Ｒ３は、４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−クロロ−４−アミノスルホニルフェニル、または３−ブロモ−４−アミノスルホニルフェニル基である、化合物または薬学的組成物。
（項目７）以下：
【化５】
である、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目８）項目１に記載の化合物または薬学的組成物であって、ここで、Ｒ４は、以下：
【化６】
であり、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、各々、式（Ｉ）の化合物についての上記のものと同様に定義されており；
Ｒ９は、水素原子、または必要に応じて置換されたオキシイミノ、カルボキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、アリールオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＨ、エステル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６複素環式基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり； Ｒ１０およびＲ１１は、該環の同じかまたは異なる炭素原子で置換されており、そして、互いに独立して、各々：
（ａ）Ｒ９についての上記のものと同様に定義されるか；
（ｂ）ヒドロキシ基または以下の（ｉ）〜（ｉｖ）とのヒドロキシ基に由来するエステル基：（ｉ）Ｃ１〜６カルボン酸；（ｉｉ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６カルボン酸；（ｉｉｉ）アリールＣ１〜６カルボン酸；もしくは（ｉｖ）ヘテロアリールＣ１〜６カルボン酸基であるか；あるいは、
（ｃ）１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６モノ−もしくはジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノまたは−ＮＨＣＯＮ（Ｒ１４）２基であり、ここで、Ｒ１４は、水素原子、または必要に応じて置換されたアルキル基もしくはアリール基であるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに、かつ必要に応じて、該環の１つ以上の炭素原子および／またはヘテロ原子が一緒になって、８員〜１２員を有する、必要に応じて置換された、スピロまたは直線的に縮合された、二環式環系または三環式環系を形成し、該系は、０〜４個のヘテロ原子を含み；
ｍおよびｎは、互いに独立して、各々１〜３であり；そして、
Ｘは、化学的に適合性の基であり、該基は、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６０）−であり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は、上記と同様に定義されており；
ｙは、０〜２であり；そして、
Ｒ６０は、水素原子、または必要に応じて置換された、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキニル、Ｃ１〜８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ６１、ＳＯ２Ｒ６１、ＣＯＯＲ６１、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２もしくはＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２基であり、ここで：
Ｒ６１は、水素原子、または必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ４〜８複素環式基であり；そして、
Ｒ６２は、水素原子、または必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ４〜８複素環式基であり；そして、
Ｒ６１およびＲ６２が、同じかまたは異なるアルキル基の場合、これらは、必要に応じて一緒になって、炭素環式環系または複素環式環系を形成し；
ここで、任意の置換基は、上記式（Ｉ）の１つ以上の置換基についてと同様に定義されている、化合物または薬学的組成物。
（項目９）項目８に記載の化合物または薬学的組成物であって、ここで、Ｒ３は、必要に応じて置換された、ヒドロキシアリール基、アルコキシアリール基またはアミノスルホニルアリール基であり、ここで、該必要に応じた置換基は、上記式（Ｉ）の１つ以上の置換基についてと同様に定義されている、化合物または薬学的組成物。
（項目１０）患者の生理学的障害、症状または疾患を処置するための項目１に記載の化合物または薬学的組成物であって、ここで、該生理学的障害、症状または疾患が、尿生殖器、心臓血管、脳血管、末梢血管、狭心症、高血圧症、血管形成後の再狭窄、動脈血管内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道、アトピーに関連したアレルギー、肺高血圧症、虚血性心臓、グルコース寛容減損、糖尿病およびそれに関連した合併症、インスリン抵抗性症候群、高血糖症、多嚢胞卵巣症候群、糸球体、腎不全、腎炎、尿細管間隙、自己免疫、緑内障、腸運動、悪液質または癌である、化合物または薬学的組成物。
（項目１１）前記生理学的障害が尿生殖器障害である、項目１０に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目１２）前記尿生殖器障害が勃起性機能不全である、項目１１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目１３）ｃＧＭＰレベルを増大させる処置の必要な患者において、ｃＧＭＰレベルを増大させるための、項目１に記載の化合物または薬学的組成物。
（項目１４）勃起性機能不全の処置が必要な患者において、勃起性機能不全を処置するためのキットであって、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的組成物を含有し、ここで、該患者が、ニトレートを供与する薬学的組成物で処置された、処置されている、そして／または処置される予定である、キット。
（項目１５）勃起性機能不全および／または別の症状、疾患もしくは障害の処置が必要な患者において、勃起性機能不全および／または別の症状、疾患もしくは障害を、該患者に併用療法を施すことによって処置するためのキットであって、該キットは、有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的組成物、ならびに、以下：プロスタノイド、α−アドレナリン作用性レセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中立メタロエンドペプチダーゼインヒビター、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、侵害性レセプターアゴニスト、ローキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーター、および多剤耐性プロテイン５インヒビターからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含有する、キット。
（項目１６）式（Ｉ）を有する化合物を生成するための方法であって、以下：
（ｉ）塩基の存在下でハロゲン化アルキルと、式（ＩＩＩ）を有する化合物を反応させて、式（ＩＶ）を有する化合物を形成する工程：
【化７】
であり、
ここで、
（ａ）Ｒ１は、水素原子あるいは、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ１〜１５アルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルケニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルキニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリールアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、ここで、Ｒ５は、水素原子、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖の炭化炭素基であり；
（ｂ）Ｌは、Ｒ２であるか、またはＲ２の保護形態であり；そして、
（ｃ）Ｐｈは、フェニル基である、工程；
（ｉｉ）式（ＩＶ）を有する化合物を脱ベンジル化し、次いで式ＸＣＨ２Ｒ３を有するハロゲン化アルキルでアルキル化して、式（Ｖ）を有する化合物を形成する工程：
【化８】
であり、
ここで、
Ｘは、ハロゲン原子であり、そして、
Ｒ３は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、５員または６員のアリール環に縮合した１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式基であり、但しＲ３が、そのパラ位で、Ｙ−アリール基によって置換されたアリール基ではなく、ここで、Ｙは、炭素−炭素単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、
【化９】
であり、ここで、
Ｒ２１は、水素原子、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２２は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ２３は、水素原子、またはＣ１〜５アルキル、アリールもしくは−ＣＨ２−アリール基であり；
Ｒ２４は、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２５は、水素原子、またはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ペルフルオロアルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２６は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
Ｒ２７は、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、
【化１０】
であり、そして、
Ｒ２８およびＲ２９は、互いに独立して、各々、Ｃ１〜４アルキル基であるか、またはＲ２８およびＲ２９は、互いに一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ基であり、ここで、ｑは、２または３であり；
ここで、Ｒ２１〜Ｒ２９は、必要に応じて、１つ以上の置換基で置換されている、工程；ならびに、
（ｉｉｉ）式（Ｖ）を有する化合物を脱プロトン化し、次いでハロゲン化して、式（ＶＩ）を有する化合物を形成する工程：
【化１１】
であり、
ここで、
Ｈａｌは、ハロゲン原子である、工程；
（ｉｖ）式（ＶＩ）を有する化合物を、式Ｒ４ＮＨ２を有するアミンと反応させて、式（ＶＩＩ）を有する化合物を形成する工程：
【化１２】
であり、
ここで、
Ｒ４は、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルケニル基、あるいは、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、３員〜１５員のヘテロシクロアルキル基である、工程；ならびに、
（ｖ）式（ＶＩＩ）を有する化合物上の、Ｌ（ここで、Ｌは、Ｒ２の保護形態である）の保護部分を除去して、以下の式（Ｉ）：
【化１３】
を有する化合物を形成する工程であり、
ここで、
Ｒ２は、上記Ｒ１と同様に定義され、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素原子ではなく；
ここで、全ての基に対する１つ以上の置換基は、化学的に適合性であり、そして、互いに独立して、各々：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノ−、ジ−およびトリハロアルキル、モノ−、ジ−およびトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝Ｎ−ＯＲ５０、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＲ５０、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０または−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基であり、ここで：
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに独立して、各々、水素原子、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール基であるか、あるいは、Ｒ５０およびＲ５１は一緒に結合して、炭素環式環系または複素環式環系を形成するか、あるいはＲ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに独立して、各々：
【化１４】
であり、ここで、
Ｒ４０およびＲ４１は、互いに独立して、各々、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アリール、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ホスフィノ、ホスフェート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリノ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）または−ＯＣＯＮＲ５０基であり、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、上記と同様に定義されており；
Ｒ４２は、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アリールアルキルもしくはアシル基であり；そして、
Ｒ４３は、水素原子、またはアルキル基もしくはアリール基であり；
ここで、Ｒ４０〜Ｒ４３、およびＲ５０〜Ｒ５２は、互いに独立して、各々必要に応じて、１つ以上の置換基について上記で定義されたいずれか１つの基で置換されている、工程、
を包含する、方法。
【００１９】
（用語の定義および使用）
以下の定義および用語が、本明細書中で使用されるか、またはそうでなければ当業者に公知である。他に言及しない場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用される。これらの定義は、他に示されない限り、ある用語がそれ自体で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２０】
用語「化学的に適合性」とは、本明細書中で使用される場合、構造、プロセスなどにおける置換基または変数が、安定な化合物を生じ得るように選択されることを意味する。
【００２１】
用語「置換（された）」または語句「１つ以上の置換基で」とは、本明細書中で使用される場合、所定の構造における１つ以上の原子または基（通常、水素原子）の、詳述された基から選択される化学的に適合性の原子または基での置換を意味する。１つより多くの原子または基が、同じ詳述された基から選択される置換基で置換され得る状況においては、これらの置換基は、他に詳述しない限り、全ての位置において同一かまたは異なるかのいずれかであり得る。詳述される基（例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基）のラジカルは、他に逆のように公知であるか、言及されるかまたは示されるかしない限り、互いに独立してかまたは一緒に、任意の置換された基に対する置換基であり得る。
【００２２】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基に対する代表的な置換基としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ（例えば、−Ｃｌおよび−Ｂｒ）、ニトロ、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ５０、−ＣＯＲ５０、−ＳＯ０〜２Ｒ５０、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝Ｎ−ＯＲ５０、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−ＯＣＯＲ５０、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０および−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、ここで：
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、以下から選択され得る：水素原子、および分枝鎖または直鎖の、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール基（置換基ありまたはなし）。許容される場合には、Ｒ５０およびＲ５１は、一緒に結合して、炭素環式環系または複素環式環系を形成し得る。Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２はまた、以下を含み得る：
【００２３】
【化１５】
ここで、
Ｒ４０およびＲ４１は、互いに独立して、それぞれ、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換された、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロ基、アリール基、イミダゾリルアルキル基、インドリルアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基、アミノアルキル基、ハロアルキル基、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基もしくはトリハロアルキル基、モノハロアルコキシ基、ジハロアルコキシ基もしくはトリハロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ホスフィノ基、ホスフェート基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルキルチオ基、トリアルキルシリル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、モルホリノ基、チオアルキル基、アルキルチオアルキル基、カルボキシアルキル基、オキシイミノ基、−ＣＯＯＲ５０基、−ＣＯＲ５０基、−ＳＯ０〜２Ｒ５０基、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１基、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０基、−ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基、−ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）基、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０基、−Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）基または−ＯＣＯＮＲ５０基であり、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、上記で定義されたとおりであり；
Ｒ４２は、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換された、アルキル基、アルケニル基、アリールアルキル基、もしくはアシル基であり；そして
Ｒ４３は、水素原子、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換された、アルキル基もしくはアリール基であり；
ここで、必要に応じた置換基は、１つ以上の置換基に関する上記のものと同じに定義される。
【００２４】
アリール基およびヘテロアリール基上の好ましい置換基としては、Ｒ４０およびＲ４１に関する定義において上に列挙した部分の任意のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「ヘテロ原子」とは、本明細書中で使用される場合、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を意味する。同じ基における複数のヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。
【００２６】
用語「炭化水素」とは、本明細書中で使用される場合、炭素原子および水素原子のみから構成される、化合物または基を意味し、脂肪族、芳香族、直鎖、飽和および不飽和の、炭化水素が挙げられる。
【００２７】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、非置換または置換の、直鎖または分枝鎖の、炭化水素鎖（すなわち、一緒に結合した炭素原子および水素原子を含む）であって、好ましくは１〜２４個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子、そして最も好ましくは１〜８個の炭素原子を有する、炭化水素鎖を意味する。
【００２８】
用語「シクロアルキル」または「シクロアルカン」とは、本明細書中で使用される場合、非置換または置換の、飽和の安定な、非芳香族炭素環式環であって、好ましくは３〜１５個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子を有する、炭素環式環を意味する。炭素環の基は、飽和であり、そして１〜３個のシクロアルキル環、芳香族環、複素環式環もしくはヘテロ芳香族環と、縮合（例えば、ベンゾ縮合）し得る。シクロアルキルは、安定な構造を生じる任意の環内炭素原子において、結合し得る。好ましい炭素環は、５〜６個の炭素を有する。炭素環基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、用語「アルケニル」とは、非置換または置換の、不飽和の、直鎖または分枝鎖の、炭化水素鎖であって、存在する少なくとも１つの二重結合、および好ましくは２〜１５個の炭素原子、より好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、炭化水素鎖を意味する。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、非置換または置換の、飽和の炭素環式環であって、存在する少なくとも１つの二重結合、および３〜１５個の炭素原子、より好ましくは５〜８個の炭素原子を有する、炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基は、不飽和炭素環式環基である。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキニル」とは、非置換または置換の、不飽和の、直鎖または分枝鎖の、炭化水素鎖であって、存在する少なくとも１つの三重結合、および好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子を有する、炭化水素鎖を意味する。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、用語「ビシクロアルキル」とは、飽和の直鎖状の縮合炭素環式環または架橋炭素環式環であって、５〜１２個の炭素原子を有する、炭素環式環を表す。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、用語「アリール」とは、置換または非置換の、芳香族の、単環式または二環式の炭素環式環系であって、１〜２個の芳香族環を有する、炭素環式環系を意味する。このアリール部分は、一般に、６〜１４個の炭素原子を有し、このアリール部分の全ての利用可能な置換可能な炭素原子は、可能な結合点として意図される。代表的な例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。所望ならば、この炭素環式部分は、１〜５個、好ましくは１〜３個の部分（例えば、モノハロ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換され得る。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、１個または２個の芳香族環、およびこの芳香族環中の少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む、単環式環系または二環式環系を意味する。ヘテロアリール基（二環式ヘテロアリール基を含む）は、非置換であり得るか、あるいは複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１、２または３個の置換基（例えば、モノハロ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換され得る。代表的には、ヘテロアリール基は、５原子もしくは６原子の環式基、９原子もしくは１０原子の二環式基（これらの原子のうち少なくとも１つは炭素である）であって、芳香族特性を提供するのに十分な数のパイ（π）電子を有する炭素環式環に介在する少なくとも１つの酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有する環式基を表す。代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族）基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキサゾリル、１，３，５−トリアジニルおよびインドリル基である。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、用語「アリールアルキル」とは、必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基で置換されたアルキル部分を意味する。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル基、および１つのアリール基を含む縮合二環式系が挙げられる。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキルアリール」とは、必要に応じて置換されたアルキル基で置換されたアリール部分またはヘテロアリール部分を意味する。代表的なアルキルアリール基としては、ｏ−、ｍ−およびｐ−結合のトリル基およびキシリル基が挙げられる。
【００３７】
別に明記するか示さない限り、目的の構造に対する、多重用語の置換基（単一の部分を同定するために組み合わせられる複数の用語）の結合点は、この多重用語の後側に記載された用語と考えられる。例えば、「アリールアルキル」置換基は、この置換基の「アルキル」部分を介して標的構造に結合する。逆に、置換基が、「アルキルアリール」である場合、これは、この置換基の「アリール」部分を介して標的構造に結合する。同様に、シクロアルキルアルキル置換基は、この置換基の後ろ側の「アルキル」部分を介して標的構造に結合する（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、非置換または置換の、飽和環式環系であって、３〜１５個のメンバー、好ましくは３〜８個のメンバーを有し、そしてこの環の一部として炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を含む、環式環系を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、用語「複素環式環」または「複素環」とは、非置換または置換の、飽和、不飽和または芳香族の環であって、この環内の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子からなる環を意味する。複素環式環は、単環式または多環式であり得る。単環式環は、好ましくは、３〜８個の原子、最も好ましくは、５〜７個の原子を含む。２つの環からなる多環式環系は、好ましくは、６〜１６個の原子、最も好ましくは、１０〜１２個の原子を含む。３つの環からなる多環式環系は、１３〜１７個の原子、最も好ましくは、１４〜１５個の原子を含む。各複素環式環は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する。別に明記されない限り、このヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から独立して選択され得る。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、用語「炭素環式環」または「炭素環」とは、別に明記されない限り、非置換または置換の、飽和、不飽和または芳香族（例えば、アリール）の炭化水素環を意味する。炭素環は、単環式または多環式であり得る。単環式環は、好ましくは、３〜８個の原子、最も好ましくは、５〜７個の原子を含む。２個の環を有する多環式環は、６〜１６個の原子、好ましくは、１０〜１２個の原子を含み、そして３個の環を有する多環式環は、好ましくは、１３〜１７個の原子、最も好ましくは、１４〜１５個の原子を含む。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、炭化水素鎖（例えば、アルキル基またはアルケニル基）に結合した酸素原子を意味する（例えば、−Ｏ−アルキル、または−Ｏ−アルケニル）。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基およびイソプロピル基が挙げられる。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１つのヒドロキシ置換基（すなわち、−ＯＨ）を有する、置換炭化水素鎖、好ましくは、アルキル基を意味する。このアルキル基に対するさらなる置換基もまた存在し得る。代表的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、およびヒドロキシプロピル基が挙げられる。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、用語「カルボキシアルキル」とは、カルボキシル置換基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有し、さらなる置換基（例えば、用語「置換された」について上で特定された代表的な置換基の１つ）もまた有し得る、置換炭化水素鎖、好ましくは置換アルキル基を意味する。代表的なカルボキシアルキル基としては、カルボキシメチル基（−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、およびカルボキシエチル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、ならびにそれらの誘導体（例えば、対応するエステル）が挙げられる。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、アミノ部分で置換されたアルキル基（例えば、−アルキルＮＨ２）を意味する（例えば、アミノメチル）。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキルアミノ」とは、１または２個のアルキル置換基を有するアミノ部分（例えば、−ＮＨ−アルキル）を意味する（例えば、ジメチルアミノ）。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、用語「アルケニルアミノ」とは、１または２個のアルケニル置換基を有するアミノ部分であって、このアミノ基の窒素原子がアルケンを形成している炭素原子に結合していない、アミノ部分（例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−アルケニル）を意味する（例えば、ジブテニルアミノ）。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、用語「アリールアミノ」とは、アリール基で置換されたアミノ部分（すなわち、−ＮＨ−アリール）を意味する。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキルアミノ」とは、１つのアルケニル置換基または２つのアルキル置換基を有するイミノ部分（例えば、−Ｃ＝Ｎ−アルキル）を意味する。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、用語「オキシイミノ」とは、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ６９基（ここで、Ｒ６９は、水素原子またはアルキル基もしくはアリール基である）を含む化合物を意味する。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、用語「アロイル」とは、Ｒ−ＣＯ−基（ここで、Ｒは、芳香族基である）を意味する。代表的なアロイルは、ベンゾイルおよびナフトイルである。
【００５１】
本明細書中で使用する場合、用語「アリールオキシ」とは、アリール置換基を揺する酸素原子（例えば、−Ｏ−アリール）を意味する。
【００５２】
本明細書中で使用する場合、用語「エステル」とは、置換カルボン酸を含む化合物（例えば、−ＣＯＯ−アリール）を意味する。
【００５３】
本明細書中で使用する場合、用語「アシル」または「カルボニル」とは、炭素−酸素二重結合（例えば、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）を意味し、これは式：アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、アリールアルキル−ＣＯ−、シクロアルキル−ＣＯ−、アルキルシクロアルキル−ＣＯ−、またはヘテロアリール−ＣＯ−を有するカルボン酸の基であり得る。代表的なアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基およびベンゾイル基が挙げられる。
【００５４】
本明細書中で使用する場合、用語「アシルオキシ」とは、アシル置換基を有する酸素原子（例えば、−Ｏ−アシル）を意味する（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）。
【００５５】
本明細書中で使用する場合、用語「アシルアミノ」とは、アシル置換基を有するアミノ部分（例えば、−ＮＨ−アシル）を意味する（例えば、式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを有するアミド、式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキルを有するウレア、または式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲを有するカルバメート（ここでＲは、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基またはヘテロシクロアルキル基である））。
【００５６】
本明細書中で使用する場合、用語「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」とは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子基を意味する。クロリド、ブロミドおよびフルオリドは、好ましいハライドである。
【００５７】
本明細書中で使用する場合、用語「低級炭化水素」（例えば、「低級アルキル」とは、他に明記されない限り、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子からなる炭化水素鎖を意味する。
【００５８】
本明細書中で使用する場合、用語「ポリハロ」は、この用語「ポリハロ」により修飾される基への少なくとも２つのハロ原子の置換を表す。
【００５９】
本明細書中で使用する場合、用語「アミノスルホニル」は、式：−ＳＯ２ＮＲ７９Ｒ８９（ここで、Ｒ７９およびＲ８９は、互いに独立して、各々、水素原子または低級アルキル基（例えば、１〜６個の炭素原子）もしくはアリール基である）を有する基を表す。
【００６０】
本明細書中で使用する場合、用語「スルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−を有する基を表す。
【００６１】
変数が、構造式中に一回より多く現れる場合（例えば、Ｘが−Ｃ（ＯＲ５９）２−である場合のＲ５９）、一回より多く現れる変数は、この変数に付いての定義から独立して選択され得る。
【００６２】
本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、薬物の前駆体であって、患者への投与の後に、数種の化学的プロセスおよび／または生理学的プロセスを介して、インビボで薬物を放出する、化合物を表す（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにされそして／または酵素作用に通されると、所望の薬物形態に変換される）。
【００６３】
本明細書中で使用する場合、用語「式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）の化合物」は、式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）によって包含される化学構造を有する化合物を表し、そしてこの化合物の任意および全ての鏡像異性体、立体異性体、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ）、互変異性体およびプロドラッグを含む。式（Ｉ．１）または（ＩＩ．１）の化合物はまた、それらの対応する薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルおよび誘導体を含む。
【００６４】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な賦形剤」は、当業者に公知の生理学的に不活性な、薬理学的に不活性な物質であって、使用のために選択された特定の活性成分の物理的特性および化学的特性と適合性の、物質を表す。薬学的に受容可能な賦形剤としては、ポリマー、樹脂、可塑剤、フィラー、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝剤系、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、薬学的等級色素または顔料、および粘度向上剤が挙げられる。
【００６５】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的組成物」とは、少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、ＰＤＥ Ｖインヒビター）と少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤との組み合わせを意味する。
【００６６】
用語「［式（Ｉ）を有する］化合物またはその薬学的組成物」は、中性形態、酸性形態および塩基性形態の化合物および組成物、ならびに（以下で定義されるような）それらの溶媒和物、エステルおよび塩を含み、そして本発明の化合物の誘導体をさらに含む。
【００６７】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、化合物の酸性基（例えば、カルボキシル基）で形成されたカチオン性塩、または化合物の塩基性基（例えば、アミノ基）で形成されたアニオン性塩を意味する。多くのこのような塩は、当該分野で公知である（例えば、ＷＯ ８７／０５２９７（１９８７）（これはその全体が本明細書中で参考として援用される））。好ましいカチオン性塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、およびアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）が挙げられる。好ましいアニオン性塩としては、ハロゲン化物塩（例えば、クロリド）、酢酸塩およびリン酸塩が挙げられる。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、句「有効量」は、処理されるべき症状および／または状態を有意にかつ確実に改善させる（例えば、陽性の臨床的応答を提供する）のに十分である化合物または組成物の量を意味する。本明細書中で使用される場合、句「安全かつ有効な量」は、「有効量」がまた、安全、すなわち、陽性応答を引き起こすのに十分な量であるが、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、重篤な副作用（合理的な利益／リスクの比における）を避けるのに十分少ない量でなければならないことを意味する。薬学的組成物における使用のための活性成分の有効量は、処置される特定の状態、状態の重篤度、処置の期間、同時に発生する治療の性質、使用される特定の活性成分、使用される特定の薬学的に受容可能な賦形剤などの因子により、主治医の知識および専門技術の範囲内で変動する。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、句「（本発明の化合物の安全かつ有効な量を患者に）投与する」は、インビボで、本発明の化合物の任意の形態（例えば、固体、液体または気体）を患者（例えば、ヒトまたは哺乳動物）に導入する任意のモードをいう。例えば、本発明の化合物の患者への導入は、経口摂取（例えば、錠剤、カプセル、ゲル、溶液など）、吸着、吸収（例えば、経粘膜投与、舌下投与または口腔投与）、経皮適用（例えば、パッチ、ローションなどを介した局所適用）、坐薬などを介して達成され得る。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、句「経口投薬形態」は、個体の口を介して、個体の胃腸管に組成物を送達することによって、個体に全身投与されることが意図される、任意の薬学的組成物を意味する。本発明の目的のために、送達形態は、錠剤（コーティングされているか、またはコーティングされていない錠剤）、溶液、懸濁液、またはカプセル（コーティングされているか、またはコーティングされていないカプセル）であり得る。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、句「注射」は、静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下注射のいずれかにより、個体の循環系に溶液または乳濁液を送達させるために、個体の皮膚を穿刺することによって、活性成分を含む溶液または乳濁液を送達することを介して、ヒトまたは他の哺乳動物に全身投与することが意図される任意の薬学的組成物を意味する。
【００７２】
操作実施例において示される以外、または他に示される場合、成分の量、反応条件などを表した、明細書および特許請求の範囲において使用された全ての数値は、全ての場合において用語「約」によって加減されることが理解される。
【００７３】
（発明の要旨）
本発明は、以下の式（Ｉ）を有する化合物：
【００７４】
【化１６】
を含み、ここで、
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、各々１つ以上の置換基（例えば、ヒドロキシ置換基またはアルコキシ置換基）を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ１〜１５アルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルケニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、分枝鎖または直鎖のＣ２〜１５アルキニル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリールアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であって、ここで、Ｒ５は、水素原子または１つ以上の置換基を有するかまたは有さない炭化水素ラジカルであり、好ましくは、Ｒ５は、水素原子または１つ以上の置換基を有するかもしくは有さない、分枝鎖もしくは直鎖のアルキル基であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２のうちの一方が、水素原子であり、そしてＲ１およびＲ２のうちの他方が、上記と同様に定義されており；
（ｂ）Ｒ３は、１つ以上の置換基（例えば、ヒドロキシ置換基またはアルコキシ置換基）を有するかまたは有さないアリール基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないヘテロアリール基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、５員または６員のアリール環に縮合した１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式基であり（但し、Ｒ３が、パラ位をＹ−アリール基で置換されたアリール基でない場合）、ここで、Ｙは、炭素−炭素単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、
【００７５】
【化１７】
であり、ここで、
Ｒ２１は、水素原子、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｃ１〜６アルキル基、アリル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ２３は、水素原子、またはＣ１〜５アルキル基、アリール基もしくは−ＣＨ２−アリール基であり；
Ｒ２４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２５は、水素原子、またはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８ペルフルオロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２６は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２７は、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、
【００７６】
【化１８】
であり、そして、
Ｒ２８およびＲ２９は、互いに独立して、各々Ｃ１〜４アルキル基であるか、または互いが一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−基であり、ここでｑは、２または３であり；
ここで、Ｒ２１〜Ｒ２９は、１つ以上の置換基を有するか、または有さず；そして、
（ｃ）Ｒ４は、置換基（例えば、ヒドロキシ置換基）を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルキル基、１つ以上の置換基を有するかまたは有さないＣ３〜１５シクロアルケニル基、あるいは１つ以上の置換基を有するかまたは有さない、３員〜１５員のヘテロシクロアルキル基であり；
ここで、上記の全ての基に対する任意の１つ以上の置換基は、化学的に適合性であり、そして互いに独立して、各々上の定義の部分で引用したのと同様に定義される。
【００７７】
本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含み、この化合物は、本発明の少なくとも１つの化合物の任意のおよび全ての、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ）、互変異性体、およびプロドラックを含む。式（Ｉ）の化合物はまた、これらの対応する塩、溶媒和物（例えば、水和物）、エステルなどを含む。本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物の混合物、あるいはそれらの塩、溶媒和物またはエステルから調製された、薬学的に受容可能な組成物を含む。式（Ｉ）の化合物は、種々の疾患、症状および生理学的障害（例えば、精神性機能障害、特にインポテンス（例えば、勃起性機能不全））を処置するために有用であり得る。
【００７８】
本発明のさらなる理解は、以下の好ましい実施形態の説明から得られる。
【００７９】
（好ましい実施形態の説明）
式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、この化学構造の８位を、それ自体が以下の基（不飽和炭素環式基または飽和炭素環式基および飽和複素環式基）の１つで置換されるアミノ基で置換される。本発明の置換されたキサンチンは、酵素活性および酵素選択性に関して予想外に増強された特性を示した。本発明のＰＤＥ Ｖインヒビター化合物の８位をこれらの特定の基で置換することは、予想外に高い効力および選択性のキサンチンを生成するのを助け、従来のキサンチンと比較した場合、増加したイソチーム選択性を示した。本発明の化合物を含む薬学的組成物は、予想外に優れた治療特性を有する。
【００８０】
式（Ｉ）を有する本発明のキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビター化合物について上記のように、この化学構造上の８位は、−ＮＨＲ４基で置換され、ここで、Ｒ４は、以下のように規定される炭素環式系または複素環式系：Ｃ３〜１５シクロアルキル基、Ｃ３〜１５シクロアルケニル基または３〜１５員のヘテロシクロアルキル基を示す。これらの環式系の全ては、必要に応じて置換される。これらの環式系上の好ましい置換基としては、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキル基、アミノＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６ジシクロアルキルアミノＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキシイミノ（ｏｘｉｍｉｎｏ）基、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ６および−ＮＲ６Ｒ７が挙げられ、ここで：
Ｒ６は、水素原子または必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか；
Ｒ７は、水素原子または必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、適用可能な場合、互いに連結されて複素環式環系を形成し得；そして
Ｒ８は、水素原子または必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基である。
【００８１】
さらに、Ｒ４はまた、−ＺＲ７０Ｚ’で置換され得、ここで、Ｒ７０は、ＺおよびＺ’と一緒になって、スピロ縮合した５〜７員環または線状に縮合した４〜７員環系を形成し、そしてＺおよびＺ’は、互いに独立して、各々、酸素原子、硫黄原子または窒素原子である。例えば、Ｚ＝Ｚ’＝Ｏである場合、Ｒ４は、以下の式（ＶＩＩＩ）を有する構造：
【００８２】
【化１９】
によって置換され得る。
【００８３】
好ましい置換基は、これらの基に関して上で定義した通りである。他の置換基（例えば、ケトン、オキシム、環式系（線状に縮合および架橋した、単環式環、二環式環および三環式環を含む）、スピロ環式系（Ｒ４に直接連結したケタールおよびチオケタールを含む）、ハロゲンならびにスルホンアミド）がまた、使用され得る。当業者は、使用される条件および所望の特性に依存して、他の可能な置換基を決定し得る。
【００８４】
本発明の好ましい構造は、以下の式（ＩＩ）：
【００８５】
【化２０】
によって示され、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について、上記と同様に定義されており；
Ｒ９は、以下の原子または基の一つである：
（ａ）水素原子；
（ｂ）オキシイミノ基
（ｃ）カルボキシアルキル基；
（ｄ）Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基；
（ｅ）アリールオキシＣ１〜６アルキル基；
（ｆ）Ｃ３〜６シクロアルコキシＣ１〜６アルキル基；
（ｇ）ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル基；
（ｈ）−ＣＯＯＨ基；
（ｉ）エステル基；
（ｊ）Ｃ１〜６アルキル基；
（ｋ）Ｃ３〜６シクロアルキル基；
（ｌ）Ｃ３〜６複素環式基；
（ｍ）ヒドロキシＣ１〜６アルキル基；
（ｎ）アリール基；または
（ｏ）ヘテロアリール基；
ここで、上記の基の全ては、必要に応じて置換される；
Ｒ１０およびＲ１１は、この環の同じ炭素原子または異なる炭素原子上の置換基であり、互いに独立して、それぞれ、Ｒ９についての上記と同じように規定され、そしてさらに、それぞれ、以下：
（ａ）ヒドロキシ基；
（ｂ）ヒドロキシル基と以下
（ｉ）Ｃ１−６カルボン酸；
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６カルボン酸；
（ｉｉｉ）アリールＣ１−６カルボン酸；または
（ｉｖ）ヘテロアリールＣ１−６カルボン酸基、
とから誘導されるエステル基；
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基；
（ｄ）アミノ基；
（ｅ）Ｃ１−６モノアルキルアミノ基またはＣ１−６ジアルキルアミノ基；
（ｆ）Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基；
（ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；または
（ｈ）−ＮＨＣＯＮ（Ｒ１４）２基（ここで、Ｒ１４は、水素原子、または必要に応じて置換されたアルキル基もしくはアリール基である）、
の群のうちの１つであり得るか；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに一緒になって、必要に応じて、環の１つ以上の炭素原子および／またはヘテロ原子と一緒に、８〜１２員（０〜４個のヘテロ原子を含む）の、必要に応じて置換されたスピロ縮合、直鎖縮合、２環式または３環式環系を形成し、ここで、上記Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１４の全てが、必要に応じて置換され；
ｍおよびｎが、互いに独立して、それぞれ１〜３であり；そして
Ｘが、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）ｙ、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６０）−である、化学的に適合性の基であり、ここで：
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立しており、それぞれが、先に規定されたものと同じように規定され；
ｙが、０〜２であり；
Ｒ６０が、水素原子、または置換基を有するかまたは有さない、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキニル基、Ｃ１−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル基、ＣＯＲ６１基、ＳＯ２Ｒ６１基、ＣＯＯＲ６１基、ＣＯＮＲ６１Ｒ６２基もしくはＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２基であり、ここで：
Ｒ６１が、水素原子、または置換基を有するかまたは有さない、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキニル基、Ｃ１−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはＣ４−８ヘテロ環式基であり；
Ｒ６２が、水素原子、または置換基を有するかまたは有さない、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキニル基、Ｃ１−８アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはＣ４−８ヘテロ環式基であり；そして
ここで、Ｒ６１およびＲ６２は、（同じかまたは異なる）アルキル基であり、これらは、望ましい場合、一緒に結合して、炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し；
ここで、任意の置換基および１つ以上の置換基が、上記式（Ｉ）の１つ以上の置換基についてと同じに規定される。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１０およびＲ１１が接続され得る異なる炭素原子は、隣接しても非隣接でもよい。好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、全て水素原子である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１のうちの１つが、有利には、ヒドロキシル基である。
【００８７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、好ましくは、アルキル基またはアリールアルキル基、特にベンジル基である。より好ましくは、Ｒ１は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル基であり、最も好ましくは、メチル基またはエチル基である。
【００８８】
Ｒ２は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくは、アルキル基、特に、ヒドロキシルで置換されたアルキル基である。より好ましくは、Ｒ２は、１〜３個の炭素原子の低級アルキル基またはヒドロキシアルキル基、最も好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル、イソブチルまたはヒドロキシエチル基である。
【００８９】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、Ｒ３は、好ましくは、アリール基、特に、ヒドロキシ−、アルコキシ−、またはアミノ−スルホニル基で置換されるアリール基（これは、有利には、１個または２個のハロゲン原子で置換され得る）である。Ｒ３が、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物においてヘテロアリール基である場合、フラン以外のヘテロアリール基を使用することが一般的に好ましい。最も好ましくは、Ｒ３は、少なくとも１つのハロゲン原子でそのアリール環上で置換された（例えば、塩素または臭素のような１個または２個のハロゲン原子での置換）メトキシアリール基である。例えば、Ｒ３は、４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−アミノスルホニルフェニル基、３−クロロ−４−アミノスルホニルフェニル基、または３−ブロモ−４−アミノスルホニル−フェニルであり得る。
【００９０】
Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、特に、ヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル基である。より好ましくは、Ｒ４は、シクロヘキシル基、ヒドロキシシクロペンチル基またはテトラヒドロキシピラニル基である。最も好ましくは、Ｒ４は、ヒドロキシシクロペンチル基である。例えば、Ｒ４は、２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−シクロペンチル基であり得る。好ましい実施形態の全てが、非置換であっても置換されていてもよい。
【００９１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、尿生殖器疾患（例えば、雄性（例えば、インポテンス／勃起性機能不全）および雌性の性的機能不全）を処置するために有用である。表ＩおよびＩＩに列挙される以下の化合物は、本発明の例示である：
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
本発明の化合物は、ＰＤＥ Ｖ酵素を阻害するのに有用である。それらの酵素活性および酵素選択性は、多くの方法で評価され得る。特に、酵素活性は、ＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０値によって測定され得る。この値は、ＰＤＥ Ｖの５０％阻害を提供するために必要とされる化合物の濃度（ｎＭ）である。ＩＣ５０の値が低ければ低いほど、化合物は、ますます活性になる。表ＩおよびＩＩの化合物についての測定は、以下のデータを与えた（全ての数字は、語「約」によって修飾される）：
Ａ．全ての化合物は、＜１ｎＭから＞１００ｎＭの範囲内のＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０を有した；
Ｂ．化合物番号１３〜１８、２５、３０〜３２、３８、４１〜４３、５５〜５８、６９〜７１、７７、８５、９２、９６、９８、１０１、１１３、１２０、１２１、１２６、１２８、１３１、１３７、１３８、１４１、１４６〜１４８、１６５、１６６、１７３、１７６、１８１、１８２、１８４、１８５、１９３および１９４は、＞１５から１００ｎＭの範囲のＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０を有した；
Ｃ．化合物番号２３、２４、２９、３３、３４、３９、４０、９３、９４、１０８、１１１、１１２、１２５、１３６、１４４、１６０および１６１は、＞１０から１５ｎＭの範囲のＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０を有した；
Ｄ．化合物番号２１、２２、２８、３６、３７、５９、６６、６８、７８、７９、８９、９５、９９、１１０、１１５、１３２、１５９、１７１、１７２、１７５、１８０、１８３、１９０および１９９は、＞５から１０ｎＭの範囲のＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０を有した；ならびに
Ｅ．化合物番号６０〜６５、６７、１０３〜１０７、１１４、１１６〜１１９、１２２〜１２４、１４２、１６８〜１７０、１７７、１７８、１７９、１８６〜１８８、１９１、１９７および１９８は、５ｎＭまでの範囲のＰＤＥ Ｖ ＩＣ５０を有した。
【００９４】
さらに、なされ得る別のタイプの測定は、酵素選択性の指標である（「ＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ」として識別される）ＰＤＥＶＩＩＣ５０／ＰＤＥＶＩＣ５０の比であり−この比率が高いほど、化合物は、ＰＤＥＶＩ酵素に対し阻害性ＰＤＥＶ酵素に対する選択性が高い。表ＩＩにおける化合物（化合物番号１８９、１９２、１９５および１９６を除く）に関する測定は、以下のデータを与えた（すべての数字は、語句「約」によって修飾される）：
Ｆ．化合物番号１−１８８、１９０、１９１、１９３、１９４および１９７−９９は、０より大きいＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｇ．化合物番号１６５および１９３は、０より大きく１０までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｈ．化合物番号１０１、１０８、１３６、１４１、１４６、１４８、１６８、１７３および１９４は、０より大きく２５までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｉ．化合物番号１０４、１２５、１３１−３２、１３７−３８、１４２、１４４、１７０、１７５、１７７、１８５および１９９は、２５より大きく５０までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｊ．化合物番号１０３、１１０、１１１、１１７、１５９、１６６、１８２および１８７は、５０より大きく７５までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｋ．化合物番号１０５、１０６、１４７および１７１は、７５より大きく１００までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；
Ｌ．化合物番号１１２、１１３、１２３、１２４、１２６、１６９、１７２および１８４は、１００より大きく１４０までの範囲内のＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有し；そして
Ｍ．化合物番号１０７、１１４−１６、１１８−２２、１２８、１６０−６１、１７６、１７８−８１、１８３、１８６、１８８、１９０、１９１、１９７および１９８は、１４０より大きいＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ比を有していた。
【００９５】
本発明の好適な化合物は、クラスＥおよび／またはＭに見出される化合物：化合物番号６０−６５、６７、１０３−０７、１１４−２４、１２８、１４２、１６０−６１、１６８−７０、１７６−７８、１７９、１８６、１８８、１９１、１９７および１９８を含む。本発明のより好適な化合物は、表ＩＩの化合物番号１０７、１１４、１１６、１１８、１１９、１２２、１６０、１７８および１８６である。
【００９６】
本発明の別の好適な化合物は、以下の化学的構造を有し得る：
【００９７】
【化２１】
３つの好適な化合物を製造するための詳細かつ一般的な手順は以下に続く（化合物番号１０７、１１４および１６０）。当業者は、これら手順の自明な改変をなし得る。本発明のその他の化合物を、同じ方針に沿って製造し得る。
【００９８】
【化２２】
（実験手順：表ＩＩ中の化合物番号１０７（７））
１（２０．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を窒素下でジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）中に溶解し、そして（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３１．８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を室温で１１５時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水で数回洗浄した。有機混合物を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）による精製により２を得た（２８．１ｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９）（ｍ，５Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：４２９．２３２２．実測値：４２９．２３２９．
メタノール（３７５ｍＬ）中の２（２．１０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（４．６４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）および炭素（９８０ｍｇ）上の２０％水酸化パラジウムを添加した。反応物を加熱して１．５時間還流し、次いで室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３（１．２６ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：３３９．１８５２．実測値：３３９．１８６４．
３（９７０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）に、窒素下で、ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）、３−クロロ−４−メトキシベンジルブロマイド９（１．７２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７８５ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２４時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水で数回洗浄した。有機混合物を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、４（１．１４ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２５（ｄｄ １Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：４９３．２０３８．実測値：４９３．２０３２．
−７８℃で（ドライアイス／アセトン浴）、窒素下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４（１．１４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン中２Ｍ、１．７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分攪拌後、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（０．５５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を５分間に亘り滴下して添加した。反応物を−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、そして室温まで暖めた．この混合物をジクロロメタンで抽出し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５（６４０ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７４（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ３２ＢｒＣｌＮ４Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：５７１．１１４３．実測値：５７１．１１４９．
５（３２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、シクロヘキシルアミン（０．２５ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（２．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を、シールされたチューブ中で１８時間１６０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。水を添加し、次にこの混合物を酢酸エチルで抽出し、そして水で数回洗浄した。有機混合物を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、６（２１０ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０４−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：５９０．２９３７．実測値：５９０．２９２９．
６（１９１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、窒素下ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中０℃に冷却した。ボロントリブロマイド（０．１４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そして室温まで暖めた。１．２５時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして水で数回洗浄した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（７０／３０酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、７（表ＩＩの化合物番号１０７）（１２２ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９０−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６−１．２２（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）について計算値：４６２．１９０８．実測値：４６２．１９０１．
３−クロロ−４−メトキシトルエン８（２．６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（３．７５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、次にＡＩＢＮ（３６．０ｍｇ）を添加した。反応物を加熱して１９時間還流し、次いで室温まで冷却し、そして沈殿物を濾過して除いた。濾液をジクロロメタンで希釈し、そして０．５Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機混合物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して９（４．７３ｇ、８２％）を得た。ベンジルブロマイドを、さらなる精製なしで粗製物質として用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
（表ＩＩ中の化合物番号１０７（７）の一般的合成）
ａ）１をアルキルハライドおよび塩基と反応し、２を形成する；
ｂ）２を脱ベンジル化し、３を形成する；
ｃ）３をベンジルハライドでアルキル化し４を形成する；
ｄ）４を脱プロトン化し、次いで臭化剤を添加し５を形成する；
ｅ）臭素５をアミンで置換して６を形成する；および
ｆ）６をボロントリブロマイドで処理し、シリルおよびメチルエーテルの両方の切断により表ＩＩ中の化合物番号１０７（７）を形成する。
【００９９】
【化２３】
（実験手順：表ＩＩ中の化合物１１４（１３））
１（２０．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）中に溶解し、そして（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３１．８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を室温で１１５時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水で数回洗浄した。有機混合物を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２（２８．１ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：４２９．２３２２．実測値：４２９．２３２９．
メタノール（３７５ｍＬ）中の２（２．１０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（４．６４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）および炭素（９８０ｍｇ）上の２０％水酸化パラジウムを添加した。反応物を加熱して１．５時間還流し、次いで室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３（１．２６ｇ、９４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：３３９．１８５２．実測値：３３９．１８６４．
３（９７０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）に、窒素下で、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、３−ブロモ−４−メトキシベンジルブロマイド１５（１．６２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水で数回洗浄した。有機混合物を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、１０（１．５５ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３０（ｄｄ １Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）について計算値：５３７．１５３３．実測値：５３７．１５４０．
−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、窒素下、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の１０（１．５０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン中２Ｍ、２．２ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分攪拌した後、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（０．６９ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を５分間に亘り滴下して添加した。反応物を−７８℃で１．２５時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、そして室温まで暖めた。混合物をジクロロメタンで抽出し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、１１（６００ｍｇ、３４％）を得た。
【０１００】
【化２４】
１１（１．８９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）に、アミノアルコール塩酸塩（１．３１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．４ｍＬ）および１−メチル−２−ピロリジノン（１５．４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、密封チューブ中で１６０℃で１３時間加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして水で数回洗浄した。この有機混合物を、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（３／９７ メタノール／ジクロロメタン）によって、１２（１．７７ｇ、９０％）を得た。
【０１０１】
【化２５】
１２（１．７７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、窒素下でテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）に溶解させ、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２８ｍＬ）を滴下して添加した。この反応物を室温で１５時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、そして水で数回洗浄した。この有機混合物を、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（３／９７ メタノール／ジクロロメタン）によって、１３（表ＩＩの化合物番号１１４）（７６０ｍｇ、５２％）を得た。
【０１０２】
【化２６】
２−ブロモ−４−メチルアニソール１４（２．２ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（３．７５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＡＩＢＮ（２６．０ｍｇ）を添加した。この反応物を１９時間加熱して還流し、次いで室温に冷却し、そして沈殿物を濾過して除いた。濾液を、ジクロロメタンで希釈し、そして０．５Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後水で洗浄した。この有機混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して１５（４．１６ｇ、１００％）を得た。臭化ベンジルを、さらに精製せずに、粗物質として使用した。
【０１０３】
【化２７】
（表ＩＩの化合物番号１１４（１３）の一般的合成）
ａ）１をハロゲン化アルキルおよび塩基と反応させて、２を形成する；
ｂ）２を脱ベンジル化して３を形成する；
ｃ）ハロゲン化ベンジルを用いて３をアルキル化し、１０を形成する；
ｄ）１０を脱プロトン化し、その後臭素化剤を添加して、１１を形成する；
ｅ）ブロモ１１をアミンで置換して、１２を形成する；そして
ｆ）１２をシリルエーテル切断して、表ＩＩの化合物番号１１４（１３）を形成する。
（表ＩＩの化合物番号１６０（１８）の合成）
【０１０４】
【化２８】
（実験手順：表ＩＩの化合物番号１６０（１８））
１６（１５０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）に、窒素下で、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、６−クロロピペロニルクロライド（１４２ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１３７時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして水で数回洗浄した。この有機混合物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣによる精製（１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）によって、１７（８４．１ｍｇ、３４％）を得た。
【０１０５】
【化２９】
１７（７２．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）に、シクロヘキシルアミン（８６．７ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ）および１−メチル−２−ピロリジノン（０．８ｍＬ）を添加した。この反応物を、密封チューブ内で、１７時間１６０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、次いでこの混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして水で数回洗浄した。この有機混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣによる精製（１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）によって、表ＩＩの化合物１６０（１８）（５０．９ｍｇ、６８％）を得た。
【０１０６】
【化３０】
（表ＩＩの化合物１６０（１８）の一般的な合成）
ａ）１６をハロゲン化ベンジルを用いてアルキル化し、１７を形成する；そして
ｂ）ブロモ１７をアミンで置換して、表ＩＩの化合物１６０（１８）を形成する。
【０１０７】
従って、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を生成するための方法を包含し、この方法は、以下の工程を包含する：
（ｉ）式（ＩＩＩ）を有する化合物を、塩基の存在下でハロゲン化アルキルと反応させて、式（ＩＶ）を有する化合物を形成する工程：
【０１０８】
【化３１】
ここで、
（ａ）Ｒ１は、水素原子あるいは１以上の置換基を有するかもしくは有さない、分枝鎖もしくは直鎖のＣ１〜１５アルキル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さない、分枝鎖もしくは直鎖のＣ２〜１５アルケニル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さない、分枝鎖もしくは直鎖のＣ２〜１５アルキニル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さない、Ｃ３〜１５シクロアルキル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さないアリールアルキル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さないアリール基、１以上の置換基を有するかもしくは有さないヘテロアリール基、−ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、ここで、Ｒ５は、水素原子または１以上の置換基を有するかもしくは有さない、分枝鎖もしくは直鎖の炭化水素基であり；
（ｂ）Ｌは、Ｒ２またはＲ２の保護形態であり；そして
（ｃ）Ｐｈはフェニル基であり；
（ｉｉ）式（ＩＶ）を有する化合物を、脱ベンジル化し、次いでハロゲン化アルキル（ＸＣＨ２Ｒ３）を用いてアルキル化し、式（Ｖ）を有する化合物を形成する工程：
【０１０９】
【化３２】
ここで、
Ｘは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子または臭素原子）であり、そして
Ｒ３は、１以上の置換基を有するかもしくは有さないアリール基、１以上の置換基を有するかもしくは有さないヘテロアリール基、または１以上の置換基を有するかもしくは有さない、１〜３個のヘテロ原子を有する、５もしくは６員のアリール環に縮合した複素環式基であり、但し、Ｒ３は、そのパラ位で−Ｙ−アリール基で置換されたアリール基ではなく、ここで、Ｙは、炭素−炭素単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−、−ＮＲ２３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、
【０１１０】
【化３３】
であり、ここで、
Ｒ２１は、水素原子、または−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）基、Ｃ１〜６アルキル基、アリル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ２３は、水素原子、またはＣ１〜５アルキル基、アリール基もしくは−ＣＨ２−アリール基であり；
Ｒ２４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ２５は、水素原子、またはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８ペルフルオロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２６は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基もしくはベンジル基であり；
Ｒ２７は、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＲ２４、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、
【０１１１】
【化３４】
であり；そして
Ｒ２８およびＲ２９は、互いに独立して、各々、Ｃ１〜４アルキル基であるか、またはＲ２８およびＲ２９は、互いに一緒になって−（ＣＨ２）ｑ基であり、ここでｑは２もしくは３であり；
ここで、Ｒ２１〜Ｒ２９は、１以上の置換基について、上に規定した基のいずれかによって必要に応じて置換され；そして
（ｉｉｉ）式（Ｖ）を有する化合物を脱保護し、次いでハロゲン化して、式（ＶＩ）を有する化合物を形成する工程：
【０１１２】
【化３５】
ここで、
Ｈａｌは、ハロゲン原子であり；
（ｉｖ）式（ＶＩ）を有する化合物を、式Ｒ４ＮＨ２を有するアミンと反応させて、式（ＶＩＩ）を有する化合物を形成する工程：
【０１１３】
【化３６】
ここで、
Ｒ４は、１以上の置換基を有するかもしくは有さないＣ１〜１５シクロアルキル基、１以上の置換基を有するかもしくは有さないＣ３〜１５シクロアルケニル基、または１以上の置換基を有するかもしくは有さない、３〜１５員のヘテロシクロアルキル基であり；そして
（ｖ）ＬがＲ２の保護形態である場合には、式（ＶＩＩ）を有する化合物上のＬの保護部分を除去して、式（Ｉ）を有する化合物を形成する工程：
【０１１４】
【化３７】
ここで、Ｒ２は、上記のＲ１と同じに規定され、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、水素原子ではなく；
ここで、１以上の置換基は、上記式（Ｉ）の１以上の置換基と同じに規定される、方法である。
【０１１５】
（薬学的に受容可能な投薬形態）
本発明の化合物は、経口投薬形態および注射（静脈内、筋内、腹腔内、皮下など）を含む種々の経路によって、ヒトまたは他の哺乳動物に投与され得る。本発明の化合物を含む多数の他の投薬形態が、以下に規定されるような適切な薬学的賦形剤を利用することにより、当業者によって容易に処方され得る。患者のコンプライアンスを考慮すると、経口投薬形態が一般的に最も好ましい。
【０１１６】
全身送達の速度は、以下のいずれか１つ以上を操作することによって、当業者によって良好に制御され得る：
（ａ）活性成分の特性；
（ｂ）薬学的に受容可能な賦形剤（ただしこの改変物が、選択された特定の活性成分の活性に妨害しない限りにおいて）；
（ｃ）賦形剤の型、ならびに賦形剤に関して同時に所望される厚みおよび透過性（膨張特性）；
（ｄ）賦形剤の時間依存的な状態；
（ｅ）顆粒状活性成分の粒子サイズ；ならびに
（ｆ）賦形剤のｐＨ依存的な状態。
【０１１７】
薬学的に受容可能な賦形剤としては、以下が挙げられる：風味剤、製薬等級の染料または色素、溶媒、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）、緩衝系、界面活性剤、防腐剤、甘味剤、粘性剤、増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）、滑沢剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、崩壊剤、結合剤および樹脂。
【０１１８】
従来の風味剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１２８８〜１３００頁（１９９０）（これは、その全体において、本明細書中において参考として援用される）に記載される風味剤）が使用され得る。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜２％の風味剤を含む。
【０１１９】
従来の染料および／または色素（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ＆ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ、８１〜９０頁（１９８６）（これは、その全体において、本明細書中において参考として援用される）に記載される染料および／または色素）もまた使用され得る。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜２％の染料および／または色素を含む。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物は一般的に、約０．１〜９９．９％の溶媒を含む。好ましい溶媒は水である。好ましい共溶媒としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、約０〜５０％の共溶媒を含み得る。
【０１２１】
好ましい緩衝系としては、以下が挙げられる：酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸（ｍａｌａｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸、およびグルタミン酸、ならびにそれらのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩。特に好ましい緩衝液は、リン酸、酒石酸、クエン酸、および酢酸、ならびにそれらの塩である。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜５％の緩衝液を含む。
【０１２２】
好ましい界面活性剤としては、以下が挙げられる：ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルならびにラノリンエステルおよびラノリンエーテル、脂肪酸のアルキルスルフェート塩、ならびに脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜２％の界面活性剤を含む。
【０１２３】
好ましい防腐剤としては、以下が挙げられる：フェノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ｏ−フェニルフェノール安息香酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン（ｐａｒａｂｅｎ）およびプロピルパラベン。特に好ましい防腐剤は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜２％の防腐剤を含む。
【０１２４】
好ましい甘味剤としては、以下が挙げられる：スクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マンニトール、およびアスパルテーム。特に好ましい甘味剤は、スクロースおよびサッカリンである。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜５％の甘味剤を含む。
【０１２５】
好ましい粘性剤としては、以下が挙げられる：メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アカシア、ガーゴム、キサンタンガム、およびトラガカント。特に好ましい粘性剤は、メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、ガーゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムである。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜５％の粘性剤を含む。
【０１２６】
好ましい増量剤としては、以下が挙げられる：ラクトース、マンニトール、ソルビトール、第三リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム（ｄｉａｂａｓｉｃ
ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、デンプン、硫酸カルシウム、右旋性セルロースおよび微結晶性セルロース。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜７５％の増量剤を含む。
【０１２７】
好ましい滑沢剤／流動促進剤としては、以下が挙げられる：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜７％、好ましくは、約１〜５％の滑沢剤／流動促進剤を含む。
【０１２８】
好ましい崩壊剤としては、以下が挙げられる：デンプン、グリコールデンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）およびクロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）ならびに微結晶性セルロース。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜２０％、好ましくは、約４〜１５％の崩壊剤を含む。
【０１２９】
好ましい結合剤としては、以下が挙げられる：アカシア、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、糖溶液（例えば、スクロースおよびソルビトール）およびエチルセルロース。本発明の薬学的組成物は一般的に、約０〜１２％、好ましくは、約１〜１０％の結合剤を含む。
【０１３０】
当業者に公知のさらなる薬剤を、単回投薬形態を作製するために、本発明の化合物と合わせ得る。あるいは、さらなる薬剤を、複数回投薬形態の部分として、別々に哺乳動物に投与し得る。
【０１３１】
本発明の化合物を含む薬学的組成物を調製するための、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜９５重量％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、およびラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０）（これは、その全体において、本明細書中において参考として援用される）において見出され得る。
【０１３２】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。一般的な液体形態の調製物は、非経口的注入のための水および水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、経口懸濁液、および経口エマルジョンのための甘味剤および乳白剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加物を含む。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０１３３】
吸入のために適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ、これらは、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアと合わせられ得る。
【０１３４】
使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物へと変換され得る固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０１３５】
本発明化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮用組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル、およびエマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野で従来からあるような、マトリクスまたはリザーバー型の経皮パッチに内包され得る。
【０１３６】
本発明の化合物を投与する好ましい様式は、経口である。好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）を含む、適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１３７】
単位用量の調製物における活性成分（化合物）の量は、特定の適用に従って、変動され得るか、または約０．０１〜４，０００ｍｇ、好ましくは、約０．０２〜１，０００ｍｇ、より好ましくは、約０．３〜５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０４〜２５０ｍｇに調整され得る。経口投与のために推奨される代表的な１日投薬量のレジメンは、２〜４回に細分された用量における約０．０２〜２，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。利便性のために、１日の総投薬量は、必要に応じて１日の間の部分において細分され得、そして投与され得る。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回で投与されるか、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、慢性または急性の治療として使用され得る。単回投薬量を作製するためにキャリア物質と合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変動する。代表的な調製物は、約５〜９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０〜８０重量％の活性化合物を含む。
【０１３８】
本発明の化合物と合わせて使用される薬学的に受容可能なキャリアは、投薬の関係に対して実用的なサイズを与えるに十分な濃度で使用される。薬学的に受容可能なキャリアは、全体として、本発明の薬学的組成物の約０．１〜９９．９重量％、好ましくは、約２０〜８０重量％を含み得る。
【０１３９】
患者の状態の改善に応じて、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量が必要に応じて投与され得る。引き続いて、投与の投薬量もしくは頻度またはその両方は、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで低減され得る。症状が所望のレベルまで軽減された場合、処置は中止されるべきである。しかし患者は、疾患症状の任意の再発に基づいて、長期体制での断続的な処置を必要とし得る。
【０１４０】
任意の特定の患者に対する特定の投薬および処置レジメンは変動し得、そしてこれは、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事、投与の時間、排出速度、特定の薬物の組み合わせ、処置されている症状の重篤度および経過、処置されている状態に対する患者の素因、ならびに処置医の判断を含む、種々の因子に依存する。特定の状態に対して適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内である。本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、上記に列挙した因子に基づいて、担当医の判断に従い調製され得る。当業者が理解するように、上記に示された用量よりも少ない用量または高い用量が必要とされ得る。
【０１４１】
例えば、適切な投薬レベルは患者の体重に基づく場合が多い。例えば、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１〜１００ｍｇの投薬レベル、好ましくは、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．５〜７５ｍｇの投薬レベル、そしてより好ましくは、１日あたり体重１ｋｇあたり約１〜５０ｍｇの投薬レベルの本明細書中に記載された本発明の化合物、組成物およびそれらの塩が、種々の生物学的障害、特に、雄性および雌性の性機能障害の処置のために治療的に有用である。異なる体重の２患者の間では、より重い患者により多い投薬量が使用され、他のすべての事項は等しい。
【０１４２】
本発明の化合物は、投与に際した適切な開始時間および投与後の適切な持続期間を含む、（雄性）勃起性機能障害の有効な処置を与えることが理解される。例えば、勃起性機能障害の処置において、本発明の化合物の投薬量は、性行為を行う約１時間前に摂取され得る。特定の投薬量は、その投与の約３０分以内で作用する。理想的な投薬量は、その投与の約１５分以内で患者に影響を及ぼす。食物、食事、既存の状態、アルコール、および他の全身状態は、本発明の薬物がその投与後に作用する時間の遅延を長引かせ得るが、性的な刺激と合わせて最適な投薬量が、適切な時間にわたり有効な薬物処置を生じることが理解される。
【０１４３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）を用との、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と等価的である。
【０１４４】
本発明の化合物は、有機酸および無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、従来の様式で、その遊離塩基形態に十分量の所望の酸を接触させて塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、適切な希塩基水溶液（例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カルシウム水溶液、希アンモニア水または希炭酸水素ナトリウム水溶液）で塩を処理することによって、再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における可溶性）においてそれらの各々の塩形態と幾分異なり得るが、それ以外では、これらの塩は、本発明の目的のためにそれらの各々の遊離塩基形態と等価的である。
【０１４５】
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、本発明の化合物を作製するための方法、少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアから薬学的組成物を作製するための方法、ならびに種々の障害、症状および疾患を処置するために１以上の本発明の化合物を使用する方法を包含する。
【０１４６】
本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および中性組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に処方され得る。得られた組成物は、種々の障害、症状および疾患を処置するために哺乳動物（例えば、男性または女性）にインビボで投与され得る。例えば、本発明の化合物および組成物は、泌尿生殖系の疾患（特に、男性の勃起性機能不全（例えば、不能症）および女性の性機能不全）を処置するために使用され得る。男性の勃起性機能不全は、男性がその相手と性交を行うために勃起を十分に得てそして／または持続することが可能でないことと定義され得る。勃起性機能不全の処置において、本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）のＰＤＥ Ｖインヒビターは、有益な治療薬剤であると考えられる。なぜなら、これらは、ヒトの身体のｃＧＭＰレベルを上昇させるからである。この作用は、海綿体平滑筋の弛緩を促進し、これが、その中の血流の増加を提供し、そして勃起を生じる。このことは、本発明の化合物を、不能症およびｃＧＭＰレベルによって影響される他の型の疾患を処置するために特に有用なものとする。
【０１４７】
従って、本発明の別の局面は、勃起性機能不全の処置を必要とする哺乳動物において勃起性機能不全を処置する方法であり、この方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する少なくとも１つの化合物またはその薬学的組成物を、その哺乳動物が別の哺乳動物と完全に性交し得るのに十分に、勃起性機能不全に関連する症状の１以上を緩和および／または減少するのに有効な量で、その哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０１４８】
不能症を処置するための最初の丸剤として１９９８年に導入されたＶｉａｇｒａ（登録商標）は、今日、生理学的に引き起こされる勃起性機能不全（「ＥＤ」）を処置するための最も一般的に処方される医薬である。しかし、特定の患者は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）を摂取している間、所望でない副作用を経験し得る。例えば、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の使用は、通常または断続的にかのいずれかで有機ニトレートを使用する患者に対して、禁忌される。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）、第５５版、２５３４−３７頁（２００１）。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）とニトレートとの併用は、低血圧エピソードを引き起こし得るか、または血圧を危険なレベルまで突然低下させ、これが、心臓発作を引き起こし得る（同書）。従って、ニトレート薬物の使用を必要とする心臓状態を有する男性は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）を使用すべきでない（同書）。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）が、患者の色彩識別（青／緑）を損ない、「青色輪（ｂｌｕｅ−ｈａｌｏ）」光視覚変化を生じることによって、視覚副作用を生じ得ることが報告されている（同書）。この副作用は、おそらく、ＰＤＥ ＶＩイソ酵素（網膜に見出される）の阻害に起因する（同書）。
【０１４９】
本発明の化合物の利点は、それらが、他の型のＰＤＥイソ酵素（例えば、ＰＤＥ ＶＩイソ酵素）と比較して、ＰＤＥ Ｖイソ酵素に特に選択的であり得ることである。この増加された選択性は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の使用に関連する副作用を緩和すると考えられる。特に、本発明の化合物の高い選択性は、「青色輪」光視覚変化の発生を最小化するはずであり、そしてこの発生を妨げさえもし得る。ＰＤＥ ＶＩイソ酵素（網膜に見出される）に対するＰＤＥ Ｖイソ酵素（陰茎に見出される）の阻害における、この増加されたイソ酵素選択性が、「青色輪」視覚副作用の防御を説明すると考えられる。
【０１５０】
さらに、代表的な本発明の化合物は、ラットにおいてニトレート医薬と有害に反応しなかった。有害な相互作用の同じ欠如が、全ての哺乳動物（ヒトを含む）における本発明の全ての化合物に当てはまると考えられる。ニトレート医薬との有害な反応は、危険かつ致命的であり得る。有害な反応としては、身体の生理学的機能を危険に曝し得るかまたはさもなければ減少し得る、任意の反応が挙げられる。より詳細には、患者に対する併用治療（ＰＤＥ Ｖインヒビター薬剤と併用してニトレート付与薬剤を患者に投与する工程を含む）の場合、有害なニトレート反応は、患者の血圧がいずれかの薬剤を単独で投与した場合よりも有意に降下する反応である。
【０１５１】
この特徴は、勃起性機能不全と、ニトレート付与医薬で処置される心臓血管疾患または他の疾患の両方に罹患している多くの患者に対する、勃起性機能不全処置の方法を開く。二重（または多重）処置を必要とする２以上の異なる疾患に罹患している患者は、一方または両方の疾患を生まれながらに有していたかもしれず、あるいは遺伝またはいくつかの他の型の損傷または疾患（例えば、神経損傷、脊髄損傷、糖尿病など）に起因して、一方または両方の疾患を後に発症したかもしれない。従って、本発明の別の実施形態は、（１）勃起性機能不全および（２）ニトレートドナー医薬で処置され得る少なくとも１つの状態の両方に罹患している患者を処置することであり、本発明の処置は、併用治療を包含し、この治療は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその薬学的組成物、および少なくともニトレート付与化合物またはその薬学的組成物を、哺乳動物に投与する工程を包含する。勃起性機能不全およびニトレート付与医薬に対する要求の両方に罹患している患者は、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、そして／または同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、両方の状態について処置され得る。併用治療は、任意の形態（好ましくは、経口投薬またはパッチ投薬）で別々に行われ得るか、または単一の組み合わせた投与のために一緒に処方され得る。
【０１５２】
本発明の化合物は、単独で、または以下の他の薬剤と組み合わせて用いられ得る：具体的は、他の型のＰＤＥインヒビター（特に、ｃＧＭＰ ＰＤＥ Ｖインヒビター）、プロスタノイド、α−アドレナリン（作用性）レセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン転換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター（ｎｅｕｔｒａｌ ｍｅｔａｌｌｏｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャンネル調節因子、および多剤耐性プロテイン５のインヒビター。
【０１５３】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る治療剤の例は、以下である：ＰＤＥ Ｖインヒビター（例えば、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）シトレート（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）、ＶａｒｄｅｎａｆｉｌＴＭ（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＩＣ−３５１（ＣｉａｌｉｓＴＭ，Ｌｉｌｌｙ−ＩＣＯＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ｉｎｄｉａｎａ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ））；プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ１）；α−アドレナリン（作用性）アゴニスト（例えば、フェントラミンメシレート）；ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ））；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、およびカンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ））；およびＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）およびＡＢＴ−６２７））。
【０１５４】
他の組合せが、本発明の範囲内にある限り行われ得ることが理解される。本発明の化合物の1つ以上は、勃起性機能不全を処置するための単独治療の適用に用いられ得るが、これらはまた、本発明の化合物が、勃起性機能不全および／または他の型の障害、症状、および疾患を処置するために有用である、他の薬学的化合物の1つ以上と組合せられる、併用療法において用いられ得る。
【０１５５】
上で議論されるように、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害活性に起因して、本発明の化合物は、泌尿器障害、具体的には、女性および男性の性的不全を処置するために有用である。他の生理学的障害、症状および疾患もまた、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖの阻害からの恩恵を得る。より詳細には、本発明の化合物、それらの塩および誘導体を用いて、以下を処置し得る：心血管疾患および脳血管疾患、狭心症、高血圧、血管形成術後、動脈血管内膜切除術後、ステント導入後の再狭窄、末梢血管疾患、大脳虚血、気道障害（例えば、可逆性気道閉塞症、慢性喘息および慢性気管支炎）、アトピーに関連するアレルギー性障害（例えば、じんま疹、湿疹および鼻炎）、肺高血圧症、虚血性心疾患、グルコース寛容減損、糖尿病および関連する合併症、インスリン抵抗性症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体疾患、腎不全、腎炎、細尿管間質性疾患、自己免疫疾患、緑内障、腸運動障害、悪液質および癌。
【０１５６】
本発明の別の局面は、単一のパッケージの中に別々の容器を含むキットを提供することであり、ここで、本発明の薬学的化合物、組成物および／またはその塩を、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて用いて、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害が作用する、障害、症状、および疾患を処置する。
【０１５７】
他の組合せが、本発明の範囲内にある限り行われ得ることが理解される。本発明の化合物の1つ以上は、勃起性機能不全を処置するための単独治療の適用に用いられ得るが、これらはまた、本発明の化合物が、勃起性機能不全および／または他の型の障害、症状、および疾患を処置するために有用である、他の薬学的化合物の1つ以上と組合せられる、併用療法において用いられ得る。
【０１５８】
上で議論されるように、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害活性に起因して、本発明の化合物は、泌尿器障害、具体的には、女性および男性の性的不全を処置するために有用である。他の生理学的障害、症状および疾患もまた、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖの阻害からの恩恵を得る。より詳細には、本発明の化合物、それらの塩および誘導体を用いて、以下を処置し得る：心血管疾患および脳血管疾患、狭心症、高血圧、血管形成術後、動脈血管内膜切除術後、ステント導入後の再狭窄、末梢血管疾患、大脳虚血、気道障害（例えば、可逆性気道閉塞症、慢性喘息および慢性気管支炎）、アトピーに関連するアレルギー性障害（例えば、じんま疹、湿疹および鼻炎）、肺高血圧症、虚血性心疾患、グルコース寛容減損、糖尿病および関連する合併症、インスリン抵抗性症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体疾患、腎不全、腎炎、細尿管間質性疾患、自己免疫疾患、緑内障、腸運動障害、悪液質および癌。
【０１５９】
本発明の別の局面は、単一のパッケージの中に別々の容器を含むキットを提供することであり、ここで、本発明の薬学的化合物、組成物および／またはその塩を、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて用いて、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害が作用する、障害、症状、および疾患を処置する。
【０１６０】
上記の記載は、本発明の全ての改変物およびバリエーションを詳述することを意図していない。本発明の概念から逸脱することなく上記の実施形態に対して変更がなされ得ることが当業者に理解される。従って、本発明は、上記の特定の実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲の語句により規定される、本発明の精神および範囲内にある改変にも及ぶことが意図されることが理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の化合物。
【請求項１】
本明細書中に記載の化合物。
【公開番号】特開２００７−２９７４０９（Ｐ２００７−２９７４０９Ａ）
【公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２０２４０２（Ｐ２００７−２０２４０２）
【出願日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【分割の表示】特願２００２−５２９１０８（Ｐ２００２−５２９１０８）の分割
【原出願日】平成１３年９月１７日（２００１．９．１７）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【分割の表示】特願２００２−５２９１０８（Ｐ２００２−５２９１０８）の分割
【原出願日】平成１３年９月１７日（２００１．９．１７）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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