ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害化合物、同化合物を製造する方法、及び活性剤として同化合物を含む医薬組成物
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）に対する優れた阻害活性を有する、本明細書で定義する式（１）の新規化合物、同化合物を製造する方法、及び活性剤として同化合物を含む医薬組成物が本明細書で開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）に対する優れた阻害活性を有する新規化合物、同化合物及び同化合物を活性剤として含む医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、ヒトの健康に深刻な副作用を与え、そして、さまざまな合併症を伴う。糖尿病には２種の主要なタイプがあり、Ｉ型真性糖尿病は、膵臓細胞の破壊により、インスリンの分泌能力が少ししかないか、又は、全く無いことにより特徴付けられ、そして、ＩＩ型真性糖尿病は、他の原因によるインスリン欠乏及びインスリン抵抗性により特徴付けられる。ＩＩ型真性糖尿病の発症率は、全糖尿病患者の９０％又はそれ以上の割合を占める。糖尿病合併症の代表的な例としては、高脂質血症、高血圧症、網膜症及び腎不全が挙げられる（非特許文献１）。スルホニル尿素（膵臓インスリン分泌の刺激）、ビグアニド（肝臓におけるグルコースの生成を阻害する）、α−グルコシダーゼ阻害剤（腸におけるグルコースの吸収を阻害する）などが、抗糖尿病薬として使用されていた。最近になって、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト（チアゾリジンジオン：インスリンの感受性の促進）は、前途有望な糖尿病薬として多大の注目を引いている。しかしながら、これらの抗糖尿病薬は、低血糖症、体重増加などの副作用がある（非特許文献２）。それ故、副作用を低下させ、特に、低血糖症及び体重増加をもたらさない糖尿病治療薬開発の強い要求がある。
【０００３】
一方、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）欠損マウスが、グルカゴン様蛋白質１（ＧＬＰ−１）活性、及び、高インスリンレベルを維持し、その結果、血中グルコース濃度を低下させるので、抗糖尿病薬としてＤＰＰ−ＩＶの治療の可能性を示唆した（非特許文献３） 。ＧＬＰ−１は、インビボでの膵臓β−細胞の分化及び成長に関与し、そして、インスリンの生成及び分泌に重要な役割を果たす。ＧＬＰ−１は、ＤＰＰ−ＩＶにより非活性化され、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＧＬＰ−１の非活性化機構を阻害することにより、インスリンの分泌を上昇させることが報告された。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、また、ラットを満腹と充満に導き、腸での食物の消化を低下させ、体重減少をもたらすので、抗肥満薬として開発中である。更に、多くの研究者及び研究機関は、また、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、動物モデル実験において、血中グルコース及び脂質レベルを制御することを示した（非特許文献４）。この観点より、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、糖尿病治療のための可能性のある有用な薬剤であると考えることができる。
【０００４】
現在までのところ、有益なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の探索及び開発のための多くの研究は、シアノ基がピロリジン環に導入された物質に集中している。例えば、特許文献１は、次式：
【化１】
ここで、Ｒは置換アダマンチルであり、そしてｎは、０〜３の範囲である；
で表わされるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。
【０００５】
他の阻害剤は、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに見出すことができる。特許文献２においては、次式：
【化２】
ここで、Ａｒは、無置換又は置換フェニルであり；Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立に、水素又はアルキルであり；そして、Ｕ、Ｖ及びＷは、互い独立に、窒素、酸素、又は置換窒素又は炭素である；
で表わされるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。
【０００６】
また、特許文献３は、次式：
【化３】
ここで、Ａｒは無置換又は置換フェニルであり；Ｒ１８は水素又はアルキルであり；そして、Ｔは窒素又は置換炭素である；
で表わされるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を提案している。
【０００７】
更に、特許文献４は、次式：
【化４】
ここで、Ａｒは無置換又は置換フェニルであり；Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、互いに独立に、水素又はアルキルであり；そして、Ｑは窒素又は置換炭素である；
で表わされるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。
【０００８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤関連の特許公報で、本出願者に譲渡された、標題が「ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害化合物」である特許文献５において、本発明者は、以下の式Ｉ’で表わされる化合物の、広範囲で包括的な効果を提示している。
【０００９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤関連の特許公報で、本出願者に譲渡された、標題が「ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害化合物」である特許文献５において、本発明者は、以下の式Ｉ’で表わされる化合物の、広範囲で包括的な効果を提示している。
【化５】
【００１０】
更に、本発明の発明者は、本出願者の以前の特許において開示された式Ｉ’の化合物は、高いＤＰＰ−ＩＶ阻害効果を有するアミンの置換基Ａへの導入、及びさまざまな置換基（ヒドロキシ又はカルボニル基など）の置換基Ｂへの導入により、ＤＰＰ−ＩＶに対する著しく改良された阻害活性及び選択性を示すことができることを発見した。
【００１１】
特に、その他のジペプチジルペプチダーゼに対する従来技術の低い選択性は、さまざまな副作用をもたらすかもしれないということを論証する最近の報告（非特許文献５）を考慮して、本発明は、本発明化合物の優れた薬学的有効性、及び高いＤＰＰ−ＩＶ選択性に関して極めて重要な結果をもたらす。その上、上記化学構造を有する本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物及びその製造方法は、関連技術分野において開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第００／３４２４１号
【特許文献２】国際公開第０４／０６４７７８号
【特許文献３】国際公開第０３／００４４９８号
【特許文献４】国際公開第０３／０８２８１７号
【特許文献５】国際公開第０６／１０４３５６号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｐａｕｌ Ｚｉｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４，７８２
【非特許文献２】Ｄａｖｉｄ Ｅ．Ｍｏｌｌｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４，８２１
【非特許文献３】Ｍａｒｇｕｅｔ Ｄ． ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（２０００）９７，６８７４−６８７９
【非特許文献４】Ｐｏｓｐｉｓｌｉｋ Ｊ．Ａ． ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，（２００２）５１，９４３−９５０
【非特許文献５】Ｌａｎｋａｓ，Ｇ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｖｅｒ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ ８ ａｎｄ ９（ジペプチジルペプチダーゼ８及び９に対する選択性の潜在的な重要性），ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００５，５４８，２９８８〜１９９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上述の問題を解決し、そして、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性及び選択性を有する化合物を見出すための、さまざまな広範囲で且つ徹底的な研究及び実験の結果として、本発明の発明者は、後で説明するように、随意に置換されたラクタム環構造を有する化合物が、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有効であることを発見した。本発明はこれらの発見を基に完成された。
【００１５】
それ故、本発明の目的は、特にヒドロキシ又はカルボニルにより、随意に置換されたラクタム環構造を有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、同化合物の製造方法を提供することである。
【００１７】
本発明の更なる目的は、同化合物を含む医薬組成物、及び同化合物の有効量をそれを必要とする被験者へ投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶ関連疾病の治療又は予防のための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の態様に従って、上記及び他の目的は、式Ｉ：
【化６】
ここで、
Ａは、式２の置換基：
【化７】
ここで、
Ｒ１は、水素又はＣＦ３であり；そして
Ｒ２は、水素、置換又は無置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換又は無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は無置換のＣ４−Ｃ８アリール及び置換又は無置換のＣ３−Ｃ７ヘテロアリールから成る群から選択され；そして
式３の置換基：
【化８】
ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換のＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される；
から選択され；そして
Ｂは、式４の置換基：
【化９】
ここで、
Ｘは−ＣＲ４Ｒ５−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ４及びＲ５の内少なくとも１つがヒドロキシである条件で、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換のＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
ｎは０又は１である；
式５の置換基：
【化１０】
ここで、
Ｘは−ＣＲ１０Ｒ１１−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１の内少なくとも１つがヒドロキシである条件で、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換のＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｙは、酸素又は硫黄である；
式６の置換基：
【化１１】
ここで、
Ｘは、−ＣＲ１５Ｒ１６−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ１５及びＲ１６の内少なくとも１つがヒドロキシである条件で、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換のＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｚが酸素であるとき、Ｒ１９は存在しない条件で、Ｚは、−ＣＨ−又は酸素である；そして
式７の置換基：
【化１２】
ここで、
Ｘは、−ＣＲ２０Ｒ２１−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ２０及びＲ２１の内少なくと１つがヒドロキシである条件で、Ｒ２０及びＲ２１は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２２は、置換又は無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである；
から成る群から選択される；
で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤化合物の供給により達成できる。
【００１９】
本発明の発明者により行われたさまざまな実験によると、式１の化合物は、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害効果を有するアミン基の置換基Ａへの導入、及びある置換基（ヒドロキシ又はカルボニル基など）の、置換基Ｂとして存在する環構造への導入を通して、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性及び選択性における著しい改良を示すことを確認した。
【００２０】
更に、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸と付加塩を生成することができる。
【００２１】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、投与される生体に対して、著しい刺激を発生させず、そして、化合物の生物学的活性及び特性を抑制しない化合物の製剤を意味する。薬学的に許容可能な塩の例としては、薬学的に許容可能なアニオンを含む、化合物の非毒性の酸付加塩を生成することが可能な酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マンデル酸及びサリチル酸などの有機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸との化合物の酸付加塩が含まれる。具体的に、薬学的に許容可能な酸塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩、リジン、アルギニン及びグアニジンなどのアミノ酸との塩、そして、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン及びトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。本発明に基づく式１の化合物は、当該分野で公知の従来法により、その塩に転換してもよい。
【００２２】
特に指示の無い限り、「式１の化合物」は、式１の化合物それ自体、並びに薬学的に許容可能な塩を包含することを意味する。
【００２３】
本明細書では、用語「アルキル」は、不飽和基を含まず、炭素及び水素原子からなる基を意味する。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。アルキル基の例としては、それらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、ｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００２４】
低級アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、直鎖又は分枝鎖のアルキル骨格において、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル）である。アルキル基は、場合により、置換されてもよい。それが置換されるとき、アルキルは、いかなる結合点（いかなる炭素原子）においても、４個又はそれ以下の置換基で置換できる。
【００２５】
アルキルが別のアルキルで置換されるとき、これは、また、「分枝アルキル」に言及することを意味する。
【００２６】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、炭素原子間で交互又は共役二重結合を形成せずに、３〜１５個の炭素原子、好ましくは、３〜８個の炭素原子を含むアルキル種を言う。シクロアルキルは、１〜４個の環を含み得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルを挙げ得る。シクロアルキルの典型的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール及びＣ１−Ｃ１０アルキルチオを挙げ得る。
【００２７】
ヘテロシクロアルキルは、飽和又は不飽和の７〜１１員環の二環ヘテロ環系又は安定した非芳香族性の３〜８員環の単環ヘテロ環系であり、又は縮合、スピロ若しくは架橋環系であってもよく、ここで、環の炭素は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）又は酸素（Ｏ）などのヘテロ原子で代替される。ヘテロシクロ環は、それぞれ、１つ又はそれ以上の炭素原子、及び１〜４個のヘテロ原子から成る。ヘテロシクロアルキルは、安定な構造をもたらすどの環内炭素原子に結合し得る。好ましいヘテロ環基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール，イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン及びトリアジンがあげられ得るが、それらに限定されない。ヘテロ環の例としては、ピペリジニル、ピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロフラニルなどの３〜７員環の単環ヘテロ環が挙げられ、より好ましくは、３〜７員環の単環ヘテロ環が挙げられ得るが、それらに限定されない。
【００２８】
用語「アリール」は、共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を言い、炭素環アリール（例えば、フェニル）及びヘテロ環アリール（例えば、ピリジン）基が挙げられる。この用語は、単環又は縮合多環（即ち、炭素原子の隣接した対を共有する環）基を含むことを意味する。アリール基は、場合により、１〜４個のヘテロ原子（例えば、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）又は酸素（Ｏ））を、炭素環又は芳香族環に含んでもよく、その様なヘテロ原子を含むアリール系は「ヘテロアリール」とも呼ばれる。
【００２９】
アリール又はヘテロアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キナゾリニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、フラニル、イミダゾリル及びチオフェニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
本発明に基づく式１の化合物において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールが置換されるとき、置換基は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はハロゲンであり、特に好ましくは、フッ素置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【００３１】
本発明の１つの好ましい実施態様において、式１におけるＡは、式２で表わされる置換基であり、ここでＲ１は、水素又はＣＦ３であり、そしてＲ２は、水素、及びＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アリール及びＣ３−Ｃ７ヘテロアリールから成る群から選択され、それらは、それぞれ場合により、ハロゲンで置換されてもよい。
【００３２】
Ｒ２が、無置換又はハロゲン−置換のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル又は無置換又はハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリールであるとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピリジノン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリダジノン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン及びアゼピンから成る群から選択されるいずれか１つである。
【００３３】
本発明のより好ましい実施態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ピリジン、フラン、メトキシエチル、チオフェン及び４−フルオロフェニルから成る群から選択される。
【００３４】
更に、式１におけるＢは、式４で表わされる置換基であり、ここでＸは、−（ＣＨ−ＯＨ）−又は−ＣＯ−であり、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、水素、フルオロ、及び無置換のＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、そして、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素である。
【００３５】
本発明の化合物はその異性体も包含する。特に好ましいのは、ＮＨ２置換の炭素原子が、式Ｉａの構造において示す通り、立体中心を形成する化合物であり；
【化１３】
ここで、Ａ及びＢは式１で定義した通りである。
【００３６】
特に好ましくは、本発明に基づく式１の化合物の非限定の例として、次の化合物を挙げ得る：
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−２，６−ジオン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン；及び
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピロリジン−２，６−ジオン。
【００３７】
本発明の化合物又は薬学的に許容可能な塩は、水和物又は溶媒和物の形体であってもよい。
【００３８】
更に、本発明は式１の化合物を製造する方法を提供する。
式１の化合物を製造する典型的な方法は、式８の化合物を式９の化合物と反応させ、そしてアミノ保護基Ｐ１を除去することを含む。
【化１４】
式８及び９において、
Ａ及びＢは上記で定義した通りであり；
Ｐ１は、アミン保護基であり；そして
Ｆ１は、存在せず、又は塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸である。
【００３９】
［反応スキーム１］
【化１５】
反応スキーム１において、Ａ、Ｂ及びＰ１は、上記で定義した通りであり；そしてＧ１Ｈは、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸である。
【００４０】
試薬及び反応条件：
ａ：ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｅｔ３Ｎ又はＡＨ２Ｇ１Ｈ；
ｂ：Ｇ１Ｈ
具体的には、化合物１は、次の通りに得ることができる。第一に、所望のアミン基は、ＥＤＣ及びＨＯＢＴを用いたカップリング反応によって式８の化合物へ導入され、それにより、アミドとして化合物１０が生成される。次いで、アミン保護基Ｐ１がＢｏｃであるとき、ＴＦＡ又はＨＣｌなどの強酸を用いて；又はアミン保護基Ｐ１がＣｂｚであるとき、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ又はＴＭＳＩを用いて；アミン保護基Ｐ１がＦｍｏｃであるとき、Ｅｔ２ＮＨを用いて、アミン保護基Ｐ１は化合物１を得るために除去される。
【００４１】
反応工程ａ）において、アミンＡは、国際公開第０４／０６４７７８号、国際公開第０３／００４４９８号、国際公開第０３／０８２８１７号、国際公開第０６／１０４３５６号などで開示された方法を用いて得てもよく、又は別に、市販のアミンであってもよい。
【００４２】
一方、式８の化合物は、以下の反応スキーム２により、一般的に製造できる。
【００４３】
［反応スキーム２］
【化１６】
反応スキーム２において、Ｂ及びＰ１は、上記で定義した通りであり、そして、Ｒは、ベンジル、メチル、エチル又はｉ−プロピルである。
【００４４】
試薬及び反応条件
ａ：ＣｌＣＯ２ｉ−Ｂｕ、ＮＭＭ、ＴＨＦ；ＮａＢＨ４又はＨ２Ｏ；
ｂ：ＢＨ、ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３又はＴＨＦ；
ｃ：ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ又はＳｉＯ２カラムクロマトグラフ；
ｄ：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（ベンジルエステル）；ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ又はＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（メチル、エチル又はｉ−プロピルエステル）；
具体的には、式１１のカルボン酸は、無水エステルに転換され、そしてエステル化合物は、その後、ナトリウムボロヒドリド（ＮａＢＨ４）を用いてメタノール中で還元され、それにより、第一級アルコールとして化合物１２を得る。得られた第一級アルコールと所望のイミド化合物のカップリング生成物、即ち化合物１３は、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ３を用いて得ることができる。その後、アミン保護基Ｐ１がＢｏｃであるとき、ＴＦＡ又はＨＣｌなどの強酸を用いて；アミン保護基Ｐ１がＣｂｚであるとき、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ又はＴＭＳＩを用いて；アミン保護基Ｐ１がＦｍｏｃであるとき、Ｅｔ２ＮＨを用いて、アミン保護基Ｐ１は、化合物８を得るために除去される。
【００４５】
一方、式８における置換基Ｂは、以下の反応スキーム３−１又は反応スキーム３−２に基づき、一般的に製造できる。
【００４６】
［反応スキーム３−１］
【化１７】
反応スキーム３−１において、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、水素又はハロゲンである。
【００４７】
試薬及び反応条件
ａ：アクリル酸エチル、Ｃｕ粉、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ；
ｂ：ＮＨ３／ＭｅＯＨ；
ｃ：ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ；ＨＣｌ；
具体的には、式１４のジエステル化合物は、式１４の化合物のアクリル酸エチルとのマイケル付加反応によって得られ、そして、アミド基を含む式１６の化合物は、得られたジエステルのアンモニアとの反応によって得られる。以上のように、反応は、反応化合物に含まれる１つ又はそれ以上のハロゲン原子の電子吸引性故に、２つのエステル間のハロゲンに隣接したカルボニル基に対して進行する。最終的に、環化反応は、エタノール中、ナトリウムエトキシドの存在下で実施され、イミドの窒素原子に結合するナトリウムを有する塩化合物を得る。塩化合物の無水強酸での処理で、所望の式１７のイミド化合物を供給する。得られた不溶のＮａＣｌの固体は、単純な濾過で除去された。
【００４８】
［反応スキーム３−２］
【化１８】
反応スキーム３−２において、ｎは０又は１であり；Ｒ’は、メチル又は水素であり；Ｒ’’は、ヒドロキシ又はアミノであり；そしてＲｃはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４９】
試薬及び反応条件
ａ：Ａｃ２Ｏ；
ｂ：ＮＨ４ＯＨ、ＴＨＦ；
ｃ：Ａｃ２Ｏ；
【００５０】
Ｒ’がメチルであれば、その時は、生成化合物は、使用前に、水酸化リチウム又は水酸化カリウムなどの強塩基との反応で加水分解される。
【００５１】
溶媒としての無水酢酸、及び式１８の二酸化合物に対する反応物質の添加により、無水物環の形体で高度に反応性のある中間体が得られる。式２０の化合物は、アンモニアによる中間体の開環により製造される。反応スキーム３−１とは異なり、強電子吸引性の置換基が存在しないので、アンモニアは、２つのケトンの炭素原子を攻撃でき、それ故、２タイプのアミノ酸化合物が製造される。これらのアミノ酸化合物は、次の反応に対して有害ではなく、それ故、更なる分離をせずに直接用いることができる。最後に、式２１の所望のイミド化合物は、工程（ａ）で示す通り、無水酢酸の添加により、アミノ酸形体での化合物２０の環化によって得られる。
【００５２】
特に指示のない限り、本発明に用いられる出発化合物は当該分野で公知であり、又は公知の化合物から、それ自体公知の方法、又はその類似の方法により製造できる。
【００５３】
式１の化合物は、再結晶化、イオン電子泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又はイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどの従来方法により、反応生成物から単離、精製することができる。
【００５４】
上述のように、本発明に基づく化合物、その製造のための出発物質及び中間体は、さまざまな方法で合成可能であり、それ故、それらの方法は式１の化合物の製造を考慮して、本発明の範囲内に含まれると解釈すべきである。
【００５５】
更に、本発明は、式１の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含むＤＰＰ−ＩＶを阻害するための医薬組成物を提供する。
【００５６】
医薬組成物は、本発明の化合物及び希釈剤、キャリアなどのその他の化学的成分を含んでもよい。従って、医薬組成物としては、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤、又は、必要に応じて、その組み合わせを含んでもよい。医薬組成物は、被験者の生体に対して、化合物のインビボ投与を容易にする。化合物を投与するさまざまな技法は、当該分野で公知であり、経口、注射、エアロゾル、非経口及び局所投与などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５７】
用語「キャリア」は、細胞又は組織への化合物の導入を容易にする化学的化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、多くの有機化合物の、生体細胞又は組織への取り込みを容易にするので、一般的に利用されるキャリアである。
【００５８】
用語「希釈剤」は、関心のある化合物を溶解し、並びに組成物の生物学的に活性な形体を安定化させる、水で希釈された化学的化合物と定義する。緩衝溶液に溶解した塩は、当該分野において希釈剤として利用されている。１つの一般的に使用される緩衝溶液は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり、それはヒト体液内の塩条件を模倣しているからである。緩衝塩は、低濃度における溶液のｐＨを制御することが可能であり、緩衝希釈剤は、化合物の生物学的活性をほとんど改変させない。
【００５９】
用語「生理学的に許容可能な」とは、化合物の生物学的活性及び物理的特性に有害でないキャリア又は希釈剤と定義する。
【００６０】
本発明の化合物は、目的とする用途に基づき、さまざまな薬学的投薬形体に処方することができる。本発明に基づく医薬組成物の製造において、活性剤、より具体的には、式１の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩は、製造すべき投薬形体に応じて選択できる１つ又はそれ以上の薬学的に許容可能なキャリアと混合し得る。例えば、本発明に記載の医薬組成物は、注射又は経口投与として好適な投薬形体に処方できる。
【００６１】
本発明の化合物は、公知の薬学的に許容可能なキャリア及び賦形剤を用いて従来手法で処方し得て、そして、単位服用量形体又は複数回投与容器で提示し得る。処方は、溶液、又は油中又は水性媒体の懸濁液、乳化液、などの形体をとり得て、そして従来の分散剤、懸濁剤、又は安定化剤を含んでもよい。あるいは、活性剤は、使用前、滅菌された発熱物質の無い水で再構成するための粉末形体であってもよい。本発明の化合物は、また、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含む坐薬に処方してもよい。経口投与用の固体の投薬形体としは、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒が挙げられる。好ましい投薬形体は、カプセル及び錠剤である。錠剤及びピルは被覆されていることが好ましい。経口投与用の固体の投薬形体は、活性剤としての本発明の化合物を、１つ又はそれ以上の、スクロース、ラクトース、澱粉などの不活性な希釈剤、及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤、結合剤などのキャリアと混合することにより得られ得る。
【００６２】
必要に応じて、本発明の化合物及び同化合物を含む組成物は、他の医薬品、例えば、他の抗糖尿病剤と組み合わせて投与してもよい。
【００６３】
処方が単位服用量として提示されるとき、活性剤としての式１の化合物は、好ましくは、単位服用量で、０．１〜１５００ｍｇ含むことができる。式１の化合物の投与量は、被験者の体重、年齢及び苦痛の性質及び深刻度及び処方医師の判断に依存する。成人投与に対しては、必要とする投薬量は、投薬頻度及び強度に依存して、１日当たり、１〜５００ｍｇの範囲内であろう。成人への筋肉内又は静脈内投与に対しては、１日当たりの全投薬量は、約５〜３００ｍｇで十分であろう。ある被験者では、１日当たりの投薬量がそれより多くなることもあるであろう。
【００６４】
本発明はＤＰＰ−ＩＶの不適切な活性を伴う疾病を、式１の化合物の有効量を使用することによって治療又は予防方法を提供する。ＤＰＰ−ＩＶ関連の疾病の代表的な例としては、上記で述べた糖尿病、肥満症などが挙げられるが、それに決して限定されない。とりわけ、本発明は、ＩＩ型真性糖尿病の治療又は予防に好ましい。用語「治療」とは、式１の化合物又は同化合物を含む組成物を、疾病の症状を示している被験者へ投与したとき、疾病の進行を停止し、又は遅延させることを意味する。用語「予防」とは、式１の化合物又は同化合物を含む組成物が、疾病の症状を提示していないが、疾病の進展症状のリスクが高い被検者に投与したとき、疾病の症状を停止し、又は遅延することを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
ところで、本発明は、次の実施例を参照することにより、より詳細に説明されるであろう。これらの実施例は本発明を説明するためにのみ提供され、本発明の範囲及び精神を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００６６】
製造実施例１
２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
塩化メチレン（２００ｍＬ）中の１．０当量の二炭酸ジブチル（１５９ｇ）を、ゆっくりと、塩化メチレン（８００ｍＬ）中の３−ヒドロキシピペリジン・塩酸塩（１００ｇ、０．７３ｍｏｌ）及び１．１当量のトリエチルアミン（１１１ｍＬ）の混合物に室温で加えた。次いで、得られた混合物を更に２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を更に２時間撹拌した。反応溶液を１．０Ｎの塩酸水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、有機層を濃縮して、標題化合物（１３８ｇ、収率：９４％）を白色固体として得た。反応溶液を、１．０Ｎの塩酸水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、有機層を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５−１．５５（１１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【００６７】
（２）３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（１）項で合成した３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、混合溶媒（トルエン、水及びエチルエステル＝２：１：１、１００ｍｌ）に溶解し、そして、１．０ｍｏｌ％のＴＥＭＰＯ（３１ｍｇ）及びＮａＢｒ（２．３ｇ）を順次それに加えた。ＮａＨＣＯ３（４．７ｇ）及びＮａＯＣｌ（５％、３６ｍＬ）の混合物を、冷却条件下（０〜４℃）で、その混合物にゆっくりと加えた。反応が完了した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した有機層を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．８ｇ、収率：９５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｂｓ，２Ｈ）。
【００６８】
（３）３−オキソ−４−（２，２，２−トリクロロアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（２）項で合成した３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そして、得られた溶液を、冷却条件下（−１０〜−５℃）、１．０ＭのＬＨＭＤＳ（４６ｍＬ）溶液に撹拌しつつ加え、次いで、３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸エチル（６．６ｇ）を、同一の冷却条件で混合物に滴下しながら加えた。反応溶液を、ゆっくりと室温まで温め、そして、飽和の酸性水溶液（１００ｍＬ）を添加して反応を停止させた。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。抽出物を減圧下で蒸留し、標題化合物（９．５ｇ、収率：８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｂｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｂｓ，２Ｈ）。
【００６９】
（４）２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（３）項で合成した３−オキソ−４−（２，２，２−トリクロロアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、そして、ゆっくりと、トリフルオロアセトアミジン（２．０ｇ）に、８０℃で、撹拌しつつ加えた。反応が完了した後、ピリジンを減圧下で蒸留して除去した。得られた濃縮物を塩化メチレンに溶解し、１．０Ｎの塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で蒸留し、標題化合物（３．２４ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），３．１２（ｂｔ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）。
【００７０】
（５）２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（４）項で合成した２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、塩化水素ガスで飽和させた酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒及び残留塩酸ガスを減圧下で留去し、得られた茶色の固体をｔ−ブチルメチルエーテルを用いて、１時間、スラリー状にした。残留物を濾過して、標題化合物（５．１ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ）。
【００７１】
製造実施例２
２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩誘導体の合成
製造実施例１の手法と同様に、次の誘導体を合成した。
（１）２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（２）２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（３）２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（４）２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（５）２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（６）２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（７）２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（８）２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩。
【００７２】
製造実施例３
３，３−ジフルオロピペリジン−２，６−ジオンの合成
（１）２，２−ジフルオロペンタン二酸ジエチルエステルの合成
市販のブロモジフルオロ酢酸エチル（１６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（１１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、そして、銅粉（１５．２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１６．７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、室温で、順次それに加えた。約８時間の撹拌後、反応を１．０Ｎの塩酸の飽和水溶液を加えて反応を停止させ、そして、トルエンで２回抽出した。反応溶液を減圧下で蒸留し、濃縮された標題化合物を、更なる精製をせずに、直接、次の工程に用いた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７３】
（２）４−カルバモイル−４，４−ジフルオロ酪酸エチルエステルの合成
（１）項で合成した、２，２−ジフルオロペンタン二酸ジエチルエステル（２１ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして２．０Ｍのメタノール性アンモニア溶液をゆっくりとそれに加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で蒸留し、標題化合物（１８．２ｇ）を粘稠な油として得、それを更なる精製をせずに次の工程で用いた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００７４】
（３）３，３−ジフルオロピペリジン−２，６−ジオンの合成
（２）項で合成した４−カルバモイル−４，４−ジフルオロ酪酸エチルエステル（１８ｇ）を、エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そして、１．０Ｎのナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１０５ｍＬ）を、それにゆっくりと加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を、ジオキサン中の３．０Ｎの塩酸を加えて、ｐＨ３〜４に調整し、得られたＮａＣｌを濾過で除去した。高度に粘稠な油をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でスラリー状にした。得られた白色固体を濾過し、乾燥して、標題化合物（１１．４ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００７５】
製造実施例４
（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステルの合成
市販の（２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ｉ−プロピルエステル（２．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そして、Ｎ−メチルモルホリン（１．１３ｍＬ）をそれに加えた。混合物を−１０℃に冷却した。クロロギ酸ｉ−ブチル（１．４０ｍＬ）を混合物に加え、その後、活性エステルを生成させるため１０分間撹拌した。得られたアンモニウム塩酸塩を濾過で除去した後、水中のＮａＢＨ４（０．５９ｇ）を、濾液に滴下しながら濾液に加え、反応を飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて停止させた。得られた反応スラリーを酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、標題化合物（２．５１ｇ、収率：９５％）を、薄黄色の油として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝４．０，２Ｈ），３．９９（ｂｓ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｂｓ，１Ｈ）。
【００７６】
（２）（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ｉ−プロピルエステルの合成
（１）項で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステル（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び製造実施例３で合成した３，３−ジフルオロピペリジン−２，６−ジオン（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、そして、０〜５℃の温度に冷却した。トリフェニルホスフィン（６．３ｇ）及びトルエン中の２．２ＭのＤＥＡＤ（１１ｍＬ）を順次加え、そして、反応温度をゆっくりと常温まで温めた。４時間撹拌した後、反応溶液を、特別な停止工程を行わずに、直接、カラムクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（５．５ｇ、収率：７０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），２．３３−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ）。
【００７７】
（３）（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ｉ−プロピルエステルの合成
（２）項で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ｉ−プロピルエステル（５．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン及びメタノール（２：１、６０ｍＬ）の混合物溶媒中に溶解し、０〜５℃の温度に冷却した。１．０当量のＮａＢＨ４（５３０ｍｇ）を加え、そして、混合物を冷却温度に維持しつつ、３０分間撹拌した。反応を飽和のＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて停止させ、そしてカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４．０ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｂｒｓ，９Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．７０（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｍ，０．４Ｈ），３．４２（ｍ，０．６Ｈ），３．８０（ｍ，０．６Ｈ），４．１０−４．３５（ｍ，２．４Ｈ），４．８８−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．６０（ｍ，１．６Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，０．４Ｈ）。
【００７８】
（４）（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（３）項で合成した、（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ｉ−プロピルエステル（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン、Ｈ２Ｏ及びメタノール（１：１：１、３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、そして水酸化リチウム水和物（６３０ｍｇ）を、室温でそれに加えた。２時間後、反応溶液を蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、不純物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した。塩基性の水溶液に強酸性の水溶液を加えて、ｐＨを３．０〜４．０に調整し、得られた白色スラリー液を２回塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸留し、濃縮された標題化合物（１．９ｇ）を得、それは、更なる精製をせずに、次の工程で用いた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｂｒｓ，９Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｍ，０．６Ｈ），３．０５（ｍ，０．４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，０．４Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，０．６Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００７９】
製造実施例５
［３（Ｓ）−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２．６ｇ、４ｍｍｏｌ）、及び製造実施例１で合成した２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１．４ｇ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、そして、０〜４℃の温度に冷却した。ＨＯＢＴ（６５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ）及びＥＤＣＩ（１．２０ｇ）を順次それに加え、そして反応温度を、ゆっくりと、室温まで上昇させた。６時間撹拌した後、反応溶液を、１．０Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、そして、有機層を減圧下で蒸留し、標題化合物（２．６ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｍ，９Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，０．５Ｈ），３．６０−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．７５−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．９５−６．５０（ｍ，１Ｈ）。
【００８０】
製造実施例６
［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（１）で合成した２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２２ｍｇ）を、ジメチルホルムアルデヒド（２ｍＬ）に溶解し、そして、０〜４℃の温度に冷却した。ＨＯＢＴ（６５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ）及びＥＤＣＩ（１．２０ｇ）を、順次、それに加え、反応温度を、ゆっくりと、室温まで上昇させた。反応溶液を１０時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、そして有機層を酢酸エチルで抽出した。残留物を分取型ＴＬＣで精製し、標題化合物（７．４ｍｇ、収率：２２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，９Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．８８−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．４９−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．７０−４．９６（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）６０２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８１】
実施例１
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化１９】
製造実施例５で合成した［３（Ｓ）−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）は、ジアステレオマー異性体の混合物であり、それは、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで２つの異性体に分離した。分離した異性体から比較的極性の高い異性体を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、市販の４．０Ｎのジオキサン中の塩化水素溶液で処理した。反応溶液を減圧下で蒸留し、粘稠な油をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）でスラリー状にした。得られたスラリー液を濾過し、乾燥して、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ）。
【００８２】
実施例２
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２０】
実施例１と同様に、製造実施例５で合成したジアステレオマー異性体の混合物を、カラムクロマトグラフィーにかけ、比較的極性の低い異性体を分離し、それを酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、市販の４．０Ｎのジオキサン中の塩化水素溶液で処理し、３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で蒸留し、得られた濃縮物をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）でスラリー状にした。得られたスラリー液を濾過し、乾燥して、標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ）。
【００８３】
実施例３
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２１】
製造実施例６で合成した化合物は、市販の４．０Ｎのジオキサン中の塩化水素溶液で処理し、そして１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で蒸留し、分取型ＴＬＣで精製し、標題化合物（４．７ｍｇ、収率：７７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ０．８７−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．８１−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．８０（ｍ，５Ｈ），４．１９−４．７８（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４８０（Ｍ＋１）。
【００８４】
製造実施例７
［（Ｓ）−３−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（２）で合成した２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３０ｍｇ）を結合させ、標題化合物（１５．５ｍｇ、収率：３６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３８−１．４２（ｍ，１８Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．９９−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．９７（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６１６（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８５】
実施例４
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２２】
実施例３の手法と同様に、製造実施例７で合成した化合物を用いて、標題化合物（１０．５ｍｇ、収率：７６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３０（ｄ，９Ｈ），２．０７（ｂ，１Ｈ），２．４２−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．７９（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４９４（Ｍ＋１）。
【００８６】
製造実施例８
［（Ｓ）−３−（２−シクロ−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（３）で合成した２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３０ｍｇ）を結合させ、標題化合物（１４．６ｍｇ、収率：３４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３９（ｍ，９Ｈ），１．９６−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．７４（ｍ，９Ｈ），２．９９−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．９７（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６１４（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８７】
実施例５
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２３】
実施例３の手法と同様に、標題化合物（１３ｍｇ）を、製造実施例８の化合物を用いて定量的に得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．８７−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．５２（ｍ，９Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．８０（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４９２（Ｍ＋１）。
【００８８】
製造実施例９
［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（４）で合成した２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３０ｍｇ）を結合させ、標題化合物（１３．５ｍｇ、収率：３２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３７（ｍ，９Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．８８（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．９４（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０１（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６３７（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８９】
実施例６
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２４】
製造実施例９で合成した化合物を、市販の４．０Ｎのジオキサン中の塩化水素溶液で処理し、そして１時間撹拌した。標題化合物がジアステレオ−化合物であったので、反応溶液を減圧下で蒸留し、分取型ＴＬＣで２つの異性体に分離した。分離した異性体から、比較的極性の低い標題化合物（２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．００（ｍ，３Ｈ），４．７７−５．０６（ｍ，３Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０ＭＨｚ），８．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８ＭＨｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５１５（Ｍ＋１）。
【００９０】
実施例７
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２５】
製造実施例９で合成した化合物を、市販の４．０Ｎのジオキサン中の塩化水素溶液で処理し、そして１時間撹拌した。標題化合物がジアステレオ−化合物であったので、反応溶液を減圧下で蒸留し、分取型ＴＬＣで２つの異性体に分離した。分離した異性体から、比較的極性の高い標題化合物（１．８ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８２−４．００（ｍ，３Ｈ），４．７７−５．００（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０ＭＨｚ），８．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４ＭＨｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５１５（Ｍ＋１）。
【００９１】
製造実施例１０
［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（５）で合成した２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３０ｍｇ）を結合させ、標題化合物（１８．１ｍｇ、収率：４３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２８（ｍ，９Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．５５−６．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０ＭＨｚ），７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６２６（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９２】
実施例８
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２６】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１０で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の低い標題化合物（４．７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．８１（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２ＭＨｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（Ｍ＋１）。
【００９３】
実施例９
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２７】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１０で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の高い標題化合物（４．８ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．７６（ｍ，５Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．８２−４．９０（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６ＭＨｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（Ｍ＋１）。
【００９４】
製造実施例１１
｛（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（６）で合成した２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（６５ｍｇ）を結合させ、標題化合物（３８．２ｍｇ、収率：３７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３１−１．４４（ｍ，９Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５８−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．３７（ｍ，１０Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９６（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６１８（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９５】
実施例１０
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２８】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１１で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の低い標題化合物（６．２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．４２（ｍ，１０Ｈ），３．６８−４．０６（ｍ，５Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４９６（Ｍ＋１）。
【００９６】
実施例１１
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２９】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１１で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の高い標題化合物（９．１ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．８７−３．３７（ｍ，１１Ｈ），３．６１−４．０２（ｍ，５Ｈ），４．７９−４．９９（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４９６（Ｍ＋１）。
【００９７】
製造実施例１２
｛（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−チオフェン）−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（７）で合成した２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（５０ｍｇ）を結合させ、標題化合物（２６ｍｇ、収率：３８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７５（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９８（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４ＭＨｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６４２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９８】
実施例１２
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３０】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１２で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の低い標題化合物（６．２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．９７（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２ＭＨｚ），８．４０−８．４１（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５２０（Ｍ＋１）。
【００９９】
実施例１３
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３１】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１２で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の高い標題化合物（５．８ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．８５−４．９３（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２ＭＨｚ），８．４０−８．４１（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５２０（Ｍ＋１）。
【０１００】
製造実施例１３
｛（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例５の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（８）で合成した２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２５ｍｇ）を結合させ、標題化合物（１０．５ｍｇ、収率：２０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１−１．４４（ｍ，９Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，６Ｈ），３．１２−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．９１−４．００（ｍ，４Ｈ），４．８６−４．９６（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），８．４６−８．４９（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６５４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０１】
実施例１４
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３２】
実施例３の手法と同様に、製造実施例１３で合成した化合物を用いて、標題化合物（８．８ｍｇ、収率：９３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．５５−２．６４（ｍ，６Ｈ），３．００−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．９２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），８．４８−８．５１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５３２（Ｍ＋１）。
【０１０２】
製造実施例１４
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステルの合成
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ベンジルエステル（５４５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解し、それに、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０．１９ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（０．２３ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、その温度で３０分間撹拌した。３０分後、得られた白色固体塩を、セライト濾過で除去し、そして、蒸留水（２ｍＬ）中のナトリウムボロヒドリド（９６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を得られた透明な濾液に、更なる濃縮をせずに室温で加えた。室温で１時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下で蒸留した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、そして、１ＮのＨＣｌを加えて反応を停止させた。有機層を酢酸エチルで抽出し、そして、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物（４６８ｍｇ、収率：９０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６７−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｂ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）３３２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０３】
（２）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステルの合成
製造実施例４−（２）の手法と同様に、（１）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及び製造実施例３で合成した３，３−ジフルオロピペリジン−２，６−ジオン（８８０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１．８６ｇ、収率：８６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０１０４】
（３）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（２）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステル（３１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして、１０％Ｐｄ／Ｃ（３１ｍｇ、０．１当量）を、それに加えた。混合物を１気圧の水素ガス雰囲気下、１時間撹拌した。反応が完了した後、固体物質をセライト濾過によって除去し、粗製の標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
【０１０５】
製造実施例１５
［（Ｓ）−３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例５の手法と同様に、製造実施例１４で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び製造実施例１で合成した２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（６．６ｍｇ、収率：１３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７１−４．２２（ｍ，５Ｈ），４．８５−５．００（ｍ，２Ｈ），５．５２−５．５５（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６２６（Ｍ＋１）。
【０１０６】
実施例１５
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化３３】
実施例３の手法と同様に、製造実施例１５で合成した化合物を用いて、標題化合物（６．４ｍｇ、収率：９７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．５１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（Ｍ＋１）。
【０１０７】
製造実施例１６
３−フルオロ−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
（１）２−フルオロ−ペンタン二酸ジエチルエステルの合成
製造実施例３−（１）の手法と同様に、市販のブロモフルオロ酢酸エチルエステル（７．１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１．８６ｇ、収率：３０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５−１．３７（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．３３（ｍ，４Ｈ），４．９３−５．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】
（２）４−カルバモイル−４−フルオロ−酪酸エチルエステルの合成
製造実施例３−（２）の手法と同様に、（１）項で合成した２−フルオロ−ペンタン二酸ジエチルエステル（２．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を用いて、粗製の標題化合物（２．２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１−１．３３（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．８９−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．９０−６．３２（ｂ，１Ｈ）。
【０１０９】
（３）３−フルオロ−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
製造実施例３−（３）の手法と同様に、（２）項で合成した４−カルバモイル−４−フルオロ−酪酸エチルエステル（２．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（７２０ｍｇ、収率：４４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．２７（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）１３２（Ｍ＋１）。
【０１１０】
製造実施例１７
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸イソプロピルエステルの合成
製造実施例４−（２）の手法と同様に、製造実施例１６で合成した３−フルオロ−ピペリジン−２，６−ジオン（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び製造実施例４−（１）で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステル（７８．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いて、粗製の標題化合物（１３９ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０９−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．９９−５．３１（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）３９７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１１】
（２）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸イソプロピルエステルの合成
製造実施例４−（３）の手法と同様に、（１）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸イソプロピルエステル（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１０９ｍｇ、収率：７８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）３９９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１２】
（３）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
製造実施例４−（４）の手法と同様に、（２）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸イソプロピルエステル（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（５４ｍｇ、収率：６０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）３５７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１３】
製造実施例１８
［（Ｓ）−３−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例１７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（２）で合成した２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（４２ｍｇ、収率：６５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４１（ｄ，１８Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９１（ｍ，３Ｈ）５．４３−５．５５（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５９８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１４】
実施例１６
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３４】
実施例３の手法と同様に、製造実施例１８で合成した化合物を用いて、標題化合物（６．０ｍｇ、収率：１８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．００−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．８１−３．１１（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．９３（ｍ，４Ｈ），４．８４−５．１０（ｍ，３Ｈ）５．４８−５．６２（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４７６（Ｍ＋１）。
【０１１５】
製造実施例１９
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例１７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（５）で合成した２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（４９ｍｇ、収率：７９％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）６０８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１６】
実施例１７
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３５】
実施例３の手法と同様に、製造実施例１９で合成した化合物を用いて、標題化合物（１５ｍｇ、収率：３５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７−３．１４（ｍ，９Ｈ），３．７０−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．８６−４．８７（ｍ，３Ｈ）５．４３−５．５５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４８６（Ｍ＋１）。
【０１１７】
製造実施例２０
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例１７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（７）で合成した２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１３ｍｇ、収率：１５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）６２４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１８】
実施例１８
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン塩酸塩の合成
【化３６】
実施例３の手法と同様に、製造実施例２０で合成した化合物を用いて、標題化合物（１．４ｍｇ、収率：１２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．２−２．３（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５０２（Ｍ＋１）。
【０１１９】
製造実施例２１
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例１７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（１）で合成した２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１５ｍｇ、収率：１８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）５８４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２０】
実施例１９
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３７】
実施例３の手法と同様に、製造実施例２１で合成した化合物を用いて、標題化合物（２．３ｍｇ、収率：１８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ０．９５−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，５Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４６２（Ｍ＋１）。
【０１２１】
製造実施例２２
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−ピリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例１７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（４）で合成した２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（５５ｍｇ、収率：６５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）６１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２２】
実施例２０
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３８】
実施例３の手法と同様に、製造実施例２２で合成した化合物を用いて、標題化合物（１２ｍｇ、収率：２４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３０−３．２１（ｍ，８Ｈ），３．３７−４．２０（ｍ，５Ｈ），５．００（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２３】
製造実施例２３
３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
無水酢酸を市販の２−メチルグルタル酸（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、室温で加え、そして、混合物を還流下、６０℃、８時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣで確認した後、残留無水酢酸を減圧下で蒸留した。濃縮した化合物をテトラヒドロフランに溶解し、そしてアンモニア水溶液（１．７ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を、それに、０℃でゆっくりと加え、次いで室温で８時間撹拌した。反応が完了した後、残留アンモニア水溶液を減圧下で除去し、そして無水酢酸を加え、次いで、６０℃、８時間還流した。残留無水酢酸を減圧下で除去した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物（６８２ｍｇ、収率：７８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．７７（１Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）１２８（Ｍ＋１）。
【０１２４】
製造実施例２４
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステルの合成
製造実施例４−（２）の手法と同様に、製造実施例２３で合成した３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び製造実施例１４‐（１）で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル（１０７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１２９ｍｇ、収率：８８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７８−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．８５（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．２３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４４１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２５】
（２）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステル（２１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ、０．１当量）をそれに加え、次いで、１気圧の水素ガス雰囲気下で、１時間撹拌した。反応が完了した後、チャコール上のＰｄをセライト濾過で除去した。残留物を分取型ＴＬＣで精製し、標題化合物（５９ｍｇ、収率：３５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２８（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．８７（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．４４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）３５１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２６】
製造実施例２５
［（Ｓ）−１−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例２４で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（７）で合成した２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（４７ｍｇ、収率：８８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．９４（ｍ，５Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６１８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２７】
実施例２１
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン・塩酸塩の合成
【化３９】
実施例３の手法と同様に、製造実施例２５で合成した化合物を用いて、標題化合物（２３ｍｇ、収率：６５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２３−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．７２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４９６（Ｍ＋１）。
【０１２８】
製造実施例２６
３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンの合成
（１）２−メチル−コハク酸の合成
市販のメチルコハク酸ジメチル（１．５７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒（３：１）の溶解し、そして水酸化リチウム（４ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、そして、還流下、４０℃、２日間撹拌した。反応の完結をＴＬＣで確認した後、残留物を減圧下で蒸留し、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２１−１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１２９】
（２）３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンの合成
製造実施例２３の手法と同様に、（１）項で合成した２−メチル−コハク酸を用いて標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．１９−１．２９（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
製造実施例２７
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステルの合成
製造実施例４−（２）の手法と同様に、製造実施例２６合成した３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び製造実施例１４−（１）で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、粗製の標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｂ，１Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４２７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３１】
（２）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−酪酸の合成
製造実施例２３−（２）の手法と同様に、（１）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステル（２１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）３３７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３２】
製造実施例２８
［（Ｓ）−３−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例２７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−酪酸（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（２）で合成した２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（７４ｍｇ）を定量的に得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．４２（ｍ，１８Ｈ），２．２７−２．９２（ｍ，５Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６３−４．５９（ｍ，５Ｈ），４．８２−４．８６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５７８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３３】
実施例２２
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピロリジン−２，６−ジオン・塩酸塩の合成
【化４０】
実施例３の手法と同様に、製造実施例２８で合成した化合物を用いて、標題化合物（３２ｍｇ、収率：６１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２６−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．８６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４５６（Ｍ＋１）。
【０１３４】
実験実施例１
ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性のアッセイ
セリンプロテアーゼとして知られているジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）を公知の方法（Ｔａｎａｋａ Ｔ． ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９４）９１，３０８２−３０８６）の改良で得、それは、クローニング、バキュロウイルス（Ｂａｃｕｌｏ ｖｉｒｕｓ）の使用による精製、及び活性化工程を含む。ＤＰＰ−ＩＶは、次の様な候補阻害剤の薬学的有効性を評価するために用いられた。クローン化ＤＰＰ−ＩＶをバキュロウイルスで発現させ、それをニッケルカラムで精製し、その後、透析にかけた。実施例で合成された阻害剤は、蛍光基質、Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用いて、そのＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を評価した。酵素反応は、２５℃において、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）及び７．１ｎＭのＤＰＰ−ＩＶ濃度を含有する緩衝溶液内で１００μＭのＡｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用いて、さまざまな濃度の阻害剤に対して行われた。阻害剤のＩＣ５０値は、酵素反応１時間後に、蛍光スペクトロメーター内で発生された蛍光量を測定し、その後、全酵素反応の５０％阻害を示す阻害剤濃度を計算して求めた。蛍光スペクトロメーターとしては、Ｓｐｅｃｔｒａ ＭＡＸ ＧｅｍｉｎｉＸＳ蛍光スペクトロメーター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏ．製）を用い、励起及び発光波長は、４００ｎｍ、５０５ｎｍにそれぞれ設定した。得られた結果を以下の表１に要約する。
【表１】
【０１３５】
実験実施例２
ＤＰＰ−ＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの阻害活性のアッセイ
実施例１〜２２の幾つかの化合物及び公知のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のＤＰＰ酵素選択性を比較するために、これらの評価化合物の酵素阻害活性を次の通りに測定した。
【０１３６】
−ＤＰＰ−ＩＩ阻害活性の測定
ＤＰＰ−ＩＩを入手し、精製した。基剤としてのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用いて、以下の表２に記載されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、ＤＰＰ−ＩＩ阻害活性について評価された。酵素反応は、室温で、５０ｍＭの酢酸（ｐＨ４．５）を含む緩衝溶液中、ＤＰＰ−ＩＩ（０．０１８μｇ）及び１００μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用い、さまざまな濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に対して行われた。阻害剤のＩＣ５０値は、６０分間蛍光スペクトロメーターを用いて反応速度を追跡し、そして、ＴａｂｌｅＣｕｒｖｅ ２Ｄ（ｖ５．０１）を用いた結果を分析して求められた。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれ４０５ｎｍ及び５０５ｎｍの励起及び発光波長での蛍光スペクトロメーターを用いて解析した。
【０１３７】
‐ＤＰＰ−ＶＩＩＩ阻害活性の測定
ＤＰＰ−ＶＩＩＩを入手し、精製した。基剤としてのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用いて、以下の表２に記載されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、ＤＰＰ−ＶＩＩＩ阻害活性について評価された。酵素反応は、室温で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含む緩衝溶液中、ＤＰＰ−ＶＩＩＩ（０．００４９μｇ）及び１００μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用い、さまざまな濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に対して行われた。阻害剤のＩＣ５０値は、６０分間蛍光スペクトロメーターを用いて反応速度を追跡し、そして、ＴａｂｌｅＣｕｒｖｅ ２Ｄ（ｖ５．０１）を用いて得られた結果を分析して求められた。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれ４０５ｎｍ及び５０５ｎｍの励起及び発光波長での蛍光スペクトロメーターを用いて分析した。
【０１３８】
‐ＤＰＰ−ＩＸ阻害活性の測定
ＤＰＰ−ＩＸを入手し、精製した。基剤としてのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用いて、以下の表２に記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、ＤＰＰ−ＩＸ阻害活性について評価された。酵素反応は、室温で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含む緩衝溶液中、ＤＰＰ−ＩＸ（２００ｎｇ）及び１００μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用い、さまざまな濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に対して行われた。阻害剤のＩＣ５０値は、蛍光スペクトロメーターを用いて反応速度の時間追跡を行い、そして、ＴａｂｌｅＣｕｒｖｅ ２Ｄ（ｖ５．０１）を用いて結果を分析して求められた。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれ４０５ｎｍ及び５０５ｎｍの励起及び発光波長での蛍光スペクトロメーターを用いて分析した。
【０１３９】
得られたアッセイ結果を、以下の表２にまとめた。
【表２】
ａ．参照：本出願者に譲渡された国際公開第０６／１０４３５６号；
ｂ．ＩＤＦ、２００６で公開されたデータ；
ｃ．Ｋｉｍ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００５，４８，１４１−１５１；
【０１４０】
表２の結果から見られるように、本発明の化合物は、国際公開第０６／１０４３５６号のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と比較して、ＤＰＰ−ＩＶに対する優れた選択性を示した。これらの結果は、前述の通り、副反応による化合物の潜在的な毒性を最小化できることを示唆している。
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
前述の説明から明らかな通り、本発明に記載の新規化合物はＤＰＰ−ＩＶの活性を阻害し、それ故、インスリンの分泌を促進し、結果として血中のグルコースレベルを低下させる。従って、これらの化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ関連の疾病、例えば、糖尿病（特にＩＩ型）、肥満症などの治療又は予防のために使用できる。
【０１４２】
本発明の好ましい実施態様は、説明目的のために開示されたものではあるが、当業者は、さまざまな改良、追加及び代替が、付随する特許請求の範囲で開示される本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、可能であることは理解するであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）に対する優れた阻害活性を有する新規化合物、同化合物及び同化合物を活性剤として含む医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、ヒトの健康に深刻な副作用を与え、そして、さまざまな合併症を伴う。糖尿病には２種の主要なタイプがあり、Ｉ型真性糖尿病は、膵臓細胞の破壊により、インスリンの分泌能力が少ししかないか、又は、全く無いことにより特徴付けられ、そして、ＩＩ型真性糖尿病は、他の原因によるインスリン欠乏及びインスリン抵抗性により特徴付けられる。ＩＩ型真性糖尿病の発症率は、全糖尿病患者の９０％又はそれ以上の割合を占める。糖尿病合併症の代表的な例としては、高脂質血症、高血圧症、網膜症及び腎不全が挙げられる（非特許文献１）。スルホニル尿素（膵臓インスリン分泌の刺激）、ビグアニド（肝臓におけるグルコースの生成を阻害する）、α−グルコシダーゼ阻害剤（腸におけるグルコースの吸収を阻害する）などが、抗糖尿病薬として使用されていた。最近になって、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト（チアゾリジンジオン：インスリンの感受性の促進）は、前途有望な糖尿病薬として多大の注目を引いている。しかしながら、これらの抗糖尿病薬は、低血糖症、体重増加などの副作用がある（非特許文献２）。それ故、副作用を低下させ、特に、低血糖症及び体重増加をもたらさない糖尿病治療薬開発の強い要求がある。
【０００３】
一方、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）欠損マウスが、グルカゴン様蛋白質１（ＧＬＰ−１）活性、及び、高インスリンレベルを維持し、その結果、血中グルコース濃度を低下させるので、抗糖尿病薬としてＤＰＰ−ＩＶの治療の可能性を示唆した（非特許文献３） 。ＧＬＰ−１は、インビボでの膵臓β−細胞の分化及び成長に関与し、そして、インスリンの生成及び分泌に重要な役割を果たす。ＧＬＰ−１は、ＤＰＰ−ＩＶにより非活性化され、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＧＬＰ−１の非活性化機構を阻害することにより、インスリンの分泌を上昇させることが報告された。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、また、ラットを満腹と充満に導き、腸での食物の消化を低下させ、体重減少をもたらすので、抗肥満薬として開発中である。更に、多くの研究者及び研究機関は、また、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、動物モデル実験において、血中グルコース及び脂質レベルを制御することを示した（非特許文献４）。この観点より、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、糖尿病治療のための可能性のある有用な薬剤であると考えることができる。
【０００４】
現在までのところ、有益なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の探索及び開発のための多くの研究は、シアノ基がピロリジン環に導入された物質に集中している。例えば、特許文献１は、次式：
【化１】
ここで、Ｒは置換アダマンチルであり、そしてｎは、０〜３の範囲である；
で表わされるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。
【０００５】
他の阻害剤は、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに見出すことができる。特許文献２においては、次式：
【化２】
ここで、Ａｒは、無置換又は置換フェニルであり；Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立に、水素又はアルキルであり；そして、Ｕ、Ｖ及びＷは、互い独立に、窒素、酸素、又は置換窒素又は炭素である；
で表わされるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。
【０００６】
また、特許文献３は、次式：
【化３】
ここで、Ａｒは無置換又は置換フェニルであり；Ｒ１８は水素又はアルキルであり；そして、Ｔは窒素又は置換炭素である；
で表わされるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を提案している。
【０００７】
更に、特許文献４は、次式：
【化４】
ここで、Ａｒは無置換又は置換フェニルであり；Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、互いに独立に、水素又はアルキルであり；そして、Ｑは窒素又は置換炭素である；
で表わされるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。
【０００８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤関連の特許公報で、本出願者に譲渡された、標題が「ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害化合物」である特許文献５において、本発明者は、以下の式Ｉ’で表わされる化合物の、広範囲で包括的な効果を提示している。
【０００９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤関連の特許公報で、本出願者に譲渡された、標題が「ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害化合物」である特許文献５において、本発明者は、以下の式Ｉ’で表わされる化合物の、広範囲で包括的な効果を提示している。
【化５】
【００１０】
更に、本発明の発明者は、本出願者の以前の特許において開示された式Ｉ’の化合物は、高いＤＰＰ−ＩＶ阻害効果を有するアミンの置換基Ａへの導入、及びさまざまな置換基（ヒドロキシ又はカルボニル基など）の置換基Ｂへの導入により、ＤＰＰ−ＩＶに対する著しく改良された阻害活性及び選択性を示すことができることを発見した。
【００１１】
特に、その他のジペプチジルペプチダーゼに対する従来技術の低い選択性は、さまざまな副作用をもたらすかもしれないということを論証する最近の報告（非特許文献５）を考慮して、本発明は、本発明化合物の優れた薬学的有効性、及び高いＤＰＰ−ＩＶ選択性に関して極めて重要な結果をもたらす。その上、上記化学構造を有する本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物及びその製造方法は、関連技術分野において開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第００／３４２４１号
【特許文献２】国際公開第０４／０６４７７８号
【特許文献３】国際公開第０３／００４４９８号
【特許文献４】国際公開第０３／０８２８１７号
【特許文献５】国際公開第０６／１０４３５６号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｐａｕｌ Ｚｉｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４，７８２
【非特許文献２】Ｄａｖｉｄ Ｅ．Ｍｏｌｌｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４，８２１
【非特許文献３】Ｍａｒｇｕｅｔ Ｄ． ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（２０００）９７，６８７４−６８７９
【非特許文献４】Ｐｏｓｐｉｓｌｉｋ Ｊ．Ａ． ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，（２００２）５１，９４３−９５０
【非特許文献５】Ｌａｎｋａｓ，Ｇ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｖｅｒ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ ８ ａｎｄ ９（ジペプチジルペプチダーゼ８及び９に対する選択性の潜在的な重要性），ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００５，５４８，２９８８〜１９９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上述の問題を解決し、そして、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性及び選択性を有する化合物を見出すための、さまざまな広範囲で且つ徹底的な研究及び実験の結果として、本発明の発明者は、後で説明するように、随意に置換されたラクタム環構造を有する化合物が、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有効であることを発見した。本発明はこれらの発見を基に完成された。
【００１５】
それ故、本発明の目的は、特にヒドロキシ又はカルボニルにより、随意に置換されたラクタム環構造を有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、同化合物の製造方法を提供することである。
【００１７】
本発明の更なる目的は、同化合物を含む医薬組成物、及び同化合物の有効量をそれを必要とする被験者へ投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶ関連疾病の治療又は予防のための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の態様に従って、上記及び他の目的は、式Ｉ：
【化６】
ここで、
Ａは、式２の置換基：
【化７】
ここで、
Ｒ１は、水素又はＣＦ３であり；そして
Ｒ２は、水素、置換又は無置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換又は無置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は無置換のＣ４−Ｃ８アリール及び置換又は無置換のＣ３−Ｃ７ヘテロアリールから成る群から選択され；そして
式３の置換基：
【化８】
ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換のＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される；
から選択され；そして
Ｂは、式４の置換基：
【化９】
ここで、
Ｘは−ＣＲ４Ｒ５−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ４及びＲ５の内少なくとも１つがヒドロキシである条件で、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換のＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
ｎは０又は１である；
式５の置換基：
【化１０】
ここで、
Ｘは−ＣＲ１０Ｒ１１−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１の内少なくとも１つがヒドロキシである条件で、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換のＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｙは、酸素又は硫黄である；
式６の置換基：
【化１１】
ここで、
Ｘは、−ＣＲ１５Ｒ１６−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ１５及びＲ１６の内少なくとも１つがヒドロキシである条件で、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換のＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｚが酸素であるとき、Ｒ１９は存在しない条件で、Ｚは、−ＣＨ−又は酸素である；そして
式７の置換基：
【化１２】
ここで、
Ｘは、−ＣＲ２０Ｒ２１−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ２０及びＲ２１の内少なくと１つがヒドロキシである条件で、Ｒ２０及びＲ２１は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２２は、置換又は無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである；
から成る群から選択される；
で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤化合物の供給により達成できる。
【００１９】
本発明の発明者により行われたさまざまな実験によると、式１の化合物は、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害効果を有するアミン基の置換基Ａへの導入、及びある置換基（ヒドロキシ又はカルボニル基など）の、置換基Ｂとして存在する環構造への導入を通して、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性及び選択性における著しい改良を示すことを確認した。
【００２０】
更に、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸と付加塩を生成することができる。
【００２１】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、投与される生体に対して、著しい刺激を発生させず、そして、化合物の生物学的活性及び特性を抑制しない化合物の製剤を意味する。薬学的に許容可能な塩の例としては、薬学的に許容可能なアニオンを含む、化合物の非毒性の酸付加塩を生成することが可能な酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マンデル酸及びサリチル酸などの有機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸との化合物の酸付加塩が含まれる。具体的に、薬学的に許容可能な酸塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩、リジン、アルギニン及びグアニジンなどのアミノ酸との塩、そして、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン及びトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。本発明に基づく式１の化合物は、当該分野で公知の従来法により、その塩に転換してもよい。
【００２２】
特に指示の無い限り、「式１の化合物」は、式１の化合物それ自体、並びに薬学的に許容可能な塩を包含することを意味する。
【００２３】
本明細書では、用語「アルキル」は、不飽和基を含まず、炭素及び水素原子からなる基を意味する。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。アルキル基の例としては、それらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、ｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００２４】
低級アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、直鎖又は分枝鎖のアルキル骨格において、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル）である。アルキル基は、場合により、置換されてもよい。それが置換されるとき、アルキルは、いかなる結合点（いかなる炭素原子）においても、４個又はそれ以下の置換基で置換できる。
【００２５】
アルキルが別のアルキルで置換されるとき、これは、また、「分枝アルキル」に言及することを意味する。
【００２６】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、炭素原子間で交互又は共役二重結合を形成せずに、３〜１５個の炭素原子、好ましくは、３〜８個の炭素原子を含むアルキル種を言う。シクロアルキルは、１〜４個の環を含み得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルを挙げ得る。シクロアルキルの典型的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール及びＣ１−Ｃ１０アルキルチオを挙げ得る。
【００２７】
ヘテロシクロアルキルは、飽和又は不飽和の７〜１１員環の二環ヘテロ環系又は安定した非芳香族性の３〜８員環の単環ヘテロ環系であり、又は縮合、スピロ若しくは架橋環系であってもよく、ここで、環の炭素は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）又は酸素（Ｏ）などのヘテロ原子で代替される。ヘテロシクロ環は、それぞれ、１つ又はそれ以上の炭素原子、及び１〜４個のヘテロ原子から成る。ヘテロシクロアルキルは、安定な構造をもたらすどの環内炭素原子に結合し得る。好ましいヘテロ環基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール，イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン及びトリアジンがあげられ得るが、それらに限定されない。ヘテロ環の例としては、ピペリジニル、ピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロフラニルなどの３〜７員環の単環ヘテロ環が挙げられ、より好ましくは、３〜７員環の単環ヘテロ環が挙げられ得るが、それらに限定されない。
【００２８】
用語「アリール」は、共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を言い、炭素環アリール（例えば、フェニル）及びヘテロ環アリール（例えば、ピリジン）基が挙げられる。この用語は、単環又は縮合多環（即ち、炭素原子の隣接した対を共有する環）基を含むことを意味する。アリール基は、場合により、１〜４個のヘテロ原子（例えば、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）又は酸素（Ｏ））を、炭素環又は芳香族環に含んでもよく、その様なヘテロ原子を含むアリール系は「ヘテロアリール」とも呼ばれる。
【００２９】
アリール又はヘテロアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キナゾリニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、フラニル、イミダゾリル及びチオフェニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
本発明に基づく式１の化合物において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールが置換されるとき、置換基は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はハロゲンであり、特に好ましくは、フッ素置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【００３１】
本発明の１つの好ましい実施態様において、式１におけるＡは、式２で表わされる置換基であり、ここでＲ１は、水素又はＣＦ３であり、そしてＲ２は、水素、及びＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アリール及びＣ３−Ｃ７ヘテロアリールから成る群から選択され、それらは、それぞれ場合により、ハロゲンで置換されてもよい。
【００３２】
Ｒ２が、無置換又はハロゲン−置換のＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル又は無置換又はハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリールであるとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピリジノン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリダジノン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン及びアゼピンから成る群から選択されるいずれか１つである。
【００３３】
本発明のより好ましい実施態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ピリジン、フラン、メトキシエチル、チオフェン及び４−フルオロフェニルから成る群から選択される。
【００３４】
更に、式１におけるＢは、式４で表わされる置換基であり、ここでＸは、−（ＣＨ−ＯＨ）−又は−ＣＯ−であり、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、水素、フルオロ、及び無置換のＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、そして、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素である。
【００３５】
本発明の化合物はその異性体も包含する。特に好ましいのは、ＮＨ２置換の炭素原子が、式Ｉａの構造において示す通り、立体中心を形成する化合物であり；
【化１３】
ここで、Ａ及びＢは式１で定義した通りである。
【００３６】
特に好ましくは、本発明に基づく式１の化合物の非限定の例として、次の化合物を挙げ得る：
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−２，６−ジオン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン；
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン；及び
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピロリジン−２，６−ジオン。
【００３７】
本発明の化合物又は薬学的に許容可能な塩は、水和物又は溶媒和物の形体であってもよい。
【００３８】
更に、本発明は式１の化合物を製造する方法を提供する。
式１の化合物を製造する典型的な方法は、式８の化合物を式９の化合物と反応させ、そしてアミノ保護基Ｐ１を除去することを含む。
【化１４】
式８及び９において、
Ａ及びＢは上記で定義した通りであり；
Ｐ１は、アミン保護基であり；そして
Ｆ１は、存在せず、又は塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸である。
【００３９】
［反応スキーム１］
【化１５】
反応スキーム１において、Ａ、Ｂ及びＰ１は、上記で定義した通りであり；そしてＧ１Ｈは、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸である。
【００４０】
試薬及び反応条件：
ａ：ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｅｔ３Ｎ又はＡＨ２Ｇ１Ｈ；
ｂ：Ｇ１Ｈ
具体的には、化合物１は、次の通りに得ることができる。第一に、所望のアミン基は、ＥＤＣ及びＨＯＢＴを用いたカップリング反応によって式８の化合物へ導入され、それにより、アミドとして化合物１０が生成される。次いで、アミン保護基Ｐ１がＢｏｃであるとき、ＴＦＡ又はＨＣｌなどの強酸を用いて；又はアミン保護基Ｐ１がＣｂｚであるとき、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ又はＴＭＳＩを用いて；アミン保護基Ｐ１がＦｍｏｃであるとき、Ｅｔ２ＮＨを用いて、アミン保護基Ｐ１は化合物１を得るために除去される。
【００４１】
反応工程ａ）において、アミンＡは、国際公開第０４／０６４７７８号、国際公開第０３／００４４９８号、国際公開第０３／０８２８１７号、国際公開第０６／１０４３５６号などで開示された方法を用いて得てもよく、又は別に、市販のアミンであってもよい。
【００４２】
一方、式８の化合物は、以下の反応スキーム２により、一般的に製造できる。
【００４３】
［反応スキーム２］
【化１６】
反応スキーム２において、Ｂ及びＰ１は、上記で定義した通りであり、そして、Ｒは、ベンジル、メチル、エチル又はｉ−プロピルである。
【００４４】
試薬及び反応条件
ａ：ＣｌＣＯ２ｉ−Ｂｕ、ＮＭＭ、ＴＨＦ；ＮａＢＨ４又はＨ２Ｏ；
ｂ：ＢＨ、ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３又はＴＨＦ；
ｃ：ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ又はＳｉＯ２カラムクロマトグラフ；
ｄ：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（ベンジルエステル）；ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ又はＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（メチル、エチル又はｉ−プロピルエステル）；
具体的には、式１１のカルボン酸は、無水エステルに転換され、そしてエステル化合物は、その後、ナトリウムボロヒドリド（ＮａＢＨ４）を用いてメタノール中で還元され、それにより、第一級アルコールとして化合物１２を得る。得られた第一級アルコールと所望のイミド化合物のカップリング生成物、即ち化合物１３は、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ３を用いて得ることができる。その後、アミン保護基Ｐ１がＢｏｃであるとき、ＴＦＡ又はＨＣｌなどの強酸を用いて；アミン保護基Ｐ１がＣｂｚであるとき、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ又はＴＭＳＩを用いて；アミン保護基Ｐ１がＦｍｏｃであるとき、Ｅｔ２ＮＨを用いて、アミン保護基Ｐ１は、化合物８を得るために除去される。
【００４５】
一方、式８における置換基Ｂは、以下の反応スキーム３−１又は反応スキーム３−２に基づき、一般的に製造できる。
【００４６】
［反応スキーム３−１］
【化１７】
反応スキーム３−１において、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、水素又はハロゲンである。
【００４７】
試薬及び反応条件
ａ：アクリル酸エチル、Ｃｕ粉、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ；
ｂ：ＮＨ３／ＭｅＯＨ；
ｃ：ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ；ＨＣｌ；
具体的には、式１４のジエステル化合物は、式１４の化合物のアクリル酸エチルとのマイケル付加反応によって得られ、そして、アミド基を含む式１６の化合物は、得られたジエステルのアンモニアとの反応によって得られる。以上のように、反応は、反応化合物に含まれる１つ又はそれ以上のハロゲン原子の電子吸引性故に、２つのエステル間のハロゲンに隣接したカルボニル基に対して進行する。最終的に、環化反応は、エタノール中、ナトリウムエトキシドの存在下で実施され、イミドの窒素原子に結合するナトリウムを有する塩化合物を得る。塩化合物の無水強酸での処理で、所望の式１７のイミド化合物を供給する。得られた不溶のＮａＣｌの固体は、単純な濾過で除去された。
【００４８】
［反応スキーム３−２］
【化１８】
反応スキーム３−２において、ｎは０又は１であり；Ｒ’は、メチル又は水素であり；Ｒ’’は、ヒドロキシ又はアミノであり；そしてＲｃはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４９】
試薬及び反応条件
ａ：Ａｃ２Ｏ；
ｂ：ＮＨ４ＯＨ、ＴＨＦ；
ｃ：Ａｃ２Ｏ；
【００５０】
Ｒ’がメチルであれば、その時は、生成化合物は、使用前に、水酸化リチウム又は水酸化カリウムなどの強塩基との反応で加水分解される。
【００５１】
溶媒としての無水酢酸、及び式１８の二酸化合物に対する反応物質の添加により、無水物環の形体で高度に反応性のある中間体が得られる。式２０の化合物は、アンモニアによる中間体の開環により製造される。反応スキーム３−１とは異なり、強電子吸引性の置換基が存在しないので、アンモニアは、２つのケトンの炭素原子を攻撃でき、それ故、２タイプのアミノ酸化合物が製造される。これらのアミノ酸化合物は、次の反応に対して有害ではなく、それ故、更なる分離をせずに直接用いることができる。最後に、式２１の所望のイミド化合物は、工程（ａ）で示す通り、無水酢酸の添加により、アミノ酸形体での化合物２０の環化によって得られる。
【００５２】
特に指示のない限り、本発明に用いられる出発化合物は当該分野で公知であり、又は公知の化合物から、それ自体公知の方法、又はその類似の方法により製造できる。
【００５３】
式１の化合物は、再結晶化、イオン電子泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又はイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどの従来方法により、反応生成物から単離、精製することができる。
【００５４】
上述のように、本発明に基づく化合物、その製造のための出発物質及び中間体は、さまざまな方法で合成可能であり、それ故、それらの方法は式１の化合物の製造を考慮して、本発明の範囲内に含まれると解釈すべきである。
【００５５】
更に、本発明は、式１の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含むＤＰＰ−ＩＶを阻害するための医薬組成物を提供する。
【００５６】
医薬組成物は、本発明の化合物及び希釈剤、キャリアなどのその他の化学的成分を含んでもよい。従って、医薬組成物としては、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤、又は、必要に応じて、その組み合わせを含んでもよい。医薬組成物は、被験者の生体に対して、化合物のインビボ投与を容易にする。化合物を投与するさまざまな技法は、当該分野で公知であり、経口、注射、エアロゾル、非経口及び局所投与などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５７】
用語「キャリア」は、細胞又は組織への化合物の導入を容易にする化学的化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、多くの有機化合物の、生体細胞又は組織への取り込みを容易にするので、一般的に利用されるキャリアである。
【００５８】
用語「希釈剤」は、関心のある化合物を溶解し、並びに組成物の生物学的に活性な形体を安定化させる、水で希釈された化学的化合物と定義する。緩衝溶液に溶解した塩は、当該分野において希釈剤として利用されている。１つの一般的に使用される緩衝溶液は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり、それはヒト体液内の塩条件を模倣しているからである。緩衝塩は、低濃度における溶液のｐＨを制御することが可能であり、緩衝希釈剤は、化合物の生物学的活性をほとんど改変させない。
【００５９】
用語「生理学的に許容可能な」とは、化合物の生物学的活性及び物理的特性に有害でないキャリア又は希釈剤と定義する。
【００６０】
本発明の化合物は、目的とする用途に基づき、さまざまな薬学的投薬形体に処方することができる。本発明に基づく医薬組成物の製造において、活性剤、より具体的には、式１の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩は、製造すべき投薬形体に応じて選択できる１つ又はそれ以上の薬学的に許容可能なキャリアと混合し得る。例えば、本発明に記載の医薬組成物は、注射又は経口投与として好適な投薬形体に処方できる。
【００６１】
本発明の化合物は、公知の薬学的に許容可能なキャリア及び賦形剤を用いて従来手法で処方し得て、そして、単位服用量形体又は複数回投与容器で提示し得る。処方は、溶液、又は油中又は水性媒体の懸濁液、乳化液、などの形体をとり得て、そして従来の分散剤、懸濁剤、又は安定化剤を含んでもよい。あるいは、活性剤は、使用前、滅菌された発熱物質の無い水で再構成するための粉末形体であってもよい。本発明の化合物は、また、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含む坐薬に処方してもよい。経口投与用の固体の投薬形体としは、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒が挙げられる。好ましい投薬形体は、カプセル及び錠剤である。錠剤及びピルは被覆されていることが好ましい。経口投与用の固体の投薬形体は、活性剤としての本発明の化合物を、１つ又はそれ以上の、スクロース、ラクトース、澱粉などの不活性な希釈剤、及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤、結合剤などのキャリアと混合することにより得られ得る。
【００６２】
必要に応じて、本発明の化合物及び同化合物を含む組成物は、他の医薬品、例えば、他の抗糖尿病剤と組み合わせて投与してもよい。
【００６３】
処方が単位服用量として提示されるとき、活性剤としての式１の化合物は、好ましくは、単位服用量で、０．１〜１５００ｍｇ含むことができる。式１の化合物の投与量は、被験者の体重、年齢及び苦痛の性質及び深刻度及び処方医師の判断に依存する。成人投与に対しては、必要とする投薬量は、投薬頻度及び強度に依存して、１日当たり、１〜５００ｍｇの範囲内であろう。成人への筋肉内又は静脈内投与に対しては、１日当たりの全投薬量は、約５〜３００ｍｇで十分であろう。ある被験者では、１日当たりの投薬量がそれより多くなることもあるであろう。
【００６４】
本発明はＤＰＰ−ＩＶの不適切な活性を伴う疾病を、式１の化合物の有効量を使用することによって治療又は予防方法を提供する。ＤＰＰ−ＩＶ関連の疾病の代表的な例としては、上記で述べた糖尿病、肥満症などが挙げられるが、それに決して限定されない。とりわけ、本発明は、ＩＩ型真性糖尿病の治療又は予防に好ましい。用語「治療」とは、式１の化合物又は同化合物を含む組成物を、疾病の症状を示している被験者へ投与したとき、疾病の進行を停止し、又は遅延させることを意味する。用語「予防」とは、式１の化合物又は同化合物を含む組成物が、疾病の症状を提示していないが、疾病の進展症状のリスクが高い被検者に投与したとき、疾病の症状を停止し、又は遅延することを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
ところで、本発明は、次の実施例を参照することにより、より詳細に説明されるであろう。これらの実施例は本発明を説明するためにのみ提供され、本発明の範囲及び精神を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００６６】
製造実施例１
２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
塩化メチレン（２００ｍＬ）中の１．０当量の二炭酸ジブチル（１５９ｇ）を、ゆっくりと、塩化メチレン（８００ｍＬ）中の３−ヒドロキシピペリジン・塩酸塩（１００ｇ、０．７３ｍｏｌ）及び１．１当量のトリエチルアミン（１１１ｍＬ）の混合物に室温で加えた。次いで、得られた混合物を更に２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を更に２時間撹拌した。反応溶液を１．０Ｎの塩酸水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、有機層を濃縮して、標題化合物（１３８ｇ、収率：９４％）を白色固体として得た。反応溶液を、１．０Ｎの塩酸水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、有機層を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５−１．５５（１１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【００６７】
（２）３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（１）項で合成した３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、混合溶媒（トルエン、水及びエチルエステル＝２：１：１、１００ｍｌ）に溶解し、そして、１．０ｍｏｌ％のＴＥＭＰＯ（３１ｍｇ）及びＮａＢｒ（２．３ｇ）を順次それに加えた。ＮａＨＣＯ３（４．７ｇ）及びＮａＯＣｌ（５％、３６ｍＬ）の混合物を、冷却条件下（０〜４℃）で、その混合物にゆっくりと加えた。反応が完了した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した有機層を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．８ｇ、収率：９５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｂｓ，２Ｈ）。
【００６８】
（３）３−オキソ−４−（２，２，２−トリクロロアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（２）項で合成した３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そして、得られた溶液を、冷却条件下（−１０〜−５℃）、１．０ＭのＬＨＭＤＳ（４６ｍＬ）溶液に撹拌しつつ加え、次いで、３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸エチル（６．６ｇ）を、同一の冷却条件で混合物に滴下しながら加えた。反応溶液を、ゆっくりと室温まで温め、そして、飽和の酸性水溶液（１００ｍＬ）を添加して反応を停止させた。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。抽出物を減圧下で蒸留し、標題化合物（９．５ｇ、収率：８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｂｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｂｓ，２Ｈ）。
【００６９】
（４）２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（３）項で合成した３−オキソ−４−（２，２，２−トリクロロアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、そして、ゆっくりと、トリフルオロアセトアミジン（２．０ｇ）に、８０℃で、撹拌しつつ加えた。反応が完了した後、ピリジンを減圧下で蒸留して除去した。得られた濃縮物を塩化メチレンに溶解し、１．０Ｎの塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で蒸留し、標題化合物（３．２４ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），３．１２（ｂｔ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）。
【００７０】
（５）２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（４）項で合成した２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、塩化水素ガスで飽和させた酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒及び残留塩酸ガスを減圧下で留去し、得られた茶色の固体をｔ−ブチルメチルエーテルを用いて、１時間、スラリー状にした。残留物を濾過して、標題化合物（５．１ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ）。
【００７１】
製造実施例２
２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩誘導体の合成
製造実施例１の手法と同様に、次の誘導体を合成した。
（１）２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（２）２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（３）２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（４）２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（５）２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（６）２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（７）２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩；
（８）２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩。
【００７２】
製造実施例３
３，３−ジフルオロピペリジン−２，６−ジオンの合成
（１）２，２−ジフルオロペンタン二酸ジエチルエステルの合成
市販のブロモジフルオロ酢酸エチル（１６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（１１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、そして、銅粉（１５．２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１６．７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、室温で、順次それに加えた。約８時間の撹拌後、反応を１．０Ｎの塩酸の飽和水溶液を加えて反応を停止させ、そして、トルエンで２回抽出した。反応溶液を減圧下で蒸留し、濃縮された標題化合物を、更なる精製をせずに、直接、次の工程に用いた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７３】
（２）４−カルバモイル−４，４−ジフルオロ酪酸エチルエステルの合成
（１）項で合成した、２，２−ジフルオロペンタン二酸ジエチルエステル（２１ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして２．０Ｍのメタノール性アンモニア溶液をゆっくりとそれに加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で蒸留し、標題化合物（１８．２ｇ）を粘稠な油として得、それを更なる精製をせずに次の工程で用いた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００７４】
（３）３，３−ジフルオロピペリジン−２，６−ジオンの合成
（２）項で合成した４−カルバモイル−４，４−ジフルオロ酪酸エチルエステル（１８ｇ）を、エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そして、１．０Ｎのナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１０５ｍＬ）を、それにゆっくりと加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を、ジオキサン中の３．０Ｎの塩酸を加えて、ｐＨ３〜４に調整し、得られたＮａＣｌを濾過で除去した。高度に粘稠な油をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でスラリー状にした。得られた白色固体を濾過し、乾燥して、標題化合物（１１．４ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００７５】
製造実施例４
（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステルの合成
市販の（２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ｉ−プロピルエステル（２．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そして、Ｎ−メチルモルホリン（１．１３ｍＬ）をそれに加えた。混合物を−１０℃に冷却した。クロロギ酸ｉ−ブチル（１．４０ｍＬ）を混合物に加え、その後、活性エステルを生成させるため１０分間撹拌した。得られたアンモニウム塩酸塩を濾過で除去した後、水中のＮａＢＨ４（０．５９ｇ）を、濾液に滴下しながら濾液に加え、反応を飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて停止させた。得られた反応スラリーを酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、標題化合物（２．５１ｇ、収率：９５％）を、薄黄色の油として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝４．０，２Ｈ），３．９９（ｂｓ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｂｓ，１Ｈ）。
【００７６】
（２）（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ｉ−プロピルエステルの合成
（１）項で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステル（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び製造実施例３で合成した３，３−ジフルオロピペリジン−２，６−ジオン（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、そして、０〜５℃の温度に冷却した。トリフェニルホスフィン（６．３ｇ）及びトルエン中の２．２ＭのＤＥＡＤ（１１ｍＬ）を順次加え、そして、反応温度をゆっくりと常温まで温めた。４時間撹拌した後、反応溶液を、特別な停止工程を行わずに、直接、カラムクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（５．５ｇ、収率：７０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），２．３３−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ）。
【００７７】
（３）（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ｉ−プロピルエステルの合成
（２）項で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ｉ−プロピルエステル（５．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン及びメタノール（２：１、６０ｍＬ）の混合物溶媒中に溶解し、０〜５℃の温度に冷却した。１．０当量のＮａＢＨ４（５３０ｍｇ）を加え、そして、混合物を冷却温度に維持しつつ、３０分間撹拌した。反応を飽和のＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて停止させ、そしてカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４．０ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｂｒｓ，９Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．７０（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｍ，０．４Ｈ），３．４２（ｍ，０．６Ｈ），３．８０（ｍ，０．６Ｈ），４．１０−４．３５（ｍ，２．４Ｈ），４．８８−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．６０（ｍ，１．６Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，０．４Ｈ）。
【００７８】
（４）（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（３）項で合成した、（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ｉ−プロピルエステル（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン、Ｈ２Ｏ及びメタノール（１：１：１、３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、そして水酸化リチウム水和物（６３０ｍｇ）を、室温でそれに加えた。２時間後、反応溶液を蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、不純物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した。塩基性の水溶液に強酸性の水溶液を加えて、ｐＨを３．０〜４．０に調整し、得られた白色スラリー液を２回塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸留し、濃縮された標題化合物（１．９ｇ）を得、それは、更なる精製をせずに、次の工程で用いた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｂｒｓ，９Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｍ，０．６Ｈ），３．０５（ｍ，０．４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，０．４Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，０．６Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００７９】
製造実施例５
［３（Ｓ）−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２．６ｇ、４ｍｍｏｌ）、及び製造実施例１で合成した２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１．４ｇ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、そして、０〜４℃の温度に冷却した。ＨＯＢＴ（６５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ）及びＥＤＣＩ（１．２０ｇ）を順次それに加え、そして反応温度を、ゆっくりと、室温まで上昇させた。６時間撹拌した後、反応溶液を、１．０Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、そして、有機層を減圧下で蒸留し、標題化合物（２．６ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｍ，９Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，０．５Ｈ），３．６０−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．７５−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．９５−６．５０（ｍ，１Ｈ）。
【００８０】
製造実施例６
［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（１）で合成した２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２２ｍｇ）を、ジメチルホルムアルデヒド（２ｍＬ）に溶解し、そして、０〜４℃の温度に冷却した。ＨＯＢＴ（６５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ）及びＥＤＣＩ（１．２０ｇ）を、順次、それに加え、反応温度を、ゆっくりと、室温まで上昇させた。反応溶液を１０時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、そして有機層を酢酸エチルで抽出した。残留物を分取型ＴＬＣで精製し、標題化合物（７．４ｍｇ、収率：２２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，９Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．８８−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．４９−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．７０−４．９６（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）６０２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８１】
実施例１
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化１９】
製造実施例５で合成した［３（Ｓ）−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）は、ジアステレオマー異性体の混合物であり、それは、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで２つの異性体に分離した。分離した異性体から比較的極性の高い異性体を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、市販の４．０Ｎのジオキサン中の塩化水素溶液で処理した。反応溶液を減圧下で蒸留し、粘稠な油をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）でスラリー状にした。得られたスラリー液を濾過し、乾燥して、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ）。
【００８２】
実施例２
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２０】
実施例１と同様に、製造実施例５で合成したジアステレオマー異性体の混合物を、カラムクロマトグラフィーにかけ、比較的極性の低い異性体を分離し、それを酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、市販の４．０Ｎのジオキサン中の塩化水素溶液で処理し、３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で蒸留し、得られた濃縮物をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）でスラリー状にした。得られたスラリー液を濾過し、乾燥して、標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ）。
【００８３】
実施例３
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２１】
製造実施例６で合成した化合物は、市販の４．０Ｎのジオキサン中の塩化水素溶液で処理し、そして１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で蒸留し、分取型ＴＬＣで精製し、標題化合物（４．７ｍｇ、収率：７７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ０．８７−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．８１−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．８０（ｍ，５Ｈ），４．１９−４．７８（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４８０（Ｍ＋１）。
【００８４】
製造実施例７
［（Ｓ）−３−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（２）で合成した２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３０ｍｇ）を結合させ、標題化合物（１５．５ｍｇ、収率：３６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３８−１．４２（ｍ，１８Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．９９−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．９７（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６１６（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８５】
実施例４
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２２】
実施例３の手法と同様に、製造実施例７で合成した化合物を用いて、標題化合物（１０．５ｍｇ、収率：７６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３０（ｄ，９Ｈ），２．０７（ｂ，１Ｈ），２．４２−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．７９（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４９４（Ｍ＋１）。
【００８６】
製造実施例８
［（Ｓ）−３−（２−シクロ−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（３）で合成した２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３０ｍｇ）を結合させ、標題化合物（１４．６ｍｇ、収率：３４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３９（ｍ，９Ｈ），１．９６−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．７４（ｍ，９Ｈ），２．９９−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．９７（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６１４（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８７】
実施例５
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２３】
実施例３の手法と同様に、標題化合物（１３ｍｇ）を、製造実施例８の化合物を用いて定量的に得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．８７−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．５２（ｍ，９Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．８０（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４９２（Ｍ＋１）。
【００８８】
製造実施例９
［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（４）で合成した２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３０ｍｇ）を結合させ、標題化合物（１３．５ｍｇ、収率：３２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３７（ｍ，９Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．８８（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．９４（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０１（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６３７（Ｍ＋Ｎａ）。
【００８９】
実施例６
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２４】
製造実施例９で合成した化合物を、市販の４．０Ｎのジオキサン中の塩化水素溶液で処理し、そして１時間撹拌した。標題化合物がジアステレオ−化合物であったので、反応溶液を減圧下で蒸留し、分取型ＴＬＣで２つの異性体に分離した。分離した異性体から、比較的極性の低い標題化合物（２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．００（ｍ，３Ｈ），４．７７−５．０６（ｍ，３Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０ＭＨｚ），８．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８ＭＨｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５１５（Ｍ＋１）。
【００９０】
実施例７
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２５】
製造実施例９で合成した化合物を、市販の４．０Ｎのジオキサン中の塩化水素溶液で処理し、そして１時間撹拌した。標題化合物がジアステレオ−化合物であったので、反応溶液を減圧下で蒸留し、分取型ＴＬＣで２つの異性体に分離した。分離した異性体から、比較的極性の高い標題化合物（１．８ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８２−４．００（ｍ，３Ｈ），４．７７−５．００（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０ＭＨｚ），８．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４ＭＨｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５１５（Ｍ＋１）。
【００９１】
製造実施例１０
［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（５）で合成した２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３０ｍｇ）を結合させ、標題化合物（１８．１ｍｇ、収率：４３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２８（ｍ，９Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．５５−６．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０ＭＨｚ），７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６２６（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９２】
実施例８
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２６】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１０で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の低い標題化合物（４．７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．８１（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２ＭＨｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（Ｍ＋１）。
【００９３】
実施例９
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２７】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１０で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の高い標題化合物（４．８ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．７６（ｍ，５Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．８２−４．９０（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６ＭＨｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（Ｍ＋１）。
【００９４】
製造実施例１１
｛（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（６）で合成した２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（６５ｍｇ）を結合させ、標題化合物（３８．２ｍｇ、収率：３７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３１−１．４４（ｍ，９Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５８−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．３７（ｍ，１０Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９６（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６１８（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９５】
実施例１０
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２８】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１１で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の低い標題化合物（６．２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．４２（ｍ，１０Ｈ），３．６８−４．０６（ｍ，５Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４９６（Ｍ＋１）。
【００９６】
実施例１１
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化２９】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１１で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の高い標題化合物（９．１ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．８７−３．３７（ｍ，１１Ｈ），３．６１−４．０２（ｍ，５Ｈ），４．７９−４．９９（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４９６（Ｍ＋１）。
【００９７】
製造実施例１２
｛（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−チオフェン）−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（７）で合成した２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（５０ｍｇ）を結合させ、標題化合物（２６ｍｇ、収率：３８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７５（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９８（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４ＭＨｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６４２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９８】
実施例１２
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３０】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１２で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の低い標題化合物（６．２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．９７（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２ＭＨｚ），８．４０−８．４１（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５２０（Ｍ＋１）。
【００９９】
実施例１３
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３１】
実施例６の手法と同様に、２つの異性体を製造実施例１２で合成した化合物から分離した。分離した異性体から、比較的極性の高い標題化合物（５．８ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．８５−４．９３（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２ＭＨｚ），８．４０−８．４１（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５２０（Ｍ＋１）。
【０１００】
製造実施例１３
｛（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例５の手法と同様に、製造実施例４で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（８）で合成した２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２５ｍｇ）を結合させ、標題化合物（１０．５ｍｇ、収率：２０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１−１．４４（ｍ，９Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，６Ｈ），３．１２−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．９１−４．００（ｍ，４Ｈ），４．８６−４．９６（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），８．４６−８．４９（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６５４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０１】
実施例１４
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３２】
実施例３の手法と同様に、製造実施例１３で合成した化合物を用いて、標題化合物（８．８ｍｇ、収率：９３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．５５−２．６４（ｍ，６Ｈ），３．００−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．９２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），８．４８−８．５１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５３２（Ｍ＋１）。
【０１０２】
製造実施例１４
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステルの合成
（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ベンジルエステル（５４５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解し、それに、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０．１９ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（０．２３ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、その温度で３０分間撹拌した。３０分後、得られた白色固体塩を、セライト濾過で除去し、そして、蒸留水（２ｍＬ）中のナトリウムボロヒドリド（９６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を得られた透明な濾液に、更なる濃縮をせずに室温で加えた。室温で１時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下で蒸留した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、そして、１ＮのＨＣｌを加えて反応を停止させた。有機層を酢酸エチルで抽出し、そして、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物（４６８ｍｇ、収率：９０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６７−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｂ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）３３２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０３】
（２）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステルの合成
製造実施例４−（２）の手法と同様に、（１）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及び製造実施例３で合成した３，３−ジフルオロピペリジン−２，６−ジオン（８８０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１．８６ｇ、収率：８６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０１０４】
（３）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（２）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステル（３１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして、１０％Ｐｄ／Ｃ（３１ｍｇ、０．１当量）を、それに加えた。混合物を１気圧の水素ガス雰囲気下、１時間撹拌した。反応が完了した後、固体物質をセライト濾過によって除去し、粗製の標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
【０１０５】
製造実施例１５
［（Ｓ）−３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例５の手法と同様に、製造実施例１４で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，３−ジフルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び製造実施例１で合成した２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（６．６ｍｇ、収率：１３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７１−４．２２（ｍ，５Ｈ），４．８５−５．００（ｍ，２Ｈ），５．５２−５．５５（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６２６（Ｍ＋１）。
【０１０６】
実施例１５
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
【化３３】
実施例３の手法と同様に、製造実施例１５で合成した化合物を用いて、標題化合物（６．４ｍｇ、収率：９７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．５１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（Ｍ＋１）。
【０１０７】
製造実施例１６
３−フルオロ−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
（１）２−フルオロ−ペンタン二酸ジエチルエステルの合成
製造実施例３−（１）の手法と同様に、市販のブロモフルオロ酢酸エチルエステル（７．１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１．８６ｇ、収率：３０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５−１．３７（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．３３（ｍ，４Ｈ），４．９３−５．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】
（２）４−カルバモイル−４−フルオロ−酪酸エチルエステルの合成
製造実施例３−（２）の手法と同様に、（１）項で合成した２−フルオロ−ペンタン二酸ジエチルエステル（２．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を用いて、粗製の標題化合物（２．２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１−１．３３（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．８９−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．９０−６．３２（ｂ，１Ｈ）。
【０１０９】
（３）３−フルオロ−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
製造実施例３−（３）の手法と同様に、（２）項で合成した４−カルバモイル−４−フルオロ−酪酸エチルエステル（２．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（７２０ｍｇ、収率：４４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．２７（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）１３２（Ｍ＋１）。
【０１１０】
製造実施例１７
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸イソプロピルエステルの合成
製造実施例４−（２）の手法と同様に、製造実施例１６で合成した３−フルオロ−ピペリジン−２，６−ジオン（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び製造実施例４−（１）で合成した（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸ｉ−プロピルエステル（７８．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いて、粗製の標題化合物（１３９ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０９−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．９９−５．３１（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）３９７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１１】
（２）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸イソプロピルエステルの合成
製造実施例４−（３）の手法と同様に、（１）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸イソプロピルエステル（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１０９ｍｇ、収率：７８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）３９９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１２】
（３）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
製造実施例４−（４）の手法と同様に、（２）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸イソプロピルエステル（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（５４ｍｇ、収率：６０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）３５７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１３】
製造実施例１８
［（Ｓ）−３−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例１７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（２）で合成した２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（４２ｍｇ、収率：６５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４１（ｄ，１８Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９１（ｍ，３Ｈ）５．４３−５．５５（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５９８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１４】
実施例１６
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３４】
実施例３の手法と同様に、製造実施例１８で合成した化合物を用いて、標題化合物（６．０ｍｇ、収率：１８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．００−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．８１−３．１１（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．９３（ｍ，４Ｈ），４．８４−５．１０（ｍ，３Ｈ）５．４８−５．６２（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４７６（Ｍ＋１）。
【０１１５】
製造実施例１９
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例１７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（５）で合成した２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（４９ｍｇ、収率：７９％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）６０８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１６】
実施例１７
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３５】
実施例３の手法と同様に、製造実施例１９で合成した化合物を用いて、標題化合物（１５ｍｇ、収率：３５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．１７−３．１４（ｍ，９Ｈ），３．７０−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．８６−４．８７（ｍ，３Ｈ）５．４３−５．５５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４８６（Ｍ＋１）。
【０１１７】
製造実施例２０
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例１７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（７）で合成した２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１３ｍｇ、収率：１５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）６２４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１８】
実施例１８
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン塩酸塩の合成
【化３６】
実施例３の手法と同様に、製造実施例２０で合成した化合物を用いて、標題化合物（１．４ｍｇ、収率：１２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．２−２．３（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５０２（Ｍ＋１）。
【０１１９】
製造実施例２１
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例１７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（１）で合成した２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１５ｍｇ、収率：１８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）５８４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２０】
実施例１９
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３７】
実施例３の手法と同様に、製造実施例２１で合成した化合物を用いて、標題化合物（２．３ｍｇ、収率：１８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ０．９５−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，５Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４６２（Ｍ＋１）。
【０１２１】
製造実施例２２
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−ピリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例１７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（４）で合成した２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（５５ｍｇ、収率：６５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）６１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２２】
実施例２０
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３８】
実施例３の手法と同様に、製造実施例２２で合成した化合物を用いて、標題化合物（１２ｍｇ、収率：２４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３０−３．２１（ｍ，８Ｈ），３．３７−４．２０（ｍ，５Ｈ），５．００（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２３】
製造実施例２３
３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
無水酢酸を市販の２−メチルグルタル酸（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、室温で加え、そして、混合物を還流下、６０℃、８時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣで確認した後、残留無水酢酸を減圧下で蒸留した。濃縮した化合物をテトラヒドロフランに溶解し、そしてアンモニア水溶液（１．７ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を、それに、０℃でゆっくりと加え、次いで室温で８時間撹拌した。反応が完了した後、残留アンモニア水溶液を減圧下で除去し、そして無水酢酸を加え、次いで、６０℃、８時間還流した。残留無水酢酸を減圧下で除去した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物（６８２ｍｇ、収率：７８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．７７（１Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）１２８（Ｍ＋１）。
【０１２４】
製造実施例２４
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステルの合成
製造実施例４−（２）の手法と同様に、製造実施例２３で合成した３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び製造実施例１４‐（１）で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル（１０７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１２９ｍｇ、収率：８８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７８−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．８５（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．２３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４４１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２５】
（２）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステル（２１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ、０．１当量）をそれに加え、次いで、１気圧の水素ガス雰囲気下で、１時間撹拌した。反応が完了した後、チャコール上のＰｄをセライト濾過で除去した。残留物を分取型ＴＬＣで精製し、標題化合物（５９ｍｇ、収率：３５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２８（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．８７（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．４４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）３５１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２６】
製造実施例２５
［（Ｓ）−１−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例２４で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（７）で合成した２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（４７ｍｇ、収率：８８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．９４（ｍ，５Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）６１８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２７】
実施例２１
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン・塩酸塩の合成
【化３９】
実施例３の手法と同様に、製造実施例２５で合成した化合物を用いて、標題化合物（２３ｍｇ、収率：６５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２３−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．７２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４９６（Ｍ＋１）。
【０１２８】
製造実施例２６
３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンの合成
（１）２−メチル−コハク酸の合成
市販のメチルコハク酸ジメチル（１．５７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒（３：１）の溶解し、そして水酸化リチウム（４ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、そして、還流下、４０℃、２日間撹拌した。反応の完結をＴＬＣで確認した後、残留物を減圧下で蒸留し、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２１−１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１２９】
（２）３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオンの合成
製造実施例２３の手法と同様に、（１）項で合成した２−メチル−コハク酸を用いて標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．１９−１．２９（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
製造実施例２７
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−酪酸の合成
（１）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステルの合成
製造実施例４−（２）の手法と同様に、製造実施例２６合成した３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び製造実施例１４−（１）で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、粗製の標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｂ，１Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４２７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３１】
（２）（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−酪酸の合成
製造実施例２３−（２）の手法と同様に、（１）項で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−酪酸ベンジルエステル（２１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）３３７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３２】
製造実施例２８
［（Ｓ）−３−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造実施例６の手法と同様に、製造実施例２７で合成した（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−酪酸（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び製造実施例２−（２）で合成した２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（７４ｍｇ）を定量的に得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．４２（ｍ，１８Ｈ），２．２７−２．９２（ｍ，５Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６３−４．５９（ｍ，５Ｈ），４．８２−４．８６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）５７８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３３】
実施例２２
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピロリジン−２，６−ジオン・塩酸塩の合成
【化４０】
実施例３の手法と同様に、製造実施例２８で合成した化合物を用いて、標題化合物（３２ｍｇ、収率：６１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２６−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．８６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｅ）４５６（Ｍ＋１）。
【０１３４】
実験実施例１
ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性のアッセイ
セリンプロテアーゼとして知られているジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）を公知の方法（Ｔａｎａｋａ Ｔ． ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９４）９１，３０８２−３０８６）の改良で得、それは、クローニング、バキュロウイルス（Ｂａｃｕｌｏ ｖｉｒｕｓ）の使用による精製、及び活性化工程を含む。ＤＰＰ−ＩＶは、次の様な候補阻害剤の薬学的有効性を評価するために用いられた。クローン化ＤＰＰ−ＩＶをバキュロウイルスで発現させ、それをニッケルカラムで精製し、その後、透析にかけた。実施例で合成された阻害剤は、蛍光基質、Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用いて、そのＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を評価した。酵素反応は、２５℃において、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）及び７．１ｎＭのＤＰＰ−ＩＶ濃度を含有する緩衝溶液内で１００μＭのＡｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用いて、さまざまな濃度の阻害剤に対して行われた。阻害剤のＩＣ５０値は、酵素反応１時間後に、蛍光スペクトロメーター内で発生された蛍光量を測定し、その後、全酵素反応の５０％阻害を示す阻害剤濃度を計算して求めた。蛍光スペクトロメーターとしては、Ｓｐｅｃｔｒａ ＭＡＸ ＧｅｍｉｎｉＸＳ蛍光スペクトロメーター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏ．製）を用い、励起及び発光波長は、４００ｎｍ、５０５ｎｍにそれぞれ設定した。得られた結果を以下の表１に要約する。
【表１】
【０１３５】
実験実施例２
ＤＰＰ−ＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの阻害活性のアッセイ
実施例１〜２２の幾つかの化合物及び公知のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のＤＰＰ酵素選択性を比較するために、これらの評価化合物の酵素阻害活性を次の通りに測定した。
【０１３６】
−ＤＰＰ−ＩＩ阻害活性の測定
ＤＰＰ−ＩＩを入手し、精製した。基剤としてのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用いて、以下の表２に記載されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、ＤＰＰ−ＩＩ阻害活性について評価された。酵素反応は、室温で、５０ｍＭの酢酸（ｐＨ４．５）を含む緩衝溶液中、ＤＰＰ−ＩＩ（０．０１８μｇ）及び１００μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用い、さまざまな濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に対して行われた。阻害剤のＩＣ５０値は、６０分間蛍光スペクトロメーターを用いて反応速度を追跡し、そして、ＴａｂｌｅＣｕｒｖｅ ２Ｄ（ｖ５．０１）を用いた結果を分析して求められた。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれ４０５ｎｍ及び５０５ｎｍの励起及び発光波長での蛍光スペクトロメーターを用いて解析した。
【０１３７】
‐ＤＰＰ−ＶＩＩＩ阻害活性の測定
ＤＰＰ−ＶＩＩＩを入手し、精製した。基剤としてのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用いて、以下の表２に記載されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、ＤＰＰ−ＶＩＩＩ阻害活性について評価された。酵素反応は、室温で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含む緩衝溶液中、ＤＰＰ−ＶＩＩＩ（０．００４９μｇ）及び１００μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用い、さまざまな濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に対して行われた。阻害剤のＩＣ５０値は、６０分間蛍光スペクトロメーターを用いて反応速度を追跡し、そして、ＴａｂｌｅＣｕｒｖｅ ２Ｄ（ｖ５．０１）を用いて得られた結果を分析して求められた。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれ４０５ｎｍ及び５０５ｎｍの励起及び発光波長での蛍光スペクトロメーターを用いて分析した。
【０１３８】
‐ＤＰＰ−ＩＸ阻害活性の測定
ＤＰＰ−ＩＸを入手し、精製した。基剤としてのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用いて、以下の表２に記載のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、ＤＰＰ−ＩＸ阻害活性について評価された。酵素反応は、室温で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含む緩衝溶液中、ＤＰＰ−ＩＸ（２００ｎｇ）及び１００μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用い、さまざまな濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に対して行われた。阻害剤のＩＣ５０値は、蛍光スペクトロメーターを用いて反応速度の時間追跡を行い、そして、ＴａｂｌｅＣｕｒｖｅ ２Ｄ（ｖ５．０１）を用いて結果を分析して求められた。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれ４０５ｎｍ及び５０５ｎｍの励起及び発光波長での蛍光スペクトロメーターを用いて分析した。
【０１３９】
得られたアッセイ結果を、以下の表２にまとめた。
【表２】
ａ．参照：本出願者に譲渡された国際公開第０６／１０４３５６号；
ｂ．ＩＤＦ、２００６で公開されたデータ；
ｃ．Ｋｉｍ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００５，４８，１４１−１５１；
【０１４０】
表２の結果から見られるように、本発明の化合物は、国際公開第０６／１０４３５６号のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と比較して、ＤＰＰ−ＩＶに対する優れた選択性を示した。これらの結果は、前述の通り、副反応による化合物の潜在的な毒性を最小化できることを示唆している。
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
前述の説明から明らかな通り、本発明に記載の新規化合物はＤＰＰ−ＩＶの活性を阻害し、それ故、インスリンの分泌を促進し、結果として血中のグルコースレベルを低下させる。従って、これらの化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ関連の疾病、例えば、糖尿病（特にＩＩ型）、肥満症などの治療又は予防のために使用できる。
【０１４２】
本発明の好ましい実施態様は、説明目的のために開示されたものではあるが、当業者は、さまざまな改良、追加及び代替が、付随する特許請求の範囲で開示される本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、可能であることは理解するであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で表わされる化合物であって：
【化１】
ここで、
Ａは、式２の置換基：
【化２】
ここで、
Ｒ１は、水素又はＣＦ３であり；そして Ｒ２は、水素、置換又は無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換又は無置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は無置換Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換Ｃ４−Ｃ８アリール及び置換又は無置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリールから成る群から選択され；及び
式３の置換基：
【化３】
ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される；
から選択され；
Ｂは、式４の置換基：
【化４】
ここで
Ｘは、−ＣＲ４Ｒ５−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ４及びＲ５の内少なくとも１つがヒドロキシであるという条件で、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
ｎは０又は１であり；
式５の置換基：
【化５】
ここで、
Ｘは、−ＣＲ１０Ｒ１１−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１の内少なくとも１つはヒドロキシである条件で、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｙは、酸素又は硫黄であり；
式６の置換基：
【化６】
ここで、
Ｘは、−ＣＲ１５Ｒ１６−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ１５及びＲ１６の内少なくとも１つがヒドロキシである条件で、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｚが酸素であるとき、Ｒ１９は存在しないという条件で、Ｚは、−ＣＨ−又は酸素であり；そして、
Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；及び
式７の置換基：
【化７】
ここで、
Ｘは、−ＣＲ２０Ｒ２１−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ２０及びＲ２１に内少なくとも１つがヒドロキシであるという条件で、Ｒ２０及びＲ２１は、互いに独立に、 水素又はヒドロキシであり、
Ｒ２２は、置換又は無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
から成る群から選択される；
化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールが置換されるとき、置換基がＣ１−Ｃ１０アルキル又はハロゲンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ハロゲンがフッ素であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式１におけるＡは、式２で表わされる置換基であり、ここで、Ｒ１は、水素又はＣＦ３であり、そしてＲ２は、水素及びＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アリール及びＣ３−Ｃ７ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、それぞれは、場合により、ハロゲンで置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、無置換又はハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、又は無置換若しくはハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリールであるとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾジリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピリジノン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリダジノン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン及びアゼピンから成る群から選択されるいずれか１つであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、トリフルオロメチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ピリジン、フラン、メトキシエチル、チオフェン及び４−フルオロフェニルから成る群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式１におけるＢは、式４で表わされる置換基であり、ここで、Ｘは、−（ＣＨ−ＯＨ）−又は−ＣＯ−であり、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、水素、フルオロ、及び無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が式１ａの化合物であり：
【化８】
ここで、Ａ及びＢは式１で定義された通りである；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下記の化合物から成る群から選択されるいずれか１つであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−２，６−ジオン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピロリジン−２，６−ジオン
【請求項１０】
請求項１の式１の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を含む、ジぺプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）を阻害するための医薬組成物。
【請求項１１】
ＤＰＰ−ＩＶ関連の疾病を治療する、又は予防することを目的とするものであることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＤＰＰ−ＩＶ関連の疾病が、糖尿病又は肥満症であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１】
式１で表わされる化合物であって：
【化１】
ここで、
Ａは、式２の置換基：
【化２】
ここで、
Ｒ１は、水素又はＣＦ３であり；そして Ｒ２は、水素、置換又は無置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換又は無置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は無置換Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換Ｃ４−Ｃ８アリール及び置換又は無置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリールから成る群から選択され；及び
式３の置換基：
【化３】
ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される；
から選択され；
Ｂは、式４の置換基：
【化４】
ここで
Ｘは、−ＣＲ４Ｒ５−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ４及びＲ５の内少なくとも１つがヒドロキシであるという条件で、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
ｎは０又は１であり；
式５の置換基：
【化５】
ここで、
Ｘは、−ＣＲ１０Ｒ１１−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１の内少なくとも１つはヒドロキシである条件で、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｙは、酸素又は硫黄であり；
式６の置換基：
【化６】
ここで、
Ｘは、−ＣＲ１５Ｒ１６−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ１５及びＲ１６の内少なくとも１つがヒドロキシである条件で、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり；
Ｚが酸素であるとき、Ｒ１９は存在しないという条件で、Ｚは、−ＣＨ−又は酸素であり；そして、
Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；及び
式７の置換基：
【化７】
ここで、
Ｘは、−ＣＲ２０Ｒ２１−又は−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ２０及びＲ２１に内少なくとも１つがヒドロキシであるという条件で、Ｒ２０及びＲ２１は、互いに独立に、 水素又はヒドロキシであり、
Ｒ２２は、置換又は無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
から成る群から選択される；
化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールが置換されるとき、置換基がＣ１−Ｃ１０アルキル又はハロゲンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ハロゲンがフッ素であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式１におけるＡは、式２で表わされる置換基であり、ここで、Ｒ１は、水素又はＣＦ３であり、そしてＲ２は、水素及びＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アリール及びＣ３−Ｃ７ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、それぞれは、場合により、ハロゲンで置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、無置換又はハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、又は無置換若しくはハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリールであるとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾジリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピリジノン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリダジノン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン及びアゼピンから成る群から選択されるいずれか１つであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、トリフルオロメチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ピリジン、フラン、メトキシエチル、チオフェン及び４−フルオロフェニルから成る群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式１におけるＢは、式４で表わされる置換基であり、ここで、Ｘは、−（ＣＨ−ＯＨ）−又は−ＣＯ−であり、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、水素、フルオロ、及び無置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が式１ａの化合物であり：
【化８】
ここで、Ａ及びＢは式１で定義された通りである；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下記の化合物から成る群から選択されるいずれか１つであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｒ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（２Ｓ）−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−（６Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−シクロブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−４−オキソ−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−オキソ−ブチル｝−５，５−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−２，６−ジオン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フラン−２−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２−チオフェン−３−イル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン
１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピロリジン−２，６−ジオン
【請求項１０】
請求項１の式１の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を含む、ジぺプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）を阻害するための医薬組成物。
【請求項１１】
ＤＰＰ−ＩＶ関連の疾病を治療する、又は予防することを目的とするものであることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＤＰＰ−ＩＶ関連の疾病が、糖尿病又は肥満症であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【公表番号】特表２０１１−５０７８３２（Ｐ２０１１−５０７８３２Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９３０６（Ｐ２０１０−５３９３０６）
【出願日】平成２０年１２月１９日（２００８．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００７５４３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８２１３４
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０７２７４７７７）エルジー ライフ サイエンス リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１９日（２００８．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００７５４３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８２１３４
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０７２７４７７７）エルジー ライフ サイエンス リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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