ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２発現の調節
【課題】ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の機能を効果的に阻害し得るさらなる剤を提供すること。
【解決手段】ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子を標的とする13〜40核酸塩基長のアンチセンス化合物であって、ここで前記化合物が、前記ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子に対して少なくとも70％相補的であり、かつここで前記化合物がジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２mRNAの発現を少なくとも10％阻害する、アンチセンス化合物。
【解決手段】ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子を標的とする13〜40核酸塩基長のアンチセンス化合物であって、ここで前記化合物が、前記ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子に対して少なくとも70％相補的であり、かつここで前記化合物がジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２mRNAの発現を少なくとも10％阻害する、アンチセンス化合物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子を標的とする13〜40核酸塩基長のアンチセンス化合物であって、ここで前記化合物が、前記ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子に対して少なくとも70％相補的であり、かつここで前記化合物がジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２mRNAの発現を少なくとも10％阻害する、アンチセンス化合物。
【請求項２】
前記化合物が配列番号：２１、２４、２５、２６、２８、２９、３５、３６、４７、４９、５７、６２、６５、６６、７１、７３、７７、８１、８２、９０、９２および９４からなる群より選択される配列を含む、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項３】
１５〜３０核酸塩基長を含む、請求項２記載のアンチセンス化合物。
【請求項４】
オリゴヌクレオチドを含む、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項５】
DNAオリゴヌクレオチド、RNAオリゴヌクレオチド、またはキメラオリゴヌクレオチドを含む、請求項４記載のアンチセンス化合物。
【請求項６】
前記化合物の少なくとも一部がRNAとハイブリダイズしてオリゴヌクレオチド-RNA二本鎖を形成する、請求項４記載のアンチセンス化合物。
【請求項７】
前記ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子と少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％の相補性を有する、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項８】
少なくとも1つの、修飾されたヌクレオシド間結合、糖部分または核酸塩基を有する、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項９】
少なくとも1つの2'-O-メトキシエチル糖部分、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合、または少なくとも1つの5-メチルシトシンを有する、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項１０】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現が阻害されるように細胞または組織を接触させることを含む、細胞または組織においてジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現を阻害する方法のための、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項１１】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子の好ましい標的セグメントを、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の1つ以上の候補調節剤と接触させる工程、および
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現を調節するジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２発現の1つ以上の調節剤を同定する工程
を含む、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の調節剤をスクリーニングする方法。
【請求項１２】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２発現の調節剤が、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、DNAオリゴヌクレオチド、RNAオリゴヌクレオチド、RNAとハイブリダイズしてオリゴヌクレオチド−RNA二本鎖を形成することができる、前記RNAオリゴヌクレオチドの少なくとも一部を有するRNAオリゴヌクレオチド、またはキメラオリゴヌクレオチドを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
試料中の、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸の存在を確認することを含む、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２発現と関連のある罹患状態を確認する、診断方法において使用するための少なくとも1つの、配列番号：６もしくは７を含むプライマー、または配列番号：８を含むプローブ。
【請求項１４】
請求項１の化合物を含む、キットまたは分析装置。
【請求項１５】
動物において、状態の重症度を改善または軽減する方法のための請求項１記載のアンチセンス化合物であって、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現が阻害されるように、かつ前記状態の1つ以上の物理的特徴の測定値が前記状態の重症度の軽減を示すように前記動物と接触させることを含む化合物。
【請求項１６】
該状態が心臓血管障害、肥満、糖尿病、コレステロール血症、および肝臓脂肪症からなる群より選択される、請求項１５記載のアンチセンス化合物。
【請求項１７】
肥満が食餌誘導性である、請求項１６記載のアンチセンス化合物。
【請求項１８】
肥満の物理的特徴が、増大した脂肪である、請求項１７記載のアンチセンス化合物。
【請求項１９】
該動物が哺乳動物である、請求項１６記載のアンチセンス化合物。
【請求項２０】
動物における血清遊離脂肪酸を低下させる方法のための請求項４記載のアンチセンス化合物。
【請求項２１】
動物における血清トリグリセリド、HDLコレステロール、総血清コレステロール、血漿もしくは血清インスリン、または肝臓トリグリセリドを低下させる方法のための請求項４記載のアンチセンス化合物。
【請求項２２】
前記血漿インスリンレベルが前記接触の二週間後に低下する、請求項２１記載のアンチセンス化合物。
【請求項２３】
前記血漿インスリンレベルが前記接触の四週間後に低下する、請求項２１記載のアンチセンス化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、配列番号：２０、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５６、５７、５８、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７５、７６、７７、７８、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９４、９５、９６、９７、１０１、１０９、１１４、１１５、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２７、１２８、１３０、１３３、１３６および１４２からなる群より選択される配列を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の5’-非翻訳領域（5’UTR）、開始領域、コード領域、終止領域、3’-非翻訳領域、エキソン：イントロン領域、またはイントロン：エキソン領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
動物の細胞または組織におけるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現を阻害する方法のための請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
前記組織が白色脂肪組織、または褐色脂肪組織である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
動物における脂肪酸合成、脂質生成、または糖新生を調節する方法のための請求項４記載の化合物。
【請求項２９】
動物の肝重量を減少させる方法のための請求項４記載の化合物。
【請求項３０】
該動物が肥満、または糖尿病である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
脂質生成の調節が、脂質生成遺伝子をコードする核酸のmRNAレベルの変化によって測定され、前記脂質生成遺伝子がグリセロールキナーゼ、ATP−クエン酸リアーゼ、アセチルCoAカルボキシラーゼ１、アセチルCoAカルボキシラーゼ２、脂肪酸シンターゼ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI、ステアロイルCoAデサチュラーゼ、HMG-CoA還元酵素、リポタンパク質リパーゼおよびステロール調節結合因子タンパク質１からなる群より選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３２】
部分的に二本鎖の化合物または完全に二本鎖の化合物を含む、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項３３】
該二本鎖化合物がジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子を標的とする19〜23核酸塩基長のsiRNAであり、かつ1つ以上の突出ヌクレオシドを一方または両方の末端に含む、請求項３２記載のアンチセンス化合物。
【請求項３４】
該突出ヌクレオシドがデオキシチミジン（dT）である、請求項３３記載のアンチセンス化合物。
【請求項３５】
突出ヌクレオシドの数が１〜６個、１〜４個、または１〜２個である、請求項３３記載のアンチセンス化合物。
【請求項３６】
該二本鎖化合物がジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子を標的とする19〜23核酸塩基長のsiRNAであり、かつ平滑末端を含む、請求項３３記載のアンチセンス化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、配列番号：２３８、２４１、２４２、２４３、２５１および２５２からなる群より選択される配列を含む、請求項３６記載のアンチセンス化合物。
【請求項３８】
心臓血管障害、肥満、糖尿病、コレステロール血症および肝臓脂肪症からなる群より選択される状態の重症度を改善または軽減させるために、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現が阻害されるように、かつ前記状態の1つ以上の物理的特徴の測定値が前記状態の重症度の軽減を示すように、動物へ投与するための医薬の調製における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３９】
動物において血清遊離脂肪酸、血清トリグリセリド、HDLコレステロール、総血清コレステロール、血漿もしくは血清インスリン、または肝臓トリグリセリドを低下させるための医薬の調製における、請求項４記載の化合物の使用。
【請求項４０】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現が阻害されるように動物の細胞または組織におけるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現を阻害するための動物への投与のための医薬の調製における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４１】
動物における脂肪酸合成、脂質生成または糖新生を調節するための、動物への投与のための医薬の調製における、請求項４記載の化合物の使用。
【請求項４２】
動物の肝重量を減少させるための、動物への投与のための医薬の調製における、請求項４記載の化合物の使用。
【請求項１】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子を標的とする13〜40核酸塩基長のアンチセンス化合物であって、ここで前記化合物が、前記ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子に対して少なくとも70％相補的であり、かつここで前記化合物がジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２mRNAの発現を少なくとも10％阻害する、アンチセンス化合物。
【請求項２】
前記化合物が配列番号：２１、２４、２５、２６、２８、２９、３５、３６、４７、４９、５７、６２、６５、６６、７１、７３、７７、８１、８２、９０、９２および９４からなる群より選択される配列を含む、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項３】
１５〜３０核酸塩基長を含む、請求項２記載のアンチセンス化合物。
【請求項４】
オリゴヌクレオチドを含む、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項５】
DNAオリゴヌクレオチド、RNAオリゴヌクレオチド、またはキメラオリゴヌクレオチドを含む、請求項４記載のアンチセンス化合物。
【請求項６】
前記化合物の少なくとも一部がRNAとハイブリダイズしてオリゴヌクレオチド-RNA二本鎖を形成する、請求項４記載のアンチセンス化合物。
【請求項７】
前記ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子と少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％の相補性を有する、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項８】
少なくとも1つの、修飾されたヌクレオシド間結合、糖部分または核酸塩基を有する、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項９】
少なくとも1つの2'-O-メトキシエチル糖部分、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合、または少なくとも1つの5-メチルシトシンを有する、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項１０】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現が阻害されるように細胞または組織を接触させることを含む、細胞または組織においてジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現を阻害する方法のための、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項１１】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子の好ましい標的セグメントを、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の1つ以上の候補調節剤と接触させる工程、および
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現を調節するジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２発現の1つ以上の調節剤を同定する工程
を含む、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の調節剤をスクリーニングする方法。
【請求項１２】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２発現の調節剤が、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、DNAオリゴヌクレオチド、RNAオリゴヌクレオチド、RNAとハイブリダイズしてオリゴヌクレオチド−RNA二本鎖を形成することができる、前記RNAオリゴヌクレオチドの少なくとも一部を有するRNAオリゴヌクレオチド、またはキメラオリゴヌクレオチドを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
試料中の、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸の存在を確認することを含む、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２発現と関連のある罹患状態を確認する、診断方法において使用するための少なくとも1つの、配列番号：６もしくは７を含むプライマー、または配列番号：８を含むプローブ。
【請求項１４】
請求項１の化合物を含む、キットまたは分析装置。
【請求項１５】
動物において、状態の重症度を改善または軽減する方法のための請求項１記載のアンチセンス化合物であって、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現が阻害されるように、かつ前記状態の1つ以上の物理的特徴の測定値が前記状態の重症度の軽減を示すように前記動物と接触させることを含む化合物。
【請求項１６】
該状態が心臓血管障害、肥満、糖尿病、コレステロール血症、および肝臓脂肪症からなる群より選択される、請求項１５記載のアンチセンス化合物。
【請求項１７】
肥満が食餌誘導性である、請求項１６記載のアンチセンス化合物。
【請求項１８】
肥満の物理的特徴が、増大した脂肪である、請求項１７記載のアンチセンス化合物。
【請求項１９】
該動物が哺乳動物である、請求項１６記載のアンチセンス化合物。
【請求項２０】
動物における血清遊離脂肪酸を低下させる方法のための請求項４記載のアンチセンス化合物。
【請求項２１】
動物における血清トリグリセリド、HDLコレステロール、総血清コレステロール、血漿もしくは血清インスリン、または肝臓トリグリセリドを低下させる方法のための請求項４記載のアンチセンス化合物。
【請求項２２】
前記血漿インスリンレベルが前記接触の二週間後に低下する、請求項２１記載のアンチセンス化合物。
【請求項２３】
前記血漿インスリンレベルが前記接触の四週間後に低下する、請求項２１記載のアンチセンス化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、配列番号：２０、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５６、５７、５８、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７５、７６、７７、７８、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９４、９５、９６、９７、１０１、１０９、１１４、１１５、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２７、１２８、１３０、１３３、１３６および１４２からなる群より選択される配列を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の5’-非翻訳領域（5’UTR）、開始領域、コード領域、終止領域、3’-非翻訳領域、エキソン：イントロン領域、またはイントロン：エキソン領域と特異的にハイブリダイズできるアンチセンス核酸分子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
動物の細胞または組織におけるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現を阻害する方法のための請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
前記組織が白色脂肪組織、または褐色脂肪組織である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
動物における脂肪酸合成、脂質生成、または糖新生を調節する方法のための請求項４記載の化合物。
【請求項２９】
動物の肝重量を減少させる方法のための請求項４記載の化合物。
【請求項３０】
該動物が肥満、または糖尿病である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
脂質生成の調節が、脂質生成遺伝子をコードする核酸のmRNAレベルの変化によって測定され、前記脂質生成遺伝子がグリセロールキナーゼ、ATP−クエン酸リアーゼ、アセチルCoAカルボキシラーゼ１、アセチルCoAカルボキシラーゼ２、脂肪酸シンターゼ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI、ステアロイルCoAデサチュラーゼ、HMG-CoA還元酵素、リポタンパク質リパーゼおよびステロール調節結合因子タンパク質１からなる群より選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３２】
部分的に二本鎖の化合物または完全に二本鎖の化合物を含む、請求項１記載のアンチセンス化合物。
【請求項３３】
該二本鎖化合物がジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子を標的とする19〜23核酸塩基長のsiRNAであり、かつ1つ以上の突出ヌクレオシドを一方または両方の末端に含む、請求項３２記載のアンチセンス化合物。
【請求項３４】
該突出ヌクレオシドがデオキシチミジン（dT）である、請求項３３記載のアンチセンス化合物。
【請求項３５】
突出ヌクレオシドの数が１〜６個、１〜４個、または１〜２個である、請求項３３記載のアンチセンス化合物。
【請求項３６】
該二本鎖化合物がジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２をコードする核酸分子を標的とする19〜23核酸塩基長のsiRNAであり、かつ平滑末端を含む、請求項３３記載のアンチセンス化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、配列番号：２３８、２４１、２４２、２４３、２５１および２５２からなる群より選択される配列を含む、請求項３６記載のアンチセンス化合物。
【請求項３８】
心臓血管障害、肥満、糖尿病、コレステロール血症および肝臓脂肪症からなる群より選択される状態の重症度を改善または軽減させるために、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現が阻害されるように、かつ前記状態の1つ以上の物理的特徴の測定値が前記状態の重症度の軽減を示すように、動物へ投与するための医薬の調製における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３９】
動物において血清遊離脂肪酸、血清トリグリセリド、HDLコレステロール、総血清コレステロール、血漿もしくは血清インスリン、または肝臓トリグリセリドを低下させるための医薬の調製における、請求項４記載の化合物の使用。
【請求項４０】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現が阻害されるように動物の細胞または組織におけるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２の発現を阻害するための動物への投与のための医薬の調製における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４１】
動物における脂肪酸合成、脂質生成または糖新生を調節するための、動物への投与のための医薬の調製における、請求項４記載の化合物の使用。
【請求項４２】
動物の肝重量を減少させるための、動物への投与のための医薬の調製における、請求項４記載の化合物の使用。
【公開番号】特開２００９−２４０３２５（Ｐ２００９−２４０３２５Ａ）
【公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１６８２６９（Ｐ２００９−１６８２６９）
【出願日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【分割の表示】特願２００６−５２３８６４（Ｐ２００６−５２３８６４）の分割
【原出願日】平成１６年８月１８日（２００４．８．１８）
【出願人】（５０５４２２０２８）アイシス ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【分割の表示】特願２００６−５２３８６４（Ｐ２００６−５２３８６４）の分割
【原出願日】平成１６年８月１８日（２００４．８．１８）
【出願人】（５０５４２２０２８）アイシス ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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