キナゾリン誘導体
式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１〜Ｒ４およびＸが請求項１に示した意味を有する新規なキナゾリンアミド誘導体は、ＨＳＰ９０阻害剤であり、ＨＳＰ９０の阻害、調節および／または変調が関与する疾患の処置のための医薬の製造のために用いることができる。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合しているＮ原子と一緒に、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合しているＣ原子と一緒に、飽和の、または不飽和の単環式Ｃ３〜Ｃ１０炭素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、またそれは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｘは、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、−ＯＲ５、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ５、Ｒ６は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、フェニル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜３つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、さらなる１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を示す、
請求項１に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４が、各々、互いに独立してＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示す、
請求項１または２に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合しているＣ原子と一緒に、またさらなる１個〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６炭素環を示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｘが、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６が、各々、互いに独立してＨ、Ａまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、さらなる１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を示し、
Ｒ３、Ｒ４が、各々、互いに独立してＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合しているＣ原子と一緒に、またさらなる１個〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６炭素環を示し、
Ｘが、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＨｅｔ１、Ｈｅｔ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示し、
ｐが、１、２、３または４を示す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
以下の群
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
から選択される請求項１に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
ａ）式Ｉで表され、式中ＸがＣＯＯＡを示す化合物の製造のために、
式ＩＩ
【化２】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に示される意味を有し、
Ｒは、アミノ保護基を示し、
Ｘは、ＣＯＯＡを示し、
また
Ａは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
Ｙ３Ｓｉ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−ＳｉＹ３ ＩＩＩ
式中、
Ｙは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルを示す、
で表される化合物と反応させる、
あるいは
ｂ）ラジカルＸを他のラジカルＸに、
ｉ）エステルを加水分解する、または
ｉｉ）酸をアミドに、アミンを用いて変換する
ことによって変換する、
かつ／あるいは式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１３】
腫瘍疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のための、移植片における免疫抑制、炎症によって誘発された疾患、嚢胞性線維症、血管新生と関連する疾患、感染症、自己免疫疾患、虚血、フィブロジェネティック疾患のための、
神経再生の促進のための、
癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を阻害するための、
化学療法に起因する毒性に対する正常な細胞の保護のための、
不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための
医薬の製造のための使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、ならびにすべての比率でのその混合物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項１５】
（ａ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１６】
式ＩＩ
【化３】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合しているＮ原子と一緒に、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合しているＣ原子と一緒に、飽和の、または不飽和の単環式Ｃ３〜Ｃ１０炭素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、またそれは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示し、
Ｘは、ＣＯＯＲ５を示し、
Ｒ５は、Ａを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、フェニル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜３つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物またはその塩。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合しているＮ原子と一緒に、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合しているＣ原子と一緒に、飽和の、または不飽和の単環式Ｃ３〜Ｃ１０炭素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、またそれは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｘは、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、−ＯＲ５、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ５、Ｒ６は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、フェニル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜３つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、さらなる１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を示す、
請求項１に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４が、各々、互いに独立してＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示す、
請求項１または２に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合しているＣ原子と一緒に、またさらなる１個〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６炭素環を示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｘが、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６が、各々、互いに独立してＨ、Ａまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔを示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、さらなる１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環を示し、
Ｒ３、Ｒ４が、各々、互いに独立してＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合しているＣ原子と一緒に、またさらなる１個〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、非置換の飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６炭素環を示し、
Ｘが、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＨｅｔ１、Ｈｅｔ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＮまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示し、
ｐが、１、２、３または４を示す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
以下の群
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
から選択される請求項１に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
ａ）式Ｉで表され、式中ＸがＣＯＯＡを示す化合物の製造のために、
式ＩＩ
【化２】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に示される意味を有し、
Ｒは、アミノ保護基を示し、
Ｘは、ＣＯＯＡを示し、
また
Ａは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
Ｙ３Ｓｉ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−ＳｉＹ３ ＩＩＩ
式中、
Ｙは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルを示す、
で表される化合物と反応させる、
あるいは
ｂ）ラジカルＸを他のラジカルＸに、
ｉ）エステルを加水分解する、または
ｉｉ）酸をアミドに、アミンを用いて変換する
ことによって変換する、
かつ／あるいは式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１３】
腫瘍疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のための、移植片における免疫抑制、炎症によって誘発された疾患、嚢胞性線維症、血管新生と関連する疾患、感染症、自己免疫疾患、虚血、フィブロジェネティック疾患のための、
神経再生の促進のための、
癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を阻害するための、
化学療法に起因する毒性に対する正常な細胞の保護のための、
不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための
医薬の製造のための使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、ならびにすべての比率でのその混合物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項１５】
（ａ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１６】
式ＩＩ
【化３】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＡｒを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合しているＮ原子と一緒に、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＣＨ２）ＣＯＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合しているＣ原子と一緒に、飽和の、または不飽和の単環式Ｃ３〜Ｃ１０炭素環を示し、それは、さらなる１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよく、またそれは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示し、
Ｘは、ＣＯＯＲ５を示し、
Ｒ５は、Ａを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、フェニル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜３つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物またはその塩。
【公表番号】特表２０１３−５１１４７７（Ｐ２０１３−５１１４７７Ａ）
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３９２１１（Ｐ２０１２−５３９２１１）
【出願日】平成２２年１０月２６日（２０１０．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００６５３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０８７３
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２６日（２０１０．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００６５３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０８７３
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]