ケモカイン受容体結合性化合物
ケモカイン受容体、特に、ＣＣＲ５の活性を調節する化合物を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年１２月６日に申請された、米国暫定出願番号第６０／８７３，１２１号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に援用される。
技術分野
本発明は、概して、新規化合物、医薬組成物、およびその使用に関する。より具体的には、これらの新規化合物は、ケモカイン受容体活性のモジュレータ、特に、ケモカイン受容体ＣＣＲ５のモジュレータであり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対する予防効果をさらに示す。別の態様において、本発明の化合物は、様々な炎症および自己免疫疾患の治療および予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
複合体を調節すること、ならびにリンパ系細胞および血管外遊出の運動、および白血球の組織浸潤に重要な一連の複雑で重複する生物学的活性を調節することにより、少なくとも部分的に機能する約４０のヒトケモカインが説明されてきた。（Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（１９９８）７：１−１８を参照のこと）。これらの走化性サイトカイン、またはケモカインは、炎症部位にマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を誘引するために、広範な様々の細胞により放出される、約８〜１０ｋＤａの大きさのタンパク質のファミリーを構成し、免疫系の細胞の熟成における役割も果たす。ケモカインは、三次構造の維持に関与する４つの保存システインから成る、共通の構造モチーフを共有すると考えられる。「ＣＣ」またはβ−ケモカインおよび「ＣＸＣ」またはα−ケモカインの２つの主要なケモカインのサブファミリーがあるが、最初の２つのシステインは、単一のアミノ酸、すなわち、ＣＸＣにより分離されるか、または隣接、すなわち、ＣＣであるかに依存する。
【０００３】
これらのケモカインは、「ケモカイン受容体」と称されるＧタンパク質結合７膜貫通タンパク質のファミリーに属する細胞表面受容体に特異的に結合し、これらの受容体を通して生物学的活性を媒介する。ケモカイン受容体は、受容体の天然リガンドを構成するケモカインに基づき分類される。β−ケモカインのケモカイン受容体は、「ＣＣＲ」と名付けられ、α−ケモカインのそれらは、「ＣＸＣＲ」と名付けられる。これらのケモカイン受容体は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４を含むが、これらに限定されない（完全な論評については、Ｍｕｒｐｈｙ，ｅｔ．ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２０００）５２：１４５−１７６を参照のこと）。
【０００４】
ケモカインは、炎症の開始および維持において、主要な介在物質であると考えられる（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ；Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、Ｃ．Ｈｅｒｂｅｒｔ編集；Ｍｕｒｄｏｃｈ，ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：３０３２−３０４３を参照のこと）。より具体的には、ケモカインは、損傷後の血管形成および再内皮化中の増殖、移動、分化を含む、内皮細胞機能の調節に重要な役割を果たすことが発見された。（Ｇｕｐｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ（１９９８）７：４２８２−４２８７）。ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５の双方は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の原因に関与している。
【０００５】
大抵の場合、ＨＩＶは、標的細胞のＣＤ４受容体に、ｇｐ１２０外被タンパク質を介して、最初に結合する。立体構造変化は、ＣＣＲ５等のケモカイン受容体への後続の結合を生じる、ｇｐ１２０で起こると考えられる（Ｗｙａｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）２８０：１８８４−１８８８）。感染で続いて生じるＨＩＶ−１分離株は、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体に結合する。ＣＤ４受容体に最初に結合する必要がなく、ケモカイン受容体への別の関連するレトロウイルスであるネコ免疫不全ウイルスの観察された結合は、ケモカイン受容体が、免疫不全レトロウイルスに対する根本的で絶対的な受容体であり得ることを示唆する。
【０００６】
ＨＩＶによるＣＤ４への最初の結合後、異なるメンバーが、ＨＩＶ−１のマクロファージ向性（Ｍ向性）およびＴ株細胞（Ｔ向性）分離株の融合補助因子として作用する、ケモカイン受容体ファミリーのメンバーにより媒介される、ウイルス−細胞融合が生じる（Ｃａｒｒｏｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７６：２７３−２７６；Ｆｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２：８７２−８７７；Ｂｌｅｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：８２９−８３３；Ｏｂｅｒｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：８３３−８３５；Ｃｏｃｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）２７０：１８１１−１８１５；Ｄｒａｇｉｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１：６６７−６７３；Ｄｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１：６６１−６６６；Ａｌｋｈａｔｉｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２：１９５５−１９５８）。患者内の感染経過中、大部分のＨＩＶ粒子は、Ｍ向性からより攻撃的な病原体のＴ向性ウイルス表現型に変化する（Ｍｉｅｄｅｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｅ．Ｒｅｖ．（１９９４）１４０：３５；Ｂｌａａｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２０００）９７：１２６９−１２７４；Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９６）７０：８３５５−８３６０；Ｔｅｒｓｍｅｔｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）６２：２０２６−２０３２；Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：４４００−４４０８；Ｓｃｈｕｉｔｅｍａｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ（１９９２）６６：１３５４−１３６０）。Ｍ向性ウイルス表現型は、ＣＣＲ５受容体の結合後、細胞に侵入するウイルスの能力と相関するが、Ｔ向性ウイルス表現型は、ＣＸＣＲ４受容体と結合および膜融合した後の細胞へのウイルス侵入と相関する。臨床的に、知見は、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４において遺伝的な変異を所有する患者は、ＨＩＶ感染に抵抗性があるまたは感受性が低いと考えられることを示唆する（Ｌｉｕ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９６）８６：３６７−３７７；Ｓａｍｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：７２２−７２５；Ｍｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．（１９９７）３：３３８−３４０；Ｍｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２：６０４０−６０４７；Ｏｂｒｉｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３４９：１２１９；Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ（１９９７）１３：１３５７−１３６６；Ｒａｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１：３２１９−３２２７；Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３４９：１２１９−１２２０）。
【０００７】
そのような多数のケモカイン受容体が細胞へのＨＩＶ侵入を媒介することが報告されているにもかかわらず、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４が、広範な様々のＨＩＶ−１菌株により使用される唯一の生理的に適関連性のある共受容体であると考えられる（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２：９３０７−９３１２；Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：３４４３−３４４８；Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）７２：８４５３−８４５７）。ＣＸＣＲ４を使用するＴ向性ウイルスの融合および侵入は、天然のＣＸＣ−ケモカイン間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）により阻害される。一方、ＣＣＲ５を使用するＭ向性ウイルスの融合および侵入は、天然のＣＣケモカイン、つまり、正常Ｔ細胞が発現分泌すると調節される物質（ＲＡＮＴＥＳまたはＣＣＬ５）、およびマクロファージ炎症タンパク質（それぞれ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βまたはＣＣＬ３および４）により阻害される。ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＬ１２またはプレＢ細胞刺激因子（ＰＢＳＦ）として知られる。
【０００８】
しかしながら、ケモカイン受容体のそれらの天然リガンドへの結合は、ＨＩＶ感染の介在物質としてのみ以上の、より進化的で中心的な役割を果たすと考えられる。天然リガンドであるＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４ケモカイン受容体への結合は、重要なシグナル伝達機構を提供する。ＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１欠損マウスは、小脳、心臓および消化管異常を示し、子宮内で死亡する（Ｚｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４；Ｔａｃｈｉｂａｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４；Ｎａｇａｓａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：６３５−６３８）。ＣＸＣＲ４欠乏マウスは、造血欠損も示す（Ｎａｇａｓａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：６３５−６３８）。さらに、白血球および造血前駆細胞を発現するＣＸＣＲ４のＳＤＦ−１への移動は、骨髄におけるＢ細胞系列およびＣＤ３４＋前駆細胞の局在性を維持するために重要であると考えられる（Ｂｌｅｕｌ，ｅｔ ａｔｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９８）１８７：７５３−７６２；Ｖｉａｒｄｏｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９８）７７：１９５−１９７；Ａｕｉｔｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８５：１１１−１２０；Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８３：８４５−８４８；Ｑｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９９）１０：４６３−４７１；Ｌａｔａｉｌｌａｄｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９５：７５６−７６８；Ｉｓｈｉｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６３：３６１２−３６２０；Ｍａｅｋａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００）３９：９０−１００；Ｆｅｄｙｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６：６６７−６７３；Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：３２８９−３２９６）。
【０００９】
ＣＸＣＲ４に結合するとＳＤＦ−１により提供されるシグナルは、腫瘍細胞増殖および腫瘍成長に付随する血管形成の調節に重要な役割も果たし得る。（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、；Ｂ．Ｊ．Ｒｏｌｌｉｎｓ編集；Ａｒｅｎｂｕｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．（１９９７）６２：５５４−５６２；Ｍｏｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｍｅｄ．（１９９８）４６：１１３−１２０；Ｍｏｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ（１９９８）８：５１−５８；Ｓｅｇｈａｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）６９：９９−１０４を参照のこと）。既知の血管形成成長因子ＶＥＧ−ＦおよびｂＦＧＦ、内皮細胞のＣＸＣＲ４の上方調節、ならびにＳＤＦ−１は、生体内での血管新生を誘発し得る（Ｓａｌｃｅｄｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９９）１５４：１１２５−１１３５）。さらに、ＣＸＣＲ４を発現する白血病細胞は、ＳＤＦ−１を発現するリンパ節および骨髄間質細胞に移動して癒着する（Ｂｕｒｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９４：３６５８−３６６７；Ａｒａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２０００）６４：３２３−３３２；Ｂｒａｄｓｔｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０００）１４：８８２−８８８）。
【００１０】
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合も、アテローム性動脈硬化の病原（Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ（２０００）８６：１３１−１３８）、腎同種移植片拒絶（Ｅｉｔｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９８）６６：１５５１−１５５７）、ぜんそく、およびアレルギー性気道炎症（Ｙｓｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｇｙ（１９９８）２８：１０４−１０９；Ｎａｇａｓｅ，Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０００）１６４：５９３５−５９４３；Ｇｏｎｚａｌｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６５：４９９−５０８）、アルツハイマー病（Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９９）５：３２−４１）ならびに関節炎（Ｎａｎｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６４：５０１０−５０１４）に関与している。
【００１１】
血小板も、活性化によりケモカインＲＡＮＴＥＳを分泌することを示し、内皮上のＡＮＴＥＳの存在は、内皮下層でのマクロファージの泡沫細胞変換がアテローム形成において中心的な工程であるため、アテローム発生の重要なステップである、炎症性内皮上の単球の抑止を促進する（Ｔａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２：１７６５−１７７６）。したがって、直接的または間接的なＣＣＲ５受容体へＲＡＮＴＥＳの結合の阻害または抑制は、アテローム性動脈硬化の発生を潜在的に激弱する可能性がある。例えば、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳも、活性内皮下層への単球の結合を阻害することを示している（Ｔａｎ、ｅｔ ａｌ．，上記）
ケモカインとその受容体との間の関係をより理解するために、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体を介してＨＩＶの融合、侵入および複製を遮断する最新の実験が、有用な治療方針を示唆すると考えられるモノクローナル抗体または小分子の使用を通して実施された（Ｓｃｈｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８３−１３８８；Ｓｃｈｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）３５：１４７−１５６；Ｂｒｉｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９９４）４２：３９７１−３９８１；およびＢｒｉｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｃｙｌａｍ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＨＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｈ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，ｐ．１６１−２２９，ＪＡＩ ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、Ｅ．Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ編集）。バイサイクラム等の小分子は、ＣＣＲ５ではなく、特異的にＣＸＣＲ４に結合すると考えられる（Ｄｏｎｚｅｌｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９８）４：７２−７７）。これらの実験は、生体外の標的細胞へのＨＩＶ侵入および膜融合に干渉することを実証した。
【００１２】
バイサイクラムは、侵入にＣＸＣＲ４を使用するネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）の融合および複製を阻害することも示した（Ｅｇｂｅｒｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ（１９９９）７３：６３４６−６３５２）。ＣＣＲ５遮断薬は、モノクローナル抗体を含み、それらのいくつかは、ケモカイン結合ではなくＨＩＶ共受容体活性、ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳおよびＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ等のケモカイン誘導体の切断片、およびウイルス性ケモカインＫＳＨＶｖＭＩＰ−ＩＩを選択的に遮断し、全てが、選択的ではなく、ケモカインおよびＨＩＶの双方がＣＣＲ５との干渉を遮断する（Ｍｕｒｐｈｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２０００）５２：１４５−１７６により概説）。
【００１３】
さらなる実験は、バイサイクラムは、ＳＤＦ−１に応答して、１２５Ｉ標識ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合およびシグナル伝達（細胞内カルシウムでの増加により示される）を用量依存的に阻害することを示した。したがって、バイサイクラムも、天然ケモカインである間質由来因子またはＳＤＦ−１αのＣＸＣＲ４への結合から生じるシグナル伝達に対し、アンタゴニストとして機能した。バイサイクラムは、非ＨＩＶ感染細胞でＨＩＶｇｐ１２０（外被）アポトーシス誘発も阻害した（Ｂｌａｎｃｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２０００）４４：５１−５６）。
【００１４】
抗ＭＩＰ−１αとの受動免疫は、マウスでのコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）の発現を遅延し、重症度を低減することを示したが、ＣＩＡモデルは、ヒト関節リウマチを表す確立されたマウスモデルである（Ｓｚｅｋａｎｅｃｚ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＰ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５（２００３），ｐ．１５−２１）。他の研究も、ＣＣＲ５受容体を遮断する薬剤が多発性硬化症の治療の合理的なアプローチを提供し得ることを示している。抗ＭＩＰ−１α抗血清の投与は、多発性硬化症のゲッ齒類モデルである、実験的アレルギー脳脊髄炎を有するマウスでのＰＢＭＣによるＣＮＳ浸潤を予防することを示している（Ｂａｌａｓｈｏｖ，Ｋ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９９）９６：６８７３−６８７８）。
【００１５】
移植心臓の慢性拒絶反応または心臓同種移植片脈管障害（ＣＡＶ）および急性腎臓同種移植片拒絶反応を含む他の研究は、ＣＣＲ５等のケモカイン受容体の遮断は、このような疾患の治療または予防の独特の治療アプローチを提供し得ることを示している（Ｙｕｎ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００４）１０９：９３２−９３７、Ｐａｎｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００４）７８：１３４１−１３５０）。例えば、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳを有するケモカイン受容体ＣＣＲ１およびＣＣＲ５の拮抗作用は、移植心臓への単核細胞補充を削減することによりＣＡＶ発生を減弱した。Ｍｅｔ−ＣＣＬ５、ＣＣＲ１のアンタゴニストおよびＣＣＲ５がテストされ、乳腺腫の成長を阻害することを示した（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００３）６３：８３６０−８３６５）。
【００１６】
上述の通り、ケモカインは、重要な役割を果たし、自己免疫疾患、同種移植片拒絶反応、感染、アレルギー、腫瘍、および血管異常等での広範な様々のヒト疾患で示された。ＨＩＶ感染での寄与的役割に加え、ケモカイン受容体ＣＣＲ５は、多発性硬化症および実験的自己免疫性脳脊髄炎、関節リウマチ、腸炎症、同種移植片拒絶反応、ぜんそく、および循環器疾患を含む、中枢神経系の炎症性脱髄疾患等の疾患に関与している（Ｇｅｒａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）２：１０８−１１５およびＬｕｓｔｅｒ，Ａ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：４３６−４４５で概説）。ＣＣＲ５受容体は、Ｔリンパ球、およびマクロファージ上に発現し、神経細胞、星状細胞、毛細血管内皮細胞、上皮、血管平滑筋、および線維芽細胞上のＣＣＲ５の報告が発表されている。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α／βに加え、ＣＣＲ５受容体に結合する天然リガンドは、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ−２またはＣＣＬ８）である。
【００１７】
参照により、その全体が本明細書に援用される、米国特許第５，５８３，１３１号、第５，６９８，５４６号、第５，８１７，８０７号、第５，０２１，４０９号、および第６，００１，８２６号は、生体外テストで、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ２に対して活性である環状化合物を開示している。これらの化合物は、免疫系のある細胞の表面上に発現するケモカイン受容体ＣＸＣＲ４および／またはＣＣＲ５に結合することにより、抗ＨＩＶ活性を示すことが後に発見され、ＰＣＴＷＯ０２／３４７４５号にさらに開示された。この競合的結合は、これによって、侵入にＣＸＣＲ４を利用するＨＩＶによる感染から、これらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物は、ケモカイン間質ケモカイン由来因子１α（ＳＤＦ−１）のＣＸＣＲ４に対する天然リガンドの結合、伝達および走化作用を拮抗する。さらに、これらの化合物は、生体外でＣＣＲ５受容体に結合することにより、標的細胞のＨＩＶ感染に対して保護作用を実証する
さらに、米国特許第６，３６５，５８３号は、上述の特許／特許出願に記載されるこれらの環状ポリアミン抗ウイルス剤が、白血球（血液細胞）の保護を強化するだけでなく、抗ウイルス性質も示す作用を有することを開示している。したがって、これらの薬剤は、化学療法の副作用の制御、骨髄移植成功の強化、創傷治癒の強化、および火傷治療だけでなく、白血病の細菌感染との闘いに有用である。
【００１８】
ＰＣＴＷＯ００／５６７２９号、ＰＣＴＷＯ０２／２２６００号、ＰＣＴＷＯ０２／２２５９９号およびＰＣＴＷＯ０２／３４７４５号は、免疫系のある細胞の表面に発現するケモカイン受容体ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５に結合することにより、抗ＨＩＶ活性を示す一連の複素環化合物を記載する。この競合的結合は、これによって、侵入にＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５を利用するＨＩＶによる感染から、これらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物は、ケモカイン間質ケモカイン由来因子１α（ＳＤＦ−１）のＣＸＣＲ４に対する天然リガンド、および／またはケモカインＲＡＮＴＥＳのＣＣＲ５に対する天然リガンドの結合、伝達および走化作用を拮抗する。
【００１９】
ケモカイン受容体であるＣＸＣＲ４は、消化管の血管新生（Ｔａｃｈｉｂａｎａ、ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４）だけでなく、造血発生および小脳発生（Ｚｏｕ， ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４）と関係していることが発見された。プレＢ細胞成長刺激因子／間質由来因子（ＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１）のＣＸＣＲ４ケモカイン受容体への結合により供給されるこれらの重要な機能のいずれかとの干渉は、血管発生、造血発生および心発生において、致命的な欠損を生じる。同様に、胎児小脳発育は、神経細胞移動におけるＣＸＣＲ４の効果的な機能および中枢神経系におけるパターン形成に依存すると考えられる。このＧタンパク質結合ケモカイン受容体は、小脳原基の顆粒細胞の移動の必要なパターンを確実にするために重要な役割を果たすと考えられる。
【００２０】
本明細書において、独特な化学特質を有し、ケモカイン受容体ＣＣＲ５に結合することにより標的細胞のＨＩＶ感染に対して保護作用を示す化合物を開示する。さらに、これらの化合物は、ケモカインＲＡＮＴＥＳのＣＣＲ５に対する天然リガンドの結合、伝達および走化作用を拮抗する。
【００２１】
上記の文書の引用は、前述のいずれかが関連先行技術であるという承認として意図されるものではない。日付に関する全ての記載、またはこれらの文書の内容に関する説明は、本出願者に利用可能な情報に基づいており、日付の正確さおよびこれらの文書の内容に関するいかなる承認にも相当しない。さらに、本出願を通して参照される全ての文書は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第５，５８３，１３１号
【特許文献２】米国特許第５，６９８，５４６号
【特許文献３】米国特許第５，８１７，８０７号
【特許文献４】米国特許第５，０２１，４０９号
【特許文献５】米国特許第６，００１，８２６号
【特許文献６】ＷＯ０２／３４７４５号
【特許文献７】米国特許第６，３６５，５８３号
【特許文献８】ＷＯ００／５６７２９号
【特許文献９】ＷＯ０２／２２６００号
【特許文献１０】ＷＯ０２／２２５９９号
【特許文献１１】ＷＯ０２／３４７４５号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（１９９８）７：１−１８
【非特許文献２】Ｍｕｒｐｈｙ，ｅｔ．ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２０００）５２：１４５−１７６
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ；Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、Ｃ．Ｈｅｒｂｅｒｔ編集
【非特許文献４】Ｍｕｒｄｏｃｈ，ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：３０３２−３０４３
【非特許文献５】Ｇｕｐｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ（１９９８）７：４２８２−４２８７
【非特許文献６】Ｗｙａｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）２８０：１８８４−１８８８
【非特許文献７】Ｃａｒｒｏｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７６：２７３−２７６
【非特許文献８】Ｆｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２：８７２−８７７
【非特許文献９】Ｂｌｅｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：８２９−８３３
【非特許文献１０】Ｏｂｅｒｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：８３３−８３５
【非特許文献１１】Ｃｏｃｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）２７０：１８１１−１８１５
【非特許文献１２】Ｄｒａｇｉｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１：６６７−６７３
【非特許文献１３】Ｄｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１：６６１−６６６
【非特許文献１４】Ａｌｋｈａｔｉｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２：１９５５−１９５８
【非特許文献１５】Ｍｉｅｄｅｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｅ．Ｒｅｖ．（１９９４）１４０：３５
【非特許文献１６】Ｂｌａａｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２０００）９７：１２６９−１２７４
【非特許文献１７】Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９６）７０：８３５５−８３６０
【非特許文献１８】Ｔｅｒｓｍｅｔｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）６２：２０２６−２０３２
【非特許文献１９】Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：４４００−４４０８
【非特許文献２０】Ｓｃｈｕｉｔｅｍａｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ（１９９２）６６：１３５４−１３６０
【非特許文献２１】Ｌｉｕ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９６）８６：３６７−３７７
【非特許文献２２】Ｓａｍｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：７２２−７２５
【非特許文献２３】Ｍｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．（１９９７）３：３３８−３４０
【非特許文献２４】Ｍｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２：６０４０−６０４７
【非特許文献２５】Ｏｂｒｉｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３４９：１２１９
【非特許文献２６】Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ（１９９７）１３：１３５７−１３６６
【非特許文献２７】Ｒａｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１：３２１９−３２２７
【非特許文献２８】Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３４９：１２１９−１２２０
【非特許文献２９】Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２：９３０７−９３１２
【非特許文献３０】Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：３４４３−３４４８
【非特許文献３１】Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）７２：８４５３−８４５７
【非特許文献３２】Ｚｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４
【非特許文献３３】Ｔａｃｈｉｂａｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４
【非特許文献３４】Ｎａｇａｓａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：６３５−６３８
【非特許文献３５】Ｂｌｅｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９８）１８７：７５３−７６２
【非特許文献３６】Ｖｉａｒｄｏｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９８）７７：１９５−１９７
【非特許文献３７】Ａｕｉｔｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８５：１１１−１２０
【非特許文献３８】Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８３：８４５−８４８
【非特許文献３９】Ｑｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９９）１０：４６３−４７１
【非特許文献４０】Ｌａｔａｉｌｌａｄｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９５：７５６−７６８
【非特許文献４１】Ｉｓｈｉｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６３：３６１２−３６２０
【非特許文献４２】Ｍａｅｋａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００）３９：９０−１００
【非特許文献４３】Ｆｅｄｙｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６：６６７−６７３
【非特許文献４４】Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：３２８９−３２９６
【非特許文献４５】Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、；Ｂ．Ｊ．Ｒｏｌｌｉｎｓ編集
【非特許文献４６】Ａｒｅｎｂｕｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．（１９９７）６２：５５４−５６２
【非特許文献４７】Ｍｏｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｍｅｄ．（１９９８）４６：１１３−１２０
【非特許文献４８】Ｍｏｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ（１９９８）８：５１−５８
【非特許文献４９】Ｓｅｇｈａｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）６９：９９−１０４
【非特許文献５０】Ｓａｌｃｅｄｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９９）１５４：１１２５−１１３５
【非特許文献５１】Ｂｕｒｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９４：３６５８−３６６７
【非特許文献５２】Ａｒａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２０００）６４：３２３−３３２
【非特許文献５３】Ｂｒａｄｓｔｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０００）１４：８８２−８８８
【非特許文献５４】Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ（２０００）８６：１３１−１３８
【非特許文献５５】Ｅｉｔｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９８）６６：１５５１−１５５７
【非特許文献５６】Ｙｓｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｇｙ（１９９８）２８：１０４−１０９
【非特許文献５７】Ｎａｇａｓｅ，Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０００）１６４：５９３５−５９４３
【非特許文献５８】Ｇｏｎｚａｌｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６５：４９９−５０８
【非特許文献５９】Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９９）５：３２−４１
【非特許文献６０】Ｎａｎｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６４：５０１０−５０１４
【非特許文献６１】Ｔａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２：１７６５−１７７６
【非特許文献６２】Ｓｃｈｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８３−１３８８
【非特許文献６３】Ｓｃｈｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）３５：１４７−１５６
【非特許文献６４】Ｂｒｉｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９９４）４２：３９７１−３９８１
【非特許文献６５】Ｂｒｉｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｃｙｌａｍ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＨＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｈ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，ｐ．１６１−２２９，ＪＡＩ ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、Ｅ．Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ編集
【非特許文献６６】Ｄｏｎｚｅｌｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９８）４：７２−７７
【非特許文献６７】Ｅｇｂｅｒｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ（１９９９）７３：６３４６−６３５２
【非特許文献６８】Ｍｕｒｐｈｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２０００）５２：１４５−１７６
【非特許文献６９】Ｂｌａｎｃｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２０００）４４：５１−５６
【非特許文献７０】Ｓｚｅｋａｎｅｃｚ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＰ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５（２００３），ｐ．１５−２１
【非特許文献７１】Ｂａｌａｓｈｏｖ，Ｋ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９９）９６：６８７３−６８７８
【非特許文献７２】Ｙｕｎ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００４）１０９：９３２−９３７
【非特許文献７３】Ｐａｎｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００４）７８：１３４１−１３５０
【非特許文献７４】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００３）６３：８３６０−８３６５
【非特許文献７５】Ｇｅｒａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）２：１０８−１１５
【非特許文献７６】Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：４３６−４４５
【非特許文献７７】Ｔａｃｈｉｂａｎａ、ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４
【発明の概要】
【００２４】
発明の開示
本発明は、ケモカイン受容体、特に、ＣＣＲ５受容体を調節し、その天然リガンドの結合と干渉する新規化合物を提供する。
【００２５】
本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的細胞に保護作用を示す薬剤として有用である。本発明の化合物は、炎症および自己免疫疾患の治療および予防に有用である。本発明化合物は、ケモカイン受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして働き、ＣＤ４＋細胞のレベルの増加により免疫系の再構成を可能にする薬剤として、ＣＤ８＋細胞および神経細胞等の免疫細胞のアポトーシスのアンタゴニストとして、およびヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質由来因子１への移動のアンタゴニストとして有用である。
【００２６】
一態様において、本発明は、式（１）
【００２７】
【化１】
【００２８】
の化合物もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体（コンジュゲート：conjugate）を提供し、
式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、任意に置換された炭素環式または複素環式芳香族系であり、
各Ｙは、独立して、О、Ｓ、またはＣＨＣＮであり、
Ｚ＝Ｈまたはアルキル、またはＸに結合されるＣＨ２であり、
Ｘ＝Оであり、ｋは０または１であるか、あるいは
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、ｋは１〜２であり、
Ｘ＝Оであり、Ｚが、Ｘに結合されるＣＨ２である場合は、ｋ＝０であり、
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、Ｚが、Ｘに結合されるＣＨ２である場合は、ｋ＝１であり、
Ｒ１は、Ｈまたは非干渉置換基であるが、１つのＲ１のみがＨまたはアルキル以外の非干渉置換基であり、
Ｒ２〜Ｒ４は、Ｈ以外の非干渉置換基であり、
各ｍまたはｌは、独立して、０〜４の整数であり、
ｊは０または１であり、
各ｎは、独立して、１〜２である。
【００２９】
Ｒ１〜Ｒ４の定義に含まれる任意の置換基は、直鎖、分枝鎖またはその環状形態を含むアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり得る、またはそれぞれがＯ、ＮおよびＳから選択され、ハロおよび／または他の無機置換基により任意に置換される１つ以上のヘテロ原子を含む、および／またはカルボン酸、カルボン酸エステル類、カルボン酸アミド類、置換されたアミノ基等の有機官能基を含む、芳香族系であり得る。無機置換基は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２およびその酸化形態、ＳＨおよびその酸化形態等を含む。記述されたように、Ｒ１もＨであり得る。
【００３０】
Ａｒ１およびＡｒ２は、複素環式環員を含む、５〜１２環員の芳香族系である。Ａｒ１およびＡｒ２も、上述の通り、非干渉置換基により置換され得るが、１つ以上の追加芳香族系を含むことはできない。非干渉置換基自体は、ＯＨ、ＮＨ２および／またはその酸化形態、ＳＨおよび／またはその酸化形態、またはリンの酸化形態等の無機部分であってもよい。
【００３１】
Ｒ１〜Ｒ４に含有される非干渉置換基自体も、上に定義する通り、アリールまたはヘテロアリール系を含み得る。含まれる系は、それ自身が、上に要約する通り、付加的な芳香族系を含有する以外の置換基を有し得る。
【００３２】
「非干渉置換基（non-interfering substituents）」は、少なくともＣＣＲ５ケモカイン受容体を調節するために化合物の能力を破壊しない置換基を意味する。ＣＣＲ５受容体を調節するための測定方法は、当該分野において周知であり、任意の所定の一連の非干渉置換基を含有する化合物は、容易にテストされ得る。
【００３３】
本発明は、式（１）を有する１つ以上の化合物、および薬剤として許容される担体を含有する医薬的組成物も提供する。本発明は、式（１）を有する１つ以上の化合物を、系と接触させることにより、ＣＣＲ５介在疾患を治療するステップを含む、細胞、組織または臓器のＣＣＲ５介在疾患を治療するための方法も提供する。本発明は、対象に式（１）を有する１つ以上の化合物を投与することにより、ＣＣＲ５介在疾患を治療するステップを含む、ヒトまたは動物対象におけるＣＣＲ５介在疾患を治療するための方法も提供する。
【００３４】
本発明の化合物を使用して治療され得るＣＣＲ５介在疾患の例としては、ＨＩＶ、中枢神経系の炎症性脱髄疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫脳脊髄炎、乾せんまたは関節リウマチ、腸炎症、同種移植片拒絶反応、ぜんそく、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、関節リウマチと関係するＩＬＤ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反、応移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、炎症性皮膚症、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、腫瘍または癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
式（１）の化合物は、水和物または溶媒和を形成し得、あらゆる立体異性形態およびその立体異性形態の混合物であり得る。ラセミ体化合物は、既知の分離および精製方法を使用して、個々の異性体に分離され得る。個々の光学異性体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物はペグ化された形態等の薬剤として許容される塩または共役体の形態、または標的薬剤またはさらなる所望する部分に結合される形態で提供され得る。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
一態様において、本発明は、ケモカイン受容体のモジュレータである、上述の式（１）を有する化合物を提供する。
【００３７】
さらに詳細には、化合物は、ケモカイン受容体を結合し、その天然リガンドの結合に干渉し、ＨＩＶ感染からの標的細胞で保護作用を示し得る。該化合物は、アンタゴニストまたはケモカイン受容体のアゴニストとして有用であり、よって、ＣＤ８＋細胞および神経細胞等の免疫細胞のアポトーシスのアンタゴニストとして、およびヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質由来因子１への移動のアンタゴニストとして、ＣＤ４＋細胞のレベルの増加により免疫系の再構成を可能にする。
【００３８】
ケモカインの受容体への結合に干渉するケモカインアンタゴニストは、ＣＤ８＋細胞等の免疫細胞のアポトーシスのアンタゴニストとして（Ｈｅｒｂｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９５：１８９−１９３）、および神経細胞のアポトーシスのアンタゴニストとして（Ｏｈａｇｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：８９７−９０６；およびＨｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒ, ｅｔ ａｌ., Ｃｕｒｒ. Ｂｉｏｌ. (１９９８) ８: ５９５-５９８)、ＣＤ４＋細胞のレベルの増加により免疫系の再構成するために有用である（Ｂｉａｒｄ−Ｐｉｅｃｈａｃｚｙｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．（１９９９）７０：１−３）。ケモカイン受容体アンタゴニストは、ヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質由来因子１への移動も阻害する（例えば、Ｆｅｄｙｋ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６：６６７−７８３を参照のこと）。
【００３９】
本発明は、少なくとも１つの賦形剤とともに、治療有効量の式（１）の１つ以上の化合物を含有する医薬的組成物、およびこのような組成物を用いてヒトの体または他の動物の体の疾患を治療するための方法を含む。本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医により探求される、細胞、組織、臓器、系、動物またはヒトの所望する反応を引き出すであろう、式（１）の１つ以上の化合物の量を指す。
【００４０】
本発明は、ケモカイン受容体を、有効量の式（１）の１つ以上の化合物と接触させるステップを含む、ケモカイン受容体による天然リガンドとの結合を阻害または干渉するための方法を提供する。本発明は、治療有効量の式（１）の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物を哺乳類対象に投与するステップを含む、病原体への結合が疾患または病理を生じるケモカイン受容体を有する標的細胞を保護する方法も提供する。
【００４１】
本発明は、ケモカイン受容体の天然リガンドとの結合を阻害または干渉することが有利である疾患の治療のための薬物の製造における、式（１）の化合物の使用を提供する。該化合物は、式（１）の化合物の治療有効量に対応する量で、組成物に調製される。
【００４２】
本発明の化合物
本発明の化合物を式（１）に記載する。式（２）〜（５）は、式（１）の特定の実施形態を表す。
上述する通り、式（１）の化合物は、構造
【００４３】
【化２】
【００４４】
を有し、
式中、各Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、任意に置換される炭素環式または複素環式芳香族系であり、
各Ｙは、独立して、О、Ｓ、またはＣＨＣＮであり、
Ｚ＝Ｈまたはアルキル、またはＸに結合されるＣＨ２であり、
Ｘ＝Оであり、ｋは０または１、あるいは
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、ｋは１〜２であり、
Ｘ＝Оであり、Ｚが、Ｘに結合されるＣＨ２である場合は、ｋ＝０であり、
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、Ｚが、Ｘに結合されるＣＨ２である場合は、ｋ＝１であり、
Ｒ１は、Ｈまたは非干渉置換基であるが、１つのＲ１のみがＨまたはアルキル以外の非干渉置換基であり、
Ｒ２〜Ｒ４は、Ｈ以外の非干渉置換基であり、
各ｍまたはｌは、独立して、０〜４の整数であり、
ｊは０または１であり、
各ｎは、独立して、１〜２である、
または薬剤として許容される塩またはその共役体である。
【００４５】
本明細書で使用される通り、用語アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、これらが非置換の時、ＣおよびＨのみを含有する、直鎖、分枝鎖、および環状一価のヒドロカルビル遊離基、およびその組み合わせを含む。実施例は、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等を含む。典型的には、これらの置換基は、最大１０個の炭素原子、または最大８個の炭素原子、または最大６個の炭素原子、または最大４個の炭素原子を含む。
【００４６】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が「任意に置換される」として記載される場合、非置換であるか、または、これらに限定されないが、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、ＮＯ２、＝Ｏおよび＝ＮＯＲ（各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１−８Ｃ）である）からなる群から選択される置換基を含む１つ以上の置換基と置換されることが可能である。
【００４７】
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の１つ以上の炭素原子の場所にＮ、Ｏ、よびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことを除き、アルキル、アルケニルおよびアルキニルと同様に定義される。２つの近接した炭素原子のみが、ヘテロ原子により置換される。Ｎが存在する場合、Ｎは三価であり、一般的に理解される化学安定性の原理に従い適切に置換されなければならないことを理解されたい。
【００４８】
ハロは、典型的には、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む、あらゆるハロゲンを指す。
【００４９】
芳香族という用語は、環員としてヘテロ原子を有しない、少なくとも１つの芳香族環を含有する多価不飽和の芳香族炭化水素置換基、または環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族基であるヘテロ芳香族置換基のいずれかを指す。２つ以上の近接する環原子がヘテロ原子の場合、１つ以上のヘテロ原子は、ヘテロアリール基の環員として存在し得る。芳香族構造は、単環式、二環式、または複数の環系を有する化合物を包囲し、よって、これらは、アリールの混合物およびヘテロアリール基を含んでもよい。少なくとも１つの環系は、芳香族またはヘテロ芳香族でなければならない。環員の数は、典型的には５〜１２である。
【００５０】
芳香族またはヘテロ芳香族系の非限定的な置換基の例は、環状または非環状アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６非環状またはＣ３−６環状アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（非芳香族複素環式環）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＯＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ＝ＮＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＳＯｎＲ６を含み、式中、ｎは１または２である。
【００５１】
「無機置換基」という用語は、炭素を含有しない置換基を意味する。無機置換基の例は、酸形態、またはたとえば、ホスホン酸ジメチル等の単純なＣ１−Ｃ４エステルのいずれかで、ニトロ、ハロゲン、アジドおよびスルホン酸、スルフィン酸、リン酸、およびホスホン酸を含むが、これに限定されない。
式（１）の特定の実施形態は、式（２）〜（５）
【００５２】
【化３】
【００５３】
により表わされる。
【００５４】
式（２）〜（５）において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１〜Ｒ４は、式（１）に対して定義され、ｊ〜ｎも同様である。
【００５５】
式（２）または（３）の好適な形態において、ＸがＮの時、Ｒ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、任意に、単一の置換基に置換され、ｊが１の時、Ｒ３は、アルキル、好ましくは、メチルである。特に好ましくは、ｌおよびｍが０であり、Ａｒ１が非置換フェニルである、式（２）または（３）の化合物である。
【００５６】
式（４）および（５）の好適な形態は、式中、Ｒ１がアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、または酸化５員環であるものである。Ｒ１のより好適な実施形態は、メチル、メトキシ、２−オキソ−オキサゾリジン、２−メトキシエトキシ、およびシクロプロピルである。Ｒ１が上述の通りの場合、式（４）または（５）における、Ｒ１の残りの実施形態は、ＸがＮ、またはＣＨがＨ、あるいはアルキル、好ましくはＨである時、可能である。Ｘの好適な実施形態は、ＮまたはＣＨ、およびＹがＯまたはＣＨＣＮである。好ましくは、Ｒ３は、アルキル、好ましくは、メチルであり、ｊは、０または１である。Ａｒ１は、好ましくは、一価のチオフェンである。式（３）および（４）において、好ましくは、１つのｎが１であり、他が２であるが、双方のｎが１である実施形態も、本発明の範囲内に含まれることを強調する。
【００５７】
例示的な実施形態のＡｒ１およびＡｒ２は、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、インドリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テオフェリン、イソインドリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンソフラニル、２，３−ジヒドロキシベンゾフラニル、フサラニル等を含む。
【００５８】
本発明化合物の例示的な実施形態を表１に記載する。
【００５９】
【表１−１】
【００６０】
【表１−２】
【００６１】
【表１−３】
【００６２】
【表１−４】
【００６３】
【表１−５】
【００６４】
【表１−６】
【００６５】
【表１−７】
【００６６】
【表１−８】
【００６７】
【表１−９】
【００６８】
【表１−１０】
【００６９】
本発明の化合物は、非毒性の薬剤として許容される塩の形態で投与されてもよい。本明細書で使用される「薬剤として許容される塩」という用語とは、特に、塩が、遊離型活性成分または他の以前に開示された塩の形態と比較して、薬物動態学特性を改善した活性成分を与える、その塩の形態で使用される本発明の化合物を含有する活性成分を意味する。「薬剤として許容される塩」という用語は、酢酸、ラクトビオン酸、ベンゼンスルホナート、ラウリン酸、安息香酸、リンゴ酸、炭酸水素塩、マレイン酸、重硫酸塩、マンデル酸、酒石酸水素塩、メシル酸、ホウ酸、臭化メチル、臭化物、亜硝酸塩メチル、カルシウムエデト酸、メチル硫酸、カンシル酸、粘液酸塩、炭酸、ナプシル酸、塩化物、硝酸、クラブラン酸、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸、エデト酸、シュウ酸、エジシル酸、パモ酸（エンボネート）、エステレート、パルミテート、エシレート、パントテン酸、フマル酸、リン酸、二リン酸、グルセプト酸、ポリガラクツロ酸、グルコン酸、サリチル酸、グルタミン、ステアリン酸、グリコリルアルサニレート、硫酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ジ酢酸塩、ハイドラアミン、コハク酸、臭化水素酸、タンニン酸、塩酸塩、酒石酸、ヒドロキシナフトエート、テオクル酸、トシレート、イソチオネート、ヨウ化、トリエチオジド、乳酸塩、パモ酸、吉草酸等を含むが、これらに限定されず、全ての許容可能な塩を包囲する。
【００７０】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩は、溶解度および加水分解特性を調節するための用量として使用され得る、または徐放またはプロドラッグ形態で使用され得る。また、本発明の化合物の薬剤として許容される塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛等のカチオンから、およびアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、および水酸化テトラエチルアンモニウム等の塩基から形成されるものを含み得る。
【００７１】
本発明の化合物の全ては、少なくとも１つのキラル中心を含有する。本発明は、立体異性体、個々の立体異性体、および鏡像体混合物の混合物、および複数の立体異性体の混合物を含む。つまり、化合物は、あらゆる所望する程度のキラル純度で供給され得る。しかしながら、式（２）および（３）の化合物の好適な形態は、Ａｒ１がＳ構成のキラル炭素で置換されるものである。
【００７２】
該化合物は、例えば、ＰＥＧ、ＰＥＯ、受容体または他の標的に特異的な抗体またはリガンド等の標的化剤に結合して供給され得る。
【００７３】
有用性および投与
一態様において、本発明は、ケモカイン受容体活性を調節する式（１）の化合物を対象とする。ケモカイン受容体は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
一実施形態においては、本発明は、特異的にケモカイン受容体に結合し、よって、標的細胞のＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ４への天然リガンドの結合に影響を与えることにより、ＨＩＶ感染から標的細胞に保護作用を示し得る、式（１）の化合物を提供する。
【００７５】
別の実施形態においては、本発明の化合物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４等のケモカイン受容体に影響を与える薬剤として有用であり得、このようなケモカイン受容体は、多くの炎症だけでなく免疫調節疾患の重要な介在物質と相関している。
【００７６】
介在物質としてケモカインとも関係する他の疾患は、血管形成、脳等の腫瘍形成、および乳腺腫を含む。したがって、このようなケモカイン受容体の活性を調節する化合物は、このような疾患の治療または予防に有用である。
【００７７】
本明細書で使用される「介在物質および／または調節」という用語は、アンタゴニスト／拮抗作用、アゴニスト／受容体活性化作用、部分アンタゴニスト／部分拮抗作用、および／または部分アゴニスト／部分受容体活性化作用、すなわち、阻害剤および活性化剤を包囲する。本明細書に記載される式（１）の化合物は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性、およびＣＣＲ５受容体およびその天然リガンドにより続いて媒介される結果的または関連する発病過程を調節できるように、生物学的活性を有し得る。
【００７８】
一実施形態においては、式（１）の化合物は、ＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ４等の標的細胞のケモカイン受容体へのＨＩＶの結合を阻害することにより、感染に対する保護作用を示す。このような調節は、ケモカイン受容体へのウイルスの結合を阻害する有効量の化合物と、標的細胞とを接触させるステップを含む方法により得られる。本明細書に使用される「調節および／または調節」という用語は、標的細胞が発見される特定の患者のあらゆる組織、および標的細胞が位置し得るこれらの細胞を含むあらゆる細胞成分で、標的細胞のＣＣＲ５受容体の全てのタイプおよびサブタイプにおける活性の調節を包囲する。
【００７９】
ケモカイン受容体活性および機能を阻害する化合物は、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、アテローム性動脈硬化、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチに関連するＩＬＤ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎またま皮膚筋炎）等の炎症またはアレルギー性疾患；全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年性糖尿病等の自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、同種移植片拒絶反応または移植片対宿主病を含む、移植片拒絶反応；クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症性皮膚症；血管炎（例えば、壊死、皮膚および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；ならびに癌を含むが、これに限定されない、炎症に関連する疾患の治療に使用され得る。
【００８０】
さらに、ケモカイン受容体機能を活性または促進する化合物は、化学療法、放射線療法、増強創傷治癒および熱傷治療、自己免疫疾患のための療法、または他の薬物療法（例えば、副腎皮質ステロイド療法）、または自己免疫疾患の治療で使用される既存の薬物と移植片／移植拒絶反応との連結を受ける個人等での免疫抑制、または受容体機能の先天性欠損あるいは他の原因による免疫抑制と関係する疾患の治療のために使用される。ケモカイン受容体機能を活性または促進する化合物は、非限定的に、線形動物（回虫）等の蠕虫感染；鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリア症；吸虫症；内臓寄生虫症、内臓幼虫移行症（例えば、トキソカラ）、好酸球性胃腸炎（例えば、Ａｎｉｓａｋｉ ｓｐｐ．，Ｐｈｏｃａｎｅｍａ ｓｓｐ．）、皮膚幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）；マラリア起因の原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、ヒトサイトメガロウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｓａｉｍｉｒｉ、およびヒトヘルペスウイルス８として知られるカポジ肉腫ヘルペスウイルス、およびポックスウイルスＭｏｌｕｓｃｕｍ ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍを含む、寄生虫症等の感染疾患の治療のためにも使用され得る。
【００８１】
本発明の化合物は、このような組み合わせの療法がケモカイン受容体活性を調節することにより炎症および免疫調節疾患を予防し治療するために有用である場合、いかなる他の活性剤または医薬組成物と組み合わせて使用され得る。
【００８２】
さらに、該化合物は、ＨＩＶの予防または治療において有用である１つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。このような薬剤の例には、
（１）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩等のヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ラミブジン／ジゾブジン；アバカビル／ラミブジン／ジドブジン；エムトリシタビン；アムドキソビル；アロブジン；ＤＰＣ−８１７；ＳＰＤ−７５６；ＳＰＤ−７５４；ＣＧＳ７４３０；ＡＣＨ−１２６，４４３（β）−Ｌ−Ｆｄ４；ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジキピボキシル、フォジブジンチドキシル等；
（２）ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカム、オルチプラズ、ＴＭＣ−１２５等の非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（イムノカム、オルチプラズ等の抗酸化活性を有する薬剤を含む）；ＤＰＣ−０８３；カプラビリン；カラノリドＡ；ＳＪ−３３６６系列等；
（３）サキナビル、ピナビルロ／リトナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８４、インジナビル、ネルフィナビル、アンプリナビル、パリナビル、ラシナビル等のプロテアーゼ阻害剤；
（４）Ｔ−２０等の侵入阻害剤；Ｔ−１２４９；ＰＲＯ−５４２；ＰＲＯ−１４０；ＴＮＸ−３５５；ＢＭＳ−８０６系列；および５−ヘリックス；
（５）Ｓｃｈ−Ｃ（またはＳＣＨ３５１１２５）等のＣＣＲ５−受容体阻害剤；Ｓｃｈ−Ｄ（またはＳＣＨ３５０６３４）；ＴＡＫ７７９；ＵＫ４２７，８５７およびＴＡＫ４４９；またはＴ２２、Ｔ１３４、Ｔ１４０、ポリフェムシンＩＩの１８アミノ酸類似体、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＬＫ４０−４Ｃ、ＡＭＤ３１００およびＡＭＤ０７０等のＣＸＣＲ４−受容体阻害剤；
（６）Ｌ−８７０、８１０等のインテグラーゼ阻害剤；ＧＷ−８１０７８１（Ｓ−１３６０）；および
（７）ＡＰ−３４４等の出芽阻害剤；およびＰＡ−４５７
を含む。
【００８３】
ＨＩＶ薬剤と本発明の化合物との組み合わせは、上の例に限定されず、ＨＩＶの治療に有用なあらゆる薬剤との組み合わせを含む。本発明の化合物とＨＩＶ薬剤との組み合わせは、別々に、または併用して投与され得る。１つの薬剤の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であり得る。
【００８４】
本発明による化合物は、経口、筋肉内、腹腔内、静脈内、嚢内注入または輸注、皮下注射、経皮または経粘膜投与、または移植片により投与され得る。化合物は、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、または局所経路により投与され得、各投与経路に適切な従来の非毒性の薬剤として許容される担体、補助剤、およびビヒクルを含有する適切な用量単位製剤で、単独でまたは一緒に調製され得る。
【００８５】
本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサルを含む動物を治療するために使用され得る。しかしながら、本発明の化合物は、鳥類（例えば、ニワトリ）等の他種でも使用され得る。本発明の化合物は、ヒトでの使用にも効果的であり得る。「対象」または代替的に「患者」として本明細書で称される用語は、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、治療、観察または実験の対象である、ヒトを指すことを意図する。しかしながら、本発明の化合物、方法および医薬組成物は、動物の治療に使用され得る。
【００８６】
本発明は、薬剤として許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物、および有効量の式（１）の化合物にも関する。該化合物は、単独で、または薬剤として許容される担体（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末等；シロップ、注入等の液状製剤）との混合物として投与され得る。該化合物は、経口または非経口的に投与され得る。非経口製剤の例は、注入、液滴、座剤、膣座剤を含む。
【００８７】
ケモカイン受容体調節を必要とする症状の治療または予防において、適切な用量レベルは、一般的に、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／対象者の体重／日であり、単一または複数用量で投与され得る。好ましくは、用量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。ある患者のある用量レベルおよび投与頻度は、異なり、使用されるある化合物の活性、その化合物の作用の代謝安定性および長さ、年齢、体重、全体的健康、性別、食事、投与形態および時間、排泄速度、薬物連結、ある状態の重症度、および患者の治療経験を含む、様々な要因に依存することを理解する。
【００８８】
本発明の別の態様において、式（１）の化合物は、ケモカイン受容体、好ましくは、ＣＣＲ５受容体の活性を調節する化合物のスクリーニング試験法で使用されてもよい。ｇｐ１２０およびＣＤ４／ＣＣＲ５依存性細胞−細胞融合を阻害するためのテスト化合物の能力は、当該分野で周知の細胞融合を使用して測定され得る。
【００８９】
本明細書に開示される式（１）の化合物は、受容体変異体の分離に有用であり得、これは、本明細書に記載される工程および当該分野に周知の工程に従う、さらに強力な化合物の発見のためのスクリーニングツールになり得る。式（１）の化合物は、例えば、争奪阻害により、式（１）以外の化合物を含む他のリガンドの部位のケモカイン受容体への結合を確立または特徴づけるのに有用であり得る。本発明の化合物は、さまざまなケモカイン受容体の推定上のある介在物質の評価にも有用であり得る。当該分野において理解される通り、うえのケモカイン受容体のあるアゴニストおよびアンタゴニストの完全な評価は、これらの受容体に高い結合親和性をもつ非ペプチジル（代謝的に耐性）化合物の有効性の欠損により妨害されている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的のために販売される商業製品である。
【００９０】
本発明は、実施例を用いてさらに記載されるが、限定する意味はない。
【００９１】
実験
以下の実施例は、本発明を限定するものではなく、説明するものである。
【００９２】
本発明の化合物は、しばしば、既知の方法で容易に調製される。本発明の化合物および中間体を生成するいくつかの方法は、２００６年８月１６日に出願された米国第１１／５０５，６６９号、Ｂｒｉｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，による同時係属中出願に記載される。
【００９３】
一般工程
一般工程Ａ：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いた還元的アミノ化
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２のアミン（１等量）の攪拌溶液に、カルボニル化合物（１〜２等量）、氷ＡｃＯＨ（０〜２等量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（約１．５〜３等量）を添加し、得られた溶液を室温で攪拌した。標準的な後処理において、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または１Ｎ ＮａＯＨのいずれかに注いだ。相を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合された有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、または再結晶により精製する。
【００９４】
一般工程Ｂ：ＴＦＡを用いたＢＯＣ脱保護
ＢＯＣ保護アミンをＣＨ２Ｃｌ２（約４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（約２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した混合物を０．５〜５時間、室温で攪拌した。標準的な後処理において、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または１Ｎ ＮａＯＨで中和した。相を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合された抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物をそのまま次の反応に使用するか、またはシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００９５】
一般工程Ｃ：ＥＤＣＩ結合
ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦ（濃度約０．０５〜１．５Ｍ）中の第１級または第２級アミン（１等量）、カルボン酸（１．１〜２．０等量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１．１〜２．０等量）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．５〜３等量）の攪拌溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．１−２．０等量）を添加した。溶液を１〜３日間、室温で攪拌して減圧中で濃縮した。標準的な後処理において、混合物をＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で継続的に洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはラジアルクロマトグラフィーにより精製する。
【００９６】
中間体
【００９７】
【化４】
【００９８】
【化５】
【００９９】
【化６】
【０１００】
【化７】
【０１０１】
【化８】
【０１０２】
実施例１
【０１０３】
【化９】
【０１０４】
化合物１：
４−［４−（（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および氷ＡｃＯＨ（８滴）の溶液を、１６時間、６０℃で攪拌した。標準的な後処理および精製で、対応する４−ピペリジノール（２８５ｍｇ）との混合物として、４−（（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１０５】
一般工程Ｂの後、上の材料は、オフホワイトの固形の（Ｒ）−３−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−１−シクロヘキシル−４−フェニル−イミダゾリジン２−２−オンを得た（２ステップにより８９．６ｍｇ、４２％）。
【０１０６】
一般工程Ｃの後、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のピペリジン（８９．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｍｏｎｏ−メチルテレフタレート（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を１９．５時間、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製で、オフホワイトの泡状物の化合物１を得た（６９．６ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ０．９３−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．５４（ｍ，８Ｈ）、１．５９−１．９３（ｍ，９Ｈ）、２．０３−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ）、３．５９−３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，６．７Ｈｚ）、４．６６−４．７７（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７３ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
実施例２
【０１０８】
【化１０】
【０１０９】
化合物２： ４−［４−（（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル］−安息香酸
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物１（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１０Ｍ ＮａＯＨ（０．２０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間、６０℃で攪拌した。冷却後、反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを５に調節し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬｘ３）で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮し、淡黄色の個体の化合物２を得た（５２ｍｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．０４−１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５５−２．１９（ｍ，１２Ｈ）、２．２６−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７３−３．００（ｍ，３Ｈ）、３．０４−３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ）、３．５５−３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，７．１Ｈｚ）、７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例３
【０１１１】
【化１１】
【０１１２】
化合物３： （Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−［１’−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン（３０２ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１８４ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）の溶液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間、室温で攪拌した。ジエチルアルミニウムシアニド（トルエン中１．０Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間攪拌した。標準的な後処理で、淡黄色の個体を生成した（５１０ｍｇ）。
【０１１３】
０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中の上のニトリルの溶液に、ＭｇＭｅＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、１６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を１時間、０℃で攪拌して、一晩、室温で、攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、標準的な後処理後、精製し、４−（（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（２ステップで２６０ｍｇ、５４％）
一般工程Ｂの後、上のカルバメート（２６０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）で、（Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを生成した（１８０ｍｇ、８５％）。
【０１１４】
一般工程Ｃの後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上のアミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｌ）ＨＯＢＴ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製で、白い泡状物の化合物３を生成した（５５ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．９８−２．１２（ｍ，１９Ｈ）、２．４０、２．４３、２．４４、２．４５（ｓ，６Ｈ）、２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．９８（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１．８Ｈｚ）、３．７５（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．１２−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．９２、８．９３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５９ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例４
【０１１６】
【化１２】
【０１１７】
化合物４： （Ｒ）−３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４］ビピペリジニル−４−イル］−１−シクロヘキシル−４−フェニル−ミダゾリドン−２−オン
一般工程Ｃの後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３を参照のこと）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製で、白い泡状物の化合物４を生成した（６０ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．９４−２．１１（ｍ，１９Ｈ）、２．１８、２．２１、２．２２、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．３７、２．４１、２．４２、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．９４（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．０８−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９２ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例５
【０１１９】
【化１３】
【０１２０】
化合物５： （Ｒ）−３−［１’−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニルｌ−４−ｙｌイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（２．９９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（４．１６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（６．１ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間、室温で攪拌した。ジエチルアルミニウムシアニド（トルエン中の１．０Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間攪拌した。標準的な後処理で粗ビピペリジンを生成した。
【０１２１】
０℃に冷却されたＴＨＦ（９０ｍＬ）中の粗ニトリルの溶液に、ＭｇＭｅＢｒ（エーテル中に３．０Ｍ、３５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間、０℃で攪拌し、一晩、室温で攪拌した。反応は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチされ、標準的な後処理後に精製され、４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（２ステップ、５．８８ｇ、８２％）。
【０１２２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上のカルバメート（５．８８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および濃縮された塩化水素の溶液を２０時間、室温で攪拌した。標準的な後処理で、ＢＯＣ２Ｏ（３．７２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）で続いて処理された中間体アミンを生成した。標準的な後処理および精製により４’−メチル−４−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（２ステップにより２．４９ｇ、４９％）。
【０１２３】
一般工程Ａの後：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、上のケトン（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により４−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（１６５ｍｇ、６２％）。
【０１２４】
０℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上のアミノ−アルコール（１６５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分、０℃で攪拌し、２時間、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により４’−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（１６０ｍｇ、９１％）。
【０１２５】
一般工程Ｂの後、上のカルバメート（１６０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）により（Ｒ）−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンを生成した（１２０ｍｇ、９７％）。
【０１２６】
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上のアミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（９０％、３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い個体の化合物５を生成した（３０ｍｇ，３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８５（ｍ，３Ｈ）、１．１３−１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．５２−２．１２（ｍ，７Ｈ）、２．４０、２．４３（ｓ，６Ｈ）、２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．５０（ｍ，３Ｈ）、４．０５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ）、４．７６−４．８２（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）、８．９１，８．９２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７８ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例６
【０１２８】
【化１４】
【０１２９】
化合物６： （Ｒ）−３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（実施例５を参照のこと）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い個体の化合物６を生成した（２６ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８３（ｓ，３Ｈ）、１．０５−２．１３（ｍ，１０Ｈ）、２．１９、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３７、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．５５（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ）、４．７６−４．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０１−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例７
【０１３１】
【化１５】
【０１３２】
化合物７： （Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［１’−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１３３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の溶液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間、室温で攪拌した。ジエチルアルミニウムシアニド（トルエン中１．０Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間攪拌した。標準的な後処理により、中間体ニトリルを生成した。
【０１３３】
０℃に冷却されたＴＨＦ（３ｍＬ）の上のニトリルの溶液にＭｇＭｅＢｒ（エーテル中、３．０Ｍ、２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間、０°で攪拌し、一晩、室温で攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、標準的な後処理および精製により、４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（２ステップにより２５０ｍｇ、７６％）。
【０１３４】
一般工程Ｂの後：上のカルバメート（２５０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）により、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを生成した（１５０ｍｇ、７５％）。
【０１３５】
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上のアミン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（９０％、４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物７を生成した（４７ｍｇ，４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８２（ｓ，３Ｈ）、１．０６−２．０９（ｍ，１０Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、２．３８、２．４２（ｓ，６Ｈ）、２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．０３−３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ）、４．０７−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．９０、８．９１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例８
【０１３７】
【化１６】
【０１３８】
化合物８： （Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例８を参照のこと）（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物８を生成した（５０ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８２（ｓ，３Ｈ），０．９９−２．１１（ｍ，１０Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、２．１９、２．２２、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．３７、２．４１、２．４２、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０３−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．５０（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
実施例９
【０１４０】
【化１７】
【０１４１】
化合物９： （Ｒ）−１−［１’−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
一般工程Ａの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．３５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、４’−メチル−４−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０３ｇ、５．０７０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、第２級アミンを生成した。標準的な後処理および精製後、ＥｔＯＨ中のヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を伴うジアミンの後の治療により、４−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ステップにより８１０ｍｇ、３９％）を生成した。
【０１４２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のジアミン（１７６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩、室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。標準的な後処理および精製により、４’−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（１９４ｍｇ、量子）。
【０１４３】
一般工程Ｂの後：上のカルバメート（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）により（Ｒ）−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを生成した（６５ｍｇ，８４％）。
【０１４４】
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上のアミン（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（９０％、１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物９を生成した（２４ｍｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８５（ｓ，３Ｈ）、１．０７−２．１５（ｍ，８Ｈ）、２．３９、２．４３（ｓ，６Ｈ）、２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．９４（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．８４（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ，５Ｈ）、８．９１、８．９２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例１０
【０１４６】
【化１８】
【０１４７】
化合物１０： （Ｒ）−１−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例９を参照のこと）（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１０を生成した（３５ｍｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８５（ｓ，３Ｈ），１．１２−２．１３（ｍ，９Ｈ）、２．２０、２．２４、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３９、２．４４、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．９３（ｍ，３Ｈ）、３．０６−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．７７（ｍ，１Ｈ）、７．０２−７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１０ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例１１
【０１４９】
【化１９】
【０１５０】
化合物１１： （Ｒ）−３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−１−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
０℃に冷却されたＤＭＦ（２ｍＬ）中の４’−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９を参照のこと）（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分以上、室温に温め、さらに６０分、室温で攪拌した。水溶液の後処理および精製により、４’−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）。
【０１５１】
一般工程Ｂの後：上のカルバメート（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）により、（Ｒ）−１−メチル−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４―イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（５５ｍｇ、８１％）を生成した。
【０１５２】
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上のアミン（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１１を生成した（５０ｍｇ，６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８２（ｓ，３Ｈ）、１．０３−２．１２（ｍ，１０Ｈ）、２．１９、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３７、２．４１、２．４２、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．９６（ｍ，５Ｈ）、３．０２−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０７−７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．５３−４．６０（ｍ，１Ｈ）、７．０１−７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例１２
【０１５４】
【化２０】
【０１５５】
化合物１２： １−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ａの後：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＣ−チオフェン−３−イル−メチルアミン（７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４’−メチル−４−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（２４０ｍｇ、量子）。
【０１５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上のアミン（２４０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）メトキシルアミン（１５５ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間、溶液で攪拌した。標準的な後処理および精製により、所望する中間対を生成した。一般工程Ｂの後：中間体により３−メトキシ−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素を得た（２ステップにより８８ｍｇ、３９％）。
【０１５７】
一般工程Ｃの後：：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上のアミン（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ，０．４６ ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１２を生成した（５０ｍｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９２，０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．１８−１．９７（ｍ，８Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ，５Ｈ）、２．４１、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、４．０５−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０９−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
実施例１３
【０１５９】
【化２１】
【０１６０】
化合物１３： Ｎ−［１’−（６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２を参照のこと）（２６６ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−酢酸（１０８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、所望するカルバメートを生成した。一般構成Ｂの後、上のカルバメートにより、Ｎ−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミドを生成した（２ステップにより１７０ｍｇ、６０％）。
【０１６１】
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の上のアミン（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１３を生成した（３１ｍｇ、３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９８（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．２５−２．３１（ｍ，１４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．８０−３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．１７（ｍ，３Ｈ）、４．３２−４．５５（ｍ，５Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２３、７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例１４
【０１６３】
【化２２】
【０１６４】
化合物１４： Ｎ−［１’−（６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド（実施例１３を参照のこと）（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１４を生成した（２７ｍｇ、４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９７ （ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．２９−２．３４（ｍ，１４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８１−３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．９９−４．１７（ｍ，３Ｈ）、４．３３−４．５５（ｍ，５Ｈ）、６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２３、７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７９ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例１５
【０１６６】
【化２３】
【０１６７】
化合物１５： Ｎ−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド（実施例１３を参照のこと）（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１５を生成した（１０ｍｇ、１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．２６−２．５４（ｍ，１７Ｈ）、２．７６−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．６８−３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．１９（ｍ，３Ｈ）、４．３４−４．５８（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．３８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例１６
【０１６９】
【化２４】
【０１７０】
化合物１６： １−［１’−（２，６−ジクロロ−４−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−（２−メトキシエトキシ）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（４．５０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモエチルメチルエーテル（３．９ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７２時間、室温で攪拌した。標準的な後処理によりフタルイミド中間体を生成した。
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の上の中間体の溶液にメチルヒドラジン（１．４７ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、一晩、室温で攪拌した。混合物を濾過し、個体をＥｔ２Ｏで洗浄し、混合濾過物を減圧下で濃縮し、所望のアミンを生成した。
【０１７２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−ニトロクロロギ酸（５．８２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。上のアミンを添加し、混合物を３０分間、０℃で攪拌し、３０分間、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、（２−メトキシエトキシ）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを生成した（３ステップにより４．２４ｇ、６０％）
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２を参照のこと）（１９０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、上のニトロフェニルギ酸（１４９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌおよびＤＩＰＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理により、粗ギザンを生成した。一般工程Ｂの後、ギ酸により３−（２−メトキシエトキシ）−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素を得た（２ステップにより１８３ｍｇ、９２％）。
【０１７３】
一般工程Ｃの後、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の上のアミン（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−メチル−１−オキシ−ニコチン酸（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、淡黄色の泡状物の化合物１６を生成した（２７ｍｇ、２０％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９７−２．４１（ｍ，１９Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．３１−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９６−４．００（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．３９（ｍ，３Ｈ）、６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
実施例１７
【０１７５】
【化２５】
【０１７６】
化合物１７： １−［１’−（６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−（２−メトキシエトキシ）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−（２−メトキシエトキシ）−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素（実施例１６を参照のこと）（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１７を生成した（６５ｍｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９７−２．４４（ｍ，２２Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．５３−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．３５（ｍ，３Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８５ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
実施例１８
【０１７８】
【化２６】
【０１７９】
化合物１８： １−［１’−（２，６−ジクロロ−４−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ｃ：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−メトキシ−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素（実施例１２を参照のこと）（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１８を生成した（８ｍｇ、７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９６ （ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．２５−２．０４（ｍ，１０Ｈ）、２．２９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．８０−３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．３４−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、４．０４−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７０ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
実施例１９
【０１８１】
【化２７】
【０１８２】
化合物１９： １−［１’−（６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−メトキシ−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素（実施例１２を参照のこと）（３５０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（１９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１９を生成した（８７ｍｇ、１７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８８−０．９４（ｍ，３Ｈ）、１．１７−２．２４（ｍ，１０Ｈ）、２．２８、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．６５、３．６９、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．２４−４．３０（ｍ，３Ｈ）、６．９７、７．０４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０７、７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２５ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
実施例２０
【０１８４】
【化２８】
【０１８５】
化合物２０： １−［１’−（６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−メトキシ−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素（実施例１２を参照のこと）（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２０を生成した（３１ｍｇ、２１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。１．２０−１．９８（ｍ，８Ｈ）、２．２０−２．２７（ｍ，５Ｈ）、２．４１、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７９−２．９８（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
実施例２１
【０１８７】
【化２９】
【０１８８】
化合物２１： １−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−メトキシ−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−ｙｌ）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素（実施例１２を参照のこと）（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２１を生成した（１７ｍｇ、１１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．７０−２．０１（ｍ，９Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．４８（ｍ，３Ｈ）、２．７９−３．０１（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０３−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５０ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例２２
【０１９０】
【化３０】
【０１９１】
化合物２２： ５−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル］−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物１９（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液と１０Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を２時間、１００℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム上で乾燥充填（８：１：１、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）し、５−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル］−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸を生成した（３１ｍｇ、５４％）。
【０１９２】
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上の酸（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．００８ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２２を生成した（１９ｍｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９４ （ｓ，３Ｈ）、１．２４−１．９８（ｍ，１４Ｈ）、２．１８−２．３２（ｍ，５Ｈ）、２．４７−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．８０−３．０１（ｍ，３Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．３２（ｍ，５Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，２．７Ｈｚ）、７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例２３
【０１９４】
【化３１】
【０１９５】
化合物２３： ５−｛３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド｝−ペンタン酸メチルエステル
一般工程Ｂの後、４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２を参照のこと）により、（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−チオフェン−３−イルメチル−アミンを得た。
【０１９６】
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の上のピペリジン（３６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（２５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−｛４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル｝−メタノンを生成した（４００ｍｇ、７１％）。
【０１９７】
２，２−ジメトキシプロパン中の５−アミノ吉草酸（２３５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および濃縮ＨＣｌ（数滴）の溶液を、一晩、還流した。混合物を減圧下で濃縮し、粗エステルを生成した。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の上のアミンおよびＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（３６３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を１時間攪拌し、室温に温めた。水溶液で後処理および精製し、５−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステルを生成した（２ステップにより１５７ｍｇ，２６％）。
【０１９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上のフェニルカルバメート（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、上のアミド（１２１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２３を生成した（７０ｍｇ、４３％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９３，０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．１８−１．８２（ｍ，１０Ｈ）、１．９５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．１８−２．２７（ｍ，７Ｈ）、２．４２、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．４０（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．１１−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１８ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
実施例２４
【０２００】
【化３２】
【０２０１】
化合物２４： ５−｛３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド｝−ペンタン酸
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物２３（５２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）の溶液を、２時間５０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨをＨＣｌで約３に調節した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（６×１５ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、白い泡状物の化合物２４を生成した（３６ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９１−３．６８（ｍ，３０Ｈ）、４．４１−４．９６（ｍ，６Ｈ）、６．９１−７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例２５
【０２０３】
【化３３】
【０２０４】
化合物２５： ３−｛［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−チオフェン−３−イルメチル−アミノ｝−３−メチルアミノ−アクリロニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−｛４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル｝−メタノン（実施例２３を参照のこと）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−メチル−カルバイミドチオレート（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＯＴｆ（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を３時間、室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を超音波処理し、黄色い沈殿物を濾過した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物を精製して、白い泡状物の化合物２５を生成した（２５ｍｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９５、０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．２１−１．９７（ｍ，７Ｈ）、２．１９−２．３０（ｍ，５Ｈ）、２．４２、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．２１−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．４４（ｍ，３Ｈ）、４．７５−４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，３．０Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４２ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
実施例２６
【０２０６】
【化３４】
【０２０７】
化合物２６：
３−｛［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−チオフェン−３−イルメチル−アミノ｝−３−シクロプロピルアミノ−アクリロニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−｛４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル｝−メタノン（実施例２３を参照のこと）（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−シクロプロピル−カルバイミドチオレート（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＯＴｆ（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を３時間、室温で攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を超音波処理し、黄色い沈殿物を濾過した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物を精製して、白い泡状物の化合物２６を生成した（７２ｍｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．３２−０．３７（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．１７−１．９５（ｍ，７Ｈ）、２．１７−２．２９（ｍ，５Ｈ）、２．４１−２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ，３Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．４７（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９０−６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，２．７Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６８ （Ｍ＋Ｈ）．
実施例２７
【０２０８】
【化３５】
【０２０９】
化合物２７： １−｛１−［１−（６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−エチルピペリジンヨウ化塩（２．５０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を３時間、還流で加熱した。標準的な後処理および精製により、３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（８０６ｍｇ，６８％）。
【０２１０】
一般工程Ａの後：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上のケトン（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、３−アミノメチルチオフェン（３３９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８９０ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理により、３−｛４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（１．０９ｇ、量子）。
【０２１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の上のアミン（５８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）メトキシルアミン（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理により、所望する粗カルバメートを生成した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のカルバメートと４Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）の溶液を２時間、室温で攪拌された。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水溶液を、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ約１３に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し、１−（１−アゼチジン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素を生成した（２ステップにより４８０ｍｇ、９０％）。
【０２１２】
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上のアゼチジン（２３７ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５４ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０９ｍｇ，、０．８０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２７を生成した（１６５ｍｇ、４７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．５４、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．７７（ｍ，５Ｈ）、３．９８−４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
実施例２８
【０２１４】
【化３６】
【０２１５】
化合物２８： ５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の化合物２７（１６２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液と１０Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を、４５分間、１００℃で攪拌した。精製により、５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸を生成した（１３８ｍｇ，８２％）。
【０２１６】
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の上の酸（４３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（８μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２８を生成した（２３ｍｇ、４９％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２７、１．２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１．６１−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５１、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．７２（ｍ，５Ｈ）、３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．３８（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４３ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例２９
【０２１８】
【化３７】
【０２１９】
化合物２９：
５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸イソブチル−アミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８を参照のこと）（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（１０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２９を生成した（２５ｍｇ，５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５７−２．０４（ｍ，７Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．１７−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．５４−３．７４（ｍ，５Ｈ）、３．９６−４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，２．７Ｈｚ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５７ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例３０
【０２２１】
【化３８】
【０２２２】
化合物３０： ５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８を参照のこと）（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、イソペンチルアミン（１２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物３０を生成した（２６ｍｇ、５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４９−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．８３（ｍ，５Ｈ）、１．９１−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．７３（ｍ，７Ｈ）、３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，３．３Ｈｚ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７１ （Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１
【０２２３】
【化３９】
【０２２４】
化合物３１： Ｎ−｛１−［１−（６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−｛４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２７を参照のこと）（１５６ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）、（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−酢酸（７１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理で、粗カルバメートを得た。一般工程のＢの後：カルバメートで、Ｎ−（１−アゼチジン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミドを得た（２ステップにより、６７ｍｇ、４０％）。
【０２２５】
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の上のアミン（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物３１を生成した（４５ｍｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６６−１．９７（ｍ，７Ｈ）、２．３３−２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５７−３．７９（ｍ，４Ｈ）、４．０２−４．３５（ｍ，８Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２２、７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３７ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
実施例３２
細胞融合測定法
本測定法は、ｇｐ１２０およびＣＤ４／ＣＣＲ５依存性細胞−細胞融合を阻害するためのテスト化合物の能力を測定する。本測定法は、１）ウイルス（ＪＲ−ＦＬ）を使用するＲ５由来のウイルス性ｇｐ１２０およびＨＩＶｔａｔタンパク質を発現するＣＨＯ−ｔａｔ細胞株、２）表面にヒトＣＤ４およびＣＣＲ５を発現し、レトロウイルス性プロモータＬＴＲの制御下のβ−ガラクトシダーゼコンストラクトを保有するＰ４−ＣＣＲ５細胞株、の２つの細胞株を使用する。一度、これらの２つの細胞株の融合が生じると、ＣＨＯ細胞株からのｔａｔタンパク質が、Ｐ４−ＣＣＲ５細胞株のレポータ遺伝子のβ−ガラクトシダーゼをトランス活性化する。９６ウェルフォーマットに、各細胞株の１×１０４細胞を、テスト化合物の存在または不在下で、ウェルごとに植えつけた。細胞は、次に、１８〜２４時間、３７o、５％のＣＯ２でインキュベートされた。各ウェルのβ−ガラクトシダーゼ活性は、発光基質（Ｇａｌスクリーン基質、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）の追加、およびＶｉｃｔｏｒＩＩプレートリーダ（Ｗａｌｌａｃ）で監視された発光により測定された。融合を阻害するためのテスト化合物の能力は、β−ガラクトシダーゼ活性の減少により表わされる。結果は、テスト対照で５０％のβ−ガラクトシダーゼ活性の阻害を必要とするテスト化合物の濃度として報告される。
【０２２７】
上述の測定法でテストされる場合、本発明の多くの化合物は、０．０１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＩＣ５０を示した。
【０２２８】
実施例３３
ＨＥＫ２９３Ｆ．ＣＣＲ５細胞に結合するＲＡＮＴＥＳの阻害測定法
競合的結合研究において、アンタゴニストの濃度範囲は、室温で、４５分間、結合緩衝液中（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．２％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で、８μｇのＨＥＫ２９３Ｆ．ＣＣＲ５細胞膜および５０ｐＭの１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、８１４００ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）と共にＭｉｌｉｐｏｒｅ ＧＦ−Ｂフィルタプレート中でインキュベートされた。非結合の１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳは、コールドの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５Ｍ ＮａＣｌ ｐＨ７．４で洗浄することにより除去された。化合物は、１０，０００〜０．６ｎＭの濃度範囲でテストされた。５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は、テストされなかった対照に対して５０％のＲＡＮＴＥＳ結合の阻害に必要とされるテスト化合物の濃度として定義された。
【０２２９】
上述の測定法でテストされる場合、本発明の多くの化合物は、１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲のＩＣ５０を示した。
【０２３０】
実施例３４
ＰＢＭＣおよびＲ５を使用したＨＩＶ−１の阻害測定法
文献の記載に従い、実施された（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ−ｔｒｏｐｉｃ ＨＩＶ ｓｔｒａｉｎｓ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒＣＸＣＲ４． Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８３−１３８８）。
【０２３１】
方法は以下の通りである。
【０２３２】
健康なドナーからのＰＢＭＣを、密度勾配遠心法により分離し、３７℃で３日間、１μｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｂｏｒｎｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）でＰＨＡを用いてシミュレーションした。活性された細胞（ＰＨＡ刺激芽球）をＰＢＳで３回、洗浄し、ウイルス感染が実施された。細胞を４８ウェルプレート（２００μＬ培地のウェルごとに５×１０５個の細胞）に植えつけ、異なる濃度で化合物を用いて、１５分間、事前にインキュベートした。次に、ＣＣＲ５使用ウイルスの５００ｐｇ ｐ２４ウイルスＡｇ／ウェルを添加した。ＨＩＶ−１ Ｒ５系ＢａＬ、ＳＦ−１６２、ＡＤＡ、およびＪＲ−ＦＬは、全て、医学研究審議会位ＡＩＤＳ試薬品プロジェクト（Ｈｅｒｔｓ、ＵＫ）を通して得られた。
【０２３３】
ＨＩＶ感染または偽感染ＰＨＡ刺激芽球は、次に、２５Ｕ／ｍｌのＩＬ−２の存在下でさらに培養され、上澄みは、８〜１０日で回収され、培養された上澄みのＨＩＶ−１コア抗原は、ＤｕＰｏｎｔ−Ｍｅｒｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）のｐ２４ Ａｇ ＥＬＩＳＡキットにより分析された。
【０２３４】
上述の測定法でテストされる場合、本発明の多くの化合物は、０．０１ｎＭ〜５０μＭの範囲のＩＣ５０を示した。
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年１２月６日に申請された、米国暫定出願番号第６０／８７３，１２１号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に援用される。
技術分野
本発明は、概して、新規化合物、医薬組成物、およびその使用に関する。より具体的には、これらの新規化合物は、ケモカイン受容体活性のモジュレータ、特に、ケモカイン受容体ＣＣＲ５のモジュレータであり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対する予防効果をさらに示す。別の態様において、本発明の化合物は、様々な炎症および自己免疫疾患の治療および予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
複合体を調節すること、ならびにリンパ系細胞および血管外遊出の運動、および白血球の組織浸潤に重要な一連の複雑で重複する生物学的活性を調節することにより、少なくとも部分的に機能する約４０のヒトケモカインが説明されてきた。（Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（１９９８）７：１−１８を参照のこと）。これらの走化性サイトカイン、またはケモカインは、炎症部位にマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を誘引するために、広範な様々の細胞により放出される、約８〜１０ｋＤａの大きさのタンパク質のファミリーを構成し、免疫系の細胞の熟成における役割も果たす。ケモカインは、三次構造の維持に関与する４つの保存システインから成る、共通の構造モチーフを共有すると考えられる。「ＣＣ」またはβ−ケモカインおよび「ＣＸＣ」またはα−ケモカインの２つの主要なケモカインのサブファミリーがあるが、最初の２つのシステインは、単一のアミノ酸、すなわち、ＣＸＣにより分離されるか、または隣接、すなわち、ＣＣであるかに依存する。
【０００３】
これらのケモカインは、「ケモカイン受容体」と称されるＧタンパク質結合７膜貫通タンパク質のファミリーに属する細胞表面受容体に特異的に結合し、これらの受容体を通して生物学的活性を媒介する。ケモカイン受容体は、受容体の天然リガンドを構成するケモカインに基づき分類される。β−ケモカインのケモカイン受容体は、「ＣＣＲ」と名付けられ、α−ケモカインのそれらは、「ＣＸＣＲ」と名付けられる。これらのケモカイン受容体は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４を含むが、これらに限定されない（完全な論評については、Ｍｕｒｐｈｙ，ｅｔ．ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２０００）５２：１４５−１７６を参照のこと）。
【０００４】
ケモカインは、炎症の開始および維持において、主要な介在物質であると考えられる（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ；Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、Ｃ．Ｈｅｒｂｅｒｔ編集；Ｍｕｒｄｏｃｈ，ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：３０３２−３０４３を参照のこと）。より具体的には、ケモカインは、損傷後の血管形成および再内皮化中の増殖、移動、分化を含む、内皮細胞機能の調節に重要な役割を果たすことが発見された。（Ｇｕｐｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ（１９９８）７：４２８２−４２８７）。ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５の双方は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の原因に関与している。
【０００５】
大抵の場合、ＨＩＶは、標的細胞のＣＤ４受容体に、ｇｐ１２０外被タンパク質を介して、最初に結合する。立体構造変化は、ＣＣＲ５等のケモカイン受容体への後続の結合を生じる、ｇｐ１２０で起こると考えられる（Ｗｙａｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）２８０：１８８４−１８８８）。感染で続いて生じるＨＩＶ−１分離株は、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体に結合する。ＣＤ４受容体に最初に結合する必要がなく、ケモカイン受容体への別の関連するレトロウイルスであるネコ免疫不全ウイルスの観察された結合は、ケモカイン受容体が、免疫不全レトロウイルスに対する根本的で絶対的な受容体であり得ることを示唆する。
【０００６】
ＨＩＶによるＣＤ４への最初の結合後、異なるメンバーが、ＨＩＶ−１のマクロファージ向性（Ｍ向性）およびＴ株細胞（Ｔ向性）分離株の融合補助因子として作用する、ケモカイン受容体ファミリーのメンバーにより媒介される、ウイルス−細胞融合が生じる（Ｃａｒｒｏｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７６：２７３−２７６；Ｆｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２：８７２−８７７；Ｂｌｅｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：８２９−８３３；Ｏｂｅｒｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：８３３−８３５；Ｃｏｃｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）２７０：１８１１−１８１５；Ｄｒａｇｉｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１：６６７−６７３；Ｄｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１：６６１−６６６；Ａｌｋｈａｔｉｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２：１９５５−１９５８）。患者内の感染経過中、大部分のＨＩＶ粒子は、Ｍ向性からより攻撃的な病原体のＴ向性ウイルス表現型に変化する（Ｍｉｅｄｅｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｅ．Ｒｅｖ．（１９９４）１４０：３５；Ｂｌａａｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２０００）９７：１２６９−１２７４；Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９６）７０：８３５５−８３６０；Ｔｅｒｓｍｅｔｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）６２：２０２６−２０３２；Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：４４００−４４０８；Ｓｃｈｕｉｔｅｍａｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ（１９９２）６６：１３５４−１３６０）。Ｍ向性ウイルス表現型は、ＣＣＲ５受容体の結合後、細胞に侵入するウイルスの能力と相関するが、Ｔ向性ウイルス表現型は、ＣＸＣＲ４受容体と結合および膜融合した後の細胞へのウイルス侵入と相関する。臨床的に、知見は、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４において遺伝的な変異を所有する患者は、ＨＩＶ感染に抵抗性があるまたは感受性が低いと考えられることを示唆する（Ｌｉｕ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９６）８６：３６７−３７７；Ｓａｍｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：７２２−７２５；Ｍｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．（１９９７）３：３３８−３４０；Ｍｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２：６０４０−６０４７；Ｏｂｒｉｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３４９：１２１９；Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ（１９９７）１３：１３５７−１３６６；Ｒａｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１：３２１９−３２２７；Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３４９：１２１９−１２２０）。
【０００７】
そのような多数のケモカイン受容体が細胞へのＨＩＶ侵入を媒介することが報告されているにもかかわらず、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４が、広範な様々のＨＩＶ−１菌株により使用される唯一の生理的に適関連性のある共受容体であると考えられる（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２：９３０７−９３１２；Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：３４４３−３４４８；Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）７２：８４５３−８４５７）。ＣＸＣＲ４を使用するＴ向性ウイルスの融合および侵入は、天然のＣＸＣ−ケモカイン間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）により阻害される。一方、ＣＣＲ５を使用するＭ向性ウイルスの融合および侵入は、天然のＣＣケモカイン、つまり、正常Ｔ細胞が発現分泌すると調節される物質（ＲＡＮＴＥＳまたはＣＣＬ５）、およびマクロファージ炎症タンパク質（それぞれ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βまたはＣＣＬ３および４）により阻害される。ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＬ１２またはプレＢ細胞刺激因子（ＰＢＳＦ）として知られる。
【０００８】
しかしながら、ケモカイン受容体のそれらの天然リガンドへの結合は、ＨＩＶ感染の介在物質としてのみ以上の、より進化的で中心的な役割を果たすと考えられる。天然リガンドであるＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４ケモカイン受容体への結合は、重要なシグナル伝達機構を提供する。ＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１欠損マウスは、小脳、心臓および消化管異常を示し、子宮内で死亡する（Ｚｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４；Ｔａｃｈｉｂａｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４；Ｎａｇａｓａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：６３５−６３８）。ＣＸＣＲ４欠乏マウスは、造血欠損も示す（Ｎａｇａｓａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：６３５−６３８）。さらに、白血球および造血前駆細胞を発現するＣＸＣＲ４のＳＤＦ−１への移動は、骨髄におけるＢ細胞系列およびＣＤ３４＋前駆細胞の局在性を維持するために重要であると考えられる（Ｂｌｅｕｌ，ｅｔ ａｔｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９８）１８７：７５３−７６２；Ｖｉａｒｄｏｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９８）７７：１９５−１９７；Ａｕｉｔｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８５：１１１−１２０；Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８３：８４５−８４８；Ｑｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９９）１０：４６３−４７１；Ｌａｔａｉｌｌａｄｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９５：７５６−７６８；Ｉｓｈｉｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６３：３６１２−３６２０；Ｍａｅｋａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００）３９：９０−１００；Ｆｅｄｙｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６：６６７−６７３；Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：３２８９−３２９６）。
【０００９】
ＣＸＣＲ４に結合するとＳＤＦ−１により提供されるシグナルは、腫瘍細胞増殖および腫瘍成長に付随する血管形成の調節に重要な役割も果たし得る。（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、；Ｂ．Ｊ．Ｒｏｌｌｉｎｓ編集；Ａｒｅｎｂｕｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．（１９９７）６２：５５４−５６２；Ｍｏｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｍｅｄ．（１９９８）４６：１１３−１２０；Ｍｏｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ（１９９８）８：５１−５８；Ｓｅｇｈａｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）６９：９９−１０４を参照のこと）。既知の血管形成成長因子ＶＥＧ−ＦおよびｂＦＧＦ、内皮細胞のＣＸＣＲ４の上方調節、ならびにＳＤＦ−１は、生体内での血管新生を誘発し得る（Ｓａｌｃｅｄｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９９）１５４：１１２５−１１３５）。さらに、ＣＸＣＲ４を発現する白血病細胞は、ＳＤＦ−１を発現するリンパ節および骨髄間質細胞に移動して癒着する（Ｂｕｒｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９４：３６５８−３６６７；Ａｒａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２０００）６４：３２３−３３２；Ｂｒａｄｓｔｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０００）１４：８８２−８８８）。
【００１０】
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合も、アテローム性動脈硬化の病原（Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ（２０００）８６：１３１−１３８）、腎同種移植片拒絶（Ｅｉｔｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９８）６６：１５５１−１５５７）、ぜんそく、およびアレルギー性気道炎症（Ｙｓｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｇｙ（１９９８）２８：１０４−１０９；Ｎａｇａｓｅ，Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０００）１６４：５９３５−５９４３；Ｇｏｎｚａｌｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６５：４９９−５０８）、アルツハイマー病（Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９９）５：３２−４１）ならびに関節炎（Ｎａｎｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６４：５０１０−５０１４）に関与している。
【００１１】
血小板も、活性化によりケモカインＲＡＮＴＥＳを分泌することを示し、内皮上のＡＮＴＥＳの存在は、内皮下層でのマクロファージの泡沫細胞変換がアテローム形成において中心的な工程であるため、アテローム発生の重要なステップである、炎症性内皮上の単球の抑止を促進する（Ｔａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２：１７６５−１７７６）。したがって、直接的または間接的なＣＣＲ５受容体へＲＡＮＴＥＳの結合の阻害または抑制は、アテローム性動脈硬化の発生を潜在的に激弱する可能性がある。例えば、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳも、活性内皮下層への単球の結合を阻害することを示している（Ｔａｎ、ｅｔ ａｌ．，上記）
ケモカインとその受容体との間の関係をより理解するために、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体を介してＨＩＶの融合、侵入および複製を遮断する最新の実験が、有用な治療方針を示唆すると考えられるモノクローナル抗体または小分子の使用を通して実施された（Ｓｃｈｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８３−１３８８；Ｓｃｈｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）３５：１４７−１５６；Ｂｒｉｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９９４）４２：３９７１−３９８１；およびＢｒｉｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｃｙｌａｍ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＨＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｈ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，ｐ．１６１−２２９，ＪＡＩ ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、Ｅ．Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ編集）。バイサイクラム等の小分子は、ＣＣＲ５ではなく、特異的にＣＸＣＲ４に結合すると考えられる（Ｄｏｎｚｅｌｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９８）４：７２−７７）。これらの実験は、生体外の標的細胞へのＨＩＶ侵入および膜融合に干渉することを実証した。
【００１２】
バイサイクラムは、侵入にＣＸＣＲ４を使用するネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）の融合および複製を阻害することも示した（Ｅｇｂｅｒｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ（１９９９）７３：６３４６−６３５２）。ＣＣＲ５遮断薬は、モノクローナル抗体を含み、それらのいくつかは、ケモカイン結合ではなくＨＩＶ共受容体活性、ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳおよびＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ等のケモカイン誘導体の切断片、およびウイルス性ケモカインＫＳＨＶｖＭＩＰ−ＩＩを選択的に遮断し、全てが、選択的ではなく、ケモカインおよびＨＩＶの双方がＣＣＲ５との干渉を遮断する（Ｍｕｒｐｈｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２０００）５２：１４５−１７６により概説）。
【００１３】
さらなる実験は、バイサイクラムは、ＳＤＦ−１に応答して、１２５Ｉ標識ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合およびシグナル伝達（細胞内カルシウムでの増加により示される）を用量依存的に阻害することを示した。したがって、バイサイクラムも、天然ケモカインである間質由来因子またはＳＤＦ−１αのＣＸＣＲ４への結合から生じるシグナル伝達に対し、アンタゴニストとして機能した。バイサイクラムは、非ＨＩＶ感染細胞でＨＩＶｇｐ１２０（外被）アポトーシス誘発も阻害した（Ｂｌａｎｃｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２０００）４４：５１−５６）。
【００１４】
抗ＭＩＰ−１αとの受動免疫は、マウスでのコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）の発現を遅延し、重症度を低減することを示したが、ＣＩＡモデルは、ヒト関節リウマチを表す確立されたマウスモデルである（Ｓｚｅｋａｎｅｃｚ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＰ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５（２００３），ｐ．１５−２１）。他の研究も、ＣＣＲ５受容体を遮断する薬剤が多発性硬化症の治療の合理的なアプローチを提供し得ることを示している。抗ＭＩＰ−１α抗血清の投与は、多発性硬化症のゲッ齒類モデルである、実験的アレルギー脳脊髄炎を有するマウスでのＰＢＭＣによるＣＮＳ浸潤を予防することを示している（Ｂａｌａｓｈｏｖ，Ｋ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９９）９６：６８７３−６８７８）。
【００１５】
移植心臓の慢性拒絶反応または心臓同種移植片脈管障害（ＣＡＶ）および急性腎臓同種移植片拒絶反応を含む他の研究は、ＣＣＲ５等のケモカイン受容体の遮断は、このような疾患の治療または予防の独特の治療アプローチを提供し得ることを示している（Ｙｕｎ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００４）１０９：９３２−９３７、Ｐａｎｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００４）７８：１３４１−１３５０）。例えば、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳを有するケモカイン受容体ＣＣＲ１およびＣＣＲ５の拮抗作用は、移植心臓への単核細胞補充を削減することによりＣＡＶ発生を減弱した。Ｍｅｔ−ＣＣＬ５、ＣＣＲ１のアンタゴニストおよびＣＣＲ５がテストされ、乳腺腫の成長を阻害することを示した（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００３）６３：８３６０−８３６５）。
【００１６】
上述の通り、ケモカインは、重要な役割を果たし、自己免疫疾患、同種移植片拒絶反応、感染、アレルギー、腫瘍、および血管異常等での広範な様々のヒト疾患で示された。ＨＩＶ感染での寄与的役割に加え、ケモカイン受容体ＣＣＲ５は、多発性硬化症および実験的自己免疫性脳脊髄炎、関節リウマチ、腸炎症、同種移植片拒絶反応、ぜんそく、および循環器疾患を含む、中枢神経系の炎症性脱髄疾患等の疾患に関与している（Ｇｅｒａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）２：１０８−１１５およびＬｕｓｔｅｒ，Ａ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：４３６−４４５で概説）。ＣＣＲ５受容体は、Ｔリンパ球、およびマクロファージ上に発現し、神経細胞、星状細胞、毛細血管内皮細胞、上皮、血管平滑筋、および線維芽細胞上のＣＣＲ５の報告が発表されている。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α／βに加え、ＣＣＲ５受容体に結合する天然リガンドは、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ−２またはＣＣＬ８）である。
【００１７】
参照により、その全体が本明細書に援用される、米国特許第５，５８３，１３１号、第５，６９８，５４６号、第５，８１７，８０７号、第５，０２１，４０９号、および第６，００１，８２６号は、生体外テストで、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ２に対して活性である環状化合物を開示している。これらの化合物は、免疫系のある細胞の表面上に発現するケモカイン受容体ＣＸＣＲ４および／またはＣＣＲ５に結合することにより、抗ＨＩＶ活性を示すことが後に発見され、ＰＣＴＷＯ０２／３４７４５号にさらに開示された。この競合的結合は、これによって、侵入にＣＸＣＲ４を利用するＨＩＶによる感染から、これらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物は、ケモカイン間質ケモカイン由来因子１α（ＳＤＦ−１）のＣＸＣＲ４に対する天然リガンドの結合、伝達および走化作用を拮抗する。さらに、これらの化合物は、生体外でＣＣＲ５受容体に結合することにより、標的細胞のＨＩＶ感染に対して保護作用を実証する
さらに、米国特許第６，３６５，５８３号は、上述の特許／特許出願に記載されるこれらの環状ポリアミン抗ウイルス剤が、白血球（血液細胞）の保護を強化するだけでなく、抗ウイルス性質も示す作用を有することを開示している。したがって、これらの薬剤は、化学療法の副作用の制御、骨髄移植成功の強化、創傷治癒の強化、および火傷治療だけでなく、白血病の細菌感染との闘いに有用である。
【００１８】
ＰＣＴＷＯ００／５６７２９号、ＰＣＴＷＯ０２／２２６００号、ＰＣＴＷＯ０２／２２５９９号およびＰＣＴＷＯ０２／３４７４５号は、免疫系のある細胞の表面に発現するケモカイン受容体ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５に結合することにより、抗ＨＩＶ活性を示す一連の複素環化合物を記載する。この競合的結合は、これによって、侵入にＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５を利用するＨＩＶによる感染から、これらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物は、ケモカイン間質ケモカイン由来因子１α（ＳＤＦ−１）のＣＸＣＲ４に対する天然リガンド、および／またはケモカインＲＡＮＴＥＳのＣＣＲ５に対する天然リガンドの結合、伝達および走化作用を拮抗する。
【００１９】
ケモカイン受容体であるＣＸＣＲ４は、消化管の血管新生（Ｔａｃｈｉｂａｎａ、ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４）だけでなく、造血発生および小脳発生（Ｚｏｕ， ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４）と関係していることが発見された。プレＢ細胞成長刺激因子／間質由来因子（ＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１）のＣＸＣＲ４ケモカイン受容体への結合により供給されるこれらの重要な機能のいずれかとの干渉は、血管発生、造血発生および心発生において、致命的な欠損を生じる。同様に、胎児小脳発育は、神経細胞移動におけるＣＸＣＲ４の効果的な機能および中枢神経系におけるパターン形成に依存すると考えられる。このＧタンパク質結合ケモカイン受容体は、小脳原基の顆粒細胞の移動の必要なパターンを確実にするために重要な役割を果たすと考えられる。
【００２０】
本明細書において、独特な化学特質を有し、ケモカイン受容体ＣＣＲ５に結合することにより標的細胞のＨＩＶ感染に対して保護作用を示す化合物を開示する。さらに、これらの化合物は、ケモカインＲＡＮＴＥＳのＣＣＲ５に対する天然リガンドの結合、伝達および走化作用を拮抗する。
【００２１】
上記の文書の引用は、前述のいずれかが関連先行技術であるという承認として意図されるものではない。日付に関する全ての記載、またはこれらの文書の内容に関する説明は、本出願者に利用可能な情報に基づいており、日付の正確さおよびこれらの文書の内容に関するいかなる承認にも相当しない。さらに、本出願を通して参照される全ての文書は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第５，５８３，１３１号
【特許文献２】米国特許第５，６９８，５４６号
【特許文献３】米国特許第５，８１７，８０７号
【特許文献４】米国特許第５，０２１，４０９号
【特許文献５】米国特許第６，００１，８２６号
【特許文献６】ＷＯ０２／３４７４５号
【特許文献７】米国特許第６，３６５，５８３号
【特許文献８】ＷＯ００／５６７２９号
【特許文献９】ＷＯ０２／２２６００号
【特許文献１０】ＷＯ０２／２２５９９号
【特許文献１１】ＷＯ０２／３４７４５号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（１９９８）７：１−１８
【非特許文献２】Ｍｕｒｐｈｙ，ｅｔ．ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２０００）５２：１４５−１７６
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ；Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、Ｃ．Ｈｅｒｂｅｒｔ編集
【非特許文献４】Ｍｕｒｄｏｃｈ，ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：３０３２−３０４３
【非特許文献５】Ｇｕｐｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ（１９９８）７：４２８２−４２８７
【非特許文献６】Ｗｙａｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）２８０：１８８４−１８８８
【非特許文献７】Ｃａｒｒｏｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７６：２７３−２７６
【非特許文献８】Ｆｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２：８７２−８７７
【非特許文献９】Ｂｌｅｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：８２９−８３３
【非特許文献１０】Ｏｂｅｒｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：８３３−８３５
【非特許文献１１】Ｃｏｃｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）２７０：１８１１−１８１５
【非特許文献１２】Ｄｒａｇｉｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１：６６７−６７３
【非特許文献１３】Ｄｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１：６６１−６６６
【非特許文献１４】Ａｌｋｈａｔｉｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２：１９５５−１９５８
【非特許文献１５】Ｍｉｅｄｅｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｅ．Ｒｅｖ．（１９９４）１４０：３５
【非特許文献１６】Ｂｌａａｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２０００）９７：１２６９−１２７４
【非特許文献１７】Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９６）７０：８３５５−８３６０
【非特許文献１８】Ｔｅｒｓｍｅｔｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）６２：２０２６−２０３２
【非特許文献１９】Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：４４００−４４０８
【非特許文献２０】Ｓｃｈｕｉｔｅｍａｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ（１９９２）６６：１３５４−１３６０
【非特許文献２１】Ｌｉｕ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ（１９９６）８６：３６７−３７７
【非特許文献２２】Ｓａｍｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：７２２−７２５
【非特許文献２３】Ｍｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．（１９９７）３：３３８−３４０
【非特許文献２４】Ｍｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２：６０４０−６０４７
【非特許文献２５】Ｏｂｒｉｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３４９：１２１９
【非特許文献２６】Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ（１９９７）１３：１３５７−１３６６
【非特許文献２７】Ｒａｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１：３２１９−３２２７
【非特許文献２８】Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３４９：１２１９−１２２０
【非特許文献２９】Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２：９３０７−９３１２
【非特許文献３０】Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：３４４３−３４４８
【非特許文献３１】Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）７２：８４５３−８４５７
【非特許文献３２】Ｚｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４
【非特許文献３３】Ｔａｃｈｉｂａｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４
【非特許文献３４】Ｎａｇａｓａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：６３５−６３８
【非特許文献３５】Ｂｌｅｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９８）１８７：７５３−７６２
【非特許文献３６】Ｖｉａｒｄｏｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９８）７７：１９５−１９７
【非特許文献３７】Ａｕｉｔｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８５：１１１−１２０
【非特許文献３８】Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８３：８４５−８４８
【非特許文献３９】Ｑｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９９）１０：４６３−４７１
【非特許文献４０】Ｌａｔａｉｌｌａｄｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９５：７５６−７６８
【非特許文献４１】Ｉｓｈｉｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６３：３６１２−３６２０
【非特許文献４２】Ｍａｅｋａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００）３９：９０−１００
【非特許文献４３】Ｆｅｄｙｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６：６６７−６７３
【非特許文献４４】Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：３２８９−３２９６
【非特許文献４５】Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、；Ｂ．Ｊ．Ｒｏｌｌｉｎｓ編集
【非特許文献４６】Ａｒｅｎｂｕｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．（１９９７）６２：５５４−５６２
【非特許文献４７】Ｍｏｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｍｅｄ．（１９９８）４６：１１３−１２０
【非特許文献４８】Ｍｏｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ（１９９８）８：５１−５８
【非特許文献４９】Ｓｅｇｈａｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）６９：９９−１０４
【非特許文献５０】Ｓａｌｃｅｄｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９９）１５４：１１２５−１１３５
【非特許文献５１】Ｂｕｒｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９４：３６５８−３６６７
【非特許文献５２】Ａｒａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２０００）６４：３２３−３３２
【非特許文献５３】Ｂｒａｄｓｔｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０００）１４：８８２−８８８
【非特許文献５４】Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ（２０００）８６：１３１−１３８
【非特許文献５５】Ｅｉｔｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９８）６６：１５５１−１５５７
【非特許文献５６】Ｙｓｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｇｙ（１９９８）２８：１０４−１０９
【非特許文献５７】Ｎａｇａｓｅ，Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０００）１６４：５９３５−５９４３
【非特許文献５８】Ｇｏｎｚａｌｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６５：４９９−５０８
【非特許文献５９】Ｘｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９９）５：３２−４１
【非特許文献６０】Ｎａｎｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６４：５０１０−５０１４
【非特許文献６１】Ｔａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２：１７６５−１７７６
【非特許文献６２】Ｓｃｈｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８３−１３８８
【非特許文献６３】Ｓｃｈｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）３５：１４７−１５６
【非特許文献６４】Ｂｒｉｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９９４）４２：３９７１−３９８１
【非特許文献６５】Ｂｒｉｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｃｙｌａｍ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＨＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｈ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，ｐ．１６１−２２９，ＪＡＩ ｐｒｅｓｓ（１９９９）出版、Ｅ．Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ編集
【非特許文献６６】Ｄｏｎｚｅｌｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９８）４：７２−７７
【非特許文献６７】Ｅｇｂｅｒｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ（１９９９）７３：６３４６−６３５２
【非特許文献６８】Ｍｕｒｐｈｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２０００）５２：１４５−１７６
【非特許文献６９】Ｂｌａｎｃｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２０００）４４：５１−５６
【非特許文献７０】Ｓｚｅｋａｎｅｃｚ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＰ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５（２００３），ｐ．１５−２１
【非特許文献７１】Ｂａｌａｓｈｏｖ，Ｋ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９９）９６：６８７３−６８７８
【非特許文献７２】Ｙｕｎ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００４）１０９：９３２−９３７
【非特許文献７３】Ｐａｎｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００４）７８：１３４１−１３５０
【非特許文献７４】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００３）６３：８３６０−８３６５
【非特許文献７５】Ｇｅｒａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）２：１０８−１１５
【非特許文献７６】Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：４３６−４４５
【非特許文献７７】Ｔａｃｈｉｂａｎａ、ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４
【発明の概要】
【００２４】
発明の開示
本発明は、ケモカイン受容体、特に、ＣＣＲ５受容体を調節し、その天然リガンドの結合と干渉する新規化合物を提供する。
【００２５】
本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的細胞に保護作用を示す薬剤として有用である。本発明の化合物は、炎症および自己免疫疾患の治療および予防に有用である。本発明化合物は、ケモカイン受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして働き、ＣＤ４＋細胞のレベルの増加により免疫系の再構成を可能にする薬剤として、ＣＤ８＋細胞および神経細胞等の免疫細胞のアポトーシスのアンタゴニストとして、およびヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質由来因子１への移動のアンタゴニストとして有用である。
【００２６】
一態様において、本発明は、式（１）
【００２７】
【化１】
【００２８】
の化合物もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体（コンジュゲート：conjugate）を提供し、
式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、任意に置換された炭素環式または複素環式芳香族系であり、
各Ｙは、独立して、О、Ｓ、またはＣＨＣＮであり、
Ｚ＝Ｈまたはアルキル、またはＸに結合されるＣＨ２であり、
Ｘ＝Оであり、ｋは０または１であるか、あるいは
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、ｋは１〜２であり、
Ｘ＝Оであり、Ｚが、Ｘに結合されるＣＨ２である場合は、ｋ＝０であり、
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、Ｚが、Ｘに結合されるＣＨ２である場合は、ｋ＝１であり、
Ｒ１は、Ｈまたは非干渉置換基であるが、１つのＲ１のみがＨまたはアルキル以外の非干渉置換基であり、
Ｒ２〜Ｒ４は、Ｈ以外の非干渉置換基であり、
各ｍまたはｌは、独立して、０〜４の整数であり、
ｊは０または１であり、
各ｎは、独立して、１〜２である。
【００２９】
Ｒ１〜Ｒ４の定義に含まれる任意の置換基は、直鎖、分枝鎖またはその環状形態を含むアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり得る、またはそれぞれがＯ、ＮおよびＳから選択され、ハロおよび／または他の無機置換基により任意に置換される１つ以上のヘテロ原子を含む、および／またはカルボン酸、カルボン酸エステル類、カルボン酸アミド類、置換されたアミノ基等の有機官能基を含む、芳香族系であり得る。無機置換基は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２およびその酸化形態、ＳＨおよびその酸化形態等を含む。記述されたように、Ｒ１もＨであり得る。
【００３０】
Ａｒ１およびＡｒ２は、複素環式環員を含む、５〜１２環員の芳香族系である。Ａｒ１およびＡｒ２も、上述の通り、非干渉置換基により置換され得るが、１つ以上の追加芳香族系を含むことはできない。非干渉置換基自体は、ＯＨ、ＮＨ２および／またはその酸化形態、ＳＨおよび／またはその酸化形態、またはリンの酸化形態等の無機部分であってもよい。
【００３１】
Ｒ１〜Ｒ４に含有される非干渉置換基自体も、上に定義する通り、アリールまたはヘテロアリール系を含み得る。含まれる系は、それ自身が、上に要約する通り、付加的な芳香族系を含有する以外の置換基を有し得る。
【００３２】
「非干渉置換基（non-interfering substituents）」は、少なくともＣＣＲ５ケモカイン受容体を調節するために化合物の能力を破壊しない置換基を意味する。ＣＣＲ５受容体を調節するための測定方法は、当該分野において周知であり、任意の所定の一連の非干渉置換基を含有する化合物は、容易にテストされ得る。
【００３３】
本発明は、式（１）を有する１つ以上の化合物、および薬剤として許容される担体を含有する医薬的組成物も提供する。本発明は、式（１）を有する１つ以上の化合物を、系と接触させることにより、ＣＣＲ５介在疾患を治療するステップを含む、細胞、組織または臓器のＣＣＲ５介在疾患を治療するための方法も提供する。本発明は、対象に式（１）を有する１つ以上の化合物を投与することにより、ＣＣＲ５介在疾患を治療するステップを含む、ヒトまたは動物対象におけるＣＣＲ５介在疾患を治療するための方法も提供する。
【００３４】
本発明の化合物を使用して治療され得るＣＣＲ５介在疾患の例としては、ＨＩＶ、中枢神経系の炎症性脱髄疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫脳脊髄炎、乾せんまたは関節リウマチ、腸炎症、同種移植片拒絶反応、ぜんそく、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、関節リウマチと関係するＩＬＤ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反、応移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、炎症性皮膚症、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、腫瘍または癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
式（１）の化合物は、水和物または溶媒和を形成し得、あらゆる立体異性形態およびその立体異性形態の混合物であり得る。ラセミ体化合物は、既知の分離および精製方法を使用して、個々の異性体に分離され得る。個々の光学異性体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物はペグ化された形態等の薬剤として許容される塩または共役体の形態、または標的薬剤またはさらなる所望する部分に結合される形態で提供され得る。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
一態様において、本発明は、ケモカイン受容体のモジュレータである、上述の式（１）を有する化合物を提供する。
【００３７】
さらに詳細には、化合物は、ケモカイン受容体を結合し、その天然リガンドの結合に干渉し、ＨＩＶ感染からの標的細胞で保護作用を示し得る。該化合物は、アンタゴニストまたはケモカイン受容体のアゴニストとして有用であり、よって、ＣＤ８＋細胞および神経細胞等の免疫細胞のアポトーシスのアンタゴニストとして、およびヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質由来因子１への移動のアンタゴニストとして、ＣＤ４＋細胞のレベルの増加により免疫系の再構成を可能にする。
【００３８】
ケモカインの受容体への結合に干渉するケモカインアンタゴニストは、ＣＤ８＋細胞等の免疫細胞のアポトーシスのアンタゴニストとして（Ｈｅｒｂｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９５：１８９−１９３）、および神経細胞のアポトーシスのアンタゴニストとして（Ｏｈａｇｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：８９７−９０６；およびＨｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒ, ｅｔ ａｌ., Ｃｕｒｒ. Ｂｉｏｌ. (１９９８) ８: ５９５-５９８)、ＣＤ４＋細胞のレベルの増加により免疫系の再構成するために有用である（Ｂｉａｒｄ−Ｐｉｅｃｈａｃｚｙｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．（１９９９）７０：１−３）。ケモカイン受容体アンタゴニストは、ヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質由来因子１への移動も阻害する（例えば、Ｆｅｄｙｋ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６：６６７−７８３を参照のこと）。
【００３９】
本発明は、少なくとも１つの賦形剤とともに、治療有効量の式（１）の１つ以上の化合物を含有する医薬的組成物、およびこのような組成物を用いてヒトの体または他の動物の体の疾患を治療するための方法を含む。本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医により探求される、細胞、組織、臓器、系、動物またはヒトの所望する反応を引き出すであろう、式（１）の１つ以上の化合物の量を指す。
【００４０】
本発明は、ケモカイン受容体を、有効量の式（１）の１つ以上の化合物と接触させるステップを含む、ケモカイン受容体による天然リガンドとの結合を阻害または干渉するための方法を提供する。本発明は、治療有効量の式（１）の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物を哺乳類対象に投与するステップを含む、病原体への結合が疾患または病理を生じるケモカイン受容体を有する標的細胞を保護する方法も提供する。
【００４１】
本発明は、ケモカイン受容体の天然リガンドとの結合を阻害または干渉することが有利である疾患の治療のための薬物の製造における、式（１）の化合物の使用を提供する。該化合物は、式（１）の化合物の治療有効量に対応する量で、組成物に調製される。
【００４２】
本発明の化合物
本発明の化合物を式（１）に記載する。式（２）〜（５）は、式（１）の特定の実施形態を表す。
上述する通り、式（１）の化合物は、構造
【００４３】
【化２】
【００４４】
を有し、
式中、各Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、任意に置換される炭素環式または複素環式芳香族系であり、
各Ｙは、独立して、О、Ｓ、またはＣＨＣＮであり、
Ｚ＝Ｈまたはアルキル、またはＸに結合されるＣＨ２であり、
Ｘ＝Оであり、ｋは０または１、あるいは
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、ｋは１〜２であり、
Ｘ＝Оであり、Ｚが、Ｘに結合されるＣＨ２である場合は、ｋ＝０であり、
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、Ｚが、Ｘに結合されるＣＨ２である場合は、ｋ＝１であり、
Ｒ１は、Ｈまたは非干渉置換基であるが、１つのＲ１のみがＨまたはアルキル以外の非干渉置換基であり、
Ｒ２〜Ｒ４は、Ｈ以外の非干渉置換基であり、
各ｍまたはｌは、独立して、０〜４の整数であり、
ｊは０または１であり、
各ｎは、独立して、１〜２である、
または薬剤として許容される塩またはその共役体である。
【００４５】
本明細書で使用される通り、用語アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、これらが非置換の時、ＣおよびＨのみを含有する、直鎖、分枝鎖、および環状一価のヒドロカルビル遊離基、およびその組み合わせを含む。実施例は、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等を含む。典型的には、これらの置換基は、最大１０個の炭素原子、または最大８個の炭素原子、または最大６個の炭素原子、または最大４個の炭素原子を含む。
【００４６】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が「任意に置換される」として記載される場合、非置換であるか、または、これらに限定されないが、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、ＮＯ２、＝Ｏおよび＝ＮＯＲ（各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１−８Ｃ）である）からなる群から選択される置換基を含む１つ以上の置換基と置換されることが可能である。
【００４７】
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の１つ以上の炭素原子の場所にＮ、Ｏ、よびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことを除き、アルキル、アルケニルおよびアルキニルと同様に定義される。２つの近接した炭素原子のみが、ヘテロ原子により置換される。Ｎが存在する場合、Ｎは三価であり、一般的に理解される化学安定性の原理に従い適切に置換されなければならないことを理解されたい。
【００４８】
ハロは、典型的には、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む、あらゆるハロゲンを指す。
【００４９】
芳香族という用語は、環員としてヘテロ原子を有しない、少なくとも１つの芳香族環を含有する多価不飽和の芳香族炭化水素置換基、または環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族基であるヘテロ芳香族置換基のいずれかを指す。２つ以上の近接する環原子がヘテロ原子の場合、１つ以上のヘテロ原子は、ヘテロアリール基の環員として存在し得る。芳香族構造は、単環式、二環式、または複数の環系を有する化合物を包囲し、よって、これらは、アリールの混合物およびヘテロアリール基を含んでもよい。少なくとも１つの環系は、芳香族またはヘテロ芳香族でなければならない。環員の数は、典型的には５〜１２である。
【００５０】
芳香族またはヘテロ芳香族系の非限定的な置換基の例は、環状または非環状アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６非環状またはＣ３−６環状アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（非芳香族複素環式環）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＯＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ＝ＮＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ＝ＮＯ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＳＯｎＲ６を含み、式中、ｎは１または２である。
【００５１】
「無機置換基」という用語は、炭素を含有しない置換基を意味する。無機置換基の例は、酸形態、またはたとえば、ホスホン酸ジメチル等の単純なＣ１−Ｃ４エステルのいずれかで、ニトロ、ハロゲン、アジドおよびスルホン酸、スルフィン酸、リン酸、およびホスホン酸を含むが、これに限定されない。
式（１）の特定の実施形態は、式（２）〜（５）
【００５２】
【化３】
【００５３】
により表わされる。
【００５４】
式（２）〜（５）において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１〜Ｒ４は、式（１）に対して定義され、ｊ〜ｎも同様である。
【００５５】
式（２）または（３）の好適な形態において、ＸがＮの時、Ｒ１は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、任意に、単一の置換基に置換され、ｊが１の時、Ｒ３は、アルキル、好ましくは、メチルである。特に好ましくは、ｌおよびｍが０であり、Ａｒ１が非置換フェニルである、式（２）または（３）の化合物である。
【００５６】
式（４）および（５）の好適な形態は、式中、Ｒ１がアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、または酸化５員環であるものである。Ｒ１のより好適な実施形態は、メチル、メトキシ、２−オキソ−オキサゾリジン、２−メトキシエトキシ、およびシクロプロピルである。Ｒ１が上述の通りの場合、式（４）または（５）における、Ｒ１の残りの実施形態は、ＸがＮ、またはＣＨがＨ、あるいはアルキル、好ましくはＨである時、可能である。Ｘの好適な実施形態は、ＮまたはＣＨ、およびＹがＯまたはＣＨＣＮである。好ましくは、Ｒ３は、アルキル、好ましくは、メチルであり、ｊは、０または１である。Ａｒ１は、好ましくは、一価のチオフェンである。式（３）および（４）において、好ましくは、１つのｎが１であり、他が２であるが、双方のｎが１である実施形態も、本発明の範囲内に含まれることを強調する。
【００５７】
例示的な実施形態のＡｒ１およびＡｒ２は、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、インドリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テオフェリン、イソインドリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンソフラニル、２，３−ジヒドロキシベンゾフラニル、フサラニル等を含む。
【００５８】
本発明化合物の例示的な実施形態を表１に記載する。
【００５９】
【表１−１】
【００６０】
【表１−２】
【００６１】
【表１−３】
【００６２】
【表１−４】
【００６３】
【表１−５】
【００６４】
【表１−６】
【００６５】
【表１−７】
【００６６】
【表１−８】
【００６７】
【表１−９】
【００６８】
【表１−１０】
【００６９】
本発明の化合物は、非毒性の薬剤として許容される塩の形態で投与されてもよい。本明細書で使用される「薬剤として許容される塩」という用語とは、特に、塩が、遊離型活性成分または他の以前に開示された塩の形態と比較して、薬物動態学特性を改善した活性成分を与える、その塩の形態で使用される本発明の化合物を含有する活性成分を意味する。「薬剤として許容される塩」という用語は、酢酸、ラクトビオン酸、ベンゼンスルホナート、ラウリン酸、安息香酸、リンゴ酸、炭酸水素塩、マレイン酸、重硫酸塩、マンデル酸、酒石酸水素塩、メシル酸、ホウ酸、臭化メチル、臭化物、亜硝酸塩メチル、カルシウムエデト酸、メチル硫酸、カンシル酸、粘液酸塩、炭酸、ナプシル酸、塩化物、硝酸、クラブラン酸、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸、エデト酸、シュウ酸、エジシル酸、パモ酸（エンボネート）、エステレート、パルミテート、エシレート、パントテン酸、フマル酸、リン酸、二リン酸、グルセプト酸、ポリガラクツロ酸、グルコン酸、サリチル酸、グルタミン、ステアリン酸、グリコリルアルサニレート、硫酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ジ酢酸塩、ハイドラアミン、コハク酸、臭化水素酸、タンニン酸、塩酸塩、酒石酸、ヒドロキシナフトエート、テオクル酸、トシレート、イソチオネート、ヨウ化、トリエチオジド、乳酸塩、パモ酸、吉草酸等を含むが、これらに限定されず、全ての許容可能な塩を包囲する。
【００７０】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩は、溶解度および加水分解特性を調節するための用量として使用され得る、または徐放またはプロドラッグ形態で使用され得る。また、本発明の化合物の薬剤として許容される塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛等のカチオンから、およびアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、および水酸化テトラエチルアンモニウム等の塩基から形成されるものを含み得る。
【００７１】
本発明の化合物の全ては、少なくとも１つのキラル中心を含有する。本発明は、立体異性体、個々の立体異性体、および鏡像体混合物の混合物、および複数の立体異性体の混合物を含む。つまり、化合物は、あらゆる所望する程度のキラル純度で供給され得る。しかしながら、式（２）および（３）の化合物の好適な形態は、Ａｒ１がＳ構成のキラル炭素で置換されるものである。
【００７２】
該化合物は、例えば、ＰＥＧ、ＰＥＯ、受容体または他の標的に特異的な抗体またはリガンド等の標的化剤に結合して供給され得る。
【００７３】
有用性および投与
一態様において、本発明は、ケモカイン受容体活性を調節する式（１）の化合物を対象とする。ケモカイン受容体は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
一実施形態においては、本発明は、特異的にケモカイン受容体に結合し、よって、標的細胞のＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ４への天然リガンドの結合に影響を与えることにより、ＨＩＶ感染から標的細胞に保護作用を示し得る、式（１）の化合物を提供する。
【００７５】
別の実施形態においては、本発明の化合物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４等のケモカイン受容体に影響を与える薬剤として有用であり得、このようなケモカイン受容体は、多くの炎症だけでなく免疫調節疾患の重要な介在物質と相関している。
【００７６】
介在物質としてケモカインとも関係する他の疾患は、血管形成、脳等の腫瘍形成、および乳腺腫を含む。したがって、このようなケモカイン受容体の活性を調節する化合物は、このような疾患の治療または予防に有用である。
【００７７】
本明細書で使用される「介在物質および／または調節」という用語は、アンタゴニスト／拮抗作用、アゴニスト／受容体活性化作用、部分アンタゴニスト／部分拮抗作用、および／または部分アゴニスト／部分受容体活性化作用、すなわち、阻害剤および活性化剤を包囲する。本明細書に記載される式（１）の化合物は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性、およびＣＣＲ５受容体およびその天然リガンドにより続いて媒介される結果的または関連する発病過程を調節できるように、生物学的活性を有し得る。
【００７８】
一実施形態においては、式（１）の化合物は、ＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ４等の標的細胞のケモカイン受容体へのＨＩＶの結合を阻害することにより、感染に対する保護作用を示す。このような調節は、ケモカイン受容体へのウイルスの結合を阻害する有効量の化合物と、標的細胞とを接触させるステップを含む方法により得られる。本明細書に使用される「調節および／または調節」という用語は、標的細胞が発見される特定の患者のあらゆる組織、および標的細胞が位置し得るこれらの細胞を含むあらゆる細胞成分で、標的細胞のＣＣＲ５受容体の全てのタイプおよびサブタイプにおける活性の調節を包囲する。
【００７９】
ケモカイン受容体活性および機能を阻害する化合物は、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、アテローム性動脈硬化、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチに関連するＩＬＤ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎またま皮膚筋炎）等の炎症またはアレルギー性疾患；全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年性糖尿病等の自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、同種移植片拒絶反応または移植片対宿主病を含む、移植片拒絶反応；クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症性皮膚症；血管炎（例えば、壊死、皮膚および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；ならびに癌を含むが、これに限定されない、炎症に関連する疾患の治療に使用され得る。
【００８０】
さらに、ケモカイン受容体機能を活性または促進する化合物は、化学療法、放射線療法、増強創傷治癒および熱傷治療、自己免疫疾患のための療法、または他の薬物療法（例えば、副腎皮質ステロイド療法）、または自己免疫疾患の治療で使用される既存の薬物と移植片／移植拒絶反応との連結を受ける個人等での免疫抑制、または受容体機能の先天性欠損あるいは他の原因による免疫抑制と関係する疾患の治療のために使用される。ケモカイン受容体機能を活性または促進する化合物は、非限定的に、線形動物（回虫）等の蠕虫感染；鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリア症；吸虫症；内臓寄生虫症、内臓幼虫移行症（例えば、トキソカラ）、好酸球性胃腸炎（例えば、Ａｎｉｓａｋｉ ｓｐｐ．，Ｐｈｏｃａｎｅｍａ ｓｓｐ．）、皮膚幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）；マラリア起因の原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、ヒトサイトメガロウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｓａｉｍｉｒｉ、およびヒトヘルペスウイルス８として知られるカポジ肉腫ヘルペスウイルス、およびポックスウイルスＭｏｌｕｓｃｕｍ ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍを含む、寄生虫症等の感染疾患の治療のためにも使用され得る。
【００８１】
本発明の化合物は、このような組み合わせの療法がケモカイン受容体活性を調節することにより炎症および免疫調節疾患を予防し治療するために有用である場合、いかなる他の活性剤または医薬組成物と組み合わせて使用され得る。
【００８２】
さらに、該化合物は、ＨＩＶの予防または治療において有用である１つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。このような薬剤の例には、
（１）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩等のヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ラミブジン／ジゾブジン；アバカビル／ラミブジン／ジドブジン；エムトリシタビン；アムドキソビル；アロブジン；ＤＰＣ−８１７；ＳＰＤ−７５６；ＳＰＤ−７５４；ＣＧＳ７４３０；ＡＣＨ−１２６，４４３（β）−Ｌ−Ｆｄ４；ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジキピボキシル、フォジブジンチドキシル等；
（２）ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカム、オルチプラズ、ＴＭＣ−１２５等の非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（イムノカム、オルチプラズ等の抗酸化活性を有する薬剤を含む）；ＤＰＣ−０８３；カプラビリン；カラノリドＡ；ＳＪ−３３６６系列等；
（３）サキナビル、ピナビルロ／リトナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８４、インジナビル、ネルフィナビル、アンプリナビル、パリナビル、ラシナビル等のプロテアーゼ阻害剤；
（４）Ｔ−２０等の侵入阻害剤；Ｔ−１２４９；ＰＲＯ−５４２；ＰＲＯ−１４０；ＴＮＸ−３５５；ＢＭＳ−８０６系列；および５−ヘリックス；
（５）Ｓｃｈ−Ｃ（またはＳＣＨ３５１１２５）等のＣＣＲ５−受容体阻害剤；Ｓｃｈ−Ｄ（またはＳＣＨ３５０６３４）；ＴＡＫ７７９；ＵＫ４２７，８５７およびＴＡＫ４４９；またはＴ２２、Ｔ１３４、Ｔ１４０、ポリフェムシンＩＩの１８アミノ酸類似体、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＬＫ４０−４Ｃ、ＡＭＤ３１００およびＡＭＤ０７０等のＣＸＣＲ４−受容体阻害剤；
（６）Ｌ−８７０、８１０等のインテグラーゼ阻害剤；ＧＷ−８１０７８１（Ｓ−１３６０）；および
（７）ＡＰ−３４４等の出芽阻害剤；およびＰＡ−４５７
を含む。
【００８３】
ＨＩＶ薬剤と本発明の化合物との組み合わせは、上の例に限定されず、ＨＩＶの治療に有用なあらゆる薬剤との組み合わせを含む。本発明の化合物とＨＩＶ薬剤との組み合わせは、別々に、または併用して投与され得る。１つの薬剤の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であり得る。
【００８４】
本発明による化合物は、経口、筋肉内、腹腔内、静脈内、嚢内注入または輸注、皮下注射、経皮または経粘膜投与、または移植片により投与され得る。化合物は、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、または局所経路により投与され得、各投与経路に適切な従来の非毒性の薬剤として許容される担体、補助剤、およびビヒクルを含有する適切な用量単位製剤で、単独でまたは一緒に調製され得る。
【００８５】
本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサルを含む動物を治療するために使用され得る。しかしながら、本発明の化合物は、鳥類（例えば、ニワトリ）等の他種でも使用され得る。本発明の化合物は、ヒトでの使用にも効果的であり得る。「対象」または代替的に「患者」として本明細書で称される用語は、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、治療、観察または実験の対象である、ヒトを指すことを意図する。しかしながら、本発明の化合物、方法および医薬組成物は、動物の治療に使用され得る。
【００８６】
本発明は、薬剤として許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物、および有効量の式（１）の化合物にも関する。該化合物は、単独で、または薬剤として許容される担体（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末等；シロップ、注入等の液状製剤）との混合物として投与され得る。該化合物は、経口または非経口的に投与され得る。非経口製剤の例は、注入、液滴、座剤、膣座剤を含む。
【００８７】
ケモカイン受容体調節を必要とする症状の治療または予防において、適切な用量レベルは、一般的に、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／対象者の体重／日であり、単一または複数用量で投与され得る。好ましくは、用量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。ある患者のある用量レベルおよび投与頻度は、異なり、使用されるある化合物の活性、その化合物の作用の代謝安定性および長さ、年齢、体重、全体的健康、性別、食事、投与形態および時間、排泄速度、薬物連結、ある状態の重症度、および患者の治療経験を含む、様々な要因に依存することを理解する。
【００８８】
本発明の別の態様において、式（１）の化合物は、ケモカイン受容体、好ましくは、ＣＣＲ５受容体の活性を調節する化合物のスクリーニング試験法で使用されてもよい。ｇｐ１２０およびＣＤ４／ＣＣＲ５依存性細胞−細胞融合を阻害するためのテスト化合物の能力は、当該分野で周知の細胞融合を使用して測定され得る。
【００８９】
本明細書に開示される式（１）の化合物は、受容体変異体の分離に有用であり得、これは、本明細書に記載される工程および当該分野に周知の工程に従う、さらに強力な化合物の発見のためのスクリーニングツールになり得る。式（１）の化合物は、例えば、争奪阻害により、式（１）以外の化合物を含む他のリガンドの部位のケモカイン受容体への結合を確立または特徴づけるのに有用であり得る。本発明の化合物は、さまざまなケモカイン受容体の推定上のある介在物質の評価にも有用であり得る。当該分野において理解される通り、うえのケモカイン受容体のあるアゴニストおよびアンタゴニストの完全な評価は、これらの受容体に高い結合親和性をもつ非ペプチジル（代謝的に耐性）化合物の有効性の欠損により妨害されている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的のために販売される商業製品である。
【００９０】
本発明は、実施例を用いてさらに記載されるが、限定する意味はない。
【００９１】
実験
以下の実施例は、本発明を限定するものではなく、説明するものである。
【００９２】
本発明の化合物は、しばしば、既知の方法で容易に調製される。本発明の化合物および中間体を生成するいくつかの方法は、２００６年８月１６日に出願された米国第１１／５０５，６６９号、Ｂｒｉｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，による同時係属中出願に記載される。
【００９３】
一般工程
一般工程Ａ：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いた還元的アミノ化
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２のアミン（１等量）の攪拌溶液に、カルボニル化合物（１〜２等量）、氷ＡｃＯＨ（０〜２等量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（約１．５〜３等量）を添加し、得られた溶液を室温で攪拌した。標準的な後処理において、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または１Ｎ ＮａＯＨのいずれかに注いだ。相を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合された有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、または再結晶により精製する。
【００９４】
一般工程Ｂ：ＴＦＡを用いたＢＯＣ脱保護
ＢＯＣ保護アミンをＣＨ２Ｃｌ２（約４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（約２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した混合物を０．５〜５時間、室温で攪拌した。標準的な後処理において、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または１Ｎ ＮａＯＨで中和した。相を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合された抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物をそのまま次の反応に使用するか、またはシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００９５】
一般工程Ｃ：ＥＤＣＩ結合
ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦ（濃度約０．０５〜１．５Ｍ）中の第１級または第２級アミン（１等量）、カルボン酸（１．１〜２．０等量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１．１〜２．０等量）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．５〜３等量）の攪拌溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．１−２．０等量）を添加した。溶液を１〜３日間、室温で攪拌して減圧中で濃縮した。標準的な後処理において、混合物をＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で継続的に洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはラジアルクロマトグラフィーにより精製する。
【００９６】
中間体
【００９７】
【化４】
【００９８】
【化５】
【００９９】
【化６】
【０１００】
【化７】
【０１０１】
【化８】
【０１０２】
実施例１
【０１０３】
【化９】
【０１０４】
化合物１：
４−［４−（（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および氷ＡｃＯＨ（８滴）の溶液を、１６時間、６０℃で攪拌した。標準的な後処理および精製で、対応する４−ピペリジノール（２８５ｍｇ）との混合物として、４−（（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１０５】
一般工程Ｂの後、上の材料は、オフホワイトの固形の（Ｒ）−３−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−１−シクロヘキシル−４−フェニル−イミダゾリジン２−２−オンを得た（２ステップにより８９．６ｍｇ、４２％）。
【０１０６】
一般工程Ｃの後、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のピペリジン（８９．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｍｏｎｏ−メチルテレフタレート（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を１９．５時間、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製で、オフホワイトの泡状物の化合物１を得た（６９．６ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ０．９３−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．５４（ｍ，８Ｈ）、１．５９−１．９３（ｍ，９Ｈ）、２．０３−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ）、３．５９−３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，６．７Ｈｚ）、４．６６−４．７７（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７３ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
実施例２
【０１０８】
【化１０】
【０１０９】
化合物２： ４−［４−（（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル］−安息香酸
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物１（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１０Ｍ ＮａＯＨ（０．２０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間、６０℃で攪拌した。冷却後、反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを５に調節し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬｘ３）で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮し、淡黄色の個体の化合物２を得た（５２ｍｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．０４−１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５５−２．１９（ｍ，１２Ｈ）、２．２６−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７３−３．００（ｍ，３Ｈ）、３．０４−３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ）、３．５５−３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，７．１Ｈｚ）、７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例３
【０１１１】
【化１１】
【０１１２】
化合物３： （Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−［１’−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロヘキシル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン（３０２ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１８４ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）の溶液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間、室温で攪拌した。ジエチルアルミニウムシアニド（トルエン中１．０Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間攪拌した。標準的な後処理で、淡黄色の個体を生成した（５１０ｍｇ）。
【０１１３】
０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中の上のニトリルの溶液に、ＭｇＭｅＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、１６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を１時間、０℃で攪拌して、一晩、室温で、攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、標準的な後処理後、精製し、４−（（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（２ステップで２６０ｍｇ、５４％）
一般工程Ｂの後、上のカルバメート（２６０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）で、（Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを生成した（１８０ｍｇ、８５％）。
【０１１４】
一般工程Ｃの後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上のアミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｌ）ＨＯＢＴ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製で、白い泡状物の化合物３を生成した（５５ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．９８−２．１２（ｍ，１９Ｈ）、２．４０、２．４３、２．４４、２．４５（ｓ，６Ｈ）、２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．９８（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１．８Ｈｚ）、３．７５（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．１２−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．９２、８．９３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５９ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例４
【０１１６】
【化１２】
【０１１７】
化合物４： （Ｒ）−３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４］ビピペリジニル−４−イル］−１−シクロヘキシル−４−フェニル−ミダゾリドン−２−オン
一般工程Ｃの後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３を参照のこと）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製で、白い泡状物の化合物４を生成した（６０ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．９４−２．１１（ｍ，１９Ｈ）、２．１８、２．２１、２．２２、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．３７、２．４１、２．４２、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．９４（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．０８−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９２ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例５
【０１１９】
【化１３】
【０１２０】
化合物５： （Ｒ）−３−［１’−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニルｌ−４−ｙｌイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（２．９９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（４．１６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（６．１ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間、室温で攪拌した。ジエチルアルミニウムシアニド（トルエン中の１．０Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間攪拌した。標準的な後処理で粗ビピペリジンを生成した。
【０１２１】
０℃に冷却されたＴＨＦ（９０ｍＬ）中の粗ニトリルの溶液に、ＭｇＭｅＢｒ（エーテル中に３．０Ｍ、３５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間、０℃で攪拌し、一晩、室温で攪拌した。反応は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチされ、標準的な後処理後に精製され、４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（２ステップ、５．８８ｇ、８２％）。
【０１２２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上のカルバメート（５．８８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および濃縮された塩化水素の溶液を２０時間、室温で攪拌した。標準的な後処理で、ＢＯＣ２Ｏ（３．７２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）で続いて処理された中間体アミンを生成した。標準的な後処理および精製により４’−メチル−４−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（２ステップにより２．４９ｇ、４９％）。
【０１２３】
一般工程Ａの後：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、上のケトン（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により４−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（１６５ｍｇ、６２％）。
【０１２４】
０℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上のアミノ−アルコール（１６５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分、０℃で攪拌し、２時間、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により４’−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（１６０ｍｇ、９１％）。
【０１２５】
一般工程Ｂの後、上のカルバメート（１６０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）により（Ｒ）−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンを生成した（１２０ｍｇ、９７％）。
【０１２６】
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上のアミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（９０％、３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い個体の化合物５を生成した（３０ｍｇ，３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８５（ｍ，３Ｈ）、１．１３−１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．５２−２．１２（ｍ，７Ｈ）、２．４０、２．４３（ｓ，６Ｈ）、２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．５０（ｍ，３Ｈ）、４．０５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ）、４．７６−４．８２（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）、８．９１，８．９２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７８ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例６
【０１２８】
【化１４】
【０１２９】
化合物６： （Ｒ）−３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（実施例５を参照のこと）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い個体の化合物６を生成した（２６ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８３（ｓ，３Ｈ）、１．０５−２．１３（ｍ，１０Ｈ）、２．１９、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３７、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．５５（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ）、４．７６−４．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０１−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例７
【０１３１】
【化１５】
【０１３２】
化合物７： （Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［１’−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１３３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の溶液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間、室温で攪拌した。ジエチルアルミニウムシアニド（トルエン中１．０Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間攪拌した。標準的な後処理により、中間体ニトリルを生成した。
【０１３３】
０℃に冷却されたＴＨＦ（３ｍＬ）の上のニトリルの溶液にＭｇＭｅＢｒ（エーテル中、３．０Ｍ、２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間、０°で攪拌し、一晩、室温で攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、標準的な後処理および精製により、４−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（２ステップにより２５０ｍｇ、７６％）。
【０１３４】
一般工程Ｂの後：上のカルバメート（２５０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）により、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを生成した（１５０ｍｇ、７５％）。
【０１３５】
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上のアミン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（９０％、４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物７を生成した（４７ｍｇ，４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８２（ｓ，３Ｈ）、１．０６−２．０９（ｍ，１０Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、２．３８、２．４２（ｓ，６Ｈ）、２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．０３−３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ）、４．０７−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．９０、８．９１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例８
【０１３７】
【化１６】
【０１３８】
化合物８： （Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例８を参照のこと）（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物８を生成した（５０ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８２（ｓ，３Ｈ），０．９９−２．１１（ｍ，１０Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、２．１９、２．２２、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．３７、２．４１、２．４２、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０３−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．５０（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
実施例９
【０１４０】
【化１７】
【０１４１】
化合物９： （Ｒ）−１−［１’−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
一般工程Ａの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．３５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、４’−メチル−４−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０３ｇ、５．０７０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、第２級アミンを生成した。標準的な後処理および精製後、ＥｔＯＨ中のヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を伴うジアミンの後の治療により、４−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−エチルアミノ）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ステップにより８１０ｍｇ、３９％）を生成した。
【０１４２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のジアミン（１７６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩、室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。標準的な後処理および精製により、４’−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（１９４ｍｇ、量子）。
【０１４３】
一般工程Ｂの後：上のカルバメート（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）により（Ｒ）−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを生成した（６５ｍｇ，８４％）。
【０１４４】
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上のアミン（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（９０％、１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物９を生成した（２４ｍｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８５（ｓ，３Ｈ）、１．０７−２．１５（ｍ，８Ｈ）、２．３９、２．４３（ｓ，６Ｈ）、２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．９４（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．８４（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ，５Ｈ）、８．９１、８．９２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例１０
【０１４６】
【化１８】
【０１４７】
化合物１０： （Ｒ）−１−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（実施例９を参照のこと）（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１０を生成した（３５ｍｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８５（ｓ，３Ｈ），１．１２−２．１３（ｍ，９Ｈ）、２．２０、２．２４、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３９、２．４４、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．９３（ｍ，３Ｈ）、３．０６−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．７７（ｍ，１Ｈ）、７．０２−７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１０ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例１１
【０１４９】
【化１９】
【０１５０】
化合物１１： （Ｒ）−３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−１−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
０℃に冷却されたＤＭＦ（２ｍＬ）中の４’−メチル−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９を参照のこと）（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分以上、室温に温め、さらに６０分、室温で攪拌した。水溶液の後処理および精製により、４’−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−５−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）。
【０１５１】
一般工程Ｂの後：上のカルバメート（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）により、（Ｒ）−１−メチル−３−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４―イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（５５ｍｇ、８１％）を生成した。
【０１５２】
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上のアミン（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１１を生成した（５０ｍｇ，６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８２（ｓ，３Ｈ）、１．０３−２．１２（ｍ，１０Ｈ）、２．１９、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３７、２．４１、２．４２、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．９６（ｍ，５Ｈ）、３．０２−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０７−７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．５３−４．６０（ｍ，１Ｈ）、７．０１−７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例１２
【０１５４】
【化２０】
【０１５５】
化合物１２： １−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ａの後：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＣ−チオフェン−３−イル−メチルアミン（７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４’−メチル−４−オキソ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（２４０ｍｇ、量子）。
【０１５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上のアミン（２４０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）メトキシルアミン（１５５ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間、溶液で攪拌した。標準的な後処理および精製により、所望する中間対を生成した。一般工程Ｂの後：中間体により３−メトキシ−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素を得た（２ステップにより８８ｍｇ、３９％）。
【０１５７】
一般工程Ｃの後：：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上のアミン（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ，０．４６ ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１２を生成した（５０ｍｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９２，０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．１８−１．９７（ｍ，８Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ，５Ｈ）、２．４１、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、４．０５−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０９−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
実施例１３
【０１５９】
【化２１】
【０１６０】
化合物１３： Ｎ−［１’−（６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２を参照のこと）（２６６ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−酢酸（１０８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、所望するカルバメートを生成した。一般構成Ｂの後、上のカルバメートにより、Ｎ−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミドを生成した（２ステップにより１７０ｍｇ、６０％）。
【０１６１】
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の上のアミン（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１３を生成した（３１ｍｇ、３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９８（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．２５−２．３１（ｍ，１４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．８０−３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．１７（ｍ，３Ｈ）、４．３２−４．５５（ｍ，５Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２３、７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例１４
【０１６３】
【化２２】
【０１６４】
化合物１４： Ｎ−［１’−（６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド（実施例１３を参照のこと）（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１４を生成した（２７ｍｇ、４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９７ （ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．２９−２．３４（ｍ，１４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８１−３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．９９−４．１７（ｍ，３Ｈ）、４．３３−４．５５（ｍ，５Ｈ）、６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２３、７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７９ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例１５
【０１６６】
【化２３】
【０１６７】
化合物１５： Ｎ−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド（実施例１３を参照のこと）（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１５を生成した（１０ｍｇ、１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．２６−２．５４（ｍ，１７Ｈ）、２．７６−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．６８−３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．１９（ｍ，３Ｈ）、４．３４−４．５８（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．３８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例１６
【０１６９】
【化２４】
【０１７０】
化合物１６： １−［１’−（２，６−ジクロロ−４−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−（２−メトキシエトキシ）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（４．５０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモエチルメチルエーテル（３．９ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７２時間、室温で攪拌した。標準的な後処理によりフタルイミド中間体を生成した。
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の上の中間体の溶液にメチルヒドラジン（１．４７ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、一晩、室温で攪拌した。混合物を濾過し、個体をＥｔ２Ｏで洗浄し、混合濾過物を減圧下で濃縮し、所望のアミンを生成した。
【０１７２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−ニトロクロロギ酸（５．８２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。上のアミンを添加し、混合物を３０分間、０℃で攪拌し、３０分間、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、（２−メトキシエトキシ）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを生成した（３ステップにより４．２４ｇ、６０％）
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２を参照のこと）（１９０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、上のニトロフェニルギ酸（１４９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌおよびＤＩＰＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理により、粗ギザンを生成した。一般工程Ｂの後、ギ酸により３−（２−メトキシエトキシ）−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素を得た（２ステップにより１８３ｍｇ、９２％）。
【０１７３】
一般工程Ｃの後、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の上のアミン（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−メチル−１−オキシ−ニコチン酸（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、淡黄色の泡状物の化合物１６を生成した（２７ｍｇ、２０％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９７−２．４１（ｍ，１９Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．３１−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９６−４．００（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．３９（ｍ，３Ｈ）、６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
実施例１７
【０１７５】
【化２５】
【０１７６】
化合物１７： １−［１’−（６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−（２−メトキシエトキシ）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−（２−メトキシエトキシ）−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素（実施例１６を参照のこと）（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１７を生成した（６５ｍｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９７−２．４４（ｍ，２２Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．５３−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．３５（ｍ，３Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８５ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
実施例１８
【０１７８】
【化２６】
【０１７９】
化合物１８： １−［１’−（２，６−ジクロロ−４−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ｃ：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−メトキシ−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素（実施例１２を参照のこと）（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１８を生成した（８ｍｇ、７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９６ （ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．２５−２．０４（ｍ，１０Ｈ）、２．２９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．８０−３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．３４−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、４．０４−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７０ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
実施例１９
【０１８１】
【化２７】
【０１８２】
化合物１９： １−［１’−（６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−メトキシ−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素（実施例１２を参照のこと）（３５０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（１９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物１９を生成した（８７ｍｇ、１７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８８−０．９４（ｍ，３Ｈ）、１．１７−２．２４（ｍ，１０Ｈ）、２．２８、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．６５、３．６９、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．２４−４．３０（ｍ，３Ｈ）、６．９７、７．０４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０７、７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２５ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
実施例２０
【０１８４】
【化２８】
【０１８５】
化合物２０： １−［１’−（６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−メトキシ−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素（実施例１２を参照のこと）（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２０を生成した（３１ｍｇ、２１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。１．２０−１．９８（ｍ，８Ｈ）、２．２０−２．２７（ｍ，５Ｈ）、２．４１、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７９−２．９８（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
実施例２１
【０１８７】
【化２９】
【０１８８】
化合物２１： １−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−メトキシ−１−（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−ｙｌ）−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素（実施例１２を参照のこと）（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−１−オキシ−ニコチン酸（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２１を生成した（１７ｍｇ、１１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．７０−２．０１（ｍ，９Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．４８（ｍ，３Ｈ）、２．７９−３．０１（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０３−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５０ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例２２
【０１９０】
【化３０】
【０１９１】
化合物２２： ５−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル］−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物１９（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液と１０Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を２時間、１００℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム上で乾燥充填（８：１：１、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）し、５−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル］−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸を生成した（３１ｍｇ、５４％）。
【０１９２】
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上の酸（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．００８ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２２を生成した（１９ｍｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９４ （ｓ，３Ｈ）、１．２４−１．９８（ｍ，１４Ｈ）、２．１８−２．３２（ｍ，５Ｈ）、２．４７−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．８０−３．０１（ｍ，３Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．３２（ｍ，５Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，２．７Ｈｚ）、７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例２３
【０１９４】
【化３１】
【０１９５】
化合物２３： ５−｛３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド｝−ペンタン酸メチルエステル
一般工程Ｂの後、４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２を参照のこと）により、（４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−チオフェン−３−イルメチル−アミンを得た。
【０１９６】
一般工程Ｃの後：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の上のピペリジン（３６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（２５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−｛４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル｝−メタノンを生成した（４００ｍｇ、７１％）。
【０１９７】
２，２−ジメトキシプロパン中の５−アミノ吉草酸（２３５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および濃縮ＨＣｌ（数滴）の溶液を、一晩、還流した。混合物を減圧下で濃縮し、粗エステルを生成した。０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の上のアミンおよびＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（３６３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を１時間攪拌し、室温に温めた。水溶液で後処理および精製し、５−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステルを生成した（２ステップにより１５７ｍｇ，２６％）。
【０１９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上のフェニルカルバメート（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、上のアミド（１２１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２３を生成した（７０ｍｇ、４３％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９３，０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．１８−１．８２（ｍ，１０Ｈ）、１．９５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．１８−２．２７（ｍ，７Ｈ）、２．４２、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．４０（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．１１−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１８ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
実施例２４
【０２００】
【化３２】
【０２０１】
化合物２４： ５−｛３−［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−３−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド｝−ペンタン酸
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物２３（５２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）の溶液を、２時間５０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨをＨＣｌで約３に調節した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（６×１５ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、白い泡状物の化合物２４を生成した（３６ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９１−３．６８（ｍ，３０Ｈ）、４．４１−４．９６（ｍ，６Ｈ）、６．９１−７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例２５
【０２０３】
【化３３】
【０２０４】
化合物２５： ３−｛［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−チオフェン−３−イルメチル−アミノ｝−３−メチルアミノ−アクリロニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−｛４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル｝−メタノン（実施例２３を参照のこと）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−メチル−カルバイミドチオレート（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇＯＴｆ（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を３時間、室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を超音波処理し、黄色い沈殿物を濾過した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物を精製して、白い泡状物の化合物２５を生成した（２５ｍｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９５、０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．２１−１．９７（ｍ，７Ｈ）、２．１９−２．３０（ｍ，５Ｈ）、２．４２、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．２１−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．４４（ｍ，３Ｈ）、４．７５−４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，３．０Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４２ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
実施例２６
【０２０６】
【化３４】
【０２０７】
化合物２６：
３−｛［１’−（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル］−チオフェン−３−イルメチル−アミノ｝−３−シクロプロピルアミノ−アクリロニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（６−クロロ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−｛４’−メチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル｝−メタノン（実施例２３を参照のこと）（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−メチルＮ−シアノ−Ｎ’−シクロプロピル−カルバイミドチオレート（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＯＴｆ（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を３時間、室温で攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を超音波処理し、黄色い沈殿物を濾過した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物を精製して、白い泡状物の化合物２６を生成した（７２ｍｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．３２−０．３７（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．１７−１．９５（ｍ，７Ｈ）、２．１７−２．２９（ｍ，５Ｈ）、２．４１−２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ，３Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．４７（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９０−６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，２．７Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６８ （Ｍ＋Ｈ）．
実施例２７
【０２０８】
【化３５】
【０２０９】
化合物２７： １−｛１−［１−（６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−エチルピペリジンヨウ化塩（２．５０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を３時間、還流で加熱した。標準的な後処理および精製により、３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（８０６ｍｇ，６８％）。
【０２１０】
一般工程Ａの後：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上のケトン（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、３−アミノメチルチオフェン（３３９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８９０ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理により、３−｛４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（１．０９ｇ、量子）。
【０２１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の上のアミン（５８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）メトキシルアミン（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理により、所望する粗カルバメートを生成した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のカルバメートと４Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）の溶液を２時間、室温で攪拌された。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水溶液を、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ約１３に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し、１−（１−アゼチジン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−尿素を生成した（２ステップにより４８０ｍｇ、９０％）。
【０２１２】
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上のアゼチジン（２３７ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５４ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０９ｍｇ，、０．８０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２７を生成した（１６５ｍｇ、４７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．５４、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．７７（ｍ，５Ｈ）、３．９８−４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
実施例２８
【０２１４】
【化３６】
【０２１５】
化合物２８： ５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の化合物２７（１６２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液と１０Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を、４５分間、１００℃で攪拌した。精製により、５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸を生成した（１３８ｍｇ，８２％）。
【０２１６】
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の上の酸（４３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（８μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２８を生成した（２３ｍｇ、４９％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２７、１．２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１．６１−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５１、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．７２（ｍ，５Ｈ）、３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．３８（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４３ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例２９
【０２１８】
【化３７】
【０２１９】
化合物２９：
５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸イソブチル−アミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８を参照のこと）（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（１０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物２９を生成した（２５ｍｇ，５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５７−２．０４（ｍ，７Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．１７−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．５４−３．７４（ｍ，５Ｈ）、３．９６−４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，２．７Ｈｚ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５７ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例３０
【０２２１】
【化３８】
【０２２２】
化合物３０： ５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−｛３−［４−（３−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２８を参照のこと）（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、イソペンチルアミン（１２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物３０を生成した（２６ｍｇ、５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４９−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．８３（ｍ，５Ｈ）、１．９１−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．７３（ｍ，７Ｈ）、３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，３．３Ｈｚ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７１ （Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１
【０２２３】
【化３９】
【０２２４】
化合物３１： Ｎ−｛１−［１−（６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピペリジン−４−イル｝−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミド
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−｛４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２７を参照のこと）（１５６ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）、（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−酢酸（７１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理で、粗カルバメートを得た。一般工程のＢの後：カルバメートで、Ｎ−（１−アゼチジン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アセトアミドを得た（２ステップにより、６７ｍｇ、４０％）。
【０２２５】
一般工程Ｃの後：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の上のアミン（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、室温で攪拌した。標準的な後処理および精製により、白い泡状物の化合物３１を生成した（４５ｍｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６６−１．９７（ｍ，７Ｈ）、２．３３−２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５７−３．７９（ｍ，４Ｈ）、４．０２−４．３５（ｍ，８Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２２、７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３７ （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
実施例３２
細胞融合測定法
本測定法は、ｇｐ１２０およびＣＤ４／ＣＣＲ５依存性細胞−細胞融合を阻害するためのテスト化合物の能力を測定する。本測定法は、１）ウイルス（ＪＲ−ＦＬ）を使用するＲ５由来のウイルス性ｇｐ１２０およびＨＩＶｔａｔタンパク質を発現するＣＨＯ−ｔａｔ細胞株、２）表面にヒトＣＤ４およびＣＣＲ５を発現し、レトロウイルス性プロモータＬＴＲの制御下のβ−ガラクトシダーゼコンストラクトを保有するＰ４−ＣＣＲ５細胞株、の２つの細胞株を使用する。一度、これらの２つの細胞株の融合が生じると、ＣＨＯ細胞株からのｔａｔタンパク質が、Ｐ４−ＣＣＲ５細胞株のレポータ遺伝子のβ−ガラクトシダーゼをトランス活性化する。９６ウェルフォーマットに、各細胞株の１×１０４細胞を、テスト化合物の存在または不在下で、ウェルごとに植えつけた。細胞は、次に、１８〜２４時間、３７o、５％のＣＯ２でインキュベートされた。各ウェルのβ−ガラクトシダーゼ活性は、発光基質（Ｇａｌスクリーン基質、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）の追加、およびＶｉｃｔｏｒＩＩプレートリーダ（Ｗａｌｌａｃ）で監視された発光により測定された。融合を阻害するためのテスト化合物の能力は、β−ガラクトシダーゼ活性の減少により表わされる。結果は、テスト対照で５０％のβ−ガラクトシダーゼ活性の阻害を必要とするテスト化合物の濃度として報告される。
【０２２７】
上述の測定法でテストされる場合、本発明の多くの化合物は、０．０１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＩＣ５０を示した。
【０２２８】
実施例３３
ＨＥＫ２９３Ｆ．ＣＣＲ５細胞に結合するＲＡＮＴＥＳの阻害測定法
競合的結合研究において、アンタゴニストの濃度範囲は、室温で、４５分間、結合緩衝液中（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．２％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で、８μｇのＨＥＫ２９３Ｆ．ＣＣＲ５細胞膜および５０ｐＭの１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、８１４００ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）と共にＭｉｌｉｐｏｒｅ ＧＦ−Ｂフィルタプレート中でインキュベートされた。非結合の１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳは、コールドの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５Ｍ ＮａＣｌ ｐＨ７．４で洗浄することにより除去された。化合物は、１０，０００〜０．６ｎＭの濃度範囲でテストされた。５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は、テストされなかった対照に対して５０％のＲＡＮＴＥＳ結合の阻害に必要とされるテスト化合物の濃度として定義された。
【０２２９】
上述の測定法でテストされる場合、本発明の多くの化合物は、１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲のＩＣ５０を示した。
【０２３０】
実施例３４
ＰＢＭＣおよびＲ５を使用したＨＩＶ−１の阻害測定法
文献の記載に従い、実施された（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ−ｔｒｏｐｉｃ ＨＩＶ ｓｔｒａｉｎｓ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒＣＸＣＲ４． Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８３−１３８８）。
【０２３１】
方法は以下の通りである。
【０２３２】
健康なドナーからのＰＢＭＣを、密度勾配遠心法により分離し、３７℃で３日間、１μｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｂｏｒｎｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）でＰＨＡを用いてシミュレーションした。活性された細胞（ＰＨＡ刺激芽球）をＰＢＳで３回、洗浄し、ウイルス感染が実施された。細胞を４８ウェルプレート（２００μＬ培地のウェルごとに５×１０５個の細胞）に植えつけ、異なる濃度で化合物を用いて、１５分間、事前にインキュベートした。次に、ＣＣＲ５使用ウイルスの５００ｐｇ ｐ２４ウイルスＡｇ／ウェルを添加した。ＨＩＶ−１ Ｒ５系ＢａＬ、ＳＦ−１６２、ＡＤＡ、およびＪＲ−ＦＬは、全て、医学研究審議会位ＡＩＤＳ試薬品プロジェクト（Ｈｅｒｔｓ、ＵＫ）を通して得られた。
【０２３３】
ＨＩＶ感染または偽感染ＰＨＡ刺激芽球は、次に、２５Ｕ／ｍｌのＩＬ−２の存在下でさらに培養され、上澄みは、８〜１０日で回収され、培養された上澄みのＨＩＶ−１コア抗原は、ＤｕＰｏｎｔ−Ｍｅｒｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）のｐ２４ Ａｇ ＥＬＩＳＡキットにより分析された。
【０２３４】
上述の測定法でテストされる場合、本発明の多くの化合物は、０．０１ｎＭ〜５０μＭの範囲のＩＣ５０を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
の化合物であって、
式中、各Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、任意に置換された炭素環式または複素環式芳香族系であり、
各Ｙは、独立して、О、Ｓ、またはＣＨＣＮであり、
Ｚ＝Ｈまたはアルキル、またはＸに結合されるＣＨ２であり、
Ｘ＝Оであり、ｋは０または１、あるいは
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、ｋは１〜２であり、
Ｘ＝Оでであり、Ｚが、Ｘに結合されるＣＨ２である場合は、ｋ＝０であり、
Ｘ＝ＮまたはＣＨであって、Ｚは、Ｘに結合されるＣＨ２の場合は、ｋ＝１であり、
Ｒ１は、Ｈまたは非干渉置換基であるが、１つのＲ１のみがＨまたはアルキル以外の非干渉置換基であり、
Ｒ２〜Ｒ４は、Ｈ以外の非干渉置換基であり、
各ｍまたはｌは、独立して、０〜４の整数であり、
ｊは０または１であり、
各ｎは、独立して、１〜２である、化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項２】
式：
【化２】
または
【化３】
である化合物であって、
式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ４、Ａｒ１、Ａｒ２およびｊ〜ｎは、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩または共役体。
【請求項３】
式（２）
【化４】
である、請求項２に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項４】
ＸはＮである時、Ｒ１は、Ｈ、もしくは単一の置換基により任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｊが１である時、Ｒ３は、アルキルであり、
ｌおよびｍは０であり、
Ａｒ１は、非置換型フェニルである、請求項３に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項５】
式（３）
【化５】
である、請求項２に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項６】
ＸはＮである時、Ｒ１は、Ｈ、もしくは単一の置換基により任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｊが１である時、Ｒ３は、アルキルであり、
ｌおよびｍは０であり、
Ａｒ１は、非置換型フェニルであり、
１つのｎは１であり、他は２であるか、双方のｎが１である、請求項５に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項７】
式（４）または（５）
【化６】
または
【化７】
である化合物であって、
式中、ＸおよびＹは、請求項１に定義される通りであり、
ＺはＨまたはアルキルであり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１〜Ｒ４、およびｊ〜ｎは、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項８】
式（４）
【化８】
である、請求項７に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項９】
ＸはＮまたはＣＨであり、１つのＲ１は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルオキシアルキルオキシまたは酸化５員環であり、他のＲ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ａｒ１は、一価のチオフェンであり、
ｊが１の時、Ｒ３は、メチルであり、
１つのｎは１であり、他のｎは２であるか、あるいは双方のｎが１と等しく、
Ｙは＝ＯまたはＣＨＣＮである、請求項８に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項１０】
式（５）
【化９】
である、請求項７に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項１１】
ＸはＮまたはＣＨである時、１つのＲ１は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルオキシアルキルオキシまたは酸化５員環であり、他のＲ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ａｒ１は、一価のチオフェンであり、
ｊが１の時、Ｒ３は、メチルであり、
Ｙは＝ＯまたはＣＨＣＮである、請求項１０に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項１２】
表１の式（１）〜（３１）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１つの薬剤として許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＣＣＲ５受容体により調節される状態を治療するための方法に使用するための薬物を調製するための、請求項１〜１２のいずれかの化合物の使用。
【請求項１５】
前記状態は、ＨＩＶである、請求項１に記載の使用。
【請求項１】
式：
【化１】
の化合物であって、
式中、各Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、任意に置換された炭素環式または複素環式芳香族系であり、
各Ｙは、独立して、О、Ｓ、またはＣＨＣＮであり、
Ｚ＝Ｈまたはアルキル、またはＸに結合されるＣＨ２であり、
Ｘ＝Оであり、ｋは０または１、あるいは
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、ｋは１〜２であり、
Ｘ＝Оでであり、Ｚが、Ｘに結合されるＣＨ２である場合は、ｋ＝０であり、
Ｘ＝ＮまたはＣＨであって、Ｚは、Ｘに結合されるＣＨ２の場合は、ｋ＝１であり、
Ｒ１は、Ｈまたは非干渉置換基であるが、１つのＲ１のみがＨまたはアルキル以外の非干渉置換基であり、
Ｒ２〜Ｒ４は、Ｈ以外の非干渉置換基であり、
各ｍまたはｌは、独立して、０〜４の整数であり、
ｊは０または１であり、
各ｎは、独立して、１〜２である、化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項２】
式：
【化２】
または
【化３】
である化合物であって、
式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ４、Ａｒ１、Ａｒ２およびｊ〜ｎは、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩または共役体。
【請求項３】
式（２）
【化４】
である、請求項２に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項４】
ＸはＮである時、Ｒ１は、Ｈ、もしくは単一の置換基により任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｊが１である時、Ｒ３は、アルキルであり、
ｌおよびｍは０であり、
Ａｒ１は、非置換型フェニルである、請求項３に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項５】
式（３）
【化５】
である、請求項２に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項６】
ＸはＮである時、Ｒ１は、Ｈ、もしくは単一の置換基により任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｊが１である時、Ｒ３は、アルキルであり、
ｌおよびｍは０であり、
Ａｒ１は、非置換型フェニルであり、
１つのｎは１であり、他は２であるか、双方のｎが１である、請求項５に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項７】
式（４）または（５）
【化６】
または
【化７】
である化合物であって、
式中、ＸおよびＹは、請求項１に定義される通りであり、
ＺはＨまたはアルキルであり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１〜Ｒ４、およびｊ〜ｎは、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項８】
式（４）
【化８】
である、請求項７に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項９】
ＸはＮまたはＣＨであり、１つのＲ１は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルオキシアルキルオキシまたは酸化５員環であり、他のＲ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ａｒ１は、一価のチオフェンであり、
ｊが１の時、Ｒ３は、メチルであり、
１つのｎは１であり、他のｎは２であるか、あるいは双方のｎが１と等しく、
Ｙは＝ＯまたはＣＨＣＮである、請求項８に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項１０】
式（５）
【化９】
である、請求項７に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項１１】
ＸはＮまたはＣＨである時、１つのＲ１は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルオキシアルキルオキシまたは酸化５員環であり、他のＲ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ａｒ１は、一価のチオフェンであり、
ｊが１の時、Ｒ３は、メチルであり、
Ｙは＝ＯまたはＣＨＣＮである、請求項１０に記載の化合物、もしくはその薬剤として許容される塩またはその共役体。
【請求項１２】
表１の式（１）〜（３１）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１つの薬剤として許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＣＣＲ５受容体により調節される状態を治療するための方法に使用するための薬物を調製するための、請求項１〜１２のいずれかの化合物の使用。
【請求項１５】
前記状態は、ＨＩＶである、請求項１に記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１２３４０（Ｐ２０１０−５１２３４０Ａ）
【公表日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４０４６８（Ｐ２００９−５４０４６８）
【出願日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８６５８８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７０７５８
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【出願人】（３９１０１８５３６）ジェンザイム・コーポレーション (13)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＺＹＭＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８６５８８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７０７５８
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【出願人】（３９１０１８５３６）ジェンザイム・コーポレーション (13)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＺＹＭＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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