ジアリールエーテル類
いかなる可能な立体異性体も包含する式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬学的に許容できる塩および／若しくは溶媒和物、ならびに製薬学的製剤、ならびにＨＣＶ阻害剤としての式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によりコードされるＮＳ５Ａタンパク質の阻害剤であるジアリールエーテル類、およびＨＣＶの処置若しくは予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは、ヘパシウイルス属のウイルスのフラビウイルス科に属する一本鎖＋センスＲＮＡウイルスである。該ウイルスゲノムは、複数の構造および非構造タンパク質をコードする単一オープンリーディングフレームになる。
【０００３】
初期急性感染後、感染した個体の大多数は慢性肝炎を発症する。ＨＣＶは優先的に肝細胞中で複製するがしかし直接細胞壊死性ではないためである。とりわけ、活発なＴリンパ球応答の欠如および該ウイルスの変異する高い傾向が高率の慢性感染を促進するようである。慢性肝炎は、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）に至る肝線維化に進行して、それを肝移植の第一位の原因にし得る。
【０００４】
６種の主要なＨＣＶ遺伝子型および５０以上のサブタイプが存在し、それらは地理的に異なって分布されている。ＨＣＶ遺伝子型１は欧州および米国における優勢な遺伝子型である。ＨＣＶの広範な遺伝子不均一性は重要な診断上のおよび臨床的意義を有し、おそらくワクチン開発における困難および現在の治療に対する応答の欠如を説明する。
【０００５】
ＨＣＶの感染は汚染された血液若しくは血液製剤との接触により、例えば輸血若しくは静脈内薬物使用後に発生し得る。血液スクリーニングで使用される診断試験の導入は輸血後ＨＣＶの発生率の下方傾向に至った。しかしながら、末期肝疾患の緩徐な進行を考えれば、既存の感染は重大な医学的および経済学的負荷を数十年間与えることを継続するであろう。
【０００６】
現在のＨＣＶ治療はリバビリンと組合せの（ペグ化）インターフェロンα（ＩＦＮ−α）に基づく。この併用療法は、遺伝子型１のＨＣＶにより感染させられた患者の４０％ならびに遺伝子型２および３により感染させられた者の約８０％で持続的ウイルス学的応答を生じる。ＨＣＶ遺伝子型１に対する限られた有効性のほかに、この併用療法は、流感様症状、血液学的異常および神経精神医学的症状を包含する重大な副作用を有する。これゆえに、より有効、便宜的かつより良好に認容される処置に対する必要性が存在する。
【０００７】
ＨＩＶ薬、とりわけＨＩＶプロテアーゼ阻害剤での経験は、最適状態に及ばない薬物動態および複雑な投与計画が不注意によるコンプライアンス不履行を迅速にもたらすことを教示した。これは順に、ＨＩＶ投与計画のそれぞれの薬物の２４時間トラフ濃度（最小血漿濃度）が該日の大部分についてＩＣ５０若しくはＥＤ９０閾値より下に頻繁に下落することを意味している。少なくともＩＣ５０、およびより現実的にはＩＣ９０若しくはＥＤ９０の２４時間トラフ濃度が薬物エスケープ変異体の発生を遅らせるのに不可欠であると考えられる。こうしたトラフ濃度を可能にするための必要な薬物動態および薬物代謝を達成することは、ドラッグデザインに対する緊急の課題を提供する。
【０００８】
ＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質はＮＳ４Ｂタンパク質の下流かつＮＳ５Ｂタンパク質の上流に位置する。ウイルスセリンプロテアーゼＮＳ３による翻訳後切断に際して、ＮＳ５Ａは、低リン酸化（５６ｋＤａ、ｐ５６）若しくは高リン酸化種（５８ｋＤａ、ｐ５８）いずれかとして存在する、亜鉛を含有する３ドメインリン酸化タンパク質に成熟する。ＨＣ
ＶのＮＳ５Ａは、ウイルス複製および感染性粒子集成を包含するウイルス生活環の複数の局面ならびにその宿主細胞の環境の調節に関与している。いずれの酵素機能も該タンパク質に帰されないとは言え、それは多数のウイルスおよび細胞因子と相互作用することが報告されている。
【０００９】
多数の特許および特許出願がＮＳ５Ａ ＨＣＶ阻害活性をもつ化合物を開示している。特許文献１はスチルベン誘導体を開示する一方、特許文献２はＮＳ５Ａ ＨＣＶ阻害活性を有するビフェニル誘導体を開示する。
【００１０】
副作用、限られた有効性、耐性の出現およびコンプライアンス不履行のような現在のＨＣＶ治療の欠点を克服することができならびに持続的ウイルス量応答を改善しうるＨＣＶ阻害剤に対する必要性が存在する。
【００１１】
本発明は、以下のパラメータ、すなわち抗ウイルス効力、耐性発生の好都合なプロファイル、毒性および遺伝毒性の欠如、好都合な薬物動態および薬力学ならびに処方および投与の容易さの１種若しくはそれ以上に関する有用な特性をもつＨＣＶを阻害するジアリールエーテルの一群に関する。
【００１２】
本発明の化合物は、それらが他のウイルスとりわけＨＩＶに対する活性を欠くという事実によってもまた魅力的でありうる。ＨＩＶに感染した患者はＨＣＶのような共感染にしばしば苦しめられる。ＨＩＶもまた阻害するＨＣＶ阻害剤でのこうした患者の処置は耐性ＨＩＶ株の出現に至ることがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】第ＷＯ２００６／１３３３２６号明細書
【特許文献２】第ＷＯ２００８／０２１９２７号明細書
【発明の概要】
【００１４】
［発明の要約］
一局面において、本発明は、いかなる可能な立体異性体も包含する、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
【００１６】
［ここで：
ＲおよびＲ１は、相互から独立に、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているベンゾイル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔはＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されており）、あるいは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基、式Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル若しくはフェニルで
あり、ここで該フェニルはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されることができるか、または、隣接する環原子上の２置換基が該フェニル環と一緒になってベンゾジオキソールを形成し、ならびに、該Ｃ１−Ｃ４アルキルはモノ若しくはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、フェニルスルホニル、Ｈｅｔで場合によっては置換されており、ならびに、ここでベンジルは、ハロ、メトキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されており；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノから選択され；
Ｈｅｔは、ＯおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含んでなりかつ４ないし７個の環原子を有する複素環基であり、ここで前記複素環は環炭素原子によりカルボニル炭素に結合されており、かつ、前記ヘテロ原子の最低１個は前記環炭素原子に隣接しており、
Ｒ２およびＲ３は、相互から独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはハロであり；
Ｒ４およびＲ５は、相互から独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ若しくはメトキシであり；
各Ｒ７は独立に水素、フェニル、またはメトキシ若しくはフェニルで場合によっては置換されているＣ１−Ｃ４アルキルであり；ならびに
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはベンジルである］
により表され得る化合物；
あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩および／若しくは溶媒和物
を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
［発明の詳細な記述］
一態様において、本発明は、いかなる可能な立体異性体も包含する、式Ｉ：
【００１８】
【化２】
【００１９】
［ここで：
ＲおよびＲ１は、相互から独立に、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているベンゾイル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、あるいは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基若しくは式Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはフェニルであり、ここで該フェニルはハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されることができ；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−Ｃ６
アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノから選択され；
Ｈｅｔは、ＯおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含んでなりかつ４ないし７個の環原子を有する複素環基であり、ここで前記複素環は環炭素原子によりカルボニル炭素に結合されており、かつ、前記ヘテロ原子の最低１個は前記環炭素原子に隣接しており、
Ｒ２およびＲ３は、相互から独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはハロであり；
Ｒ４およびＲ５は、相互から独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ若しくはメトキシであり；
各Ｒ７は独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはフェニルであり；ならびに
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはベンジルである］
により表され得る化合物；あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩および／若しくは溶媒和物
を提供する。
【００２０】
さらなる一局面において、本発明はＨＣＶを阻害するための本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物の使用に関する。あるいは、本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物の医薬品の製造のための使用が提供される。
【００２１】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物若しくは本明細書に定義されるところのそれらのいかなる下位群にも関し、ここで本明細書に明記されるところのＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘおよび／若しくはＨｅｔの定義の１種若しくはそれ以上が当てはまる。
【００２２】
式Ｉの化合物の下位群は、ＲおよびＲ１がベンジルカルボニル若しくはイソブチルオキシカルボニルであり、とりわけＲおよびＲ１がベンジルカルボニルである、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２３】
式Ｉの化合物の下位群は、ＲおよびＲ１が相互から独立に式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔの基であることができ、とりわけＲおよびＲ１が相互から独立に式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基である、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２４】
式Ｉの化合物の下位群は、Ｒｘがヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノであるか；あるいは、Ｒｘがヒドロキシル、アミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ若しくはモルホリニルであるか；あるいはＲｘがヒドロキシ、アミノ若しくはジメチルアミノである、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２５】
式Ｉの化合物の下位群は、Ｒ６が１個のハロ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルで場合によっては置換されているフェニル環であるか；または該フェニル環が未置換である、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。あるいは、Ｒ６はフェニルおよびイソプロピルから選択される。
【００２６】
式Ｉの化合物の下位群は、上で定義されたところのＨｅｔが４、５若しくは６個の環原子を有するか；または、Ｈｅｔが２−ピリジニル、２−ピリミジル、２−ピラジニル、２−イミダゾイル、２−チアゾリル、２−チオフェニル、２−ピラゾリニル、２−ピペリジニル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、２−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２
−オキセタニル、２−若しくは３−モルホリニルおよび２−ピペラジニル、とりわけ２−テトラヒドロフラニルから選択される、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２７】
式Ｉの化合物の下位群は、Ｒ２およびＲ３が独立に水素、ヒドロキシ若しくはフルオロであり、とりわけＲ２およびＲ３が水素である、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２８】
式Ｉの化合物の下位群は、Ｒ４およびＲ５が独立に水素、メチル、メトキシ若しくはクロロであり、とりわけＲ４およびＲ５が水素である、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２９】
式Ｉの化合物の下位群は、Ｒ８がメチルである、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００３０】
式Ｉの化合物の下位群は、基
【００３１】
【化３】
【００３２】
が２個のフェニル基の間の酸素架橋に関してメタ若しくはパラ位で置換されている、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群、とりわけ、前記基がメタにある本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくはそれらの下位群である。
【００３３】
式Ｉの化合物の下位群は、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−若しくは式Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の一部としての基−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−が、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ＭｅＯ−トレオニン若しくはフェニルグリシンから選択されるアミノ酸残基を形成する、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−ＰｈｅおよびＬ−ＭｅＯ−トレオニンのようなＬ−アミノ酸残基がとりわけ興味深い。
【００３４】
式Ｉの化合物の下位群は、構造式Ｙ
【００３５】
【化４】
【００３６】
ここで本明細書に明記されるところのＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘおよび／若しくはＨｅｔが当てはまる、
を有する、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００３７】
さらなる一局面において、本発明は、ＨＣＶ感染の処置若しくは予防（または処置若しくは予防のための医薬品の製造）における使用のための式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容できる塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。本発明の処置若しくは予防の文脈における代表的ＨＣＶ遺伝子型は遺伝子型１ｂ（欧州で優勢）若しくは１ａ（北米で優勢）を包含する。本発明は、とりわけ遺伝子型１ａ若しくは１ｂのＨＣＶ感染の処置若しくは予防方法もまた提供する。
【００３８】
本明細書で挙げられるところの化合物および中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物若しくは中間体の同一の基本的分子構造の他の鏡像異性体若しくはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義される。とりわけ、「立体異性的に純粋な」という用語は、１００％（すなわち１００％の一異性体および他者なし）の一立体異性体過剰までの最低８０％（すなわち最低９０％の一異性体および最大１０％の他の可能な異性体）の一立体異性体過剰を有する化合物若しくは中間体、より具体的には９０％から１００％までの立体異性体過剰を有する、なおより具体的には９４％から１００％までの立体異性体過剰を有する、および最も具体的には９７％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物若しくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、同様の方法で、しかしその場合は問題の混合物のそれぞれ鏡像異性的過剰およびジアステレオマー的過剰を考慮して理解されるべきである。
【００３９】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）すなわち立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）は技術既知の手順の応用により得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性の酸若しくは塩基を用いるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、鏡像異性体はキラルな固定相を使用するクロマトグラフィー技術により分離しうる。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体異性体にもまた由来することができるが、但し該反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成する。これらの方法は鏡像異性的に純粋な出発原料を有利に使用することができる。
【００４０】
式Ｉの化合物のジアステレオマーのラセミ混合物は慣習的方法により個別に得ることができる。有利に使用しうる適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマト
グラフィー、例えばカラムクロマトグラフィー若しくは超臨界流体クロマトグラフィーである。
【００４１】
式Ｉの化合物はいくつかのキラル中心を有する。２位の炭素原子のピロリジン環のステレオジェン中心が興味深い。この位置の配置はＬ−プロリンすなわち
【００４２】
【化５】
【００４３】
に対応するもの、またはＤ−プロリンすなわち
【００４４】
【化６】
【００４５】
に対応するものでありうる。
【００４６】
式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基中でＲｘおよびＲ６により置換されている、および／または式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−により定義されるところのアミノ酸残基若しくは式Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の炭素原子の立体化学もまた興味深い。
【００４７】
製薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物若しくはそれらの下位群の治療上活性の非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなる。遊離のすなわち塩でない形態の本明細書に明記される式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物のいかなる下位群も興味深い。
【００４８】
製薬学的に許容できる酸付加塩は塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；若しくは例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００４９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの塩基付加塩、とりわけ金属若しくはアミン付加塩の形態にもまた転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００５０】
「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物ならびにそれらの塩が形成することが可能であるいかなる製薬学的に許容できる溶媒和物も包括する。こうした溶媒和物は、例えば水和物、アルコール和物例えばエタノラート、プロパノラートなどである。
【００５１】
式Ｉの化合物のいくつかは互変異性体でもまた存在しうる。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性体はイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性体は本明細書に表される構造式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００５２】
本明細書で使用されるところの基若しくは基の一部としての「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状鎖炭化水素基を定義する。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」はＣ１−Ｃ４アルキル基および例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどのような５若しくは６個の炭素原子を有するそれらの高級な相同物を包含する。最も興味深いＣ１−Ｃ６アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５３】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」若しくは「Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルが上で定義されたとおりである式−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルの基を意味している。Ｃ１−Ｃ６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ若しくはイソプロポキシである。最も興味深いＣ１−Ｃ６アルコキシはＣ１−Ｃ４アルコキシ、すなわちＣ１−Ｃ４アルキルが上で定義されたとおりである式−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルの基である。
【００５４】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに包括的なものである。
【００５５】
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものである。
【００５６】
本明細書で使用されるところの「（＝Ｏ）」若しくは「オキソ」という用語は、炭素原子に結合される場合にカルボニル部分を形成する。１原子の原子価がそのように許容する場合、その原子はオキソ基でのみ置換され得ることに注目すべきである。
【００５７】
Ｈｅｔを定義する目的上本明細書で使用されるところの複素環基は、ＯおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含んでなりかつ４、５、６若しくは７個の環原子を有することができる。
【００５８】
分子部分上のある基の位置が明記されない（例えばフェニル上の置換基）若しくは浮遊結合（ｆｌｏａｔｉｎｇ ｂｏｎｄ）により表される場合、こうした基は、生じる構造が化学的に安定である限りはこうした部分のいずれの原子に位置してもよい。いずれかの変数が該分子中で１回以上存在する場合、各定義は独立である。
【００５９】
本明細書で使用される場合はいつも、「式Ｉの化合物」若しくは「本化合物」という用語または類似の用語は、それらの可能な立体異性体ならびに製薬学的に許容できる塩および溶媒和物を包含する式Ｉの化合物を包含することを意味している。
【００６０】
一般的合成方法
ＲおよびＲ１が同一の意味するところを有する式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ
ａ）により表される）は、スキーム１により具体的に説明されるところのアミド若しくはカルバメート形成反応にて式（ＩＩ）のピロリジニル誘導体を中間体Ｒ−Ｗ若しくはＲ１−Ｗと反応させることにより製造し得る。アミド形成のためには、Ｗはヒドロキシ若しくは活性化基であり、また、カルバメート形成のためにはＷは活性化基である。活性化基はハロゲン化物、とりわけ塩化物、混合無水物若しくは活性エステルである。
【００６１】
【化７】
【００６２】
上および以下の反応スキーム中で、ピロリジン環中のα−炭素原子はラセミ混合物であり得るか、若しくは立体化学配置の一方（Ｒ若しくはＳ）を有し得る。
【００６３】
アミド形成反応は、出発原料すなわちカルボン酸誘導体およびビスピロリジニル（ＩＩ）例えばフェニル酢酸、マンデル酸、トリル酢酸を、場合によっては塩基の存在下に反応不活性溶媒中でアミドカップリング試薬と反応させることを含んでなる。使用し得る溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）若しくはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）若しくは２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）のようなエーテル、トルエン若しくはキシレンのような炭化水素溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物を含んでなる。アミドカップリング試薬は、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−２−イソプロポキシ−１，２−ジヒドロキノリンとりわけその塩酸塩、（ＩＩＤＱ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ（Ｒ）として商業的に入手可能）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＩ若しくはＥＤＣＩ）ならびにその塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）などのような剤を含んでなる。触媒例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）若しくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加してもよい。該反応は通常、塩基、具体的には三級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（後者はヒューニッヒ塩基、ＤＩＰＥＡ若しくはＤＩＥＡともまた称される）のようなアミン塩基の存在下で実施する。一態様において、該反
応は塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＨＡＴＵを含むＤＭＦ中で実施する。
【００６４】
アミドはカルボン酸ハロゲン化物、とりわけ塩化物のような活性化された酸、または混合無水物若しくは活性エステルを（ＩＩ）と反応させることによってもまた製造し得る。活性エステル中で、Ｗはフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどのようなアリールオキシ基であるか；またはＷは混合無水物の残部であることができ、すなわちＷは−Ｏ−ＣＯ−Ｚ若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＯＺであり、後者のＺは例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチルのようなＣ１−４アルキルであるか、若しくはＺはベンジルである）。
【００６５】
カルバメート形成反応は、多様な方法を使用して、具体的には式（ＩＩ）のビスピロリジニル誘導体のアルキルクロロギ酸エステルとの反応により；好ましくないとは言えカルバモイル塩化物若しくはイソシアネートとのアルコールの反応により；金属錯体若しくはアシル転位剤を必要とする反応を介して実施しうる。一酸化炭素およびある種の金属触媒もまたカルバメートを合成するのに使用し得る。パラジウム、イリジウム、ウランおよび白金のような金属を触媒として使用しうる。
【００６６】
カルバメートの製造のための一アプローチは式Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｑの中間体の使用を必要とし、ここでＲ’はＣ１−Ｃ６アルキル若しくはベンジルであり、そしてＱはハロとりわけクロロおよびブロモのような脱離基、または上で挙げられたもののようなアミド結合形成のため活性エステル中で使用される基である。中間体Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｑは、かようにクロロギ酸エステルを形成するアルコールＲ’−ＯＨおよびホスゲン由来であることができるか、若しくは後者中のクロロを他の活性基に転位することにより得ることができる。
【００６７】
活性化された酸との反応すなわちカルバメート形成反応は、アミドカップリング剤との反応について上述されたと同様の反応条件を使用して実施し得る。
【００６８】
下で（ＩＩ−ｍ）と称されるピロリジノイミダゾリル基の１個がメタ位にある式（ＩＩ）のビスピロリジニル誘導体は、以下の反応スキームで具体的に説明されるとおり製造し得る。
【００６９】
【化８】
【００７０】
１−（３−（４−アセチルフェノキシ）フェニル）エタノン誘導体（ＩＸ）は、炭酸カリウムのような塩基の存在下での１−（４−フルオロフェニル）エタノン誘導体（ＸＩ）上の１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン誘導体（Ｘ）の芳香族置換反応によりビスフェニルエーテル基を形成することにより製造し得る。前記（ＩＸ）は臭素で２，２−ジブロモ−１−（３−（４−（２，２−ジブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン誘導体（ＶＩＩＩ）に臭素化される。後者を亜リン酸エステル例えば亜リン酸ジエチルとの反応により２−ブロモ−１−（３−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン誘導体（ＶＩＩ）に転化し得、その後該ブロモ原子をアジ化ナトリウムのようなアジ化物塩を使用してアジド基で置換し得る。生じるビスアジド化合物（ＶＩ）中
のアジド基を、貴金属触媒の存在下に水素、例えばＰｄの存在下の水素で還元して２−アミノ−１−（３−（４−（２−アミノアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン誘導体（Ｖ）を生じ得る。後者をＮ−保護プロリン誘導体とカップリングしてフェノキシフェニル誘導体（ＩＶ）を生じ得、ここでＰはアミノ保護基例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００７１】
次の段階で、（ＩＶ）を酢酸アンモニウムで中間体（ＩＩＩ）に環化し、ここでＰは上で明記されたとおりである。例えばＰがＢＯＣである場合は酸、例えば水性ＨＣｌとの反応によるＰの除去が（ＩＩ−ｍ）を生じる。後者はアシル若しくはカルバメート基を導入することにより式（Ｉ）の多様な化合物を製造するための出発原料として使用し得る。
【００７２】
あるいは、化合物（ＶＩＩ）は、例えば実施例１７に記述されるところの化合物（ＸＩＩ）への化合物（ＸＩＶ）の変換（スキーム３）で使用されると同様の方法により、化合物（ＩＩＩ）に変換し得る。
【００７３】
下で（ＩＩ−ｐ）と称される、双方のピロリジノイミダゾリル基が相互に関してパラ位にある式（ＩＩ）のビスピロリジニル誘導体は、反応スキーム３に具体的に説明されるとおり製造し得る。
【００７４】
【化９】
【００７５】
１，１’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（２−クロロエタノン）誘導体（ＸＩＶ）は、おそらく溶媒として二硫化炭素を使用して、好ましくは還流まで加熱して、塩化アルミニウムおよび酸塩化物のようなルイス酸の存在下にジアリールエーテル（ＸＶ）でフリーデル−クラフツアシル化を実施することにより製造し得る。塩化クロロアセチルでのアシル化はα−ハロケトン（ＸＩＶ）をもたらす。生じるハロゲン化ケトンを、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンのような可溶性有機塩
基を使用してＢｏｃ−Ｌ−プロリンのようなアミノ酸と反応させてエステルを形成する。エステル生成物（ＸＩＩＩ）をその後酢酸アンモニウムで中間体（ＸＩＩ）に環化する。該環化は過剰のアンモニア源例えば酢酸アンモニウムと一緒にかつ慣習的様式で若しくは電子レンジ中で加熱される封止チューブ中で実施して中間体（ＸＩＩ）を製造しうる。例えばＰがＢＯＣである場合酸例えば水性ＨＣｌでの脱保護によるＰの除去が（ＩＩ−ｐ）を生じる。
【００７６】
下で式（Ｉ−ｂ）により表されるＲおよびＲ１が異なる意味するところを有する式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム４に概説されるとおり製造し得る。
【００７７】
【化１０】
【００７８】
（Ｉ−ｂ）中のＲおよびＲ１は上で定義された意味するところを有する異なる基である。
【００７９】
（ＸＶＩ）の（ＸＶＩＩ）との反応は、遷移金属触媒、とりわけパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのようなＰｄ０錯体、または銅（ＩＩ）トリフラートのような銅（ＩＩ）塩若しくはＣｕ０を用いて実施する。式（ＸＶＩ）の中間体は、例えば三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を使用して脱メチル化される対応する保護されたフェノール例えば対応するメトキシアナログから製造し得る。対応するメトキシアナログ（ＸＶＩａ）はスキーム５に具体的に説明されるとおり製造し得る。式（ＸＶＩａ）の化合物は、化合物（ＩＸ）を化合物（ＩＩＩ）に転化するための段階について上で本明細書に記述されたと同一の型の手順を使用して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から出発して得ることができる。
【００８０】
【化１１】
【００８１】
スキーム６は、中間体（ＸＶＩＩ）が、化合物（ＸＩＶ）の化合物（ＸＩＩ）への転化で記述されたと同様の手順を使用してブロモ、ブロモアセチルフェニル誘導体から得ることができることを具体的に説明する。
【００８２】
【化１２】
【００８３】
さらなる一局面において、本発明は、治療上有効な量の本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。本文脈での治療上有効な量は、感染した被験体若しくは感染する危険にさらされている被験体においてＨＣＶ感染に対し予防的方法で作用する、ＨＣＶ感染を安定化若しくは低下するのに十分な量である。なおさらなる一局面において、本発明は、製薬学的に許容できる担体を治療上有効な量の本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物と緊密に混合するこ
とを含んでなる、本明細書に明記されるところの製薬学的組成物の製造方法に関する。
【００８４】
従って、本発明の化合物若しくはそれらのいかなる下位群も投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身に投与するのに通常使用される全部の組成物を引用しうる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての場合によっては付加塩の形態若しくは金属錯体の有効量の特定の化合物を製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で合わせ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ経口で、直腸で、経皮で、若しくは非経口注入による投与に適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体のような通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物については、担体は通常少なくとも大きな部分で滅菌水を含むことができるが、とは言え例えば溶解性を補助するための他成分を包含しうる。例えば担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体形態の製剤に転化されることを意図している固体形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中で、担体は、場合によっては小さい比率のいずれかの性質の適する添加物と組合せられた浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。本発明の化合物は、いずれかの技術既知の送達系を使用して溶液、懸濁剤若しくは乾燥粉末の形態での経口吸入若しくはガス注入を介してもまた投与しうる。
【００８５】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位剤形は単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤（割線付き若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、坐剤、粉末包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液など、およびそれらの分離された倍数である。
【００８６】
式Ｉの化合物はＨＣＶに対する活性を示し、そしてＨＣＶ感染症若しくはＨＣＶに関連する疾患の処置および予防で使用し得る。後者は、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣに至る進行性肝線維化、炎症および壊死を包含する。本発明の多数の化合物がさらにＨＣＶの変異株に対し活性であると考えられる。加えて、本発明の化合物は好都合な薬物動態プロファイルを示すことができ、そして許容できる半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）およびピーク値を包含しかつ不十分な急速な発生および組織保持のような不都合な現象を欠く、生物学的利用性に関して魅力的な特性を有しうる。
【００８７】
式Ｉの化合物のＨＣＶに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性は、実施例の節にさらに例示される、Ｋｒｉｅｇｅｒら（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ
７５：４６１４−４６２４（引用することにより本明細書に組み込まれる）により記述されるさらなる改変を伴うＬｏｈｍａｎｎら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶレプリコン系で試験し得る。このモデルは、ＨＣＶの完全な感染モデルでない一方、現在利用可能な自律ＨＣＶ ＲＮＡ増殖の最も確実かつ効率的なモデルとして広範に受け入れられている。ＨＣＶ機能を特異的に妨害する化合物を、ＨＣＶレプリコンモデルで細胞毒性若しくは細胞分裂停止効果を発揮するものと区別し、そ
して結果としてＨＣＶ ＲＮＡ若しくは結合されたレポーター酵素濃度の低下を引き起こすことが重要であることが認識されるであろう。例えば、レサズリンのような蛍光発生性酸化還元色素を使用するミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞傷害性の評価のためのアッセイが該分野で既知である。さらに、ホタルルシフェラーゼのような結合されたレポーター遺伝子活性の非選択的阻害の評価のために細胞カウンタースクリーニング（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｕｎｔｅｒ ｓｃｒｅｅｎ）が存在する。適切な細胞型に、構成的に活性な遺伝子プロモーターにその発現が依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定トランスフェクションにより装備することができ、そしてこうした細胞を非選択的阻害剤を除外するためのカウンタースクリーニングとして使用し得る。
【００８８】
それらの抗ウイルス特性、とりわけそれらの抗ＨＣＶ特性のため、本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物は、とりわけ、ＨＣＶに感染した温血動物とりわけヒトの処置におけるＨＣＶ複製の阻害において、およびＨＣＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＣＶにより感染させられた若しくはＨＣＶによる感染の危険にさらされている温血動物とりわけヒトの処置方法に関し、前記方法は、抗ＨＣＶ有効量の本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物の投与を含んでなる。
【００８９】
本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物は、従って、医薬品として、とりわけ抗ＨＣＶ医薬品として使用しうる。医薬品としての前記使用若しくは処置方法は、ＨＣＶに感染した被験体若しくはＨＣＶ感染が疑われる被験体へのＨＣＶ感染に関連する状態と戦うのに有効な量の全身投与を含んでなる。
【００９０】
本発明はまた、ＨＣＶ感染の処置若しくは予防のための医薬品の製造における本化合物の使用にも関する。
【００９１】
一般に、抗ウイルス有効１日量は、約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇまで、若しくは約０．０２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重であることができることを企図している。必要とされる用量を該日を通じて適切な間隔で２、３、４若しくはそれ以上の下位用量として投与することが適切でありうる。前記下位用量は、単位剤形あたり例えば約１ないし約５００ｍｇ、若しくは約１ないし約３００ｍｇ、若しくは約１ないし約１００ｍｇ、若しくは約２ないし約５０ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として処方しうる。
【００９２】
本発明はまた、式Ｉの化合物、その製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物および別の抗ウイルス化合物、とりわけ別の抗ＨＣＶ化合物の組合せにも関する。「組合せ」という用語は、ＨＣＶ感染症の処置における同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤として、（ａ）上で明記されたところの式Ｉの化合物および（ｂ）場合によっては別の抗ＨＣＶ化合物を含有する製品に関することができる。
【００９３】
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意味しており、そしてその範囲の制限と解釈されるべきでない。
【実施例】
【００９４】
実施例合成
実施例１：１−（３−（４−アセチルフェノキシ）フェニル）エタノン
【００９５】
【化１３】
【００９６】
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（８ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）エタノン（８．１ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１６．２ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６〜７まで酸性化しかつ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーし（酢酸エチル／ヘプタン：１／１）、１−（３−（４−アセチルフェノキシ）フェニル）エタノン（１１ｇ、７４％）を白色固形物としてもたらした。
【００９７】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．２（Ｍ＋１）＋。正確な質量：２５５．１。
【００９８】
実施例２：２，２−ジブロモ−１−（３−（４−（２，２−ジブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン
【００９９】
【化１４】
【０１００】
クロロホルム（３００ｍＬ）中の１−（３−（４−アセチルフェノキシ）フェニル）エタノン（１１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（６．６ｍＬ、１２９．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応を８０℃で４時間攪拌し、室温に冷却しかつ減圧下に濃縮した。該混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。結果として生じる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）により精製して、２，２−ジブロモ−１−（３−（４−（２，２−ジブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノンを黄色固形物（１６ｇ、６５％）として提供した。
【０１０１】
実施例３：２−ブロモ−１−（３−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン
【０１０２】
【化１５】
【０１０３】
０℃のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の２，２−ジブロモ−１−（３−（４−（２，２−ジブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１６ｇ、２８ｍｍｏｌ）
の溶液にトリエチルアミン（３．６ｍＬ）および亜リン酸ジエチル（１０．７ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を徐々に室温に加温し、そして該混合物を３０分間攪拌しかつ減圧下に濃縮した。該混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出しかつ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。結果として生じる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）により精製して、２−ブロモ−１−（３−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１０．２ｇ、８８％）を黄色油状物として提供した。
【０１０４】
実施例３ａ：２−ブロモ−１−（４−（３−（２−ブロモアセチル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）エタノン
【０１０５】
【化１６】
【０１０６】
２−ブロモ−１−（４−（３−（２−ブロモアセチル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）エタノンは、出発原料として１−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エタノンおよび１−（４−フルオロフェニル）エタノンを用いて実施例１ないし３に記述されると同様の手順を使用して合成した。
【０１０７】
実施例４：２−アジド−１−（３−（４−（２−アジドアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン
【０１０８】
【化１７】
【０１０９】
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１０．２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（３．５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で６０分間攪拌し、そしてその後減圧下に濃縮した。該粗混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。粗生成物をそれ自体次の段階で使用した。
【０１１０】
実施例５：２−アミノ−１−（３−（４−（２−アミノアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン二塩酸塩
【０１１１】
【化１８】
【０１１２】
メタノール（４００ｍＬ）中の２−アジド−１−（３−（４−（２−アジドアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（メタノール中１Ｍ、５３ｍＬ）を添加し、そして該混合物を窒素雰囲気（１ｂａｒ）下Ｐｄ／Ｃ（１０％）を使用して２時間水素化した。該溶液をセライトで濾過しかつ減圧下に濃縮した。粗物質（ｔｈｅ ｃｒｕｄｅ）をジクロロメタンに溶解し、そしてＨＣｌ（イソプロパノール中６Ｎ）の添加後に塩酸塩が沈殿した。濾過および真空中での乾燥が２−アミノ−１−（３−（４−（２−アミノアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン二塩酸塩を提供した。
【０１１３】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．２（Ｍ＋１）＋。正確な質量：２８４．１
【０１１４】
実施例６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）アセチル）フェノキシ）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−１−（３−（４−（２−アミノアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン二塩酸塩（５．６５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．４ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５ｇ、３９．５４ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−Ｌ−プロリン（７．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で６０分間攪拌しそしてその後減圧下に濃縮した。該混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。結果として生じる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：９／１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）アセチル）フェノキシ）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物（８ｇ、７４．５％）として提供した。
【０１１７】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７９．３（Ｍ＋１）＋。正確な質量：６７８．３
【０１１８】
実施例７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレ
ート
【０１１９】
【化２０】
【０１２０】
ｐ−キシレン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に封止チューブ中でＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）および酢酸アンモニウム（６００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１４０℃で２時間電子レンジ中で加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。結果として生じる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：９／１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、７４％）を提供した。
【０１２１】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４１．２（Ｍ＋１）＋。正確な質量：６４０．３
【０１２２】
実施例８：２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】
ジクロロメタン中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１Ｍ、３ｍＬ）を添加し、室温で攪拌した後に反応生成物が沈殿した。濾過および真空オーブン中での乾燥が、２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール塩酸塩（２２０ｍｇ）を提供した。
【０１２５】
実施例９：２−フェニル−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
【０１２６】
【化２２】
【０１２７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（７２ｍｇ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１時間攪拌しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物を逆相調製的ＨＰＬＣにより精製して、２−フェニル−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン（６ｍｇ）を提供した。
【０１２８】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７７．６（Ｍ＋１）＋。正確な質量：６７６．３
【０１２９】
実施例１０：２−ヒドロキシ−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−フェノニルエタノン。
【０１３０】
【化２３】
【０１３１】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（５６ｍｇ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＬ−マンデル酸（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１時間攪拌しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物を逆相調製的ＨＰＬＣにより精製して、２−ヒドロキシ−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）
フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−フェノニルエタノン（３ｍｇ）を提供した。
【０１３２】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０９．４（Ｍ＋１）＋。正確な質量：７０８．３
【０１３３】
実施例１１：２−ｍ−トリル−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（２−ｍ−トリルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
【０１３４】
【化２４】
【０１３５】
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−ｍ−トリル酢酸（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１時間攪拌しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物を逆相調製的ＨＰＬＣにより精製して、２−ｍ−トリル−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（２−ｍ−トリルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン（５ｍｇ）を提供した。
【０１３６】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０５．２（Ｍ＋１）＋。正確な質量：７０４．３
【０１３７】
実施例１２：１’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（２−クロロエタノン）
【０１３８】
【化２５】
【０１３９】
還流冷却器および大型磁性攪拌バーを装備した三頚丸底フラスコにジフェニルエーテル（３０ｇ、０．１７６ｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（７９．６ｇ、０．７１ｍｏｌ）および二硫化炭素（１００ｍＬ）を入れた。該混合物を、塩化アルミニウム（１４１ｇ、１．０６ｍｏｌ）をおよそ３ｇの１回分で添加する間若しくは該反応混合物が沸騰し始めるまで、活発に攪拌させる。添加が完了した場合に該反応混合物を攪拌しながら１００℃に
２．５時間加熱した。該反応を室温に冷却しかつ１時間静置（ｓｉｔ）させた。上層（二硫化炭素）をデカンテーションした。下層を、活発に攪拌しながら、氷（６００ｍＬ）および濃塩酸（５０ｍＬ）をそれぞれ含有する４個のビーカー（各１Ｌ）に等しく分割した。該混合物を合わせそしてジクロロメタン（５×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ濾液の溶媒を減圧下に除去して褐色油状物を提供した。該粗混合物を、ヘプタンないし酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより部分的に精製した。最良の画分を合わせそして減圧下に溶媒を除去して褐色油状物を提供した。該油状物を酢酸エチル中で再結晶して表題生成物（１６．２５ｇ）を提供した。第二の収穫物はさらなる２５ｇを提供した。
【０１４０】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）＋。正確な質量：３２２．０
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：８．０１ｐｐｍ（ｄ、４Ｈ）、７．１５ｐｐｍ（ｄ、４Ｈ）、４．６９ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）。
【０１４２】
実施例１３：（２Ｓ，２’Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル’２，２−２，２’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル）ジピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０１４３】
【化２６】
【０１４４】
アセトニトリル中の実施例１２で得られた化合物（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）にＢｏｃ−Ｌ−プロリン（６．９９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＥＡ（４．４ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。水（５０ｍＬ）を添加しそして該混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして濾液の溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、ヘプタンないし酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を提供した。
【０１４５】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８１（Ｍ＋１）＋。正確な質量：６８０．３
【０１４６】
実施例１４：（２Ｓ，２’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート
【０１４７】
【化２７】
【０１４８】
封止可能な容器中に実施例１３で得られた出発エステル、酢酸アンモニウム（２０等量）およびキシレンを入れた。該混合物を還流で数時間攪拌させて表題生成物を提供した。該混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。結果として生じる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：９／１）により精製して表題生成物を提供した。
【０１４９】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４１（Ｍ＋１）＋。正確な質量：６４０．３
【０１５０】
実施例１５：（Ｓ）−５，５’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
【０１５１】
【化２８】
【０１５２】
実施例１４で得られた化合物のプロリン部分の保護基を、実施例８に記述されたと同一の手順に従って除去する。
【０１５３】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋１）＋。正確な質量：４４０．２
【０１５４】
さらに、プロリン部分の脱保護された窒素を、実施例９でと同一の手順を使用してアシル化する。
【０１５５】
実施例１６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１５６】
【化２９】
【０１５７】
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（３−（２−ブロモアセチル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）エタノン（実施例３ａ）（１０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（１１．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にヒューニッヒ塩基（２３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その後該混合物を室温で６時間攪拌した。該反応混合物をその後真空中で濃縮しかつ粗物質をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。該有機混合物をその後水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および溶媒の蒸発後に該混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）により精製して、純粋な（Ｓ）−２−（２−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを生じ、これをそれ自体次の段階で使用した。（Ｓ）−２−（２−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートをその後キシレン（１５０ｍＬ）に溶解しかつＮＨ４ＯＡｃ（５等量）を添加した。該反応混合物を１４０℃で６時間攪拌した。その後該混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で乾燥した。該混合物を濾過し、溶媒を除去しかつ残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製して、表題化合物（４．１ｇ、収率：４４％）を提供した。
【０１５８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４８（ｓ、９Ｈ）１．５０（ｓ、９Ｈ）１．８６−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．０７−２．２３（ｍ、４Ｈ）２．９１−３．０４（ｍ、２Ｈ）３．３９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．９７（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）４．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．４Ｈｚ、２Ｈ）６．９０（ｍ、５Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．１４（ｓ、２Ｈ）
【０１５９】
実施例１７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代替製造法
【０１６０】
【化３０】
【０１６１】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（２．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。トリエチルアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をその後一滴ずつ慎重に添加し、そして該混合物を室温で６時間攪拌した。その後ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を添加し、該混合物を水で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後に溶媒を除去し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：２／１）により精製して、（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）フェノキシ）フェニル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート 収量２．１１ｇ（６３％）を提供した。キシレン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）フェノキシ）フェニル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（７．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で６時間攪拌した。その後該混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後に溶媒を除去し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製して、表題化合物（５０％）を提供した。
【０１６２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４９（ｍ、１８Ｈ）１．８４−２．０２（ｍ、４Ｈ）２．１５（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．４１（ｍ、４Ｈ）４．８６−５．０３（ｍ、２Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｍ、３Ｈ）７．１７（ｍ、３Ｈ）７．３２（ｍ、３Ｈ）
【０１６３】
実施例１８ないし４１
一般的手順：
【０１６４】
【化３１】
【０１６５】
最初に、ジクロロメタン中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの溶液に過剰のＨＣｌ（イソプロパノール中１Ｍ）を一滴ずつ添加した。沈殿された固形物を濾過分離しかつ真空オーブン中で乾燥して、２−（ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を提供した。
【０１６６】
その後、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の２−（ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（３００ｍｇ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．４５ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および対応する酸（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で４時間攪拌しそして真空中で濃縮した。該混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（ＳＣＸ−３、１５ｍＬ）プラグに負荷し、そして該プラグをＭｅＯＨで洗浄した（４回）。その後ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２回）で生成物をすすぎ落とした。得られた溶液をその後真空中で濃縮し、そして固形物が得られるまで粗生成物をＨＣｌ（水中１Ｍ）およびＤＣＭ（３／ｌ）で処理した。該固形物をその後濾過分離しかつ水性ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。該生成物を真空オーブン中で乾燥して標的生成物を生じた。
【０１６７】
この一般的手順に従って合成された化合物を表１に列挙する。表１に示されるとおり、数種の化合物はＨＣｌ塩として製造した一方、他者は遊離塩基として製造した。化合物３９、４０、４３および４４は慣習的シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭ：２／９８）若しくは逆相クロマトグラフィーによりさらに精製した。
【０１６８】
【表１−１】
【０１６９】
【表１−２】
【０１７０】
【表１−３】
【０１７１】
【表１−４】
【０１７２】
実施例４５ないし４８
表２に列挙される化合物は、上の化合物１８ないし４１についてと同一の一般的手順を使用して、しかし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例１６）から出発して得た。化合物４５、４６、４７および４８は慣習的シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭ：２／９８）若しくは逆相クロマトグラフィーによりさらに精製した。
【０１７３】
【表２】
【０１７４】
実施例４９
表３に列挙される化合物は、上の化合物１８ないし４１についてと同一の一般的手順を使用して、しかし（Ｓ）−５，５’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）（実施例１５）から出発して得た。
【０１７５】
【表３】
【０１７６】
全部の化合物はＬＣ／ＭＳにより特徴付けした。例示される化合物の保持時間（Ｒｔ）を表４に列挙する。表４は例示される化合物のそれぞれのＲｔを決定するのに使用したＬＣ／ＭＳ法もまた列挙する。以下のＬＣ／ＭＳ法を使用した。すなわち
【０１７７】
方法Ａ：ＰＤＡ検出器（範囲２１０〜４００ｎｍ）およびデュアルモードイオン源ＥＳ
＋／−を伴うＷａｔｅｒｓ ＳＱＤを装備されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。使用されたカラムはＨａｌｏ Ｃ１８、２．７μ、２．１×５０ｍｍであり、そして５０℃で保持した。９５％水性ギ酸（０．１％）／５％アセトニトリルないし１００％アセトニトリルの勾配を１．５分にわたり傾斜し、０．６分間保持し、その後０．５分間で１００％水性ギ酸（０．１％）に戻る。流速は０．６ｍＬ／分であった。
【０１７８】
方法Ｂ：液体クロマトグラフィー：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５、ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ、範囲：２１０〜４００ｎｍ、質量検出器：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ、イオン源：ＥＳ＋、ＥＳ− 使用されたカラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μ ４．６×１００ｍｍ 移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；カラム温度：５０℃；流れ：１．５ｍＬ／分
勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［６５／３５］ないし７［５／９５］ないし９．６［５／９５］ないし９．８［６５／３５］ないし１２［６５／３５］。
【０１７９】
方法Ｃ：ＰＤＡ検出器（範囲２１０〜４００ｎｍ）およびデュアルモードイオン源ＥＳ＋／−を伴うＷａｔｅｒｓ ＳＱＤを装備されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。使用されたカラムはＸＳ Ｓｔｒａｔｅｇｙ １．７μ、２．１×２０ｍｍであり、そして５０℃で保持した。１００％水性ギ酸（０．１％）ないし１００％アセトニトリルの勾配を１．５分にわたり傾斜し、０．６分間保持し、その後０．５分間で１００％水性ギ酸（０．１％）に戻る。流速は０．６ｍＬ／分であった。
【０１８０】
選択された化合物をＮＭＲによりさらに特徴付けした。ＮＭＲスペクトルは、別の方法で述べられない限り１Ｈについて４００ＭＨｚおよび１３Ｃについて１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計でかつ溶媒としてＤＭＳＯを用いて記録した。すべての場合でテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。化学シフトはｐｐｍでおよびＪ値はＨｚで示す。
【０１８１】
多重性は以下の略語、すなわち二重項についてｄ、三重項についてｔ、多重項についてｍなどを使用して示す。
【０１８２】
実施例３２：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．００−２．１６（ｍ、６Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．１４（ｍ、２Ｈ）、５．２５−５．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）
【０１８３】
実施例３９：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０２−１．０５（ｍ、６Ｈ）１．８８−２．１９（ｍ、８Ｈ）３．０７−３．１３（ｍ、３Ｈ）３．１７−３．２０（ｍ、３Ｈ）３．３７−３．５０（ｍ、４Ｈ）３．５１−３．５６（ｍ、６Ｈ）３．７５−３．８６（ｍ、２Ｈ）４．２０−４．３２（ｍ、２Ｈ）４．９８−５．１０（ｍ、２Ｈ）６．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．９７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．２９−７．３４（ｍ、１Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．６６−７．７５（ｍ、２Ｈ）１１．６３−１１．８２（ｍ、２Ｈ）
【０１８４】
実施例４０：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ０．８４−１．０６（ｍ、１８Ｈ）１．８１−２．４３（ｍ、８Ｈ）３．３６−３．４４（ｍ、２Ｈ）３．６１−３．６７（ｍ、６Ｈ）３．７８−３．８８ｍ、２Ｈ）３．９３−４．０３（ｍ、２Ｈ）４．２６−４．４１（ｍ、２Ｈ）５．０５−５．２３（ｍ、２Ｈ）６．７４−７．０８（ｍ、４Ｈ）７．１５−７．７７（ｍ、８Ｈ）
【０１８５】
実施例４５：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７１−０．８４（ｍ、１２Ｈ）１．９２−２．２２（ｍ、８Ｈ）２．２８−２．４１（ｍ、２Ｈ）３．５０−３．５６（ｍ、６Ｈ）３．７８−４．００（ｍ、４Ｈ）３．９４−３．９９（ｍ、３Ｈ）４．０２−４．１５（ｍ、２Ｈ）５．１１−５．２３（ｍ、２Ｈ）７．０４−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．８３−７．８９（ｍ、２Ｈ）７．８３−７．８９（ｍ、２Ｈ）７．８９−７．９３（ｍ、１Ｈ）７．９４−７．９９（ｍ、１Ｈ）
【０１８６】
実施例４８：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７−２．１０（ｍ、８Ｈ）２．２９−２．４０（ｍ、２Ｈ）３．７３−３．８９（ｍ、４Ｈ）３．９６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）５．１３−５．２５（ｍ、２Ｈ）５．３０−５．４１（ｍ、２Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．４０（ｍ、１２Ｈ）７．６５−７．９８（ｍ、５Ｈ）
【０１８７】
生物学的実施例
レプリコンアッセイ
式（Ｉ）の化合物をＨＣＶレプリコンで阻害活性について検査した。この細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略においてＫｒｉｅｇｅｒら（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４により記述される改変を伴う、Ｌｏｈｍａｎｎら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５ ｐｐ．１１０−１１３により記述されたところのバイシストロン性発現構築物に基づく。
【０１８８】
本質的に、該方法は後に続くとおりであった。すなわち、
該アッセイは安定にトランスフェクトされた細胞株Ｈｕｈ−７ ｌｕｃ／ｎｅｏ（下でＨｕｈ−Ｌｕｃと称される）を利用した。本細胞株は、レポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）により先行される脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳されるＨＣＶタイプ１ｂの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域、および選択可能なマーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）を含んでなるバイシストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを有する。該構築物はＨＣＶタイプ１ｂからの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）により隣接されている。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下での該レプリコン細胞の継続培養はＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存する。とりわけルシフェラーゼをコードする、自律性にかつ高レベルまで複製するＨＣＶ ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクトされたレプリコン細胞を、抗ウイルス化合物をスクリーニングするのに使用した。
【０１８９】
該レプリコン細胞を、多様な濃度で添加した試験および対照化合物の存在下に３８４ウェルプレートにプレーティングした。３日のインキュベーション後に、（標準的ルシフェラーゼアッセイ基質および試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘＴＭ
ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャーを使用して）ルシフェラーゼ活性をアッセイすることによりＨＣＶ複製を測定した。対照培養物中のレプリコン細胞は、いかなる阻害剤も非存在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞でモニターして各試験化合物の用量反応曲線を可能
にした。検出されたルシフェラーゼ活性のレベルを５０％減少させる、若しくはより特異的には、遺伝子的に連結されたＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を低下させるのに必要とされる化合物の量を表すＥＣ５０値をその後計算した。
【０１９０】
結果
表４は、上に示された実施例の化合物について得られたレプリコンの結果および細胞傷害性の結果を示す。
【０１９１】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によりコードされるＮＳ５Ａタンパク質の阻害剤であるジアリールエーテル類、およびＨＣＶの処置若しくは予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは、ヘパシウイルス属のウイルスのフラビウイルス科に属する一本鎖＋センスＲＮＡウイルスである。該ウイルスゲノムは、複数の構造および非構造タンパク質をコードする単一オープンリーディングフレームになる。
【０００３】
初期急性感染後、感染した個体の大多数は慢性肝炎を発症する。ＨＣＶは優先的に肝細胞中で複製するがしかし直接細胞壊死性ではないためである。とりわけ、活発なＴリンパ球応答の欠如および該ウイルスの変異する高い傾向が高率の慢性感染を促進するようである。慢性肝炎は、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）に至る肝線維化に進行して、それを肝移植の第一位の原因にし得る。
【０００４】
６種の主要なＨＣＶ遺伝子型および５０以上のサブタイプが存在し、それらは地理的に異なって分布されている。ＨＣＶ遺伝子型１は欧州および米国における優勢な遺伝子型である。ＨＣＶの広範な遺伝子不均一性は重要な診断上のおよび臨床的意義を有し、おそらくワクチン開発における困難および現在の治療に対する応答の欠如を説明する。
【０００５】
ＨＣＶの感染は汚染された血液若しくは血液製剤との接触により、例えば輸血若しくは静脈内薬物使用後に発生し得る。血液スクリーニングで使用される診断試験の導入は輸血後ＨＣＶの発生率の下方傾向に至った。しかしながら、末期肝疾患の緩徐な進行を考えれば、既存の感染は重大な医学的および経済学的負荷を数十年間与えることを継続するであろう。
【０００６】
現在のＨＣＶ治療はリバビリンと組合せの（ペグ化）インターフェロンα（ＩＦＮ−α）に基づく。この併用療法は、遺伝子型１のＨＣＶにより感染させられた患者の４０％ならびに遺伝子型２および３により感染させられた者の約８０％で持続的ウイルス学的応答を生じる。ＨＣＶ遺伝子型１に対する限られた有効性のほかに、この併用療法は、流感様症状、血液学的異常および神経精神医学的症状を包含する重大な副作用を有する。これゆえに、より有効、便宜的かつより良好に認容される処置に対する必要性が存在する。
【０００７】
ＨＩＶ薬、とりわけＨＩＶプロテアーゼ阻害剤での経験は、最適状態に及ばない薬物動態および複雑な投与計画が不注意によるコンプライアンス不履行を迅速にもたらすことを教示した。これは順に、ＨＩＶ投与計画のそれぞれの薬物の２４時間トラフ濃度（最小血漿濃度）が該日の大部分についてＩＣ５０若しくはＥＤ９０閾値より下に頻繁に下落することを意味している。少なくともＩＣ５０、およびより現実的にはＩＣ９０若しくはＥＤ９０の２４時間トラフ濃度が薬物エスケープ変異体の発生を遅らせるのに不可欠であると考えられる。こうしたトラフ濃度を可能にするための必要な薬物動態および薬物代謝を達成することは、ドラッグデザインに対する緊急の課題を提供する。
【０００８】
ＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質はＮＳ４Ｂタンパク質の下流かつＮＳ５Ｂタンパク質の上流に位置する。ウイルスセリンプロテアーゼＮＳ３による翻訳後切断に際して、ＮＳ５Ａは、低リン酸化（５６ｋＤａ、ｐ５６）若しくは高リン酸化種（５８ｋＤａ、ｐ５８）いずれかとして存在する、亜鉛を含有する３ドメインリン酸化タンパク質に成熟する。ＨＣ
ＶのＮＳ５Ａは、ウイルス複製および感染性粒子集成を包含するウイルス生活環の複数の局面ならびにその宿主細胞の環境の調節に関与している。いずれの酵素機能も該タンパク質に帰されないとは言え、それは多数のウイルスおよび細胞因子と相互作用することが報告されている。
【０００９】
多数の特許および特許出願がＮＳ５Ａ ＨＣＶ阻害活性をもつ化合物を開示している。特許文献１はスチルベン誘導体を開示する一方、特許文献２はＮＳ５Ａ ＨＣＶ阻害活性を有するビフェニル誘導体を開示する。
【００１０】
副作用、限られた有効性、耐性の出現およびコンプライアンス不履行のような現在のＨＣＶ治療の欠点を克服することができならびに持続的ウイルス量応答を改善しうるＨＣＶ阻害剤に対する必要性が存在する。
【００１１】
本発明は、以下のパラメータ、すなわち抗ウイルス効力、耐性発生の好都合なプロファイル、毒性および遺伝毒性の欠如、好都合な薬物動態および薬力学ならびに処方および投与の容易さの１種若しくはそれ以上に関する有用な特性をもつＨＣＶを阻害するジアリールエーテルの一群に関する。
【００１２】
本発明の化合物は、それらが他のウイルスとりわけＨＩＶに対する活性を欠くという事実によってもまた魅力的でありうる。ＨＩＶに感染した患者はＨＣＶのような共感染にしばしば苦しめられる。ＨＩＶもまた阻害するＨＣＶ阻害剤でのこうした患者の処置は耐性ＨＩＶ株の出現に至ることがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】第ＷＯ２００６／１３３３２６号明細書
【特許文献２】第ＷＯ２００８／０２１９２７号明細書
【発明の概要】
【００１４】
［発明の要約］
一局面において、本発明は、いかなる可能な立体異性体も包含する、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
【００１６】
［ここで：
ＲおよびＲ１は、相互から独立に、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているベンゾイル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔはＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されており）、あるいは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基、式Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル若しくはフェニルで
あり、ここで該フェニルはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されることができるか、または、隣接する環原子上の２置換基が該フェニル環と一緒になってベンゾジオキソールを形成し、ならびに、該Ｃ１−Ｃ４アルキルはモノ若しくはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、フェニルスルホニル、Ｈｅｔで場合によっては置換されており、ならびに、ここでベンジルは、ハロ、メトキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されており；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノから選択され；
Ｈｅｔは、ＯおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含んでなりかつ４ないし７個の環原子を有する複素環基であり、ここで前記複素環は環炭素原子によりカルボニル炭素に結合されており、かつ、前記ヘテロ原子の最低１個は前記環炭素原子に隣接しており、
Ｒ２およびＲ３は、相互から独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはハロであり；
Ｒ４およびＲ５は、相互から独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ若しくはメトキシであり；
各Ｒ７は独立に水素、フェニル、またはメトキシ若しくはフェニルで場合によっては置換されているＣ１−Ｃ４アルキルであり；ならびに
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはベンジルである］
により表され得る化合物；
あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩および／若しくは溶媒和物
を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
［発明の詳細な記述］
一態様において、本発明は、いかなる可能な立体異性体も包含する、式Ｉ：
【００１８】
【化２】
【００１９】
［ここで：
ＲおよびＲ１は、相互から独立に、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているベンゾイル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、あるいは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基若しくは式Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはフェニルであり、ここで該フェニルはハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されることができ；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−Ｃ６
アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノから選択され；
Ｈｅｔは、ＯおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含んでなりかつ４ないし７個の環原子を有する複素環基であり、ここで前記複素環は環炭素原子によりカルボニル炭素に結合されており、かつ、前記ヘテロ原子の最低１個は前記環炭素原子に隣接しており、
Ｒ２およびＲ３は、相互から独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはハロであり；
Ｒ４およびＲ５は、相互から独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ若しくはメトキシであり；
各Ｒ７は独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはフェニルであり；ならびに
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはベンジルである］
により表され得る化合物；あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩および／若しくは溶媒和物
を提供する。
【００２０】
さらなる一局面において、本発明はＨＣＶを阻害するための本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物の使用に関する。あるいは、本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物の医薬品の製造のための使用が提供される。
【００２１】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物若しくは本明細書に定義されるところのそれらのいかなる下位群にも関し、ここで本明細書に明記されるところのＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘおよび／若しくはＨｅｔの定義の１種若しくはそれ以上が当てはまる。
【００２２】
式Ｉの化合物の下位群は、ＲおよびＲ１がベンジルカルボニル若しくはイソブチルオキシカルボニルであり、とりわけＲおよびＲ１がベンジルカルボニルである、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２３】
式Ｉの化合物の下位群は、ＲおよびＲ１が相互から独立に式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔの基であることができ、とりわけＲおよびＲ１が相互から独立に式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基である、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２４】
式Ｉの化合物の下位群は、Ｒｘがヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノであるか；あるいは、Ｒｘがヒドロキシル、アミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ若しくはモルホリニルであるか；あるいはＲｘがヒドロキシ、アミノ若しくはジメチルアミノである、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２５】
式Ｉの化合物の下位群は、Ｒ６が１個のハロ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルで場合によっては置換されているフェニル環であるか；または該フェニル環が未置換である、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。あるいは、Ｒ６はフェニルおよびイソプロピルから選択される。
【００２６】
式Ｉの化合物の下位群は、上で定義されたところのＨｅｔが４、５若しくは６個の環原子を有するか；または、Ｈｅｔが２−ピリジニル、２−ピリミジル、２−ピラジニル、２−イミダゾイル、２−チアゾリル、２−チオフェニル、２−ピラゾリニル、２−ピペリジニル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、２−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２
−オキセタニル、２−若しくは３−モルホリニルおよび２−ピペラジニル、とりわけ２−テトラヒドロフラニルから選択される、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２７】
式Ｉの化合物の下位群は、Ｒ２およびＲ３が独立に水素、ヒドロキシ若しくはフルオロであり、とりわけＲ２およびＲ３が水素である、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２８】
式Ｉの化合物の下位群は、Ｒ４およびＲ５が独立に水素、メチル、メトキシ若しくはクロロであり、とりわけＲ４およびＲ５が水素である、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００２９】
式Ｉの化合物の下位群は、Ｒ８がメチルである、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００３０】
式Ｉの化合物の下位群は、基
【００３１】
【化３】
【００３２】
が２個のフェニル基の間の酸素架橋に関してメタ若しくはパラ位で置換されている、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群、とりわけ、前記基がメタにある本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくはそれらの下位群である。
【００３３】
式Ｉの化合物の下位群は、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−若しくは式Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の一部としての基−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−が、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ＭｅＯ−トレオニン若しくはフェニルグリシンから選択されるアミノ酸残基を形成する、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−ＰｈｅおよびＬ−ＭｅＯ−トレオニンのようなＬ−アミノ酸残基がとりわけ興味深い。
【００３４】
式Ｉの化合物の下位群は、構造式Ｙ
【００３５】
【化４】
【００３６】
ここで本明細書に明記されるところのＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘおよび／若しくはＨｅｔが当てはまる、
を有する、本明細書に定義されるところの式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物の下位群である。
【００３７】
さらなる一局面において、本発明は、ＨＣＶ感染の処置若しくは予防（または処置若しくは予防のための医薬品の製造）における使用のための式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容できる塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。本発明の処置若しくは予防の文脈における代表的ＨＣＶ遺伝子型は遺伝子型１ｂ（欧州で優勢）若しくは１ａ（北米で優勢）を包含する。本発明は、とりわけ遺伝子型１ａ若しくは１ｂのＨＣＶ感染の処置若しくは予防方法もまた提供する。
【００３８】
本明細書で挙げられるところの化合物および中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物若しくは中間体の同一の基本的分子構造の他の鏡像異性体若しくはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義される。とりわけ、「立体異性的に純粋な」という用語は、１００％（すなわち１００％の一異性体および他者なし）の一立体異性体過剰までの最低８０％（すなわち最低９０％の一異性体および最大１０％の他の可能な異性体）の一立体異性体過剰を有する化合物若しくは中間体、より具体的には９０％から１００％までの立体異性体過剰を有する、なおより具体的には９４％から１００％までの立体異性体過剰を有する、および最も具体的には９７％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物若しくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、同様の方法で、しかしその場合は問題の混合物のそれぞれ鏡像異性的過剰およびジアステレオマー的過剰を考慮して理解されるべきである。
【００３９】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）すなわち立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）は技術既知の手順の応用により得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性の酸若しくは塩基を用いるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、鏡像異性体はキラルな固定相を使用するクロマトグラフィー技術により分離しうる。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体異性体にもまた由来することができるが、但し該反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成する。これらの方法は鏡像異性的に純粋な出発原料を有利に使用することができる。
【００４０】
式Ｉの化合物のジアステレオマーのラセミ混合物は慣習的方法により個別に得ることができる。有利に使用しうる適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマト
グラフィー、例えばカラムクロマトグラフィー若しくは超臨界流体クロマトグラフィーである。
【００４１】
式Ｉの化合物はいくつかのキラル中心を有する。２位の炭素原子のピロリジン環のステレオジェン中心が興味深い。この位置の配置はＬ−プロリンすなわち
【００４２】
【化５】
【００４３】
に対応するもの、またはＤ−プロリンすなわち
【００４４】
【化６】
【００４５】
に対応するものでありうる。
【００４６】
式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基中でＲｘおよびＲ６により置換されている、および／または式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−により定義されるところのアミノ酸残基若しくは式Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の炭素原子の立体化学もまた興味深い。
【００４７】
製薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物若しくはそれらの下位群の治療上活性の非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなる。遊離のすなわち塩でない形態の本明細書に明記される式Ｉの化合物若しくは式Ｉの化合物のいかなる下位群も興味深い。
【００４８】
製薬学的に許容できる酸付加塩は塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；若しくは例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００４９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの塩基付加塩、とりわけ金属若しくはアミン付加塩の形態にもまた転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００５０】
「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物ならびにそれらの塩が形成することが可能であるいかなる製薬学的に許容できる溶媒和物も包括する。こうした溶媒和物は、例えば水和物、アルコール和物例えばエタノラート、プロパノラートなどである。
【００５１】
式Ｉの化合物のいくつかは互変異性体でもまた存在しうる。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性体はイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性体は本明細書に表される構造式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００５２】
本明細書で使用されるところの基若しくは基の一部としての「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状鎖炭化水素基を定義する。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」はＣ１−Ｃ４アルキル基および例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどのような５若しくは６個の炭素原子を有するそれらの高級な相同物を包含する。最も興味深いＣ１−Ｃ６アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５３】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」若しくは「Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルが上で定義されたとおりである式−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルの基を意味している。Ｃ１−Ｃ６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ若しくはイソプロポキシである。最も興味深いＣ１−Ｃ６アルコキシはＣ１−Ｃ４アルコキシ、すなわちＣ１−Ｃ４アルキルが上で定義されたとおりである式−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルの基である。
【００５４】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに包括的なものである。
【００５５】
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものである。
【００５６】
本明細書で使用されるところの「（＝Ｏ）」若しくは「オキソ」という用語は、炭素原子に結合される場合にカルボニル部分を形成する。１原子の原子価がそのように許容する場合、その原子はオキソ基でのみ置換され得ることに注目すべきである。
【００５７】
Ｈｅｔを定義する目的上本明細書で使用されるところの複素環基は、ＯおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含んでなりかつ４、５、６若しくは７個の環原子を有することができる。
【００５８】
分子部分上のある基の位置が明記されない（例えばフェニル上の置換基）若しくは浮遊結合（ｆｌｏａｔｉｎｇ ｂｏｎｄ）により表される場合、こうした基は、生じる構造が化学的に安定である限りはこうした部分のいずれの原子に位置してもよい。いずれかの変数が該分子中で１回以上存在する場合、各定義は独立である。
【００５９】
本明細書で使用される場合はいつも、「式Ｉの化合物」若しくは「本化合物」という用語または類似の用語は、それらの可能な立体異性体ならびに製薬学的に許容できる塩および溶媒和物を包含する式Ｉの化合物を包含することを意味している。
【００６０】
一般的合成方法
ＲおよびＲ１が同一の意味するところを有する式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ
ａ）により表される）は、スキーム１により具体的に説明されるところのアミド若しくはカルバメート形成反応にて式（ＩＩ）のピロリジニル誘導体を中間体Ｒ−Ｗ若しくはＲ１−Ｗと反応させることにより製造し得る。アミド形成のためには、Ｗはヒドロキシ若しくは活性化基であり、また、カルバメート形成のためにはＷは活性化基である。活性化基はハロゲン化物、とりわけ塩化物、混合無水物若しくは活性エステルである。
【００６１】
【化７】
【００６２】
上および以下の反応スキーム中で、ピロリジン環中のα−炭素原子はラセミ混合物であり得るか、若しくは立体化学配置の一方（Ｒ若しくはＳ）を有し得る。
【００６３】
アミド形成反応は、出発原料すなわちカルボン酸誘導体およびビスピロリジニル（ＩＩ）例えばフェニル酢酸、マンデル酸、トリル酢酸を、場合によっては塩基の存在下に反応不活性溶媒中でアミドカップリング試薬と反応させることを含んでなる。使用し得る溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）若しくはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）若しくは２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）のようなエーテル、トルエン若しくはキシレンのような炭化水素溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物を含んでなる。アミドカップリング試薬は、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−２−イソプロポキシ−１，２−ジヒドロキノリンとりわけその塩酸塩、（ＩＩＤＱ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ（Ｒ）として商業的に入手可能）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＩ若しくはＥＤＣＩ）ならびにその塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）などのような剤を含んでなる。触媒例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）若しくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加してもよい。該反応は通常、塩基、具体的には三級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（後者はヒューニッヒ塩基、ＤＩＰＥＡ若しくはＤＩＥＡともまた称される）のようなアミン塩基の存在下で実施する。一態様において、該反
応は塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＨＡＴＵを含むＤＭＦ中で実施する。
【００６４】
アミドはカルボン酸ハロゲン化物、とりわけ塩化物のような活性化された酸、または混合無水物若しくは活性エステルを（ＩＩ）と反応させることによってもまた製造し得る。活性エステル中で、Ｗはフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどのようなアリールオキシ基であるか；またはＷは混合無水物の残部であることができ、すなわちＷは−Ｏ−ＣＯ−Ｚ若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＯＺであり、後者のＺは例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチルのようなＣ１−４アルキルであるか、若しくはＺはベンジルである）。
【００６５】
カルバメート形成反応は、多様な方法を使用して、具体的には式（ＩＩ）のビスピロリジニル誘導体のアルキルクロロギ酸エステルとの反応により；好ましくないとは言えカルバモイル塩化物若しくはイソシアネートとのアルコールの反応により；金属錯体若しくはアシル転位剤を必要とする反応を介して実施しうる。一酸化炭素およびある種の金属触媒もまたカルバメートを合成するのに使用し得る。パラジウム、イリジウム、ウランおよび白金のような金属を触媒として使用しうる。
【００６６】
カルバメートの製造のための一アプローチは式Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｑの中間体の使用を必要とし、ここでＲ’はＣ１−Ｃ６アルキル若しくはベンジルであり、そしてＱはハロとりわけクロロおよびブロモのような脱離基、または上で挙げられたもののようなアミド結合形成のため活性エステル中で使用される基である。中間体Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｑは、かようにクロロギ酸エステルを形成するアルコールＲ’−ＯＨおよびホスゲン由来であることができるか、若しくは後者中のクロロを他の活性基に転位することにより得ることができる。
【００６７】
活性化された酸との反応すなわちカルバメート形成反応は、アミドカップリング剤との反応について上述されたと同様の反応条件を使用して実施し得る。
【００６８】
下で（ＩＩ−ｍ）と称されるピロリジノイミダゾリル基の１個がメタ位にある式（ＩＩ）のビスピロリジニル誘導体は、以下の反応スキームで具体的に説明されるとおり製造し得る。
【００６９】
【化８】
【００７０】
１−（３−（４−アセチルフェノキシ）フェニル）エタノン誘導体（ＩＸ）は、炭酸カリウムのような塩基の存在下での１−（４−フルオロフェニル）エタノン誘導体（ＸＩ）上の１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン誘導体（Ｘ）の芳香族置換反応によりビスフェニルエーテル基を形成することにより製造し得る。前記（ＩＸ）は臭素で２，２−ジブロモ−１−（３−（４−（２，２−ジブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン誘導体（ＶＩＩＩ）に臭素化される。後者を亜リン酸エステル例えば亜リン酸ジエチルとの反応により２−ブロモ−１−（３−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン誘導体（ＶＩＩ）に転化し得、その後該ブロモ原子をアジ化ナトリウムのようなアジ化物塩を使用してアジド基で置換し得る。生じるビスアジド化合物（ＶＩ）中
のアジド基を、貴金属触媒の存在下に水素、例えばＰｄの存在下の水素で還元して２−アミノ−１−（３−（４−（２−アミノアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン誘導体（Ｖ）を生じ得る。後者をＮ−保護プロリン誘導体とカップリングしてフェノキシフェニル誘導体（ＩＶ）を生じ得、ここでＰはアミノ保護基例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００７１】
次の段階で、（ＩＶ）を酢酸アンモニウムで中間体（ＩＩＩ）に環化し、ここでＰは上で明記されたとおりである。例えばＰがＢＯＣである場合は酸、例えば水性ＨＣｌとの反応によるＰの除去が（ＩＩ−ｍ）を生じる。後者はアシル若しくはカルバメート基を導入することにより式（Ｉ）の多様な化合物を製造するための出発原料として使用し得る。
【００７２】
あるいは、化合物（ＶＩＩ）は、例えば実施例１７に記述されるところの化合物（ＸＩＩ）への化合物（ＸＩＶ）の変換（スキーム３）で使用されると同様の方法により、化合物（ＩＩＩ）に変換し得る。
【００７３】
下で（ＩＩ−ｐ）と称される、双方のピロリジノイミダゾリル基が相互に関してパラ位にある式（ＩＩ）のビスピロリジニル誘導体は、反応スキーム３に具体的に説明されるとおり製造し得る。
【００７４】
【化９】
【００７５】
１，１’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（２−クロロエタノン）誘導体（ＸＩＶ）は、おそらく溶媒として二硫化炭素を使用して、好ましくは還流まで加熱して、塩化アルミニウムおよび酸塩化物のようなルイス酸の存在下にジアリールエーテル（ＸＶ）でフリーデル−クラフツアシル化を実施することにより製造し得る。塩化クロロアセチルでのアシル化はα−ハロケトン（ＸＩＶ）をもたらす。生じるハロゲン化ケトンを、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンのような可溶性有機塩
基を使用してＢｏｃ−Ｌ−プロリンのようなアミノ酸と反応させてエステルを形成する。エステル生成物（ＸＩＩＩ）をその後酢酸アンモニウムで中間体（ＸＩＩ）に環化する。該環化は過剰のアンモニア源例えば酢酸アンモニウムと一緒にかつ慣習的様式で若しくは電子レンジ中で加熱される封止チューブ中で実施して中間体（ＸＩＩ）を製造しうる。例えばＰがＢＯＣである場合酸例えば水性ＨＣｌでの脱保護によるＰの除去が（ＩＩ−ｐ）を生じる。
【００７６】
下で式（Ｉ−ｂ）により表されるＲおよびＲ１が異なる意味するところを有する式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム４に概説されるとおり製造し得る。
【００７７】
【化１０】
【００７８】
（Ｉ−ｂ）中のＲおよびＲ１は上で定義された意味するところを有する異なる基である。
【００７９】
（ＸＶＩ）の（ＸＶＩＩ）との反応は、遷移金属触媒、とりわけパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのようなＰｄ０錯体、または銅（ＩＩ）トリフラートのような銅（ＩＩ）塩若しくはＣｕ０を用いて実施する。式（ＸＶＩ）の中間体は、例えば三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を使用して脱メチル化される対応する保護されたフェノール例えば対応するメトキシアナログから製造し得る。対応するメトキシアナログ（ＸＶＩａ）はスキーム５に具体的に説明されるとおり製造し得る。式（ＸＶＩａ）の化合物は、化合物（ＩＸ）を化合物（ＩＩＩ）に転化するための段階について上で本明細書に記述されたと同一の型の手順を使用して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から出発して得ることができる。
【００８０】
【化１１】
【００８１】
スキーム６は、中間体（ＸＶＩＩ）が、化合物（ＸＩＶ）の化合物（ＸＩＩ）への転化で記述されたと同様の手順を使用してブロモ、ブロモアセチルフェニル誘導体から得ることができることを具体的に説明する。
【００８２】
【化１２】
【００８３】
さらなる一局面において、本発明は、治療上有効な量の本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。本文脈での治療上有効な量は、感染した被験体若しくは感染する危険にさらされている被験体においてＨＣＶ感染に対し予防的方法で作用する、ＨＣＶ感染を安定化若しくは低下するのに十分な量である。なおさらなる一局面において、本発明は、製薬学的に許容できる担体を治療上有効な量の本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物と緊密に混合するこ
とを含んでなる、本明細書に明記されるところの製薬学的組成物の製造方法に関する。
【００８４】
従って、本発明の化合物若しくはそれらのいかなる下位群も投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身に投与するのに通常使用される全部の組成物を引用しうる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての場合によっては付加塩の形態若しくは金属錯体の有効量の特定の化合物を製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で合わせ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ経口で、直腸で、経皮で、若しくは非経口注入による投与に適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体のような通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物については、担体は通常少なくとも大きな部分で滅菌水を含むことができるが、とは言え例えば溶解性を補助するための他成分を包含しうる。例えば担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体形態の製剤に転化されることを意図している固体形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中で、担体は、場合によっては小さい比率のいずれかの性質の適する添加物と組合せられた浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。本発明の化合物は、いずれかの技術既知の送達系を使用して溶液、懸濁剤若しくは乾燥粉末の形態での経口吸入若しくはガス注入を介してもまた投与しうる。
【００８５】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位剤形は単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤（割線付き若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、坐剤、粉末包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液など、およびそれらの分離された倍数である。
【００８６】
式Ｉの化合物はＨＣＶに対する活性を示し、そしてＨＣＶ感染症若しくはＨＣＶに関連する疾患の処置および予防で使用し得る。後者は、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣに至る進行性肝線維化、炎症および壊死を包含する。本発明の多数の化合物がさらにＨＣＶの変異株に対し活性であると考えられる。加えて、本発明の化合物は好都合な薬物動態プロファイルを示すことができ、そして許容できる半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）およびピーク値を包含しかつ不十分な急速な発生および組織保持のような不都合な現象を欠く、生物学的利用性に関して魅力的な特性を有しうる。
【００８７】
式Ｉの化合物のＨＣＶに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性は、実施例の節にさらに例示される、Ｋｒｉｅｇｅｒら（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ
７５：４６１４−４６２４（引用することにより本明細書に組み込まれる）により記述されるさらなる改変を伴うＬｏｈｍａｎｎら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶレプリコン系で試験し得る。このモデルは、ＨＣＶの完全な感染モデルでない一方、現在利用可能な自律ＨＣＶ ＲＮＡ増殖の最も確実かつ効率的なモデルとして広範に受け入れられている。ＨＣＶ機能を特異的に妨害する化合物を、ＨＣＶレプリコンモデルで細胞毒性若しくは細胞分裂停止効果を発揮するものと区別し、そ
して結果としてＨＣＶ ＲＮＡ若しくは結合されたレポーター酵素濃度の低下を引き起こすことが重要であることが認識されるであろう。例えば、レサズリンのような蛍光発生性酸化還元色素を使用するミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞傷害性の評価のためのアッセイが該分野で既知である。さらに、ホタルルシフェラーゼのような結合されたレポーター遺伝子活性の非選択的阻害の評価のために細胞カウンタースクリーニング（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｕｎｔｅｒ ｓｃｒｅｅｎ）が存在する。適切な細胞型に、構成的に活性な遺伝子プロモーターにその発現が依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定トランスフェクションにより装備することができ、そしてこうした細胞を非選択的阻害剤を除外するためのカウンタースクリーニングとして使用し得る。
【００８８】
それらの抗ウイルス特性、とりわけそれらの抗ＨＣＶ特性のため、本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物は、とりわけ、ＨＣＶに感染した温血動物とりわけヒトの処置におけるＨＣＶ複製の阻害において、およびＨＣＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＣＶにより感染させられた若しくはＨＣＶによる感染の危険にさらされている温血動物とりわけヒトの処置方法に関し、前記方法は、抗ＨＣＶ有効量の本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物の投与を含んでなる。
【００８９】
本明細書に明記されるところの式Ｉの化合物は、従って、医薬品として、とりわけ抗ＨＣＶ医薬品として使用しうる。医薬品としての前記使用若しくは処置方法は、ＨＣＶに感染した被験体若しくはＨＣＶ感染が疑われる被験体へのＨＣＶ感染に関連する状態と戦うのに有効な量の全身投与を含んでなる。
【００９０】
本発明はまた、ＨＣＶ感染の処置若しくは予防のための医薬品の製造における本化合物の使用にも関する。
【００９１】
一般に、抗ウイルス有効１日量は、約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇまで、若しくは約０．０２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重であることができることを企図している。必要とされる用量を該日を通じて適切な間隔で２、３、４若しくはそれ以上の下位用量として投与することが適切でありうる。前記下位用量は、単位剤形あたり例えば約１ないし約５００ｍｇ、若しくは約１ないし約３００ｍｇ、若しくは約１ないし約１００ｍｇ、若しくは約２ないし約５０ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として処方しうる。
【００９２】
本発明はまた、式Ｉの化合物、その製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物および別の抗ウイルス化合物、とりわけ別の抗ＨＣＶ化合物の組合せにも関する。「組合せ」という用語は、ＨＣＶ感染症の処置における同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤として、（ａ）上で明記されたところの式Ｉの化合物および（ｂ）場合によっては別の抗ＨＣＶ化合物を含有する製品に関することができる。
【００９３】
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意味しており、そしてその範囲の制限と解釈されるべきでない。
【実施例】
【００９４】
実施例合成
実施例１：１−（３−（４−アセチルフェノキシ）フェニル）エタノン
【００９５】
【化１３】
【００９６】
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（８ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）エタノン（８．１ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１６．２ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６〜７まで酸性化しかつ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーし（酢酸エチル／ヘプタン：１／１）、１−（３−（４−アセチルフェノキシ）フェニル）エタノン（１１ｇ、７４％）を白色固形物としてもたらした。
【００９７】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．２（Ｍ＋１）＋。正確な質量：２５５．１。
【００９８】
実施例２：２，２−ジブロモ−１−（３−（４−（２，２−ジブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン
【００９９】
【化１４】
【０１００】
クロロホルム（３００ｍＬ）中の１−（３−（４−アセチルフェノキシ）フェニル）エタノン（１１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（６．６ｍＬ、１２９．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応を８０℃で４時間攪拌し、室温に冷却しかつ減圧下に濃縮した。該混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。結果として生じる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）により精製して、２，２−ジブロモ−１−（３−（４−（２，２−ジブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノンを黄色固形物（１６ｇ、６５％）として提供した。
【０１０１】
実施例３：２−ブロモ−１−（３−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン
【０１０２】
【化１５】
【０１０３】
０℃のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の２，２−ジブロモ−１−（３−（４−（２，２−ジブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１６ｇ、２８ｍｍｏｌ）
の溶液にトリエチルアミン（３．６ｍＬ）および亜リン酸ジエチル（１０．７ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を徐々に室温に加温し、そして該混合物を３０分間攪拌しかつ減圧下に濃縮した。該混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出しかつ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。結果として生じる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）により精製して、２−ブロモ−１−（３−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１０．２ｇ、８８％）を黄色油状物として提供した。
【０１０４】
実施例３ａ：２−ブロモ−１−（４−（３−（２−ブロモアセチル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）エタノン
【０１０５】
【化１６】
【０１０６】
２−ブロモ−１−（４−（３−（２−ブロモアセチル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）エタノンは、出発原料として１−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エタノンおよび１−（４−フルオロフェニル）エタノンを用いて実施例１ないし３に記述されると同様の手順を使用して合成した。
【０１０７】
実施例４：２−アジド−１−（３−（４−（２−アジドアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン
【０１０８】
【化１７】
【０１０９】
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１０．２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（３．５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で６０分間攪拌し、そしてその後減圧下に濃縮した。該粗混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。粗生成物をそれ自体次の段階で使用した。
【０１１０】
実施例５：２−アミノ−１−（３−（４−（２−アミノアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン二塩酸塩
【０１１１】
【化１８】
【０１１２】
メタノール（４００ｍＬ）中の２−アジド−１−（３−（４−（２−アジドアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（メタノール中１Ｍ、５３ｍＬ）を添加し、そして該混合物を窒素雰囲気（１ｂａｒ）下Ｐｄ／Ｃ（１０％）を使用して２時間水素化した。該溶液をセライトで濾過しかつ減圧下に濃縮した。粗物質（ｔｈｅ ｃｒｕｄｅ）をジクロロメタンに溶解し、そしてＨＣｌ（イソプロパノール中６Ｎ）の添加後に塩酸塩が沈殿した。濾過および真空中での乾燥が２−アミノ−１−（３−（４−（２−アミノアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン二塩酸塩を提供した。
【０１１３】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．２（Ｍ＋１）＋。正確な質量：２８４．１
【０１１４】
実施例６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）アセチル）フェノキシ）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−１−（３−（４−（２−アミノアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン二塩酸塩（５．６５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．４ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５ｇ、３９．５４ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−Ｌ−プロリン（７．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で６０分間攪拌しそしてその後減圧下に濃縮した。該混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。結果として生じる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：９／１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）アセチル）フェノキシ）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物（８ｇ、７４．５％）として提供した。
【０１１７】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７９．３（Ｍ＋１）＋。正確な質量：６７８．３
【０１１８】
実施例７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレ
ート
【０１１９】
【化２０】
【０１２０】
ｐ−キシレン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に封止チューブ中でＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）および酢酸アンモニウム（６００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１４０℃で２時間電子レンジ中で加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。結果として生じる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：９／１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、７４％）を提供した。
【０１２１】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４１．２（Ｍ＋１）＋。正確な質量：６４０．３
【０１２２】
実施例８：２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】
ジクロロメタン中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１Ｍ、３ｍＬ）を添加し、室温で攪拌した後に反応生成物が沈殿した。濾過および真空オーブン中での乾燥が、２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール塩酸塩（２２０ｍｇ）を提供した。
【０１２５】
実施例９：２−フェニル−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
【０１２６】
【化２２】
【０１２７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（７２ｍｇ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１時間攪拌しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物を逆相調製的ＨＰＬＣにより精製して、２−フェニル−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン（６ｍｇ）を提供した。
【０１２８】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７７．６（Ｍ＋１）＋。正確な質量：６７６．３
【０１２９】
実施例１０：２−ヒドロキシ−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−フェノニルエタノン。
【０１３０】
【化２３】
【０１３１】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（５６ｍｇ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＬ−マンデル酸（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１時間攪拌しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物を逆相調製的ＨＰＬＣにより精製して、２−ヒドロキシ−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）
フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−フェノニルエタノン（３ｍｇ）を提供した。
【０１３２】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０９．４（Ｍ＋１）＋。正確な質量：７０８．３
【０１３３】
実施例１１：２−ｍ−トリル−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（２−ｍ−トリルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
【０１３４】
【化２４】
【０１３５】
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−ｍ−トリル酢酸（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１時間攪拌しかつ減圧下に濃縮した。粗生成物を逆相調製的ＨＰＬＣにより精製して、２−ｍ−トリル−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（２−ｍ−トリルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン（５ｍｇ）を提供した。
【０１３６】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０５．２（Ｍ＋１）＋。正確な質量：７０４．３
【０１３７】
実施例１２：１’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（２−クロロエタノン）
【０１３８】
【化２５】
【０１３９】
還流冷却器および大型磁性攪拌バーを装備した三頚丸底フラスコにジフェニルエーテル（３０ｇ、０．１７６ｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（７９．６ｇ、０．７１ｍｏｌ）および二硫化炭素（１００ｍＬ）を入れた。該混合物を、塩化アルミニウム（１４１ｇ、１．０６ｍｏｌ）をおよそ３ｇの１回分で添加する間若しくは該反応混合物が沸騰し始めるまで、活発に攪拌させる。添加が完了した場合に該反応混合物を攪拌しながら１００℃に
２．５時間加熱した。該反応を室温に冷却しかつ１時間静置（ｓｉｔ）させた。上層（二硫化炭素）をデカンテーションした。下層を、活発に攪拌しながら、氷（６００ｍＬ）および濃塩酸（５０ｍＬ）をそれぞれ含有する４個のビーカー（各１Ｌ）に等しく分割した。該混合物を合わせそしてジクロロメタン（５×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ濾液の溶媒を減圧下に除去して褐色油状物を提供した。該粗混合物を、ヘプタンないし酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより部分的に精製した。最良の画分を合わせそして減圧下に溶媒を除去して褐色油状物を提供した。該油状物を酢酸エチル中で再結晶して表題生成物（１６．２５ｇ）を提供した。第二の収穫物はさらなる２５ｇを提供した。
【０１４０】
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）＋。正確な質量：３２２．０
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）：８．０１ｐｐｍ（ｄ、４Ｈ）、７．１５ｐｐｍ（ｄ、４Ｈ）、４．６９ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）。
【０１４２】
実施例１３：（２Ｓ，２’Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル’２，２−２，２’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル）ジピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０１４３】
【化２６】
【０１４４】
アセトニトリル中の実施例１２で得られた化合物（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）にＢｏｃ−Ｌ−プロリン（６．９９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＥＡ（４．４ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。水（５０ｍＬ）を添加しそして該混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして濾液の溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、ヘプタンないし酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を提供した。
【０１４５】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８１（Ｍ＋１）＋。正確な質量：６８０．３
【０１４６】
実施例１４：（２Ｓ，２’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート
【０１４７】
【化２７】
【０１４８】
封止可能な容器中に実施例１３で得られた出発エステル、酢酸アンモニウム（２０等量）およびキシレンを入れた。該混合物を還流で数時間攪拌させて表題生成物を提供した。該混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。結果として生じる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：９／１）により精製して表題生成物を提供した。
【０１４９】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４１（Ｍ＋１）＋。正確な質量：６４０．３
【０１５０】
実施例１５：（Ｓ）−５，５’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
【０１５１】
【化２８】
【０１５２】
実施例１４で得られた化合物のプロリン部分の保護基を、実施例８に記述されたと同一の手順に従って除去する。
【０１５３】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋１）＋。正確な質量：４４０．２
【０１５４】
さらに、プロリン部分の脱保護された窒素を、実施例９でと同一の手順を使用してアシル化する。
【０１５５】
実施例１６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１５６】
【化２９】
【０１５７】
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（３−（２−ブロモアセチル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）エタノン（実施例３ａ）（１０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（１１．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にヒューニッヒ塩基（２３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その後該混合物を室温で６時間攪拌した。該反応混合物をその後真空中で濃縮しかつ粗物質をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。該有機混合物をその後水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および溶媒の蒸発後に該混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）により精製して、純粋な（Ｓ）−２−（２−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを生じ、これをそれ自体次の段階で使用した。（Ｓ）−２−（２−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートをその後キシレン（１５０ｍＬ）に溶解しかつＮＨ４ＯＡｃ（５等量）を添加した。該反応混合物を１４０℃で６時間攪拌した。その後該混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で乾燥した。該混合物を濾過し、溶媒を除去しかつ残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製して、表題化合物（４．１ｇ、収率：４４％）を提供した。
【０１５８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４８（ｓ、９Ｈ）１．５０（ｓ、９Ｈ）１．８６−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．０７−２．２３（ｍ、４Ｈ）２．９１−３．０４（ｍ、２Ｈ）３．３９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．９７（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）４．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．４Ｈｚ、２Ｈ）６．９０（ｍ、５Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．１４（ｓ、２Ｈ）
【０１５９】
実施例１７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代替製造法
【０１６０】
【化３０】
【０１６１】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−（４−（２−ブロモアセチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（２．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。トリエチルアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をその後一滴ずつ慎重に添加し、そして該混合物を室温で６時間攪拌した。その後ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を添加し、該混合物を水で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後に溶媒を除去し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：２／１）により精製して、（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）フェノキシ）フェニル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート 収量２．１１ｇ（６３％）を提供した。キシレン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）フェノキシ）フェニル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（７．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で６時間攪拌した。その後該混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後に溶媒を除去し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製して、表題化合物（５０％）を提供した。
【０１６２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４９（ｍ、１８Ｈ）１．８４−２．０２（ｍ、４Ｈ）２．１５（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．４１（ｍ、４Ｈ）４．８６−５．０３（ｍ、２Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｍ、３Ｈ）７．１７（ｍ、３Ｈ）７．３２（ｍ、３Ｈ）
【０１６３】
実施例１８ないし４１
一般的手順：
【０１６４】
【化３１】
【０１６５】
最初に、ジクロロメタン中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの溶液に過剰のＨＣｌ（イソプロパノール中１Ｍ）を一滴ずつ添加した。沈殿された固形物を濾過分離しかつ真空オーブン中で乾燥して、２−（ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を提供した。
【０１６６】
その後、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の２−（ピロリジン−２−イル）−５−（４−（３−（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（３００ｍｇ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．４５ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および対応する酸（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で４時間攪拌しそして真空中で濃縮した。該混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（ＳＣＸ−３、１５ｍＬ）プラグに負荷し、そして該プラグをＭｅＯＨで洗浄した（４回）。その後ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２回）で生成物をすすぎ落とした。得られた溶液をその後真空中で濃縮し、そして固形物が得られるまで粗生成物をＨＣｌ（水中１Ｍ）およびＤＣＭ（３／ｌ）で処理した。該固形物をその後濾過分離しかつ水性ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。該生成物を真空オーブン中で乾燥して標的生成物を生じた。
【０１６７】
この一般的手順に従って合成された化合物を表１に列挙する。表１に示されるとおり、数種の化合物はＨＣｌ塩として製造した一方、他者は遊離塩基として製造した。化合物３９、４０、４３および４４は慣習的シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭ：２／９８）若しくは逆相クロマトグラフィーによりさらに精製した。
【０１６８】
【表１−１】
【０１６９】
【表１−２】
【０１７０】
【表１−３】
【０１７１】
【表１−４】
【０１７２】
実施例４５ないし４８
表２に列挙される化合物は、上の化合物１８ないし４１についてと同一の一般的手順を使用して、しかし（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−４−メトキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例１６）から出発して得た。化合物４５、４６、４７および４８は慣習的シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（７Ｎ ＮＨ３）／ＤＣＭ：２／９８）若しくは逆相クロマトグラフィーによりさらに精製した。
【０１７３】
【表２】
【０１７４】
実施例４９
表３に列挙される化合物は、上の化合物１８ないし４１についてと同一の一般的手順を使用して、しかし（Ｓ）−５，５’−（４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）（実施例１５）から出発して得た。
【０１７５】
【表３】
【０１７６】
全部の化合物はＬＣ／ＭＳにより特徴付けした。例示される化合物の保持時間（Ｒｔ）を表４に列挙する。表４は例示される化合物のそれぞれのＲｔを決定するのに使用したＬＣ／ＭＳ法もまた列挙する。以下のＬＣ／ＭＳ法を使用した。すなわち
【０１７７】
方法Ａ：ＰＤＡ検出器（範囲２１０〜４００ｎｍ）およびデュアルモードイオン源ＥＳ
＋／−を伴うＷａｔｅｒｓ ＳＱＤを装備されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。使用されたカラムはＨａｌｏ Ｃ１８、２．７μ、２．１×５０ｍｍであり、そして５０℃で保持した。９５％水性ギ酸（０．１％）／５％アセトニトリルないし１００％アセトニトリルの勾配を１．５分にわたり傾斜し、０．６分間保持し、その後０．５分間で１００％水性ギ酸（０．１％）に戻る。流速は０．６ｍＬ／分であった。
【０１７８】
方法Ｂ：液体クロマトグラフィー：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５、ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ、範囲：２１０〜４００ｎｍ、質量検出器：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ、イオン源：ＥＳ＋、ＥＳ− 使用されたカラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μ ４．６×１００ｍｍ 移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；カラム温度：５０℃；流れ：１．５ｍＬ／分
勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［６５／３５］ないし７［５／９５］ないし９．６［５／９５］ないし９．８［６５／３５］ないし１２［６５／３５］。
【０１７９】
方法Ｃ：ＰＤＡ検出器（範囲２１０〜４００ｎｍ）およびデュアルモードイオン源ＥＳ＋／−を伴うＷａｔｅｒｓ ＳＱＤを装備されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。使用されたカラムはＸＳ Ｓｔｒａｔｅｇｙ １．７μ、２．１×２０ｍｍであり、そして５０℃で保持した。１００％水性ギ酸（０．１％）ないし１００％アセトニトリルの勾配を１．５分にわたり傾斜し、０．６分間保持し、その後０．５分間で１００％水性ギ酸（０．１％）に戻る。流速は０．６ｍＬ／分であった。
【０１８０】
選択された化合物をＮＭＲによりさらに特徴付けした。ＮＭＲスペクトルは、別の方法で述べられない限り１Ｈについて４００ＭＨｚおよび１３Ｃについて１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計でかつ溶媒としてＤＭＳＯを用いて記録した。すべての場合でテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。化学シフトはｐｐｍでおよびＪ値はＨｚで示す。
【０１８１】
多重性は以下の略語、すなわち二重項についてｄ、三重項についてｔ、多重項についてｍなどを使用して示す。
【０１８２】
実施例３２：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．００−２．１６（ｍ、６Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．１４（ｍ、２Ｈ）、５．２５−５．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）
【０１８３】
実施例３９：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０２−１．０５（ｍ、６Ｈ）１．８８−２．１９（ｍ、８Ｈ）３．０７−３．１３（ｍ、３Ｈ）３．１７−３．２０（ｍ、３Ｈ）３．３７−３．５０（ｍ、４Ｈ）３．５１−３．５６（ｍ、６Ｈ）３．７５−３．８６（ｍ、２Ｈ）４．２０−４．３２（ｍ、２Ｈ）４．９８−５．１０（ｍ、２Ｈ）６．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．９７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．２９−７．３４（ｍ、１Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．６６−７．７５（ｍ、２Ｈ）１１．６３−１１．８２（ｍ、２Ｈ）
【０１８４】
実施例４０：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ０．８４−１．０６（ｍ、１８Ｈ）１．８１−２．４３（ｍ、８Ｈ）３．３６−３．４４（ｍ、２Ｈ）３．６１−３．６７（ｍ、６Ｈ）３．７８−３．８８ｍ、２Ｈ）３．９３−４．０３（ｍ、２Ｈ）４．２６−４．４１（ｍ、２Ｈ）５．０５−５．２３（ｍ、２Ｈ）６．７４−７．０８（ｍ、４Ｈ）７．１５−７．７７（ｍ、８Ｈ）
【０１８５】
実施例４５：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７１−０．８４（ｍ、１２Ｈ）１．９２−２．２２（ｍ、８Ｈ）２．２８−２．４１（ｍ、２Ｈ）３．５０−３．５６（ｍ、６Ｈ）３．７８−４．００（ｍ、４Ｈ）３．９４−３．９９（ｍ、３Ｈ）４．０２−４．１５（ｍ、２Ｈ）５．１１−５．２３（ｍ、２Ｈ）７．０４−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．８３−７．８９（ｍ、２Ｈ）７．８３−７．８９（ｍ、２Ｈ）７．８９−７．９３（ｍ、１Ｈ）７．９４−７．９９（ｍ、１Ｈ）
【０１８６】
実施例４８：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７−２．１０（ｍ、８Ｈ）２．２９−２．４０（ｍ、２Ｈ）３．７３−３．８９（ｍ、４Ｈ）３．９６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）５．１３−５．２５（ｍ、２Ｈ）５．３０−５．４１（ｍ、２Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．４０（ｍ、１２Ｈ）７．６５−７．９８（ｍ、５Ｈ）
【０１８７】
生物学的実施例
レプリコンアッセイ
式（Ｉ）の化合物をＨＣＶレプリコンで阻害活性について検査した。この細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略においてＫｒｉｅｇｅｒら（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４により記述される改変を伴う、Ｌｏｈｍａｎｎら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５ ｐｐ．１１０−１１３により記述されたところのバイシストロン性発現構築物に基づく。
【０１８８】
本質的に、該方法は後に続くとおりであった。すなわち、
該アッセイは安定にトランスフェクトされた細胞株Ｈｕｈ−７ ｌｕｃ／ｎｅｏ（下でＨｕｈ−Ｌｕｃと称される）を利用した。本細胞株は、レポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）により先行される脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳されるＨＣＶタイプ１ｂの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域、および選択可能なマーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）を含んでなるバイシストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを有する。該構築物はＨＣＶタイプ１ｂからの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）により隣接されている。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下での該レプリコン細胞の継続培養はＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存する。とりわけルシフェラーゼをコードする、自律性にかつ高レベルまで複製するＨＣＶ ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクトされたレプリコン細胞を、抗ウイルス化合物をスクリーニングするのに使用した。
【０１８９】
該レプリコン細胞を、多様な濃度で添加した試験および対照化合物の存在下に３８４ウェルプレートにプレーティングした。３日のインキュベーション後に、（標準的ルシフェラーゼアッセイ基質および試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘＴＭ
ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャーを使用して）ルシフェラーゼ活性をアッセイすることによりＨＣＶ複製を測定した。対照培養物中のレプリコン細胞は、いかなる阻害剤も非存在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞でモニターして各試験化合物の用量反応曲線を可能
にした。検出されたルシフェラーゼ活性のレベルを５０％減少させる、若しくはより特異的には、遺伝子的に連結されたＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を低下させるのに必要とされる化合物の量を表すＥＣ５０値をその後計算した。
【０１９０】
結果
表４は、上に示された実施例の化合物について得られたレプリコンの結果および細胞傷害性の結果を示す。
【０１９１】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
いかなる可能な立体異性体も包含する、式Ｉ：
【化１】
［ここで：
ＲおよびＲ１は、相互から独立に、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているベンゾイル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔはＣ１−４アルキルから独立に選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されており）、あるいは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基、式Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル若しくはフェニルであり、ここで該フェニルはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されることができるか、または、隣接する環原子上の２置換基が該フェニル環と一緒になってベンゾジオキソールを形成し、ならびに、該Ｃ１−Ｃ４アルキルはモノ若しくはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、フェニルスルホニル、Ｈｅｔで場合によっては置換されており、ならびに、ここでベンジルはハロ、メトキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されており；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノから選択され；
Ｈｅｔは、ＯおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含んでなりかつ４ないし７個の環原子を有する複素環基であり、ここで前記複素環は環炭素原子によりカルボニル炭素に結合されており、かつ、前記ヘテロ原子の最低１個は前記環炭素原子に隣接しており、
Ｒ２およびＲ３は、相互から独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはハロであり；
Ｒ４およびＲ５は、相互から独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ若しくはメトキシであり；
各Ｒ７は独立に水素、フェニル、またはメトキシ若しくはフェニルで場合によっては置換されているＣ１−Ｃ４アルキルであり；ならびに
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはベンジルである］
の化合物；あるいはその製薬学的に許容できる塩および／若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が水素、ヒドロキシ若しくはフルオロであり、とりわけＲ２およびＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲおよびＲ１が、相互から独立に、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６若しくは−Ｃ（＝Ｏ）＝Ｈｅｔの基であり、とりわけ、ＲおよびＲ１が相互から独立に式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基である、請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｘが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノであるか；あるいは、Ｒｘがヒドロキシル、アミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ若しくはモルホリニルであるか；あるいはＲｘがヒドロキシ、アミノ若しくはジメチルアミノである、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、ハロ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルで場合によっては置換されているフェニル環である、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がフェニルおよびイソプロピルから選択される、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、２−ピリジニル、２−ピリミジル、２−ピラジニル、２−イミダゾイル、２−チアゾリル、２−チオフェニル、２−ピラゾリニル、２−ピペリジニル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、２−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−オキセタニル、２−若しくは３−モルホリニルおよび２−ピペラジニル、とりわけ２−テトラヒドロフラニルから選択される、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が独立に水素、メチル、メトキシ若しくはクロロであり、とりわけＲ４およびＲ５が水素である、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
基
【化２】
が、２個のフェニル基の間の酸素架橋に関してメタ位で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＨＣＶ複製の阻害における使用のための請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１】
いかなる可能な立体異性体も包含する、式Ｉ：
【化１】
［ここで：
ＲおよびＲ１は、相互から独立に、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているベンゾイル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔはＣ１−４アルキルから独立に選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されており）、あるいは式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基、式Ｒ８−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＮ−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−の基、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル若しくはフェニルであり、ここで該フェニルはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されることができるか、または、隣接する環原子上の２置換基が該フェニル環と一緒になってベンゾジオキソールを形成し、ならびに、該Ｃ１−Ｃ４アルキルはモノ若しくはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、フェニルスルホニル、Ｈｅｔで場合によっては置換されており、ならびに、ここでベンジルはハロ、メトキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されており；
Ｒｘは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノから選択され；
Ｈｅｔは、ＯおよびＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含んでなりかつ４ないし７個の環原子を有する複素環基であり、ここで前記複素環は環炭素原子によりカルボニル炭素に結合されており、かつ、前記ヘテロ原子の最低１個は前記環炭素原子に隣接しており、
Ｒ２およびＲ３は、相互から独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはハロであり；
Ｒ４およびＲ５は、相互から独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ若しくはメトキシであり；
各Ｒ７は独立に水素、フェニル、またはメトキシ若しくはフェニルで場合によっては置換されているＣ１−Ｃ４アルキルであり；ならびに
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはベンジルである］
の化合物；あるいはその製薬学的に許容できる塩および／若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が水素、ヒドロキシ若しくはフルオロであり、とりわけＲ２およびＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲおよびＲ１が、相互から独立に、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６若しくは−Ｃ（＝Ｏ）＝Ｈｅｔの基であり、とりわけ、ＲおよびＲ１が相互から独立に式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒｘ）−Ｒ６の基である、請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｘが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルアミノであるか；あるいは、Ｒｘがヒドロキシル、アミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ若しくはモルホリニルであるか；あるいはＲｘがヒドロキシ、アミノ若しくはジメチルアミノである、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、ハロ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルで場合によっては置換されているフェニル環である、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がフェニルおよびイソプロピルから選択される、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、２−ピリジニル、２−ピリミジル、２−ピラジニル、２−イミダゾイル、２−チアゾリル、２−チオフェニル、２−ピラゾリニル、２−ピペリジニル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、２−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−オキセタニル、２−若しくは３−モルホリニルおよび２−ピペラジニル、とりわけ２−テトラヒドロフラニルから選択される、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が独立に水素、メチル、メトキシ若しくはクロロであり、とりわけＲ４およびＲ５が水素である、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
基
【化２】
が、２個のフェニル基の間の酸素架橋に関してメタ位で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＨＣＶ複製の阻害における使用のための請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５２４７６１（Ｐ２０１２−５２４７６１Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０６５２７（Ｐ２０１２−５０６５２７）
【出願日】平成２２年４月２３日（２０１０．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５４８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２２１６２
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ (94)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｉｂｏｔｅｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２３日（２０１０．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５４８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２２１６２
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ (94)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｉｂｏｔｅｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
【Ｆターム（参考）】
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