ケモカイン受容体の調節物質としての環式第四級アミノ誘導体
式（１）（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＡＬＫ３、Ｅ、及びＹは、特許請求の範囲において定義するものである）の化合物は、ＣＸＣＲ３受容体へのケモカイン結合の強力且つ選択的な阻害物質であり、したがって、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び免疫調節異常、例えばリウマチ様関節炎を含めて、Ｔ細胞の不適切な輸送が関与する病態の治療及び／又は予防において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の環式第四級アミノ誘導体、それらを含む組成物、それらを調製するプロセス、及び医薬品でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ここ数年のうちに、ケモカイン（走化性サイトカイン）が炎症プロセスでの様々な細胞型の動員及び活性化、例えば、喘息、鼻炎、湿疹、及び寄生虫感染症を含めていくつかの病理状態の特徴である組織の好酸球増加症における好酸球の動員において、重要な役割を果たしていることが次第に明らかになっている。さらに、一部のケモカインは、リウマチ様関節炎、過敏性腸疾患、及び多発性硬化症など様々な自己免疫疾患に関係があるとされており、且つ、ＨＩＶによる侵入などウイルス感染の経路において極めて重要な役割を果たしている（Ｓｃｈｗａｒｚ、Ｍ．Ｋ．及びＷｅｌｌｓ、Ｔ．Ｎ．Ｃ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１９９９年、３、４０７〜１７頁；Ｂｏｕｓｑｕｅｔ、Ｊ．他、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９０年、３２３、１０３３〜３９頁；Ｋａｙ、Ａ．Ｂ．及びＣｏｒｒｉｇａｎ、Ｃ．Ｊ．、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．、１９９２年、４８、５１〜６４頁）。
【０００３】
ケモカインは、多種多様の細胞によって放出されて、様々な細胞型のうちでも、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、好酸球、好塩基球、及び好中球を誘引し活性化する（Ｌｕｓｔｅｒ、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９８年、３３８、４３６〜４５頁；Ｒｏｌｌｉｎｓ、Ｂｌｏｏｄ、１９９７年、９０、９０９〜２８頁）。これまでに、ほぼ４０種のヒトケモカインが十分に特徴づけられており（Ｓｃｈｗａｒｚ、Ｍ．Ｋ．、前掲論文；Ｗｅｌｌｓ、Ｔ．Ｎ．Ｃ．他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、１９９８年、１９、３７６〜３８０頁）、これらは、アミノ酸配列中の最初の２つのシステインが１つのアミノ酸によって隔てられているか（ＣＸＣ）、又は隣接しているか（ＣＣ）によって、２つの主要なクラス、即ちＣＸＣ及びＣＣに分類されている。追加の２つのクラスのメンバー、即ちＣケモカイン（リンホタクチン−１及びリンホタクチン−２）並びにＣＸ３Ｃケモカイン（フラクタルカイン）も同定されている。当初、ＩＬ−８（好中級誘引物質）などのＣＸＣケモカインが急性炎症に関連し、ＣＣケモカインが、喘息、関節炎、及びアテローム性動脈硬化症など慢性の炎症性疾患に関連していると考えられていた。しかし、現在では、どちらのクラスのメンバーも慢性炎症と急性炎症の双方に関与していることが知られている。通常、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、及び黒色腫成長刺激活性化タンパク質（ＭＧＳＡ）などのＣＸＣケモカインは、主に好中球及びＴリンパ球に対して走化性であり、一方、ＲＡＮＴＥＳ（活性化により調節、正常Ｔ細胞で発現及び分泌される）、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５）、エオタキシン（−１、−２及び−３）などのＣＣケモカインは、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球に対して走化性である。
【０００４】
ケモカインは、特異的な細胞表面受容体に結合する。１７種の哺乳動物の受容体がこれまでに報告されており（Ｓｃｈｗａｒｚ、Ｍ．Ｋ．前掲論文）、これらはすべて、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型受容体である。これらの受容体のリガンド結合特性が確認されており、例えば、ＣＣＲ−１に対するリガンドはＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、及びＭＣＰ−３であり、ＣＣＲ−２に対するリガンドはＭＣＰ−１、２、３、４及び５である。
【０００５】
ケモカイン及びそれらの受容体は、炎症性疾患、感染性疾患、及び免疫調節異常、並びにリウマチ様関節炎やアテローム性動脈硬化症など自己免疫性の病態の重要な媒介物であることが示唆されている。
【０００６】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体は、主にＴリンパ球で発現され、その機能活性は、細胞質ゾルのカルシウム上昇又は走化性によって測定することができる。この受容体は、以前はＧＰＲ９又はＣＫＲ−Ｌ２と呼ばれていた。その染色体位置は、Ｘｑ１３に局在しており、ケモカイン受容体のうちでは珍しい。選択的で高い親和性を有することが確認されているリガンドは、ＣＸＣケモカイン、インターフェロン−γ誘導性タンパク質（ＩＰ１０）、インターフェロン−γによって誘導されるモノカイン（ＭＩＧ）、及びインターフェロン誘導性Ｔ細胞α化学誘引物質（ＩＴＡＣ）である。
【０００７】
ＣＸＣＲ３が高選択的に発現すると、これは、不適切なＴ細胞輸送を中断させる処置のための理想的な標的になる。このような処置の臨床適応は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、及びＩ型糖尿病などＴ細胞媒介性疾患である。不適切なＴ細胞浸潤は、真の自己免疫疾患ではないかもしれないが、乾癬、及び他の病原性の皮膚の炎症状態でも生じる。なお、ケラチン合成細胞でのＩＰ−１０発現の上方調節は、皮膚の免疫病理における共通の特徴である。ＣＸＣＲ３の阻害は、臓器移植の拒絶反応を減らす上で役に立つことができる。ある種の腫瘍、特にＢ細胞悪性腫瘍のサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）でのＣＸＣＲ３の異所性発現は、ＣＸＣＲ３の選択的な阻害物質が腫瘍の免疫療法、特に転移の抑制において価値を有するであろうことを示唆している（例えば、Ｑｉｎ Ｓ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、１９９８年、１０１、７４６〜７５４頁；Ｓｏｒｅｎｓｏｎ Ｔ．Ｌ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、１９９９年、１０３、８０７〜８１５頁を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、ＣＸＣＲ３が臨床上重要であることから、ＣＸＣＲ３機能を調節する新しい治療用薬剤の必要性が大きい。本発明者は、ＣＸＣＲ３とそのケモカインリガンドとの相互作用の強力且つ選択的な調節物質である環式第四級アミノ誘導体の１クラスを発見した。この相互作用の選択的な調節は、有益な効果があると予想することができ、したがって、これらの化合物は、医療において、例えば、以下に記載するある種の炎症性疾患、自己免疫疾患、及び免疫調節異常などＴ細胞の不適切な輸送が関与する病態の予防又は治療において有用である。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ ０１−１４３３３号、同ＷＯ ００−７６９７３号、同ＷＯ ００−７６５１３号、同ＷＯ ００−７６５１１号、同ＷＯ ００−７６５１２号、同ＷＯ ００−７６５１４号、同ＷＯ ００−７６９７２号、及び欧州特許第９１６６６８号明細書は、すべて、一般にケモカイン受容体活性を調節するのに有用な置換型ピペリジン誘導体のいくつかのクラスを一般的に開示している。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ ０２−１６３５３号は、ＣＣＲ３とそのケモカインリガンドとの相互作用の阻害物質としての二環式の複素環式芳香族誘導体の１クラスを開示している。
【００１１】
欧州特許第６２５５０７号明細書は、ＡＣＡＴ阻害物質として使用するための尿素誘導体の一般的なクラスを開示している。
【００１２】
米国特許第３，４２４，７６１号明細書は、鎮痛性の活性、中枢神経系への活性、及び精神薬理上の活性を特徴とする３−ウレイドピロリジンの１クラスを開示している。
【００１３】
米国特許第６，３２９，３９５号明細書は、神経ペプチドのＹ５受容体の拮抗物質として使用するための尿素の一般的なクラスを開示している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明の第１の態様によれば、本発明者らは、式（１）の化合物、
【化１】
［式中、
ｍ及びｎは、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ０又は整数１若しくは２であり、
Ａｌｋ３は、共有結合又は直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキレン鎖であり、
Ｒ１及びＲ２は、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキル基であり、
Ｄは、任意選択で置換された芳香族基又は複素環式芳香族基であり、
Ｅは、任意選択で置換されたＣ７〜１０シクロアルキル基、Ｃ７〜１０シクロアルケニル基、又はＣ７〜１０多環式脂肪族基であり、
Ｒａは、任意選択で置換されたアルキル基であり、
Ｙは、製薬上許容される対イオンである］
及びその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、或いはＮ−オキシド化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
式（１）のある種の化合物は、幾何異性体（Ｅ異性体又はＺ異性体）として存在してよいことを理解されたい。この化合物は、１つ又は複数のキラル中心を有してもよく、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、ラセミ体を含めて、このようなすべての幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物に拡大適用されるものと理解されたい。式（１）及び以下の式は、別段の記載や指示のない限り、個々の異性体及びそれらの混合物をすべて示すものとする。さらに、式（１）の化合物は、互変異性体、例えば、尿素の互変異性体（−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）と（−ＮＣ（ＯＨ）ＮＨ−）として存在してよい。式（１）及び以下の式は、別段の記載がない限り、個々の互変異性体及びそれらの混合物をすべて示すものとする。
【００１６】
望まれる場合は、本発明の化合物を、薬剤として許容されるプロドラッグの形で、例えば、保護されたカルボン酸誘導体として、例えば、生理的に許容されるエステルとして投与してよいことも理解されたい。さらに、このプロドラッグはｉｎ ｖｉｖｏで式（１）の活性な化合物に変換されることができ、本発明はこのようなプロドラッグに拡大適用されるものとすることも理解されたい。このようなプロドラッグは、文献で公知である。例えば、国際特許出願ＷＯ ００／２３４１９号、Ｂｏｄｏｒ Ｎ．（Ａｌｆｒｅｄ Ｂｅｎｓｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、１９８２年、１７、１５６〜１７７頁）、Ｓｉｎｇｈ Ｇ．他（Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．、１９９６年、５５、４９７〜５１０頁）、及び、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ．（プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、１９８５年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと。
【００１７】
本発明の化合物において、式（１）及び以下のより詳細な記述によって表される場合、置換基に関して使用する一般的な用語のうちのいくつかは、別段の指定がない限り、以下の原子又は基を含むものと理解すべきである。
【００１８】
即ち、本明細書では、「アルキル」という用語は、基として存在しようと基の一部として存在しようと、任意選択で置換された直鎖若しくは分枝のＣ１〜１０アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎｅｏ−ペンチル基などのＣ１〜６アルキル基を含む。これらの基上に存在する任意選択の置換基としては、以下に言及する任意選択の置換基が挙げられる。
【００１９】
「アルキレン鎖」という用語は、前述したアルキル基において、その末端水素原子が共有結合で置き換えられて２価の鎖を生じたものを含むものとする。任意選択で置換された、
などのＣ１〜６アルキレン鎖が例として挙げられる。これらの基上に存在する任意選択の置換基としては、アルキル基について以下に言及する任意選択の置換基が挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物において、Ｅで示されるシクロアルキル基及びシクロアルケニル基には、非芳香族で環式若しくは多環式の飽和若しくは部分飽和した、Ｃ７〜１０シクロアルキル環系又はＣ７〜１０シクロアルケニル環系が含まれる。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が、適宜、後述の１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
Ｅで示されるＣ７〜１０多環式脂肪族基には、任意選択で置換されたＣ７−１０ビシクロ若しくはトリシクロアルキル基、又はＣ７〜１０ビシクロ若しくはトリシクロアルケニル基が含まれる。
【００２２】
Ｅで示される基の例としては、それだけには限らないが、任意選択で置換されたシクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、アダマンチル基、アダマンタノニル基、ノルアダマンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．２］オクタニル基、ビシクロ［２．２．２］オクテニル基、ビシクロ［３．２．１］オクタニル基、ビシクロ［３．２．１］オクテニル基、ビシクロ［３．３．１］ノナニル基、ビシクロ［６．２．０］デカニル基、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル基、又はオクタヒドロナフタレニル基が挙げられる。
【００２３】
基Ｅ上に存在してよい任意選択の置換基には、以下のものから選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の置換基が含まれ、それぞれ同じものでも異なるものでもよい。即ち、オキソ基、アルコキシ基、ハロアルキル基（例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ）、ハロアルコキシ基（例えば−ＯＣＦ２Ｈ）、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、チオール基（−ＳＨ）、アルキルチオ基、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９ａ（Ｒ９ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル基である）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ１０ａ（Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル基である）、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ３Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）（Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜６アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＣＳＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｓ）（Ｒ１２ａ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）、−Ｎ（Ｒ１１ａ）ＳＯ２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１３ａ）（Ｒ１３ａは水素原子又はＣ１〜６アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１３ａ）、−Ｎ（Ｒ１１ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１３ａ）；任意選択で置換された環式脂肪族基、複素環式脂肪族基、芳香族基、又は複素環式芳香族基；或いは、同じ若しくは異なる、ハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、チオール基（−ＳＨ）、アルキルチオ基、アミノ基（−ＮＨ２）、置換型アミノ基、任意選択で置換された
、又は任意選択で置換された環式脂肪族基、複素環式脂肪族基、芳香族基、若しくは複素環式芳香族基のうちの１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上によって任意選択で置換された直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基である。
【００２４】
通常、式（１）の化合物では、「環式脂肪族基」という用語は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、アダマンチル基、ノルボルニル基、ノルボルネニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基など、任意選択で置換された非芳香族で環式若しくは多環式の飽和若しくは部分飽和したＣ３〜１０環系を含む。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル環系が挙げられる。これらの基上に存在する任意選択の置換基には、以下に言及する置換基が含まれる。
【００２５】
「複素環式脂肪族基」という用語は、１つ、２つ、３つ、若しくは４つのＬ３連結原子若しくは連結基を含む、任意選択で置換された非芳香族で３〜１０員環の飽和若しくは部分飽和した単環式若しくは多環式の炭化水素環系を意味する。適切なＬ３原子若しくは基の具体例としては、原子−Ｏ−若しくは−Ｓ−、又は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１４）−（式中、Ｒ１４は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｎ（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｏ、−ＯＮ（Ｒ１４）−、−ＣＯＮ（Ｒ１４）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−ＣＳＮ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＮ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＳＮ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）−などの基が挙げられる。連結基が２つのＲ１４置換基を含む場合、これらは、同じものでも異なるものでもよい。複素環式脂肪族基上に存在する任意選択の置換基には、以下に言及する置換基が含まれる。
【００２６】
複素環式脂肪族基の具体例としては、任意選択で置換されたシクロブタノニル基、シクロペンタノニル基、シクロヘキサノニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリニル基（例えば２−若しくは３−ピロリニル基）、ピロリジニル基、ピロリジノニル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリジノニル基、ジオキソラニル基（例えば１，３−ジオキソラニル基）、イミダゾリニル基（例えば２−イミダゾリニル基）、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基（例えば２−ピラゾリニル基）、ピラゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ピラニル基（例えば２−若しくは４−ピラニル基）、ピラノニル基、ピペリジニル基、ピペリジノニル基、キヌクリジニル基、１，４−ジオキサニル基、モルホリニル基、モルホリノリル基、１，４−ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ジヒドロルフラン−２−オニル基、テトラヒドロピラン−２−オニル基、イソチアゾリジニル１，１−ジオキシド、［１，２］チアジアニル１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラゾリジン−３−オニル基、テトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド基、１，３，５−トリチアニル基、オキサジニル基（例えば２Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，２−、２Ｈ−１，２−若しくは４Ｈ−１，４−オキサジニル基）、１，２，５−オキサチアジニル基、イソキサジニル基（例えばｏ−若しくはｐ−イソキサジニル基）、オキサチアジニル基（例えば１，２，５若しくは１，２，６−オキサチアジニル基）、又は、１，３，５，−オキサジアジニル基が挙げられる。
【００２７】
前述のアルキル基、環式脂肪族基、又は複素環式脂肪族基上に存在してよい任意選択の置換基には、以下のものから選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の置換基が含まれ、それぞれ同じものでも異なるものでもよい。即ち、ハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、チオール基（−ＳＨ）、アルキルチオ基、アミノ基（−ＮＨ２）、置換型アミノ基、任意選択で置換されたＣ６〜１２アリールアミノ基、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル基である）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル基である）、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ３Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（Ｒ１１及びＲ１２は、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜６アルキル基である）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＳＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｓ）（Ｒ１２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１３は水素原子又はＣ１〜６アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；任意選択で置換された芳香族基若しくは複素環式芳香族基；或いは、ハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アミノ基、置換型アミノ基、任意選択で置換された
又は、任意選択で置換された芳香族基若しくは複素環式芳香族基から選択される、同じ若しくは異なる原子若しくは基の１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上によって任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル基である。置換型アミノ基には、−ＮＨＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）基が含まれる。
【００２８】
環式脂肪族基は、利用可能な任意の環炭素原子によって、式（１）の化合物の残り部分に結合してもよい。複素環式脂肪族基は、利用可能な任意の環炭素原子、又は利用可能な場合は任意の環窒素原子によって、式（１）の化合物の残り部分に結合してもよい。
【００２９】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を含むものとする。
【００３０】
「ハロアルキル」という用語は、前述のハロゲン原子のうちの１つ、２つ、又は３つによって置換された前述のアルキル基を含むものとする。このような基の具体例としては、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、及び−ＣＨ２Ｃｌ基が挙げられる。
【００３１】
本明細書では「アルコキシ」という用語は、直鎖若しくは分枝のＣ１〜１０アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシなどのＣ１〜６アルコキシを含むものとする。本明細書では「ハロアルコキシ」とは、前述のハロゲン原子のうちの１つ、２つ、又は３つによって置換されたアルコキシ基の任意のものを含む。具体例としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｆ、及び−ＯＣＨ２Ｃｌ基が挙げられる。
【００３２】
本明細書では、「アルキルチオ」という用語は、直鎖若しくは分枝のＣ１〜１０アルキルチオ、例えば、メチルチオ基やエチルチオ基などのＣ１〜６アルキルチオを含むものとする。
【００３３】
「芳香族基」及び「アリール基」という用語は、例えば、任意選択で置換された、フェニル基など単環式のＣ６〜１２芳香族基、又は、１−若しくは２−ナフチル基など二環が融合したＣ６〜１２芳香族基を含むものとする。
【００３４】
「複素環式芳香族基」及び「ヘテロアリール基」という用語は、例えば、任意選択で置換された、例えば、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つ、３つ、又は４つ有するＣ１〜９複素環式芳香族基（或いはその酸化型）を含むものとする。通常、複素環式芳香族基は、例えば、単環式の複素環式芳香族基でも、二環が融合した複素環式芳香族基でもよい。単環式の複素環式芳香族基には、例えば、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つ、３つ、又は４つ有する５員若しくは６員の複素環式芳香族基が含まれる。二環式の複素環式芳香族基には、例えば、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つ、又はそれ以上有する８〜１３員の融合環の複素環式芳香族基が含まれる。
【００３５】
これらの芳香族基又は複素環式芳香族基は、それぞれ、以下に定義するように、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のＲ１６原子又は基によって任意選択で置換されてよい。
【００３６】
このタイプの単環式の複素環式芳香族基の具体例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、又はトリアジニル基が挙げられる。
【００３７】
このタイプの二環式の複素環式芳香族基の具体例としては、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、インダゾリニル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾピラニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチルジニル基、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基、ピリド［４，３−ｂ］−ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基、又はフタラジニル基が挙げられる。
【００３８】
芳香族基又は複素環式芳香族基に存在してよい任意選択の置換基には、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の置換基が含まれ、それぞれＲ１６原子又は基から選択される。Ｒ１６は、−Ｒ１６ａ又は−Ａｌｋ４（Ｒ１６ａ）ｆであって、式中、Ｒ１６ａは、ハロゲン原子、又は、アミノ基（−ＮＨ２）、置換型アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、置換型ヒドロキシル基、アミジノ基、ホルミル基、カルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化カルボキシル基、チオール基（−ＳＨ）、置換型チオール基、−ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、−Ａｌｋ４（Ｒ１６ａ）ｆ、複素環式脂肪族基、環式脂肪族基、アリール基、若しくはヘテロアリール基である）、−ＣＳＲ１７、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯ３Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１７、−ＣＳＮＨＲ１７、−ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＣＳＮ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２Ｒ１７、（式中、Ｒ１８は水素原子若しくはＣ１〜６アルキル基である）、
−ＳＯ２ＮＨｅｔ１（式中、−ＮＨｅｔ１は、少なくとも１つのＮ原子を含み、また、任意選択で１つ又は複数の他の原子−Ｏ−若しくは−Ｓ−、又は、基−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−若しくは−Ｃ（Ｓ）−を含む、任意選択で置換されたＣ３〜７複素環式脂肪族基である）、−ＣＯＮＨｅｔ１、−ＣＳＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２ＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＳＮＨｅｔ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｈｅｔ２（式中、Ｈｅｔ２は、１つ又は複数の原子−Ｏ−若しくは−Ｓ−、又は、基−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−若しくは−Ｃ（Ｓ）−を任意選択で含む、任意選択で置換された単環式のＣ３〜７環式脂肪族基である）、−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮ（Ｒ１８）Ｈｅｔ２、−ＣＳＮ（Ｒ１８）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＮ（Ｒ１８）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＳＮ（Ｒ１８）Ｈｅｔ２、或いは、任意選択で置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり；Ａｌｋ４は、場合によっては１つ、２つ、又は３つの原子−Ｏ−若しくは−Ｓ−、又は基−Ｓ（Ｏ）ｇ（式中、ｇは整数の１若しくは２）若しくは−（Ｎ）（Ｒ１８）−が割り込んだ、直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキレン鎖、Ｃ２〜６アルケニレン鎖、又はＣ２〜６アルキニレン鎖であり、；ｆは０又は整数の１、２、若しくは３である。２つのＲ１７基又はＲ１８基が上記の置換基のうちの１つの中に存在するとき、このＲ１７基又はＲ１８基は、同じものでも異なるものでもよいことを理解されたい。
【００３９】
基−Ａｌｋ４（Ｒ１６ａ）ｆにおいてｆが整数１、２、又は３であるとき、１つ又は複数の置換基Ｒ１６ａは、−Ａｌｋ４中の任意の適切な炭素原子上に存在してよいことを理解されたい。複数の置換基Ｒ１６ａが存在する場合、これらは同じものでも異なるものでもよく、−Ａｌｋ４中の同じ原子上に存在しても異なる原子上に存在してもよい。ｆが０で、置換基Ｒ１６ａが存在しないときは、Ａｌｋ４で示される鎖が、対応する基になることは明らかである。
【００４０】
Ｒ１６ａが置換型アミノ基であるとき、それは、例えば、基−ＮＨＲ１７（Ｒ１７は上記で定義済みである）でも、基−Ｎ（Ｒ１７）２でもよく、Ｒ１７基はそれぞれ同じ又は異なるものである。
【００４１】
Ｒ１６ａが置換型ヒドロキシル基又は置換型チオール基であるとき、それは、例えば、それぞれ基−ＯＲ１７又は基−ＳＲ１７でよい。
【００４２】
基Ｒ１６ａで示されるエステル化カルボキシル基には、式−ＣＯ２Ａｌｋ５（式中、Ａｌｋ５は任意選択で置換されたアルキル基である）の基が含まれる。
【００４３】
Ａｌｋ４が置換基中に又は置換基として存在するとき、それは、例えば、場合によっては１つ、２つ、又は３つの原子−Ｏ−若しくは−Ｓ−、又は基−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、若しくは−Ｎ（Ｒ１５）−が割り込んだ、メチレン鎖、エチレン鎖、ｎ−プロピレン鎖、ｉ−プロピレン鎖、ｓ−ブチレン鎖、ｉ−ブチレン鎖、ｓ−ブチレン鎖、ｔ−ブチレン鎖、エテニレン鎖、２−プロペニレン鎖、２−ブテニレン鎖、３−ブテニレン鎖、エチニレン鎖、２−プロピニレン鎖、２−ブチニレン鎖、又は３−ブチニレン鎖でよい。
【００４４】
−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２が置換基Ｒ１６の一部を形成するときは、それぞれ、例えば、任意選択で置換された２−若しくは３−ピロリニル基、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、オキサゾリジニル基、又はチアゾリジニル基でよい。さらに、Ｈｅｔ２は、例えば、任意選択で置換されたシクロペンチル基又はシクロヘキシル基を示してもよい。−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２上に存在してよい任意選択の置換基には、芳香族基に関して前述した置換基群が含まれる。
【００４５】
Ｒ１６で示される特に有用な原子又は基には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、若しくはヨウ素原子；Ｃ１〜６アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、若しくはｔ−ブチル基）；任意選択で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、チエニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基（例えばヒドロキシメチル基若しくはヒドロキシエチル基）、カルボキシＣ１〜６アルキル基（例えばカルボキシエチル基）、Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えばメチルチオ基若しくはエチルチオ基）、カルボキシＣ１〜６アルキルチオ基（例えばカルボキシメチルチオ基、２−カルボキシエチルチオ基、若しくは３−カルボキシプロピルチオ基）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えばメトキシ基若しくはエトキシ基）、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ基（例えば２−ヒドロキシエトキシ基）；任意選択で置換されたフェノキシ基、ピリジルオキシ基、チアゾリオキシ基、フェニルチオ基、又はピリジルチオ基、Ｃ５〜７シクロアルコキシ基（例えばシクロペンチルオキシ基）、ハロＣ１〜６アルキル基（例えばトリフルオロメチル基）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（例えばトリフルオロメトキシ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基若しくはエチルアミノ基）、アミノ基（−ＮＨ２）、アミノＣ１〜６アルキル基（例えばアミノメチル基若しくはアミノエチル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基）、アミノＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばアミノエチルアミノ基）、Ｈｅｔ１ＮＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばモルホリノプロピルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基（例えばエチルアミノエチル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキル基（例えばジエチルアミノエチル基）、アミノＣ１〜６アルコキシ基（例えばアミノエトキシ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルコキシ基（例えばメチルアミノエトキシ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルコキシ基（例えばジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノエトキシ基、ジイソプロピルアミノエトキシ基、若しくはジメチルアミノプロポキシ基）、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばヒドロキシエチルアミノ基）、フタルイミド基やナフタルイミド基（例えば１，８−ナフタルイミド基）などのイミド基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、ホルミル基（ＨＣ（Ｏ）−）、カルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ａｌｋ５（Ａｌｋ５は上記で定義済みである）、Ｃ１〜６アルカノイル基（例えばアセチル基）、任意選択で置換されたベンゾイル基、チオール基（−ＳＨ）、チオＣ１〜６アルキル基（例えばチオメチル基若しくはチオエチル基）、−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、スルホニル基（−ＳＯ３Ｈ）、−ＳＯ３Ｒ１８、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基（例えばメチルスルフィニル基）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基（例えばメチルスルホニル基）、アミノスルホニル基（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル基（例えばメチルアミノスルホニル基若しくはエチルアミノスルホニル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノスルホニル基（例えばジメチルアミノスルホニル基若しくはジエチルアミノスルホニル基）、任意選択で置換されたフェニルアミノスルホニル基、カルボキサミド基（−ＣＯＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基（例えばメチルアミノカルボニル基若しくはエチルアミノカルボニル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル基（例えばジメチルアミノカルボニル基若しくはジエチルアミノカルボニル基）、アミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル基（例えばアミノエチルアミノカルボニル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル基（例えばジエチルアミノエチルアミノカルボニル基）、アミノカルボニルアミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ基（例えばメチルアミノカルボニルアミノ基若しくはエチルアミノカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニルアミノ基（例えばジメチルアミノカルボニルアミノ基若しくはジエチルアミノカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノカルボニルメチルアミノ基）、アミノチオカルボニルアミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルアミノ基（例えばメチルアミノチオカルボニルアミノ基若しくはエチルアミノチオカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基（例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノ基若しくはジエチルアミノチオカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ基）、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ基（例えばメチルスルホニルアミノ基若しくはエチルスルホニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルスルホニルアミノ基（例えばジメチルスルホニルアミノ基若しくはジエチルスルホニルアミノ基）、任意選択で置換されたフェニルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ基（例えばメチルアミノスルホニルアミノ基若しくはエチルアミノスルホニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノスルホニルアミノ基（例えばジメチルアミノスルホニルアミノ基若しくはジエチルアミノスルホニルアミノ基）、任意選択で置換されたモルホリンスルホニルアミノ基若しくはモルホリンスルホニルＣ１〜６アルキルアミノ基、任意選択で置換されたフェニルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基（例えばアセチルアミノ基）、アミノＣ１〜６アルカノイルアミノ基（例えばアミノアセチルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルカノイルアミノ基（例えばジメチルアミノアセチルアミノ基）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキル基（例えばアセチルアミノメチル基）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばアセトアミドエチルアミノ基）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ基（例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、若しくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）、任意選択で置換されたベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、ピリジルメトキシ基、チアゾリルメトキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル基（例えばベンジルオキシカルボニルアミノエチル基）、チオベンジル基、ピリジルメチルチオ基、又はチアゾリルメチルチオ基が含まれる。
【００４６】
望まれる場合は、２つの隣接したＲ１６置換基は互いに結合して環状エーテル、例えば、メチレンジオキシ基やエチレンジオキシ基などの環状Ｃ１〜６アルキレンジオキシ基、又は、本明細書で定義したＣ３〜６シクロアルキル基若しくは３〜１０員環の単環式の複素環式脂肪族基など環式の基を形成してよい。
【００４７】
２つ以上のＲ１６置換基が存在する場合は、これらは必ずしも同じ原子及び／又は基である必要はないことを理解されたい。通常、置換基は、芳香族基又は複素環式芳香族基中の利用可能な任意の環位置に存在してよい。
【００４８】
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１４、又はＲ１８がＣ１〜６アルキル基として存在するとき、それは、直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基などのＣ１〜３アルキル基でよい。
【００４９】
式−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９ａ、及び−ＣＯ２Ａｌｋ５のエステル基中に存在する任意選択で置換されたアルキル基の例としては、本明細書に記載のＣ１〜６アルキル基が挙げられる。これらのアルキル基上に存在してよい任意選択の置換基には、本明細書に定義した任意選択で置換された環式脂肪族基、芳香族基、又は複素環式芳香族基が含まれる。
【００５０】
式（１）の化合物中に任意選択で置換されたアルキル基として存在するときのＲａは、先に定義した任意選択で置換された任意のアルキル基でよい。このような基の具体例としては、Ｃ１〜６アルキル基及び任意選択で置換されたＣ６〜１２アリールＣ１〜６アルキル基、特に、メチル基、エチル基、及び任意選択で置換されたベンジル基が挙げられる。
【００５１】
製薬上許容される対イオンとは、それが結合している物質の電荷と反対の電荷を有し、且つ製薬上許容されているイオンを意味する。代表的な例としては、それだけには限らないが、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年に記載されているような、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、ｐ−トリルスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩などが挙げられる。
【００５２】
式（１）の化合物中にある種の置換基が存在すると、その化合物の塩の形成が可能となることがある。適切な塩には、薬剤として許容される塩、例えば、無機酸又は有機酸から誘導された酸付加塩、並びに、無機塩基及び有機塩基から誘導された塩が含まれる。
【００５３】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩）、イソチオン酸塩、アリールスルホン酸塩（例えばｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩、ナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩が含まれる。
【００５４】
無機塩基又は有機塩基から誘導された塩には、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、又は、マグネシウム塩やカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び、モルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、若しくはジエチルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００５５】
本発明による化合物の特に有用な塩には、薬剤として許容される塩、特に薬剤として許容される酸付加型塩が含まれる。
【００５６】
式（１）の化合物の１つのグループにおけるＡｌｋ３は、Ｃ１〜３アルキレン鎖、特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、より具体的には−ＣＨ２−であることが好ましい。
【００５７】
或いは、式（１）の化合物の別のグループにおけるＡｌｋ３は、共有結合である。
【００５８】
式（１）の化合物において、ｍ及びｎは同じものでも異なるものでもよく、特に、それぞれ０又は整数１である。特に、ｍ及びｎはそれぞれ整数１である。
【００５９】
Ｒ１及びＲ２は、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分枝のＣ１〜３アルキル基、特にメチル基であることが好ましい。本発明の化合物の１つの特定のグループでは、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子である。本発明の化合物の別の特定のグループでは、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である。
【００６０】
本発明の化合物の１つの特定のグループにおけるＲａは、メチル基やエチル基などのＣ１〜３アルキル基、特にメチル基である。
【００６１】
本発明の化合物の１つのグループは、式（１）を有し、式中のＤは、任意選択で置換されたフェニル基、１−若しくは２−ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、インダゾリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾピラニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチルジニル基、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基、ピリド［４，３−ｂ］−ピリジル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基から選択される。
【００６２】
より具体的な基Ｄには、任意選択で置換されたフェニル基、１−若しくは２−ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチルジニル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基が含まれる。Ｄは、特に、任意選択で置換されたピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、又はイソチアゾリル基でもよい。
【００６３】
式（１）の化合物の１つのグループにおいては、Ｄは特に、任意選択で置換されたフェニル基又はチエニル基である。
【００６４】
基Ｄ上に存在してよい具体的な置換基は、フッ素、塩素、臭素、任意選択で置換された直鎖若しくは分枝のＣ１〜３アルキル基（式中、任意選択のアルキル置換基は、特に、任意選択で置換されたフェニル基、又は単環式ヘテロアリール基、特にピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、若しくはチエニル基である）、任意選択で置換されたフェニル基、単環式ヘテロアリール基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、メトキシ基、フェノキシ基、ピリジルオキシ基、ベンゾイル基、ピリドイル基、又は、ＣＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の原子又は基であり、或いは、２つの隣接した置換基が互いに結合してメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、又はシクロペンチル基を形成してもよい。このタイプの化合物中の単環式ヘテロアリール置換基は、特に、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、又はチエニル基から選択される。
【００６５】
より具体的な置換基Ｄは、フッ素、塩素、ＣＦ３、メチル基、エチル基、メトキシ基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、又は任意選択で置換されたフェニル基、単環式ヘテロアリール基、特にピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、チエニル基、フェノキシ基、ピリジルオキシ基、若しくは−ＳＣＨ３から選択される。特に有用な置換基Ｄには、フッ素、塩素、ＣＦ３、メチル基、エチル基、メトキシ基、−ＳＣＨ３、又は任意選択で置換されたフェニル基若しくはフェノキシ基が含まれる。これらのアリール基又はヘテロアリール基上に特に存在してよい任意選択の置換基は、フッ素、塩素、臭素、直鎖若しくは分枝のＣ１〜３アルキル基、メトキシ基、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈから選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の原子又は基である。
【００６６】
基Ｄの具体例としては、３，４−ジクロロベンゼン基、３−若しくは４−クロロベンゼン基、３−若しくは４−トリフルオロメチルベンゼン基、３−若しくは４−エチルベンゼン基、３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン基、３−若しくは４−メチルスルファニルベンゼン基、又は５−フェニルチエン−２−イル基が挙げられる。本発明の化合物の１つのグループでは、Ｄは、３−エチルベンゼン基、３−トリフルオロメチルベンゼン基、又は５−フェニルチエン−２−イル基から選択される基である。
【００６７】
化合物の１つのグループは、式（１）を有し、式中のＥは、任意選択で置換されたシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、又はビシクロ［３．１．１］ヘプテニルから選択される。
【００６８】
基Ｅ上に存在してよい具体的な置換基は、ヒドロキシ基、又は任意選択で置換されたフェニル基若しくは単環式複素環式芳香族基、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、任意選択で置換された直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基（式中、任意選択のアルキル若しくはアルケニルの置換基は、特に、任意選択で置換されたフェニル基若しくは単環式複素環式芳香族基である）から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の基である。任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基の具体例としては、
が挙げられる。
【００６９】
化合物の１つの好ましいグループは、Ｅが１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のメチル基で置換されているものである。
【００７０】
本発明の化合物の１つの特定のグループにおけるＥは、１−シクロオクテニル基、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル基、アダマンチル基、又はシクロオクチル基である。本発明の化合物の１つのグループにおいて、Ｅは、特に、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル基である。
【００７１】
式（１）の化合物の環式脂肪族基又は複素環式脂肪族基上、特に、基Ｄ又は基Ｅの置換基上に存在してよい、１つの特定のグループの任意選択の置換基は、
、又は、任意選択で置換された直鎖若しくは分枝のＣ１〜３アルキル基（任意選択のアルキル置換基は、特に、
である）から選択される１つ、２つ、又は３つの基である。
【００７２】
式（１）の化合物上、特に、基Ｄ又は基Ｅの置換基上に存在してよい具体的な芳香族置換基又は複素環式芳香族置換基は、フッ素、塩素、臭素、直鎖若しくは分枝の
から選択される１つ、２つ、又は３つの原子又は基である。
【００７３】
本発明による化合物は、ＣＣＲ３などの他のケモカイン受容体と比べてＣＸＣＲ３受容体を示差的に阻害することから実証されているように、ＣＸＣＲ３受容体に結合するケモカインの強力且つ選択的な阻害物質である。この化合物のこのような作用の能力は、以下の実施例で記述するような試験を実施することによって簡単に決定することができる。
【００７４】
この化合物は、ケモカイン媒介性の細胞シグナル伝達の調節に有用であり、特にＴ細胞の不適切な輸送を伴う疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。本発明は、そのような用途、及び、このような疾患及び障害を治療するための医薬品を製造するために式（１）の化合物を使用することに拡大適用される。具体的な疾患としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び免疫調節異常が挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物を適用してよい具体的な用途には、（１）全身性アナフィラキシー、過敏性反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷によるアレルギーなどの炎症性疾患又はアレルギー性疾患；クロン病、潰瘍性の大腸炎、回腸炎、腸炎など炎症性の腸疾患、；膣炎；乾癬、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹など炎症性の皮膚疾患；血管炎；脊椎関節炎；強皮症；喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患など呼吸器のアレルギー性疾患、（２）関節炎（リウマチ及び乾癬）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、糸球体腎炎などの自己免疫疾患、（３）移植片拒絶反応（同種移植片拒絶反応及び移植片対宿主病を含む）、並びに、（４）疾患で起こる望ましくない炎症性反応を阻害できる他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、筋肉炎、神経変性疾患、アルツハイマー病、腸炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、及び糸球体腎炎などが含まれる。
【００７６】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、病因とは関係なく、前述の例示的な疾患の治療に、例えば、多発性硬化症、乾癬、リウマチ様関節炎、同種移植片拒絶反応及び移植片対宿主疾患の治療に有用である。
【００７７】
式（１）の化合物は、単独で使用することも、喘息及びアレルギー性疾患だけでなく、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症など自己免疫性の病態及び本明細書で記載した病態を含めて、炎症性で免疫調節に関する異常及び疾患を予防及び治療する上で関連した有用性を有する他の化合物と併用することもできる。
【００７８】
疾患を予防又は治療するために、本発明の化合物を薬剤組成物として投与することができる。本発明の別の態様によれば、本発明者らは、式（１）の化合物を、１種又は複数の製薬上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤とともに含む薬剤組成物を提供する。
【００７９】
本発明の代替組成物は、式（１）の化合物又はその塩、免疫抑制剤又は抗炎症剤から選択される追加の薬剤、及び製薬上許容される任意の担体、佐剤、又はビヒクルを含む。
【００８０】
本発明の薬剤組成物は、経口投与、口腔内投与、非経口投与、経鼻投与、局所投与、経膣投与、又は直腸投与に適した形態、或いは、吸入又は通気による投与に適した形態を取ることができる。
【００８１】
経口投与の場合は、薬剤組成物は、結合剤（例えばアルファ化コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）、崩壊剤（例えばポテトスターチ若しくはグリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）など製薬上許容される賦形剤とともに従来手段によって調製した、例えば、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤は、当技術分野で公知の手段によって被覆してよい。経口投与用の液状製剤は、例えば、液剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形態を取ることができ、或いは、使用前に水若しくは適切な他のビヒクルに溶解するための乾燥製品として提供してもよい。このような液状製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル、保存剤など製薬上許容される添加剤を用いて従来の手段によって調製することができる。製剤は、緩衝塩、矯味剤、着色剤、及び甘味剤を適宜含んでもよい。
【００８２】
活性化合物が制御放出されるように経口投与用製剤を適切に配合してもよい。
【００８３】
口腔内投与の場合は、組成物は、従来の方法で配合した錠剤又はトローチ剤の形態を取ることができる。
【００８４】
式（１）の化合物は、注射、例えばボーラス注射若しくは輸液などによる非経口投与用に配合することができる。注射用の製剤は、単位投与形態で、例えば、ガラスアンプルに入れても、或いは複数回投与用の容器、例えば、ガラスバイアル瓶に入れて提供してもよい。注射用の組成物は、油性ビヒクル若しくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳濁剤などの形態を取ることができ、また、懸濁化剤、安定化剤、保存剤、及び／又は分散化剤などの配合用薬剤を含んでよい。或いは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌したパイロジェンフリー水に使用前に溶解させるための散剤の形態でもよい。粒子による投与の場合は、式（１）の化合物で、微小な金粒子などの粒子表面をコーティングしてよい。
【００８５】
前述の製剤に加えて、式（１）の化合物を、デポ製剤として配合することもできる。このような長期間作用型の製剤は、埋め込みによって又は筋肉内注射によって投与することができる。
【００８６】
経鼻投与又は吸入による投与の場合は、本発明に従って使用する化合物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス、又は他の適切なガス若しくはガス混合物を用いて、加圧缶又はネブライザー用の状態にしたエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達される。
【００８７】
経膣投与又は直腸投与の場合は、式（１）の化合物を、坐剤として配合することができる。これらの製剤は、有効成分を、室温では固体であるが体温で液体となる適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料には、例えば、ココアバター、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００８８】
組成物は、望むなら、有効成分を含む１回投与量の製剤又は複数回投与量の製剤を含むことができるパック又は計量分配装置に入れて提供してもよい。パック又は計量分配装置に、投与説明書を添付してもよい。
【００８９】
具体的な状態の予防又は治療に必要な本発明の化合物の量は、選択する化合物、及び治療対象の患者の状態によって変わる。しかし、通常、１日投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、経口投与若しくは口腔内投与では約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与では約１０ｎｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻投与又は吸入若しくは通気による投与では約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲でよい。
【００９０】
本発明の化合物は、以下に概略を記述するような、より詳細には以下の実施例におけるいくつかのプロセスによって調製することができる。ここに記述する反応の多くは、様々な化合物に適用することができ、また、本発明の化合物を生成するだけでなく、必要であればそれまでの中間体も生成することができる、公知の標準的な合成方法である。
【００９１】
以下のプロセスの記述において、示した式で使用する記号Ｄ、Ｅ、Ａｌｋ３、ｎ、ｍ、Ｒａ、Ｙ−、Ｒ１、及びＲ２は、別段の指示がない限り、式（１）に関係する前述の基を示すものと理解されたい。以下に記述する反応において、反応性の官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、チオ基、又はカルボキシ基が最終産物中で必要な場合に、反応物中でそれらの望ましくない反応への関与が起こるのを避けるために、これらを保護することが必要なことがある。通常の保護基を、標準実施法（例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、（１９９９年）及び本明細書の実施例を参照のこと）に従って使用することができる。いくつかの場合では、脱保護が、式（１）の化合物の合成における最終ステップとなることがあり、以下に記述する本発明によるプロセスは、このような保護基の除去にも拡大適用されるものと理解されたい。
【００９２】
したがって、本発明の別の態様によれば、式（１）の化合物は、反応式Ａで示す通常の方法を用いて、一般式（ｉ）のアミンから調製することができる。
【化２】
【００９３】
即ち、式（１）の化合物は、式（２）の化合物を、例えば室温で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、又はアルコール、例えばメタノール若しくはエタノールなどの溶媒或いはこれらの溶媒の混合物中で、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、又は臭化ベンジルなどのハロゲン化ベンジルのようなアルキル化剤と反応させることによって形成させることができる。
【００９４】
式（２）の化合物及びそれに続く任意の中間体は、当業者には既知の方法を用いて、又は、以下に記述する方法を用いて調製することができる。
【００９５】
即ち、式（２）の化合物（Ｒ１は水素原子で、Ｒ２は本明細書で定義するものである）は、反応式Ｂで示す通常の方法を用いて、一般式（ｉ）のアミンから調製することができる。
【化３】
【００９６】
即ち、式（ｉ）のアミンを、ほぼ室温で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの溶媒中で、アミン塩基、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、一般式（ｉｉ）のイソシアネートと反応させて、一般式（２）の化合物を生成させることができる。
【００９７】
一般式（ｉ）のアミンは、以下に示す一般的な反応式Ｃを用いて調製することができる。
【化４】
【００９８】
即ち、一般式（ｉｉｉ）のアミン（Ｐは適切な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）を、式Ｅ−Ａｌｋ３−Ｘの化合物（ｖ）（Ｘは、適切な脱離基（例えば、塩素や臭素などのハロゲン、又は、ｐ−トルエンスルホネートなどのアリールスルホニルオキシ基）である）と反応させて、一般式（ｖｉ）の化合物を生成させることができる。この反応は、ほぼ室温で、例えばアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの還流液中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実施することができる。
【００９９】
或いは、一般式（ｖｉ）の保護されたアミンは、式Ｅ−Ａｌｋ３ｂの化合物（ｉｖ）（Ａｌｋ３ｂはＡｌｋ３の適切な前駆体であり、例えば、Ａｌｋ３ｂは反応性カルボニルなどの反応性基を含む）を用いて、式（ｉｉｉ）の化合物を還元的にアルキル化することによって調製することができる。この反応は、当業者に既知の方法を用いて実現することができる。例えば、Ａｌｋ３ｂがアルデヒドであるとき、適切な条件は、ほぼ室温で、必要であれば酢酸などの酸の存在下で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、又はアルコール、例えばメタノール若しくはエタノールなどの溶媒中で、還元剤として適切な水素化ホウ素、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用することを含んでよい。オルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸トリエチル又はオルトギ酸トリメチルなどの脱水剤も反応に使用してよい。
【０１００】
式（ｖ）の化合物は、当業者に既知の標準の方法を用いて、一般式Ｅ−Ａｌｋ３−ＯＨのアルコール（ｖｉｉ）から調製することができる。例えば、Ｘがアリールスルホン酸エステルであるとき、これは、アルコール（ｖｉｉ）を、ジクロロメタンやテトラヒドロルフランなど適切な溶媒中で、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させることによって調製することができる。
【０１０１】
式（ｖｉｉ）の化合物は、本明細書で記述するような標準の酸化条件を用いて、式（ｉｖ）の化合物を調製するのにも使用してよい。
【０１０２】
式（ｖｉ）の中間体化合物を標準の方法、例えば、トリフルオロ酢酸や塩酸などの酸で処理することにより脱保護して、一般式（ｉ）のアミン出発物質（Ｒ２は水素原子である）を生成させることができる。これを、本明細書に記述する方法など当業者に既知の標準の技術を用いてアルキル化し、式（ｖｉ）のアミン（Ｒ２はアルキル基である）を生成させることができる。
【０１０３】
式（２）の化合物（Ｒ２は水素原子であり、Ｒ１は本明細書で定義するものである）は、反応式Ｄで示す通常の方法によって、調製することもできる。
【化５】
【０１０４】
即ち、式（ｖｉｉｉ）のイソシアネートを、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの溶媒中で、アミン塩基、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（ｉｘ）のアミンと反応させて、一般式（２）の化合物を生成させることができる。
【０１０５】
式（２）の化合物を調製する反応の順序が変えられることもさらに理解されたい。したがって、例えば、式（ｘ）のアミン
【化６】
（式中のＰは上記で定義済みである）を前述の反応を用いて一般式（ｉｉ）のイソシアネートと反応させて、式（ｘｉ）の化合物を生成させることができる。或いは、式（ｘ）のアミン（Ｒ２は水素原子である）を、例えば、当業者に既知の条件でトリホスゲンやクロロギ酸トリクロロメチルなど適切な試薬を用いてイソシアネートに変換し、それに続いて式（ｉｘ）のアミンと反応させることができる。得られる式（ｘｉ）の尿素を、
【化７】
当業者に既知の方法を用いて脱保護し、本明細書で記述する方法などの標準技術を用いて、一般式（ｉｖ）又は（ｖ）の化合物と反応させることができる。
【０１０６】
式（１）又は（２）の化合物の合成は、当業者には公知のコンビナトリアル合成法やパラレル合成法など高スループットの方法によって行うことができる。
【０１０７】
式（ｉ）〜（ｘｉ）の中間体、及び式（１）の化合物を得るのに必要な他の任意の中間体は、市販されていなくても、「Ｒｏｄｄの炭素化合物の化学（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、１〜１５巻及び補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）」、「Ｆｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒの有機合成のための試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１〜１９巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）」、「複素環式化合物の化学全書（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ他編、１〜８巻、１９８４年、及び１〜１１巻、１９９４年（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）」、「有機官能基変換全書（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ他編、１〜７巻、１９９５年（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）」、「有機合成全書（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔｒｏｓｔ及びＦｌｅｍｍｉｎｇ編、１〜９巻（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１年）」、「有機合成用試薬百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、１〜８巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５年）」、「Ｌａｒｏｃｋの有機変換全書（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）」、及び「Ｍａｒｃｈの上級有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９２年）」などの参考文献で発表されている手順に従い、当業者に既知の方法によって調製することができる。
【０１０８】
例えば、一般式（ｉｉ）又は（ｖｉｉｉ）のイソシアネートは、適切なアミン前駆体を、当業者に既知の条件でトリホスゲンやクロロギ酸トリクロロメチルなど適切な試薬と反応させることによって調製することができる。
【０１０９】
式（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｘ）、又は（ｘ）のアミン前駆体は、市販されていないときは、公知の文献の方法を用いて調製することができる。
【０１１０】
式（１）の化合物、又は先行する任意の中間体は、置換反応、酸化反応、還元反応、又は開裂反応を使用する１種又は複数の標準の合成方法によってさらに誘導体化できることを理解されたい。具体的な置換手法には、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順が含まれる。これらの方法を、適切な官能基がその中に存在する式（１）の他の化合物を得、又は修飾するのに使用してよいことも理解されたい。
【０１１１】
例えば、エステル基を、エステルの性質に応じて酸触媒又は塩基触媒を用いて加水分解することにより、対応する酸［−ＣＯ２Ｈ］に変換することができる。酸触媒又は塩基触媒による加水分解は、例えば、有機酸又は無機酸、例えば水性溶媒中のトリフルオロ酢酸やジオキサンなどの溶媒中の塩酸などの無機酸、或いは、水溶性アルコール、例えば水溶性メタノール中のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムで処理することによって実現することができる。同様に、酸［−ＣＯ２Ｈ］を、例えば、エタノールなどのアルコール溶媒を還流させた中で水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して対応するニトリル［−ＣＮ］を加水分解することによって、調製することもできる。
【０１１２】
別の実施例では、−ＯＨ基を、例えば、メタノールなどの溶媒中でリチウムアルミニウム水素化物や水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物を使用して、還元により、対応するエステル又はアルデヒド［−ＣＨＯ］から生成させることができる。或いは、アルコールを、テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えばリチウムアルミニウム水素化物を使用して、対応する酸［−ＣＯ２Ｈ］を還元することによって調製することもできる。
【０１１３】
アルコール基を、当業者に既知の条件を用いて、ハロゲン原子、又は、アルキルスルホニルオキシ基（例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ基）やアリールスルホニルオキシ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）などのスルホニルオキシ基のような脱離基に変換することができる。例えば、アルコールを、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を生成させることができる。塩基、例えばトリエチルアミンもこの反応に使用してよい。
【０１１４】
アルデヒド基［−ＣＨＯ］を、公知の条件で対応するアルコールを酸化することによって得ることができる。例えば、ペルヨージナン、例としてＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎなどの酸化剤を、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン溶媒中で使用する。代替の酸化法では、例えば、塩化オキサリルを用いてジメチルスルホキシドを適切に活性化し、次にアルコールを加え、続いてトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加して反応を停止させる。この反応に適切な条件は、適切な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例としてジクロロメタンを−７８℃で使用した後、続いて室温まで温めることでよい。
【０１１５】
α，β−不飽和アルデヒド、例えば、式ＯＨＣＥ（Ｅはシクロアルケニルである）は、対応するアリルニトロ化合物を加水分解することによって、調製することができる。これは、例えば、アリルニトロ化合物を、ナトリウムメトキシドやカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基で処理し、続いて緩衝処理した三塩化チタン水溶液を加えることによって実現することができる。アリルニトロ化合物は、ニトロメタンを対応するケトンに求核付加させ、続いて水を除去することによって、調製することができる。この反応に適切な条件は、Ｎ，Ｎジメチルエチレンジアミンなどのアミン塩基の存在下で、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ条件下でトルエン中で還流させることとしてよい。これらのアルデヒドを、本明細書に記載する条件を用いて、還元的アルキル化で使用して式（１）（Ａｌｋ３は−ＣＨ２−である）の化合物を生成させることができることを理解されたい。
【０１１６】
別の実施例では、一級アミン基（−ＮＨ２）又は二級アミン基（−ＮＨ−）を、ほぼ室温で、必要であれば酢酸などの酸の存在下で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、アセトンなどのケトン、又はエタノールなどのアルコールなどの溶媒中で、アルデヒド、及び水素化ホウ素、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム若しくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元的アルキル化プロセスを用いて、アルキル化することができる。
【０１１７】
別の実施例では、アミン基［−ＮＨ２］を、室温で、アルコール、例えばエタノールなどの溶媒中で、対応するイミドをヒドラジンと反応させることにより、加水分解によって得ることができる。
【０１１８】
別の実施例では、ニトロ基［−ＮＯ２］を、例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又はアルコール、例えばエタノールなどの溶媒中で、金属触媒、例えばカーボンなどの支持体上のパラジウムの存在下で例えば水素を使用する、触媒を用いた水素化によって、或いは、塩酸などの酸の存在下で例えばスズや鉄などの金属を使用して化学的還元を行うことによって、アミン［−ＮＨ２］に還元することができる。
【０１１９】
別の実施例では、アミン基（−ＣＨ２ＮＨ２）を、例えば、場合によっては、室温から還流温度までの温度で、アンモニア溶液の存在下で、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル、又はアルコール、例えばメタノール若しくはエタノールなどの溶媒中で、金属触媒、例えばカーボンなどの支持体上のパラジウム若しくは「Ｒａｎｅｙ（商標）」ニッケルの存在下で、例えば水素を使用する、接触水素化により、或いは、０℃から還流温度までの温度で、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテルなどの溶液中で、例えば金属水素化物、例として、リチウムアルミニウム水素化物を使用して化学的還元を行うことにより、ニトリル（−ＣＮ）を還元することによって得ることができる。
【０１２０】
化合物中の芳香族のハロゲン置換基を、テトラヒドロフランなどの溶液中で、場合によっては低温、例えば約−７８℃で、塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムやｔ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基とのハロゲン金属交換反応にかけ、次に、求電子試薬によって反応を停止させ、所望の置換基を誘導することができる。即ち、例えば、ホルミル基を、求電子試薬としてジメチルホルムアミドを用いることによって誘導することができ、チオメチル基を、求電子試薬としてジメチルジスルフィドを用いることによって誘導することができる。
【０１２１】
式（１）の化合物のＮ−オキシドを、例えば、高温、例えば約７０〜８０℃で酢酸などの酸の存在下で、過酸化水素などの酸化剤を使用して対応する窒素塩基を酸化させることにより、又はその代わりに、室温で溶媒、例えばジクロロメタン中で過酢酸などの過酸と反応させることにより、調製することができる。
【０１２２】
式（１）の化合物の塩は、式（１）の化合物を、従来の手順を用いて、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテルやエタノールなどのアルコールのような有機溶媒、又は水性溶媒中で、適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。式（１）の化合物の塩を、従来のイオン交換クロマトグラフィー法を用いて、他の塩と交換することができる。
【０１２３】
式（１）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、これを、鏡像異性体．を分離する適切な従来の手順のいずれかを用いて、対応する鏡像異性体の混合物から生成させることができる。
【０１２４】
したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（１）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基とを反応させることによって、調製することができる。次いで、ジアステレオマーを、任意の従来手段、例えば、結晶化によって分離し、所望の鏡像異性体を、例えば、ジアステレオマーが塩であるような場合には酸で処理することによって、回収する。
【０１２５】
別の分割プロセスでは、式（１）のラセミ体を、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。或いは、望むなら、特定の鏡像異性体を、前述のプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。
【０１２６】
本発明の特定の幾何異性体を得ることが望まれる場合は、中間体又は最終産物に対して、クロマトグラフィー、再結晶、及び他の従来の分離手順を使用することもできる。
【０１２７】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。すべての温度の単位は℃である。試薬調製の実験詳細を示していない場合、それらは、市販されているか、又は文献で知られており、それらのＣＡＳ登録番号を引用する。これらの化合物を、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ（Ｔｈｅｏｄｏｒ−Ｈｅｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ １０８、Ｄ−６０４８６ フランクフルト、ドイツ）が提供するＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍを用いて命名する。
【実施例】
【０１２８】
別段の指示がない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで得た。
【０１２９】
以下のＬＣＭＳ条件を使用して、本明細書に報告する保持時間を得た。
ＬＣＭＳ条件：
ＨＰ１１００（ダイオードアレイ）をＦｉｎｎｉｇａｎ ＬｃＱ Ｄｕｏ質量分析装置に連結。
カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）１００×４．６ｍｍ、粒子サイズ５μｎの分析用カラム
カラム温度：３５℃
移動相： Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０８％ギ酸
Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０８％ギ酸
流速：３ｍｌ／分
勾配：時間（分）：Ｂの組成比（％）
０．０ ９５．０
４．４０ ５．０
５．３０ ５．０
５．３２ ９５．０
６．５０ ９５．０
実行時間： ６．５０分
通常の注入量：１０μｌ
検出波長：２１０ｎｍ
予備的ＬＣ条件（ＨＰＬＣ）：
ＭａｓｓＬｙｎｘセットアップ
カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）１００×２１．２ｍｍ、粒子サイズ５μｎのＰＲＥＰ
カラム温度：室温
移動相： Ａ：水＋０．０８％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ギ酸
勾配：ＬＣＭＳスクリーン中での試料の保持に応じて可変
実行時間：１０分
流速：２０ｍｌ／分
通常の注入量：２０ｍｇ／ｍｌ溶液を０．８ｍｌ
検出波長：２１０ｎｍ及び２５４ｎｍ
使用する略語：
ＤＣＭ−ジクロロメタン ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ−メタノール ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸 ＢＯＣ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３−重水素化クロロホルム ＤＭＳＯ−ｄ６−重水素化ジメチルスルホキシド
メタノール−ｄ４−重水素化メタノール ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０１３０】
中間体１
［１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルハイドロクロライド［ＣＡＳ Ｎｏ．７３８７４−９５−０］（１．６３ｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２０ｍｌ）を加えた。６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−カルバルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．１８４８６−６９−６］（１．２６ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を、炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて淡黄色の油を得た（２．９１ｇ）。シリカカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、無色の固体として表題の化合物が得られた（１．７５ｇ）。
保持時間 ２．２５分、Ｍ＋Ｈ ３３５
【０１３１】
中間体２
１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルアミンビスヒドロクロリド
中間体１（１．７５ｇ）をＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ、１．０Ｍ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、濾過により白い沈殿物を回収し、表題の化合物を得た（１．４４ｇ）。
保持時間 １．１７分、Ｍ＋Ｈ ２３５
【０１３２】
中間体３
［１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
中間体１（３６８ｍｇ）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４溶液（１４ｍｌ、１．０Ｍ）を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。イソプロパノール（約５ｍｌ）を注意深く加え、続いてＨ２Ｏ（０．１５６ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．１５６ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（０．４６９ｍｌ）を加えた。１時間攪拌後、灰色の沈殿物を濾過して取り除き、濾液を濃縮して、黄色い油として表題の化合物を得た（２５０ｍｇ）。
保持時間 １．１０分、Ｍ＋Ｈ ２４９
【０１３３】
中間体４
１−［１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（３−エチルフェニル）尿素
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体２（６１４ｍｇ）及びジイソプロピルアミン（０．７０ｍｌ）の冷却した溶液（−７８℃）に、３−エチルフェニルイソシアナート（３００ｍｇ）を加え、続いて、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）、及び塩水（２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、無色の固体として表題の化合物が得られた（６００ｍｇ）。
保持時間 ２．３８分、Ｍ＋Ｈ ３８２
【０１３４】
中間体５
１−［１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素
トリフルオロメタトリルイソシアネート（３８ｍｇ）に、乾燥ＤＣＭ中の中間体３溶液（１．０ｍｌ、０．２Ｍ）を加えた。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって表題の化合物を得た（３２ｍｇ）。
保持時間 ２．４６分、Ｍ＋Ｈ ４３６
【０１３５】
中間体６の化合物を、中間体５と同様の方法で調製した。
【０１３６】
中間体６
１−［１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）尿素
５−フェニル−２−チエニルイソシアネート（４０ｍｇ）及び乾燥ＤＣＭ中の中間体３溶液（１．０ｍｌ、０．２Ｍ）から得た（４２ｍｇ）。
保持時間 ２．５４分、Ｍ＋Ｈ ４５０
【０１３７】
（実施例１）
１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）−４−［３−（３−エチルフェニル）−ウレイド］−１−メチルピペリジニウム；ヨウ化物
中間体４を、乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。生じた沈殿物を濾過して分離し、白色の固体として表題の化合物を得た（８ｍｇ）。
保持時間 ２．４９分、Ｍ＋３９６
【０１３８】
実施例２〜３の化合物を、実施例１の化合物と同様の方法で調製した。
【０１３９】
（実施例２）
１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）−１−メチル−４−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ピペリジニウム；ヨウ化物
中間体５（４ｍｇ）から。３ｍｇ生成。
保持時間 ２．５３分、Ｍ＋４５０
【０１４０】
（実施例３）
１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）−１−メチル−４−［１−メチル−３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）ウレイド］ピペリジニウム；ヨウ化物
中間体６（７．５ｍｇ）から。５ｍｇ生成
保持時間 ２．６７分、Ｍ＋４６４
【０１４１】
生物学的分析
本発明の化合物の活性及び選択性を実証するために、以下の分析を使用した。
【０１４２】
ケモカインカルシウム分析
ケモカインのその受容体への結合の阻害を判定するために、以下の分析を使用することができる。
【０１４３】
ヒトＣＸＣＲ３で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を９６ウェル、黒色、透明ボトムの組織培養プレートに蒔き、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で一晩インキュベートした。培養培地を穏やかにウェルから除去し、３μＭ Ｆｌｕｏ−４及び０．０３％プルロン酸を含む洗浄バッファー（ハンクス液、０．２％ＢＳＡ及び２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む、ｐＨ ７．２）で置き換えた。このプレートを１〜２時間、３７℃でインキュベートし、静かに洗浄し、ウェル当たり１００μｌの洗浄バッファーを加えた。
【０１４４】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、さらに、洗浄バッファー中で希釈して、ＤＭＳＯ濃度を０．８％にした（「ＦＬＩＰＲ（登録商標）」中の分析プレートに加えるときは０．２％まで薄めた）。
【０１４５】
「ＦＬＩＰＲ（登録商標）」（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、分析を実施した。化合物を、１０秒のベースライン後に分析プレートに加えた。希釈したヒト組換えＩＴＡＣ、ＩＰ−１０、又はＭＩＧをさらに２分後に加えた。化合物の活性を、対照のＤＭＳＯ溶媒での阻害に対する比率として計算した。
【０１４６】
本発明の化合物、例えば、実施例の化合物は、ＩＴＡＣ、ＩＰ−１０、又はＭＩＧがそれらの受容体（ＣＸＣＲ３）に結合するのを、５μｍで５０％超の活性で阻害することができる。この分析では、本発明のほとんどの活性化合物のＩＣ５０値は約１μＭ以下である。
【０１４７】
上記の分析は、ＣＸＣＲ３をＣＣＲ３など代替のケモカイン受容体で置き換え、そのような受容体に結合することが知られているエオタキシンなどのケモカインを使用することによって、本発明の化合物の選択性を決定するのにも使用することができる。
【０１４８】
このようにして、本発明の化合物が、ＣＸＣＲ３の選択的な阻害物質であることを示すことができる。即ち、例えば、実施例の化合物は、ＣＣＲ３など他のケモカイン受容体に対してよりも、ＣＸＣＲ３に対して少なくとも５倍選択性が高い。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の環式第四級アミノ誘導体、それらを含む組成物、それらを調製するプロセス、及び医薬品でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ここ数年のうちに、ケモカイン（走化性サイトカイン）が炎症プロセスでの様々な細胞型の動員及び活性化、例えば、喘息、鼻炎、湿疹、及び寄生虫感染症を含めていくつかの病理状態の特徴である組織の好酸球増加症における好酸球の動員において、重要な役割を果たしていることが次第に明らかになっている。さらに、一部のケモカインは、リウマチ様関節炎、過敏性腸疾患、及び多発性硬化症など様々な自己免疫疾患に関係があるとされており、且つ、ＨＩＶによる侵入などウイルス感染の経路において極めて重要な役割を果たしている（Ｓｃｈｗａｒｚ、Ｍ．Ｋ．及びＷｅｌｌｓ、Ｔ．Ｎ．Ｃ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１９９９年、３、４０７〜１７頁；Ｂｏｕｓｑｕｅｔ、Ｊ．他、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９０年、３２３、１０３３〜３９頁；Ｋａｙ、Ａ．Ｂ．及びＣｏｒｒｉｇａｎ、Ｃ．Ｊ．、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．、１９９２年、４８、５１〜６４頁）。
【０００３】
ケモカインは、多種多様の細胞によって放出されて、様々な細胞型のうちでも、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、好酸球、好塩基球、及び好中球を誘引し活性化する（Ｌｕｓｔｅｒ、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９８年、３３８、４３６〜４５頁；Ｒｏｌｌｉｎｓ、Ｂｌｏｏｄ、１９９７年、９０、９０９〜２８頁）。これまでに、ほぼ４０種のヒトケモカインが十分に特徴づけられており（Ｓｃｈｗａｒｚ、Ｍ．Ｋ．、前掲論文；Ｗｅｌｌｓ、Ｔ．Ｎ．Ｃ．他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、１９９８年、１９、３７６〜３８０頁）、これらは、アミノ酸配列中の最初の２つのシステインが１つのアミノ酸によって隔てられているか（ＣＸＣ）、又は隣接しているか（ＣＣ）によって、２つの主要なクラス、即ちＣＸＣ及びＣＣに分類されている。追加の２つのクラスのメンバー、即ちＣケモカイン（リンホタクチン−１及びリンホタクチン−２）並びにＣＸ３Ｃケモカイン（フラクタルカイン）も同定されている。当初、ＩＬ−８（好中級誘引物質）などのＣＸＣケモカインが急性炎症に関連し、ＣＣケモカインが、喘息、関節炎、及びアテローム性動脈硬化症など慢性の炎症性疾患に関連していると考えられていた。しかし、現在では、どちらのクラスのメンバーも慢性炎症と急性炎症の双方に関与していることが知られている。通常、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、及び黒色腫成長刺激活性化タンパク質（ＭＧＳＡ）などのＣＸＣケモカインは、主に好中球及びＴリンパ球に対して走化性であり、一方、ＲＡＮＴＥＳ（活性化により調節、正常Ｔ細胞で発現及び分泌される）、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５）、エオタキシン（−１、−２及び−３）などのＣＣケモカインは、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球に対して走化性である。
【０００４】
ケモカインは、特異的な細胞表面受容体に結合する。１７種の哺乳動物の受容体がこれまでに報告されており（Ｓｃｈｗａｒｚ、Ｍ．Ｋ．前掲論文）、これらはすべて、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型受容体である。これらの受容体のリガンド結合特性が確認されており、例えば、ＣＣＲ−１に対するリガンドはＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、及びＭＣＰ−３であり、ＣＣＲ−２に対するリガンドはＭＣＰ−１、２、３、４及び５である。
【０００５】
ケモカイン及びそれらの受容体は、炎症性疾患、感染性疾患、及び免疫調節異常、並びにリウマチ様関節炎やアテローム性動脈硬化症など自己免疫性の病態の重要な媒介物であることが示唆されている。
【０００６】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体は、主にＴリンパ球で発現され、その機能活性は、細胞質ゾルのカルシウム上昇又は走化性によって測定することができる。この受容体は、以前はＧＰＲ９又はＣＫＲ−Ｌ２と呼ばれていた。その染色体位置は、Ｘｑ１３に局在しており、ケモカイン受容体のうちでは珍しい。選択的で高い親和性を有することが確認されているリガンドは、ＣＸＣケモカイン、インターフェロン−γ誘導性タンパク質（ＩＰ１０）、インターフェロン−γによって誘導されるモノカイン（ＭＩＧ）、及びインターフェロン誘導性Ｔ細胞α化学誘引物質（ＩＴＡＣ）である。
【０００７】
ＣＸＣＲ３が高選択的に発現すると、これは、不適切なＴ細胞輸送を中断させる処置のための理想的な標的になる。このような処置の臨床適応は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、及びＩ型糖尿病などＴ細胞媒介性疾患である。不適切なＴ細胞浸潤は、真の自己免疫疾患ではないかもしれないが、乾癬、及び他の病原性の皮膚の炎症状態でも生じる。なお、ケラチン合成細胞でのＩＰ−１０発現の上方調節は、皮膚の免疫病理における共通の特徴である。ＣＸＣＲ３の阻害は、臓器移植の拒絶反応を減らす上で役に立つことができる。ある種の腫瘍、特にＢ細胞悪性腫瘍のサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）でのＣＸＣＲ３の異所性発現は、ＣＸＣＲ３の選択的な阻害物質が腫瘍の免疫療法、特に転移の抑制において価値を有するであろうことを示唆している（例えば、Ｑｉｎ Ｓ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、１９９８年、１０１、７４６〜７５４頁；Ｓｏｒｅｎｓｏｎ Ｔ．Ｌ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、１９９９年、１０３、８０７〜８１５頁を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、ＣＸＣＲ３が臨床上重要であることから、ＣＸＣＲ３機能を調節する新しい治療用薬剤の必要性が大きい。本発明者は、ＣＸＣＲ３とそのケモカインリガンドとの相互作用の強力且つ選択的な調節物質である環式第四級アミノ誘導体の１クラスを発見した。この相互作用の選択的な調節は、有益な効果があると予想することができ、したがって、これらの化合物は、医療において、例えば、以下に記載するある種の炎症性疾患、自己免疫疾患、及び免疫調節異常などＴ細胞の不適切な輸送が関与する病態の予防又は治療において有用である。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ ０１−１４３３３号、同ＷＯ ００−７６９７３号、同ＷＯ ００−７６５１３号、同ＷＯ ００−７６５１１号、同ＷＯ ００−７６５１２号、同ＷＯ ００−７６５１４号、同ＷＯ ００−７６９７２号、及び欧州特許第９１６６６８号明細書は、すべて、一般にケモカイン受容体活性を調節するのに有用な置換型ピペリジン誘導体のいくつかのクラスを一般的に開示している。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ ０２−１６３５３号は、ＣＣＲ３とそのケモカインリガンドとの相互作用の阻害物質としての二環式の複素環式芳香族誘導体の１クラスを開示している。
【００１１】
欧州特許第６２５５０７号明細書は、ＡＣＡＴ阻害物質として使用するための尿素誘導体の一般的なクラスを開示している。
【００１２】
米国特許第３，４２４，７６１号明細書は、鎮痛性の活性、中枢神経系への活性、及び精神薬理上の活性を特徴とする３−ウレイドピロリジンの１クラスを開示している。
【００１３】
米国特許第６，３２９，３９５号明細書は、神経ペプチドのＹ５受容体の拮抗物質として使用するための尿素の一般的なクラスを開示している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明の第１の態様によれば、本発明者らは、式（１）の化合物、
【化１】
［式中、
ｍ及びｎは、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ０又は整数１若しくは２であり、
Ａｌｋ３は、共有結合又は直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキレン鎖であり、
Ｒ１及びＲ２は、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキル基であり、
Ｄは、任意選択で置換された芳香族基又は複素環式芳香族基であり、
Ｅは、任意選択で置換されたＣ７〜１０シクロアルキル基、Ｃ７〜１０シクロアルケニル基、又はＣ７〜１０多環式脂肪族基であり、
Ｒａは、任意選択で置換されたアルキル基であり、
Ｙは、製薬上許容される対イオンである］
及びその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、或いはＮ−オキシド化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
式（１）のある種の化合物は、幾何異性体（Ｅ異性体又はＺ異性体）として存在してよいことを理解されたい。この化合物は、１つ又は複数のキラル中心を有してもよく、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、ラセミ体を含めて、このようなすべての幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物に拡大適用されるものと理解されたい。式（１）及び以下の式は、別段の記載や指示のない限り、個々の異性体及びそれらの混合物をすべて示すものとする。さらに、式（１）の化合物は、互変異性体、例えば、尿素の互変異性体（−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）と（−ＮＣ（ＯＨ）ＮＨ−）として存在してよい。式（１）及び以下の式は、別段の記載がない限り、個々の互変異性体及びそれらの混合物をすべて示すものとする。
【００１６】
望まれる場合は、本発明の化合物を、薬剤として許容されるプロドラッグの形で、例えば、保護されたカルボン酸誘導体として、例えば、生理的に許容されるエステルとして投与してよいことも理解されたい。さらに、このプロドラッグはｉｎ ｖｉｖｏで式（１）の活性な化合物に変換されることができ、本発明はこのようなプロドラッグに拡大適用されるものとすることも理解されたい。このようなプロドラッグは、文献で公知である。例えば、国際特許出願ＷＯ ００／２３４１９号、Ｂｏｄｏｒ Ｎ．（Ａｌｆｒｅｄ Ｂｅｎｓｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、１９８２年、１７、１５６〜１７７頁）、Ｓｉｎｇｈ Ｇ．他（Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．、１９９６年、５５、４９７〜５１０頁）、及び、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ．（プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、１９８５年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと。
【００１７】
本発明の化合物において、式（１）及び以下のより詳細な記述によって表される場合、置換基に関して使用する一般的な用語のうちのいくつかは、別段の指定がない限り、以下の原子又は基を含むものと理解すべきである。
【００１８】
即ち、本明細書では、「アルキル」という用語は、基として存在しようと基の一部として存在しようと、任意選択で置換された直鎖若しくは分枝のＣ１〜１０アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎｅｏ−ペンチル基などのＣ１〜６アルキル基を含む。これらの基上に存在する任意選択の置換基としては、以下に言及する任意選択の置換基が挙げられる。
【００１９】
「アルキレン鎖」という用語は、前述したアルキル基において、その末端水素原子が共有結合で置き換えられて２価の鎖を生じたものを含むものとする。任意選択で置換された、
などのＣ１〜６アルキレン鎖が例として挙げられる。これらの基上に存在する任意選択の置換基としては、アルキル基について以下に言及する任意選択の置換基が挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物において、Ｅで示されるシクロアルキル基及びシクロアルケニル基には、非芳香族で環式若しくは多環式の飽和若しくは部分飽和した、Ｃ７〜１０シクロアルキル環系又はＣ７〜１０シクロアルケニル環系が含まれる。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が、適宜、後述の１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
Ｅで示されるＣ７〜１０多環式脂肪族基には、任意選択で置換されたＣ７−１０ビシクロ若しくはトリシクロアルキル基、又はＣ７〜１０ビシクロ若しくはトリシクロアルケニル基が含まれる。
【００２２】
Ｅで示される基の例としては、それだけには限らないが、任意選択で置換されたシクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、アダマンチル基、アダマンタノニル基、ノルアダマンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．２］オクタニル基、ビシクロ［２．２．２］オクテニル基、ビシクロ［３．２．１］オクタニル基、ビシクロ［３．２．１］オクテニル基、ビシクロ［３．３．１］ノナニル基、ビシクロ［６．２．０］デカニル基、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル基、又はオクタヒドロナフタレニル基が挙げられる。
【００２３】
基Ｅ上に存在してよい任意選択の置換基には、以下のものから選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の置換基が含まれ、それぞれ同じものでも異なるものでもよい。即ち、オキソ基、アルコキシ基、ハロアルキル基（例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ）、ハロアルコキシ基（例えば−ＯＣＦ２Ｈ）、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、チオール基（−ＳＨ）、アルキルチオ基、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９ａ（Ｒ９ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル基である）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ１０ａ（Ｒ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル基である）、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ３Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）（Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜６アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＣＳＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｓ）（Ｒ１２ａ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）、−Ｎ（Ｒ１１ａ）ＳＯ２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１３ａ）（Ｒ１３ａは水素原子又はＣ１〜６アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１３ａ）、−Ｎ（Ｒ１１ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ａ）（Ｒ１３ａ）；任意選択で置換された環式脂肪族基、複素環式脂肪族基、芳香族基、又は複素環式芳香族基；或いは、同じ若しくは異なる、ハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、チオール基（−ＳＨ）、アルキルチオ基、アミノ基（−ＮＨ２）、置換型アミノ基、任意選択で置換された
、又は任意選択で置換された環式脂肪族基、複素環式脂肪族基、芳香族基、若しくは複素環式芳香族基のうちの１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上によって任意選択で置換された直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基である。
【００２４】
通常、式（１）の化合物では、「環式脂肪族基」という用語は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、アダマンチル基、ノルボルニル基、ノルボルネニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基など、任意選択で置換された非芳香族で環式若しくは多環式の飽和若しくは部分飽和したＣ３〜１０環系を含む。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル環系が挙げられる。これらの基上に存在する任意選択の置換基には、以下に言及する置換基が含まれる。
【００２５】
「複素環式脂肪族基」という用語は、１つ、２つ、３つ、若しくは４つのＬ３連結原子若しくは連結基を含む、任意選択で置換された非芳香族で３〜１０員環の飽和若しくは部分飽和した単環式若しくは多環式の炭化水素環系を意味する。適切なＬ３原子若しくは基の具体例としては、原子−Ｏ−若しくは−Ｓ−、又は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１４）−（式中、Ｒ１４は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｎ（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｏ、−ＯＮ（Ｒ１４）−、−ＣＯＮ（Ｒ１４）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−ＣＳＮ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＮ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＳＮ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）−などの基が挙げられる。連結基が２つのＲ１４置換基を含む場合、これらは、同じものでも異なるものでもよい。複素環式脂肪族基上に存在する任意選択の置換基には、以下に言及する置換基が含まれる。
【００２６】
複素環式脂肪族基の具体例としては、任意選択で置換されたシクロブタノニル基、シクロペンタノニル基、シクロヘキサノニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリニル基（例えば２−若しくは３−ピロリニル基）、ピロリジニル基、ピロリジノニル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリジノニル基、ジオキソラニル基（例えば１，３−ジオキソラニル基）、イミダゾリニル基（例えば２−イミダゾリニル基）、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基（例えば２−ピラゾリニル基）、ピラゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ピラニル基（例えば２−若しくは４−ピラニル基）、ピラノニル基、ピペリジニル基、ピペリジノニル基、キヌクリジニル基、１，４−ジオキサニル基、モルホリニル基、モルホリノリル基、１，４−ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ジヒドロルフラン−２−オニル基、テトラヒドロピラン−２−オニル基、イソチアゾリジニル１，１−ジオキシド、［１，２］チアジアニル１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラゾリジン−３−オニル基、テトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル１，１−ジオキシド基、１，３，５−トリチアニル基、オキサジニル基（例えば２Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，２−、２Ｈ−１，２−若しくは４Ｈ−１，４−オキサジニル基）、１，２，５−オキサチアジニル基、イソキサジニル基（例えばｏ−若しくはｐ−イソキサジニル基）、オキサチアジニル基（例えば１，２，５若しくは１，２，６−オキサチアジニル基）、又は、１，３，５，−オキサジアジニル基が挙げられる。
【００２７】
前述のアルキル基、環式脂肪族基、又は複素環式脂肪族基上に存在してよい任意選択の置換基には、以下のものから選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の置換基が含まれ、それぞれ同じものでも異なるものでもよい。即ち、ハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、チオール基（−ＳＨ）、アルキルチオ基、アミノ基（−ＮＨ２）、置換型アミノ基、任意選択で置換されたＣ６〜１２アリールアミノ基、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル基である）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル基である）、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ３Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（Ｒ１１及びＲ１２は、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜６アルキル基である）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＳＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｓ）（Ｒ１２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１３は水素原子又はＣ１〜６アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）；任意選択で置換された芳香族基若しくは複素環式芳香族基；或いは、ハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アミノ基、置換型アミノ基、任意選択で置換された
又は、任意選択で置換された芳香族基若しくは複素環式芳香族基から選択される、同じ若しくは異なる原子若しくは基の１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上によって任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル基である。置換型アミノ基には、−ＮＨＲ１０及び−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）基が含まれる。
【００２８】
環式脂肪族基は、利用可能な任意の環炭素原子によって、式（１）の化合物の残り部分に結合してもよい。複素環式脂肪族基は、利用可能な任意の環炭素原子、又は利用可能な場合は任意の環窒素原子によって、式（１）の化合物の残り部分に結合してもよい。
【００２９】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を含むものとする。
【００３０】
「ハロアルキル」という用語は、前述のハロゲン原子のうちの１つ、２つ、又は３つによって置換された前述のアルキル基を含むものとする。このような基の具体例としては、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、及び−ＣＨ２Ｃｌ基が挙げられる。
【００３１】
本明細書では「アルコキシ」という用語は、直鎖若しくは分枝のＣ１〜１０アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシなどのＣ１〜６アルコキシを含むものとする。本明細書では「ハロアルコキシ」とは、前述のハロゲン原子のうちの１つ、２つ、又は３つによって置換されたアルコキシ基の任意のものを含む。具体例としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｆ、及び−ＯＣＨ２Ｃｌ基が挙げられる。
【００３２】
本明細書では、「アルキルチオ」という用語は、直鎖若しくは分枝のＣ１〜１０アルキルチオ、例えば、メチルチオ基やエチルチオ基などのＣ１〜６アルキルチオを含むものとする。
【００３３】
「芳香族基」及び「アリール基」という用語は、例えば、任意選択で置換された、フェニル基など単環式のＣ６〜１２芳香族基、又は、１−若しくは２−ナフチル基など二環が融合したＣ６〜１２芳香族基を含むものとする。
【００３４】
「複素環式芳香族基」及び「ヘテロアリール基」という用語は、例えば、任意選択で置換された、例えば、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つ、３つ、又は４つ有するＣ１〜９複素環式芳香族基（或いはその酸化型）を含むものとする。通常、複素環式芳香族基は、例えば、単環式の複素環式芳香族基でも、二環が融合した複素環式芳香族基でもよい。単環式の複素環式芳香族基には、例えば、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つ、３つ、又は４つ有する５員若しくは６員の複素環式芳香族基が含まれる。二環式の複素環式芳香族基には、例えば、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つ、又はそれ以上有する８〜１３員の融合環の複素環式芳香族基が含まれる。
【００３５】
これらの芳香族基又は複素環式芳香族基は、それぞれ、以下に定義するように、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のＲ１６原子又は基によって任意選択で置換されてよい。
【００３６】
このタイプの単環式の複素環式芳香族基の具体例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、又はトリアジニル基が挙げられる。
【００３７】
このタイプの二環式の複素環式芳香族基の具体例としては、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、インダゾリニル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾピラニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチルジニル基、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基、ピリド［４，３−ｂ］−ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基、又はフタラジニル基が挙げられる。
【００３８】
芳香族基又は複素環式芳香族基に存在してよい任意選択の置換基には、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の置換基が含まれ、それぞれＲ１６原子又は基から選択される。Ｒ１６は、−Ｒ１６ａ又は−Ａｌｋ４（Ｒ１６ａ）ｆであって、式中、Ｒ１６ａは、ハロゲン原子、又は、アミノ基（−ＮＨ２）、置換型アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、置換型ヒドロキシル基、アミジノ基、ホルミル基、カルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化カルボキシル基、チオール基（−ＳＨ）、置換型チオール基、−ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、−Ａｌｋ４（Ｒ１６ａ）ｆ、複素環式脂肪族基、環式脂肪族基、アリール基、若しくはヘテロアリール基である）、−ＣＳＲ１７、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯ３Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１７、−ＣＳＮＨＲ１７、−ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＣＳＮ（Ｒ１７）２、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２Ｒ１７、（式中、Ｒ１８は水素原子若しくはＣ１〜６アルキル基である）、
−ＳＯ２ＮＨｅｔ１（式中、−ＮＨｅｔ１は、少なくとも１つのＮ原子を含み、また、任意選択で１つ又は複数の他の原子−Ｏ−若しくは−Ｓ−、又は、基−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−若しくは−Ｃ（Ｓ）−を含む、任意選択で置換されたＣ３〜７複素環式脂肪族基である）、−ＣＯＮＨｅｔ１、−ＣＳＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２ＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＳＮＨｅｔ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｈｅｔ２（式中、Ｈｅｔ２は、１つ又は複数の原子−Ｏ−若しくは−Ｓ−、又は、基−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−若しくは−Ｃ（Ｓ）−を任意選択で含む、任意選択で置換された単環式のＣ３〜７環式脂肪族基である）、−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮ（Ｒ１８）Ｈｅｔ２、−ＣＳＮ（Ｒ１８）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＮ（Ｒ１８）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＳＮ（Ｒ１８）Ｈｅｔ２、或いは、任意選択で置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり；Ａｌｋ４は、場合によっては１つ、２つ、又は３つの原子−Ｏ−若しくは−Ｓ−、又は基−Ｓ（Ｏ）ｇ（式中、ｇは整数の１若しくは２）若しくは−（Ｎ）（Ｒ１８）−が割り込んだ、直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキレン鎖、Ｃ２〜６アルケニレン鎖、又はＣ２〜６アルキニレン鎖であり、；ｆは０又は整数の１、２、若しくは３である。２つのＲ１７基又はＲ１８基が上記の置換基のうちの１つの中に存在するとき、このＲ１７基又はＲ１８基は、同じものでも異なるものでもよいことを理解されたい。
【００３９】
基−Ａｌｋ４（Ｒ１６ａ）ｆにおいてｆが整数１、２、又は３であるとき、１つ又は複数の置換基Ｒ１６ａは、−Ａｌｋ４中の任意の適切な炭素原子上に存在してよいことを理解されたい。複数の置換基Ｒ１６ａが存在する場合、これらは同じものでも異なるものでもよく、−Ａｌｋ４中の同じ原子上に存在しても異なる原子上に存在してもよい。ｆが０で、置換基Ｒ１６ａが存在しないときは、Ａｌｋ４で示される鎖が、対応する基になることは明らかである。
【００４０】
Ｒ１６ａが置換型アミノ基であるとき、それは、例えば、基−ＮＨＲ１７（Ｒ１７は上記で定義済みである）でも、基−Ｎ（Ｒ１７）２でもよく、Ｒ１７基はそれぞれ同じ又は異なるものである。
【００４１】
Ｒ１６ａが置換型ヒドロキシル基又は置換型チオール基であるとき、それは、例えば、それぞれ基−ＯＲ１７又は基−ＳＲ１７でよい。
【００４２】
基Ｒ１６ａで示されるエステル化カルボキシル基には、式−ＣＯ２Ａｌｋ５（式中、Ａｌｋ５は任意選択で置換されたアルキル基である）の基が含まれる。
【００４３】
Ａｌｋ４が置換基中に又は置換基として存在するとき、それは、例えば、場合によっては１つ、２つ、又は３つの原子−Ｏ−若しくは−Ｓ−、又は基−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、若しくは−Ｎ（Ｒ１５）−が割り込んだ、メチレン鎖、エチレン鎖、ｎ−プロピレン鎖、ｉ−プロピレン鎖、ｓ−ブチレン鎖、ｉ−ブチレン鎖、ｓ−ブチレン鎖、ｔ−ブチレン鎖、エテニレン鎖、２−プロペニレン鎖、２−ブテニレン鎖、３−ブテニレン鎖、エチニレン鎖、２−プロピニレン鎖、２−ブチニレン鎖、又は３−ブチニレン鎖でよい。
【００４４】
−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２が置換基Ｒ１６の一部を形成するときは、それぞれ、例えば、任意選択で置換された２−若しくは３−ピロリニル基、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、オキサゾリジニル基、又はチアゾリジニル基でよい。さらに、Ｈｅｔ２は、例えば、任意選択で置換されたシクロペンチル基又はシクロヘキシル基を示してもよい。−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２上に存在してよい任意選択の置換基には、芳香族基に関して前述した置換基群が含まれる。
【００４５】
Ｒ１６で示される特に有用な原子又は基には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、若しくはヨウ素原子；Ｃ１〜６アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、若しくはｔ−ブチル基）；任意選択で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、チエニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基（例えばヒドロキシメチル基若しくはヒドロキシエチル基）、カルボキシＣ１〜６アルキル基（例えばカルボキシエチル基）、Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えばメチルチオ基若しくはエチルチオ基）、カルボキシＣ１〜６アルキルチオ基（例えばカルボキシメチルチオ基、２−カルボキシエチルチオ基、若しくは３−カルボキシプロピルチオ基）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えばメトキシ基若しくはエトキシ基）、ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ基（例えば２−ヒドロキシエトキシ基）；任意選択で置換されたフェノキシ基、ピリジルオキシ基、チアゾリオキシ基、フェニルチオ基、又はピリジルチオ基、Ｃ５〜７シクロアルコキシ基（例えばシクロペンチルオキシ基）、ハロＣ１〜６アルキル基（例えばトリフルオロメチル基）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（例えばトリフルオロメトキシ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基若しくはエチルアミノ基）、アミノ基（−ＮＨ２）、アミノＣ１〜６アルキル基（例えばアミノメチル基若しくはアミノエチル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基）、アミノＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばアミノエチルアミノ基）、Ｈｅｔ１ＮＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばモルホリノプロピルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基（例えばエチルアミノエチル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキル基（例えばジエチルアミノエチル基）、アミノＣ１〜６アルコキシ基（例えばアミノエトキシ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルコキシ基（例えばメチルアミノエトキシ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルコキシ基（例えばジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノエトキシ基、ジイソプロピルアミノエトキシ基、若しくはジメチルアミノプロポキシ基）、ヒドロキシＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばヒドロキシエチルアミノ基）、フタルイミド基やナフタルイミド基（例えば１，８−ナフタルイミド基）などのイミド基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、ホルミル基（ＨＣ（Ｏ）−）、カルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ａｌｋ５（Ａｌｋ５は上記で定義済みである）、Ｃ１〜６アルカノイル基（例えばアセチル基）、任意選択で置換されたベンゾイル基、チオール基（−ＳＨ）、チオＣ１〜６アルキル基（例えばチオメチル基若しくはチオエチル基）、−ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、スルホニル基（−ＳＯ３Ｈ）、−ＳＯ３Ｒ１８、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基（例えばメチルスルフィニル基）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基（例えばメチルスルホニル基）、アミノスルホニル基（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル基（例えばメチルアミノスルホニル基若しくはエチルアミノスルホニル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノスルホニル基（例えばジメチルアミノスルホニル基若しくはジエチルアミノスルホニル基）、任意選択で置換されたフェニルアミノスルホニル基、カルボキサミド基（−ＣＯＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基（例えばメチルアミノカルボニル基若しくはエチルアミノカルボニル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル基（例えばジメチルアミノカルボニル基若しくはジエチルアミノカルボニル基）、アミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル基（例えばアミノエチルアミノカルボニル基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル基（例えばジエチルアミノエチルアミノカルボニル基）、アミノカルボニルアミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ基（例えばメチルアミノカルボニルアミノ基若しくはエチルアミノカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニルアミノ基（例えばジメチルアミノカルボニルアミノ基若しくはジエチルアミノカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノカルボニルメチルアミノ基）、アミノチオカルボニルアミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルアミノ基（例えばメチルアミノチオカルボニルアミノ基若しくはエチルアミノチオカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基（例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノ基若しくはジエチルアミノチオカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ基）、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ基（例えばメチルスルホニルアミノ基若しくはエチルスルホニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルスルホニルアミノ基（例えばジメチルスルホニルアミノ基若しくはジエチルスルホニルアミノ基）、任意選択で置換されたフェニルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ基（例えばメチルアミノスルホニルアミノ基若しくはエチルアミノスルホニルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノスルホニルアミノ基（例えばジメチルアミノスルホニルアミノ基若しくはジエチルアミノスルホニルアミノ基）、任意選択で置換されたモルホリンスルホニルアミノ基若しくはモルホリンスルホニルＣ１〜６アルキルアミノ基、任意選択で置換されたフェニルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基（例えばアセチルアミノ基）、アミノＣ１〜６アルカノイルアミノ基（例えばアミノアセチルアミノ基）、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜６アルカノイルアミノ基（例えばジメチルアミノアセチルアミノ基）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキル基（例えばアセチルアミノメチル基）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノＣ１〜６アルキルアミノ基（例えばアセトアミドエチルアミノ基）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ基（例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、若しくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）、任意選択で置換されたベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、ピリジルメトキシ基、チアゾリルメトキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノＣ１〜６アルキル基（例えばベンジルオキシカルボニルアミノエチル基）、チオベンジル基、ピリジルメチルチオ基、又はチアゾリルメチルチオ基が含まれる。
【００４６】
望まれる場合は、２つの隣接したＲ１６置換基は互いに結合して環状エーテル、例えば、メチレンジオキシ基やエチレンジオキシ基などの環状Ｃ１〜６アルキレンジオキシ基、又は、本明細書で定義したＣ３〜６シクロアルキル基若しくは３〜１０員環の単環式の複素環式脂肪族基など環式の基を形成してよい。
【００４７】
２つ以上のＲ１６置換基が存在する場合は、これらは必ずしも同じ原子及び／又は基である必要はないことを理解されたい。通常、置換基は、芳香族基又は複素環式芳香族基中の利用可能な任意の環位置に存在してよい。
【００４８】
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１４、又はＲ１８がＣ１〜６アルキル基として存在するとき、それは、直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基などのＣ１〜３アルキル基でよい。
【００４９】
式−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９ａ、及び−ＣＯ２Ａｌｋ５のエステル基中に存在する任意選択で置換されたアルキル基の例としては、本明細書に記載のＣ１〜６アルキル基が挙げられる。これらのアルキル基上に存在してよい任意選択の置換基には、本明細書に定義した任意選択で置換された環式脂肪族基、芳香族基、又は複素環式芳香族基が含まれる。
【００５０】
式（１）の化合物中に任意選択で置換されたアルキル基として存在するときのＲａは、先に定義した任意選択で置換された任意のアルキル基でよい。このような基の具体例としては、Ｃ１〜６アルキル基及び任意選択で置換されたＣ６〜１２アリールＣ１〜６アルキル基、特に、メチル基、エチル基、及び任意選択で置換されたベンジル基が挙げられる。
【００５１】
製薬上許容される対イオンとは、それが結合している物質の電荷と反対の電荷を有し、且つ製薬上許容されているイオンを意味する。代表的な例としては、それだけには限らないが、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年に記載されているような、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、ｐ−トリルスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩などが挙げられる。
【００５２】
式（１）の化合物中にある種の置換基が存在すると、その化合物の塩の形成が可能となることがある。適切な塩には、薬剤として許容される塩、例えば、無機酸又は有機酸から誘導された酸付加塩、並びに、無機塩基及び有機塩基から誘導された塩が含まれる。
【００５３】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩）、イソチオン酸塩、アリールスルホン酸塩（例えばｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩、ナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩が含まれる。
【００５４】
無機塩基又は有機塩基から誘導された塩には、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、又は、マグネシウム塩やカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び、モルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、若しくはジエチルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００５５】
本発明による化合物の特に有用な塩には、薬剤として許容される塩、特に薬剤として許容される酸付加型塩が含まれる。
【００５６】
式（１）の化合物の１つのグループにおけるＡｌｋ３は、Ｃ１〜３アルキレン鎖、特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、より具体的には−ＣＨ２−であることが好ましい。
【００５７】
或いは、式（１）の化合物の別のグループにおけるＡｌｋ３は、共有結合である。
【００５８】
式（１）の化合物において、ｍ及びｎは同じものでも異なるものでもよく、特に、それぞれ０又は整数１である。特に、ｍ及びｎはそれぞれ整数１である。
【００５９】
Ｒ１及びＲ２は、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分枝のＣ１〜３アルキル基、特にメチル基であることが好ましい。本発明の化合物の１つの特定のグループでは、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子である。本発明の化合物の別の特定のグループでは、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である。
【００６０】
本発明の化合物の１つの特定のグループにおけるＲａは、メチル基やエチル基などのＣ１〜３アルキル基、特にメチル基である。
【００６１】
本発明の化合物の１つのグループは、式（１）を有し、式中のＤは、任意選択で置換されたフェニル基、１−若しくは２−ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、インダゾリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾピラニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチルジニル基、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基、ピリド［４，３−ｂ］−ピリジル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基から選択される。
【００６２】
より具体的な基Ｄには、任意選択で置換されたフェニル基、１−若しくは２−ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチルジニル基、キノリニル基、又はイソキノリニル基が含まれる。Ｄは、特に、任意選択で置換されたピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、又はイソチアゾリル基でもよい。
【００６３】
式（１）の化合物の１つのグループにおいては、Ｄは特に、任意選択で置換されたフェニル基又はチエニル基である。
【００６４】
基Ｄ上に存在してよい具体的な置換基は、フッ素、塩素、臭素、任意選択で置換された直鎖若しくは分枝のＣ１〜３アルキル基（式中、任意選択のアルキル置換基は、特に、任意選択で置換されたフェニル基、又は単環式ヘテロアリール基、特にピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、若しくはチエニル基である）、任意選択で置換されたフェニル基、単環式ヘテロアリール基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、メトキシ基、フェノキシ基、ピリジルオキシ基、ベンゾイル基、ピリドイル基、又は、ＣＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の原子又は基であり、或いは、２つの隣接した置換基が互いに結合してメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、又はシクロペンチル基を形成してもよい。このタイプの化合物中の単環式ヘテロアリール置換基は、特に、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、又はチエニル基から選択される。
【００６５】
より具体的な置換基Ｄは、フッ素、塩素、ＣＦ３、メチル基、エチル基、メトキシ基、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、又は任意選択で置換されたフェニル基、単環式ヘテロアリール基、特にピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、チエニル基、フェノキシ基、ピリジルオキシ基、若しくは−ＳＣＨ３から選択される。特に有用な置換基Ｄには、フッ素、塩素、ＣＦ３、メチル基、エチル基、メトキシ基、−ＳＣＨ３、又は任意選択で置換されたフェニル基若しくはフェノキシ基が含まれる。これらのアリール基又はヘテロアリール基上に特に存在してよい任意選択の置換基は、フッ素、塩素、臭素、直鎖若しくは分枝のＣ１〜３アルキル基、メトキシ基、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈから選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の原子又は基である。
【００６６】
基Ｄの具体例としては、３，４−ジクロロベンゼン基、３−若しくは４−クロロベンゼン基、３−若しくは４−トリフルオロメチルベンゼン基、３−若しくは４−エチルベンゼン基、３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン基、３−若しくは４−メチルスルファニルベンゼン基、又は５−フェニルチエン−２−イル基が挙げられる。本発明の化合物の１つのグループでは、Ｄは、３−エチルベンゼン基、３−トリフルオロメチルベンゼン基、又は５−フェニルチエン−２−イル基から選択される基である。
【００６７】
化合物の１つのグループは、式（１）を有し、式中のＥは、任意選択で置換されたシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、又はビシクロ［３．１．１］ヘプテニルから選択される。
【００６８】
基Ｅ上に存在してよい具体的な置換基は、ヒドロキシ基、又は任意選択で置換されたフェニル基若しくは単環式複素環式芳香族基、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、任意選択で置換された直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基（式中、任意選択のアルキル若しくはアルケニルの置換基は、特に、任意選択で置換されたフェニル基若しくは単環式複素環式芳香族基である）から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の基である。任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基の具体例としては、
が挙げられる。
【００６９】
化合物の１つの好ましいグループは、Ｅが１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のメチル基で置換されているものである。
【００７０】
本発明の化合物の１つの特定のグループにおけるＥは、１−シクロオクテニル基、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル基、アダマンチル基、又はシクロオクチル基である。本発明の化合物の１つのグループにおいて、Ｅは、特に、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル基である。
【００７１】
式（１）の化合物の環式脂肪族基又は複素環式脂肪族基上、特に、基Ｄ又は基Ｅの置換基上に存在してよい、１つの特定のグループの任意選択の置換基は、
、又は、任意選択で置換された直鎖若しくは分枝のＣ１〜３アルキル基（任意選択のアルキル置換基は、特に、
である）から選択される１つ、２つ、又は３つの基である。
【００７２】
式（１）の化合物上、特に、基Ｄ又は基Ｅの置換基上に存在してよい具体的な芳香族置換基又は複素環式芳香族置換基は、フッ素、塩素、臭素、直鎖若しくは分枝の
から選択される１つ、２つ、又は３つの原子又は基である。
【００７３】
本発明による化合物は、ＣＣＲ３などの他のケモカイン受容体と比べてＣＸＣＲ３受容体を示差的に阻害することから実証されているように、ＣＸＣＲ３受容体に結合するケモカインの強力且つ選択的な阻害物質である。この化合物のこのような作用の能力は、以下の実施例で記述するような試験を実施することによって簡単に決定することができる。
【００７４】
この化合物は、ケモカイン媒介性の細胞シグナル伝達の調節に有用であり、特にＴ細胞の不適切な輸送を伴う疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。本発明は、そのような用途、及び、このような疾患及び障害を治療するための医薬品を製造するために式（１）の化合物を使用することに拡大適用される。具体的な疾患としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び免疫調節異常が挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物を適用してよい具体的な用途には、（１）全身性アナフィラキシー、過敏性反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷によるアレルギーなどの炎症性疾患又はアレルギー性疾患；クロン病、潰瘍性の大腸炎、回腸炎、腸炎など炎症性の腸疾患、；膣炎；乾癬、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹など炎症性の皮膚疾患；血管炎；脊椎関節炎；強皮症；喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患など呼吸器のアレルギー性疾患、（２）関節炎（リウマチ及び乾癬）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、糸球体腎炎などの自己免疫疾患、（３）移植片拒絶反応（同種移植片拒絶反応及び移植片対宿主病を含む）、並びに、（４）疾患で起こる望ましくない炎症性反応を阻害できる他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、筋肉炎、神経変性疾患、アルツハイマー病、腸炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、及び糸球体腎炎などが含まれる。
【００７６】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、病因とは関係なく、前述の例示的な疾患の治療に、例えば、多発性硬化症、乾癬、リウマチ様関節炎、同種移植片拒絶反応及び移植片対宿主疾患の治療に有用である。
【００７７】
式（１）の化合物は、単独で使用することも、喘息及びアレルギー性疾患だけでなく、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症など自己免疫性の病態及び本明細書で記載した病態を含めて、炎症性で免疫調節に関する異常及び疾患を予防及び治療する上で関連した有用性を有する他の化合物と併用することもできる。
【００７８】
疾患を予防又は治療するために、本発明の化合物を薬剤組成物として投与することができる。本発明の別の態様によれば、本発明者らは、式（１）の化合物を、１種又は複数の製薬上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤とともに含む薬剤組成物を提供する。
【００７９】
本発明の代替組成物は、式（１）の化合物又はその塩、免疫抑制剤又は抗炎症剤から選択される追加の薬剤、及び製薬上許容される任意の担体、佐剤、又はビヒクルを含む。
【００８０】
本発明の薬剤組成物は、経口投与、口腔内投与、非経口投与、経鼻投与、局所投与、経膣投与、又は直腸投与に適した形態、或いは、吸入又は通気による投与に適した形態を取ることができる。
【００８１】
経口投与の場合は、薬剤組成物は、結合剤（例えばアルファ化コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）、崩壊剤（例えばポテトスターチ若しくはグリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）など製薬上許容される賦形剤とともに従来手段によって調製した、例えば、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤は、当技術分野で公知の手段によって被覆してよい。経口投与用の液状製剤は、例えば、液剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形態を取ることができ、或いは、使用前に水若しくは適切な他のビヒクルに溶解するための乾燥製品として提供してもよい。このような液状製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル、保存剤など製薬上許容される添加剤を用いて従来の手段によって調製することができる。製剤は、緩衝塩、矯味剤、着色剤、及び甘味剤を適宜含んでもよい。
【００８２】
活性化合物が制御放出されるように経口投与用製剤を適切に配合してもよい。
【００８３】
口腔内投与の場合は、組成物は、従来の方法で配合した錠剤又はトローチ剤の形態を取ることができる。
【００８４】
式（１）の化合物は、注射、例えばボーラス注射若しくは輸液などによる非経口投与用に配合することができる。注射用の製剤は、単位投与形態で、例えば、ガラスアンプルに入れても、或いは複数回投与用の容器、例えば、ガラスバイアル瓶に入れて提供してもよい。注射用の組成物は、油性ビヒクル若しくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳濁剤などの形態を取ることができ、また、懸濁化剤、安定化剤、保存剤、及び／又は分散化剤などの配合用薬剤を含んでよい。或いは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌したパイロジェンフリー水に使用前に溶解させるための散剤の形態でもよい。粒子による投与の場合は、式（１）の化合物で、微小な金粒子などの粒子表面をコーティングしてよい。
【００８５】
前述の製剤に加えて、式（１）の化合物を、デポ製剤として配合することもできる。このような長期間作用型の製剤は、埋め込みによって又は筋肉内注射によって投与することができる。
【００８６】
経鼻投与又は吸入による投与の場合は、本発明に従って使用する化合物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス、又は他の適切なガス若しくはガス混合物を用いて、加圧缶又はネブライザー用の状態にしたエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達される。
【００８７】
経膣投与又は直腸投与の場合は、式（１）の化合物を、坐剤として配合することができる。これらの製剤は、有効成分を、室温では固体であるが体温で液体となる適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料には、例えば、ココアバター、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００８８】
組成物は、望むなら、有効成分を含む１回投与量の製剤又は複数回投与量の製剤を含むことができるパック又は計量分配装置に入れて提供してもよい。パック又は計量分配装置に、投与説明書を添付してもよい。
【００８９】
具体的な状態の予防又は治療に必要な本発明の化合物の量は、選択する化合物、及び治療対象の患者の状態によって変わる。しかし、通常、１日投与量は、約１００ｎｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、経口投与若しくは口腔内投与では約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与では約１０ｎｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻投与又は吸入若しくは通気による投与では約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲でよい。
【００９０】
本発明の化合物は、以下に概略を記述するような、より詳細には以下の実施例におけるいくつかのプロセスによって調製することができる。ここに記述する反応の多くは、様々な化合物に適用することができ、また、本発明の化合物を生成するだけでなく、必要であればそれまでの中間体も生成することができる、公知の標準的な合成方法である。
【００９１】
以下のプロセスの記述において、示した式で使用する記号Ｄ、Ｅ、Ａｌｋ３、ｎ、ｍ、Ｒａ、Ｙ−、Ｒ１、及びＲ２は、別段の指示がない限り、式（１）に関係する前述の基を示すものと理解されたい。以下に記述する反応において、反応性の官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、チオ基、又はカルボキシ基が最終産物中で必要な場合に、反応物中でそれらの望ましくない反応への関与が起こるのを避けるために、これらを保護することが必要なことがある。通常の保護基を、標準実施法（例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、（１９９９年）及び本明細書の実施例を参照のこと）に従って使用することができる。いくつかの場合では、脱保護が、式（１）の化合物の合成における最終ステップとなることがあり、以下に記述する本発明によるプロセスは、このような保護基の除去にも拡大適用されるものと理解されたい。
【００９２】
したがって、本発明の別の態様によれば、式（１）の化合物は、反応式Ａで示す通常の方法を用いて、一般式（ｉ）のアミンから調製することができる。
【化２】
【００９３】
即ち、式（１）の化合物は、式（２）の化合物を、例えば室温で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、又はアルコール、例えばメタノール若しくはエタノールなどの溶媒或いはこれらの溶媒の混合物中で、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、又は臭化ベンジルなどのハロゲン化ベンジルのようなアルキル化剤と反応させることによって形成させることができる。
【００９４】
式（２）の化合物及びそれに続く任意の中間体は、当業者には既知の方法を用いて、又は、以下に記述する方法を用いて調製することができる。
【００９５】
即ち、式（２）の化合物（Ｒ１は水素原子で、Ｒ２は本明細書で定義するものである）は、反応式Ｂで示す通常の方法を用いて、一般式（ｉ）のアミンから調製することができる。
【化３】
【００９６】
即ち、式（ｉ）のアミンを、ほぼ室温で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの溶媒中で、アミン塩基、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、一般式（ｉｉ）のイソシアネートと反応させて、一般式（２）の化合物を生成させることができる。
【００９７】
一般式（ｉ）のアミンは、以下に示す一般的な反応式Ｃを用いて調製することができる。
【化４】
【００９８】
即ち、一般式（ｉｉｉ）のアミン（Ｐは適切な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）を、式Ｅ−Ａｌｋ３−Ｘの化合物（ｖ）（Ｘは、適切な脱離基（例えば、塩素や臭素などのハロゲン、又は、ｐ−トルエンスルホネートなどのアリールスルホニルオキシ基）である）と反応させて、一般式（ｖｉ）の化合物を生成させることができる。この反応は、ほぼ室温で、例えばアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの還流液中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実施することができる。
【００９９】
或いは、一般式（ｖｉ）の保護されたアミンは、式Ｅ−Ａｌｋ３ｂの化合物（ｉｖ）（Ａｌｋ３ｂはＡｌｋ３の適切な前駆体であり、例えば、Ａｌｋ３ｂは反応性カルボニルなどの反応性基を含む）を用いて、式（ｉｉｉ）の化合物を還元的にアルキル化することによって調製することができる。この反応は、当業者に既知の方法を用いて実現することができる。例えば、Ａｌｋ３ｂがアルデヒドであるとき、適切な条件は、ほぼ室温で、必要であれば酢酸などの酸の存在下で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、又はアルコール、例えばメタノール若しくはエタノールなどの溶媒中で、還元剤として適切な水素化ホウ素、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用することを含んでよい。オルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸トリエチル又はオルトギ酸トリメチルなどの脱水剤も反応に使用してよい。
【０１００】
式（ｖ）の化合物は、当業者に既知の標準の方法を用いて、一般式Ｅ−Ａｌｋ３−ＯＨのアルコール（ｖｉｉ）から調製することができる。例えば、Ｘがアリールスルホン酸エステルであるとき、これは、アルコール（ｖｉｉ）を、ジクロロメタンやテトラヒドロルフランなど適切な溶媒中で、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させることによって調製することができる。
【０１０１】
式（ｖｉｉ）の化合物は、本明細書で記述するような標準の酸化条件を用いて、式（ｉｖ）の化合物を調製するのにも使用してよい。
【０１０２】
式（ｖｉ）の中間体化合物を標準の方法、例えば、トリフルオロ酢酸や塩酸などの酸で処理することにより脱保護して、一般式（ｉ）のアミン出発物質（Ｒ２は水素原子である）を生成させることができる。これを、本明細書に記述する方法など当業者に既知の標準の技術を用いてアルキル化し、式（ｖｉ）のアミン（Ｒ２はアルキル基である）を生成させることができる。
【０１０３】
式（２）の化合物（Ｒ２は水素原子であり、Ｒ１は本明細書で定義するものである）は、反応式Ｄで示す通常の方法によって、調製することもできる。
【化５】
【０１０４】
即ち、式（ｖｉｉｉ）のイソシアネートを、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの溶媒中で、アミン塩基、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（ｉｘ）のアミンと反応させて、一般式（２）の化合物を生成させることができる。
【０１０５】
式（２）の化合物を調製する反応の順序が変えられることもさらに理解されたい。したがって、例えば、式（ｘ）のアミン
【化６】
（式中のＰは上記で定義済みである）を前述の反応を用いて一般式（ｉｉ）のイソシアネートと反応させて、式（ｘｉ）の化合物を生成させることができる。或いは、式（ｘ）のアミン（Ｒ２は水素原子である）を、例えば、当業者に既知の条件でトリホスゲンやクロロギ酸トリクロロメチルなど適切な試薬を用いてイソシアネートに変換し、それに続いて式（ｉｘ）のアミンと反応させることができる。得られる式（ｘｉ）の尿素を、
【化７】
当業者に既知の方法を用いて脱保護し、本明細書で記述する方法などの標準技術を用いて、一般式（ｉｖ）又は（ｖ）の化合物と反応させることができる。
【０１０６】
式（１）又は（２）の化合物の合成は、当業者には公知のコンビナトリアル合成法やパラレル合成法など高スループットの方法によって行うことができる。
【０１０７】
式（ｉ）〜（ｘｉ）の中間体、及び式（１）の化合物を得るのに必要な他の任意の中間体は、市販されていなくても、「Ｒｏｄｄの炭素化合物の化学（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、１〜１５巻及び補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）」、「Ｆｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒの有機合成のための試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１〜１９巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）」、「複素環式化合物の化学全書（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ他編、１〜８巻、１９８４年、及び１〜１１巻、１９９４年（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）」、「有機官能基変換全書（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ他編、１〜７巻、１９９５年（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）」、「有機合成全書（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔｒｏｓｔ及びＦｌｅｍｍｉｎｇ編、１〜９巻（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１年）」、「有機合成用試薬百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、１〜８巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５年）」、「Ｌａｒｏｃｋの有機変換全書（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）」、及び「Ｍａｒｃｈの上級有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９２年）」などの参考文献で発表されている手順に従い、当業者に既知の方法によって調製することができる。
【０１０８】
例えば、一般式（ｉｉ）又は（ｖｉｉｉ）のイソシアネートは、適切なアミン前駆体を、当業者に既知の条件でトリホスゲンやクロロギ酸トリクロロメチルなど適切な試薬と反応させることによって調製することができる。
【０１０９】
式（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｘ）、又は（ｘ）のアミン前駆体は、市販されていないときは、公知の文献の方法を用いて調製することができる。
【０１１０】
式（１）の化合物、又は先行する任意の中間体は、置換反応、酸化反応、還元反応、又は開裂反応を使用する１種又は複数の標準の合成方法によってさらに誘導体化できることを理解されたい。具体的な置換手法には、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順が含まれる。これらの方法を、適切な官能基がその中に存在する式（１）の他の化合物を得、又は修飾するのに使用してよいことも理解されたい。
【０１１１】
例えば、エステル基を、エステルの性質に応じて酸触媒又は塩基触媒を用いて加水分解することにより、対応する酸［−ＣＯ２Ｈ］に変換することができる。酸触媒又は塩基触媒による加水分解は、例えば、有機酸又は無機酸、例えば水性溶媒中のトリフルオロ酢酸やジオキサンなどの溶媒中の塩酸などの無機酸、或いは、水溶性アルコール、例えば水溶性メタノール中のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムで処理することによって実現することができる。同様に、酸［−ＣＯ２Ｈ］を、例えば、エタノールなどのアルコール溶媒を還流させた中で水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して対応するニトリル［−ＣＮ］を加水分解することによって、調製することもできる。
【０１１２】
別の実施例では、−ＯＨ基を、例えば、メタノールなどの溶媒中でリチウムアルミニウム水素化物や水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物を使用して、還元により、対応するエステル又はアルデヒド［−ＣＨＯ］から生成させることができる。或いは、アルコールを、テトラヒドロフランなどの溶媒中で例えばリチウムアルミニウム水素化物を使用して、対応する酸［−ＣＯ２Ｈ］を還元することによって調製することもできる。
【０１１３】
アルコール基を、当業者に既知の条件を用いて、ハロゲン原子、又は、アルキルスルホニルオキシ基（例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ基）やアリールスルホニルオキシ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）などのスルホニルオキシ基のような脱離基に変換することができる。例えば、アルコールを、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を生成させることができる。塩基、例えばトリエチルアミンもこの反応に使用してよい。
【０１１４】
アルデヒド基［−ＣＨＯ］を、公知の条件で対応するアルコールを酸化することによって得ることができる。例えば、ペルヨージナン、例としてＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎなどの酸化剤を、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン溶媒中で使用する。代替の酸化法では、例えば、塩化オキサリルを用いてジメチルスルホキシドを適切に活性化し、次にアルコールを加え、続いてトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加して反応を停止させる。この反応に適切な条件は、適切な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例としてジクロロメタンを−７８℃で使用した後、続いて室温まで温めることでよい。
【０１１５】
α，β−不飽和アルデヒド、例えば、式ＯＨＣＥ（Ｅはシクロアルケニルである）は、対応するアリルニトロ化合物を加水分解することによって、調製することができる。これは、例えば、アリルニトロ化合物を、ナトリウムメトキシドやカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基で処理し、続いて緩衝処理した三塩化チタン水溶液を加えることによって実現することができる。アリルニトロ化合物は、ニトロメタンを対応するケトンに求核付加させ、続いて水を除去することによって、調製することができる。この反応に適切な条件は、Ｎ，Ｎジメチルエチレンジアミンなどのアミン塩基の存在下で、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ条件下でトルエン中で還流させることとしてよい。これらのアルデヒドを、本明細書に記載する条件を用いて、還元的アルキル化で使用して式（１）（Ａｌｋ３は−ＣＨ２−である）の化合物を生成させることができることを理解されたい。
【０１１６】
別の実施例では、一級アミン基（−ＮＨ２）又は二級アミン基（−ＮＨ−）を、ほぼ室温で、必要であれば酢酸などの酸の存在下で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、アセトンなどのケトン、又はエタノールなどのアルコールなどの溶媒中で、アルデヒド、及び水素化ホウ素、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム若しくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元的アルキル化プロセスを用いて、アルキル化することができる。
【０１１７】
別の実施例では、アミン基［−ＮＨ２］を、室温で、アルコール、例えばエタノールなどの溶媒中で、対応するイミドをヒドラジンと反応させることにより、加水分解によって得ることができる。
【０１１８】
別の実施例では、ニトロ基［−ＮＯ２］を、例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又はアルコール、例えばエタノールなどの溶媒中で、金属触媒、例えばカーボンなどの支持体上のパラジウムの存在下で例えば水素を使用する、触媒を用いた水素化によって、或いは、塩酸などの酸の存在下で例えばスズや鉄などの金属を使用して化学的還元を行うことによって、アミン［−ＮＨ２］に還元することができる。
【０１１９】
別の実施例では、アミン基（−ＣＨ２ＮＨ２）を、例えば、場合によっては、室温から還流温度までの温度で、アンモニア溶液の存在下で、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル、又はアルコール、例えばメタノール若しくはエタノールなどの溶媒中で、金属触媒、例えばカーボンなどの支持体上のパラジウム若しくは「Ｒａｎｅｙ（商標）」ニッケルの存在下で、例えば水素を使用する、接触水素化により、或いは、０℃から還流温度までの温度で、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテルなどの溶液中で、例えば金属水素化物、例として、リチウムアルミニウム水素化物を使用して化学的還元を行うことにより、ニトリル（−ＣＮ）を還元することによって得ることができる。
【０１２０】
化合物中の芳香族のハロゲン置換基を、テトラヒドロフランなどの溶液中で、場合によっては低温、例えば約−７８℃で、塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムやｔ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基とのハロゲン金属交換反応にかけ、次に、求電子試薬によって反応を停止させ、所望の置換基を誘導することができる。即ち、例えば、ホルミル基を、求電子試薬としてジメチルホルムアミドを用いることによって誘導することができ、チオメチル基を、求電子試薬としてジメチルジスルフィドを用いることによって誘導することができる。
【０１２１】
式（１）の化合物のＮ−オキシドを、例えば、高温、例えば約７０〜８０℃で酢酸などの酸の存在下で、過酸化水素などの酸化剤を使用して対応する窒素塩基を酸化させることにより、又はその代わりに、室温で溶媒、例えばジクロロメタン中で過酢酸などの過酸と反応させることにより、調製することができる。
【０１２２】
式（１）の化合物の塩は、式（１）の化合物を、従来の手順を用いて、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテルやエタノールなどのアルコールのような有機溶媒、又は水性溶媒中で、適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。式（１）の化合物の塩を、従来のイオン交換クロマトグラフィー法を用いて、他の塩と交換することができる。
【０１２３】
式（１）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、これを、鏡像異性体．を分離する適切な従来の手順のいずれかを用いて、対応する鏡像異性体の混合物から生成させることができる。
【０１２４】
したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（１）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基とを反応させることによって、調製することができる。次いで、ジアステレオマーを、任意の従来手段、例えば、結晶化によって分離し、所望の鏡像異性体を、例えば、ジアステレオマーが塩であるような場合には酸で処理することによって、回収する。
【０１２５】
別の分割プロセスでは、式（１）のラセミ体を、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。或いは、望むなら、特定の鏡像異性体を、前述のプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。
【０１２６】
本発明の特定の幾何異性体を得ることが望まれる場合は、中間体又は最終産物に対して、クロマトグラフィー、再結晶、及び他の従来の分離手順を使用することもできる。
【０１２７】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。すべての温度の単位は℃である。試薬調製の実験詳細を示していない場合、それらは、市販されているか、又は文献で知られており、それらのＣＡＳ登録番号を引用する。これらの化合物を、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ（Ｔｈｅｏｄｏｒ−Ｈｅｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ １０８、Ｄ−６０４８６ フランクフルト、ドイツ）が提供するＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍを用いて命名する。
【実施例】
【０１２８】
別段の指示がない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで得た。
【０１２９】
以下のＬＣＭＳ条件を使用して、本明細書に報告する保持時間を得た。
ＬＣＭＳ条件：
ＨＰ１１００（ダイオードアレイ）をＦｉｎｎｉｇａｎ ＬｃＱ Ｄｕｏ質量分析装置に連結。
カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）１００×４．６ｍｍ、粒子サイズ５μｎの分析用カラム
カラム温度：３５℃
移動相： Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０８％ギ酸
Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０８％ギ酸
流速：３ｍｌ／分
勾配：時間（分）：Ｂの組成比（％）
０．０ ９５．０
４．４０ ５．０
５．３０ ５．０
５．３２ ９５．０
６．５０ ９５．０
実行時間： ６．５０分
通常の注入量：１０μｌ
検出波長：２１０ｎｍ
予備的ＬＣ条件（ＨＰＬＣ）：
ＭａｓｓＬｙｎｘセットアップ
カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）１００×２１．２ｍｍ、粒子サイズ５μｎのＰＲＥＰ
カラム温度：室温
移動相： Ａ：水＋０．０８％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ギ酸
勾配：ＬＣＭＳスクリーン中での試料の保持に応じて可変
実行時間：１０分
流速：２０ｍｌ／分
通常の注入量：２０ｍｇ／ｍｌ溶液を０．８ｍｌ
検出波長：２１０ｎｍ及び２５４ｎｍ
使用する略語：
ＤＣＭ−ジクロロメタン ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ−メタノール ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸 ＢＯＣ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３−重水素化クロロホルム ＤＭＳＯ−ｄ６−重水素化ジメチルスルホキシド
メタノール−ｄ４−重水素化メタノール ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０１３０】
中間体１
［１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルハイドロクロライド［ＣＡＳ Ｎｏ．７３８７４−９５−０］（１．６３ｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２０ｍｌ）を加えた。６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−カルバルデヒド［ＣＡＳ Ｎｏ．１８４８６−６９−６］（１．２６ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を、炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて淡黄色の油を得た（２．９１ｇ）。シリカカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、無色の固体として表題の化合物が得られた（１．７５ｇ）。
保持時間 ２．２５分、Ｍ＋Ｈ ３３５
【０１３１】
中間体２
１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルアミンビスヒドロクロリド
中間体１（１．７５ｇ）をＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ、１．０Ｍ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、濾過により白い沈殿物を回収し、表題の化合物を得た（１．４４ｇ）。
保持時間 １．１７分、Ｍ＋Ｈ ２３５
【０１３２】
中間体３
［１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
中間体１（３６８ｍｇ）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４溶液（１４ｍｌ、１．０Ｍ）を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。イソプロパノール（約５ｍｌ）を注意深く加え、続いてＨ２Ｏ（０．１５６ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．１５６ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（０．４６９ｍｌ）を加えた。１時間攪拌後、灰色の沈殿物を濾過して取り除き、濾液を濃縮して、黄色い油として表題の化合物を得た（２５０ｍｇ）。
保持時間 １．１０分、Ｍ＋Ｈ ２４９
【０１３３】
中間体４
１−［１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−（３−エチルフェニル）尿素
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体２（６１４ｍｇ）及びジイソプロピルアミン（０．７０ｍｌ）の冷却した溶液（−７８℃）に、３−エチルフェニルイソシアナート（３００ｍｇ）を加え、続いて、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）、及び塩水（２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、無色の固体として表題の化合物が得られた（６００ｍｇ）。
保持時間 ２．３８分、Ｍ＋Ｈ ３８２
【０１３４】
中間体５
１−［１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素
トリフルオロメタトリルイソシアネート（３８ｍｇ）に、乾燥ＤＣＭ中の中間体３溶液（１．０ｍｌ、０．２Ｍ）を加えた。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって表題の化合物を得た（３２ｍｇ）。
保持時間 ２．４６分、Ｍ＋Ｈ ４３６
【０１３５】
中間体６の化合物を、中間体５と同様の方法で調製した。
【０１３６】
中間体６
１−［１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）尿素
５−フェニル−２−チエニルイソシアネート（４０ｍｇ）及び乾燥ＤＣＭ中の中間体３溶液（１．０ｍｌ、０．２Ｍ）から得た（４２ｍｇ）。
保持時間 ２．５４分、Ｍ＋Ｈ ４５０
【０１３７】
（実施例１）
１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）−４−［３−（３−エチルフェニル）−ウレイド］−１−メチルピペリジニウム；ヨウ化物
中間体４を、乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。生じた沈殿物を濾過して分離し、白色の固体として表題の化合物を得た（８ｍｇ）。
保持時間 ２．４９分、Ｍ＋３９６
【０１３８】
実施例２〜３の化合物を、実施例１の化合物と同様の方法で調製した。
【０１３９】
（実施例２）
１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）−１−メチル−４−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ピペリジニウム；ヨウ化物
中間体５（４ｍｇ）から。３ｍｇ生成。
保持時間 ２．５３分、Ｍ＋４５０
【０１４０】
（実施例３）
１−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イルメチル）−１−メチル−４−［１−メチル−３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）ウレイド］ピペリジニウム；ヨウ化物
中間体６（７．５ｍｇ）から。５ｍｇ生成
保持時間 ２．６７分、Ｍ＋４６４
【０１４１】
生物学的分析
本発明の化合物の活性及び選択性を実証するために、以下の分析を使用した。
【０１４２】
ケモカインカルシウム分析
ケモカインのその受容体への結合の阻害を判定するために、以下の分析を使用することができる。
【０１４３】
ヒトＣＸＣＲ３で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を９６ウェル、黒色、透明ボトムの組織培養プレートに蒔き、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で一晩インキュベートした。培養培地を穏やかにウェルから除去し、３μＭ Ｆｌｕｏ−４及び０．０３％プルロン酸を含む洗浄バッファー（ハンクス液、０．２％ＢＳＡ及び２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む、ｐＨ ７．２）で置き換えた。このプレートを１〜２時間、３７℃でインキュベートし、静かに洗浄し、ウェル当たり１００μｌの洗浄バッファーを加えた。
【０１４４】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、さらに、洗浄バッファー中で希釈して、ＤＭＳＯ濃度を０．８％にした（「ＦＬＩＰＲ（登録商標）」中の分析プレートに加えるときは０．２％まで薄めた）。
【０１４５】
「ＦＬＩＰＲ（登録商標）」（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、分析を実施した。化合物を、１０秒のベースライン後に分析プレートに加えた。希釈したヒト組換えＩＴＡＣ、ＩＰ−１０、又はＭＩＧをさらに２分後に加えた。化合物の活性を、対照のＤＭＳＯ溶媒での阻害に対する比率として計算した。
【０１４６】
本発明の化合物、例えば、実施例の化合物は、ＩＴＡＣ、ＩＰ−１０、又はＭＩＧがそれらの受容体（ＣＸＣＲ３）に結合するのを、５μｍで５０％超の活性で阻害することができる。この分析では、本発明のほとんどの活性化合物のＩＣ５０値は約１μＭ以下である。
【０１４７】
上記の分析は、ＣＸＣＲ３をＣＣＲ３など代替のケモカイン受容体で置き換え、そのような受容体に結合することが知られているエオタキシンなどのケモカインを使用することによって、本発明の化合物の選択性を決定するのにも使用することができる。
【０１４８】
このようにして、本発明の化合物が、ＣＸＣＲ３の選択的な阻害物質であることを示すことができる。即ち、例えば、実施例の化合物は、ＣＣＲ３など他のケモカイン受容体に対してよりも、ＣＸＣＲ３に対して少なくとも５倍選択性が高い。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物、
【化１】
［式中、
ｍ及びｎは、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ０又は整数１若しくは２であり、
Ａｌｋ３は、共有結合又は直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキレン鎖であり、
Ｒ１及びＲ２は、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分枝のＣ１−６アルキル基であり、
Ｄは、任意選択で置換された芳香族基又は複素環式芳香族基であり、
Ｅは、任意選択で置換されたＣ７〜１０シクロアルキル基、Ｃ７〜１０シクロアルケニル基、又はＣ７〜１０多環式脂肪族基であり、
Ｒａは任意選択で置換されたアルキル基であり、
Ｙは、製薬上許容される対イオンである］
及びその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、或いはＮ−オキシド化合物。
【請求項２】
ｍ及びｎが同じものでも異なるものでもよく、それぞれ０又は整数１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍ及びｎがそれぞれ整数１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｌｋ３が−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｌｋ３が−ＣＨ２−鎖である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜３基である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、任意選択で置換されたフェニル基、１−若しくは２−ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチルジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、又はイソチアゾリル基である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが、任意選択で置換されたシクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、アダマンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、又はビシクロ［３．１．１］ヘプテニル基である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが、１−シクロオクテニル基、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル基、アダマンチル基、又はシクロオクチル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物を、１種又は複数の製薬上許容される担体、賦形剤又は希釈剤とともに含む薬剤組成物。
【請求項１１】
炎症性疾患、自己免疫疾患、及び免疫調節異常の治療に使用するための、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１】
式（１）の化合物、
【化１】
［式中、
ｍ及びｎは、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ０又は整数１若しくは２であり、
Ａｌｋ３は、共有結合又は直鎖若しくは分枝のＣ１〜６アルキレン鎖であり、
Ｒ１及びＲ２は、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又は直鎖若しくは分枝のＣ１−６アルキル基であり、
Ｄは、任意選択で置換された芳香族基又は複素環式芳香族基であり、
Ｅは、任意選択で置換されたＣ７〜１０シクロアルキル基、Ｃ７〜１０シクロアルケニル基、又はＣ７〜１０多環式脂肪族基であり、
Ｒａは任意選択で置換されたアルキル基であり、
Ｙは、製薬上許容される対イオンである］
及びその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、或いはＮ−オキシド化合物。
【請求項２】
ｍ及びｎが同じものでも異なるものでもよく、それぞれ０又は整数１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍ及びｎがそれぞれ整数１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｌｋ３が−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｌｋ３が−ＣＨ２−鎖である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、同じものでも異なるものでもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜３基である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、任意選択で置換されたフェニル基、１−若しくは２−ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチルジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、又はイソチアゾリル基である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが、任意選択で置換されたシクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、アダマンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、又はビシクロ［３．１．１］ヘプテニル基である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが、１−シクロオクテニル基、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル基、アダマンチル基、又はシクロオクチル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物を、１種又は複数の製薬上許容される担体、賦形剤又は希釈剤とともに含む薬剤組成物。
【請求項１１】
炎症性疾患、自己免疫疾患、及び免疫調節異常の治療に使用するための、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【公表番号】特表２００６−５２３６５９（Ｐ２００６−５２３６５９Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６１１０（Ｐ２００６−５０６１１０）
【出願日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００１５５９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９４３８１
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（５０１４６０６９３）セルテック アール アンド ディ リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００１５５９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９４３８１
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（５０１４６０６９３）セルテック アール アンド ディ リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
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