キマーゼ阻害薬
キマーゼが関与する種々の疾患及び症状を処置するのに有用な低分子阻害薬が開示される（式（Ｉ））。また、医薬組成物、これらの使用方法及び製造方法が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２００８年８月１３日に出願された米国特許仮出願第61/088,551号の権利を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、キマーゼが関与する種々の疾患及び症状を処置するのに有用な低分子阻害薬に関する。
【０００３】
発明の背景
心筋症患者の心臓組織では、動物モデルにおいて心臓線維症を促進することが証明されている（Kuwahara, et al. Circulation, 2002, 106, 130）トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）が上昇している（Li et al., Circulation, 1997, 96, 874）。心筋の線維化領域では、肥満細胞は数を増し、そして心筋症の患者の心臓組織における線維芽細胞増殖の進行の一因となりうることが知られている（Patella et al., Circulation, 1998, 97, 971）。キマーゼは、肥満細胞の分泌顆粒に含有されるキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。キマーゼの正確な生理学的役割は完全には明かされていないが、キマーゼは、アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIに変換することが知られており、そしてＴＧＦ−β、マトリックスプロテアーゼ類、及びサイトカイン類の活性化の一因となりうる（Taipale et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 4689; Takai et al., Life Sci., 1996, 58, 591; Takai et al., Circulation, 1999, 100, 654）。
【０００４】
強力かつ選択的なキマーゼ阻害薬は、心臓リモデリングの２つの独立メディエーターである、心臓におけるアンジオテンシンIIの局所産生及びＴＧＦ−βの放出を阻害することによる、慢性心不全、アテローム動脈硬化、再狭窄、及び心筋梗塞の処置法として利用できる可能性を有する。キマーゼは、微小血管漏出、好中球蓄積、粘液分泌の促進、及びサイトカイン類の調節に関与しているため、阻害薬はまた、皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び肺炎症のような、肥満細胞介在性疾患の処置にも利用できる可能性を有する（He et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 352, 91）。
【０００５】
幾つかの低分子キマーゼ阻害薬は、心不全の心筋症ハムスターモデルにおいて（Takai et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 17）、イヌでのバルーンカテーテルによる頚動脈損傷において（Takai et al. J. Pharmacol.Exp. Ther, 2003, 304, 841）、及び心不全のハムスター冠動脈の左前下行枝結紮モデルにおいて（WO 03/018061）有効であることが報告されている。更に、あるキマーゼ阻害薬は、ヒツジ喘息モデルにおいて（WO 2005/073214）有効であることが証明されている。しかし、キマーゼ阻害薬の医薬としての製品化の例は存在しない。
【０００６】
発明の要約
したがって本発明の目的は、本明細書中と同義の低分子キマーゼ阻害薬、及びその医薬組成物を提供することである。
【０００７】
また本発明の目的は、前記キマーゼ阻害薬に関連する種々の疾患及び症状を処置するためのキマーゼ阻害薬の使用方法を提供することである。
【０００８】
更に本発明の目的は、前記キマーゼ阻害薬の製造方法を提供することである。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の１つの一般的態様において、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシ基又はハロゲンであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール基（場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキルチオ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルコキシカルボニル、カルボキサミド（ここで、Ｎ原子は、アルキルスルホニル基で置換されている）、ヘテロアリール（場合によりヒドロキシルで置換されている）及びアリールから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１１】
別の実施態様において、
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が、フェニル（Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル又はＣ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシで置換されている）、ナフチル、インドリル又はアザインドリル基（それぞれナフチル、インドリル又はアザインドリルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル又はＣ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、直前の実施態様の化合物が提供される。
【００１２】
別の実施態様において、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ナフチル又はインドリル基（それぞれ場合により、１〜３個のＣ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、直前の実施態様の化合物が提供される。
【００１３】
更に別の実施態様において、
Ｒ２が、ナフチル又はインドリル基（それぞれ場合により、１〜２個のメチル基で置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２直鎖アルキル基（Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、直前の実施態様の化合物が提供される。
【００１４】
本発明の別の一般的態様において、式（II）：
【００１５】
【化２】
［式（II）中、下記式：
【００１６】
【化３】
で示される要素は、下の表ＩのＢ１〜Ｂ６から選択され；そして
下記式：
【００１７】
【化４】
で示される要素は、下の表ＩのＣ１〜Ｃ５から選択される］で示される化合物：
【００１８】
【表１】
又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、後述の一般合成法及び実施例により製造することができる、表IIの下記化合物：
【００２０】
【表２】
又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、キマーゼ試験法において阻害活性を示した、表IIIの下記化合物：
【００２２】
【表３】
又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、表IVの好ましい下記化合物：
【００２４】
【表４】
又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２５】
本出願の上記明細書に開示されている全ての化合物において、命名法が構造と矛盾している場合は、その化合物は構造により規定されると理解すべきである。
【００２６】
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、並びに個々のジアステレオマーとして存在することができる、１個以上の不斉炭素原子を含有する上記の任意の化合物の使用を包含する。これらの化合物のこのような全ての異性体は、明示的に本発明に包含される。各不斉炭素は、Ｒ若しくはＳ立体配置であっても、又は立体配置の組合せであってもよい。
【００２７】
式（Ｉ）又は（II）の幾つかの化合物は、２種以上の互変異性体として存在することができる。本発明は、このような全ての互変異性体を使用する方法を包含する。
【００２８】
本明細書において使用される全ての用語は、特に断りない限り、当該分野において知られているようなその普通の意味において理解すべきである。例えば、Ｃ１−４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシのような、末端酸素を持つ有機ラジカルのＣ１−４アルキルを包含する。
【００２９】
全ての有機ラジカル：アルキル、アルケニル及びアルキニル基、又はアシル及びアルコキシのような他のラジカルに組み込まれたこのような基は、構造的に可能でかつ特に断りない限り、分岐又は非分岐であると理解すべきであり、そして部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい。
【００３０】
有機ラジカル又は化合物に関連して本明細書に上述及び後述されている「低級」という用語は、それぞれ７個以下、好ましくは４個以下そして有利には１個又は２個の炭素原子を持つ分岐又は非分岐のものを定義している。
【００３１】
環状基は、炭素環、複素環又はヘテロアリール（それぞれ部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）を意味すると理解すべきである。
【００３２】
炭素環は、３〜１４個の炭素原子を含有する炭化水素環を包含する。これらの炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のいずれかであってよい。非芳香族環系は、モノ−又はポリ不飽和の、単環式、二環式又は三環式であってよく、そして架橋していてもよい。好ましい炭素環は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニル、フルオレン、及びベンゾシクロヘプテニルを包含する。シクロブタニル及びシクロブチルのようなシクロアルキルに関する幾つかの用語は、互換的に使用するものとする。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳのような１〜４個のヘテロ原子を含有する、芳香族５〜８員単環式又は８〜１１員二環式の環を意味すると理解すべきである。ヘテロアリールは、環の任意の原子により結合してよく、これにより安定構造が生み出される。特に断りない限り、このようなヘテロアリールは、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル及びトリアゾリルを包含する。
【００３４】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において使用されるとき、酸素、窒素、硫黄及びリンのような、炭素以外の原子を意味すると理解すべきである。
【００３５】
本明細書において使用されるとき、「窒素」及び「硫黄」は、窒素及び硫黄の任意の酸化型、並びに任意の塩基性窒素の第４級型を包含する。開鎖又は環状ラジカル中の全てのヘテロ原子は、全ての酸化型を包含する。
【００３６】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個以上の炭素原子は、場合によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されていてもよく、Ｎが置換されていないならば、これはＮＨであると理解すべきであり、またヘテロ原子は、分岐又は非分岐の炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかを置換してもよいと理解すべきである。このような基は、本明細書に上記のように、オキソのような基により置換することができ、これにより、特に限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義が得られる。
【００３７】
「アリール」という用語は、本明細書において使用されるとき、本明細書に定義されるような芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解すべきである。各々アリール又はヘテロアリールは、特に断りない限り、その部分的に若しくは完全に水素化された誘導体及び／又は部分的に若しくは完全にハロゲン化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを包含してよく、ナフチルは、テトラヒドロナフチルのようなその水素化誘導体を包含してよい。本明細書に記載されるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的に又は完全に水素化された誘導体は、当業者には明らかとなる。
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用されるとき、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解すべきである。「部分的に又は完全に水素化された」；部分的に又は完全にフッ素化された；「１個以上のハロゲン原子により置換された」という定義は、例えば、１個以上の炭素原子上のモノ、ジ又はトリハロ誘導体を包含する。アルキルでは、限定されない例は、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３などになろう。
【００３９】
本発明の化合物は、当業者ならば承知のとおり「化学的に安定」であることが予期されるもののみである。例えば、「ダングリング価（dangling valency）」を有するであろう化合物、又は「カルボアニオン」は、本明細書に開示される本発明の方法により意図される化合物ではない。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）又は（II）の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。「薬学的に許容しうる誘導体」とは、任意の薬学的に許容しうる塩又はエステル、あるいは患者に投与されると本発明に有用な化合物を提供（直接又は間接的に）できる任意の他の化合物、又は薬理活性代謝物若しくはその薬理活性残基のことをいう。薬理活性代謝物は、酵素的に又は化学的に代謝しうる、本発明の任意の化合物を意味すると理解すべきである。これは、例えば、式（Ｉ）、（II）又は（III）のヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物を包含する。
【００４１】
薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものを包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸及びベンゼンスルホン酸を包含する。シュウ酸のような他の酸は、これら自体は薬学的に許容しえないが、本化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に利用することができる。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）４＋塩を包含する。
【００４２】
更に、本発明の範囲内で式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが使用される。プロドラッグは、簡単な化学変換により、本発明の化合物を生成するように修飾されている化合物を包含する。簡単な化学変換は、加水分解、酸化及び還元を包含する。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、このプロドラッグは、本明細書に開示される化合物に変換され、その結果所望の薬理作用が与えられる。
【００４３】
本明細書に記載の化合物は、市販されているか、又は当該分野において周知の方法及び任意の必要な中間体により製造することができるかのいずれかである。
【００４４】
本発明を更に完全に理解してもらうために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示する目的のものであり、本発明の範囲を何ら限定するものと解釈してはならない。
【００４５】
以下の実施例は例示的であり、そして当業者には認識されるとおり、特定の試薬又は条件は、過度の実験を行うことなく個々の化合物に必要とされるように修飾することができよう。以下のスキームに使用される出発物質は、市販されているか、又は当業者により市販の材料から容易に製造されるかのいずれかである。
【００４６】
一般合成法
本発明はまた、式（Ｉ）及び（II）の化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、特に断りない限り、下記式中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に上記の本発明の式（Ｉ）及び（II）中のＲ１、Ｒ２及びＲ３の意味を有するものとする。
【００４７】
最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変化させることができる。特に断りない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例の項に提供される。典型的には、反応の進行は、必要に応じて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターすることができ、そして中間体及び生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製することができる。本発明の化合物の製造に使用される適切に置換された出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当業者には文献で知られている方法により容易に製造されるかのいずれかであり、そして以下の合成例に例示される。
【００４８】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、スキーム１に図解される方法により合成することができる。
【００４９】
【化５】
【００５０】
スキーム１に略述されるように、式（III）の無水フタル酸と式（IV）の酸との適温での反応により、式（Ｖ）のラクトンが得られる。式（Ｖ）のラクトンと式（VI）の置換ヒドラジンとの適切な溶媒中での反応により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５１】
あるいは、式（Ｖ）のラクトンとヒドラジンとの適切な条件下での反応により、式（VII）のフタラジノンが得られる。適切な溶媒中のＨａｌ−Ｒ３（VIII）（ここで、Ｈａｌ＝Ｂｒ又はＩ）のようなアルキル化剤での、適切な塩基の存在下でのフタラジノン（VII）のアルキル化により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５２】
式（IV）（ここで、Ｒ２は１，４−ジメチルインドリルである）の出発酸は、スキーム２に示される方法により合成することができる。
【００５３】
【化６】
【００５４】
スキーム２に示されるように、４−メチルインドール（IX）とホルムアルデヒド及びジメチルアミンとの、適切な反応条件下での反応により、式（Ｘ）のジメチルアミノ化合物が得られる。式（Ｘ）の化合物とヨウ化メチルとの反応と、これに続くシアン化カリウムのような試薬との反応により、式（XI）のニトリルが得られる。標準反応条件下でのヨウ化メチルによる化合物（XI）中のインドール窒素のＮ−メチル化により、式（XII）のジメチルインドールが得られる。式（XII）の化合物中のニトリル基の加水分解により、目的の式（IV）（ここで、Ｒ２は１，４−ジメチルインドリルである）の中間体が得られる。
【００５５】
当該分野において知られており、かつ以下の実施例に図解される方法による、式（Ｉ）又は（II）の最初の生成物の更なる修飾を利用することにより、本発明の更に別の化合物を製造することができる。
【００５６】
実験
【００５７】
実施例１：［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
【００５８】
【化７】
【００５９】
１．１） ジメチル−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン
氷酢酸（３０mL）中のジメチルアミン（３０mL、水中４０％、１２０mmol）及びホルマリン（１３mL、水中３７％、８４mmol）の冷却溶液に、０℃で４−メチルインドール（２１ｇ、１６５mmol）を加えた。この反応液を室温まで温め、３時間撹拌した。５０％ ＮａＯＨ及び氷の添加により、この反応混合物をｐＨ１２にして、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、真空で溶媒を留去することにより、標題化合物を得たが、これを更に精製することなく使用した（３３ｇ、１６２mmol、９８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２０５．７。
【００６０】
１．２） ヨウ化トリメチル−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウム
ジメチル−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（２０ｇ、９８mmol）をアセトニトリルに懸濁して、この物質が完全に溶解するまで温めた。この反応液を室温まで冷却し、次にヨウ化メチル（９．１mL、１４７mmol）をこの反応液に滴下により加えた。反応液を箔で覆い、次に室温で一晩撹拌した。次いでこの反応液を濾過して、濾液から真空で溶媒を留去することにより、油状物を得て、これをアセトニトリルにとった。次にこの白色固体をアセトニトリル及びエーテルで粉砕して、元の固体と合わせて標題化合物を得たが、これを更に精製することなく、使用した（３０ｇ、８７mmol、８８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３４７。
【００６１】
１．３） （４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル
ヨウ化トリメチル−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウム（２．６ｇ、７．５mmol）をエタノール（５３mL）に懸濁して、シアン化ナトリウム（７３６mg、１５mmol）をこの反応液に加えた。反応液を撹拌して一晩加熱還流した。１６時間後、この反応液を室温まで冷却して、真空で溶媒を留去した。生じた油状物をジクロロメタンにとり、水３×で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、真空で溶媒を留去した。生じた物質をヘキサン／ジクロロメタンを溶離液としてシリカで精製した（１．０ｇ、５mmol、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：１７１．３。
【００６２】
１．４） （１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル
（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（５４０mg、３．２mmol）を無水ＴＨＦ（１０．３mL）にとり、０℃まで冷却して、水素化ナトリウム（２２８mg、鉱油中６０％、６mmol）をこの撹拌溶液に加えた。反応液を０℃で１５分間撹拌して、ヨウ化メチル（０．２６mL、４mmol）を加えた。この溶液を０℃で２０分間撹拌して、塩化アンモニウム飽和水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。化合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、真空で溶媒を留去することにより、固体を得たが、これをヘキサン／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルで精製した（１．０ｇ、５mmol、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：１８５．５。
【００６３】
１．５） （１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（６．０ｇ、３３mmol）をエタノール（１５０mL）に懸濁して、次に水（１５０mL）中の水酸化カリウム（１０．６ｇ、１６２mmol）をこの溶液に加えた。この反応液を撹拌し、次いで１６時間加熱還流した。次に反応液を室温まで冷却して、水で希釈した。水層をＤＣＭ（３×１５０mL）で洗浄し、次に水層を０℃まで冷却して１２N ＨＣｌの添加により酸性にした。生じた懸濁液をＤＣＭ（３×１００mL）で抽出して、有機層を合わせ、濾過して真空で溶媒を留去した。生じた生成物は、更に精製することなく使用した（３．９ｇ、２０mmol、６０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２０４．７。
【００６４】
１．６） ３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコに（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（０．５ｇ、２．４mmol）、無水フタル酸０．３ｇ（２．４mmol）、続いて無水酢酸ナトリウム１．２ｇ（１５．２mmol）を仕込んだ。フラスコを窒素流下で２時間２００℃まで加熱した。トルエンを用いて生成した水を共沸により留去した。生じた褐色溶融物（９８％）をとり直ちに次の工程に進めた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２９０．３。
【００６５】
１．７） ［４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−酢酸エチルエステル
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにＩＰＡ ４mL中の（１．６）（０．７ｇ、２．４mmol）を仕込んだ。ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩０．６ｇ（５．０mmol）、続いてトリエチルアミン７．２mL（５．０mmol）を加えた。この反応液を１００℃で４時間還流した。溶媒を取り出して、１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解した。有機層を水（１×）及び食塩水（１×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、生じた固体は、５〜９５％アセトニトリル／水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製することによって（１．７）を得た（０．１３ｇ、１３％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３９０．２。
【００６６】
１） ［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにジオキサン／水（１：１）４ml中の（１．７）４５mg（０．１２mmol）を仕込んだ。水酸化リチウム９．７mg（０．２３mmol）を加えて、４時間撹拌した。溶媒を留去して、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を廃棄した。水層は５％ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。目的生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することにより、標題化合物（１）を得た（３０mg、７２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３６２．２。
【００６７】
【化８】
２） ［３−（２−ナフチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
これは、２−ナフチル酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率９％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３５９．２。
【００６８】
【化９】
３） ［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
これは、２−１Ｈ−インドール酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率４％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３４８．３。
【００６９】
【化１０】
４） ［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
これは、２−（１−メチルインドール）酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率３．４％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３６２．２。
【００７０】
【化１１】
５） ［３−（２−ナフチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
これは、２−ナフチル酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率９．８％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３４５．２。
【００７１】
【化１２】
６） ［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
これは、２−１Ｈ−インドール酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率１．５％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３３４．２。
【００７２】
【化１３】
７） ［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
これは、２−（１−メチルインドール）酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率３％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３４８．１。
【００７３】
【化１４】
８） ［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
これは、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール）酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率０．６％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３６４．２。
【００７４】
【化１５】
９） ［３−（２，５−ジメチルフェニル酢酸）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
これは、２，５−ジメチルフェニル酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率７．７％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３３７．２。
【００７５】
【化１６】
１０） ［３−（３−メトキシフェニル酢酸）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
これは、３−メトキシフェニル酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率３％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３３９．３。
【００７６】
実施例１１：［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−フェニル酢酸
【００７７】
【化１７】
【００７８】
１１．１） ３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコに（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（０．５ｇ、２．４mmol）（実施例１．５から）、無水フタル酸０．３ｇ（２．４mmol）、続いて無水酢酸ナトリウム１．２ｇ（１５．２mmol）を仕込んだ。このフラスコを窒素流下で２時間２００℃まで加熱した。トルエンを用いて生成した水を共沸により留去した。生じた褐色の溶融物（１１．１）（９８％）をとり直ちに次の工程に進めた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２９０．３。
【００７９】
１１．２） ４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにエタノール４ml中の（１１．１）１２０mg（０．４mmol）を仕込んだ。６５％ヒドラジン一水和物（５２μL/０．４mmol）を加えた。この反応混合物を３時間還流した。生成物が沈殿した。この反応混合物を濾過して、残渣をエタノール２mLで洗浄した。生じた白色の粉末を乾燥することにより、（１１．２）を得た（７８mg、６２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３０４．４。
【００８０】
１１．３） ［４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−フェニル−酢酸エチルエステル
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコに鉱油中の６０％水素化ナトリウム４．３mg（０．１mmol）を仕込んだ。トルエン４mL中の（１１．２）（３３mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を１時間還流した。この反応混合物が室温までゆっくり冷却させた。α−ブロモフェニル酢酸メチル１６．６μL（０．１mmol）を加えた。この反応混合物を更に２４時間還流した。反応混合物を５％ ＨＣｌでクエンチした。溶媒を留去して、生じた粗生成物をＤＭＳＯ １mLに溶解した。この粗生成物は、５〜９５％ ＡｃＣＮ／水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製することによって、（１１．３）を得た（２５mg、５１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４５２．３。
【００８１】
１１） ［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−フェニル−酢酸
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにジオキサン／水（１：１）４ml中の（３）１５mg（０．０３mmol）を仕込んだ。水酸化リチウム２．７mg（０．０６mmol）を加えて、反応液を室温で４時間撹拌した。溶媒を留去してジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を廃棄した。水層は５％ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。目的の生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することにより（１１．４）を得た（１１mg、７６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４３８．３。
【００８２】
【化１８】
１２） ［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピル−酢酸
これは、１，４−ジメチル−インドール−３−酢酸で出発して実施例１１と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモペンタン酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率１５％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４０４．３。
【００８３】
【化１９】
１３） ［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−フェニル−酢酸
これは、１−メチル−インドール−３−酢酸で出発して実施例１１と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモフェニル酢酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率１％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４２４．４。
【００８４】
【化２０】
１４） ［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピル−酢酸
これは、１−メチル−インドール−３−酢酸で出発して実施例１１と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモペンタン酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率１．６％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３９０．３。
【００８５】
【化２１】
１５） ［３−（２−ナフチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−フェニル−酢酸
これは、２−ナフチル酢酸で出発して実施例１１と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモフェニル酢酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率１６．４％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４２１．４。
【００８６】
【化２２】
１６） ［３−（２−ナフチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピル−酢酸
これは、２−ナフチル酢酸で出発して実施例１１と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモペンタン酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率２３％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３８７．３。
【００８７】
同様のやり方で以下の化合物を製造することができる：
【００８８】
【化２３】
２−［４−（６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００８９】
【化２４】
２−［４−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９０】
【化２５】
２−［４−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９１】
【化２６】
２−［４−（４−メチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９２】
【化２７】
２−［４−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９３】
【化２８】
２−［４−（４−メチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９４】
【化２９】
２−［４−（４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９５】
【化３０】
２−［４−（５−クロロ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９６】
使用方法
本発明により、本明細書に記述される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体の使用方法が提供される。本発明において使用される化合物は、キマーゼを阻害する。キマーゼは、アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIに変換することが知られており、ＴＧＦ−β、マトリックスプロテアーゼ及びサイトカイン類の活性化の一因となりうるため、キマーゼの阻害は、種々の疾患又は症状を予防及び処置するための魅力ある手段である。例には、心不全（慢性心不全（非虚血性）、心筋梗塞後心不全（虚血性）、急性心筋梗塞、再灌流傷害、左室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全及び肥大性心筋症を包含する）、高血圧（肺高血圧、収縮期高血圧及び抵抗性高血圧を包含する）、冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定／不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動／心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、腎不全（慢性腎疾患、末期腎不全）、卒中がある。本発明の化合物はまた、以下の医療処置にも有用であろう：冠動脈バイパス移植術、経皮的冠動脈インターベンション及びステント留置術。
【００９７】
本発明の範囲内の他の疾患は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び肺炎症、喘息、変形性関節症、骨吸収疾患、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛；更には炎症、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷に続発する多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性要素を伴う皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系疾患の症状；血液透析、白血球フェレーシスに伴う症候群、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性腸炎、外傷性関節炎、及び敗血症を包含する。この件に関する参照は、US 5,948,785; US 6,271,238; US 5,691,335; US 5,814,631; US 6,300,337; EP 1,099,690; US 6,323,219; US 2005-0245536 A1; Fukami, et al., Current Pharmaceutical Design 1998, vol. 4, pp.439-453に作られる。
【００９８】
発明の背景に開示されるように、本発明の化合物は、サイトカイン類の活性化の一因となりえ、よってこれらは腫瘍性疾患の処置に有用となろう。この件に関する参照は、US 2005-0245536 A1に作られる。これらの疾患は、特に限定されないが、充実性腫瘍、例えば、乳癌、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌及びこれらの遠隔転移などを包含する。これらの疾患はまた、リンパ腫、肉腫、及び白血病を包含する。
【００９９】
乳癌の例は、特に限定されないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び上皮内小葉癌を包含する。
【０１００】
気道の癌の例は、特に限定されないが、小細胞及び非小細胞肺癌、更には気管支腺腫並びに胸膜肺芽腫及び中皮腫を包含する。
【０１０１】
脳腫瘍の例は、特に限定されないが、脳幹、視神経及び視床下部膠腫、小脳及び大脳星細胞腫、髄芽種、上衣腫、更には下垂体性、神経外胚葉性及び松果体腫瘍を包含する。
【０１０２】
末梢神経系腫瘍の例は、特に限定されないが、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍を包含する。
【０１０３】
内分泌及び外分泌系の腫瘍の例は、特に限定されないが、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、及びカルチノイド腫瘍を包含する。
【０１０４】
男性生殖器の腫瘍は、特に限定されないが、前立腺癌及び精巣癌を包含する。
【０１０５】
女性生殖器の腫瘍は、特に限定されないが、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌を包含する。
【０１０６】
これらの疾患は、ヒトにおいてよく特性決定されているが、他の哺乳動物においても類似の病因により存在し、そして本発明の医薬組成物により処置することができる。
【０１０７】
治療的使用には、本化合物は、任意の従来の剤形で任意の従来法で投与することができる。投与の経路は、特に限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、輸液による、舌下、経皮、経口、局所又は吸入による経路を包含する。好ましい投与様式は、経口及び静脈内である。
【０１０８】
本明細書に記載される化合物は、単独で、又は他の活性成分を包含する補助剤（阻害薬の安定性を強化し、ある実施態様においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促し、溶解又は分散を増加させ、阻害活性を増大させ、補助療法を与えるなど）と組合せて投与することができる。有利には、このような併用療法は、低用量の従来の治療薬を利用することにより、これらの薬剤が単剤療法として使用されると被る、見込まれる毒性及び有害な副作用を回避できる。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他の補助剤と物理的に合わせて単一の医薬組成物にしてもよい。他の治療薬との組合せは、特に限定されないが、以下を包含する：アンジオテンシンII受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬／ａｐｏＡ１模倣物質、アデノシン二リン酸（Ｐ２Ｙ１２）阻害薬、直接トロンビン阻害薬、アルドステロンアンタゴニスト、血液凝固第Ｘａ因子阻害薬、ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ／ＢＮＰ）、レニン阻害薬、抗不整脈薬、キマーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（スタチン類）、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、β−ブロッカー、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２阻害薬、強心配糖体、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、フィブラート類、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＧＰIIb／IIIa阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ヘパリン類、ニコチン酸誘導体、バソペプチダーゼ阻害薬、亜硝酸塩及び硝酸塩、脂肪酸酸化阻害薬、経口抗凝固薬、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、血栓溶解薬、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害薬、チアゾリジンジオン類、アデノシン受容体モジュレーター、コレステロール吸収阻害薬、糖化最終産物／受容体（ＡＧＥ／ＲＡＧＥ）相互作用モジュレーター／ブロッカー、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、遺伝子治療及び細胞療法。
【０１０９】
有利には、このような併用療法は、低用量の従来の治療薬を利用することにより、これらの薬剤が単剤療法として使用されると被る、見込まれる毒性及び有害な副作用を回避できる。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他の補助剤と物理的に合わせて単一の医薬組成物にしてもよい。有利には、次に本化合物は、単一剤形にして一緒に投与することができる。幾つかの実施態様において、このような化合物の組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、しかし更に好ましくは少なくとも約２０％の化合物（w/w）又はその組合せを含有する。本発明の化合物の最適百分率（w/w）は、変化させることができ、そして当業者の守備範囲内である。あるいは、本化合物は、別々に（連続的に又は並行して）投与することができる。別々の投与により、用法用量の柔軟性を高められる。
【０１１０】
上述のとおり、上記化合物の剤形は、当業者には知られている薬学的に許容しうる担体及び補助剤を包含する。これらの担体及び補助剤は、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース性物質を包含する。好ましい剤形は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液体製剤、液剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、シロップ剤、復元用粉剤、顆粒剤、坐剤及び経皮パッチを包含する。このような剤形の調製方法は知られている（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。用量のレベル及び必要用量は、当該分野において充分に認識されており、当業者であれば特定の患者に適切な利用可能な方法及び手法から選択することができる。幾つかの実施態様において、用量レベルは、７０kgの患者に対して約１〜１０００mg/投与の範囲である。１日１回投与でも充分であるが、１日に５回以下の投与を行ってよい。経口投与には、２０００mg/日以下が要求されるかもしれない。当業者であれば承知のとおり、特定の要因に応じてもっと低用量又は高用量が要求されることもある。例えば、具体的な用量及び治療計画は、患者の全身健康状態、患者の疾患の重篤度及び経過又はそれの素因、並びに担当医の判断のような要因に依存するだろう。
【０１１１】
「患者」という用語は、ヒト及び非ヒト哺乳動物の両方を包含する。
【０１１２】
「有効量」という用語は、本発明の化合物が投与又は使用される状況において、所望の効果又は結果を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。その状況に応じて、この有効量という用語は、薬学的有効量又は診断的有効量を包含してよいか、又はこれらと同義であってよい。
【０１１３】
「薬学的有効量」又は「治療有効量」という用語は、本発明の化合物を必要とする患者に投与されると、本化合物が有用である病態、症状、又は障害の処置を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が求める組織、系、又は患者の生物学的又は医学的応答を惹起するのに充分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与の時間、投与の経路、化合物の排出の速度、処置の期間、処置される病態又は障害のタイプ及びその重篤度、本発明の化合物と併用されるか又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、全身健康状態、性、及び食事のような要因に応じて変化するだろう。このような治療有効量は、当業者であれば、自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮してごく普通に決定することができる。
【０１１４】
「診断的有効量」という用語は、診断方法、装置、又は試験法に使用されるとき、その診断方法、装置、又は試験法に必要な、所望の診断的効果又は所望の生物学的活性を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が求める、患者又はインビトロ若しくはインビボの組織若しくは系における生物学的又は医学的応答を包含してもよい、診断方法、装置、又は試験法における生物学的又は医学的応答を惹起するのに充分であろう。診断的有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、使用される診断方法、装置、又は試験法、投与に使用される組成物、投与の時間、投与の経路、化合物の排出の速度、投与の期間、本発明の化合物と併用されるか又は同時に使用される薬物及び他の化合物、並びに患者が診断的投与の対象であるならば、患者の年齢、体重、全身健康状態、性、及び食事のような要因に応じて変化するだろう。このような診断的有効量は、当業者であれば、自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮してごく普通に決定することができる。
【０１１５】
「処置すること」又は「処置」という用語は、患者のある病態の処置を意味し、そして以下：
（ｉ） 患者がその病態を発症するのを防ぐこと（特に、このような患者が遺伝的に又は他の理由でその病態の素因を有するが、まだ罹患したと診断されていないとき）；
（ii） 患者のその病態を阻害又は改善すること、即ち、その病態の進行を停止又は遅延させること；あるいは
（iii） 患者のその病態を軽減すること、即ち、その病態の退縮又は治癒を引き起こすこと
を包含する。
【０１１６】
キマーゼの阻害のインビトロ試験法
キマーゼ試験法は、総容量１５μLで非結合表面を持つCorning不透明黒色３８４ウェルマイクロタイタープレート(Corning, NY)中で実施した。アッセイ緩衝液は、２０mMトリスＨＣｌ ｐＨ８．０、５０mM ＮａＣｌ、０．０１％ ＣＨＡＰＳから構成した。試験化合物は、９６ウェルポリプロピレンプレート中でニートＤＭＳＯにより１０mM ＤＭＳＯ原液から連続３倍希釈することにより、１０点の用量反応曲線を得た。得られたＤＭＳＯ溶液３μLを３８４ウェルポリプロピレンプレートに二重反復で移して、アッセイ緩衝液３７μLを加えた。キマーゼは、アッセイ緩衝液３μL中に入れてアッセイプレートに加え、続いてPlateMate Plus（Matrix Technologies Corp., Hudson NH）を用いて適切な化合物希釈液２μLを加えた。反応は、Multidrop（Thermo Electron Corp., Waltham, MA）を用いて、１５０μLトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ、Pierce Chemical, Rockford, IL）を含有するアッセイ緩衝液中のローダミン１１０、ビス−（スクシノイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニルアミド）（American Peptides, Sunnyvale, CA）１０μLの添加により開始させた。最終アッセイ濃度は、５００pMキマーゼ、１００nM基質、１００μM ＴＣＥＰ、及び１％ ＤＭＳＯであった。プレートを２８℃及び湿度８０％で１時間インキュベートし、このとき４８５nm励起、５３０nm発光、及びフルオレセイン・ダイクロイックミラーによるViewlux 1430マイクロプレート・イメージャー（Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA）で蛍光を読みとった。キマーゼを差し引いた完全な反応液を含有するアッセイブランク、及び化合物の代わりに１％ ＤＭＳＯのアッセイ緩衝液を含有する１００％対照に対して、対照値の百分率を算出した。ＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ４（IDBS Software）を用いてデータを適合させることにより得た。本発明の好ましい化合物は、１μM以下の活性を有する。
【０１１７】
本出願に引用された全ての特許及び文献は、全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２００８年８月１３日に出願された米国特許仮出願第61/088,551号の権利を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、キマーゼが関与する種々の疾患及び症状を処置するのに有用な低分子阻害薬に関する。
【０００３】
発明の背景
心筋症患者の心臓組織では、動物モデルにおいて心臓線維症を促進することが証明されている（Kuwahara, et al. Circulation, 2002, 106, 130）トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）が上昇している（Li et al., Circulation, 1997, 96, 874）。心筋の線維化領域では、肥満細胞は数を増し、そして心筋症の患者の心臓組織における線維芽細胞増殖の進行の一因となりうることが知られている（Patella et al., Circulation, 1998, 97, 971）。キマーゼは、肥満細胞の分泌顆粒に含有されるキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。キマーゼの正確な生理学的役割は完全には明かされていないが、キマーゼは、アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIに変換することが知られており、そしてＴＧＦ−β、マトリックスプロテアーゼ類、及びサイトカイン類の活性化の一因となりうる（Taipale et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 4689; Takai et al., Life Sci., 1996, 58, 591; Takai et al., Circulation, 1999, 100, 654）。
【０００４】
強力かつ選択的なキマーゼ阻害薬は、心臓リモデリングの２つの独立メディエーターである、心臓におけるアンジオテンシンIIの局所産生及びＴＧＦ−βの放出を阻害することによる、慢性心不全、アテローム動脈硬化、再狭窄、及び心筋梗塞の処置法として利用できる可能性を有する。キマーゼは、微小血管漏出、好中球蓄積、粘液分泌の促進、及びサイトカイン類の調節に関与しているため、阻害薬はまた、皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び肺炎症のような、肥満細胞介在性疾患の処置にも利用できる可能性を有する（He et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 352, 91）。
【０００５】
幾つかの低分子キマーゼ阻害薬は、心不全の心筋症ハムスターモデルにおいて（Takai et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 17）、イヌでのバルーンカテーテルによる頚動脈損傷において（Takai et al. J. Pharmacol.Exp. Ther, 2003, 304, 841）、及び心不全のハムスター冠動脈の左前下行枝結紮モデルにおいて（WO 03/018061）有効であることが報告されている。更に、あるキマーゼ阻害薬は、ヒツジ喘息モデルにおいて（WO 2005/073214）有効であることが証明されている。しかし、キマーゼ阻害薬の医薬としての製品化の例は存在しない。
【０００６】
発明の要約
したがって本発明の目的は、本明細書中と同義の低分子キマーゼ阻害薬、及びその医薬組成物を提供することである。
【０００７】
また本発明の目的は、前記キマーゼ阻害薬に関連する種々の疾患及び症状を処置するためのキマーゼ阻害薬の使用方法を提供することである。
【０００８】
更に本発明の目的は、前記キマーゼ阻害薬の製造方法を提供することである。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の１つの一般的態様において、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシ基又はハロゲンであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール基（場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキルチオ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルコキシカルボニル、カルボキサミド（ここで、Ｎ原子は、アルキルスルホニル基で置換されている）、ヘテロアリール（場合によりヒドロキシルで置換されている）及びアリールから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１１】
別の実施態様において、
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が、フェニル（Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル又はＣ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシで置換されている）、ナフチル、インドリル又はアザインドリル基（それぞれナフチル、インドリル又はアザインドリルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル又はＣ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、直前の実施態様の化合物が提供される。
【００１２】
別の実施態様において、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ナフチル又はインドリル基（それぞれ場合により、１〜３個のＣ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、直前の実施態様の化合物が提供される。
【００１３】
更に別の実施態様において、
Ｒ２が、ナフチル又はインドリル基（それぞれ場合により、１〜２個のメチル基で置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２直鎖アルキル基（Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、直前の実施態様の化合物が提供される。
【００１４】
本発明の別の一般的態様において、式（II）：
【００１５】
【化２】
［式（II）中、下記式：
【００１６】
【化３】
で示される要素は、下の表ＩのＢ１〜Ｂ６から選択され；そして
下記式：
【００１７】
【化４】
で示される要素は、下の表ＩのＣ１〜Ｃ５から選択される］で示される化合物：
【００１８】
【表１】
又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、後述の一般合成法及び実施例により製造することができる、表IIの下記化合物：
【００２０】
【表２】
又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、キマーゼ試験法において阻害活性を示した、表IIIの下記化合物：
【００２２】
【表３】
又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、表IVの好ましい下記化合物：
【００２４】
【表４】
又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２５】
本出願の上記明細書に開示されている全ての化合物において、命名法が構造と矛盾している場合は、その化合物は構造により規定されると理解すべきである。
【００２６】
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、並びに個々のジアステレオマーとして存在することができる、１個以上の不斉炭素原子を含有する上記の任意の化合物の使用を包含する。これらの化合物のこのような全ての異性体は、明示的に本発明に包含される。各不斉炭素は、Ｒ若しくはＳ立体配置であっても、又は立体配置の組合せであってもよい。
【００２７】
式（Ｉ）又は（II）の幾つかの化合物は、２種以上の互変異性体として存在することができる。本発明は、このような全ての互変異性体を使用する方法を包含する。
【００２８】
本明細書において使用される全ての用語は、特に断りない限り、当該分野において知られているようなその普通の意味において理解すべきである。例えば、Ｃ１−４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシのような、末端酸素を持つ有機ラジカルのＣ１−４アルキルを包含する。
【００２９】
全ての有機ラジカル：アルキル、アルケニル及びアルキニル基、又はアシル及びアルコキシのような他のラジカルに組み込まれたこのような基は、構造的に可能でかつ特に断りない限り、分岐又は非分岐であると理解すべきであり、そして部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい。
【００３０】
有機ラジカル又は化合物に関連して本明細書に上述及び後述されている「低級」という用語は、それぞれ７個以下、好ましくは４個以下そして有利には１個又は２個の炭素原子を持つ分岐又は非分岐のものを定義している。
【００３１】
環状基は、炭素環、複素環又はヘテロアリール（それぞれ部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）を意味すると理解すべきである。
【００３２】
炭素環は、３〜１４個の炭素原子を含有する炭化水素環を包含する。これらの炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のいずれかであってよい。非芳香族環系は、モノ−又はポリ不飽和の、単環式、二環式又は三環式であってよく、そして架橋していてもよい。好ましい炭素環は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニル、フルオレン、及びベンゾシクロヘプテニルを包含する。シクロブタニル及びシクロブチルのようなシクロアルキルに関する幾つかの用語は、互換的に使用するものとする。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳのような１〜４個のヘテロ原子を含有する、芳香族５〜８員単環式又は８〜１１員二環式の環を意味すると理解すべきである。ヘテロアリールは、環の任意の原子により結合してよく、これにより安定構造が生み出される。特に断りない限り、このようなヘテロアリールは、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル及びトリアゾリルを包含する。
【００３４】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において使用されるとき、酸素、窒素、硫黄及びリンのような、炭素以外の原子を意味すると理解すべきである。
【００３５】
本明細書において使用されるとき、「窒素」及び「硫黄」は、窒素及び硫黄の任意の酸化型、並びに任意の塩基性窒素の第４級型を包含する。開鎖又は環状ラジカル中の全てのヘテロ原子は、全ての酸化型を包含する。
【００３６】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個以上の炭素原子は、場合によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されていてもよく、Ｎが置換されていないならば、これはＮＨであると理解すべきであり、またヘテロ原子は、分岐又は非分岐の炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかを置換してもよいと理解すべきである。このような基は、本明細書に上記のように、オキソのような基により置換することができ、これにより、特に限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義が得られる。
【００３７】
「アリール」という用語は、本明細書において使用されるとき、本明細書に定義されるような芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解すべきである。各々アリール又はヘテロアリールは、特に断りない限り、その部分的に若しくは完全に水素化された誘導体及び／又は部分的に若しくは完全にハロゲン化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを包含してよく、ナフチルは、テトラヒドロナフチルのようなその水素化誘導体を包含してよい。本明細書に記載されるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的に又は完全に水素化された誘導体は、当業者には明らかとなる。
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用されるとき、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解すべきである。「部分的に又は完全に水素化された」；部分的に又は完全にフッ素化された；「１個以上のハロゲン原子により置換された」という定義は、例えば、１個以上の炭素原子上のモノ、ジ又はトリハロ誘導体を包含する。アルキルでは、限定されない例は、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３などになろう。
【００３９】
本発明の化合物は、当業者ならば承知のとおり「化学的に安定」であることが予期されるもののみである。例えば、「ダングリング価（dangling valency）」を有するであろう化合物、又は「カルボアニオン」は、本明細書に開示される本発明の方法により意図される化合物ではない。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）又は（II）の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。「薬学的に許容しうる誘導体」とは、任意の薬学的に許容しうる塩又はエステル、あるいは患者に投与されると本発明に有用な化合物を提供（直接又は間接的に）できる任意の他の化合物、又は薬理活性代謝物若しくはその薬理活性残基のことをいう。薬理活性代謝物は、酵素的に又は化学的に代謝しうる、本発明の任意の化合物を意味すると理解すべきである。これは、例えば、式（Ｉ）、（II）又は（III）のヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物を包含する。
【００４１】
薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものを包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸及びベンゼンスルホン酸を包含する。シュウ酸のような他の酸は、これら自体は薬学的に許容しえないが、本化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に利用することができる。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）４＋塩を包含する。
【００４２】
更に、本発明の範囲内で式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが使用される。プロドラッグは、簡単な化学変換により、本発明の化合物を生成するように修飾されている化合物を包含する。簡単な化学変換は、加水分解、酸化及び還元を包含する。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、このプロドラッグは、本明細書に開示される化合物に変換され、その結果所望の薬理作用が与えられる。
【００４３】
本明細書に記載の化合物は、市販されているか、又は当該分野において周知の方法及び任意の必要な中間体により製造することができるかのいずれかである。
【００４４】
本発明を更に完全に理解してもらうために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示する目的のものであり、本発明の範囲を何ら限定するものと解釈してはならない。
【００４５】
以下の実施例は例示的であり、そして当業者には認識されるとおり、特定の試薬又は条件は、過度の実験を行うことなく個々の化合物に必要とされるように修飾することができよう。以下のスキームに使用される出発物質は、市販されているか、又は当業者により市販の材料から容易に製造されるかのいずれかである。
【００４６】
一般合成法
本発明はまた、式（Ｉ）及び（II）の化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、特に断りない限り、下記式中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に上記の本発明の式（Ｉ）及び（II）中のＲ１、Ｒ２及びＲ３の意味を有するものとする。
【００４７】
最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変化させることができる。特に断りない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例の項に提供される。典型的には、反応の進行は、必要に応じて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターすることができ、そして中間体及び生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製することができる。本発明の化合物の製造に使用される適切に置換された出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当業者には文献で知られている方法により容易に製造されるかのいずれかであり、そして以下の合成例に例示される。
【００４８】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、スキーム１に図解される方法により合成することができる。
【００４９】
【化５】
【００５０】
スキーム１に略述されるように、式（III）の無水フタル酸と式（IV）の酸との適温での反応により、式（Ｖ）のラクトンが得られる。式（Ｖ）のラクトンと式（VI）の置換ヒドラジンとの適切な溶媒中での反応により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５１】
あるいは、式（Ｖ）のラクトンとヒドラジンとの適切な条件下での反応により、式（VII）のフタラジノンが得られる。適切な溶媒中のＨａｌ−Ｒ３（VIII）（ここで、Ｈａｌ＝Ｂｒ又はＩ）のようなアルキル化剤での、適切な塩基の存在下でのフタラジノン（VII）のアルキル化により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５２】
式（IV）（ここで、Ｒ２は１，４−ジメチルインドリルである）の出発酸は、スキーム２に示される方法により合成することができる。
【００５３】
【化６】
【００５４】
スキーム２に示されるように、４−メチルインドール（IX）とホルムアルデヒド及びジメチルアミンとの、適切な反応条件下での反応により、式（Ｘ）のジメチルアミノ化合物が得られる。式（Ｘ）の化合物とヨウ化メチルとの反応と、これに続くシアン化カリウムのような試薬との反応により、式（XI）のニトリルが得られる。標準反応条件下でのヨウ化メチルによる化合物（XI）中のインドール窒素のＮ−メチル化により、式（XII）のジメチルインドールが得られる。式（XII）の化合物中のニトリル基の加水分解により、目的の式（IV）（ここで、Ｒ２は１，４−ジメチルインドリルである）の中間体が得られる。
【００５５】
当該分野において知られており、かつ以下の実施例に図解される方法による、式（Ｉ）又は（II）の最初の生成物の更なる修飾を利用することにより、本発明の更に別の化合物を製造することができる。
【００５６】
実験
【００５７】
実施例１：［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
【００５８】
【化７】
【００５９】
１．１） ジメチル−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン
氷酢酸（３０mL）中のジメチルアミン（３０mL、水中４０％、１２０mmol）及びホルマリン（１３mL、水中３７％、８４mmol）の冷却溶液に、０℃で４−メチルインドール（２１ｇ、１６５mmol）を加えた。この反応液を室温まで温め、３時間撹拌した。５０％ ＮａＯＨ及び氷の添加により、この反応混合物をｐＨ１２にして、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、真空で溶媒を留去することにより、標題化合物を得たが、これを更に精製することなく使用した（３３ｇ、１６２mmol、９８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２０５．７。
【００６０】
１．２） ヨウ化トリメチル−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウム
ジメチル−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（２０ｇ、９８mmol）をアセトニトリルに懸濁して、この物質が完全に溶解するまで温めた。この反応液を室温まで冷却し、次にヨウ化メチル（９．１mL、１４７mmol）をこの反応液に滴下により加えた。反応液を箔で覆い、次に室温で一晩撹拌した。次いでこの反応液を濾過して、濾液から真空で溶媒を留去することにより、油状物を得て、これをアセトニトリルにとった。次にこの白色固体をアセトニトリル及びエーテルで粉砕して、元の固体と合わせて標題化合物を得たが、これを更に精製することなく、使用した（３０ｇ、８７mmol、８８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３４７。
【００６１】
１．３） （４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル
ヨウ化トリメチル−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウム（２．６ｇ、７．５mmol）をエタノール（５３mL）に懸濁して、シアン化ナトリウム（７３６mg、１５mmol）をこの反応液に加えた。反応液を撹拌して一晩加熱還流した。１６時間後、この反応液を室温まで冷却して、真空で溶媒を留去した。生じた油状物をジクロロメタンにとり、水３×で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、真空で溶媒を留去した。生じた物質をヘキサン／ジクロロメタンを溶離液としてシリカで精製した（１．０ｇ、５mmol、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：１７１．３。
【００６２】
１．４） （１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル
（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（５４０mg、３．２mmol）を無水ＴＨＦ（１０．３mL）にとり、０℃まで冷却して、水素化ナトリウム（２２８mg、鉱油中６０％、６mmol）をこの撹拌溶液に加えた。反応液を０℃で１５分間撹拌して、ヨウ化メチル（０．２６mL、４mmol）を加えた。この溶液を０℃で２０分間撹拌して、塩化アンモニウム飽和水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。化合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、真空で溶媒を留去することにより、固体を得たが、これをヘキサン／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルで精製した（１．０ｇ、５mmol、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：１８５．５。
【００６３】
１．５） （１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（６．０ｇ、３３mmol）をエタノール（１５０mL）に懸濁して、次に水（１５０mL）中の水酸化カリウム（１０．６ｇ、１６２mmol）をこの溶液に加えた。この反応液を撹拌し、次いで１６時間加熱還流した。次に反応液を室温まで冷却して、水で希釈した。水層をＤＣＭ（３×１５０mL）で洗浄し、次に水層を０℃まで冷却して１２N ＨＣｌの添加により酸性にした。生じた懸濁液をＤＣＭ（３×１００mL）で抽出して、有機層を合わせ、濾過して真空で溶媒を留去した。生じた生成物は、更に精製することなく使用した（３．９ｇ、２０mmol、６０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２０４．７。
【００６４】
１．６） ３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコに（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（０．５ｇ、２．４mmol）、無水フタル酸０．３ｇ（２．４mmol）、続いて無水酢酸ナトリウム１．２ｇ（１５．２mmol）を仕込んだ。フラスコを窒素流下で２時間２００℃まで加熱した。トルエンを用いて生成した水を共沸により留去した。生じた褐色溶融物（９８％）をとり直ちに次の工程に進めた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２９０．３。
【００６５】
１．７） ［４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−酢酸エチルエステル
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにＩＰＡ ４mL中の（１．６）（０．７ｇ、２．４mmol）を仕込んだ。ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩０．６ｇ（５．０mmol）、続いてトリエチルアミン７．２mL（５．０mmol）を加えた。この反応液を１００℃で４時間還流した。溶媒を取り出して、１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解した。有機層を水（１×）及び食塩水（１×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、生じた固体は、５〜９５％アセトニトリル／水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製することによって（１．７）を得た（０．１３ｇ、１３％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３９０．２。
【００６６】
１） ［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにジオキサン／水（１：１）４ml中の（１．７）４５mg（０．１２mmol）を仕込んだ。水酸化リチウム９．７mg（０．２３mmol）を加えて、４時間撹拌した。溶媒を留去して、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を廃棄した。水層は５％ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。目的生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することにより、標題化合物（１）を得た（３０mg、７２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３６２．２。
【００６７】
【化８】
２） ［３−（２−ナフチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
これは、２−ナフチル酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率９％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３５９．２。
【００６８】
【化９】
３） ［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
これは、２−１Ｈ−インドール酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率４％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３４８．３。
【００６９】
【化１０】
４） ［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
これは、２−（１−メチルインドール）酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率３．４％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３６２．２。
【００７０】
【化１１】
５） ［３−（２−ナフチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
これは、２−ナフチル酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率９．８％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３４５．２。
【００７１】
【化１２】
６） ［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
これは、２−１Ｈ−インドール酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率１．５％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３３４．２。
【００７２】
【化１３】
７） ［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
これは、２−（１−メチルインドール）酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率３％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３４８．１。
【００７３】
【化１４】
８） ［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−酢酸
これは、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール）酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率０．６％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３６４．２。
【００７４】
【化１５】
９） ［３−（２，５−ジメチルフェニル酢酸）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
これは、２，５−ジメチルフェニル酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率７．７％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３３７．２。
【００７５】
【化１６】
１０） ［３−（３−メトキシフェニル酢酸）−４−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−５−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピオン酸
これは、３−メトキシフェニル酢酸で出発して実施例１と類似のやり方で製造し、ヒドラジノプロピオン酸エチル塩酸塩での環拡大、及びけん化により標題化合物を得た。全収率３％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３３９．３。
【００７６】
実施例１１：［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−フェニル酢酸
【００７７】
【化１７】
【００７８】
１１．１） ３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコに（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（０．５ｇ、２．４mmol）（実施例１．５から）、無水フタル酸０．３ｇ（２．４mmol）、続いて無水酢酸ナトリウム１．２ｇ（１５．２mmol）を仕込んだ。このフラスコを窒素流下で２時間２００℃まで加熱した。トルエンを用いて生成した水を共沸により留去した。生じた褐色の溶融物（１１．１）（９８％）をとり直ちに次の工程に進めた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２９０．３。
【００７９】
１１．２） ４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにエタノール４ml中の（１１．１）１２０mg（０．４mmol）を仕込んだ。６５％ヒドラジン一水和物（５２μL/０．４mmol）を加えた。この反応混合物を３時間還流した。生成物が沈殿した。この反応混合物を濾過して、残渣をエタノール２mLで洗浄した。生じた白色の粉末を乾燥することにより、（１１．２）を得た（７８mg、６２％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３０４．４。
【００８０】
１１．３） ［４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−フェニル−酢酸エチルエステル
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコに鉱油中の６０％水素化ナトリウム４．３mg（０．１mmol）を仕込んだ。トルエン４mL中の（１１．２）（３３mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を１時間還流した。この反応混合物が室温までゆっくり冷却させた。α−ブロモフェニル酢酸メチル１６．６μL（０．１mmol）を加えた。この反応混合物を更に２４時間還流した。反応混合物を５％ ＨＣｌでクエンチした。溶媒を留去して、生じた粗生成物をＤＭＳＯ １mLに溶解した。この粗生成物は、５〜９５％ ＡｃＣＮ／水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製することによって、（１１．３）を得た（２５mg、５１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４５２．３。
【００８１】
１１） ［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−フェニル−酢酸
窒素管及び撹拌棒を取り付けた反応フラスコにジオキサン／水（１：１）４ml中の（３）１５mg（０．０３mmol）を仕込んだ。水酸化リチウム２．７mg（０．０６mmol）を加えて、反応液を室温で４時間撹拌した。溶媒を留去してジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を廃棄した。水層は５％ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。目的の生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することにより（１１．４）を得た（１１mg、７６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４３８．３。
【００８２】
【化１８】
１２） ［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピル−酢酸
これは、１，４−ジメチル−インドール−３−酢酸で出発して実施例１１と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモペンタン酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率１５％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４０４．３。
【００８３】
【化１９】
１３） ［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−フェニル−酢酸
これは、１−メチル−インドール−３−酢酸で出発して実施例１１と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモフェニル酢酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率１％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４２４．４。
【００８４】
【化２０】
１４） ［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピル−酢酸
これは、１−メチル−インドール−３−酢酸で出発して実施例１１と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモペンタン酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率１．６％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３９０．３。
【００８５】
【化２１】
１５） ［３−（２−ナフチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−フェニル−酢酸
これは、２−ナフチル酢酸で出発して実施例１１と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモフェニル酢酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率１６．４％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：４２１．４。
【００８６】
【化２２】
１６） ［３−（２−ナフチル）−５−エタ−（Ｅ）−イリデン−６−オキソ−４−プロパ−２−エン−（Ｅ）−イリデン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピル−酢酸
これは、２−ナフチル酢酸で出発して実施例１１と類似のやり方で製造し、ヒドラジン塩酸塩での環拡大、α−ブロモペンタン酸エチルでのアルキル化、及びけん化により標題化合物を得た。全収率２３％、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＋１）：３８７．３。
【００８７】
同様のやり方で以下の化合物を製造することができる：
【００８８】
【化２３】
２−［４−（６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００８９】
【化２４】
２−［４−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９０】
【化２５】
２−［４−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９１】
【化２６】
２−［４−（４−メチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９２】
【化２７】
２−［４−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９３】
【化２８】
２−［４−（４−メチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９４】
【化２９】
２−［４−（４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９５】
【化３０】
２−［４−（５−クロロ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ペンタン酸
【００９６】
使用方法
本発明により、本明細書に記述される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体の使用方法が提供される。本発明において使用される化合物は、キマーゼを阻害する。キマーゼは、アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIに変換することが知られており、ＴＧＦ−β、マトリックスプロテアーゼ及びサイトカイン類の活性化の一因となりうるため、キマーゼの阻害は、種々の疾患又は症状を予防及び処置するための魅力ある手段である。例には、心不全（慢性心不全（非虚血性）、心筋梗塞後心不全（虚血性）、急性心筋梗塞、再灌流傷害、左室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全及び肥大性心筋症を包含する）、高血圧（肺高血圧、収縮期高血圧及び抵抗性高血圧を包含する）、冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定／不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動／心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、腎不全（慢性腎疾患、末期腎不全）、卒中がある。本発明の化合物はまた、以下の医療処置にも有用であろう：冠動脈バイパス移植術、経皮的冠動脈インターベンション及びステント留置術。
【００９７】
本発明の範囲内の他の疾患は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び肺炎症、喘息、変形性関節症、骨吸収疾患、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛；更には炎症、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷に続発する多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性要素を伴う皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系疾患の症状；血液透析、白血球フェレーシスに伴う症候群、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性腸炎、外傷性関節炎、及び敗血症を包含する。この件に関する参照は、US 5,948,785; US 6,271,238; US 5,691,335; US 5,814,631; US 6,300,337; EP 1,099,690; US 6,323,219; US 2005-0245536 A1; Fukami, et al., Current Pharmaceutical Design 1998, vol. 4, pp.439-453に作られる。
【００９８】
発明の背景に開示されるように、本発明の化合物は、サイトカイン類の活性化の一因となりえ、よってこれらは腫瘍性疾患の処置に有用となろう。この件に関する参照は、US 2005-0245536 A1に作られる。これらの疾患は、特に限定されないが、充実性腫瘍、例えば、乳癌、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌及びこれらの遠隔転移などを包含する。これらの疾患はまた、リンパ腫、肉腫、及び白血病を包含する。
【００９９】
乳癌の例は、特に限定されないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び上皮内小葉癌を包含する。
【０１００】
気道の癌の例は、特に限定されないが、小細胞及び非小細胞肺癌、更には気管支腺腫並びに胸膜肺芽腫及び中皮腫を包含する。
【０１０１】
脳腫瘍の例は、特に限定されないが、脳幹、視神経及び視床下部膠腫、小脳及び大脳星細胞腫、髄芽種、上衣腫、更には下垂体性、神経外胚葉性及び松果体腫瘍を包含する。
【０１０２】
末梢神経系腫瘍の例は、特に限定されないが、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍を包含する。
【０１０３】
内分泌及び外分泌系の腫瘍の例は、特に限定されないが、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、及びカルチノイド腫瘍を包含する。
【０１０４】
男性生殖器の腫瘍は、特に限定されないが、前立腺癌及び精巣癌を包含する。
【０１０５】
女性生殖器の腫瘍は、特に限定されないが、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌を包含する。
【０１０６】
これらの疾患は、ヒトにおいてよく特性決定されているが、他の哺乳動物においても類似の病因により存在し、そして本発明の医薬組成物により処置することができる。
【０１０７】
治療的使用には、本化合物は、任意の従来の剤形で任意の従来法で投与することができる。投与の経路は、特に限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、輸液による、舌下、経皮、経口、局所又は吸入による経路を包含する。好ましい投与様式は、経口及び静脈内である。
【０１０８】
本明細書に記載される化合物は、単独で、又は他の活性成分を包含する補助剤（阻害薬の安定性を強化し、ある実施態様においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促し、溶解又は分散を増加させ、阻害活性を増大させ、補助療法を与えるなど）と組合せて投与することができる。有利には、このような併用療法は、低用量の従来の治療薬を利用することにより、これらの薬剤が単剤療法として使用されると被る、見込まれる毒性及び有害な副作用を回避できる。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他の補助剤と物理的に合わせて単一の医薬組成物にしてもよい。他の治療薬との組合せは、特に限定されないが、以下を包含する：アンジオテンシンII受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬／ａｐｏＡ１模倣物質、アデノシン二リン酸（Ｐ２Ｙ１２）阻害薬、直接トロンビン阻害薬、アルドステロンアンタゴニスト、血液凝固第Ｘａ因子阻害薬、ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ／ＢＮＰ）、レニン阻害薬、抗不整脈薬、キマーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（スタチン類）、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、β−ブロッカー、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２阻害薬、強心配糖体、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、フィブラート類、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＧＰIIb／IIIa阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ヘパリン類、ニコチン酸誘導体、バソペプチダーゼ阻害薬、亜硝酸塩及び硝酸塩、脂肪酸酸化阻害薬、経口抗凝固薬、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、血栓溶解薬、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害薬、チアゾリジンジオン類、アデノシン受容体モジュレーター、コレステロール吸収阻害薬、糖化最終産物／受容体（ＡＧＥ／ＲＡＧＥ）相互作用モジュレーター／ブロッカー、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、遺伝子治療及び細胞療法。
【０１０９】
有利には、このような併用療法は、低用量の従来の治療薬を利用することにより、これらの薬剤が単剤療法として使用されると被る、見込まれる毒性及び有害な副作用を回避できる。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他の補助剤と物理的に合わせて単一の医薬組成物にしてもよい。有利には、次に本化合物は、単一剤形にして一緒に投与することができる。幾つかの実施態様において、このような化合物の組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、しかし更に好ましくは少なくとも約２０％の化合物（w/w）又はその組合せを含有する。本発明の化合物の最適百分率（w/w）は、変化させることができ、そして当業者の守備範囲内である。あるいは、本化合物は、別々に（連続的に又は並行して）投与することができる。別々の投与により、用法用量の柔軟性を高められる。
【０１１０】
上述のとおり、上記化合物の剤形は、当業者には知られている薬学的に許容しうる担体及び補助剤を包含する。これらの担体及び補助剤は、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース性物質を包含する。好ましい剤形は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液体製剤、液剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、シロップ剤、復元用粉剤、顆粒剤、坐剤及び経皮パッチを包含する。このような剤形の調製方法は知られている（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。用量のレベル及び必要用量は、当該分野において充分に認識されており、当業者であれば特定の患者に適切な利用可能な方法及び手法から選択することができる。幾つかの実施態様において、用量レベルは、７０kgの患者に対して約１〜１０００mg/投与の範囲である。１日１回投与でも充分であるが、１日に５回以下の投与を行ってよい。経口投与には、２０００mg/日以下が要求されるかもしれない。当業者であれば承知のとおり、特定の要因に応じてもっと低用量又は高用量が要求されることもある。例えば、具体的な用量及び治療計画は、患者の全身健康状態、患者の疾患の重篤度及び経過又はそれの素因、並びに担当医の判断のような要因に依存するだろう。
【０１１１】
「患者」という用語は、ヒト及び非ヒト哺乳動物の両方を包含する。
【０１１２】
「有効量」という用語は、本発明の化合物が投与又は使用される状況において、所望の効果又は結果を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。その状況に応じて、この有効量という用語は、薬学的有効量又は診断的有効量を包含してよいか、又はこれらと同義であってよい。
【０１１３】
「薬学的有効量」又は「治療有効量」という用語は、本発明の化合物を必要とする患者に投与されると、本化合物が有用である病態、症状、又は障害の処置を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が求める組織、系、又は患者の生物学的又は医学的応答を惹起するのに充分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与の時間、投与の経路、化合物の排出の速度、処置の期間、処置される病態又は障害のタイプ及びその重篤度、本発明の化合物と併用されるか又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、全身健康状態、性、及び食事のような要因に応じて変化するだろう。このような治療有効量は、当業者であれば、自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮してごく普通に決定することができる。
【０１１４】
「診断的有効量」という用語は、診断方法、装置、又は試験法に使用されるとき、その診断方法、装置、又は試験法に必要な、所望の診断的効果又は所望の生物学的活性を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が求める、患者又はインビトロ若しくはインビボの組織若しくは系における生物学的又は医学的応答を包含してもよい、診断方法、装置、又は試験法における生物学的又は医学的応答を惹起するのに充分であろう。診断的有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、使用される診断方法、装置、又は試験法、投与に使用される組成物、投与の時間、投与の経路、化合物の排出の速度、投与の期間、本発明の化合物と併用されるか又は同時に使用される薬物及び他の化合物、並びに患者が診断的投与の対象であるならば、患者の年齢、体重、全身健康状態、性、及び食事のような要因に応じて変化するだろう。このような診断的有効量は、当業者であれば、自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮してごく普通に決定することができる。
【０１１５】
「処置すること」又は「処置」という用語は、患者のある病態の処置を意味し、そして以下：
（ｉ） 患者がその病態を発症するのを防ぐこと（特に、このような患者が遺伝的に又は他の理由でその病態の素因を有するが、まだ罹患したと診断されていないとき）；
（ii） 患者のその病態を阻害又は改善すること、即ち、その病態の進行を停止又は遅延させること；あるいは
（iii） 患者のその病態を軽減すること、即ち、その病態の退縮又は治癒を引き起こすこと
を包含する。
【０１１６】
キマーゼの阻害のインビトロ試験法
キマーゼ試験法は、総容量１５μLで非結合表面を持つCorning不透明黒色３８４ウェルマイクロタイタープレート(Corning, NY)中で実施した。アッセイ緩衝液は、２０mMトリスＨＣｌ ｐＨ８．０、５０mM ＮａＣｌ、０．０１％ ＣＨＡＰＳから構成した。試験化合物は、９６ウェルポリプロピレンプレート中でニートＤＭＳＯにより１０mM ＤＭＳＯ原液から連続３倍希釈することにより、１０点の用量反応曲線を得た。得られたＤＭＳＯ溶液３μLを３８４ウェルポリプロピレンプレートに二重反復で移して、アッセイ緩衝液３７μLを加えた。キマーゼは、アッセイ緩衝液３μL中に入れてアッセイプレートに加え、続いてPlateMate Plus（Matrix Technologies Corp., Hudson NH）を用いて適切な化合物希釈液２μLを加えた。反応は、Multidrop（Thermo Electron Corp., Waltham, MA）を用いて、１５０μLトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ、Pierce Chemical, Rockford, IL）を含有するアッセイ緩衝液中のローダミン１１０、ビス−（スクシノイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニルアミド）（American Peptides, Sunnyvale, CA）１０μLの添加により開始させた。最終アッセイ濃度は、５００pMキマーゼ、１００nM基質、１００μM ＴＣＥＰ、及び１％ ＤＭＳＯであった。プレートを２８℃及び湿度８０％で１時間インキュベートし、このとき４８５nm励起、５３０nm発光、及びフルオレセイン・ダイクロイックミラーによるViewlux 1430マイクロプレート・イメージャー（Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA）で蛍光を読みとった。キマーゼを差し引いた完全な反応液を含有するアッセイブランク、及び化合物の代わりに１％ ＤＭＳＯのアッセイ緩衝液を含有する１００％対照に対して、対照値の百分率を算出した。ＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ４（IDBS Software）を用いてデータを適合させることにより得た。本発明の好ましい化合物は、１μM以下の活性を有する。
【０１１７】
本出願に引用された全ての特許及び文献は、全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３１】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシ基又はハロゲンであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール基（場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキルチオ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルコキシカルボニル、カルボキサミド（ここで、Ｎ原子は、アルキルスルホニル基で置換されている）、ヘテロアリール（場合によりヒドロキシルで置換されている）及びアリールから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が、フェニル（Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル又はＣ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシで置換されている）、ナフチル、インドリル又はアザインドリル基（それぞれナフチル、インドリル又はアザインドリルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル又はＣ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ナフチル又はインドリル基（それぞれ場合により、１〜３個のＣ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ナフチル又はインドリル基（それぞれ場合により、１〜２個のメチル基で置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２直鎖アルキル基（Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（II）：
【化３２】
［式（II）中、下記式：
【化３３】
で示される要素は、下の表ＩのＢ１〜Ｂ６から選択され；そして
下記式：
【化３４】
で示される要素は、下の表ＩのＣ１〜Ｃ５から選択される］で示される化合物：
【表５】
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
下の表から選択される化合物：
【表６】
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
下の表から選択される化合物：
【表７】
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物並びに１種以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
慢性心不全（非虚血性）、心筋梗塞後心不全（虚血性）、急性心筋梗塞、再灌流傷害、左室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全、肥大性心筋症、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎症、喘息、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定／不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動／心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、慢性腎疾患、末期腎不全及び卒中から選択される疾患又は症状の処置方法であって、薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
冠動脈バイパス移植術、経皮的冠動脈インターベンション及びステント留置術から選択される医療処置を必要とする疾患又は症状の処置方法であって、更に薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３１】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシ基又はハロゲンであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール基（場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキルチオ及びオキソから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルコキシカルボニル、カルボキサミド（ここで、Ｎ原子は、アルキルスルホニル基で置換されている）、ヘテロアリール（場合によりヒドロキシルで置換されている）及びアリールから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が、フェニル（Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル又はＣ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシで置換されている）、ナフチル、インドリル又はアザインドリル基（それぞれナフチル、インドリル又はアザインドリルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルキル又はＣ１−Ｃ５直鎖若しくは分岐のアルコキシから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、ナフチル又はインドリル基（それぞれ場合により、１〜３個のＣ１−Ｃ５直鎖又は分岐のアルキル基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル基（場合により、Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ナフチル又はインドリル基（それぞれ場合により、１〜２個のメチル基で置換されている）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２直鎖アルキル基（Ｃ１−Ｃ３直鎖又は分岐のアルキル、カルボキシル及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（II）：
【化３２】
［式（II）中、下記式：
【化３３】
で示される要素は、下の表ＩのＢ１〜Ｂ６から選択され；そして
下記式：
【化３４】
で示される要素は、下の表ＩのＣ１〜Ｃ５から選択される］で示される化合物：
【表５】
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
下の表から選択される化合物：
【表６】
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
下の表から選択される化合物：
【表７】
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物並びに１種以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
慢性心不全（非虚血性）、心筋梗塞後心不全（虚血性）、急性心筋梗塞、再灌流傷害、左室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全、肥大性心筋症、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎症、喘息、収縮期高血圧、抵抗性高血圧、冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定／不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動／心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、慢性腎疾患、末期腎不全及び卒中から選択される疾患又は症状の処置方法であって、薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
冠動脈バイパス移植術、経皮的冠動脈インターベンション及びステント留置術から選択される医療処置を必要とする疾患又は症状の処置方法であって、更に薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２０１１−５３０６０４（Ｐ２０１１−５３０６０４Ａ）
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２３０４２（Ｐ２０１１−５２３０４２）
【出願日】平成２１年８月５日（２００９．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２７７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１９４１７
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月５日（２００９．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２７７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１９４１７
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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