キノリン４−カルボキサミド誘導体およびニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体アンタゴニストとしてのその使用
本発明は、新規なキノリン誘導体、その製法、それを含有する医薬組成物、および医薬としての、特に中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の治療における医薬としてのその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なキノリン誘導体、その製法、それを含有する医薬組成物、および医薬としての、特に中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の治療における医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
哺乳動物ペプチドニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）をも包含するタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。薬理学的および分子生物学的証拠は、ＴＫ受容体の３つのサブタイプ（ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）の存在を示している。ＮＫＢは優先的にＮＫ３受容体に結合するが、より低いアフィニティーで他の２つの受容体も認識する（Maggi et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93）。
【０００３】
選択的ペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストが知られており（Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125-135）、ペプチド性ＮＫ３受容体アゴニストを用いた知見は、ＮＫＢが、ＮＫ３受容体を活性化することによって、気道、皮膚、脊髄および黒質線状体経路における神経系入力（neural input）の調節において重要な役割を有することを示唆する（Myers and Undem, 1993, J.Physiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712-720; Arenas et al. 1991, J.Neurosci., 11, 2332-8）。
ＷＯ９７／１９９２６は、ＮＫ３受容体アンタゴニストととしての活性を有するキノリン誘導体を開示する。
【０００４】
本発明者らは、今回、有益な特性を示すキノリン誘導体の一群を同定した。
【０００５】
したがって、第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル（好ましくは、エチル）、Ｃ３−６シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）またはアセチルであり；
Ｒ２は、Ｎ−結合型ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、その各々がＣ１−４アルキルまたはペルフルオロＣ１−４アルキルによって置換されていてもよく；
ｍ、ｎおよびｐは、同一または異なっていてもよく、０、１または２であり；および
Ｘ、ＹおよびＺは、フルオロである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【０００６】
好ましくは、Ｒ１は、シクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ２は、Ｎ−結合型トリアゾリルまたはＮ−結合型テトラゾリルである。より好ましくは、Ｒ２は、Ｎ−２結合型トリアゾリルまたはＮ−２結合型テトラゾリルである。好ましくは、Ｒ２は、非置換のＮ−２結合型トリアゾリルまたはＮ−２結合型テトラゾリルである。
【０００７】
好ましくは、ｐは０である。
好ましくは、ｍおよびｎは、同一または異なっていてもよく、０または１である。より好ましくは、ａ）ｍは０であって、ｎは１であるか、またはｂ）ｍは１であって、ｎは０である。
ｍおよび／またはｎが１であるとき、好ましくは、Ｘおよび／またはＹは、フェニル基のメタ位に結合する。
【０００８】
好ましくは、第１の態様によると、該化合物は、（Ｉａ）：
【化２】
で示される。
【０００９】
当然のことながら、本発明は、上記の好ましい基のあらゆる組み合わせを有する化合物を包含することが意図される。
【００１０】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物［式中、
Ｒ１がＣ１−６アルキル（好ましくは、エチル）またはＣ３−６シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）であり；
Ｒ２がＮ−結合型トリアゾリルまたはＮ−結合型テトラゾリルであり、その各々がＣ１−４アルキルまたはペルフルオロＣ１−４アルキルによって置換されていてもよく；
ｍおよびｎが同一または異なっていてもよく、０、１または２であり；
ｐが０であり；および
ＸおよびＹがフルオロである］
を提供する。
【００１１】
より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物［式中、
Ｒ１がエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２がＮ−２結合型トリアゾリルまたはＮ−２結合型テトラゾリルであり、；
ｍおよびｎが同一または異なっていてもよく、０または１であり；
ｐが０であり；および
ＸおよびＹがフルオロである］
を提供する。
【００１２】
なおより好ましくは、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物［式中、
Ｒ１がシクロプロピルであり；
Ｒ２が非置換のＮ−２結合型トリアゾリルまたはＮ−２結合型テトラゾリルであり、；
ａ）ｍが０であって、ｎが１であるか、またはｂ）ｍが１であって、ｎが０であり；
ｐが０であり；および
ＸおよびＹがフェニル基のメタ位に結合したフルオロである］
を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド（実施例１）；
２−フェニル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（実施例１７）；
２−フェニル−３−テトラゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（実施例３５）；および
２−（３−フルオロ−フェニル）−３−テトラゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド（実施例４５）である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、適当な酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；および塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸との塩基性塩などを包含する。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機性溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。かかる場合、溶媒和物が形成されうる。本発明は、その範囲内に、水和物を含有する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの過程によって生成されうる変化量の水を含有する化合物を包含する。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、その水和物を包含する。
【００１５】
以下、本発明の第１の態様において定義された化合物、その医薬上許容される塩およびその溶媒和物を「本発明の化合物」と称する。
本発明の化合物は、その多形を包含する。
本発明の化合物は、１以上の互変形態において存在しうる。全ての互変体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００１６】
本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体および全比率における異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態において存在していてもよい。本発明は、かかる全ての形態、特に、純粋な異性形態を包含する。異なる異性形態は、常法によって他の異性体から分離または分割してもよく、あるいはいずれかの所定の異性体を常法の合成法または立体特異的合成または不斉合成によって得てもよい。
【００１７】
本発明の化合物は、医薬組成物における使用が意図されるので、それらが各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量／重量基準である）な形態で提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用される純粋な形態を調製するために使用してもよく、これらのあまり純粋でない化合物調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含有するべきである。
【００１８】
本発明の化合物は、強力で選択的なＮＫ３アンタゴニストである。さらに、本発明の化合物は、ＷＯ９７／１９９２６に開示された化合物を越える医薬上有益な特性を示す。特に、本発明の化合物は、ＷＯ９７／１９９２６に開示された化合物よりも増加したイン・ビボ脳曝露量（brain exposure）を示す。当然のことながら、脳曝露量の増加は、ＣＮＳ障害を治療するための化合物において重要な特性である。
【００１９】
本発明の化合物は、既知の種々の方法において調製されうる。下記の反応スキームおよびそれ以下において、別記ないかぎり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは、第１の態様において定義したとおりである。これらの製法は、本発明のさらなる態様を形成する。
本明細書を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで示される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など・・・、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などのように示される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１にしたがって、式（ＩＩ）の化合物から、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬を用いる式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって調製されうる。好ましくは、該反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中において行われる。
【００２１】
スキーム１
【化３】
【００２２】
式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム２にしたがって、式（ＩＶ）の化合物から、塩基触媒による加水分解によって調製されうる。該変換に適当な塩基は、水酸化リチウムである。
【００２３】
スキーム２
【化４】
【００２４】
式（ＩＶ）の化合物は、反応スキーム３にしたがって、式（Ｖ）の化合物から、１，２，３トリアゾールなどの窒素含有複素環との反応によって調製されうる。好ましくは、該反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中において行われる。
【００２５】
スキーム３
【化５】
【００２６】
式（Ｖ）の化合物は、反応スキーム４にしたがって、式（ＶＩ）の化合物から、臭素化試薬を用いて調製されうる。適当な臭素化試薬は、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり、適当な溶媒は、四塩化炭素である。
【００２７】
スキーム４
【化６】
【００２８】
式（ＶＩ）の化合物は、反応スキーム５にしたがって、式（ＶＩＩ）の化合物のエステル化によって調製されうる。中間体カルボン酸塩化物は、塩化オキサリルなどの適当な試薬を用いて調製してもよく、次いで、それをメタノールとの反応によって、カルボン酸エステルに変換することができる。
【００２９】
スキーム５
【化７】
【００３０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム６にしたがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応によって調製されうる。好ましくは、該反応は、濃塩酸などの適当な酸の存在下、氷酢酸などの適当な溶媒中において、高温、適当には１０５℃にて行われる。
【００３１】
スキーム６
【化８】
【００３２】
式（ＩＩＩ）の化合物（スキーム１参照）は、反応スキーム７にしたがって、水素化などの条件および支持されたパラジウム触媒を用いて、式（Ｘ）の化合物を還元することによって調製されうる。
【００３３】
スキーム７
【化９】
【００３４】
式（Ｘ）の化合物は、反応スキーム８にしたがって、塩基の存在下、式（ＸＩ）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応によって調製されうる。該変換に適当な塩基は、水酸化カリウムである。
【００３５】
スキーム８
【化１０】
【００３６】
式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわち、Ｒ１が（Ｓ）−シクロプロピルである式（ＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム９にしたがって、式（ＸＩＩ）の化合物から、メチルアミンなどの適当な塩基の存在下における過ヨウ素酸との反応によって調製されうる。
【００３７】
スキーム９
【化１１】
【００３８】
式（ＸＩＩ）の化合物は、反応スキーム１０にしたがって、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、シクロプロピルリチウム（臭化シクロプロピルとｔｅｒｔブチルリチウムからその場で生成される）との反応によって調製されうる。
【００３９】
スキーム１０
【化１２】
【００４０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム１１にしたがって、市販のベンズアルデヒド（ＸＩＶ）から、バリノールとの反応、次いで、アルコール官能基のそのトリメチルシリルエーテルとしての保護によって調製されうる。
【００４１】
スキーム１１
【化１３】
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の製法についてのさらなる詳細は、下記の実施例のセクションにおいて示す。
【００４３】
本発明の化合物は、単独で調製してもよく、または少なくとも２つ、例えば、５個から１０００個の化合物、より好ましくは、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製してもよい。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス（split and mix）」法によって、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプルパラレル合成によって、当業者に既知の手法によって調製すればよい。かくして、さらなる態様によれば、少なくとも２つの本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００４４】
上記に記述したように、ペプチド性ＮＫ３受容体アゴニストを用いた知見は、ＮＫＢが、ＮＫ３受容体を活性化することによって、気道、皮膚、脊髄および黒質線状体経路における神経系入力の調節において重要な役割を有することを示唆する。
したがって、さらなる態様によると、本発明は、医薬、好ましくは、ヒトの医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４５】
またさらなる態様によると、本発明は、ＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる態様によると、本発明は、治療の必要な哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法を提供する。
【００４６】
好ましいＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態は、ＣＮＳ障害、例えば、鬱病（該用語は、双極性（躁）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、精神病性特徴、緊張病性特徴、憂鬱性特徴、非典型的特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）もしくは分娩後発症を伴うまたは伴わない単発または再発性大鬱病エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病に関連する不安、心因性鬱病、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的病状に起因する抑鬱障害を包含する）；不安障害（全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、動揺、緊張、精神病患者における社会的または感情的引きこもり、パニック障害、および強迫障害を包含する）；恐怖症（広場恐怖症および社会恐怖症を包含する）；精神病および精神異常（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様疾患、急性精神病、アルコール精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁病を包含する）、躁鬱病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執障害および妄想障害、産褥期精神障害、およびアルツハイマー病などの神経変性障害に関連した精神病を包含する）；外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；認識障害（例えば、注意、適応、記憶（記憶障害、健忘症、健忘性障害および加齢に関連した記憶障害）および言語機能を包含する認識機能の障害、および卒中、アルツハイマー病、エイズに関連した痴呆または他の痴呆状態、ならびにせん妄または鬱病などの認識低下（偽痴呆状態）を引き起こしうる他の急性または亜急性状態の結果としての認識障害の治療）；痙攣性障害、例えば、癲癇（単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、アブサンス発作を包含する全身性発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を包含する）；性心理機能不全（性的関心欠損症（低リビドー）、性的刺激または興奮欠損症、オルガズム機能不全、女性オルガズム欠損症および男性オルガズム欠損症、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、女性性的欲求障害（ＦＳＤＤ）、およびＳＳＲＩクラスの抗鬱剤治療によって誘導された性機能不全副作用を包含する）；睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常（dyssomnia）、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含する）；摂食行動の障害（神経性無食欲症および神経性食欲昂進症を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加している障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中度および重度）、運動不能、硬直、バランスおよび調整における障害、および姿勢の障害を包含する運動機能欠損および／または運動障害の軽減を包含する）、パーキンソン病における痴呆、ハンティングトン病における痴呆、神経安定薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジー、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄傷害などの後の神経変性、および脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症を包含する）；禁煙または喫煙量または喫煙頻度の低下を包含する薬物濫用（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、アヘン、例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ、鎮静剤、睡眠薬、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬、例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンまたはその組み合わせの濫用）からの離脱；疼痛（神経因性疼痛（糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛または癌に関連した疼痛；ＡＩＤＳ関連およびＨＩＶ関連ニューロパシー；化学療法誘導性ニューロパシー；神経痛、例えば、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛；交感神経依存性疼痛および身体外傷、切断、癌、毒または慢性炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチおよび骨関節炎に起因する疼痛；反射性交感神経性ジストロフィー、例えば、肩／手症候群を包含する）、急性疼痛（例えば、筋骨格疼痛、術後疼痛および外科的手術痛）、炎症性疼痛および慢性疼痛、普通は痛くない感覚に付随する疼痛、例えば「しびれる感覚（pins and needles）」（錯感覚および異常錯感覚）、接触感受性増加（知覚過敏）、無害刺激後の痛い感覚（動的、静的または温度的異痛）、侵害刺激に対する感受性増加（温熱、寒冷、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の持続性痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚系経路の不在もしくは欠損（痛覚鈍麻）、偏頭痛に付随する疼痛、および非心臓性胸痛を包含する）；およびある特定のＣＮＳ−媒介性障害（例えば、嘔吐、過敏性大腸症候群および非潰瘍性消化不良）である。
【００４７】
より好ましいＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態は、鬱病；不安障害；恐怖症；精神病および精神異常；外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；禁煙または喫煙量または喫煙頻度の低下を包含する薬物濫用からの離脱；過敏性大腸症候群；認識障害；痙攣性障害；性心理機能不全；睡眠障害；摂食行動の障害；神経変性疾患；疼痛；嘔吐；過敏性大腸症候群；および非潰瘍性消化不良である。
【００４８】
よりなお好ましいＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態は、鬱病；不安障害；恐怖症；および精神病および精神異常（特に、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様疾患）である。
【００４９】
本明細書において、「治療」に対する言及が、予防、再発予防および症状（軽度、中度、または重度）の抑制または緩和ならびに確立された病状の治療にまで及ぶことは、明らかであろう。本発明の化合物は、化学原料のまま投与してもよいが、好ましくは、活性成分は、医薬処方として提供される。
【００５０】
さらなる態様によると、本発明は、本発明の化合物を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤および／または賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」なければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならない。
【００５１】
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた通常の手法にしたがって、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と混合することによって調製された通常の剤形において投与すればよい。これらの手法は、所望の製剤に適当なように、材料を混合、造粒および圧縮または溶解することを含みうる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されればよく、ヒトを包含する哺乳動物への経口、局所または非経口投与に適合した形態を包含する。
【００５３】
該組成物は、いずれかの経路による投与のために処方すればよい。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００５４】
本発明の非経口処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、浸漬した包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、また、軟膏およびクリームにおける薬物浸透および皮膚軟化を補助するために、適当な通常の添加剤、例えば、保存料、溶媒を含有していてもよい。
【００５５】
該処方は、また、適合性の通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、該処方の約１％〜約９８％配合されていてもよい。より普通には、それらは、該処方の約８０％までを形成するであろう。
【００５６】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成形用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬実施においてよく知られた方法にしたがい、被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に、水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸、および所望により、通常のフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００５７】
座剤は、通常の座剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
【００５８】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌した後、バイアルまたはアンプル中に充填および密封することができる。
【００５９】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を上げるために、該組成物をバイアルに充填後、凍結させ、真空下で水を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密封し、使用前に該液体を復元するために、注射用水を入れた添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液は、該化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌をろ過によって行うことができないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌後、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、該化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に含有させる。
【００６０】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性成分を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、好ましくは、５０−５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人治療に用いるような投与量は、投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１日につき１０〜３０００ｍｇ、例えば、１日につき１５００ｍｇである。かかる投与量は、１日につき０．１〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。
【００６１】
本発明の化合物の個々の投与量の最適な量および投与間隔は、治療されている病状の性質および程度、投与形態、経路および部位、および治療されている特定の哺乳動物によって決定され、かかる最適量および投与間隔は、通常の技術によって決定できることは、当業者によって理解されるであろう。また、当業者が、通常の治療コース決定試験を用いて、最適な治療コース、すなわち、所定の日数の間、１日に与えられる本発明の化合物の投与回数を決定することができることは、当業者に明らかであろう。
本発明の化合物を上記の投与量範囲で投与する場合、毒物学的な影響は示されない。
【００６２】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示によりそれらが完全に示されるかの如く本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかのように、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【００６３】
下記の非限定的な実施例は、本発明を説明するものである。
略語
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ Ｎ−［（ジメチルアミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ４，５ｂピリジン−１−イルメチレン］Ｎ−メチルメタアナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−Ｃｌ トリメチルシリルクロリド
【００６４】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ ６０ ４００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００またはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ２５０で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ，δ単位）で表す。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットダブレット）、ｄｔ（ダブレットトリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（幅広）で示す。
低分解能マススペクトル（ＭＳ）は、ＨＰ１１００シリーズ分光計で記録し；ＭＳおよび液体クロマトグラフィーＭＳは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭＳ２ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ分光計で記録した。全マススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学的イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）下で、または高速原子爆撃（ＦＡＢ）法によって取得した。全反応は、ＵＶ光、５％エタノール性ホスホモリブデン酸、ｐ−アニスアルデヒド溶液、水性過マンガン酸カリウムまたはヨウ化カリウム／塩化白金水溶液で視覚化される０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上の薄層クロマトグラフィーによってモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。
【００６５】
中間体
中間体１：（Ｓ）−２−（ベンジリデン−アミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール
【化１４】
（Ｓ）−（＋）−バリノール（４．１６ｇ，４０．３ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解し、硫酸マグネシウム（２０ｇ）を加え、該混合物を０℃に冷却し、ベンズアルデヒド（４．２８ｇ，４０．３ｍｍｏｌ，１当量）で滴下処理した。０℃で２時間、次いで、周囲温度で１８時間攪拌を続けた。反応混合物をろ過し、真空下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（６．７ｇ，８７％）。
ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】
中間体２：（Ｓ）−２−［（３−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール
【化１５】
３−フルオロベンズアルデヒドを用いて、中間体１に類似の方法で、標題化合物を調製した。
【００６７】
中間体３：（Ｓ）−２−［（２−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール
【化１６】
２−フルオロベンズアルデヒドを用いて、中間体１に類似の方法で、標題化合物を調製した。
【００６８】
中間体４：ベンジリデン−（（Ｓ）−２−メチル−１−トリメチルシラニルオキシメチル−プロピル）−アミン
【化１７】
中間体１（６．７ｇ，３５ｍｍｏｌ，１当量）を乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下、トリエチルアミン（５．４ｍＬ，３８．５ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＴＭＳ−Ｃｌ（４．９ｍＬ，３８．５ｍｍｏｌ，１．１当量）で処理した。該混合物を周囲温度で７２時間攪拌し、ろ過し、次いで、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ液を真空下で蒸発乾固させて、標題化合物を無色油として得た（８．４３ｇ，９１％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.01 (9H, s), 0.88 - 0.90 (6H, m), 1.87 - 1.95 (1H, m), 2.92 - 2.97 (1H, m), 3.59 - 3.64 (1H, m), 3.82 - 3.85 (1H, m), 7.22 - 7.37 (3H, m), 7.68 - 7.73 (2H, m), 8.17 (1H, s)
【００６９】
中間体５：（３−フルオロ−ベンジリデン）−（（Ｓ）−２−メチル−１−トリメチルシラニルオキシメチル−プロピル）−アミン
【化１８】
中間体２を出発材料として用いて、中間体４に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.01 (9H, s), 0.86 - 0.90 (6H, m), 1.87 - 1.95 (1H, m), 2.94 - 2.98 (1H, m), 3.58 - 3.63 (1H, m), 3.81 - 3.84 (1H, m), 7.04 - 7.06 (1H, m), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 8.13 (1H, s)
【００７０】
中間体６：（２−フルオロ−ベンジリデン）−（（Ｓ）−２−メチル−１−トリメチルシラニルオキシメチル−プロピル）−アミン
【化１９】
中間体３を出発材料として用いて、中間体４に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.01 (9H, s), 0.86 - 0.90 (6H, m), 1.87 - 1.95 (1H, m), 2.95 - 3.00 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.80 - 3.84 (1H, m), 6.99 - 7.04 (1H, t), 7.09 - 7.13 (1H, t), 7.31-7.33 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, t), 8.45 (1H, s)
【００７１】
中間体７：（Ｓ）−２−［（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール
【化２０】
臭化シクロプロピル（４．６４ｇ，３８．４ｍｍｏｌ，１．２当量）をアルゴン下、乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中における１．７Ｍ溶液を４５ｍＬ，７６．５ｍｍｏｌ，２．４当量）で処理した。１０分後、冷却をやめ、該混合物を室温で１時間攪拌した。−４０℃に再冷却後、中間体４（８．４３ｇ，３２ｍｍｏｌ，１当量）の乾燥ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中溶液を加え、−４０℃で１．５時間、攪拌を続けた。５Ｍ ＨＣｌを加え（５０ｍＬ）、相を分離した。水相をジエチルエーテルで洗浄し（廃棄し）、次いで、ジエチルエーテルの存在下、ＫＯＨペレットでｐＨ＞１０に塩基性化した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで、真空下で蒸発乾固させて標題化合物を無色油として得た（６．４２ｇ，８６％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.13 - 0.15 (1H, m), 0.34 - 0.37 (2H, m), 0.60 - 0.70 (1H, m), 0.83 (3H, d, J = 7Hz), 0.91 (3H, d, J = 7Hz), 0.98 - 1.00 (1H, m), 1.71 - 1.77 (1H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 3.00 (1H, d, J = 8Hz), 3.32 および 3.36 (1H, dd, J = 5 and 11Hz), 3.59 および 3.61 (1H, dd, J = 5 and 11Hz), 7.25 - 7.42 (5H, m); m/z(APCI): 234 [M+H]+
【００７２】
中間体８：（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−３−メチル−ブタン−１−オール
【化２１】
中間体５を出発材料として用いて、中間体７に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.15 - 0.17 (1H, m), 0.35 - 0.38 (2H, m), 0.65 - 0.67 (1H, m), 0.83 (3H, d, J = 7Hz), 0.91 (3H, d, J = 7Hz), 1.00-1.03 (1H, m), 1.70 - 1.77 (1H, m), 2.40 - 2.44 (1H, m), 2.99 (1H, d, J = 9Hz), 3.36 および 3.38 (1H, dd, J = 5 および 11Hz), 3.59 および 3.62 (1H, dd, J = 5 および 11Hz), 6.94-6.97 (1H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.26-7.29 (IH, m)
【００７３】
中間体９：（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−３−メチル−ブタン−１−オール
【化２２】
中間体６を出発材料として用いて、中間体７に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.18 - 0.19 (1H, m), 0.36 - 0.40 (2H, m), 0.66 - 0.68 (1H, m), 0.82 (3H, d, J = 7Hz), 0.89 (3H, d, J = 7Hz), 1.14-1.17 (1H, m), 1.69 - 1.75 (1H, m), 2.32 - 2.36 (1H, m), 3.27 (1H, d, J = 9Hz), 3.36 および 3.39 (1H, dd, J = 5 および 11Hz), 3.59 および 3.60 (1H, dd, J = 5 および 11Hz), 7.00-7.04 (1H, t), 7.12-7.14 (1H, t), 7.21-7.24 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, t)
【００７４】
中間体１０：（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチルアミン（塩酸塩）
【化２３】
中間体７（１．６７ｇ，７．２ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、水性メチルアミン（４０％水溶液を９ｍＬ）を加えた。該混合物をＨ５ＩＯ６（５．３０ｇ，２３．３ｍｍｏｌ，３．２当量）の水（５ｍＬ）中溶液で処理した。最初の発熱が観察された（約５０℃）。周囲温度で２４時間後、いくらかの出発材料がｔｌｃ（ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：９：９０）によって明らかにされたので、該混合物を３０分間熱還流した。室温に冷却後、水（５ｍＬ）および水性メチルアミン（５ｍＬ）中におけるさらなる量のＨ５ＩＯ６（１．８ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、周囲温度でさらに１８時間、攪拌を続けた。全不溶性材料をろ過によって除去し、メタノールで洗浄した。ろ液および洗浄液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（ｘ５）と水の間に分配した。合わせた有機抽出物を真空下で低量に濃縮し、５Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。少量まで減らした後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、ジエチルエーテルの存在下、ＫＯＨペレットで塩基性化した（ｐＨ＞１０まで）。相を分離し、有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液をＨＣｌ（エーテル中における１Ｍ溶液を１０ｍＬ）で処理し、生成物をろ過によって収集した（０．９７２ｇ，７４％）。
1H NMR [400MHz, DMSO-d6] 0.36 - 0.38 (1H, m), 0.47 - 0.49 (1H, m), 0.60 -0.65 (2H, m), 1.30 - 1.35 (1H, m), 3.54 - 3.58 (1H, m), 7.35 - 7.44 (3H, m), 7.55 - 7.58 (2H, m), 8.71 (3H, brs, 交換可能); [α]28D= +45.9° (MeOH中c=1)
【００７５】
中間体１１：（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（塩酸塩）
【化２４】
中間体８を出発材料として用いて、中間体１０に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR [400MHz, DMSO-d6] 0.39- 0.42 (1H, m), 0.47 - 0.51 (1H, m), 0.60 -0.67 (2H, m), 1.29 - 1.35 (1H, m), 3.59 - 3.62 (1H, m), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.39 - 7.41 (1H, m), 7.45 - 7.51 (2H, m), 8.73 (3H, brs, 交換可能); [α]25D= +42.1° (EtOH中c=1)
【００７６】
中間体１２：（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（塩酸塩）
【化２５】
中間体９を出発材料として用いて、中間体１０に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR [400MHz, DMSO-d6] 0.29- 0.32 (1H, m), 0.49 - 0.52 (1H, m), 0.64 -0.67 (2H, m), 1.37 - 1.43 (1H, m), 3.80 - 3.82 (1H, m), 7.24- 7.32 (2H, m), 7.43- 7.45 (1H, m), 7.78 - 7.80 (1H, m), 8.80 (3H, brs, 交換可能)
【００７７】
中間体１３：（Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−酪酸，（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩
【化２６】
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（２３．８ｇ，２００ｍｍｏｌ，１当量）および（ＲＳ）−イソプロピルフェニル酢酸（３５ｇ，２００ｍｍｏｌ，１当量）のエタノール（１８０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中溶液を攪拌し、ほぼすぐに白色沈殿を得た。該混合物を熱還流して溶液にし、次いで、室温にゆっくりと冷却した。白色結晶をろ過によって収集し、次いで、６０％エタノール／４０％水から２回再結晶化して標題化合物を得た（１４．７ｇ，４９％）。
1H NMR (250MHz, MeOH-d4) 0.64 (3H, d, 6.7Hz), 1.07 (3H, d, 6.5Hz), 1.56 (3H, d, 6.9Hz), 2.29 (1H, m), 2.97 (1H, d, 10.9Hz), 4.35 (1H, q, 6.9Hz), 7.14-7.43 (10H, m)
【００７８】
中間体１４：（Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−酪酸
【化２７】
中間体１３（１４．７ｇ，４９ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中懸濁液を１０％水性硫酸で酸性化し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を０℃に冷却して、標題化合物を白色固体として得た（８．６５ｇ，９９％）。
1H NMR (250MHz, CDCl3): 0.70 (3H, d, 6.7Hz), 1.08 (3H, d, 6.5Hz), 2.33 (1H, m), 3.14 (1H, d, 10.6Hz), 7.24-7.33 (5H, m);
［α］２３．９Ｄ＝＋６５．２°（ＭｅＯＨ中ｃ＝１）
【００７９】
中間体１５：（Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−ブチルアミド
【化２８】
中間体１４（６．５８ｇ，３７ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（４．８ｍＬ，５５ｍｍｏｌ，１．５当量）および触媒的ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。該反応物を室温で９０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、０°に冷却後、水性アンモニア（３２％，１５０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を室温に温めた。攪拌を１５時間続け、次いで、酢酸エチルを加え、攪拌をさらに３０分間続けた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６．３５ｇ，９７％）。
1H NMR (250MHz, DMSO-d6): 0.60 (3H, d, 6.7Hz), 0.96 (3H, d, 6.5Hz), 2.24 (1H, m), 2.96 (1H, d, 10.7Hz), 6.74 (2H, brs), 7.19-7.33 (5H, m);
［α］２９．１Ｄ＝＋５３．０°（ＭｅＯＨ中ｃ＝１）
【００８０】
中間体１６：（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピルアミン
【化２９】
ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン（２３．１ｇ，５３ｍｍｏｌ，１．５当量）のアセトニトリル／水（１００ｍＬ，１：１）中溶液に、中間体１５（６．３５ｇ，３６ｍｍｏｌ，１当量）のアセトニトリル／水（１：１，１００ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。攪拌を２時間続けた。該アセトニトリルを真空下で除去し、水性残渣を３０％水性Ｈ２ＳＯ４で酸性化した。反応混合物をエーテル（廃棄した）で抽出し、次いで、５０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化した。塩基性水相をジクロロメタンで抽出し、得られた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を５％メタノール／酢酸
エチル（０．５％水性アンモニアを加えた）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３．５ｇ，６５％）。
1H NMR (250MHz, CDCl3): 0.77 (3H, d, 6.8Hz), 0.98 (3H, d, 6.7Hz), 1.85 (1H, m), 3.60 (1H, d, 7.2Hz), 7.20 - 7.33 (5H, m);
［α］２９．６Ｄ＝−１０．５°（ＤＣＭ中ｃ＝１．２５）
【００８１】
中間体１７：１−シクロブチル−１−フェニル−メタノンオキシム
【化３０】
１−シクロブチル−１−フェニル−メタノン（Aldrich Chemical Company）（１０．０ｇ，６２ｍｍｏｌ，１当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．４６ｇ，９４ｍｍｏｌ，１．５当量）のエタノール（６０ｍＬ）中混合物をＫＯＨ（１７．５ｇ，３１２ｍｍｏｌ，５当量）の水（３０ｍＬ）中溶液で処理した。該混合物を２４時間熱還流した後、冷却し、氷／水浴中に注ぎ入れた。濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化することにより、白色固体を得、それをろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。エーテル／ペトロールからの再結晶化により、標題化合物を白色結晶として得た（９．６ｇ，６８％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
式（Ｘ）の中間体１８−２１（表１参照）は、中間体１７と同様に調製された。
【００８３】
【化３１】
【表１】
【００８４】
中間体２２：（Ｓ）−１−シクロブチル−１−フェニル）−メチルアミン（塩酸塩）
【化３２】
中間体１７（６．１８ｇ，３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、炭上の１０％パラジウム触媒（０．４７ｇ）を加えた。反応混合物を室温および大気圧下で３時間水素化した。混合物をろ過し、ＨＣｌ（エーテル中の１Ｍ溶液を３５ｍＬ）を加えた。真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６．７ｇ，９６％）。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) 1.70-2.05 (5H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 10 Hz), 7.37-7.46 (5H, m)
【００８５】
式（ＩＩＩ）の中間体２３−２５（表２参照）は、中間体２２と同様に調製された。
【００８６】
【化３３】
【表２】
【００８７】
中間体２６：１−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンオキシム
【化３４】
シクロプロピル−（４−フルオロフェニル）メタノン（Aldrich Chemical Company）（６．５６ｇ，４０ｍｍｏｌ，１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．４５ｇ，６４ｍｍｏｌ，１．６当量）およびピリジン（３０ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水および飽和水性ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：５〜１：２勾配溶出）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（６．０ｇ，８４％）。生産物 ＥおよびＺ幾何異性体の２：１混合物。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) 0.49-0.51 (m), 0.68-0.70(m), 0.74-0.76(m), 0.86-0.89(m) (4H in total), 1.68-1.70(m), 2.11-2.15(m) (1H in total), 7.11-7.22 (m), 7.40-7.44(m), 7.53-7.57 (m) (4H in total)
【００８８】
中間体２７：１−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンＯ−ベンジルオキシム
【化３５】
中間体２６（１３．８７ｇ，７７ｍｍｏｌ，１当量）の乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液を４．０３ｇ，１００ｍｍｏｌ，１．３当量）を少量加えた。添加完了後、反応混合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで、４０分にわたり、臭化ベンジル（１７．１ｇ，１００ｍｍｏｌ，１．３当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。次いで、反応物を室温に温め、攪拌を５時間続けた。０℃に冷却後、反応物をエタノール／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）溶液でクエンチした。ブライン（４０ｍＬ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（４ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発乾固させることによって油を得、それを、ジクロロメタン／石油エーテル（４０−６０℃）（１５−５０％勾配）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明油として得た（１．８９ｇ，９％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.59-0.62, (2H, m), 0.89 0.94, (2H, m), 2.21-2.28, (1H, m), 5.20, (2H, s), 6.99-7.03, (2H, t), 7.30-7.43, (7H, m)
【００８９】
中間体２８：１−シクロプロピル−１−フェニル−メタノンＯ−ベンジルオキシム
【化３６】
中間体２１を出発材料として用いて、中間体２７に類似の方法で、標題化合物を調製した。
ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
中間体２９：（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−メチルアミン
【化３７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１，１−ジフェノールブタン−１−オール（１．６６ｇ，６．５ｍｍｏｌ，２．５当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液をボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ溶液を１３．２ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ，５当量）で２０分にわたって処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、温度を０℃以下に維持しながら、中間体２７（０．７ｇ，２．６ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。添加が完了した時、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に温め、１８時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、室温で６時間攪拌した。０℃に再冷却し、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に塩基性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮乾固させた。残渣を、０−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（０．３３ｇ，７７％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.24 - 0.33, (2H, m), 0.47- 0.50, (1H, m), 0.58-0.61, (1H, m),1.05 - 1.12, (1H, m) 3.18, (1H, d, J= 13Hz), 6.96-7.05, (2H, m), 7.35-7.41, (2H, m)
【００９１】
中間体３０：１−シクロプロピル−１−フェニル−メチルアミン
【化３８】
中間体２８を出発材料とし、ボランＴＨＦ複合体を還元剤として用いて、中間体２９に類似の方法で、標題化合物を調製した。ＨＣｌ塩：
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) 0.41-0.44 (1H, m), 0.58-0.67 (2H, m), 0.79-0.85 (1H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 10 Hz), 7.41-7.49 (5H, m)
【００９２】
中間体３１：１−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−メタノール
【化３９】
２−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ，８．１ｍｍｏｌ，１当量）をエーテル（５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液を１７ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加え、反応混合物を室温に温め、１５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと加え、さらに水を加えて、全ての無機残渣を溶解させた。水相をエーテル（ｘ３）で抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、０−３０％エーテル／ペトロールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．７９ｇ，５９％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.38-0.52 (3H, m), 0.60-0.66 (1H, m), 1.25-1.29 (1H, m), 2.07 (1H, dd, J = 4 Hz, 1Hz), 4.37 (1H, dd, J = 8 Hz, 4Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m)
【００９３】
中間体３２：１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール
【化４０】
３−フルオロベンズアルデヒドを用いて、中間体３１に類似の方法で、標題化合物を調製した。
ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ）：１４９［ＭＨ＋−Ｈ２０］＋
【００９４】
中間体３３：１−（１−アジド−１−シクロプロピル−メチル）−２−フルオロ−ベンゼン
【化４１】
中間体３１（０．７９ｇ，４．７ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、氷／水浴中で冷却した。アジ化ジフェニルホスホリル（１．４３ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＤＢＵ（０．７９ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下し、反応混合物を室温に温めた。１５時間、攪拌を続けた。反応物を５Ｍ ＨＣｌ、水およびエーテルの間に分配した。有機相を分離し、水、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０−３０％エーテル／ペトロールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ）：１６４［ＭＨ＋−Ｎ２］＋
【００９５】
中間体３４：１−（１−アジド−１−シクロプロピル−メチル）−３−フルオロ−ベンゼン
【化４２】
中間体３２を用いて、中間体３３に類似の方法で、標題化合物を調製した。
ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ）：１６４［ＭＨ＋−Ｎ２］＋
【００９６】
中間体３５：１−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（塩酸塩）
【化４３】
中間体３３（０．３０３ｇ，１．６ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（４９７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、室温で１８時間攪拌を続けた。水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、混合物を８時間熱還流し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をエーテルと２Ｍ ＨＣｌの間に分配した。有機相を水で洗浄し、廃棄した。合わせた水相を氷水浴中で冷却し、次いで、水酸化ナトリウムで塩基性化し、エーテル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＨＣｌ（エーテル中１Ｍ）の添加により、標題化合物を白色固体として得た（１３２ｍｇ，４１％）。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) 0.38-0.43 (1H, m), 0.60-0.68 (2H, m), 0.83-0.86 (1H, m), 1.42-1.51 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 10 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m)
【００９７】
中間体３６：１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（塩酸塩）
【化４４】
中間体３４を用いて、中間体３５に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) 0.43-0.47 (1H, m), 0.59-0.70 (2H, m), 0.79-0.88 (1H, m), 1.32-1.40 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 10 Hz), 7.14-7.19 (1H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.46-7.50 (1H, m)
【００９８】
中間体３７：３−メチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリンカルボン酸
【化４５】
イサチン（９．７ｇ，６６ｍｍｏｌ，１当量）を氷酢酸（１８０ｍＬ）中、室温で攪拌し、３−フルオロプロピオフェノン（１０ｇ，６６ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。反応物を次いで、７５℃に加熱した。１０分後、濃ＨＣｌ（６６ｍＬ）を加え（暗赤色溶液を得た）、反応物を次いで、１０５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、水（３３０ｍＬ）を加えてベージュ色の固体を得、それをろ過によって収集して、水で洗浄した。さらに、静置して、母液から固体を沈殿させた。２時間後、第２バッチの物質を収集し、水およびエーテルで洗浄した。両バッチを合わせて、４．８７ｇ（２６％）の標題化合物を得た。
ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
中間体３８：３−メチル−２−フェニル−キノリンカルボン酸
【化４６】
プロピオフェノンを出発材料として用いて、中間体３７に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR [400MHz, DMSO-d6] 2.38, (3H,s), 7.48 - 8.06, (9H, m)
【０１００】
中間体３９：３−メチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリンカルボン酸，メチルエステル
【化４７】
中間体３７（３５ｇ，１２５ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（２−３滴）を加え、次いで、塩化オキサリル（３７ｍＬ，４２３ｍｍｏｌ，３．４当量）をゆっくりと加えた。反応物を室温で１５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、９０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと１０％水性重炭酸ナトリウムの間に分配し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。２５％石油エーテル／ジクロロメタン−１００％ジクロロメタンで溶出するシリカ上での粗生成物のクロマトグラフィーにより、標題化合物を薄黄色固体として得た（２４．４ｇ，６６％）。
ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
中間体４０：３−メチル−２−フェニル−キノリンカルボン酸，メチルエステル
【化４８】
中間体３８を出発材料として用いて、中間体３９に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR [400MHz, CDCl3] 2.40(3H, s), 4.08(3H, s), 7.44- 7.73 (8H, m), 8.14(1H, d)
【０１０２】
中間体４１：３−ブロモメチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４９】
中間体３９（１４．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．５ｇ，６０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応物を熱還流した後、ＡＩＢＮ（５００ｍｇ）を一度に加えた。加熱を１５時間続け、次いで、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で繰り返し洗浄し（わずかに残ったスクシンイミドを除去するために）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。エーテルでトリチュレートすることにより、標題化合物を薄黄色固体として得た（１８ｇ，９７％）。
ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：３７４／３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
中間体４２：３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化５０】
中間体４０を出発材料として用い、溶媒としてアセトニトリルを用いて、中間体４１に類似の方法で、標題化合物を調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３５６，３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
中間体４３：２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルおよび中間体４４：２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化５１】
１，２，３トリアゾール（０．６２８ｇ，９．１１ｍｍｏｌ，１．３当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中冷却溶液に、温度を１０℃以下に維持しながら、水素化ナトリウム（油中６０％分散液を０．３０８ｇ，７．７１ｍｍｏｌ，１．１当量）を２時間にわたって加えた。添加が完了した時、反応物を室温に温め、９０分間攪拌した。該溶液を９０分にわたって、中間体４１（２．６２ｇ，７．０１ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ中溶液に滴下した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を０−２５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で精製して、黄色固体として中間体４３（０．７７４ｇ，３１％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋および中間体４４（０．８７７ｇ，３５％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１０５】
式（ＩＶａ）の中間体４５−５６（表３参照）は、出発材料として中間体４１または４２、および適当な窒素含有複素環を用いて、中間体４３および４４と同様に調製された。
【化５２】
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
中間体５７：２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸
【化５３】
中間体４３（８．０ｇ，２２ｍｍｏｌ，１当量）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、水（１００ｍＬ）中における水酸化リチウム一水和物（２．８ｇ，６６ｍｍｏｌ，３当量）を徐々に加えた。反応混合物を４時間熱還流し、室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いでろ過し、真空下で乾燥させて標題化合物を得た（５．７ｇ，７５％）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
式（Ｖ）の中間体５８−７０（表４参照）は、中間体５７と同様に調製された。
【化５４】
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
中間体７１：（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン
中間体７１は、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
【０１１１】
実施例
実施例１：２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド
【化５５】
中間体５７（５．５ｇ，１６ｍｍｏｌ，１当量）、中間体１０（３．２ｇ，１７ｍｍｏｌ，１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（８．３ｍＬ）のＤＭＦ中溶液を２０分間攪拌後、氷／水浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（６．１ｇ，１６ｍｍｏｌ，１当量）を徐々に加え、反応物をゆっくりと室温に温めた。さらに４８時間攪拌を続けた後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣を２０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するクロマトグラフィー（Jones flashmaster）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４．９５ｇ，６０％）。
1H NMR [250MHz, DMSO-d6, 353K] [HCl 塩] 0.33 - 0.61 (4H, m), 1.20 - 1.54 (1H, m), 4.56 (1H, t, J = 8.5), 5.66 (2H, brs), 7.03 - 7.42 (9H, m), 7.45 (2H, s), 7.58 - 7.71 (1H, m), 7.80 - 7.86 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J = 9.13 および 1.2), 9.06 (1H, d, J = 15.0)
【０１１２】
式（Ｉｂ）の実施例２−４３（表５参照）は、示される出発材料から、実施例１と同様に調製された。
【化５６】
【０１１３】
【表５−１】
【表５−２】
【表５−３】
【０１１４】
生物学的アッセイ
ＮＫ結合アフィニティーの測定
本発明の化合物のＮＫ結合アフィニティーは、下記のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて決定された（例えば、H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 1997, 281(3), 1303-1311; H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1), 373-381; G. A. M. Giardina et al J.Med.Chem 1999, 42, 1053-1065参照）。１２５ＩサブスタンスＰ、１２５Ｉ ＮＫＡおよび１２５Ｉ［ＭｅＰｈｅ７］−ＮＫＢを各々、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体の結合ＳＰＡに用いた。ポリスチレン・リードシーカーＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences）を、アッセイバッファー（７５ｍＭトリスｐＨ７．８、７５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｃｈａｐｓ、１ｍＭ ＰＭＳＦ）中、ビーズ／膜比２０：１（ｗ／ｗ）で、ＮＫ１、ＮＫ２またはＮＫ３を発現しているＣＨＯセイルラインから調製した細胞膜と混合した。該混合物を氷上に３０分間置いて、膜／ビーズ複合体を形成させた後、ＢＳＡを最終濃度１％まで加えた。さらに氷上で３０分インキュベーション後、該ビーズ／膜複合体をアッセイバッファーで２回洗浄し、アッセイバッファー中に懸濁した。次いで、１２５Ｉ標識したリガンドをビーズ／膜複合体に加えた。次いで、得られた混合物の３０μｌを、５０％ＤＭＳＯ中において予め分注した１μｌの化合物を含有するＮａｌｇｅｎ ＮＵＮＣ３８４−ウェルプレートの各ウェルに分注した。次いで、該プレートを密閉し、１１００ｒｐｍで短時間（pulse）スピンした。振盪しながら室温で３時間インキュベーション後、該プレートを１１００ｒｐｍで２分間スピンし、Ｖｉｅｗｌｕｘイメージャー（PerkinElmer）中で５分間、６１８−ｎｍフィルターを用いて測定した。各受容体に結合する放射性リガンドの阻害は、シグナルの減少によって測定された。ｐＫｉ値は、分離した実験において決定された各リガンドのＫｄを用いて計算された。
【０１１５】
脳曝露量の測定
本発明の化合物を１％メチルセルロース（ｗ／ｖ）懸濁液として、ラットに経口投与した（３ｍｇ／ｋｇ）。設定時間間隔後にラットを殺し、脳ホモジネート中における本発明の化合物の濃度を、蛋白沈殿後、脳ホモジネートにおいて調製された標準に対する該抽出物のＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析によって決定した。時間に対する脳濃度のグラフを１２時間にわたってプロットした。曲線下の面積（ＡＵＣ，単位＝時間．ｎｇ／ｇ脳）を脳曝露量の測定値とした。
本発明の化合物の治療可能性は、ＮＫ３アゴニストによって駆動される行動の反転を測定することによって（例えば、Life Sciences 1995, 56, PL27-PL32 および Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002, 80, 482-488に記載されたようなアレチネズミにおける体側性回転；またはBr. J. Pharmacol. 1997, 122, 715-725に記載されるようなモルモットの激しい震え）、または機構的相関によって（例えば、Gueudet et al., Synapse, 1999, 33, 71-79に記載されるようなドーパミン細胞発火の電気生理学）評価することができる。
本発明の化合物は、強力なＮＫ３受容体アンタゴニストである。本発明の化合物は、ＮＫ１およびＮＫ２受容体よりも、ＮＫ３受容体に選択的に結合する。上記で論じたように、本発明の化合物は、イン・ビボでのより大きな脳曝露量を有する。
【０１１６】
本明細書に記載される実施例は、ＮＫ３に対して、７．５よりも高いｐＫｉを与えた。
【表６】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なキノリン誘導体、その製法、それを含有する医薬組成物、および医薬としての、特に中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の治療における医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
哺乳動物ペプチドニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）をも包含するタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。薬理学的および分子生物学的証拠は、ＴＫ受容体の３つのサブタイプ（ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）の存在を示している。ＮＫＢは優先的にＮＫ３受容体に結合するが、より低いアフィニティーで他の２つの受容体も認識する（Maggi et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93）。
【０００３】
選択的ペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストが知られており（Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125-135）、ペプチド性ＮＫ３受容体アゴニストを用いた知見は、ＮＫＢが、ＮＫ３受容体を活性化することによって、気道、皮膚、脊髄および黒質線状体経路における神経系入力（neural input）の調節において重要な役割を有することを示唆する（Myers and Undem, 1993, J.Physiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712-720; Arenas et al. 1991, J.Neurosci., 11, 2332-8）。
ＷＯ９７／１９９２６は、ＮＫ３受容体アンタゴニストととしての活性を有するキノリン誘導体を開示する。
【０００４】
本発明者らは、今回、有益な特性を示すキノリン誘導体の一群を同定した。
【０００５】
したがって、第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル（好ましくは、エチル）、Ｃ３−６シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）またはアセチルであり；
Ｒ２は、Ｎ−結合型ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、その各々がＣ１−４アルキルまたはペルフルオロＣ１−４アルキルによって置換されていてもよく；
ｍ、ｎおよびｐは、同一または異なっていてもよく、０、１または２であり；および
Ｘ、ＹおよびＺは、フルオロである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【０００６】
好ましくは、Ｒ１は、シクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ２は、Ｎ−結合型トリアゾリルまたはＮ−結合型テトラゾリルである。より好ましくは、Ｒ２は、Ｎ−２結合型トリアゾリルまたはＮ−２結合型テトラゾリルである。好ましくは、Ｒ２は、非置換のＮ−２結合型トリアゾリルまたはＮ−２結合型テトラゾリルである。
【０００７】
好ましくは、ｐは０である。
好ましくは、ｍおよびｎは、同一または異なっていてもよく、０または１である。より好ましくは、ａ）ｍは０であって、ｎは１であるか、またはｂ）ｍは１であって、ｎは０である。
ｍおよび／またはｎが１であるとき、好ましくは、Ｘおよび／またはＹは、フェニル基のメタ位に結合する。
【０００８】
好ましくは、第１の態様によると、該化合物は、（Ｉａ）：
【化２】
で示される。
【０００９】
当然のことながら、本発明は、上記の好ましい基のあらゆる組み合わせを有する化合物を包含することが意図される。
【００１０】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物［式中、
Ｒ１がＣ１−６アルキル（好ましくは、エチル）またはＣ３−６シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）であり；
Ｒ２がＮ−結合型トリアゾリルまたはＮ−結合型テトラゾリルであり、その各々がＣ１−４アルキルまたはペルフルオロＣ１−４アルキルによって置換されていてもよく；
ｍおよびｎが同一または異なっていてもよく、０、１または２であり；
ｐが０であり；および
ＸおよびＹがフルオロである］
を提供する。
【００１１】
より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物［式中、
Ｒ１がエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２がＮ−２結合型トリアゾリルまたはＮ−２結合型テトラゾリルであり、；
ｍおよびｎが同一または異なっていてもよく、０または１であり；
ｐが０であり；および
ＸおよびＹがフルオロである］
を提供する。
【００１２】
なおより好ましくは、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物［式中、
Ｒ１がシクロプロピルであり；
Ｒ２が非置換のＮ−２結合型トリアゾリルまたはＮ−２結合型テトラゾリルであり、；
ａ）ｍが０であって、ｎが１であるか、またはｂ）ｍが１であって、ｎが０であり；
ｐが０であり；および
ＸおよびＹがフェニル基のメタ位に結合したフルオロである］
を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド（実施例１）；
２−フェニル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（実施例１７）；
２−フェニル−３−テトラゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（実施例３５）；および
２−（３−フルオロ−フェニル）−３−テトラゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド（実施例４５）である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、適当な酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；および塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸との塩基性塩などを包含する。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機性溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。かかる場合、溶媒和物が形成されうる。本発明は、その範囲内に、水和物を含有する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの過程によって生成されうる変化量の水を含有する化合物を包含する。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、その水和物を包含する。
【００１５】
以下、本発明の第１の態様において定義された化合物、その医薬上許容される塩およびその溶媒和物を「本発明の化合物」と称する。
本発明の化合物は、その多形を包含する。
本発明の化合物は、１以上の互変形態において存在しうる。全ての互変体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００１６】
本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体および全比率における異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態において存在していてもよい。本発明は、かかる全ての形態、特に、純粋な異性形態を包含する。異なる異性形態は、常法によって他の異性体から分離または分割してもよく、あるいはいずれかの所定の異性体を常法の合成法または立体特異的合成または不斉合成によって得てもよい。
【００１７】
本発明の化合物は、医薬組成物における使用が意図されるので、それらが各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量／重量基準である）な形態で提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用される純粋な形態を調製するために使用してもよく、これらのあまり純粋でない化合物調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含有するべきである。
【００１８】
本発明の化合物は、強力で選択的なＮＫ３アンタゴニストである。さらに、本発明の化合物は、ＷＯ９７／１９９２６に開示された化合物を越える医薬上有益な特性を示す。特に、本発明の化合物は、ＷＯ９７／１９９２６に開示された化合物よりも増加したイン・ビボ脳曝露量（brain exposure）を示す。当然のことながら、脳曝露量の増加は、ＣＮＳ障害を治療するための化合物において重要な特性である。
【００１９】
本発明の化合物は、既知の種々の方法において調製されうる。下記の反応スキームおよびそれ以下において、別記ないかぎり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは、第１の態様において定義したとおりである。これらの製法は、本発明のさらなる態様を形成する。
本明細書を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで示される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など・・・、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などのように示される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１にしたがって、式（ＩＩ）の化合物から、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬を用いる式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって調製されうる。好ましくは、該反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中において行われる。
【００２１】
スキーム１
【化３】
【００２２】
式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム２にしたがって、式（ＩＶ）の化合物から、塩基触媒による加水分解によって調製されうる。該変換に適当な塩基は、水酸化リチウムである。
【００２３】
スキーム２
【化４】
【００２４】
式（ＩＶ）の化合物は、反応スキーム３にしたがって、式（Ｖ）の化合物から、１，２，３トリアゾールなどの窒素含有複素環との反応によって調製されうる。好ましくは、該反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中において行われる。
【００２５】
スキーム３
【化５】
【００２６】
式（Ｖ）の化合物は、反応スキーム４にしたがって、式（ＶＩ）の化合物から、臭素化試薬を用いて調製されうる。適当な臭素化試薬は、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり、適当な溶媒は、四塩化炭素である。
【００２７】
スキーム４
【化６】
【００２８】
式（ＶＩ）の化合物は、反応スキーム５にしたがって、式（ＶＩＩ）の化合物のエステル化によって調製されうる。中間体カルボン酸塩化物は、塩化オキサリルなどの適当な試薬を用いて調製してもよく、次いで、それをメタノールとの反応によって、カルボン酸エステルに変換することができる。
【００２９】
スキーム５
【化７】
【００３０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム６にしたがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応によって調製されうる。好ましくは、該反応は、濃塩酸などの適当な酸の存在下、氷酢酸などの適当な溶媒中において、高温、適当には１０５℃にて行われる。
【００３１】
スキーム６
【化８】
【００３２】
式（ＩＩＩ）の化合物（スキーム１参照）は、反応スキーム７にしたがって、水素化などの条件および支持されたパラジウム触媒を用いて、式（Ｘ）の化合物を還元することによって調製されうる。
【００３３】
スキーム７
【化９】
【００３４】
式（Ｘ）の化合物は、反応スキーム８にしたがって、塩基の存在下、式（ＸＩ）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応によって調製されうる。該変換に適当な塩基は、水酸化カリウムである。
【００３５】
スキーム８
【化１０】
【００３６】
式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわち、Ｒ１が（Ｓ）−シクロプロピルである式（ＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム９にしたがって、式（ＸＩＩ）の化合物から、メチルアミンなどの適当な塩基の存在下における過ヨウ素酸との反応によって調製されうる。
【００３７】
スキーム９
【化１１】
【００３８】
式（ＸＩＩ）の化合物は、反応スキーム１０にしたがって、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、シクロプロピルリチウム（臭化シクロプロピルとｔｅｒｔブチルリチウムからその場で生成される）との反応によって調製されうる。
【００３９】
スキーム１０
【化１２】
【００４０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム１１にしたがって、市販のベンズアルデヒド（ＸＩＶ）から、バリノールとの反応、次いで、アルコール官能基のそのトリメチルシリルエーテルとしての保護によって調製されうる。
【００４１】
スキーム１１
【化１３】
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の製法についてのさらなる詳細は、下記の実施例のセクションにおいて示す。
【００４３】
本発明の化合物は、単独で調製してもよく、または少なくとも２つ、例えば、５個から１０００個の化合物、より好ましくは、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製してもよい。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス（split and mix）」法によって、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプルパラレル合成によって、当業者に既知の手法によって調製すればよい。かくして、さらなる態様によれば、少なくとも２つの本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００４４】
上記に記述したように、ペプチド性ＮＫ３受容体アゴニストを用いた知見は、ＮＫＢが、ＮＫ３受容体を活性化することによって、気道、皮膚、脊髄および黒質線状体経路における神経系入力の調節において重要な役割を有することを示唆する。
したがって、さらなる態様によると、本発明は、医薬、好ましくは、ヒトの医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４５】
またさらなる態様によると、本発明は、ＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる態様によると、本発明は、治療の必要な哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法を提供する。
【００４６】
好ましいＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態は、ＣＮＳ障害、例えば、鬱病（該用語は、双極性（躁）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、精神病性特徴、緊張病性特徴、憂鬱性特徴、非典型的特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）もしくは分娩後発症を伴うまたは伴わない単発または再発性大鬱病エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病に関連する不安、心因性鬱病、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的病状に起因する抑鬱障害を包含する）；不安障害（全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、動揺、緊張、精神病患者における社会的または感情的引きこもり、パニック障害、および強迫障害を包含する）；恐怖症（広場恐怖症および社会恐怖症を包含する）；精神病および精神異常（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様疾患、急性精神病、アルコール精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁病を包含する）、躁鬱病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執障害および妄想障害、産褥期精神障害、およびアルツハイマー病などの神経変性障害に関連した精神病を包含する）；外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；認識障害（例えば、注意、適応、記憶（記憶障害、健忘症、健忘性障害および加齢に関連した記憶障害）および言語機能を包含する認識機能の障害、および卒中、アルツハイマー病、エイズに関連した痴呆または他の痴呆状態、ならびにせん妄または鬱病などの認識低下（偽痴呆状態）を引き起こしうる他の急性または亜急性状態の結果としての認識障害の治療）；痙攣性障害、例えば、癲癇（単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、アブサンス発作を包含する全身性発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を包含する）；性心理機能不全（性的関心欠損症（低リビドー）、性的刺激または興奮欠損症、オルガズム機能不全、女性オルガズム欠損症および男性オルガズム欠損症、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、女性性的欲求障害（ＦＳＤＤ）、およびＳＳＲＩクラスの抗鬱剤治療によって誘導された性機能不全副作用を包含する）；睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常（dyssomnia）、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含する）；摂食行動の障害（神経性無食欲症および神経性食欲昂進症を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加している障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中度および重度）、運動不能、硬直、バランスおよび調整における障害、および姿勢の障害を包含する運動機能欠損および／または運動障害の軽減を包含する）、パーキンソン病における痴呆、ハンティングトン病における痴呆、神経安定薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジー、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄傷害などの後の神経変性、および脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症を包含する）；禁煙または喫煙量または喫煙頻度の低下を包含する薬物濫用（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、アヘン、例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ、鎮静剤、睡眠薬、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬、例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンまたはその組み合わせの濫用）からの離脱；疼痛（神経因性疼痛（糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛または癌に関連した疼痛；ＡＩＤＳ関連およびＨＩＶ関連ニューロパシー；化学療法誘導性ニューロパシー；神経痛、例えば、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛；交感神経依存性疼痛および身体外傷、切断、癌、毒または慢性炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチおよび骨関節炎に起因する疼痛；反射性交感神経性ジストロフィー、例えば、肩／手症候群を包含する）、急性疼痛（例えば、筋骨格疼痛、術後疼痛および外科的手術痛）、炎症性疼痛および慢性疼痛、普通は痛くない感覚に付随する疼痛、例えば「しびれる感覚（pins and needles）」（錯感覚および異常錯感覚）、接触感受性増加（知覚過敏）、無害刺激後の痛い感覚（動的、静的または温度的異痛）、侵害刺激に対する感受性増加（温熱、寒冷、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の持続性痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚系経路の不在もしくは欠損（痛覚鈍麻）、偏頭痛に付随する疼痛、および非心臓性胸痛を包含する）；およびある特定のＣＮＳ−媒介性障害（例えば、嘔吐、過敏性大腸症候群および非潰瘍性消化不良）である。
【００４７】
より好ましいＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態は、鬱病；不安障害；恐怖症；精神病および精神異常；外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；禁煙または喫煙量または喫煙頻度の低下を包含する薬物濫用からの離脱；過敏性大腸症候群；認識障害；痙攣性障害；性心理機能不全；睡眠障害；摂食行動の障害；神経変性疾患；疼痛；嘔吐；過敏性大腸症候群；および非潰瘍性消化不良である。
【００４８】
よりなお好ましいＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態は、鬱病；不安障害；恐怖症；および精神病および精神異常（特に、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様疾患）である。
【００４９】
本明細書において、「治療」に対する言及が、予防、再発予防および症状（軽度、中度、または重度）の抑制または緩和ならびに確立された病状の治療にまで及ぶことは、明らかであろう。本発明の化合物は、化学原料のまま投与してもよいが、好ましくは、活性成分は、医薬処方として提供される。
【００５０】
さらなる態様によると、本発明は、本発明の化合物を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤および／または賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」なければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならない。
【００５１】
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた通常の手法にしたがって、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と混合することによって調製された通常の剤形において投与すればよい。これらの手法は、所望の製剤に適当なように、材料を混合、造粒および圧縮または溶解することを含みうる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されればよく、ヒトを包含する哺乳動物への経口、局所または非経口投与に適合した形態を包含する。
【００５３】
該組成物は、いずれかの経路による投与のために処方すればよい。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００５４】
本発明の非経口処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、浸漬した包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、また、軟膏およびクリームにおける薬物浸透および皮膚軟化を補助するために、適当な通常の添加剤、例えば、保存料、溶媒を含有していてもよい。
【００５５】
該処方は、また、適合性の通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、該処方の約１％〜約９８％配合されていてもよい。より普通には、それらは、該処方の約８０％までを形成するであろう。
【００５６】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成形用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬実施においてよく知られた方法にしたがい、被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に、水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸、および所望により、通常のフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００５７】
座剤は、通常の座剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
【００５８】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌した後、バイアルまたはアンプル中に充填および密封することができる。
【００５９】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を上げるために、該組成物をバイアルに充填後、凍結させ、真空下で水を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密封し、使用前に該液体を復元するために、注射用水を入れた添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液は、該化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌をろ過によって行うことができないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌後、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、該化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に含有させる。
【００６０】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性成分を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、好ましくは、５０−５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人治療に用いるような投与量は、投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１日につき１０〜３０００ｍｇ、例えば、１日につき１５００ｍｇである。かかる投与量は、１日につき０．１〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。
【００６１】
本発明の化合物の個々の投与量の最適な量および投与間隔は、治療されている病状の性質および程度、投与形態、経路および部位、および治療されている特定の哺乳動物によって決定され、かかる最適量および投与間隔は、通常の技術によって決定できることは、当業者によって理解されるであろう。また、当業者が、通常の治療コース決定試験を用いて、最適な治療コース、すなわち、所定の日数の間、１日に与えられる本発明の化合物の投与回数を決定することができることは、当業者に明らかであろう。
本発明の化合物を上記の投与量範囲で投与する場合、毒物学的な影響は示されない。
【００６２】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示によりそれらが完全に示されるかの如く本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかのように、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【００６３】
下記の非限定的な実施例は、本発明を説明するものである。
略語
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ Ｎ−［（ジメチルアミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ４，５ｂピリジン−１−イルメチレン］Ｎ−メチルメタアナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−Ｃｌ トリメチルシリルクロリド
【００６４】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ ６０ ４００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００またはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ２５０で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ，δ単位）で表す。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットダブレット）、ｄｔ（ダブレットトリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（幅広）で示す。
低分解能マススペクトル（ＭＳ）は、ＨＰ１１００シリーズ分光計で記録し；ＭＳおよび液体クロマトグラフィーＭＳは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭＳ２ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ分光計で記録した。全マススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学的イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）下で、または高速原子爆撃（ＦＡＢ）法によって取得した。全反応は、ＵＶ光、５％エタノール性ホスホモリブデン酸、ｐ−アニスアルデヒド溶液、水性過マンガン酸カリウムまたはヨウ化カリウム／塩化白金水溶液で視覚化される０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上の薄層クロマトグラフィーによってモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル上で行った。
【００６５】
中間体
中間体１：（Ｓ）−２−（ベンジリデン−アミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール
【化１４】
（Ｓ）−（＋）−バリノール（４．１６ｇ，４０．３ｍｍｏｌ，１当量）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解し、硫酸マグネシウム（２０ｇ）を加え、該混合物を０℃に冷却し、ベンズアルデヒド（４．２８ｇ，４０．３ｍｍｏｌ，１当量）で滴下処理した。０℃で２時間、次いで、周囲温度で１８時間攪拌を続けた。反応混合物をろ過し、真空下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（６．７ｇ，８７％）。
ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】
中間体２：（Ｓ）−２−［（３−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール
【化１５】
３−フルオロベンズアルデヒドを用いて、中間体１に類似の方法で、標題化合物を調製した。
【００６７】
中間体３：（Ｓ）−２−［（２−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール
【化１６】
２−フルオロベンズアルデヒドを用いて、中間体１に類似の方法で、標題化合物を調製した。
【００６８】
中間体４：ベンジリデン−（（Ｓ）−２−メチル−１−トリメチルシラニルオキシメチル−プロピル）−アミン
【化１７】
中間体１（６．７ｇ，３５ｍｍｏｌ，１当量）を乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下、トリエチルアミン（５．４ｍＬ，３８．５ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＴＭＳ−Ｃｌ（４．９ｍＬ，３８．５ｍｍｏｌ，１．１当量）で処理した。該混合物を周囲温度で７２時間攪拌し、ろ過し、次いで、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ液を真空下で蒸発乾固させて、標題化合物を無色油として得た（８．４３ｇ，９１％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.01 (9H, s), 0.88 - 0.90 (6H, m), 1.87 - 1.95 (1H, m), 2.92 - 2.97 (1H, m), 3.59 - 3.64 (1H, m), 3.82 - 3.85 (1H, m), 7.22 - 7.37 (3H, m), 7.68 - 7.73 (2H, m), 8.17 (1H, s)
【００６９】
中間体５：（３−フルオロ−ベンジリデン）−（（Ｓ）−２−メチル−１−トリメチルシラニルオキシメチル−プロピル）−アミン
【化１８】
中間体２を出発材料として用いて、中間体４に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.01 (9H, s), 0.86 - 0.90 (6H, m), 1.87 - 1.95 (1H, m), 2.94 - 2.98 (1H, m), 3.58 - 3.63 (1H, m), 3.81 - 3.84 (1H, m), 7.04 - 7.06 (1H, m), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 8.13 (1H, s)
【００７０】
中間体６：（２−フルオロ−ベンジリデン）−（（Ｓ）−２−メチル−１−トリメチルシラニルオキシメチル−プロピル）−アミン
【化１９】
中間体３を出発材料として用いて、中間体４に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.01 (9H, s), 0.86 - 0.90 (6H, m), 1.87 - 1.95 (1H, m), 2.95 - 3.00 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.80 - 3.84 (1H, m), 6.99 - 7.04 (1H, t), 7.09 - 7.13 (1H, t), 7.31-7.33 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, t), 8.45 (1H, s)
【００７１】
中間体７：（Ｓ）−２−［（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール
【化２０】
臭化シクロプロピル（４．６４ｇ，３８．４ｍｍｏｌ，１．２当量）をアルゴン下、乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中における１．７Ｍ溶液を４５ｍＬ，７６．５ｍｍｏｌ，２．４当量）で処理した。１０分後、冷却をやめ、該混合物を室温で１時間攪拌した。−４０℃に再冷却後、中間体４（８．４３ｇ，３２ｍｍｏｌ，１当量）の乾燥ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中溶液を加え、−４０℃で１．５時間、攪拌を続けた。５Ｍ ＨＣｌを加え（５０ｍＬ）、相を分離した。水相をジエチルエーテルで洗浄し（廃棄し）、次いで、ジエチルエーテルの存在下、ＫＯＨペレットでｐＨ＞１０に塩基性化した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで、真空下で蒸発乾固させて標題化合物を無色油として得た（６．４２ｇ，８６％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.13 - 0.15 (1H, m), 0.34 - 0.37 (2H, m), 0.60 - 0.70 (1H, m), 0.83 (3H, d, J = 7Hz), 0.91 (3H, d, J = 7Hz), 0.98 - 1.00 (1H, m), 1.71 - 1.77 (1H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 3.00 (1H, d, J = 8Hz), 3.32 および 3.36 (1H, dd, J = 5 and 11Hz), 3.59 および 3.61 (1H, dd, J = 5 and 11Hz), 7.25 - 7.42 (5H, m); m/z(APCI): 234 [M+H]+
【００７２】
中間体８：（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−３−メチル−ブタン−１−オール
【化２１】
中間体５を出発材料として用いて、中間体７に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.15 - 0.17 (1H, m), 0.35 - 0.38 (2H, m), 0.65 - 0.67 (1H, m), 0.83 (3H, d, J = 7Hz), 0.91 (3H, d, J = 7Hz), 1.00-1.03 (1H, m), 1.70 - 1.77 (1H, m), 2.40 - 2.44 (1H, m), 2.99 (1H, d, J = 9Hz), 3.36 および 3.38 (1H, dd, J = 5 および 11Hz), 3.59 および 3.62 (1H, dd, J = 5 および 11Hz), 6.94-6.97 (1H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.26-7.29 (IH, m)
【００７３】
中間体９：（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−３−メチル−ブタン−１−オール
【化２２】
中間体６を出発材料として用いて、中間体７に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.18 - 0.19 (1H, m), 0.36 - 0.40 (2H, m), 0.66 - 0.68 (1H, m), 0.82 (3H, d, J = 7Hz), 0.89 (3H, d, J = 7Hz), 1.14-1.17 (1H, m), 1.69 - 1.75 (1H, m), 2.32 - 2.36 (1H, m), 3.27 (1H, d, J = 9Hz), 3.36 および 3.39 (1H, dd, J = 5 および 11Hz), 3.59 および 3.60 (1H, dd, J = 5 および 11Hz), 7.00-7.04 (1H, t), 7.12-7.14 (1H, t), 7.21-7.24 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, t)
【００７４】
中間体１０：（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチルアミン（塩酸塩）
【化２３】
中間体７（１．６７ｇ，７．２ｍｍｏｌ，１当量）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、水性メチルアミン（４０％水溶液を９ｍＬ）を加えた。該混合物をＨ５ＩＯ６（５．３０ｇ，２３．３ｍｍｏｌ，３．２当量）の水（５ｍＬ）中溶液で処理した。最初の発熱が観察された（約５０℃）。周囲温度で２４時間後、いくらかの出発材料がｔｌｃ（ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：９：９０）によって明らかにされたので、該混合物を３０分間熱還流した。室温に冷却後、水（５ｍＬ）および水性メチルアミン（５ｍＬ）中におけるさらなる量のＨ５ＩＯ６（１．８ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、周囲温度でさらに１８時間、攪拌を続けた。全不溶性材料をろ過によって除去し、メタノールで洗浄した。ろ液および洗浄液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（ｘ５）と水の間に分配した。合わせた有機抽出物を真空下で低量に濃縮し、５Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。少量まで減らした後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、ジエチルエーテルの存在下、ＫＯＨペレットで塩基性化した（ｐＨ＞１０まで）。相を分離し、有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液をＨＣｌ（エーテル中における１Ｍ溶液を１０ｍＬ）で処理し、生成物をろ過によって収集した（０．９７２ｇ，７４％）。
1H NMR [400MHz, DMSO-d6] 0.36 - 0.38 (1H, m), 0.47 - 0.49 (1H, m), 0.60 -0.65 (2H, m), 1.30 - 1.35 (1H, m), 3.54 - 3.58 (1H, m), 7.35 - 7.44 (3H, m), 7.55 - 7.58 (2H, m), 8.71 (3H, brs, 交換可能); [α]28D= +45.9° (MeOH中c=1)
【００７５】
中間体１１：（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（塩酸塩）
【化２４】
中間体８を出発材料として用いて、中間体１０に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR [400MHz, DMSO-d6] 0.39- 0.42 (1H, m), 0.47 - 0.51 (1H, m), 0.60 -0.67 (2H, m), 1.29 - 1.35 (1H, m), 3.59 - 3.62 (1H, m), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.39 - 7.41 (1H, m), 7.45 - 7.51 (2H, m), 8.73 (3H, brs, 交換可能); [α]25D= +42.1° (EtOH中c=1)
【００７６】
中間体１２：（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（塩酸塩）
【化２５】
中間体９を出発材料として用いて、中間体１０に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR [400MHz, DMSO-d6] 0.29- 0.32 (1H, m), 0.49 - 0.52 (1H, m), 0.64 -0.67 (2H, m), 1.37 - 1.43 (1H, m), 3.80 - 3.82 (1H, m), 7.24- 7.32 (2H, m), 7.43- 7.45 (1H, m), 7.78 - 7.80 (1H, m), 8.80 (3H, brs, 交換可能)
【００７７】
中間体１３：（Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−酪酸，（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩
【化２６】
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（２３．８ｇ，２００ｍｍｏｌ，１当量）および（ＲＳ）−イソプロピルフェニル酢酸（３５ｇ，２００ｍｍｏｌ，１当量）のエタノール（１８０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中溶液を攪拌し、ほぼすぐに白色沈殿を得た。該混合物を熱還流して溶液にし、次いで、室温にゆっくりと冷却した。白色結晶をろ過によって収集し、次いで、６０％エタノール／４０％水から２回再結晶化して標題化合物を得た（１４．７ｇ，４９％）。
1H NMR (250MHz, MeOH-d4) 0.64 (3H, d, 6.7Hz), 1.07 (3H, d, 6.5Hz), 1.56 (3H, d, 6.9Hz), 2.29 (1H, m), 2.97 (1H, d, 10.9Hz), 4.35 (1H, q, 6.9Hz), 7.14-7.43 (10H, m)
【００７８】
中間体１４：（Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−酪酸
【化２７】
中間体１３（１４．７ｇ，４９ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中懸濁液を１０％水性硫酸で酸性化し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を０℃に冷却して、標題化合物を白色固体として得た（８．６５ｇ，９９％）。
1H NMR (250MHz, CDCl3): 0.70 (3H, d, 6.7Hz), 1.08 (3H, d, 6.5Hz), 2.33 (1H, m), 3.14 (1H, d, 10.6Hz), 7.24-7.33 (5H, m);
［α］２３．９Ｄ＝＋６５．２°（ＭｅＯＨ中ｃ＝１）
【００７９】
中間体１５：（Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−ブチルアミド
【化２８】
中間体１４（６．５８ｇ，３７ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（４．８ｍＬ，５５ｍｍｏｌ，１．５当量）および触媒的ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。該反応物を室温で９０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、０°に冷却後、水性アンモニア（３２％，１５０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を室温に温めた。攪拌を１５時間続け、次いで、酢酸エチルを加え、攪拌をさらに３０分間続けた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６．３５ｇ，９７％）。
1H NMR (250MHz, DMSO-d6): 0.60 (3H, d, 6.7Hz), 0.96 (3H, d, 6.5Hz), 2.24 (1H, m), 2.96 (1H, d, 10.7Hz), 6.74 (2H, brs), 7.19-7.33 (5H, m);
［α］２９．１Ｄ＝＋５３．０°（ＭｅＯＨ中ｃ＝１）
【００８０】
中間体１６：（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピルアミン
【化２９】
ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン（２３．１ｇ，５３ｍｍｏｌ，１．５当量）のアセトニトリル／水（１００ｍＬ，１：１）中溶液に、中間体１５（６．３５ｇ，３６ｍｍｏｌ，１当量）のアセトニトリル／水（１：１，１００ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。攪拌を２時間続けた。該アセトニトリルを真空下で除去し、水性残渣を３０％水性Ｈ２ＳＯ４で酸性化した。反応混合物をエーテル（廃棄した）で抽出し、次いで、５０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化した。塩基性水相をジクロロメタンで抽出し、得られた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を５％メタノール／酢酸
エチル（０．５％水性アンモニアを加えた）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３．５ｇ，６５％）。
1H NMR (250MHz, CDCl3): 0.77 (3H, d, 6.8Hz), 0.98 (3H, d, 6.7Hz), 1.85 (1H, m), 3.60 (1H, d, 7.2Hz), 7.20 - 7.33 (5H, m);
［α］２９．６Ｄ＝−１０．５°（ＤＣＭ中ｃ＝１．２５）
【００８１】
中間体１７：１−シクロブチル−１−フェニル−メタノンオキシム
【化３０】
１−シクロブチル−１−フェニル−メタノン（Aldrich Chemical Company）（１０．０ｇ，６２ｍｍｏｌ，１当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．４６ｇ，９４ｍｍｏｌ，１．５当量）のエタノール（６０ｍＬ）中混合物をＫＯＨ（１７．５ｇ，３１２ｍｍｏｌ，５当量）の水（３０ｍＬ）中溶液で処理した。該混合物を２４時間熱還流した後、冷却し、氷／水浴中に注ぎ入れた。濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化することにより、白色固体を得、それをろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。エーテル／ペトロールからの再結晶化により、標題化合物を白色結晶として得た（９．６ｇ，６８％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
式（Ｘ）の中間体１８−２１（表１参照）は、中間体１７と同様に調製された。
【００８３】
【化３１】
【表１】
【００８４】
中間体２２：（Ｓ）−１−シクロブチル−１−フェニル）−メチルアミン（塩酸塩）
【化３２】
中間体１７（６．１８ｇ，３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、炭上の１０％パラジウム触媒（０．４７ｇ）を加えた。反応混合物を室温および大気圧下で３時間水素化した。混合物をろ過し、ＨＣｌ（エーテル中の１Ｍ溶液を３５ｍＬ）を加えた。真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６．７ｇ，９６％）。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) 1.70-2.05 (5H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 10 Hz), 7.37-7.46 (5H, m)
【００８５】
式（ＩＩＩ）の中間体２３−２５（表２参照）は、中間体２２と同様に調製された。
【００８６】
【化３３】
【表２】
【００８７】
中間体２６：１−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンオキシム
【化３４】
シクロプロピル−（４−フルオロフェニル）メタノン（Aldrich Chemical Company）（６．５６ｇ，４０ｍｍｏｌ，１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．４５ｇ，６４ｍｍｏｌ，１．６当量）およびピリジン（３０ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水および飽和水性ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：５〜１：２勾配溶出）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（６．０ｇ，８４％）。生産物 ＥおよびＺ幾何異性体の２：１混合物。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) 0.49-0.51 (m), 0.68-0.70(m), 0.74-0.76(m), 0.86-0.89(m) (4H in total), 1.68-1.70(m), 2.11-2.15(m) (1H in total), 7.11-7.22 (m), 7.40-7.44(m), 7.53-7.57 (m) (4H in total)
【００８８】
中間体２７：１−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンＯ−ベンジルオキシム
【化３５】
中間体２６（１３．８７ｇ，７７ｍｍｏｌ，１当量）の乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液を４．０３ｇ，１００ｍｍｏｌ，１．３当量）を少量加えた。添加完了後、反応混合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで、４０分にわたり、臭化ベンジル（１７．１ｇ，１００ｍｍｏｌ，１．３当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。次いで、反応物を室温に温め、攪拌を５時間続けた。０℃に冷却後、反応物をエタノール／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）溶液でクエンチした。ブライン（４０ｍＬ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（４ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発乾固させることによって油を得、それを、ジクロロメタン／石油エーテル（４０−６０℃）（１５−５０％勾配）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明油として得た（１．８９ｇ，９％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.59-0.62, (2H, m), 0.89 0.94, (2H, m), 2.21-2.28, (1H, m), 5.20, (2H, s), 6.99-7.03, (2H, t), 7.30-7.43, (7H, m)
【００８９】
中間体２８：１−シクロプロピル−１−フェニル−メタノンＯ−ベンジルオキシム
【化３６】
中間体２１を出発材料として用いて、中間体２７に類似の方法で、標題化合物を調製した。
ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
中間体２９：（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−メチルアミン
【化３７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１，１−ジフェノールブタン−１−オール（１．６６ｇ，６．５ｍｍｏｌ，２．５当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液をボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ溶液を１３．２ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ，５当量）で２０分にわたって処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、温度を０℃以下に維持しながら、中間体２７（０．７ｇ，２．６ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。添加が完了した時、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に温め、１８時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、室温で６時間攪拌した。０℃に再冷却し、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に塩基性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮乾固させた。残渣を、０−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（０．３３ｇ，７７％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.24 - 0.33, (2H, m), 0.47- 0.50, (1H, m), 0.58-0.61, (1H, m),1.05 - 1.12, (1H, m) 3.18, (1H, d, J= 13Hz), 6.96-7.05, (2H, m), 7.35-7.41, (2H, m)
【００９１】
中間体３０：１−シクロプロピル−１−フェニル−メチルアミン
【化３８】
中間体２８を出発材料とし、ボランＴＨＦ複合体を還元剤として用いて、中間体２９に類似の方法で、標題化合物を調製した。ＨＣｌ塩：
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) 0.41-0.44 (1H, m), 0.58-0.67 (2H, m), 0.79-0.85 (1H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 10 Hz), 7.41-7.49 (5H, m)
【００９２】
中間体３１：１−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−メタノール
【化３９】
２−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ，８．１ｍｍｏｌ，１当量）をエーテル（５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液を１７ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加え、反応混合物を室温に温め、１５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと加え、さらに水を加えて、全ての無機残渣を溶解させた。水相をエーテル（ｘ３）で抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、０−３０％エーテル／ペトロールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．７９ｇ，５９％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 0.38-0.52 (3H, m), 0.60-0.66 (1H, m), 1.25-1.29 (1H, m), 2.07 (1H, dd, J = 4 Hz, 1Hz), 4.37 (1H, dd, J = 8 Hz, 4Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m)
【００９３】
中間体３２：１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール
【化４０】
３−フルオロベンズアルデヒドを用いて、中間体３１に類似の方法で、標題化合物を調製した。
ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ）：１４９［ＭＨ＋−Ｈ２０］＋
【００９４】
中間体３３：１−（１−アジド−１−シクロプロピル−メチル）−２−フルオロ−ベンゼン
【化４１】
中間体３１（０．７９ｇ，４．７ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、氷／水浴中で冷却した。アジ化ジフェニルホスホリル（１．４３ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＤＢＵ（０．７９ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下し、反応混合物を室温に温めた。１５時間、攪拌を続けた。反応物を５Ｍ ＨＣｌ、水およびエーテルの間に分配した。有機相を分離し、水、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、０−３０％エーテル／ペトロールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ）：１６４［ＭＨ＋−Ｎ２］＋
【００９５】
中間体３４：１−（１−アジド−１−シクロプロピル−メチル）−３−フルオロ−ベンゼン
【化４２】
中間体３２を用いて、中間体３３に類似の方法で、標題化合物を調製した。
ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ）：１６４［ＭＨ＋−Ｎ２］＋
【００９６】
中間体３５：１−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（塩酸塩）
【化４３】
中間体３３（０．３０３ｇ，１．６ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（４９７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、室温で１８時間攪拌を続けた。水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、混合物を８時間熱還流し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をエーテルと２Ｍ ＨＣｌの間に分配した。有機相を水で洗浄し、廃棄した。合わせた水相を氷水浴中で冷却し、次いで、水酸化ナトリウムで塩基性化し、エーテル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＨＣｌ（エーテル中１Ｍ）の添加により、標題化合物を白色固体として得た（１３２ｍｇ，４１％）。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) 0.38-0.43 (1H, m), 0.60-0.68 (2H, m), 0.83-0.86 (1H, m), 1.42-1.51 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 10 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m)
【００９７】
中間体３６：１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（塩酸塩）
【化４４】
中間体３４を用いて、中間体３５に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) 0.43-0.47 (1H, m), 0.59-0.70 (2H, m), 0.79-0.88 (1H, m), 1.32-1.40 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 10 Hz), 7.14-7.19 (1H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.46-7.50 (1H, m)
【００９８】
中間体３７：３−メチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリンカルボン酸
【化４５】
イサチン（９．７ｇ，６６ｍｍｏｌ，１当量）を氷酢酸（１８０ｍＬ）中、室温で攪拌し、３−フルオロプロピオフェノン（１０ｇ，６６ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。反応物を次いで、７５℃に加熱した。１０分後、濃ＨＣｌ（６６ｍＬ）を加え（暗赤色溶液を得た）、反応物を次いで、１０５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、水（３３０ｍＬ）を加えてベージュ色の固体を得、それをろ過によって収集して、水で洗浄した。さらに、静置して、母液から固体を沈殿させた。２時間後、第２バッチの物質を収集し、水およびエーテルで洗浄した。両バッチを合わせて、４．８７ｇ（２６％）の標題化合物を得た。
ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
中間体３８：３−メチル−２−フェニル−キノリンカルボン酸
【化４６】
プロピオフェノンを出発材料として用いて、中間体３７に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR [400MHz, DMSO-d6] 2.38, (3H,s), 7.48 - 8.06, (9H, m)
【０１００】
中間体３９：３−メチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリンカルボン酸，メチルエステル
【化４７】
中間体３７（３５ｇ，１２５ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（２−３滴）を加え、次いで、塩化オキサリル（３７ｍＬ，４２３ｍｍｏｌ，３．４当量）をゆっくりと加えた。反応物を室温で１５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、９０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと１０％水性重炭酸ナトリウムの間に分配し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。２５％石油エーテル／ジクロロメタン−１００％ジクロロメタンで溶出するシリカ上での粗生成物のクロマトグラフィーにより、標題化合物を薄黄色固体として得た（２４．４ｇ，６６％）。
ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
中間体４０：３−メチル−２−フェニル−キノリンカルボン酸，メチルエステル
【化４８】
中間体３８を出発材料として用いて、中間体３９に類似の方法で、標題化合物を調製した。
1H NMR [400MHz, CDCl3] 2.40(3H, s), 4.08(3H, s), 7.44- 7.73 (8H, m), 8.14(1H, d)
【０１０２】
中間体４１：３−ブロモメチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４９】
中間体３９（１４．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．５ｇ，６０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応物を熱還流した後、ＡＩＢＮ（５００ｍｇ）を一度に加えた。加熱を１５時間続け、次いで、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で繰り返し洗浄し（わずかに残ったスクシンイミドを除去するために）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。エーテルでトリチュレートすることにより、標題化合物を薄黄色固体として得た（１８ｇ，９７％）。
ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：３７４／３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
中間体４２：３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化５０】
中間体４０を出発材料として用い、溶媒としてアセトニトリルを用いて、中間体４１に類似の方法で、標題化合物を調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３５６，３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
中間体４３：２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルおよび中間体４４：２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
【化５１】
１，２，３トリアゾール（０．６２８ｇ，９．１１ｍｍｏｌ，１．３当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中冷却溶液に、温度を１０℃以下に維持しながら、水素化ナトリウム（油中６０％分散液を０．３０８ｇ，７．７１ｍｍｏｌ，１．１当量）を２時間にわたって加えた。添加が完了した時、反応物を室温に温め、９０分間攪拌した。該溶液を９０分にわたって、中間体４１（２．６２ｇ，７．０１ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ中溶液に滴下した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を０−２５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で精製して、黄色固体として中間体４３（０．７７４ｇ，３１％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋および中間体４４（０．８７７ｇ，３５％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１０５】
式（ＩＶａ）の中間体４５−５６（表３参照）は、出発材料として中間体４１または４２、および適当な窒素含有複素環を用いて、中間体４３および４４と同様に調製された。
【化５２】
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
中間体５７：２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸
【化５３】
中間体４３（８．０ｇ，２２ｍｍｏｌ，１当量）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、水（１００ｍＬ）中における水酸化リチウム一水和物（２．８ｇ，６６ｍｍｏｌ，３当量）を徐々に加えた。反応混合物を４時間熱還流し、室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いでろ過し、真空下で乾燥させて標題化合物を得た（５．７ｇ，７５％）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
式（Ｖ）の中間体５８−７０（表４参照）は、中間体５７と同様に調製された。
【化５４】
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
中間体７１：（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン
中間体７１は、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
【０１１１】
実施例
実施例１：２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド
【化５５】
中間体５７（５．５ｇ，１６ｍｍｏｌ，１当量）、中間体１０（３．２ｇ，１７ｍｍｏｌ，１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（８．３ｍＬ）のＤＭＦ中溶液を２０分間攪拌後、氷／水浴中で冷却した。ＨＡＴＵ（６．１ｇ，１６ｍｍｏｌ，１当量）を徐々に加え、反応物をゆっくりと室温に温めた。さらに４８時間攪拌を続けた後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣を２０−５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するクロマトグラフィー（Jones flashmaster）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４．９５ｇ，６０％）。
1H NMR [250MHz, DMSO-d6, 353K] [HCl 塩] 0.33 - 0.61 (4H, m), 1.20 - 1.54 (1H, m), 4.56 (1H, t, J = 8.5), 5.66 (2H, brs), 7.03 - 7.42 (9H, m), 7.45 (2H, s), 7.58 - 7.71 (1H, m), 7.80 - 7.86 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J = 9.13 および 1.2), 9.06 (1H, d, J = 15.0)
【０１１２】
式（Ｉｂ）の実施例２−４３（表５参照）は、示される出発材料から、実施例１と同様に調製された。
【化５６】
【０１１３】
【表５−１】
【表５−２】
【表５−３】
【０１１４】
生物学的アッセイ
ＮＫ結合アフィニティーの測定
本発明の化合物のＮＫ結合アフィニティーは、下記のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて決定された（例えば、H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 1997, 281(3), 1303-1311; H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1), 373-381; G. A. M. Giardina et al J.Med.Chem 1999, 42, 1053-1065参照）。１２５ＩサブスタンスＰ、１２５Ｉ ＮＫＡおよび１２５Ｉ［ＭｅＰｈｅ７］−ＮＫＢを各々、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体の結合ＳＰＡに用いた。ポリスチレン・リードシーカーＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences）を、アッセイバッファー（７５ｍＭトリスｐＨ７．８、７５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｃｈａｐｓ、１ｍＭ ＰＭＳＦ）中、ビーズ／膜比２０：１（ｗ／ｗ）で、ＮＫ１、ＮＫ２またはＮＫ３を発現しているＣＨＯセイルラインから調製した細胞膜と混合した。該混合物を氷上に３０分間置いて、膜／ビーズ複合体を形成させた後、ＢＳＡを最終濃度１％まで加えた。さらに氷上で３０分インキュベーション後、該ビーズ／膜複合体をアッセイバッファーで２回洗浄し、アッセイバッファー中に懸濁した。次いで、１２５Ｉ標識したリガンドをビーズ／膜複合体に加えた。次いで、得られた混合物の３０μｌを、５０％ＤＭＳＯ中において予め分注した１μｌの化合物を含有するＮａｌｇｅｎ ＮＵＮＣ３８４−ウェルプレートの各ウェルに分注した。次いで、該プレートを密閉し、１１００ｒｐｍで短時間（pulse）スピンした。振盪しながら室温で３時間インキュベーション後、該プレートを１１００ｒｐｍで２分間スピンし、Ｖｉｅｗｌｕｘイメージャー（PerkinElmer）中で５分間、６１８−ｎｍフィルターを用いて測定した。各受容体に結合する放射性リガンドの阻害は、シグナルの減少によって測定された。ｐＫｉ値は、分離した実験において決定された各リガンドのＫｄを用いて計算された。
【０１１５】
脳曝露量の測定
本発明の化合物を１％メチルセルロース（ｗ／ｖ）懸濁液として、ラットに経口投与した（３ｍｇ／ｋｇ）。設定時間間隔後にラットを殺し、脳ホモジネート中における本発明の化合物の濃度を、蛋白沈殿後、脳ホモジネートにおいて調製された標準に対する該抽出物のＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析によって決定した。時間に対する脳濃度のグラフを１２時間にわたってプロットした。曲線下の面積（ＡＵＣ，単位＝時間．ｎｇ／ｇ脳）を脳曝露量の測定値とした。
本発明の化合物の治療可能性は、ＮＫ３アゴニストによって駆動される行動の反転を測定することによって（例えば、Life Sciences 1995, 56, PL27-PL32 および Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002, 80, 482-488に記載されたようなアレチネズミにおける体側性回転；またはBr. J. Pharmacol. 1997, 122, 715-725に記載されるようなモルモットの激しい震え）、または機構的相関によって（例えば、Gueudet et al., Synapse, 1999, 33, 71-79に記載されるようなドーパミン細胞発火の電気生理学）評価することができる。
本発明の化合物は、強力なＮＫ３受容体アンタゴニストである。本発明の化合物は、ＮＫ１およびＮＫ２受容体よりも、ＮＫ３受容体に選択的に結合する。上記で論じたように、本発明の化合物は、イン・ビボでのより大きな脳曝露量を有する。
【０１１６】
本明細書に記載される実施例は、ＮＫ３に対して、７．５よりも高いｐＫｉを与えた。
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアセチルであり；
Ｒ２は、Ｎ−結合型ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、その各々がＣ１−４アルキルまたはペルフルオロＣ１−４アルキルによって置換されていてもよく；
ｍ、ｎおよびｐは、同一または異なっていてもよく、０、１または２であり；および
Ｘ、ＹおよびＺは、フルオロである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がシクロプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＮ−結合型トリアゾリルまたはＮ−結合型テトラゾリルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
ｐが０である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｍおよびｎが同一または異なっていてもよく、０または１である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ａ）ｍが０であって、ｎが１であるか、またはｂ）ｍが１であって、ｎが０である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｍおよび／またはｎが１であり、Ｘおよび／またはＹがフェニル基のメタ位に結合している上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
立体化学が式（Ｉａ）：
【化２】
で示される上記請求項のいずれか１項記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
化合物が：
２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド（実施例１）；
２−フェニル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（実施例１７）；
２−フェニル−３−テトラゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（実施例３５）；および
２−（３−フルオロ−フェニル）−３−テトラゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド（実施例４５）である請求項１記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアセチルであり；
Ｒ２は、Ｎ−結合型ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、その各々がＣ１−４アルキルまたはペルフルオロＣ１−４アルキルによって置換されていてもよく；
ｍ、ｎおよびｐは、同一または異なっていてもよく、０、１または２であり；および
Ｘ、ＹおよびＺは、フルオロである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がシクロプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＮ−結合型トリアゾリルまたはＮ−結合型テトラゾリルである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
ｐが０である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｍおよびｎが同一または異なっていてもよく、０または１である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ａ）ｍが０であって、ｎが１であるか、またはｂ）ｍが１であって、ｎが０である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｍおよび／またはｎが１であり、Ｘおよび／またはＹがフェニル基のメタ位に結合している上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
立体化学が式（Ｉａ）：
【化２】
で示される上記請求項のいずれか１項記載の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
化合物が：
２−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド（実施例１）；
２−フェニル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（実施例１７）；
２−フェニル−３−テトラゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（実施例３５）；および
２−（３−フルオロ−フェニル）−３−テトラゾール−２−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニル−メチル）−アミド（実施例４５）である請求項１記載の化合物。
【公表番号】特表２００７−５０１８２６（Ｐ２００７−５０１８２６Ａ）
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２９６６（Ｐ２００６−５２２９６６）
【出願日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８８４２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５７５
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８８４２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５７５
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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