グルココルチコステロイド受容体アゴニストとして作用するステロイド誘導体
本発明は、式(Ｉ)
〔式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は明細書で定義した通りである。〕
の化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
〔式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は明細書で定義した通りである。〕
の化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコステロイド受容体アゴニスト活性を有する化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物および特に炎症性およびアレルギー性状態の処置のための、その治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗炎症性特性を有するグルココルチコステロイド(ＧＣｓ)は周知であり、炎症性関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、強直性脊椎炎および乾癬性関節症)、他のリウマチ様疾患、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、側頭動脈炎および結節性多発性動脈炎を含む血管炎(vascutitides)、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性気道疾患、ならびに多くの他の状態、例えばリウマチ性多発筋痛症のような疾患の処置に広く使用されている。ＧＣｓはまた、その免疫抑制性特性のために、移植片拒絶反応の予防および処置にも非常に広く使用されている。最後にＧＣｓは、その抗腫瘍効果のために多くの悪性腫瘍に使用されている。
【０００３】
ＧＣｓは、核受容体スーパーファミリーのメンバーである特異的グルココルチコイド受容体(ＧＲ)を介して作用する。リガンド結合は、受容体二量体化、ＤＮＡ結合、および転写活性化を促進する。ＧＣ作用のこの機構はインビトロで十分に定義されており、視床下部−下垂体−副腎軸、糖新生ならびにインビボでマイトージェン活性化タンパク質キナーゼホスファターゼ−１(ＭＫＰ−１)および分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤(ＳＬＰＩ)のような抗炎症性遺伝子の転写の制御に重要である。リガンドに結合した受容体はまた二量体化非依存的方法で、炎症性応答に必須に関与するＡＰ−１およびＮＦｋＢのような転写因子の活性を妨害することにより、遺伝子転写を抑制できる。
【０００４】
リガンド結合後、ＧＲは細胞の細胞質から核に移動し、標的遺伝子の制御領域におけるグルココルチコイド応答配列に結合する。次いで、活性化されたＧＲは、グルココルチコイド受容体相互作用タンパク質１(ＧＲＩＰ−１)およびステロイド受容体コアクティベーター１(ＳＲＣ１)を含む補助因子を動員する。これらのアクセサリータンパク質は受容体に結合し、標的遺伝子の転写を駆動するようにＧＲと一般的転写機構を結びつける。
【０００５】
転写に対するグルココルチコイド作用は、標的ＤＮＡへの活性化ＧＲの直接結合、ホモ二量体化およびコアクティベーターの動員(“トランス活性化”として既知)だけでなく、ＡＰ−１およびＮＦｋＢを含む他の転写因子機能を、これらの他の転写因子と複合体形成し、それらがその標的遺伝子と結合することを妨げ、通常ＡＰ−１またはＮＦｋＢにより上方制御されている遺伝子の抑制をもたらすことにより妨害するＧＲにより(“トランス抑制”として既知)の両方により仲介され得る。受容体活性のこの二つのモードは分けることができず、ＮＦｋＢ活性に対する負の影響がトランス活性化非存在下で維持され得る。トランス抑制が、ＧＲの治療的に望ましい抗炎症性活性の仲介を大部分担っているように見える。興味深いことに、ＡＰ−１またはＮＦｋＢの阻害についてのＩＣ５０(０.０４nM)は、標的遺伝子の活性化のためのＥＣ５０(５nM)より低く、それでも炎症性疾患の患者を処置するために高用量のＧＣｓが頻繁に必要とされる。炎症部位で発現されるサイトカインが、相対的なグルココルチコイド耐性を、例えばＡＰ−１またはＮＦｋＢを活性化することにより誘発し得ることが一つの説明である。これは、多くの炎症促進性サイトカイン類がＮＦｋＢの活性化によりシグナル伝達され、ＧＣｓの主要な抗炎症性作用がＮＦｋＢ作用を妨害することにより仲介されると考えられるため、重要である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明により、驚くべきことに１日１回投与の可能性を有する長時間作用を有する新規なグルココルチコステロイド群を発見した。
【０００７】
本発明によって、それ故に、式
【化１】
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々ＣＨであるか、または、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１個は、さらに窒素原子であってよく；
ｎおよびｐは各々独立して０または１であり；
Ｒ１はハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基であり；
Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３、ハロゲン原子、または所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基であり；
Ｒ３ａは水素原子であり、そしてＲ３ｂは水素またはフッ素原子であり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ２Ｒ９であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい、３−８員の飽和または部分的に飽和したヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは酸素または硫黄原子または基＞ＮＨであり；そして
Ｒ９は水素またはハロゲン原子またはメチルまたはシアノ基である。〕
の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
本明細書の文脈において、特に断りのない限り、アルキル置換基または置換基上のアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。同様に、アルキレン基／部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキレン基／部分の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む。Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル置換基／部分は、少なくとも１個のヒドロキシル基、例えば１個、２個、３個または４個のヒドロキシル基を含み、その例は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２を含む。疑いを避けるため、Ｒ７およびＲ８がヘテロ環式環を表すとして定義されているとき、この定義は不安定構造または何らかのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合を含むことを意図せず、そして、存在するならば、置換基は適当な環原子に結合してよいことは理解すべきである。
【０００９】
式(Ｉ)中の何らかの化学部分または基が所望に予知置換されていてよいと記載されているとき、その部分または基は、置換されていなくても、１個以上の特定した置換基で置換されていてもよい。置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選択するのは当然である。
【００１０】
式(Ｉ)において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＨであり(その結果フェニル環を形成する)または、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１個は、さらに窒素原子であってよい(その結果ピリジル環を形成する)。
本発明の一態様において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々ＣＨである。
本発明の一態様において、ｎは１であり、そしてｐは０または１である。
【００１１】
Ｒ１はハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)またはメチルまたはメトキシ基である。
本発明の一態様において、Ｒ１はフッ素原子である。
【００１２】
他の態様において、ｎが１であり、そしてＸ３がＣＨであるとき、Ｘ３はＲ１により置換されている。
Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３、ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)または所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基である。
一態様において、Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３である。
【００１３】
他の態様において、Ｒ２は１個のヒドロキシル基で置換されたメチル基、すなわち−ＣＨ２ＯＨである。
さらなる態様において、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８基で置換されたメチル基、すなわち−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である。
【００１４】
さらに他の態様において、Ｒ２は２個のヒドロキシル基と２個の−ＮＲ７Ｒ８基または１個のヒドロキシル基と１個の−ＮＲ７Ｒ８基で置換されたメチル基である。
本発明の一態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々水素原子である。
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ２Ｒ９である。
【００１５】
本発明の一態様において、Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨである。
他の態様において、Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ２Ｒ９であり、ここで、Ｙは酸素または硫黄原子であり、そしてＲ９は水素またはハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)原子またはメチルまたはシアノ基である。
【００１６】
さらに別の態様において、Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ２Ｒ９であり、ここで、Ｙは酸素または硫黄原子であり、そしてＲ９はフッ素原子またはメチルまたはシアノ基である。さらなる局面において、Ｙは酸素、または特に、硫黄原子であり、そしてＲ９はシアノ基である。
【００１７】
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは、所望によりＣ１−Ｃ３アルキル(メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル)およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)から選択される少なくとも１個の置換基(特に独立して１個または２個の置換基)で置換されていてよい。
【００１８】
一局面において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてよい。
【００１９】
他の局面において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは１個または２個のメチルまたはｎ−プロピル基で置換されていてよい。
【００２０】
さらに他の局面において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは１個のＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル基、特にシクロヘキシル基で置換されていてよい。
【００２１】
１,３−ジオキソラニル基上の置換基は、好ましくは２位に結合し、すなわち、２個の環酸素原子の間の炭素原子に結合する。
【００２２】
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキル(メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル)またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２)基であるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい、３−８員、好ましくは５−６員の、飽和または部分的に飽和のヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル(メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル)およびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２)から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２３】
３−８員の飽和または部分的に飽和のヘテロ環式環の例は、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、３−ピロリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリンおよびチオモルホリンを含む。
【００２４】
一態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル(特にエチル)またはＣ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である。
【００２５】
他の態様において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなる環員を含んでよい、５−６員の飽和または部分的に飽和のヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００２６】
さらに別の態様において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、硫黄および酸素から選択されるさらなる環員を含んでよい５−６員の飽和のヘテロ環式環を形成し(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル)、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００２７】
さらに他の態様において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素、硫黄および酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい５−６員の飽和のヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、メチルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００２８】
本発明の一態様において、ｍは０である。
本発明の一態様において、Ｙは硫黄原子である。
本発明の一態様において、Ｒ９はフッ素原子またはメチルまたはシアノ基である。
【００２９】
本発明の一態様において、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が各々ＣＨであり；
ｎが１であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１がフッ素原子であり；
Ｒ２が−ＣＯ２ＣＨ３、または所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々水素原子であり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−ＣＨ２ＣＮであり；
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびシクロヘキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい５−６員の飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、メチルおよびヒドロキシメチルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；そして
ｍが０である。
【００３０】
本発明の化合物の例は、次のものを含む：
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{３−[(ジエチルアミノ)メチル]−４−フルオロフェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
【００３１】
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
【００３２】
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ−デカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−シクロヘキシル−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
およびこれらのいずれか一つの薬学的に許容される塩。
【００３３】
上に列記した化学化合物の各々は、本発明の特定のかつ独立した局面を表すことは注意すべきである。
【００３４】
本発明は、さらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(II)
【化２】
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
〔ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は式(Ｉ)において定義の通り。〕
の化合物またはその酸付加塩(例えば塩酸塩)を反応させ、所望により、その後に下記工程：
・ 式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
・ 何らかの保護基を除去する
・ 薬学的に許容される塩を形成する
の１つ以上を行うことを含む、方法を提供する。
【００３５】
上記方法は、有機溶媒、例えば酢酸／水混合物の存在下、室温(２０℃)で、または、有機溶媒、例えばエタノールの存在下、室温(２０℃)から９０℃の範囲の温度で行う。好ましくは、本反応は、塩基、例えばアルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸カリウムの存在下で行う。
【００３６】
式(II)の化合物は、Wuest, F et al., Steroids, 68 (2003), 177-191により文献に記載された方法に準じて、式(IV)
【化４】
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(II)において定義の通りである。〕
の化合物と、ギ酸メチルまたはギ酸エチルを、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で反応させることにより、製造し得る。
【００３７】
式(III)および(IV)の化合物は、市販されているか、文献において既知であるか、既知技術を使用して容易に製造できる。
【００３８】
当業者には、本発明の方法において、反応体中のヒドロキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基を保護基により保護する必要があるかもしれないことは当然である。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００３９】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００４０】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和された形、例えば水和された形、ならびに溶媒和されていない形で存在してよく、本発明は、全てのかかる溶媒和された形を含む。
【００４２】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性形で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物の使用はまた、本発明の一つの局面を形成する。鏡像的に純粋な形が特に望まれる。
【００４３】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として、特にグルココルチコイド受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、故に、次の処置に使用し得る：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方の、そして全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む、気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【００４４】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む、薬剤誘発性障害；
【００４５】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００４６】
４. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００４７】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
【００４８】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００４９】
７. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００５０】
８. 感染症：ウイルス疾患、例えば性器疣贅、一般的疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；細菌疾患、例えば結核およびマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病；他の感染症、例えば真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスティス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症。
【００５１】
故に、本発明は、治療において使用するための、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５２】
さらなる局面において、本発明は、治療において使用するための医薬の製造における、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５３】
本明細書の文脈において、用語“治療する”は、反する具体的な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療”および“治療的”はこれに従い解釈すべきである。
【００５４】
予防は、当該疾患または状態の以前のエピソードに罹患しているか、または他の方法で特にリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適すると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクが高いヒトは、該疾患または状態の家族歴があるか、または、遺伝子試験またはスクリーニングにより該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【００５５】
特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)またはアレルギー性鼻炎の処置に使用し得る。
【００５６】
本発明はまた、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置するか、またはリスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。
【００５７】
上記の治療的使用について、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入ならば、０.０５マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は０.０１マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００ミリグラム／体重キログラム(mg／kg)の範囲であり得る。
【００５８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してよいが、一般には式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与される。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００５９】
投与の方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なお好ましくは０.１０〜７０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００６０】
本発明はまた、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物も提供する。
【００６１】
本発明は、さらに、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
【００６２】
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で経口投与により；または注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンの形で非経腸投与により)；または坐薬の形での直腸投与により投与してよい。
【００６３】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは粉砕する。粉砕した化合物は、好ましくは１０マイクロメーター(μm)未満の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物に、分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて分散し得る。
【００６４】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与し得る。本吸入器は、単回または多回投与量吸入器であってよく、呼気駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【００６５】
一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または多のポリオールの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、粉砕した化合物を他の物質でコーティングしてよい。本粉末混合物はまた硬ゼラチンカプセルに分配してもよく、各々所望量の活性化合物を含む。
【００６６】
他の可能性は、粉砕した粉末の、吸入過程中に破壊する球体への加工である。この球体化粉末を、多回投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)(投与ユニットが所望量を定量し、次いでそれが患者により吸入される)として既知の吸入器の薬剤貯蔵部に充填してよい。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴って、または伴わずに、患者に送達される。
【００６７】
経口投与用に、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通りに製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性の有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコートしてよい。
【００６８】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、上記の錠剤用賦形剤のいずれかを使用して、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してよい。
【００６９】
経口適用用液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、バランスが糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である本発明の化合物を含む溶液の形であり得る。所望により、そのような液体製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび／または濃化剤としてカルボキシメチルセルロースまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
【００７０】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)はまた上記状態の処置に使用するための他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【００７１】
それ故、本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載の状態の１種以上の処置のために、他の１種または複数種の治療剤と同時に、または連続的に、または組み合わせ製剤として投与する組み合わせ治療に関する。
【００７２】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を次の薬物と組み合わせてよい：局所的または全身的いずれに適用するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤｓ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤｓ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００７３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路上に作用するもの、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。
【００７４】
加えて本発明は、本発明の化合物と、Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴ−リンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
【００７５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【００７６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(MMＰ−１)、コラゲナーゼ−２(MMＰ−８)、コラゲナーゼ−３(MMＰ−１３)、ストロメライシン−１(MMＰ−３)、ストロメライシン−２(MMＰ−１０)、およびストロメライシン−３(MMＰ−１１)およびMMＰ−９およびMMＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【００７７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【００７８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１類、例えばL-651,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から選択されるロイコトリエン類(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【００７９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【００８０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【００８１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【００８２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
【００８３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
【００８４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそのキラル鏡像体の組み合わせに関する。
【００８５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
【００８６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組み合わせに関する。
【００８７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＰＰＡＲｓのような核ホルモン受容体を調節する薬剤の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
【００８８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【００８９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類の組み合わせに関する。
【００９０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入型アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【００９１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
【００９２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
【００９３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、急性または慢性疼痛を処置する薬剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【００９４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
【００９５】
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
【００９６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えば、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えば、ＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ；または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニストの組み合わせに関する。
【００９７】
さらなる局面において、本発明は、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と次から独立して選択される１種以上の薬剤の(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のための)組み合わせを提供する：
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・ 選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト(例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール)；
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばＰＤＥ４阻害剤)；
・ プロテアーゼ阻害剤(例えば好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼMMＰ−１２阻害剤)；
・ グルココルチコイド；
・ 抗コリン剤；
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；および
・ キナーゼ機能の阻害剤(例えばキナーゼｐ３８またはＩＫＫ)。
【００９８】
本発明はまた、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤と、
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・ 選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・ プロテアーゼ阻害剤；
・ グルココルチコイド；
・ 抗コリン剤；
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・ キナーゼ機能の阻害剤；
である第二活性成分の製剤を組み合わせて含む、治療において同時に、連続的にまたは別々に使用するための医薬品も提供する。
【００９９】
他の局面において、本発明は、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤と、
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・ 選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・ プロテアーゼ阻害剤；
・ グルココルチコイド；
・ 抗コリン剤；
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・ キナーゼ機能の阻害剤；
である第二成分の製剤、および、これらの製剤のそれを必要とする患者への同時の、連続的なまたは別の投与のための指示書を含む、キットを提供する。
【０１００】
本発明の化合物はまた癌の処置に既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１０１】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高めるもの、例えば多剤耐性遺伝子治療；または
(ix)免疫治療アプローチに使用する薬剤、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０１０２】
本発明を、ここで、次の説明的実施例を参照してさらに説明し、該実施例中、次の略語を使用する：
【表１】
【０１０３】
一般法
ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置を使用して記録した。クロロホルム−ｄ(Ｈ ７.２６ppm)、アセトン−ｄ６(Ｈ ２.０５ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ １.９４ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(Ｈ ２.５０ppm)の中央ピークを内部標準として使用した。
【０１０４】
次の方法をＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1 x 30 mm；マスＡＰＣＩ；流速０.７mL／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ ２.７分間、９５％Ｂ ０.３分間。
【０１０５】
カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)を使用して行った。
分取ＨＰＬＣについて、Kromasil KR-100-5-C18カラム(250 x 20mm, Akzo Nobel)および １０ml／分の流速のアセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)混合物、または２０ml／分の流速でXTerra(登録商標) Prep MS C18 OBDTMカラム、５μm、１９×５０mm(アセトニトリル／水／０.１％ＮＨ３)のいずれかを使用した。ＵＶ＝２５４nmまたは２２０nmを検出に使用した。
【０１０６】
特に断りのない限り、出発物質は市販されていた。全ての溶媒および市販試薬は研究室グレートであり、受け取ったまま使用した。
【実施例】
【０１０７】
中間体１
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化５】
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン(ブデソニド)(７ｇ、１６.３mmol)を、２００ml エタノールおよび１００ml トルエンの混合物に溶解した。トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)クロライド(２.１ｇ、２.３mmol)を添加し、混合物を水素雰囲気下、４０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳでモニターして完了後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解した。ヘプタンを添加し、混合物を１時間撹拌した。沈殿を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンで精製した。粗生成物を次工程に直接使用した。APCI-MS m/z: 433 [MH+].
【０１０８】
中間体２
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化６】
中間体１の粗生成物(７.０３ｇ、１６.３mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン(２：１、９０ml)混合物に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(９.７ml、６１.８mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配)で精製して、表題化合物(７.３ｇ、８２％)を得た。APCI-MS m/z: 547 [MH+].
【０１０９】
中間体３
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−プロピル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−３−カルボアルデヒド
【化７】
トルエン(２０ml)に溶解した中間体２(１ｇ、１.８mmol)ｄを、アルゴン下、乾燥容器中、油中５５％ＮａＨ(１.５ｇ、３６.６mmol)と混合した。ギ酸エチル(２.２ml、２７.５mmol)を添加した。水素発生が止んだ後、それをマイクロ波照射下４５℃で６０分間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物は大部分生成物から成り、さらに精製せずに次工程に使用した。APCI-MS m/z: 575 [MH+].
【０１１０】
中間体４
(２−フルオロ−５−ヒドラジニルフェニル)メタノールヒドロクロライド
【化８】
(５−アミノ−２−フルオロフェニル)メタノール(３.６ｇ、２５.８mmol)を濃ＨＣｌ(３９ml)に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＮＯ２(１.８９ｇ、２７.４mmol)の水(９.４ml)溶液を、２０分間にわたり０℃で滴下した。混合物を１５分間撹拌し、ＳｎＣｌ２(１１ｇ、５７.４mmol)の濃ＨＣｌ(１１.５ml)溶液を滴下した。混合物を６０分間、０℃で撹拌し、水性１４Ｎ ＮａＯＨの添加により塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＨＣｌ溶液(１Ｍ)で抽出した。水相を凍結乾燥して、表題化合物(１.６５ｇ、３３％)を得た。APCI-MS m/z: 157 [MH+]。
【０１１１】
中間体５
２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化９】
中間体３(１.０５ｇ、１.８３mmol)をエタノール(１０ml)に溶解した。(２−フルオロ−５−ヒドラジニルフェニル)メタノールヒドロクロライド(０.４２ｇ、２.２０mmol)および酢酸カリウム(０.２３ｇ、２.２９mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下９０℃で１０分間加熱した。粗生成物をシリカ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３)で精製して、表題化合物(１.２ｇ、９２％)を得た。APCI-MS m/z: 695 [MH+].
【０１１２】
中間体６
５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]−２−フルオロベンジルメタンスルホネート
【化１０】
中間体５(１.２９ｇ、１.８６mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.２８ml、２.０４mmol)およびメタンスルホニルクロライドをＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)中、一夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および塩水に分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗表題化合物(１ｇ、７０％)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。APCI-MS m/z: 773 [MH+].
【０１１３】
実施例１
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノントリフルオロ酢酸
【化１１】
中間体６(２００mg、０.２６mmol)をＤＭＦ(４ml)に溶解し、モルホリン(１００mg、１.１５mmol)を添加した。混合物を２時間撹拌した。ＴＦＡ／水(１：１)を、保護基が除去されるまで添加した。サンプルを分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／水／０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物(４３mg、２５％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.72 (1H, dd); 7.62 - 7.58 (1H, m); 7.39 (1H, s); 7.32 (1H, t); 6.17 (1H, d); 4.83 (1H, d); 4.60 (1H, t); 4.49 (1H, d); 4.45 - 4.42 (1H, m); 4.29 - 4.22 (3H, m); 3.84 (4H, bs); 3.17 (4H, bs); 2.96 (1H, d); 2.66 (1H, d); 2.48 (1H, t); 2.00 (1H, dd); *(溶媒ピーク中2H) 1.78 - 1.57 (6H, m); 1.46 - 1.37 (2H, m); 1.24 (3H, s); 1.19 (1H, dd); 1.09 - 0.98 (1H, m); 0.91 (3H, t); 0.86 (3H, s). APCI-MS m/z: 650 [MH+]
【０１１４】
実施例２〜１５
次の化合物を、実施例１に記載の方法に準じて合成した。
【表２】
【表３】
【０１１５】
【表４】
【表５】
【０１１６】
【表６】
【表７】
【０１１７】
【表８】
【０１１８】
実施例１６
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１２】
中間体５(１００mg、０.１４mmol)を、メタノール中、数滴のＨＣｌと撹拌した。表題化合物を分取ＨＰＬＣにより得た(２２mg、５４％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, dd); 7.51 (1H, s); 7.37 - 7.32 (1H, m); 7.16 (1H, t); 6.03 (1H, s); 4.92 (1H, d); 4.83 (2H, s); 4.59 - 4.50 (3H, m); 4.28 (1H, d); 3.01 (1H, d); 2.71 (1H, d); 2.50 (1H, t); 2.30 (1H, d); 2.11 - 1.90 (2H, m); 1.81 (1H, dd); 1.75 - 1.57 (5H, m); 1.48 - 1.39 (2H, m); 1.31 (3H, s); 1.26 (1H, dd); 1.18 - 1.07 (1H, m); 0.98 - 0.90 (6H, m). APCI-MS m/z: 581 [MH+].
【０１１９】
実施例１７
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１３】
表題化合物を、実施例１６の方法に従い製造した。
1H NMR (399.988 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, d); 7.59 (1H, s); 7.36 - 7.31 (1H, m); 7.17 (1H, t); 6.01 (1H, s); 5.23 - 5.18 (2H, m); 4.64 (1H, d); 4.54 - 4.49 (1H, m); 4.23 (1H, d); 3.03 (1H, d); 2.70 (1H, d); 2.56 - 2.46 (1H, m); 2.35 - 2.28 (1H, m); 2.10 (1H, d); 2.02 - 1.92 (2H, m); 1.83 - 1.61 (5H, m); 1.54 - 1.34 (4H, m); 1.32 (3H, s); 1.28 - 1.24 (1H, m); 1.18 - 1.08 (1H, m); 0.99 - 0.90 (6H, m). APCI-MS m/z: 581 [MH+].
【０１２０】
実施例１８
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１４】
表題化合物を、中間体５の製造方法と類似の方法を使用して、４−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロライドを使用して製造した。保護基をメタノール中、数滴のＨＣｌと２時間撹拌することにより除去した。２種の異性体をPhenomenex Gemini 5μ C18カラム(エタノール／水／１％アンモニア)で分割した。
1H NMR (399.99 MHz, アセトン-d6) δ 7.59 - 7.55 (2H, m); 7.42 (1H, s); 7.30 (2H, t); 6.19 (1H, d); 4.86 (1H, d); 4.62 (1H, t); 4.57 - 4.49 (2H, m); 4.26 (1H, d); 3.04 (1H, d); 2.72 (1H, d); 2.59 - 2.48 (1H, m); 2.36 - 2.29 (1H, m); 2.03 - 1.71 (6H, m); 1.66 - 1.59 (2H, m); 1.50 - 1.41 (2H, m); 1.33 (3H, s); 1.25 - 1.21 (1H, m); 1.13 - 1.02 (1H, m); 0.94 - 0.89 (6H, m). APCI-MS m/z: 551 [MH+].
【０１２１】
実施例１９
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１５】
表題化合物を、実施例１８の方法に従い製造した。
1H NMR (399.99 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.49 (2H, m); 7.45 (1H, s); 7.37 - 7.32 (2H, m); 6.10 (1H, s); 5.21 (1H, t); 5.07 (1H, d); 5.02 (1H, t); 4.48 (1H, dd); 4.40 (1H, d); 4.33 - 4.30 (1H, m); 4.08 (1H, dd); 2.93 (1H, d); 2.61 (1H, d); 2.31 - 2.24 (1H, m); 1.87 - 1.53 (6H, m); 1.45 - 1.36 (2H, m); 1.32 - 1.23 (2H, m); 1.21 (3H, s); 1.15 - 1.10 (1H, m); 1.07 - 0.98 (1H, m); 0.89 - 0.82 (6H, m). APCI-MS m/z: 551 [MH+].
【０１２２】
中間体７
(３Ｚ,４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−５−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチレン)−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化１６】
中間体７を、中間体３の製造方法に従い、(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン(デソニド)から出発して製造した。APCI-MS m/z: 561 [MH+].
【０１２３】
中間体８
２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]エタノン
【化１７】
中間体８を、中間体５の製造方法に従い、４−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロライドを使用して製造した。APCI-MS m/z: 651 [MH+].
【０１２４】
実施例２０
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１８】
中間体８(２３mg、０.０３５mmol)をＴＨＦ(２ml)に溶解し、酢酸(１０μl)、続いてテトラ(tertra)ブチルアンモニウムフルオライド(３２mg、０.１１mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌した。粗生成物をＭｅＣＮ／水を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションを蒸発させて、表題化合物を固体物質として得た(１５mg、８０％)。
1H NMR (299.949 MHz, CDCl3) δ 7.44 (2H, tt); 7.40 (1H, s); 7.18 - 7.12 (2H, m); 6.05 (1H, d); 5.06 (1H, d); 4.67 (1H, dd); 4.50 (1H, s); 4.18 (1H, dd); 3.09 (1H, t); 2.96 (1H, d); 2.68 (1H, d); 2.55 - 2.41 (1H, m); 2.31 - 2.18 (1H, m); 2.06 - 1.87 (2H, m); 1.79 - 1.58 (4H, m); 1.45 (3H, s); 1.32 - 1.04 (8H, m); 0.88 (3H, d). APCI-MS m/z: 537 [MH+].
【０１２５】
実施例２１
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１９】
中間体７(０.４４９ｇ、０.８mmol)および酢酸カリウム(０.１５７ｇ、１.６０mmol)をエタノール(３５ml)中で混合した。(２−フルオロ−５−ヒドラジニルフェニル)メタノールヒドロクロライド(０.２００ｇ、１.０４mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下７６℃で６０分間加熱した。ギ酸(６.１４ml、８０.０mmol)を反応混合物に室温で添加した。１０分後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を“Kromasil”(商品名)カラムで精製し、アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡで溶出した。純粋フラクションを蒸発させて、９５mgの表題化合物を固体物質として得た(９５mg、２１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1H, dd); 7.54 (1H, s); 7.36 - 7.31 (1H, m); 7.16 (1H, t); 6.02 (1H, s); 5.07 (1H, d); 4.83 (2H, s); 4.69 (1H, d); 4.55 - 4.52 (1H, m); 4.20 (1H, d); 3.02 (1H, d); 2.72 (1H, d); 2.55 - 2.46 (1H, m); 2.10 - 1.92 (4H, m); 1.79 (1H, d); 1.70 - 1.60 (3H, m); 1.46 (3H, s); 1.32 (3H, s); 1.25 (1H, dd); 1.16 (3H, s); 0.88 (3H, s). APCI-MS m/z: 567 [MH+].
【０１２６】
中間体９
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エタノン
【化２０】
この中間体を中間体３および(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)ヒドラジンヒドロクロライドから、中間体５の製造方法と同様の製造方法に従い、製造した。ＬＣ−ＭＳで生成物を検出するために、保護基をＬＣ−ＭＳサンプルにおいてメタノール／１０％ＨＣｌで除去した。APCI-MS m/z: 629, 631 [MH+].
【０１２７】
中間体１０
メチル５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]−２−フルオロベンゾエート
【化２１】
中間体９(２６０mg、０.３５mmol)をＤＭＦ(２ml)およびメタノール(２ml)に溶解した。酢酸パラジウム(II)(１１mg、０.０５mmol)、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(３３mg、０.０８mmol)およびＤＩＥＡ(１７４μl、１.０５mmol)を添加した。混合物をオートクレーブ中、１１０℃で一酸化炭素圧下(５bar)、４０時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を蒸発させ、粗生成物をシリカ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３)で精製して、表題化合物(２１７mg、８６％)。ＬＣ−ＭＳで生成物を検出するために、保護基をＬＣ−ＭＳサンプルにおいてメタノール／１０％ＨＣｌで除去した。APCI-MS m/z: 609 [MH+].
【０１２８】
実施例２２
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート
【化２２】
中間体１０(１５５mg、０.２１mmol)のエタノール(３ml)溶液を３Ｎ ＨＣｌ(０.５ml)で処理した。懸濁液を室温で０.５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(エタノール／水／０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物(３mg、５％)を得た。
1H NMR (399.988 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, dd); 7.69 - 7.64 (1H, m); 7.42 (1H, s); 7.25 (1H, t); 6.07 (1H, d); 4.92 (1H, d); 4.58 - 4.49 (3H, m); 4.27 (1H, dd); 3.95 (3H, s); 3.04 - 2.95 (2H, m); 2.70 (1H, d); 2.54 - 2.44 (1H, m); 2.33 - 2.26 (1H, m); 2.09 - 1.89 (2H, m); 1.81 (1H, dd); 1.75 - 1.56 (6H, m); 1.48 - 1.38 (2H, m); 1.30 (3H, s); 1.27 - 1.20 (1H, m); 1.18 - 1.06 (1H, m); 0.96 - 0.89 (6H, m). APCI-MS m/z: 609 [MH+].
【０１２９】
実施例２３
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート
【化２３】
表題化合物を、実施例２２の方法に従い製造した。
1H NMR (399.988 MHz, cdcl3) δ 8.04 (1H, dd); 7.69 - 7.64 (1H, m); 7.42 (1H, s); 7.25 (1H, t); 6.07 (1H, d); 5.24 - 5.18 (2H, m); 4.64 (1H, d); 4.51 (1H, s); 4.23 (1H, d); 3.95 (3H, s); 3.05 - 2.95 (2H, m); 2.68 (1H, d); 2.54 - 2.44 (1H, m); 2.33 - 2.26 (1H, m); 2.09 (1H, dd); 2.02 - 1.90 (2H, m); 1.86 - 1.44 (6H, m); 1.42 - 1.33 (2H, m); 1.30 (3H, s); 1.28 - 1.23 (1H, m); 1.19 - 1.07 (1H, m); 0.98 (3H, s); 0.92 (3H, t).
APCI-MS m/z: 609 [MH+].
【０１３０】
中間体１１
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−１２−フルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化２４】
中間体１１を、(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−１２−フルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン(フルニソリド)から、中間体１の製造方法と同様の製造方法で製造した。
APCI-MS m/z: 437 [MH+].
【０１３１】
中間体１２
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−１２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化２５】
中間体１２を、中間体１１から、中間体２の方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 551 [MH+].
【０１３２】
中間体１３
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−１２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−３−カルボアルデヒド
【化２６】
１０ml容器中、中間体１２(１００mg、０.１８mmol)およびギ酸エチル(３０μl、０.３６mmol)をトルエンと混合し、アルゴンでパージした。水素化ナトリウム(７９mg、１.８mmol、油中５５−６０％)を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで反応混合物をシリカカラムで、精製物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製した。溶液を濃縮し、そのまま次工程に使用した。APCI-MS m/z: 579 [MH+].
【０１３３】
中間体１４
２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５,１２−ジヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]エタノン
【化２７】
１０ml丸底フラスコ中、中間体１３(８０mg、０.１４mmol)、４−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロライド(２２.４７mg、０.１４mmol)および酢酸カリウム(８.６μl、０.１４mmol)を酢酸(１ml)、水(１ml)およびエタノール(１ml)の混合物に溶解し、褐色溶液を得た。混合物を１時間、室温で撹拌した。粗生成物をＭｅＣＮ／水を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、１０mgの所望の生成物を得た。APCI-MS m/z: 667 [MH+].
【０１３４】
実施例２４
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ−デカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化２８】
中間体１４(１０mg、０.０１５mmol)のエタノール(１ml)溶液をＨＣｌ(０.１５mmol)で処理した。懸濁液を室温で０.５時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(２mg、２５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.44 (3H, m); 7.19 - 7.14 (2H, m); 6.12 - 6.08 (2H, m); 5.81 (1H, d); 5.11 (1H, d); 4.69 (1H, dd); 4.52 (1H, s); 4.20 (1H, dd); 3.04 - 2.94 (2H, m); 2.76 (1H, t); 2.70 - 2.65 (1H, m); 2.07 (1H, dd); 1.95 (1H, dd); 1.87 - 1.64 (3H, m); 1.51 - 1.42 (4H, m); 1.23 - 1.19 (4H, m); 1.16 (3H, s); 0.92 (3H, s). APCI-MS m/z: 535 [MH+].
【０１３５】
中間体１５
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化２９】
水(２０ml)に溶解した過ヨウ素酸(５.４ｇ、２３.６９mmol)を、中間体１(９.１ｇ、２１.０４mmol)のジオキサン(６０ml)溶液に添加し、反応混合物をｒ.ｔ.で、開放フラスコ中、４.５時間撹拌した。反応完了後、溶液を冷飽和水性重炭酸ナトリウムに注意深く注ぎ、蒸発させた。残留物を２５０ml 塩化メチレンに溶解し、水性１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、２×２５０ml ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、続いて溶媒を蒸発させた。残留物を最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、石油エーテル(４０−６０)の添加により沈殿させて、４.５ｇ(１０.７５mmol、５１％)の所望の生成物を得た。APCI-MS m/z: 419 [MH+]
【０１３６】
中間体１６
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−プロピル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−３−カルボアルデヒド
【化３０】
中間体３に従い、中間体１５を使用して製造した。APCI-MS m/z: 447 [MH+].
【０１３７】
中間体１７
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化３１】
中間体５に従い、中間体１６を使用して、製造した。APCI-MS m/z: 537 [MH+].
【０１３８】
中間体１８
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−６ｂ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルチオカルボニル)−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化３２】
中間体１７(１５０mg、０.２８mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド(７０.０mg、０.５７mmol)のアセトン溶液を、トリエチルアミン(９０μl、０.６４mmol)、ヨウ化ナトリウム(３.８１μl、０.０９mmol)および水(２０μl)で処理した。混合物を４時間、ｒ.ｔ.で撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸水素ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２６mg(０.２０mmol；７２％)の無色固体を得て、それをさらに精製せずに使用した。APCI-MS m/z: 624 [MH+]
【０１３９】
中間体１９
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−６ｂ−(メルカプトカルボニル)−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化３３】
中間体１８(１１９mg、０.１９mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(４ml)溶液を、ＮａＳＨ一水和物(１０５mg、０.１９mmol)で処理した。溶液をｒｔで４時間撹拌した。混合物を冷１Ｍ水性ＨＣｌに注いだ。得られた帯黄色沈殿(８５mg、０.１５mmol、７６％)を濾過し、さらに精製せずに使用した。APCI-MS m/z: 553 [MH+].
【０１４０】
実施例２５
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化３４】
中間体１９(８５mg、１５mmol)、ブロモアセトニトリル(２０.２９mg、０.１７mmol)および無水炭酸カリウム(２５.５mg、０.１８mmol)の混合物のアセトン(４mL)溶液を、室温で３時間撹拌した。完了すると溶媒を除去し、得られた残留物をジクロロメタンに取り込み、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物の(Ｒ)−エピマーを１８mg(０.０３mmol、２０％)得た。
1H NMR (400 MHz, cd3cn) δ 7.51 - 7.48 (2H, m); 7.39 (1H, s); 7.27 - 7.22 (2H, m); 6.13 (1H, d); 4.78 (1H, d); 4.72 (1H, t); 4.46 (1H, d); 3.70 (2H, d); 3.17 - 3.10 (3H, m); 2.96 (1H, d); 2.66 (1H, d); 2.48 (1H, t); 2.00 (1H, dd); 1.90 - 1.64 (6H, m); 1.50 - 1.42 (2H, m); 1.24 (3H, s); 1.19 (1H, dd); 1.09 - 0.98 (1H, m); 0.97 (3H, s); 0.94 (3H, t). APCI-MS m/z: 592 [MH+].
【０１４１】
中間体２０
(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１６Ｒ,１７Ｓ)−１１,１６,１７−トリヒドロキシ−１７−(２−ヒドロキシアセチル)−１０,１３−ジメチル−２,６,７,８,９,１１,１２,１４,１５,１６−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−オン
【化３５】
クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)(７ｇ、７.５６mmol)のエタノール(６００ml)溶液およびトルエン(２５０ml)の混合物を、窒素で３回脱気した。(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ)−１１,１６,１７−トリヒドロキシ−１７−(２−ヒドロキシアセチル)−１０,１３−ジメチル−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−オン(１０ｇ、２６.５６mmol)を添加し、混合物を大気圧で、ｒ.ｔ.で７２時間水素化した。溶媒を真空で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り込んだ。不溶物質を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を減圧下除去して、８.５ｇ(２２.４６mmol、８５％)の所望の生成物を明黄色固体として得た。APCI-MS m/z: 418 [MH+].
【０１４２】
中間体２１
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化３６】
中間体２０(８.５ｇ、２２.４６mmol)の混合物のアセトン(５０ml)溶液に、過塩素酸(１０.３５μl、０.１７mmol)を添加し、反応が完了するまで撹拌した。黄色がかった透明溶液を、予め冷却した飽和水性ＮａＨＣＯ３に添加し、得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、８.５の所望の生成物(２０.３１mmol、９０％)を灰白色固体として得た。APCI-MS m/z: 419 [MH+].
【０１４３】
中間体２２
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化３７】
中間体１５に従い、中間体２１を使用して製造した。APCI-MS m/z: 405 [MH+].
【０１４４】
中間体２３
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−３−カルボアルデヒド
【化３８】
中間体３に従い、中間体２２を使用して製造した。APCI-MS m/z: 433 [MH+].
【０１４５】
中間体２４
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化３９】
中間体５に従い、中間体２３を使用して製造した。APCI-MS m/z: 523 [MH+].
【０１４６】
中間体２５
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−６ｂ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボニルチオカルボニル)−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化４０】
中間体１８に従い、中間体２４を使用して製造した。APCI-MS m/z: 610 [MH+].
【０１４７】
中間体２６
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−６ｂ−(メルカプトカルボニル)−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化４１】
中間体２５(２５０mg、０.４１mmol)および炭酸カリウム(１１３mg、０.８２mmol)のメタノール(５ml)懸濁液を室温で撹拌した。反応完了時水を添加し、溶液をトルエンで洗浄した。水性相を、ｐＨ約１.０まで２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、１２５mg(０.２３mmol、５７％)の表題化合物を得た。
APCI-MS m/z: 539 [MH+]
【０１４８】
実施例２６
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化４２】
実施例２５に従い、中間体２６を使用して製造した。APCI-MS m/z: 578 [MH+].
【０１４９】
実施例２７
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−シクロヘキシル−６ｂ−(シアノメチルカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化４３】
２１mg(０.０３６mmol)の実施例２６の化合物に、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート(３０.０μl、０.１５mmol)、続いてシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(６.０μl、０.０５mmol)およびジクロロメタン(１ml)で希釈された過塩素酸７０％(９.０μl、０.１５mmol)を添加した。反応を２８℃で１０分間撹拌し、５ml ジクロロメタンで希釈し、次いで５ml 重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。ＨＰＬＣでの精製により、４mg(０.００６mmol、１７％)の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, cd3cn) δ 7.76 (1H, s); 7.69 - 7.66 (2H, m); 7.21 - 7.17 (2H, m); 6.14 (1H, d); 4.79 (1H, d); 4.48 - 4.45 (2H, m); 3.70(2H, d); 3.02(1H, d) 2.67 (2H, d); 2.57-2.48(1H, m); 2.37 - 2.32 (1H, m); 2.07-1.98 (1H, m); 1.81 - 1.60 (10H, m); 1.26 (3H, s); 1.24 - 1.0 (7H, m); 0.98 (3H, t). APCI-MS m/z: 632 [MH+].
【０１５０】
ヒトグルココルチコイド受容体(ＧＲ)アッセイ
アッセイは、Panvera/Invitrogen(Part number P2893)の市販キットに基づく。アッセイ技術は、蛍光偏光である。キットは、組み換えヒトＧＲ(Panvera, Part number P2812)、FluoromoneＴＭ標識トレーサー(GS Red, Panvera, Part number P2894)およびStabilizing Peptide 10X(Panvera, Part number P2815)を使用する。ＧＲおよびStabilizing Peptide試薬を−７０℃で貯蔵し、一方GS Redは−２０℃で貯蔵する。１Ｍ ＤＴＴ(Panvera, Part number P2325、−２０℃で貯蔵)およびGR Screening buffer 10X(Panvera, Part number P2814、最初は−７０℃で貯蔵、しかし一度融解したら室温で貯蔵)もまた含まれる。全ての試薬について、凍結／融解の繰り返しを避ける。GR Screening buffer 10Xは、１００mM リン酸カリウム、２００mM モリブデン酸ナトリウム、１mM ＥＤＴＡおよび２０％ＤＭＳＯを含む。
【０１５１】
試験化合物(１μL)およびコントロール(１μL)の１００％ＤＭＳＯ溶液を、黒色ポリスチレン３８４ウェルプレート(Greiner low volume black flat-bottom, part number 784076)に添加した。０％コントロールは１００％ＤＭＳＯであり、そして１００％コントロールは１０μM デキサメサゾンであった。バックグラウンド溶液(８μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、Stabilizing Peptide、ＤＴＴおよび氷冷ＭＱ水)をバックグラウンドウェルに添加した。GS Red溶液(７μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、Stabilizing Peptide、ＤＴＴ、GS Redおよび氷冷水)を、バックグラウンドウェル以外の全ての溶液に添加した。ＧＲ溶液(７μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、Stabilizing Peptide、ＤＴＴ、ＧＲおよび氷冷水)を全てのウェルに添加した。プレートを密閉し、暗所で室温で２時間インキュベートした。プレートを、Analyst plate reader(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)または蛍光偏光の記録が可能な他の類似のプレートリーダーで読んだ(励起波長５３０nm、発光波長５９０nmおよび５６１nmの２色性鏡)。ＩＣ５０値を、XLfit model 205を使用して計算し、表１に示す。
【０１５２】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコステロイド受容体アゴニスト活性を有する化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物および特に炎症性およびアレルギー性状態の処置のための、その治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗炎症性特性を有するグルココルチコステロイド(ＧＣｓ)は周知であり、炎症性関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、強直性脊椎炎および乾癬性関節症)、他のリウマチ様疾患、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、側頭動脈炎および結節性多発性動脈炎を含む血管炎(vascutitides)、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性気道疾患、ならびに多くの他の状態、例えばリウマチ性多発筋痛症のような疾患の処置に広く使用されている。ＧＣｓはまた、その免疫抑制性特性のために、移植片拒絶反応の予防および処置にも非常に広く使用されている。最後にＧＣｓは、その抗腫瘍効果のために多くの悪性腫瘍に使用されている。
【０００３】
ＧＣｓは、核受容体スーパーファミリーのメンバーである特異的グルココルチコイド受容体(ＧＲ)を介して作用する。リガンド結合は、受容体二量体化、ＤＮＡ結合、および転写活性化を促進する。ＧＣ作用のこの機構はインビトロで十分に定義されており、視床下部−下垂体−副腎軸、糖新生ならびにインビボでマイトージェン活性化タンパク質キナーゼホスファターゼ−１(ＭＫＰ−１)および分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤(ＳＬＰＩ)のような抗炎症性遺伝子の転写の制御に重要である。リガンドに結合した受容体はまた二量体化非依存的方法で、炎症性応答に必須に関与するＡＰ−１およびＮＦｋＢのような転写因子の活性を妨害することにより、遺伝子転写を抑制できる。
【０００４】
リガンド結合後、ＧＲは細胞の細胞質から核に移動し、標的遺伝子の制御領域におけるグルココルチコイド応答配列に結合する。次いで、活性化されたＧＲは、グルココルチコイド受容体相互作用タンパク質１(ＧＲＩＰ−１)およびステロイド受容体コアクティベーター１(ＳＲＣ１)を含む補助因子を動員する。これらのアクセサリータンパク質は受容体に結合し、標的遺伝子の転写を駆動するようにＧＲと一般的転写機構を結びつける。
【０００５】
転写に対するグルココルチコイド作用は、標的ＤＮＡへの活性化ＧＲの直接結合、ホモ二量体化およびコアクティベーターの動員(“トランス活性化”として既知)だけでなく、ＡＰ−１およびＮＦｋＢを含む他の転写因子機能を、これらの他の転写因子と複合体形成し、それらがその標的遺伝子と結合することを妨げ、通常ＡＰ−１またはＮＦｋＢにより上方制御されている遺伝子の抑制をもたらすことにより妨害するＧＲにより(“トランス抑制”として既知)の両方により仲介され得る。受容体活性のこの二つのモードは分けることができず、ＮＦｋＢ活性に対する負の影響がトランス活性化非存在下で維持され得る。トランス抑制が、ＧＲの治療的に望ましい抗炎症性活性の仲介を大部分担っているように見える。興味深いことに、ＡＰ−１またはＮＦｋＢの阻害についてのＩＣ５０(０.０４nM)は、標的遺伝子の活性化のためのＥＣ５０(５nM)より低く、それでも炎症性疾患の患者を処置するために高用量のＧＣｓが頻繁に必要とされる。炎症部位で発現されるサイトカインが、相対的なグルココルチコイド耐性を、例えばＡＰ−１またはＮＦｋＢを活性化することにより誘発し得ることが一つの説明である。これは、多くの炎症促進性サイトカイン類がＮＦｋＢの活性化によりシグナル伝達され、ＧＣｓの主要な抗炎症性作用がＮＦｋＢ作用を妨害することにより仲介されると考えられるため、重要である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明により、驚くべきことに１日１回投与の可能性を有する長時間作用を有する新規なグルココルチコステロイド群を発見した。
【０００７】
本発明によって、それ故に、式
【化１】
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々ＣＨであるか、または、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１個は、さらに窒素原子であってよく；
ｎおよびｐは各々独立して０または１であり；
Ｒ１はハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基であり；
Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３、ハロゲン原子、または所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基であり；
Ｒ３ａは水素原子であり、そしてＲ３ｂは水素またはフッ素原子であり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ２Ｒ９であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい、３−８員の飽和または部分的に飽和したヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは酸素または硫黄原子または基＞ＮＨであり；そして
Ｒ９は水素またはハロゲン原子またはメチルまたはシアノ基である。〕
の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
本明細書の文脈において、特に断りのない限り、アルキル置換基または置換基上のアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。同様に、アルキレン基／部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキレン基／部分の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む。Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル置換基／部分は、少なくとも１個のヒドロキシル基、例えば１個、２個、３個または４個のヒドロキシル基を含み、その例は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２を含む。疑いを避けるため、Ｒ７およびＲ８がヘテロ環式環を表すとして定義されているとき、この定義は不安定構造または何らかのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合を含むことを意図せず、そして、存在するならば、置換基は適当な環原子に結合してよいことは理解すべきである。
【０００９】
式(Ｉ)中の何らかの化学部分または基が所望に予知置換されていてよいと記載されているとき、その部分または基は、置換されていなくても、１個以上の特定した置換基で置換されていてもよい。置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選択するのは当然である。
【００１０】
式(Ｉ)において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＨであり(その結果フェニル環を形成する)または、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１個は、さらに窒素原子であってよい(その結果ピリジル環を形成する)。
本発明の一態様において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々ＣＨである。
本発明の一態様において、ｎは１であり、そしてｐは０または１である。
【００１１】
Ｒ１はハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)またはメチルまたはメトキシ基である。
本発明の一態様において、Ｒ１はフッ素原子である。
【００１２】
他の態様において、ｎが１であり、そしてＸ３がＣＨであるとき、Ｘ３はＲ１により置換されている。
Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３、ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)または所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基である。
一態様において、Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３である。
【００１３】
他の態様において、Ｒ２は１個のヒドロキシル基で置換されたメチル基、すなわち−ＣＨ２ＯＨである。
さらなる態様において、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８基で置換されたメチル基、すなわち−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である。
【００１４】
さらに他の態様において、Ｒ２は２個のヒドロキシル基と２個の−ＮＲ７Ｒ８基または１個のヒドロキシル基と１個の−ＮＲ７Ｒ８基で置換されたメチル基である。
本発明の一態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々水素原子である。
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ２Ｒ９である。
【００１５】
本発明の一態様において、Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨである。
他の態様において、Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ２Ｒ９であり、ここで、Ｙは酸素または硫黄原子であり、そしてＲ９は水素またはハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)原子またはメチルまたはシアノ基である。
【００１６】
さらに別の態様において、Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ２Ｒ９であり、ここで、Ｙは酸素または硫黄原子であり、そしてＲ９はフッ素原子またはメチルまたはシアノ基である。さらなる局面において、Ｙは酸素、または特に、硫黄原子であり、そしてＲ９はシアノ基である。
【００１７】
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは、所望によりＣ１−Ｃ３アルキル(メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル)およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)から選択される少なくとも１個の置換基(特に独立して１個または２個の置換基)で置換されていてよい。
【００１８】
一局面において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてよい。
【００１９】
他の局面において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは１個または２個のメチルまたはｎ−プロピル基で置換されていてよい。
【００２０】
さらに他の局面において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは１個のＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル基、特にシクロヘキシル基で置換されていてよい。
【００２１】
１,３−ジオキソラニル基上の置換基は、好ましくは２位に結合し、すなわち、２個の環酸素原子の間の炭素原子に結合する。
【００２２】
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキル(メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル)またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２)基であるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい、３−８員、好ましくは５−６員の、飽和または部分的に飽和のヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキル(メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル)およびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２)から独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２３】
３−８員の飽和または部分的に飽和のヘテロ環式環の例は、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、３−ピロリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリンおよびチオモルホリンを含む。
【００２４】
一態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル(特にエチル)またはＣ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である。
【００２５】
他の態様において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなる環員を含んでよい、５−６員の飽和または部分的に飽和のヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００２６】
さらに別の態様において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、硫黄および酸素から選択されるさらなる環員を含んでよい５−６員の飽和のヘテロ環式環を形成し(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル)、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００２７】
さらに他の態様において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素、硫黄および酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい５−６員の飽和のヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、メチルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００２８】
本発明の一態様において、ｍは０である。
本発明の一態様において、Ｙは硫黄原子である。
本発明の一態様において、Ｒ９はフッ素原子またはメチルまたはシアノ基である。
【００２９】
本発明の一態様において、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が各々ＣＨであり；
ｎが１であり；
ｐが０または１であり；
Ｒ１がフッ素原子であり；
Ｒ２が−ＣＯ２ＣＨ３、または所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々水素原子であり；
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−ＣＨ２ＣＮであり；
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびシクロヘキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい５−６員の飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、メチルおよびヒドロキシメチルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；そして
ｍが０である。
【００３０】
本発明の化合物の例は、次のものを含む：
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{３−[(ジエチルアミノ)メチル]−４−フルオロフェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
【００３１】
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
【００３２】
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ−デカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−シクロヘキシル−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
およびこれらのいずれか一つの薬学的に許容される塩。
【００３３】
上に列記した化学化合物の各々は、本発明の特定のかつ独立した局面を表すことは注意すべきである。
【００３４】
本発明は、さらに、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(II)
【化２】
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
〔ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は式(Ｉ)において定義の通り。〕
の化合物またはその酸付加塩(例えば塩酸塩)を反応させ、所望により、その後に下記工程：
・ 式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
・ 何らかの保護基を除去する
・ 薬学的に許容される塩を形成する
の１つ以上を行うことを含む、方法を提供する。
【００３５】
上記方法は、有機溶媒、例えば酢酸／水混合物の存在下、室温(２０℃)で、または、有機溶媒、例えばエタノールの存在下、室温(２０℃)から９０℃の範囲の温度で行う。好ましくは、本反応は、塩基、例えばアルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸カリウムの存在下で行う。
【００３６】
式(II)の化合物は、Wuest, F et al., Steroids, 68 (2003), 177-191により文献に記載された方法に準じて、式(IV)
【化４】
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(II)において定義の通りである。〕
の化合物と、ギ酸メチルまたはギ酸エチルを、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で反応させることにより、製造し得る。
【００３７】
式(III)および(IV)の化合物は、市販されているか、文献において既知であるか、既知技術を使用して容易に製造できる。
【００３８】
当業者には、本発明の方法において、反応体中のヒドロキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基を保護基により保護する必要があるかもしれないことは当然である。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００３９】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００４０】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和された形、例えば水和された形、ならびに溶媒和されていない形で存在してよく、本発明は、全てのかかる溶媒和された形を含む。
【００４２】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性形で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物の使用はまた、本発明の一つの局面を形成する。鏡像的に純粋な形が特に望まれる。
【００４３】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として、特にグルココルチコイド受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、故に、次の処置に使用し得る：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方の、そして全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む、気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【００４４】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む、薬剤誘発性障害；
【００４５】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００４６】
４. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００４７】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
【００４８】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００４９】
７. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００５０】
８. 感染症：ウイルス疾患、例えば性器疣贅、一般的疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；細菌疾患、例えば結核およびマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病；他の感染症、例えば真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスティス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症。
【００５１】
故に、本発明は、治療において使用するための、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５２】
さらなる局面において、本発明は、治療において使用するための医薬の製造における、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５３】
本明細書の文脈において、用語“治療する”は、反する具体的な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療”および“治療的”はこれに従い解釈すべきである。
【００５４】
予防は、当該疾患または状態の以前のエピソードに罹患しているか、または他の方法で特にリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適すると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクが高いヒトは、該疾患または状態の家族歴があるか、または、遺伝子試験またはスクリーニングにより該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【００５５】
特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)またはアレルギー性鼻炎の処置に使用し得る。
【００５６】
本発明はまた、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置するか、またはリスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。
【００５７】
上記の治療的使用について、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入ならば、０.０５マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は０.０１マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００ミリグラム／体重キログラム(mg／kg)の範囲であり得る。
【００５８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してよいが、一般には式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与される。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００５９】
投与の方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なお好ましくは０.１０〜７０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００６０】
本発明はまた、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物も提供する。
【００６１】
本発明は、さらに、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
【００６２】
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で経口投与により；または注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンの形で非経腸投与により)；または坐薬の形での直腸投与により投与してよい。
【００６３】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは粉砕する。粉砕した化合物は、好ましくは１０マイクロメーター(μm)未満の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物に、分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて分散し得る。
【００６４】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与し得る。本吸入器は、単回または多回投与量吸入器であってよく、呼気駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【００６５】
一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または多のポリオールの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、粉砕した化合物を他の物質でコーティングしてよい。本粉末混合物はまた硬ゼラチンカプセルに分配してもよく、各々所望量の活性化合物を含む。
【００６６】
他の可能性は、粉砕した粉末の、吸入過程中に破壊する球体への加工である。この球体化粉末を、多回投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)(投与ユニットが所望量を定量し、次いでそれが患者により吸入される)として既知の吸入器の薬剤貯蔵部に充填してよい。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴って、または伴わずに、患者に送達される。
【００６７】
経口投与用に、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通りに製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性の有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコートしてよい。
【００６８】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、上記の錠剤用賦形剤のいずれかを使用して、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してよい。
【００６９】
経口適用用液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、バランスが糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である本発明の化合物を含む溶液の形であり得る。所望により、そのような液体製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび／または濃化剤としてカルボキシメチルセルロースまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
【００７０】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)はまた上記状態の処置に使用するための他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【００７１】
それ故、本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載の状態の１種以上の処置のために、他の１種または複数種の治療剤と同時に、または連続的に、または組み合わせ製剤として投与する組み合わせ治療に関する。
【００７２】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を次の薬物と組み合わせてよい：局所的または全身的いずれに適用するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤｓ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤｓ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００７３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路上に作用するもの、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。
【００７４】
加えて本発明は、本発明の化合物と、Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴ−リンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
【００７５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【００７６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(MMＰ−１)、コラゲナーゼ−２(MMＰ−８)、コラゲナーゼ−３(MMＰ−１３)、ストロメライシン−１(MMＰ−３)、ストロメライシン−２(MMＰ−１０)、およびストロメライシン−３(MMＰ−１１)およびMMＰ−９およびMMＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【００７７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【００７８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１類、例えばL-651,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から選択されるロイコトリエン類(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【００７９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【００８０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【００８１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【００８２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
【００８３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
【００８４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそのキラル鏡像体の組み合わせに関する。
【００８５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
【００８６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組み合わせに関する。
【００８７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＰＰＡＲｓのような核ホルモン受容体を調節する薬剤の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
【００８８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【００８９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類の組み合わせに関する。
【００９０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入型アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【００９１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
【００９２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
【００９３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、急性または慢性疼痛を処置する薬剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【００９４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
【００９５】
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
【００９６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えば、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えば、ＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ；または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニストの組み合わせに関する。
【００９７】
さらなる局面において、本発明は、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と次から独立して選択される１種以上の薬剤の(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のための)組み合わせを提供する：
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・ 選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト(例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール)；
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばＰＤＥ４阻害剤)；
・ プロテアーゼ阻害剤(例えば好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼMMＰ−１２阻害剤)；
・ グルココルチコイド；
・ 抗コリン剤；
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；および
・ キナーゼ機能の阻害剤(例えばキナーゼｐ３８またはＩＫＫ)。
【００９８】
本発明はまた、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤と、
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・ 選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・ プロテアーゼ阻害剤；
・ グルココルチコイド；
・ 抗コリン剤；
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・ キナーゼ機能の阻害剤；
である第二活性成分の製剤を組み合わせて含む、治療において同時に、連続的にまたは別々に使用するための医薬品も提供する。
【００９９】
他の局面において、本発明は、前記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤と、
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・ 選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・ プロテアーゼ阻害剤；
・ グルココルチコイド；
・ 抗コリン剤；
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・ キナーゼ機能の阻害剤；
である第二成分の製剤、および、これらの製剤のそれを必要とする患者への同時の、連続的なまたは別の投与のための指示書を含む、キットを提供する。
【０１００】
本発明の化合物はまた癌の処置に既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１０１】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高めるもの、例えば多剤耐性遺伝子治療；または
(ix)免疫治療アプローチに使用する薬剤、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０１０２】
本発明を、ここで、次の説明的実施例を参照してさらに説明し、該実施例中、次の略語を使用する：
【表１】
【０１０３】
一般法
ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置を使用して記録した。クロロホルム−ｄ(Ｈ ７.２６ppm)、アセトン−ｄ６(Ｈ ２.０５ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ １.９４ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(Ｈ ２.５０ppm)の中央ピークを内部標準として使用した。
【０１０４】
次の方法をＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1 x 30 mm；マスＡＰＣＩ；流速０.７mL／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ ２.７分間、９５％Ｂ ０.３分間。
【０１０５】
カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)を使用して行った。
分取ＨＰＬＣについて、Kromasil KR-100-5-C18カラム(250 x 20mm, Akzo Nobel)および １０ml／分の流速のアセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)混合物、または２０ml／分の流速でXTerra(登録商標) Prep MS C18 OBDTMカラム、５μm、１９×５０mm(アセトニトリル／水／０.１％ＮＨ３)のいずれかを使用した。ＵＶ＝２５４nmまたは２２０nmを検出に使用した。
【０１０６】
特に断りのない限り、出発物質は市販されていた。全ての溶媒および市販試薬は研究室グレートであり、受け取ったまま使用した。
【実施例】
【０１０７】
中間体１
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化５】
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン(ブデソニド)(７ｇ、１６.３mmol)を、２００ml エタノールおよび１００ml トルエンの混合物に溶解した。トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)クロライド(２.１ｇ、２.３mmol)を添加し、混合物を水素雰囲気下、４０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳでモニターして完了後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解した。ヘプタンを添加し、混合物を１時間撹拌した。沈殿を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンで精製した。粗生成物を次工程に直接使用した。APCI-MS m/z: 433 [MH+].
【０１０８】
中間体２
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化６】
中間体１の粗生成物(７.０３ｇ、１６.３mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン(２：１、９０ml)混合物に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(９.７ml、６１.８mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配)で精製して、表題化合物(７.３ｇ、８２％)を得た。APCI-MS m/z: 547 [MH+].
【０１０９】
中間体３
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−プロピル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−３−カルボアルデヒド
【化７】
トルエン(２０ml)に溶解した中間体２(１ｇ、１.８mmol)ｄを、アルゴン下、乾燥容器中、油中５５％ＮａＨ(１.５ｇ、３６.６mmol)と混合した。ギ酸エチル(２.２ml、２７.５mmol)を添加した。水素発生が止んだ後、それをマイクロ波照射下４５℃で６０分間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物は大部分生成物から成り、さらに精製せずに次工程に使用した。APCI-MS m/z: 575 [MH+].
【０１１０】
中間体４
(２−フルオロ−５−ヒドラジニルフェニル)メタノールヒドロクロライド
【化８】
(５−アミノ−２−フルオロフェニル)メタノール(３.６ｇ、２５.８mmol)を濃ＨＣｌ(３９ml)に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＮＯ２(１.８９ｇ、２７.４mmol)の水(９.４ml)溶液を、２０分間にわたり０℃で滴下した。混合物を１５分間撹拌し、ＳｎＣｌ２(１１ｇ、５７.４mmol)の濃ＨＣｌ(１１.５ml)溶液を滴下した。混合物を６０分間、０℃で撹拌し、水性１４Ｎ ＮａＯＨの添加により塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＨＣｌ溶液(１Ｍ)で抽出した。水相を凍結乾燥して、表題化合物(１.６５ｇ、３３％)を得た。APCI-MS m/z: 157 [MH+]。
【０１１１】
中間体５
２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化９】
中間体３(１.０５ｇ、１.８３mmol)をエタノール(１０ml)に溶解した。(２−フルオロ−５−ヒドラジニルフェニル)メタノールヒドロクロライド(０.４２ｇ、２.２０mmol)および酢酸カリウム(０.２３ｇ、２.２９mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下９０℃で１０分間加熱した。粗生成物をシリカ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３)で精製して、表題化合物(１.２ｇ、９２％)を得た。APCI-MS m/z: 695 [MH+].
【０１１２】
中間体６
５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]−２−フルオロベンジルメタンスルホネート
【化１０】
中間体５(１.２９ｇ、１.８６mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.２８ml、２.０４mmol)およびメタンスルホニルクロライドをＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)中、一夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および塩水に分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗表題化合物(１ｇ、７０％)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。APCI-MS m/z: 773 [MH+].
【０１１３】
実施例１
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノントリフルオロ酢酸
【化１１】
中間体６(２００mg、０.２６mmol)をＤＭＦ(４ml)に溶解し、モルホリン(１００mg、１.１５mmol)を添加した。混合物を２時間撹拌した。ＴＦＡ／水(１：１)を、保護基が除去されるまで添加した。サンプルを分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／水／０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物(４３mg、２５％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.72 (1H, dd); 7.62 - 7.58 (1H, m); 7.39 (1H, s); 7.32 (1H, t); 6.17 (1H, d); 4.83 (1H, d); 4.60 (1H, t); 4.49 (1H, d); 4.45 - 4.42 (1H, m); 4.29 - 4.22 (3H, m); 3.84 (4H, bs); 3.17 (4H, bs); 2.96 (1H, d); 2.66 (1H, d); 2.48 (1H, t); 2.00 (1H, dd); *(溶媒ピーク中2H) 1.78 - 1.57 (6H, m); 1.46 - 1.37 (2H, m); 1.24 (3H, s); 1.19 (1H, dd); 1.09 - 0.98 (1H, m); 0.91 (3H, t); 0.86 (3H, s). APCI-MS m/z: 650 [MH+]
【０１１４】
実施例２〜１５
次の化合物を、実施例１に記載の方法に準じて合成した。
【表２】
【表３】
【０１１５】
【表４】
【表５】
【０１１６】
【表６】
【表７】
【０１１７】
【表８】
【０１１８】
実施例１６
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１２】
中間体５(１００mg、０.１４mmol)を、メタノール中、数滴のＨＣｌと撹拌した。表題化合物を分取ＨＰＬＣにより得た(２２mg、５４％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, dd); 7.51 (1H, s); 7.37 - 7.32 (1H, m); 7.16 (1H, t); 6.03 (1H, s); 4.92 (1H, d); 4.83 (2H, s); 4.59 - 4.50 (3H, m); 4.28 (1H, d); 3.01 (1H, d); 2.71 (1H, d); 2.50 (1H, t); 2.30 (1H, d); 2.11 - 1.90 (2H, m); 1.81 (1H, dd); 1.75 - 1.57 (5H, m); 1.48 - 1.39 (2H, m); 1.31 (3H, s); 1.26 (1H, dd); 1.18 - 1.07 (1H, m); 0.98 - 0.90 (6H, m). APCI-MS m/z: 581 [MH+].
【０１１９】
実施例１７
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１３】
表題化合物を、実施例１６の方法に従い製造した。
1H NMR (399.988 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, d); 7.59 (1H, s); 7.36 - 7.31 (1H, m); 7.17 (1H, t); 6.01 (1H, s); 5.23 - 5.18 (2H, m); 4.64 (1H, d); 4.54 - 4.49 (1H, m); 4.23 (1H, d); 3.03 (1H, d); 2.70 (1H, d); 2.56 - 2.46 (1H, m); 2.35 - 2.28 (1H, m); 2.10 (1H, d); 2.02 - 1.92 (2H, m); 1.83 - 1.61 (5H, m); 1.54 - 1.34 (4H, m); 1.32 (3H, s); 1.28 - 1.24 (1H, m); 1.18 - 1.08 (1H, m); 0.99 - 0.90 (6H, m). APCI-MS m/z: 581 [MH+].
【０１２０】
実施例１８
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１４】
表題化合物を、中間体５の製造方法と類似の方法を使用して、４−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロライドを使用して製造した。保護基をメタノール中、数滴のＨＣｌと２時間撹拌することにより除去した。２種の異性体をPhenomenex Gemini 5μ C18カラム(エタノール／水／１％アンモニア)で分割した。
1H NMR (399.99 MHz, アセトン-d6) δ 7.59 - 7.55 (2H, m); 7.42 (1H, s); 7.30 (2H, t); 6.19 (1H, d); 4.86 (1H, d); 4.62 (1H, t); 4.57 - 4.49 (2H, m); 4.26 (1H, d); 3.04 (1H, d); 2.72 (1H, d); 2.59 - 2.48 (1H, m); 2.36 - 2.29 (1H, m); 2.03 - 1.71 (6H, m); 1.66 - 1.59 (2H, m); 1.50 - 1.41 (2H, m); 1.33 (3H, s); 1.25 - 1.21 (1H, m); 1.13 - 1.02 (1H, m); 0.94 - 0.89 (6H, m). APCI-MS m/z: 551 [MH+].
【０１２１】
実施例１９
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１５】
表題化合物を、実施例１８の方法に従い製造した。
1H NMR (399.99 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.49 (2H, m); 7.45 (1H, s); 7.37 - 7.32 (2H, m); 6.10 (1H, s); 5.21 (1H, t); 5.07 (1H, d); 5.02 (1H, t); 4.48 (1H, dd); 4.40 (1H, d); 4.33 - 4.30 (1H, m); 4.08 (1H, dd); 2.93 (1H, d); 2.61 (1H, d); 2.31 - 2.24 (1H, m); 1.87 - 1.53 (6H, m); 1.45 - 1.36 (2H, m); 1.32 - 1.23 (2H, m); 1.21 (3H, s); 1.15 - 1.10 (1H, m); 1.07 - 0.98 (1H, m); 0.89 - 0.82 (6H, m). APCI-MS m/z: 551 [MH+].
【０１２２】
中間体７
(３Ｚ,４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−５−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチレン)−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化１６】
中間体７を、中間体３の製造方法に従い、(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン(デソニド)から出発して製造した。APCI-MS m/z: 561 [MH+].
【０１２３】
中間体８
２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]エタノン
【化１７】
中間体８を、中間体５の製造方法に従い、４−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロライドを使用して製造した。APCI-MS m/z: 651 [MH+].
【０１２４】
実施例２０
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１８】
中間体８(２３mg、０.０３５mmol)をＴＨＦ(２ml)に溶解し、酢酸(１０μl)、続いてテトラ(tertra)ブチルアンモニウムフルオライド(３２mg、０.１１mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌した。粗生成物をＭｅＣＮ／水を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションを蒸発させて、表題化合物を固体物質として得た(１５mg、８０％)。
1H NMR (299.949 MHz, CDCl3) δ 7.44 (2H, tt); 7.40 (1H, s); 7.18 - 7.12 (2H, m); 6.05 (1H, d); 5.06 (1H, d); 4.67 (1H, dd); 4.50 (1H, s); 4.18 (1H, dd); 3.09 (1H, t); 2.96 (1H, d); 2.68 (1H, d); 2.55 - 2.41 (1H, m); 2.31 - 2.18 (1H, m); 2.06 - 1.87 (2H, m); 1.79 - 1.58 (4H, m); 1.45 (3H, s); 1.32 - 1.04 (8H, m); 0.88 (3H, d). APCI-MS m/z: 537 [MH+].
【０１２５】
実施例２１
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化１９】
中間体７(０.４４９ｇ、０.８mmol)および酢酸カリウム(０.１５７ｇ、１.６０mmol)をエタノール(３５ml)中で混合した。(２−フルオロ−５−ヒドラジニルフェニル)メタノールヒドロクロライド(０.２００ｇ、１.０４mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下７６℃で６０分間加熱した。ギ酸(６.１４ml、８０.０mmol)を反応混合物に室温で添加した。１０分後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を“Kromasil”(商品名)カラムで精製し、アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡで溶出した。純粋フラクションを蒸発させて、９５mgの表題化合物を固体物質として得た(９５mg、２１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1H, dd); 7.54 (1H, s); 7.36 - 7.31 (1H, m); 7.16 (1H, t); 6.02 (1H, s); 5.07 (1H, d); 4.83 (2H, s); 4.69 (1H, d); 4.55 - 4.52 (1H, m); 4.20 (1H, d); 3.02 (1H, d); 2.72 (1H, d); 2.55 - 2.46 (1H, m); 2.10 - 1.92 (4H, m); 1.79 (1H, d); 1.70 - 1.60 (3H, m); 1.46 (3H, s); 1.32 (3H, s); 1.25 (1H, dd); 1.16 (3H, s); 0.88 (3H, s). APCI-MS m/z: 567 [MH+].
【０１２６】
中間体９
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エタノン
【化２０】
この中間体を中間体３および(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)ヒドラジンヒドロクロライドから、中間体５の製造方法と同様の製造方法に従い、製造した。ＬＣ−ＭＳで生成物を検出するために、保護基をＬＣ−ＭＳサンプルにおいてメタノール／１０％ＨＣｌで除去した。APCI-MS m/z: 629, 631 [MH+].
【０１２７】
中間体１０
メチル５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]−２−フルオロベンゾエート
【化２１】
中間体９(２６０mg、０.３５mmol)をＤＭＦ(２ml)およびメタノール(２ml)に溶解した。酢酸パラジウム(II)(１１mg、０.０５mmol)、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(３３mg、０.０８mmol)およびＤＩＥＡ(１７４μl、１.０５mmol)を添加した。混合物をオートクレーブ中、１１０℃で一酸化炭素圧下(５bar)、４０時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を蒸発させ、粗生成物をシリカ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３)で精製して、表題化合物(２１７mg、８６％)。ＬＣ−ＭＳで生成物を検出するために、保護基をＬＣ−ＭＳサンプルにおいてメタノール／１０％ＨＣｌで除去した。APCI-MS m/z: 609 [MH+].
【０１２８】
実施例２２
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート
【化２２】
中間体１０(１５５mg、０.２１mmol)のエタノール(３ml)溶液を３Ｎ ＨＣｌ(０.５ml)で処理した。懸濁液を室温で０.５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(エタノール／水／０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物(３mg、５％)を得た。
1H NMR (399.988 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, dd); 7.69 - 7.64 (1H, m); 7.42 (1H, s); 7.25 (1H, t); 6.07 (1H, d); 4.92 (1H, d); 4.58 - 4.49 (3H, m); 4.27 (1H, dd); 3.95 (3H, s); 3.04 - 2.95 (2H, m); 2.70 (1H, d); 2.54 - 2.44 (1H, m); 2.33 - 2.26 (1H, m); 2.09 - 1.89 (2H, m); 1.81 (1H, dd); 1.75 - 1.56 (6H, m); 1.48 - 1.38 (2H, m); 1.30 (3H, s); 1.27 - 1.20 (1H, m); 1.18 - 1.06 (1H, m); 0.96 - 0.89 (6H, m). APCI-MS m/z: 609 [MH+].
【０１２９】
実施例２３
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート
【化２３】
表題化合物を、実施例２２の方法に従い製造した。
1H NMR (399.988 MHz, cdcl3) δ 8.04 (1H, dd); 7.69 - 7.64 (1H, m); 7.42 (1H, s); 7.25 (1H, t); 6.07 (1H, d); 5.24 - 5.18 (2H, m); 4.64 (1H, d); 4.51 (1H, s); 4.23 (1H, d); 3.95 (3H, s); 3.05 - 2.95 (2H, m); 2.68 (1H, d); 2.54 - 2.44 (1H, m); 2.33 - 2.26 (1H, m); 2.09 (1H, dd); 2.02 - 1.90 (2H, m); 1.86 - 1.44 (6H, m); 1.42 - 1.33 (2H, m); 1.30 (3H, s); 1.28 - 1.23 (1H, m); 1.19 - 1.07 (1H, m); 0.98 (3H, s); 0.92 (3H, t).
APCI-MS m/z: 609 [MH+].
【０１３０】
中間体１１
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−１２−フルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化２４】
中間体１１を、(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−１２−フルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン(フルニソリド)から、中間体１の製造方法と同様の製造方法で製造した。
APCI-MS m/z: 437 [MH+].
【０１３１】
中間体１２
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ,１２Ｓ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−１２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化２５】
中間体１２を、中間体１１から、中間体２の方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 551 [MH+].
【０１３２】
中間体１３
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセチル)−１２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−２−オキソ−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−３−カルボアルデヒド
【化２６】
１０ml容器中、中間体１２(１００mg、０.１８mmol)およびギ酸エチル(３０μl、０.３６mmol)をトルエンと混合し、アルゴンでパージした。水素化ナトリウム(７９mg、１.８mmol、油中５５−６０％)を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで反応混合物をシリカカラムで、精製物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製した。溶液を濃縮し、そのまま次工程に使用した。APCI-MS m/z: 579 [MH+].
【０１３３】
中間体１４
２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５,１２−ジヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]エタノン
【化２７】
１０ml丸底フラスコ中、中間体１３(８０mg、０.１４mmol)、４−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロライド(２２.４７mg、０.１４mmol)および酢酸カリウム(８.６μl、０.１４mmol)を酢酸(１ml)、水(１ml)およびエタノール(１ml)の混合物に溶解し、褐色溶液を得た。混合物を１時間、室温で撹拌した。粗生成物をＭｅＣＮ／水を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、１０mgの所望の生成物を得た。APCI-MS m/z: 667 [MH+].
【０１３４】
実施例２４
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ−デカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン
【化２８】
中間体１４(１０mg、０.０１５mmol)のエタノール(１ml)溶液をＨＣｌ(０.１５mmol)で処理した。懸濁液を室温で０.５時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(２mg、２５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.44 (3H, m); 7.19 - 7.14 (2H, m); 6.12 - 6.08 (2H, m); 5.81 (1H, d); 5.11 (1H, d); 4.69 (1H, dd); 4.52 (1H, s); 4.20 (1H, dd); 3.04 - 2.94 (2H, m); 2.76 (1H, t); 2.70 - 2.65 (1H, m); 2.07 (1H, dd); 1.95 (1H, dd); 1.87 - 1.64 (3H, m); 1.51 - 1.42 (4H, m); 1.23 - 1.19 (4H, m); 1.16 (3H, s); 0.92 (3H, s). APCI-MS m/z: 535 [MH+].
【０１３５】
中間体１５
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化２９】
水(２０ml)に溶解した過ヨウ素酸(５.４ｇ、２３.６９mmol)を、中間体１(９.１ｇ、２１.０４mmol)のジオキサン(６０ml)溶液に添加し、反応混合物をｒ.ｔ.で、開放フラスコ中、４.５時間撹拌した。反応完了後、溶液を冷飽和水性重炭酸ナトリウムに注意深く注ぎ、蒸発させた。残留物を２５０ml 塩化メチレンに溶解し、水性１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、２×２５０ml ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、続いて溶媒を蒸発させた。残留物を最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、石油エーテル(４０−６０)の添加により沈殿させて、４.５ｇ(１０.７５mmol、５１％)の所望の生成物を得た。APCI-MS m/z: 419 [MH+]
【０１３６】
中間体１６
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−プロピル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−３−カルボアルデヒド
【化３０】
中間体３に従い、中間体１５を使用して製造した。APCI-MS m/z: 447 [MH+].
【０１３７】
中間体１７
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化３１】
中間体５に従い、中間体１６を使用して、製造した。APCI-MS m/z: 537 [MH+].
【０１３８】
中間体１８
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−６ｂ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルチオカルボニル)−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化３２】
中間体１７(１５０mg、０.２８mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド(７０.０mg、０.５７mmol)のアセトン溶液を、トリエチルアミン(９０μl、０.６４mmol)、ヨウ化ナトリウム(３.８１μl、０.０９mmol)および水(２０μl)で処理した。混合物を４時間、ｒ.ｔ.で撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸水素ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２６mg(０.２０mmol；７２％)の無色固体を得て、それをさらに精製せずに使用した。APCI-MS m/z: 624 [MH+]
【０１３９】
中間体１９
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−６ｂ−(メルカプトカルボニル)−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化３３】
中間体１８(１１９mg、０.１９mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(４ml)溶液を、ＮａＳＨ一水和物(１０５mg、０.１９mmol)で処理した。溶液をｒｔで４時間撹拌した。混合物を冷１Ｍ水性ＨＣｌに注いだ。得られた帯黄色沈殿(８５mg、０.１５mmol、７６％)を濾過し、さらに精製せずに使用した。APCI-MS m/z: 553 [MH+].
【０１４０】
実施例２５
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化３４】
中間体１９(８５mg、１５mmol)、ブロモアセトニトリル(２０.２９mg、０.１７mmol)および無水炭酸カリウム(２５.５mg、０.１８mmol)の混合物のアセトン(４mL)溶液を、室温で３時間撹拌した。完了すると溶媒を除去し、得られた残留物をジクロロメタンに取り込み、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物の(Ｒ)−エピマーを１８mg(０.０３mmol、２０％)得た。
1H NMR (400 MHz, cd3cn) δ 7.51 - 7.48 (2H, m); 7.39 (1H, s); 7.27 - 7.22 (2H, m); 6.13 (1H, d); 4.78 (1H, d); 4.72 (1H, t); 4.46 (1H, d); 3.70 (2H, d); 3.17 - 3.10 (3H, m); 2.96 (1H, d); 2.66 (1H, d); 2.48 (1H, t); 2.00 (1H, dd); 1.90 - 1.64 (6H, m); 1.50 - 1.42 (2H, m); 1.24 (3H, s); 1.19 (1H, dd); 1.09 - 0.98 (1H, m); 0.97 (3H, s); 0.94 (3H, t). APCI-MS m/z: 592 [MH+].
【０１４１】
中間体２０
(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１６Ｒ,１７Ｓ)−１１,１６,１７−トリヒドロキシ−１７−(２−ヒドロキシアセチル)−１０,１３−ジメチル−２,６,７,８,９,１１,１２,１４,１５,１６−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−オン
【化３５】
クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)(７ｇ、７.５６mmol)のエタノール(６００ml)溶液およびトルエン(２５０ml)の混合物を、窒素で３回脱気した。(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ)−１１,１６,１７−トリヒドロキシ−１７−(２−ヒドロキシアセチル)−１０,１３−ジメチル−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−オン(１０ｇ、２６.５６mmol)を添加し、混合物を大気圧で、ｒ.ｔ.で７２時間水素化した。溶媒を真空で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り込んだ。不溶物質を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を減圧下除去して、８.５ｇ(２２.４６mmol、８５％)の所望の生成物を明黄色固体として得た。APCI-MS m/z: 418 [MH+].
【０１４２】
中間体２１
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化３６】
中間体２０(８.５ｇ、２２.４６mmol)の混合物のアセトン(５０ml)溶液に、過塩素酸(１０.３５μl、０.１７mmol)を添加し、反応が完了するまで撹拌した。黄色がかった透明溶液を、予め冷却した飽和水性ＮａＨＣＯ３に添加し、得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、８.５の所望の生成物(２０.３１mmol、９０％)を灰白色固体として得た。APCI-MS m/z: 419 [MH+].
【０１４３】
中間体２２
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−２−オン
【化３７】
中間体１５に従い、中間体２１を使用して製造した。APCI-MS m/z: 405 [MH+].
【０１４４】
中間体２３
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−５−ヒドロキシ−２−オキソ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−３,４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−テトラデカヒドロ−２Ｈ−ナフト[２',１'：４,５]インデノ[１,２−ｄ][１,３]ジオキソール−３−カルボアルデヒド
【化３８】
中間体３に従い、中間体２２を使用して製造した。APCI-MS m/z: 433 [MH+].
【０１４５】
中間体２４
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−カルボキシ−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化３９】
中間体５に従い、中間体２３を使用して製造した。APCI-MS m/z: 523 [MH+].
【０１４６】
中間体２５
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−６ｂ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボニルチオカルボニル)−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化４０】
中間体１８に従い、中間体２４を使用して製造した。APCI-MS m/z: 610 [MH+].
【０１４７】
中間体２６
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−６ｂ−(メルカプトカルボニル)−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化４１】
中間体２５(２５０mg、０.４１mmol)および炭酸カリウム(１１３mg、０.８２mmol)のメタノール(５ml)懸濁液を室温で撹拌した。反応完了時水を添加し、溶液をトルエンで洗浄した。水性相を、ｐＨ約１.０まで２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、１２５mg(０.２３mmol、５７％)の表題化合物を得た。
APCI-MS m/z: 539 [MH+]
【０１４８】
実施例２６
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化４２】
実施例２５に従い、中間体２６を使用して製造した。APCI-MS m/z: 578 [MH+].
【０１４９】
実施例２７
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−シクロヘキシル−６ｂ−(シアノメチルカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール
【化４３】
２１mg(０.０３６mmol)の実施例２６の化合物に、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート(３０.０μl、０.１５mmol)、続いてシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(６.０μl、０.０５mmol)およびジクロロメタン(１ml)で希釈された過塩素酸７０％(９.０μl、０.１５mmol)を添加した。反応を２８℃で１０分間撹拌し、５ml ジクロロメタンで希釈し、次いで５ml 重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。ＨＰＬＣでの精製により、４mg(０.００６mmol、１７％)の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, cd3cn) δ 7.76 (1H, s); 7.69 - 7.66 (2H, m); 7.21 - 7.17 (2H, m); 6.14 (1H, d); 4.79 (1H, d); 4.48 - 4.45 (2H, m); 3.70(2H, d); 3.02(1H, d) 2.67 (2H, d); 2.57-2.48(1H, m); 2.37 - 2.32 (1H, m); 2.07-1.98 (1H, m); 1.81 - 1.60 (10H, m); 1.26 (3H, s); 1.24 - 1.0 (7H, m); 0.98 (3H, t). APCI-MS m/z: 632 [MH+].
【０１５０】
ヒトグルココルチコイド受容体(ＧＲ)アッセイ
アッセイは、Panvera/Invitrogen(Part number P2893)の市販キットに基づく。アッセイ技術は、蛍光偏光である。キットは、組み換えヒトＧＲ(Panvera, Part number P2812)、FluoromoneＴＭ標識トレーサー(GS Red, Panvera, Part number P2894)およびStabilizing Peptide 10X(Panvera, Part number P2815)を使用する。ＧＲおよびStabilizing Peptide試薬を−７０℃で貯蔵し、一方GS Redは−２０℃で貯蔵する。１Ｍ ＤＴＴ(Panvera, Part number P2325、−２０℃で貯蔵)およびGR Screening buffer 10X(Panvera, Part number P2814、最初は−７０℃で貯蔵、しかし一度融解したら室温で貯蔵)もまた含まれる。全ての試薬について、凍結／融解の繰り返しを避ける。GR Screening buffer 10Xは、１００mM リン酸カリウム、２００mM モリブデン酸ナトリウム、１mM ＥＤＴＡおよび２０％ＤＭＳＯを含む。
【０１５１】
試験化合物(１μL)およびコントロール(１μL)の１００％ＤＭＳＯ溶液を、黒色ポリスチレン３８４ウェルプレート(Greiner low volume black flat-bottom, part number 784076)に添加した。０％コントロールは１００％ＤＭＳＯであり、そして１００％コントロールは１０μM デキサメサゾンであった。バックグラウンド溶液(８μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、Stabilizing Peptide、ＤＴＴおよび氷冷ＭＱ水)をバックグラウンドウェルに添加した。GS Red溶液(７μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、Stabilizing Peptide、ＤＴＴ、GS Redおよび氷冷水)を、バックグラウンドウェル以外の全ての溶液に添加した。ＧＲ溶液(７μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、Stabilizing Peptide、ＤＴＴ、ＧＲおよび氷冷水)を全てのウェルに添加した。プレートを密閉し、暗所で室温で２時間インキュベートした。プレートを、Analyst plate reader(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)または蛍光偏光の記録が可能な他の類似のプレートリーダーで読んだ(励起波長５３０nm、発光波長５９０nmおよび５６１nmの２色性鏡)。ＩＣ５０値を、XLfit model 205を使用して計算し、表１に示す。
【０１５２】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々ＣＨであるか、または、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１個は、さらに窒素原子であってよく；
ｎおよびｐは各々独立して０または１であり；
Ｒ１はハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基であり；
Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３、ハロゲン原子、または所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基であり；
Ｒ３ａは水素原子であり、そしてＲ３ｂは水素またはフッ素原子であり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ２Ｒ９であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい、３−８員の飽和または部分的に飽和したヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは酸素または硫黄原子または基＞ＮＨであり；そして
Ｒ９は水素またはハロゲン原子またはメチルまたはシアノ基である。〕
の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が各々ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、そしてＲ１がハロゲン原子である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１であり、そしてＲ２が所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−ＣＨ２ＣＮである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてよい、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい５−６員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、メチルおよびヒドロキシメチルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよい、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{３−[(ジエチルアミノ)メチル]−４−フルオロフェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ−デカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；または
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−シクロヘキシル−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(II)
【化２】
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
〔式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は式(Ｉ)において定義である。〕
の通りの化合物または酸付加塩を反応させ、所望により、その後に下記工程：
・ 式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
・ 何らかの保護基を除去する
・ 薬学的に許容される塩を形成する
の１つ以上を行うことを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置用医薬の製造における、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および次のものから独立して選択される１種以上の薬剤の組み合わせ剤：
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・ 選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・ プロテアーゼ阻害剤；
・ グルココルチコイド；
・ 抗コリン剤；
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター；および
・ キナーゼ機能の阻害剤。
【請求項１】
式
【化１】
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々ＣＨであるか、または、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１個は、さらに窒素原子であってよく；
ｎおよびｐは各々独立して０または１であり；
Ｒ１はハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基であり；
Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３、ハロゲン原子、または所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基であり；
Ｒ３ａは水素原子であり、そしてＲ３ｂは水素またはフッ素原子であり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ２Ｒ９であり；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、これは、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい、３−８員の飽和または部分的に飽和したヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは酸素または硫黄原子または基＞ＮＨであり；そして
Ｒ９は水素またはハロゲン原子またはメチルまたはシアノ基である。〕
の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が各々ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、そしてＲ１がハロゲン原子である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１であり、そしてＲ２が所望によりヒドロキシルまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−ＣＨ２ＣＮである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一体となって１,３−ジオキソラニル基を形成し、それは１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてよい、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなるヘテロ環員を含んでよい５−６員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりヒドロキシル、メチルおよびヒドロキシメチルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよい、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{３−[(ジエチルアミノ)メチル]−４−フルオロフェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(チオモルホリン−４−イルメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−{４−フルオロ−３−[(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル]フェニル}−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロ−３−{[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート；
メチル２−フルオロ−５−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｓ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,６ｂ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１(４Ｈ)−イル]ベンゾエート；
１−[(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ−デカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−６ｂ(１Ｈ)−イル]−２−ヒドロキシエタノン；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−８−プロピル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ,８,８−テトラメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；または
(４ａＲ,４ｂＳ,５Ｓ,６ａＳ,６ｂＳ,８Ｒ,９ａＲ,１０ａＳ,１０ｂＳ)−８−シクロヘキシル−６ｂ−(シアノメチルチオカルボニル)−１−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−４ａ,６ａ−ジメチル−４,４ａ,４ｂ,５,６,６ａ,９ａ,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２−ドデカヒドロ[１,３]ジオキソロ[３',４']シクロペンタ[１',２'：５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(II)
【化２】
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
〔式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は式(Ｉ)において定義である。〕
の通りの化合物または酸付加塩を反応させ、所望により、その後に下記工程：
・ 式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
・ 何らかの保護基を除去する
・ 薬学的に許容される塩を形成する
の１つ以上を行うことを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置用医薬の製造における、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および次のものから独立して選択される１種以上の薬剤の組み合わせ剤：
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・ 選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・ プロテアーゼ阻害剤；
・ グルココルチコイド；
・ 抗コリン剤；
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター；および
・ キナーゼ機能の阻害剤。
【公表番号】特表２０１１−５０７８３６（Ｐ２０１１−５０７８３６Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９３８１（Ｐ２０１０−５３９３８１）
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００８／０５１４８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８２３４２
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００８／０５１４８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８２３４２
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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