説明

スタウロスポリンを含む組み合わせ

本発明は、ＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤とヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)の医薬的組み合わせでの、骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病、およびまた固形腫瘍の処置に関する。これはまた、上記の疾患または悪性腫瘍の処置のためのヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤の医薬的組み合わせの使用、および、疾患または悪性腫瘍の処置用医薬の製造のためのこのような医薬組成物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病、特に急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、およびまた例えば結腸直腸癌(ＣＲＣ)および非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)のような固形腫瘍を、ＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)の医薬的組み合わせで処置する方法に関する。上記の疾患または悪性腫瘍を処置するためのヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤の医薬的組み合わせの使用、およびこのような医薬組成物の、これらの疾患または悪性腫瘍処置用医薬の製造のための使用にも関する。
【０００２】
本発明により、驚くべきことに、ＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤とヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)の組み合わせが、それらが骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病、特に急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、およびまた例えば結腸直腸癌(ＣＲＣ)および非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)のような固形腫瘍の処置に特に有用となるような、治療特性を有することが、判明した。
【０００３】
本発明の組み合わせでの使用に特に興味深いＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤は、式
【化１】

(ここで、(II)は化合物(Ｉ)の部分的水素化誘導体である)

【化２】


〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
【０００４】
ｎおよびｍは、互いに独立して、０(０を含む)から４まで(４を含む)の数字であり；
ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、０(０を含む)から４まで(４を含む)の数字であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、水素、−Ｏ−、３０個までの炭素原子を有するアシル、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、いずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、３０個までの炭素原子を有するアシルであり、ここで、Ｒ４はまた存在していなくてよい；
またはＲ３が３０個までの炭素原子を有するアシルであるとき、Ｒ４はアシルではなく；
ｐは、Ｒ４が存在しないとき０であり、またはＲ３およびＲ４の両方が存在し、いずれも上記のラジカルの１個であるとき１であり；
Ｒ５は水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカルであるか、またはいずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
【０００５】
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はアシルまたは−(低級アルキル)−アシル、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子とヒドロキシ；Ｏ；または水素と低級アルコキシを意味し；
Ｚは水素または低級アルキルを意味し；
そして波線により特徴付けられる２個の結合のいずれも環Ａで存在せず、４個の水素原子で置換されており、そして環Ｂの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる２個の結合は環Ｂで存在せず、合計４個の水素原子で置換されており、そして環Ａの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂの両方の４個の波線が存在せず、合計８個の水素原子で置換されている。〕
のスタウロスポリン誘導体、または、少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、その塩である。
【０００６】
前記および後記で使用する一般的用語および定義は、好ましくはスタウロスポリン誘導体について、下記の意味を有する：
接頭語“低級”は、関連するラジカルが、好ましくは最大７個まで(７個を含む)の炭素原子、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を含むことを示す。
【０００７】
低級アルキルは、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、およびまたペンチル、ヘキシル、またはヘプチルである。
【０００８】
非または置換アルキルは、非置換、または、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、Ｃ６−Ｃ１４アリール、例えばフェニルまたはナフチル、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、例えば低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシまたはフェニルオキシ、エステル化ヒドロキシ、例えば低級アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、例えば低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、置換メルカプト、例えば低級アルキルチオ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、例えば低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えばＮ−低級アルキルカルバモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、置換スルホ、例えば低級アルカンスルホニルまたは低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換アミノスルホニル、例えばＮ−低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルにより置換されている、好ましくはＣ１−Ｃ２０アルキル、とりわけ低級アルキル、典型的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００９】
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素または塩素である。
エーテル化ヒドロキシはとりわけ低級アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ、例えばフェニルオキシ、またはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシである。
【００１０】
エステル化ヒドロキシは好ましくは低級アルカノイルオキシまたはＣ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシである。
【００１１】
モノ−もしくはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキル、低級アルカノイルまたはＣ６−Ｃ１２アリールカルボニルでモノ置換またはジ置換されたアミノである。
【００１２】
置換メルカプトは、とりわけ低級アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１４アリールチオ、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルチオ、低級アルカノイルチオまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルカノイルチオである。
【００１３】
エステル化カルボキシはとりわけ低級アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシカルボニルまたはＣ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニルである。
【００１４】
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、とりわけ低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルでＮ−モノ置換またはＮ,Ｎ−ジ置換されたカルバモイルである。
【００１５】
置換スルホニルは、とりわけＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、例えばトルエンスルホニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカンスルホニルまたは低級アルカンスルホニルである。
【００１６】
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換アミノスルホニルは、とりわけ低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルでＮ−モノ置換またはＮ,Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニルである。
【００１７】
Ｃ６−Ｃ１４アリールは、６個から１４個の炭素原子を環系に有するアリールラジカル、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはインデニルであり、これらは非置換であるか、またはとりわけハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、フェニルまたはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル、またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルで置換されている。
【００１８】
指数ｎおよびｍは、いずれも好ましくは１、２またはとりわけ０である。一般に、ｎおよびｍがいずれも０(零)である式(Ｉ)の化合物がとりわけ好ましい。
【００１９】
非環式置換基で置換され、好ましくは最大１８個、とりわけ最大１２個、そして原則として７個を超えない炭素原子を有する、２９個までの炭素原子を有する、脂肪族炭水化物ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、飽和または不飽和であってよく、特に非置換であるか、または非環式置換基で置換されている、直鎖または分枝鎖低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニルまたは低級アルキニルラジカル置換基である。
【００２０】
低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、およびまたｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびｎ−ヘプチルであり；低級アルケニルは、例えば、アリル、プロペニル、イソプロペニル、２−もしくは３−メタリルおよび２−もしくは３−ブテニルであり；低級アルカジエニルは、例えば、１−ペンタ−２,４−ジエニルであり；低級アルキニルは、例えば、プロパルギルまたは２−ブチニルである。対応する不飽和ラジカルにおいて、二重結合はとりわけ遊離結合価に対して、α位より高次に位置する。置換基は、とりわけ本明細書でＲ０の置換基として下記に定義のアシルラジカル、好ましくは遊離またはエステル化カルボキシ、例えばカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル、シアノまたはジ−低級アルキルアミノである。
【００２１】
いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する炭素環式または炭素環式−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、とりわけ、芳香族性、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族または芳香族性−脂肪族ラジカルであり、これは非置換形であるか、またはＲ０の置換基として下記に定義のラジカルで置換されている。芳香族性ラジカル(アリールラジカル)Ｒ３またはＲ４は、最もとりわけフェニル、またナフチル、例えば１−もしくは２−ナフチル、ビフェニリル、例えばとりわけ４−ビフェニリル、およびまたアントリル、フルオレニルおよびアズレニル、ならびにそれらの１個またはそれ以上の飽和環を有する芳香族性類似体であり、これは非置換形であるか、またはＲ０の置換基として下記に定義のラジカルで置換されている。
【００２２】
好ましい芳香族性−脂肪族ラジカルは、アリール−低級アルキル−およびアリール−低級アルケニルラジカル、例えばベンジル、フェネチル、１−、２−もしくは３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル)、トリチル、およびシンナミル、およびまた１−もしくは２−ナフチルメチルのような、例えば末端フェニルラジカルを有するフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルケニルである。低級アルキルのような非環式ラジカルを担持するアリールラジカルにおいいて、様々な位置にメチルラジカルを有する、ｏ−、ｍ−およびｐ−トリルおよびキシリルラジカルを特記する。
【００２３】
２９個までの炭素原子を有する環状脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、とりわけ置換されているか、または好ましくは非置換のモノ−、ビ−または多環式シクロアルキル−、シクロアルケニル−またはシクロアルカジエニルラジカルである。最大１４個、とりわけ１２個の環炭素原子を有し、かつ３−から８−、好ましくは５−から７−、および最もとりわけ６−員環のラジカルが好ましく、これらはまた１個またはそれ以上の、例えば１個の、脂肪族炭化水素ラジカル、例えば上記のもの、とりわけ低級アルキルラジカルまたは他の環状脂肪族ラジカルを置換基として有し得る。好ましい置換基は、下記でＲ０について挙げた非環式置換基である。
【００２４】
２９個までの炭素原子を有する環状脂肪族−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、非環式ラジカル、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有するもの、例えばとりわけメチル、エチル、およびビニルが、１個またはそれ以上の上記で定義の環状脂肪族ラジカルを担持するものである。シクロアルキル−低級アルキルラジカル、ならびに環が不飽和であるおよび／または鎖で不飽和であるが、非芳香族性である、および鎖の末端炭素原子に環を担持するその類似体を特記できる。好ましい置換基は、下記でＲ０について挙げた非環式置換基である。
【００２５】
各々２０個までの炭素原子を有し、かつ各々９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０はとりわけ芳香族性特性の、単環式であるが、二−もしくは多環式、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキシアザ−、ジアザ−、トリアザ−またはテトラアザ環式ラジカル、ならびに部分的に、または最もとりわけ完全に飽和されているこのタイプのヘテロ環式ラジカルであり、こえらのラジカルは−必要であれば−さらにおそらく環式、炭素環式またはヘテロ環式ラジカルを担持するおよび／またはおそらく官能基、好ましくは脂肪族炭化水素ラジカルの置換基として上記のもので、モノ−、ジ−またはポリ置換されている。最もとりわけそれらは、窒素、酸素または硫黄原子を有する非置換もしくは置換単環式ラジカル、例えば２−アジリジニル、およびとりわけこのタイプの芳香族性ラジカル、例えばピリル、例えば２−ピリルもしくは３−ピリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル；類似の二環式酸素、硫黄または窒素原子を有するラジカル、例えばインドリル、典型的に２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的に２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、またはベンゾチエニル、典型的に２−もしくは３−ベンゾチエニル；好ましい数個のヘテロ原子を有する単環式および二環式ラジカルは、例えば、イミダゾリル、典型的に２−もしくは４−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、またはチアゾリル、典型的に２−チアゾリル、およびベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、またはキナゾリニル、典型的に２−キナゾリニルである。適当に、部分的に、とりわけ、完全に飽和された類似のラジカルもまた考慮され、例えば２−テトラヒドロフリル、２−もしくは３−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジル、およびまた２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルラジカルである。これらのラジカルはまた１個またはそれ以上の非環式、炭素環式またはヘテロ環式ラジカル、とりわけ上記のモノを担持し得る。ヘテロ環式ラジカルＲ３またはＲ４の遊離原子価は、それらの炭素原子に由来しなければならない。ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＲ０について挙げた置換基の１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個で置換されていてよい。
【００２６】
ヘテロ環式−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、１個、２個またはそれ以上のヘテロ環式ラジカル、例えば前段落に挙げたものを担持する、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する、とりわけ低級アルキルラジカル、例えば上記のものであり、該ヘテロ環式環は、またその窒素原子の１個により脂肪族に結合している可能性がある。好ましいヘテロ環式−脂肪族ラジカルＲ１は、例えば、イミダゾール−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−(モルホリン−４−イル)エチルおよびまたピリド−３−イルメチルである。ヘテロシクリル非置換であるか、またはＲ０について挙げた置換基の１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個で置換されていてよい。
【００２７】
各々２０個までの炭素原子を有し、かつ各々１０個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、１個、２個またはそれ以上の炭素原子の代わりに、同一または異なるヘテロ原子、例えばとりわけ酸素、硫黄、および窒素を含む、脂肪族ラジカルである。
【００２８】
ヘテロ脂肪族ラジカルＲ１のとりわけ好ましい配置は、１個またはそれ以上の炭素原子が、好ましくは直鎖アルキル中で、好ましくは互いに数個の(とりわけ２個の)炭素原子で中断されるように酸素原子で置換されているオキサ−アルキルラジカルであり、必要であれば多反復基(Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−)ｑ(ここで、ｑ＝１から７である)である。
【００２９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０としてとりわけ好ましいのは、アシル以外に、低級アルキル、特にメチルまたはエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、とりわけメトキシカルボニルメチルまたは２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル；カルボキシ−低級アルキル、とりわけカルボキシメチルまたは２−カルボキシエチル；またはシアノ−低級アルキル、とりわけ２−シアノエチルである。
【００３０】
３０個までの炭素原子を有するアシルラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、必要であれば官能的に修飾されたカルボン酸、有機スルホン酸または、必要であればエステル化されているリン酸、例えばピロ−もしくはオルトリン酸に由来する。
【００３１】
必要であれば官能的に修飾されたカルボン酸由来の、Ａｃ１と命名したアシルは、とりわけ部分式Ｙ−Ｃ(＝Ｗ)−｛式中、Ｗは酸素、硫黄またはイミノであり、そしてＹは水素、２９個までの炭素原子を有するヒドロカルビルＲ０、ヒドロカルビルオキシＲ０−Ｏ−、アミノ基または置換アミノ基である｝のもの、とりわけ式Ｒ０ＨＮ−またはＲ０Ｒ０Ｎ−｛式中、Ｒ０ラジカルは、互いに同一または異なっていてよい｝を有するものである。
【００３２】
ヒドロカルビル(炭化水素ラジカル)Ｒ０は、２９個までの炭素原子を有する、とりわけ１８個までの、および好ましくは１２個までの炭素原子を有する、非環式(脂肪族)、炭素環式または炭素環式−非環式炭化水素ラジカルであり、飽和または不飽和、非置換または置換されている。１個、２個またはそれ以上の炭素原子の代わりに、同一または異なるヘテロ原子、例えばとりわけ酸素、硫黄、および窒素を非環式および／または環部分に含み得る；後者の場合、ヘテロ環式ラジカル(ヘテロシクリルラジカル)またはヘテロ環式−非環式ラジカルと呼ぶ。
【００３３】
不飽和ラジカルは、１個またはそれ以上の、とりわけ連続したおよび／または分離した、多重結合(二重または三重結合)を有するものである。環状ラジカルなる用語はまた、隣接した二重結合を有する芳香族性および非芳香族性ラジカル、例えば最大数の非累積的二重結合を含む、少なくとも１個の６−員炭素環式または５−から８−員ヘテロ環式環も含む。少なくとも１個の環が６−員芳香環(すなわちベンゼン環)として存在する炭素環式ラジカルはまたアリールラジカルとして定義される。
【００３４】
非環式非置換炭化水素ラジカルＲ０は、とりわけ直鎖または分枝鎖低級アルキル−、低級アルケニル−、低級アルカジエニル−または低級アルキニルラジカルである。低級アルキルＲ０は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、およびまたｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびｎ−ヘプチル；低級アルケニルは、例えば、アリル、プロペニル、イソプロペニル、２−もしくは３−メタリルおよび２−もしくは３−ブテニル；低級アルカジエニルは、例えば、１−ペンタ−２、４−ジエニル；低級アルキニルは、例えば、プロパルギルまたは２−ブチニルである。対応する不飽和ラジカルにおいて、二重結合はとりわけ遊離原子価に対して、α位より高次に位置する。
【００３５】
炭素環式炭化水素ラジカルＲ０はとりわけ単−、二−または多環式シクロアルキル−、シクロアルケニル−またはシクロアルカジエニルラジカルまたは対応するアリールラジカルである。最大１４個、とりわけ１２個の環−炭素原子を有し、かつ３−から８−、好ましくは５−から７−、および最もとりわけ６−員環が好ましく、これらはまた１個またはそれ以上、例えば２個の非環式ラジカル、例えば上記のもの、とりわけ低級アルキルラジカルまたは他の炭素環式ラジカルを担持できる。炭素環式−非環式ラジカルは、１個またはそれ以上の、上記の炭素環式の、必要であれば芳香族性である、ラジカルを担持する、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する、非環式ラジカル、例えばとりわけメチル、エチルおよびビニルである。シクロアルキル−低級およびアリール−低級アルキルラジカル、ならびに環が不飽和であるおよび／または鎖で不飽和である、および鎖の末端炭素原子に環を担持するその類似体を特記できる。
【００３６】
シクロアルキルＲ０は、最もとりわけ３個から１０個まで(１０個を含む)の炭素原子を有し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、ならびにビシクロ[２,２,２]オクチル、２−ビシクロ[２,２,１]ヘプチル、およびアダマンチルであり、これらはまた１個、２個またはそれ以上の、例えば低級、アルキルラジカル、とりわけメチルラジカルで置換されていてよい；シクロアルケニルは例えば１−、２−または３−位に二重結合を有する既に上記で上げた単環式シクロアルキルラジカルの一つである。シクロアルキル−低級アルキルまたは−低級アルケニルは、例えば上記のシクロアルキルラジカルの一つで置換されている−メチル、−１−もしくは−２−エチル、−１−もしくは−２−ビニル、−１−、−２−もしくは−３−プロピルまたは−アリルであり、これらの置換直鎖の最後での置換が好ましい。
【００３７】
アリールラジカルＲ０は、最もとりわけフェニル、またナフチル、例えば１−もしくは２−ナフチル、ビフェニリル、例えばとりわけ４−ビフェニリル、およびまたアントリル、フルオレニルおよびアズレニル、ならびに１個またはそれ以上の飽和環を有するそれらの芳香族性類似体である。好ましいアリール−低級アルキルおよび−低級アルケニルラジカルは、例えば、例えばベンジル、フェネチル、１−、２−、または３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル)、トリチル、およびシンナミル、およびまた１−もしくは２−ナフチルメチルのような、末端フェニルラジカルを有するフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルケニルである。アリールは、非置換または置換されていてよい。
【００３８】
ヘテロ環式−非環式ラジカルを含むヘテロ環式ラジカルは、とりわけ芳香族性特性の、単環式だけでなく、また二−もしくは多環式、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキシアザ−、ジアザ−、トリアザ−またはテトラアザ環式ラジカル、ならびに、対応する部分的に、または最もとりわけ完全に飽和されているこのタイプのヘテロ環式ラジカル；必要であれば、例えば上記の炭素環式またはアリールラジカルと同様、これらのラジカルは、さらに環式、炭素環式またはヘテロ環式ラジカルを担持できおよび／または官能基でモノ−、ジ−、またはポリ置換されていてよい。ヘテロ環式−非環式ラジカルの非環式部分は、例えば対応する炭素環式−非環式ラジカルについて示した意味を有する。最もとりわけそれらは、窒素、酸素または硫黄原子を有する非置換もしくは置換単環式ラジカル、例えば２−アジリジニル、およびとりわけこのタイプの芳香族性ラジカル、例えばピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル；類似の酸素、硫黄または窒素原子を有する二環式ラジカルは、例えば、インドリル、典型的に２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的に２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、またはベンゾチエニル、典型的に２−もしくは３−ベンゾチエニル；数個のヘテロ原子を有する好ましい単環式および二環式ラジカルは、例えば、イミダゾリル、典型的に２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、またはチアゾリル、典型的に２−チアゾリル、およびベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、またはキナゾリニル、典型的に２−キナゾリニルである。適当に、部分的に、とりわけ、完全に飽和された類似のラジカルもまた考慮され、例えば、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−もしくは３−ピロリジル、２−、３−もしくは４−ピペリジル、およびまた２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニル、およびＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルラジカルである。これらのラジカルはまた１個またはそれ以上の環式、炭素環式またはヘテロ環式ラジカル、とりわけ上記のものを担持し得る。ヘテロ環式−非環式ラジカルは、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する非環式ラジカル、例えば上記のものに由来し、そして、１個、２個またはそれ以上のヘテロ環式ラジカル、例えば上記のものを担持でき、該環またその窒素原子の１個により脂肪族に結合している可能性がある。
【００３９】
既に記載した通り、ヒドロカルビル(ヘテロシクリルを含む)は、１個、２個またはそれ以上の同一または異なる置換基(官能基)で置換し得る；１個またはそれ以上の下記の置換基を考慮し得る：低級アルキル；遊離、エーテル化およびエステル化ヒドロキシル基；カルボキシ基およびエステル化カルボキシ基；メルカプト−および低級アルキルチオ−および、必要であれば、置換されているフェニルチオ基；ハロゲン原子、典型的に塩素およびフッ素であるが、臭素およびヨウ素でもある；ハロゲン−低級アルキル基；ホルミル(すなわちアルデヒド)およびケト基の形で、また、対応するアセタールまたはケタールで存在する、オキソ基；アジド基；ニトロ基；シアノ基；１級、２級および好ましくは３級アミノ基、アミノ−低級アルキル、モノ−もしくはジ置換アミノ−低級アルキル、慣用の保護基(とりわけ低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)で保護されている１級または２級アミノ基、低級アルキレンジオキシ、およびまた遊離または官能的に修飾されたスルホ基、典型的にスルファモイルまたは、遊離形または塩として存在するスルホ基。ヒドロカルビルラジカルはまた、遊離であるか、１個またはそれ以上の置換基を担持できるカルバモイル、ウレイドまたはグアニジノ基、ならびにシアノ基を担持し得る。上記の“基”の使用は、また、個々の基も包含すると取るべきである。
【００４０】
ハロゲン−低級アルキルは、好ましくは１個から３個のハロゲン原子を含む；好ましいのは、トリフルオロメチルまたはクロロメチルである。
【００４１】
ヒドロカルビルに置換基として存在するエーテル化ヒドロキシル基は、例えば、低級アルコキシ基、典型的にメトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポキシ−、ブトキシ−、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、これはまた、とりわけ(ｉ)ヘテロシクリルで(ここで、ヘテロシクリルは好ましくは４個から１２個の環原子を有することができ、不飽和、または部分的にもしくは完全に飽和であってよく、モノ−もしくは二環式であり、窒素、酸素および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含んでよく、最もとりわけピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的に２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−もしくは３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−もしくは２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−もしくは４−テトラヒドロピラニル、１−、２−もしくは３−ピロリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジル、１−、２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである)；およびまた(ii)２,２,２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシまたは２−ヨードエトキシラジカルのように、とりわけ２位をハロゲン原子で、例えばモノ−、ジ−、またはポリ置換されまたは(iii)ヒドロキシでまたは(iv)２−メトキシエトキシラジカルのように、各々好ましくは、とりわけ２位をモノ置換されている低級アルコキシラジカルで、置換されていてよい。このようなエーテル化ヒドロキシル基は、また非置換もしくは置換フェノキシラジカルおよびフェニル−低級アルコキシラジカル、例えばとりわけベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、およびトリフェニルメトキシ(トリチルオキシ)、ならびにヘテロシクリルオキシラジカルであり、ここで、ヘテロシクリルは好ましくは４個から１２個の環原子を有し、不飽和または部分的にもしくは完全に飽和されていてよく、モノ−もしくは二環式であり、そして窒素、酸素、および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含んでいてよく、最もとりわけピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的に２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−もしくは４−テトラヒドロピラニル、１−、２−もしくは３−ピロリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジル、１−、２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである；例えばとりわけ２−もしくは４−テトラヒドロピラニルオキシである。
【００４２】
この文脈でのエーテル化ヒドロキシル基は、シリル化ヒドロキシル基、典型的に例えばトリ−低級アルキルシリルオキシ、典型的にトリメチルシリルオキシおよびジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ、またはフェニルジ−低級アルキルシリルオキシおよび低級アルキル−ジフェニルシリルオキシを含むと取る。
【００４３】
置換基としてヒドロカルビルに存在するエステル化ヒドロキシル基は、例えば、低級アルカノイルオキシである。
【００４４】
置換基としてヒドロカルビルに存在するカルボキシル基は、水素原子が上記のヒドロカルビルラジカル特性のものの一つ、好ましくは低級アルキル−もしくはフェニル−低級アルキルラジカルで置換されているものである；エステル化カルボキシル基の例は、低級アルコキシカルボニルまたは、必要であればフェニル部分を置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニル、とりわけメトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびベンジルオキシカルボニル基、ならびにラクトン化カルボキシル基である。
【００４５】
ヒドロカルビルの置換基としての１級アミノ基−ＮＨ２はまた、慣用の保護基により保護された形で存在し得る。２級アミノ基は、２個の水素原子の代わりに、ヒドロカルビルラジカル、好ましくは非置換のもの、典型的に上記のものの一つ、とりわけ低級アルキルを担持し、また、保護された形でも存在し得る。
【００４６】
置換基としてヒドロカルビルに存在する３級アミノ基は、２個の異なる、または、好ましくは、同一のヒドロカルビルラジカル(ヘテロ環式ラジカルを含む)、例えば、上記の非置換ヒドロカルビルラジカル、とりわけ低級アルキルを担持する。
【００４７】
好ましいアミノ基は、式Ｒ１１(Ｒ１２)Ｎ−(式中、Ｒ１１およびＲ１２は、いずれの場合も独立して、水素、非置換非環式Ｃ１−Ｃ７−ヒドロカルビル(例えばとりわけＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル)または、必要であればＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロで置換されている単環式アリール、アラルキル、またはアラルケニルであり、最大１０個の炭素原子を有し、ここで、炭素−含有ラジカルは、炭素−炭素結合または、必要であればヒドロカルビルで置換されている酸素原子、硫黄原子または窒素原子を介して連結し得る)のものである。このような場合、それらはアミノ基の窒素原子と共に窒素−含有ヘテロ環式環を形成する。とりわけ好ましいジ置換アミノ基の例は、ジ−低級アルキルアミノ、典型的にジメチルアミノまたはジエチルアミノ、ピロリジノ、イミダゾール−１−イル、ピペリジノ、ピペラジノ、４−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジノまたは４−メチルピペラジノ、ならびに必要であればとりわけフェニル部分を、例えば低級アルキル、低級−アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロで置換されているジフェニルアミノおよびジベンジルアミノであり；保護された基の例はは、とりわけ低級アルコキシ−カルボニルアミノ、典型的にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、典型的に４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ、および９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノである。
【００４８】
アミノ−低級アルキルは、最もとりわけ低級アルキル鎖の１位をアミノで置換されており、とりわけアミノメチルである。
【００４９】
モノ−もしくはジ置換アミノ−低級アルキルは、１個または２個のラジカルで置換されているアミノ−低級アルキルであり、ここでアミノ−低級アルキルは、最もとりわけ低級アルキル鎖の１位をアミノで置換されており、とりわけアミノメチルである；アミノ置換基は、ここでは、好ましくは(２個の置換基が各アミノ基に互いに独立して存在するとき)低級アルキル、例えばとりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピル、ヒドロキシ−低級アルキル、典型的に２−ヒドロキシエチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、アミノ低級アルキル、典型的に３−アミノプロピルまたは４−アミノブチル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル)−アミノ−低級アルキル、典型的に３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノから成る群からである。
【００５０】
ジ置換アミノ−低級アルキルはまた、低級アルキルに窒素原子(好ましくは１位で)を介して結合し、かつ、０個から２個、とりわけ０個または１個の酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を有する５または６−員、飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、これは、非置換であるか、とりわけ低級アルキル、典型的にメチル、およびまたオキソからなる群からの１個または２個のラジカルで置換されている。ここで好ましいのは、ピロリジノ(１−ピロリジニル)、ピペリジノ(１−ピペリジニル)、ピペラジノ(１−ピペラジニル)、４−低級アルキルピペラジノ、典型的に４−メチルピペラジノ、イミダゾリノ(１−イミダゾリル)、モルホリノ(４−モルホリニル)または、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノである。
【００５１】
低級アルキレンジオキシはとりわけメチレンジオキシである。
【００５２】
１個または２個の置換基を担持するカルバモイル基は、とりわけ窒素を１個またはそれ以上のラジカルで置換されているアミノカルボニル(カルバモイル)である；ここで、アミノ置換基は好ましくは(２個の置換基が各アミノ基に互いに独立して存在するとき)、低級アルキル、例えばとりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピル、ヒドロキシ−低級アルキル、典型的に２−ヒドロキシエチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、アミノ−低級アルキル、典型的に３−アミノプロピルまたは４−アミノブチル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル)−アミノ−低級アルキル、典型的に３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノからである；アミノカルバモイルにおけるジ置換アミノはまた、結合している窒素原子を有し、かつ、０個から２個、とりわけ０個または１個の酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を有する５または６−員、飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、それは、非置換であるか、または、とりわけ低級アルキル、典型的にメチル、およびまたオキソからなる群からの１個または２個のラジカルで置換されている。ここで好ましいのは、ピロリジノ(１−ピロリジニル)、ピペリジノ(１−ピペリジニル)、ピペラジノ(１−ピペラジニル)、４−低級アルキルピペラジノ、典型的に４−メチルピペラジノ、イミダゾリノ(１−イミダゾリル)、モルホリノ(４−モルホリニル)、または、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノである。
【００５３】
Ａｃ２と命名する、有機スルホン酸由来のアシルは、とりわけ部分式Ｒ０−ＳＯ２−｛式中、Ｒ０は上記で一般的な意味および具体的な意味を定義したヒドロカルビルであり、後記がまたここで好ましい｝を有するものである。とりわけ好ましいのは、低級アルキルフェニルスルホニル、とりわけ４−トルエンスルホニルである。
【００５４】
Ａｃ３と命名する、必要であればエステル化されている、リン酸由来のアシルは、とりわけ部分式Ｒ０Ｏ(Ｒ０Ｏ)Ｐ(＝Ｏ)−｛式中、ラジカルＲ０は、互いに独立して、上記で一般なおよび具体的な意味を定義した通りである｝を有するものである。
【００５５】
前記および後記で示す置換基における縮小したデータを優先すると見なすべきである。
【００５６】
本発明の好ましい化合物は、例えば、Ｒ０が下記の好ましい意味を有するものである：低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキル(ここで、該アミノ基は、保護されていないか、慣用のアミノ保護基で−とりわけ低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されている)、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−もしくは好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的に２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的に２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル、シアノ−低級アルキル、典型的に２−シアノエチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)−オキシメチル、モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−(モルホリノ)エチル、フェニル、低級アルキルフェニル、典型的に４−メチルフェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシフェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−[２−(イミダゾール−１−イル)エチル)オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニルまたは４−メトキシフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル、ピロリジノフェニル、典型的に４−ピロリジノフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イル)フェニル、ピペラジノフェニル、典型的に４−ピペラジノフェニル、(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル、モルホリノフェニル、典型的に４−モルホリノフェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチルフェニル、イミダゾール−１−イル−低級アルキルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イルメチル)フェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピペラジノメチルフェニル、(４−低級アルキルピペラジノメチル)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノメチル)フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的に４モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル、または(４−低級アルキル−ピペラジノ)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル。
【００５７】
好ましいアシルラジカルＡｃ１は、部分式Ｒ０−ＣＯ−｛式中、Ｒ０は、ヒドロカルビルラジカルＲ０の上記の一般的なおよび好ましい意味を有する｝により特徴付けられるカルボン酸のアシルラジカルである。とりわけ好ましいラジカルＲ０は、ここで、低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキル(ここで、該アミノ基は、非保護であるか、または慣用のアミノ保護基で、とりわけ低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されている)、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的に２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的に２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル、フェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−[２−(イミダゾール−１−イル)エチル]オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イル)フェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチルフェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピペラジノメチルフェニル、(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル、典型的に４−(４−メチル−ピペラジノメチル)フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル、または(４−低級アルキルピペラジノ)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニルである。
【００５８】
さらに好ましいアシルＡｃ１は、炭酸のモノエステル由来であり、部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−により特徴付けられる。低級アルキルラジカル、とりわけｔｅｒｔ−ブチルが、これらの油導体においてとりわけ好ましいヒドロカルビルラジカルＲ０である。
【００５９】
他の好ましいアシルＡｃ１は、炭酸のアミド(またはチオ炭酸)に由来し、式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−もしくはＲ０Ｒ０Ｎ−Ｃ(＝Ｗ)−(ここで、ラジカルＲ０は、互いに独立して上記で定義の通りであり、そしてＷは硫黄およびとりわけ酸素である)に由来する。特に、Ａｃ１が式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−(ここで、Ｗは酸素であり、そしてＲ０は下記の好ましい意味の一つを有する：モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシフェニルまたは４−エトキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、または低級アルコキシ−カルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニル)の化合物が好ましい。
【００６０】
部分式Ｒ０−ＳＯ２−｛式中、Ｒ０は、一般的におよび特異的に上記で定義した通りのヒドロカルビルである｝の好ましいアシルＡｃ２は、低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルである。
【００６１】
ｐが０であるとき、Ｒ３と結合する窒素原子は荷電されていない。ｐが１であるとき、Ｒ４はまた存在しなければならず、そしてＲ３とＲ４を結合する窒素原子(４級窒素)は正に荷電する。
【００６２】
各々２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式または炭素環式−脂肪族ラジカルまたは各々２０個までの炭素原子を有し、かつ各々９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカルまたは３０個までの炭素原子を有するアシルの定義は、各々好ましくは対応するラジカルＲ３およびＲ４についての定義と一致する。とりわけ好ましいのはＲ５は、低級アルキル、とりわけメチル、または最もとりわけ水素である。
【００６３】
Ｚはとりわけ低級アルキル、最もとりわけメチルまたは水素である。
【００６４】
波線により示される２個の結合が環Ａに存在しないとき、二重結合は、式(Ｉ)において番号１、２、３および４により特定される炭素原子の間には存在せず(４水素化誘導体)、一重結合のみであり、一方環Ｂは芳香族性である(式(Ｉ)において、８と９として特定される炭素原子の間の、および１０と１１として特定される炭素原子の間の二重結合)。波線により示される２個の結合が環Ｂに存在しないとき、二重結合は、式(Ｉ)において番号８、９、１０および１１より特定される炭素原子の間には存在せず(４水素化誘導体)、一重結合のみであり、一方環Ａは芳香族性である(式(Ｉ)において、１と２として特定される炭素原子の間の、および３と４として特定される炭素原子の間の二重結合)。波線により示される合計４個の結合が環ＡおよびＢで存在しないとき、合計８個の水素原子で置換されており、二重結合は、式(Ｉ)において１、２、３、４、８、９、１０および１１の番号の炭素原子の間に存在せず(８水素化誘導体)、一重結合のみである。
【００６５】
その性質により、本発明の化合物はまた。塩形成基を含むならば、薬学的に、すなわち生理学的に、許容される塩として存在し得る。単離および精製のために、薬学的に許容されない塩も使用し得る。治療使用のために、薬学的に許容される塩のみが使用され、そして、これらの塩が好ましい。
【００６６】
故に、遊離酸基、例えば遊離スルホ、ホスホリルまたはカルボキシル基を有する式(Ｉ)の化合物は、塩形成塩基成分との塩として、好ましくは生理学的に許容される塩として存在し得る。これらは主に金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、とりわけ３級モノアミンおよびヘテロ環式塩基、例えばトリエチルアミン、トリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミン、Ｎ−エチルピペリジンもしくはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩であり得る。
【００６７】
塩基性特性を有する本発明の化合物はまた付加塩、とりわけ無機および有機酸だけでなくとの酸付加塩として、また４級塩としても存在できる。故に、例えば、置換基としてアミノ基のような塩基性基を有する化合物は、一般的な酸と酸付加塩を形成し得る。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸および臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸または過塩素酸または脂肪族、非環式、芳香族性またはヘテロ環式カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、シュウ酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはスルファニル酸、およびまたメチオニン、トリプトファン、リシンまたはアルギニン、ならびにアスコルビン酸である。
【００６８】
遊離形の化合物(とりわけ式(Ｉ))と、例えば新規化合物の精製または同定において中間体として使用できる塩を含むそれらの塩の形、および、それらの溶媒和物の密接な関係から、遊離化合物に関する前記および後記の言及は、また対応するその塩および溶媒和物、例えば水和物を、適当であり、予測される限り、意味すると理解されるべきである。
【００６９】
式(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)または(VI)の化合物、とりわけＲ５が水素であるものは、価値のある薬理学的特性を有する。
【００７０】
前記および後記においてラジカルまたは化合物の群の場合、一般的な同定は、また、適当であり予測される限り、前記および後記のより一般的な定義に置き換え得る。
【００７１】
下記のものである式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)の化合物、または、少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、その塩が好ましい：
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニル；ハロゲン；低級アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ；低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキル、低級アルカノールまたはＣ６−Ｃ１２アリール−カルボニルでモノ置換またはジ置換されているアミノ；シアノ；ニトロ；メルカプト；低級アルキルチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリールチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルチオ；低級アルカノイルチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカノイルチオ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール低級アルコキシカルボニル；Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニル；カルバモイル；低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルでＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換されているカルバモイル；スルホ；Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカンスルホニル；低級アルカンスルホニル；または低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルでＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノスルホニル(ここで、Ｃ６−Ｃ１４アリールは、環系に６個から１２個の炭素原子を有するアリールラジカルであり、非置換であるか、ハロゲン、フェニルまたはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルで置換されていてよい)であり；
ｎおよびｍが、互いに独立して０または１または２、好ましくは０であり；
【００７２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０が、互いに独立して水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニルであり、いずれの場合も、非置換であるか、または下記から独立して選択される置換基により、モノ置換またはポリ置換、好ましくはモノ置換またはジ置換されている：低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ(これは、非置換であるか、または(ｉ)不飽和であるか、完全に飽和または部分的に飽和されていてよく、単環式または二環式であり、窒素、酸素および硫黄から選択される３個までの置換基を有していてよく、最もとりわけピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、または広い意味ではまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的に２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−もしくは３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−もしくは２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロピラニル、１−、２−もしくは３−ピロリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジル、１−、２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである、４個から１２個の環原子を有するヘテロシクリルで(ii)ハロゲンで、(iii)ヒドロキシでまたは(iv)低級アルコキシでモノ−、ジ−またはトリ置換されていてよい)；フェノキシ；フェニル−低級アルコキシ；ヘテロシクリルオキシ(ここで、ヘテロシクリルはピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、または広い意味ではまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的に２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−もしくは３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−もしくは２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−もしくは４−テトラヒドロピラニル、１−、２−もしくは３−ピロリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジル、１−、２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニル、例えばとりわけ２−もしくは４−テトラヒドロピラニルオキシである)；
【００７３】
低級アルカノイルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；フェニルチオ；ハロゲン；ハロゲン−低級アルキル；オキソ(アシルになるため、１位のときを除く)；アジド；ニトロ；シアノ；アミノ；モノ−低級アルキルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ；ピロリジノ；イミダゾール−１−イル；ピペリジノ；ピペラジノ；４−低級アルキルピペラジノ；モルホリン；チオモルホリノ；非置換もしくはフェニル部分を低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロで置換されている、ジフェニルアミノまたはジベンジルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；非置換もしくはフェニル部分を低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ；フルオレニルメトキシカルボニルアミノ；アミノ−低級アルキル；モノ置換またはジ置換アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ置換基は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ(−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノである)；ピロリジノ−低級アルキル；ピペリジノ−低級アルキル；ピペラジノ−低級アルキル；４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル；イミダゾール−１−イル−低級アルキル；モルホリノ−低級アルキル；チオモルホリノ−低級アルキル；Ｓ−オキソ−チオモルホリノ−低級アルキル；Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル；低級アルキレンジオキシ；スルファモイル；スルホ；カルバモイル；ウレイド；グアニジノ；シアノ；アミノカルボニル(カルバモイル)およびアミノカルボニルオキシ(これは、非置換、であるか、窒素上を１個または２個のラジカルで置換されており、該アミノ置換基は、互いに独立して低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ(−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノから成る群から選択される)；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；ピペラジノカルボニル；４−低級アルキルピペラジノカルボニル；イミダゾリノカルボニル；モルホリノカルボニル；チオモルホリノカルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリノカルボニル；およびＳ、Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；
【００７４】
フェニル、ナフチル、末端フェニルラジカルを有するフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルケニル(これは、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニルの置換基として上記に挙げたラジカルでモノ置換またはジ置換されている)；
またはヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルはピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、または広い意味ではまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的に２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−もしくは３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−もしくは２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−もしくは４−テトラヒドロピラニル、１−、２−もしくは３−ピロリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジル、１−、２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニル(これらは、いずれも非置換であるか、または低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニルの置換基として上記に挙げたラジカルによりモノ置換またはジ置換されている))；
【００７５】
または部分式Ｙ−Ｃ(＝Ｗ)−｛式中、Ｗは酸素であり、そしてＹは水素、Ｒ０、Ｒ０−Ｏ−、Ｒ０ＨＮ−、またはＲ０Ｒ０Ｎ−である(ここで、ラジカルＲ０は同一または異なり得る)｝のアシルまたは部分式Ｒ０−ＳＯ２−のアシル
(ここで、式(II)の化合物についてはＲ４はまた存在していなくてよい)；または
Ｒ４は式(II)の化合物では存在せず、式(Ｉ)の化合物では水素またはＣＨ３であり、そしてＲ３は部分式Ｙ−Ｃ(＝Ｗ)−｛式中、Ｗは酸素であり、そしてＹは水素、Ｒ０、Ｒ０−Ｏ−、Ｒ０ＨＮ−またはＲ０Ｒ０Ｎ−である(ここで、ラジカルＲ０は同一または異なり得る)｝のアシル
または部分式Ｒ０−ＳＯ２−のアシルであり、
【００７６】
ここで、該ラジカル中のＲ０は下記：置換または非置換低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキルヒドロキシ−低級アルキル(ここで、アミノ基は非保護であるか、慣用のアミノ保護基で−とりわけ低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されている)、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−もしくは好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的に２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的に２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル、シアノ−低級アルキル、典型的に２−シアノエチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル、モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−(モルホリノ)エチル、フェニル、低級アルキルフェニル、典型的に４−メチルフェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシフェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−(２−(イミダゾール−１−イル)エチル)オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニルまたは４−メトキシフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル、ピロリジノフェニル、典型的に４−ピロリジノフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イル)フェニル、ピペラジノフェニル、典型的に４−ピペラジノフェニル、(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル、モルホリノフェニル、典型的に４モルホリノフェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチルフェニル、イミダゾール−１−イル−低級アルキルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イルメチル)フェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピペラジノメチルフェニル、(４−低級アルキルピペラジノメチル)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノメチル)フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル、または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル；の意味を有し；
【００７７】
ｐは、Ｒ４が存在しないとき０であり、またはＲ３およびＲ４の両方が存在し、いずれも上記のラジカルの１個であるとき１であり；
Ｒ５は水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Ｘは２個の水素原子、Ｏ、または１個の水素原子とヒドロキシを意味するか、または、１個の水素原子と１個のアルコキシを意味し、
Ｚは水素またはとりわけ低級アルキル、最もとりわけメチルであり；
そして、式(II)の化合物について、波線により特徴付けられる２個の結合のいずれも環Ａで存在せず、４個の水素原子で置換されており、そして環Ｂの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる２個の結合は環Ｂで存在せず、合計４個の水素原子で置換されており、そして環Ａの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂの両方の４個の波線が存在せず、合計８個の水素原子で置換されている。
【００７８】
特に好ましいのは、下記のものである式(Ｉ)の化合物、または、少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、その塩である；
ｍおよびｎが各々０であり；
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して水素、非置換であるか、互いに独立してカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；およびシアノから選択されるラジカルでモノ−もしくはジ置換、とりわけモノ置換低級アルキルであるか；または
Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり、かつＲ３が上記の通りであるか、または好ましくはＲ３が、部分式Ｒ０−ＣＯ｛式中、Ｒ０は低級アルキル；アミノ−低級アルキル(ここで、該アミノ基は保護されていない形で存在するか、または、低級アルコキシカルボニルで保護されている)；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル；ピロリジノ低級アルキルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニルである｝のアシルであるか、
または部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−｛式中、Ｒ０は低級アルキルである｝のアシルであるか；
または部分式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−｛式中、Ｗは酸素であり、そしてＲ０は下記の意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル｝のアシルであるか；
またはＲ３が低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニル；
好ましいＲ３基のさらなる具体例は、好ましい式(II)の化合物について下記である；
Ｒ５が水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Ｘが２個の水素原子またはＯを意味し；
Ｚがメチルまたは水素である。
【００７９】
特に好ましいのは、下記のものである式(II)の化合物、または、少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、その塩である；
ｍおよびｎが各々０であり；
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して水素、非置換であるか、または互いに独立してカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；およびシアノから成る群から選択されるラジカルでモノ−もしくはジ置換、とりわけモノ置換されている低級アルキルである；
ここで、Ｒ４はまた存在していなくてよいか；
またはＲ４が存在せず、そしてＲ３が部分式Ｒ０−ＣＯ｛式中、Ｒ０は低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル；アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ基は非保護であるか、または低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されている)、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−[２−(イミダゾール−１−イル)エチル)オキシフェニル；カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−メトキシ−もしくは４−エトキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イル)−フェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピペラジノメチルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的に４モルホリノメチルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル；または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニルである｝のアシルであるか；
または部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−｛式中、Ｒ０が低級アルキルである｝のアシルであるか；
または部分式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−｛式中、Ｗが酸素であり、そしてＲ０が下記の好ましい意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシフェニルまたは４−エトキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニル｝のアシルであるか；または
低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルであり；
ｐは、Ｒ４が存在しないとき０であり、またはＲ３およびＲ４の両方が存在し、いずれも上記のラジカルの１個であるとき１であり；
Ｒ５が水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Ｘが２個の水素原子またはＯを意味し；
Ｚがメチルまたは水素であり；
そして波線により特徴付けられる２個の結合のいずれも環Ａで存在せず、４個の水素原子で置換されており、そして環Ｂの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる２個の結合は環Ｂで存在せず、合計４個の水素原子で置換されており、そして環Ａの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂの両方の４個の波線が存在せず、合計８個の水素原子で置換されている。
【００８０】
最もとりわけ好ましい式(II)の化合物は；
８,９,１０,１１−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−クロロメチルベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−(モルホリン−４−イルメチル)ベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)ベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−トシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−[４−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−メトキシカルボニルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−カルボキシメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−テレフタロイルメチルエステル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−テレフタロイル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−エチルピペラジニルカルボニルベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(２−シアノエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ベンゾイル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリニウム・アイオダイド；
Ｎ−ＢＯＣ−グリシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−グリシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)プロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(３−カルボキシプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−イミダゾール−１−イル)ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−[(テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イルオキシ)アセチル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−Ｉ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−Ｉ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリンヒドロクロライド；
Ｎ−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−(４−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−エチルフェニルアミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(Ｎ−フェニルアミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(Ｎ−[２−(１−モルホリノ)エチル]アミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(Ｎ−[４−メトキシフェニル]アミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチル−７−オキソ−スタウロスポリン；
１,２,３,４,８,９,１０,１１−オクタヒドロスタウロスポリン；
または少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、それらの薬学的に許容される塩
から選択される。
【００８１】
最もとりわけ好ましいのは１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリンまたは(特に薬学的に許容される)その塩と命名される式(Ｉ)の化合物(ここで、式(Ｉ)中のｍおよびｎが０であり、Ｒ３が水素であり、塩が存在しない(ｐ＝０)とき、Ｒ４が存在しないか、または塩が存在するとき、水素であり(ｐ＝１)、Ｒ５が水素であり、波線により示される２個の結合は環Ａで存在せず、４個の水素原子で置換されており、環Ｂにおける波線で示される２個の結合は、いずれも、平行する結合と一体となって二重結合であり、Ｘは２個の水素原子を意味し、そしてＺはメチルである)。
【００８２】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝−(ＣＨ２)２−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２)ＯＨ−(ＣＨ２)２−
Ｂ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝−(ＣＨ２)２−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２)−(ＣＨ２)２−
Ｃ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝
【化３】


である、式(Ａ)の化合物である。
【００８３】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３(スタウロスポリン)
Ｂ)Ｘ＝(Ｒ)または(Ｓ)異性体形の１個の水素と１個のヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３(ＵＣＮ−０１およびＵＣＮ−０２)
Ｃ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ３、＝ベンゾイル；Ｚ＝ＣＨ３(ＣＧＰ４１２５１またはＰＫＣ４１２またはミドスタウリン)
Ｄ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ４＝エチルオキシカルボニル；Ｚ＝ＣＨ３(ＮＡ３８２；ＣＡＳ＝１４３０８６−３３−３)
Ｅ)Ｘ＝１個の水素と１個のヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；そしてＲ４が(ＣＨ２)２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ；−ＣＯ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｎａ；−(ＣＨ２)３ＣＯ２Ｈ；−ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２；
【化４】


から選択される
Ｆ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；そしてＲ４がＮ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−メチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ)−プロピオニル；Ｎ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｌ−ラクトイル]；Ｎ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
Ｇ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；そしてＲ４がＮ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
Ｈ)Ｘ＝１個の水素と１個のヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；そしてＲ４がＮ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
である、式(Ｉ)の化合物である。
略語“ＣＡＳ”は、CHEMICAL ABSTRACTS登録番号を意味する。
【００８４】
最も好ましい式(Ｉ)の化合物、例えばミドスタウリン[国際一般名]は、１９８８年１２月２１日公開の欧州特許０２９６１１０ならびに１９９２年３月３日公開のＵＳ特許５,０９３,３３０、および日本特許２７０８０４７によりカバーされ、かつ具体的に記載されている。他の好ましい化合物は、両方とも１９９５年１２月７日に公開のＷＯ９５／３２９７４およびＷＯ９５／３２９７６によりカバーされ、かつ記載されている。これらの文献に記載のすべての化合物を、引用して本明細書に包含する。
【００８５】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝ＣＨ３；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝Ｈ(２−メチルＫ２５２ａ)
Ｂ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝Ｈ(Ｋ−２５２ａ)
Ｃ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝ＣＨ３(ＫＴ−５７２０)
である、式(III)の化合物である。
【００８６】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ９＝ＣＨ２−ＮＭｅ２；Ｒ８＝ＣＨ３；ｍ'＝ｎ'＝２
Ｂ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ９＝ＣＨ２−ＮＨ２；Ｒ８＝ＣＨ３；ｍ'＝２；ｎ'＝１(Ｒｏ−３１−８４２５；ＣＡＳ＝１５１３４２−３５−７)
である、式(IV)の化合物である。
【００８７】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−(ＣＨ２)３−ＮＨ２；(Ｒｏ−３１−７５４９；ＣＡＳ＝１３８５１６−３１)
Ｂ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−(ＣＨ２)３−Ｓ−(Ｃ＝ＮＨ)−ＮＨ２；(Ｒｏ−３１−８２２０；
ＣＡＳ＝１２５３１４−６４−９))
Ｃ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−ＣＨ３
である、式(Ｖ)の化合物である。
【００８８】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；Ｒ３がメチルまたは(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、アリールメチル、Ｃ６Ｈ２ＣＨ２−から選択される、
である、式(VI)の化合物である。
【００８９】
スタウロスポリン誘導体およびそれらの製造法は、多くの先行文献に具体的に記載され、当分野の当業者に既知である。
【００９０】
式(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)の化合物およびそれらの製造法は、例えば１９９５年６月１４日公開の欧州特許０６５７４５８、１９９４年１１月１７日公開の欧州特許０６２４５８６、１９９２年２月１２日公開の欧州特許０４７０４９０、１９８９年８月１６日公開の欧州特許０３２８０２６、１９９０年８月２９日公開の欧州特許０３８４３４９ならびに、Barry M. Trost* and Weiping Tang Org. Lett., 3 (21), 3409-3411のような多くの文献に記載されている。
【００９１】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの製造法は、１９８８年１２月２１日公開の欧州特許０２９６１１０、ならびに１９９２年３月３日公開のＵＳ特許５,０９３,３３０および日本特許２７０８０４７に具体的に記載されている。Ｒ４にテトラヒドロピラン−４−イル)−ラクトイル置換を有する式(Ｉ)の化合物は、１９９４年１１月１７日公開の欧州特許０６２４５９０に記載されている。他の化合物は、１９９３年１２月２９日公開の欧州特許０５７５９５５、１９８７年９月２３日公開の欧州特許０２３８０１１(ＵＣＮ−０１)、１９９８年７月０３日にＷ０９９／０２５３２として公開された国際出願ＥＰ９８／０４１４１に記載されている。
【００９２】
式(II)の化合物およびそれらの製造法は、１９８８年１２月２１日公開の欧州特許０２９６１１０ならびに１９９２年３月３日公開のＵＳ特許５,０９３,３３０、および日本特許２７０８０４７に記載されている。
【００９３】
式(III)の化合物およびそれらの製造法は、１９９１年７月２４日出願のＵＳ特許出願ＵＳ９２０１０２を優先権主張する特許出願に記載されている。(１９９７年４月１６日公開のすなわち欧州特許０７６８３１２、２０００年５月２４日公開の１００２５３４、１９９５年５月１９日公開の０６５１７５４)。
【００９４】
式(IV)の化合物およびそれらの製造法は、各々１９９３年５月１０日および１９９４年２月２１日に出願の英国特許出願ＧＢ９３０９６０２およびＧＢ９４０３２４９を優先権主張する特許出願に具体的に記載されている。(すなわち１９９４年１１月１７日公開の欧州特許０６２４５８６、２０００年５月２４日公開の１００２５３４、１９９５年５月１０日公開の０６５１７５４)。
【００９５】
式(Ｖ)の化合物およびそれらの製造法は、各々１９９８年２月１０日、１９８８年１１月２５日、１９８８年２月２３日および１９８９年１２月１３日出願の英国特許出願ＧＢ８８０３０４８、ＧＢ８８２７５６５、ＧＢ８９０４１６１およびＧＢ８９２８２１０を優先権主張する特許出願に具体的に記載されている。(すなわち１９８９年８月１６日公開の欧州特許０３２８０２６および１９９０年８月２９日公開の０３８４３４９)。
【００９６】
式(VI)の化合物およびそれらの製造法は、１９９１年１０月１０日出願のＵＳ特許出願０７／７７７,３９５(Ｃｏｎ)の優先権を主張する特許出願に具体的に記載されている(すなわち１９９３年４月１５日公開の国際特許出願ＷＯ９３／０７１５３)。
【００９７】
特許出願または科学文献の引用が、特にスタウロスポリン誘導体化合物に関して成されているいずれの場合も、最終産物、医薬製剤および特許請求の範囲の対象を本願にこれらの文献を引用することにより包含する。
【００９８】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用して本明細書に包含する。
【００９９】
本発明の好ましいスタウロスポリン誘導体は、式(VII)：
【化５】


のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−Ｉｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾリン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩である(以後：“式(VI)Iの化合物またはミドスタウリン”)。
【０１００】
式(VII)の化合物はまたミドスタウリン[国際一般名]もしくはＰＫＣ４１２として既知である。
【０１０１】
ミドスタウリンは、天然に存在するアルカロイドであるスタウロスポリンの誘導体であり、１９８８年１２月２１日公開の欧州特許０２９６１１０および１９９２年３月３日公開のＵＳ特許５,０９３,３３０、および日本特許２７０８０４７に具体的に記載されている。
【０１０２】
本発明の組み合わせでの使用に特に興味深いＨＤＡＩ化合物は、式(Ｘ)：
【化６】


〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロまたは直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル(とりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピルであって、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は非置換もしくはアルキル置換基について下記の１個またはそれ以上の置換基で置換されている)であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ)、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
【０１０３】
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を示すか、またはＲ２は、それが結合している窒素と一体となり、かつＲ３は、それが結合している炭素と一体となってＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
【０１０４】
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、２−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３、Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えばＣ(Ｏ)ＣＨ３およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
【０１０５】
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは、０〜６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩として記載される。
【０１０６】
適当であれば、ここでの非置換は置換基が存在しないか、唯一の置換基が水素であることを意味し、前記および後記で使用する一般的用語および定義は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)について好ましくは下記の意味を有する：
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素または塩素である。
【０１０７】
アルキル置換基は特記されない限り直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む。適当な直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。特記されない限り、アルキル置換基は非置換アルキル基ならびに、不飽和(すなわち１個またはそれ以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合が存在する)、アシル、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ１５、例えば、アルコキシを含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたアルキル基の両方を含む。アルキル基の好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【０１０８】
シクロアルキル置換基は、特記されない限り、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。特記されない限り、シクロアルキル置換基は、非置換シクロアルキル基ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたシクロアルキル基の両方を含む。シクロアルキル基の好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【０１０９】
アルキルおよびシクロアルキル置換基の上記の記載は、限定しないが、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基などを含む、他の置換基のアルキル部分にも当てはまる。
【０１１０】
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む、３〜９員脂肪族環、例えば４〜７員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１,３−ジアザパン、１,４−ジアザパン、１,４−オキサゼパンおよび１,４−オキサチアパンを含む。特記されない限り、環は非置換であるか、または炭素原子上を、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。特記されない限り、窒素ヘテロ原子は非置換であるか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルで置換されている。
【０１１１】
シクロアルキルアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−シクロアルキル(式中、ｎ５は１−６の数字である)の化合物を含む。適当なアルキルシクロアルキル置換基は、シクロペンチルメチル−、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。このような置換基は非置換であるか、またはアルキル部分もしくはシクロアルキル部分を、上記でアルキルおよびシクロアルキルについて列記したものを含む、適当な置換基により置換されている。
【０１１２】
アリール置換基は、非置換フェニルならびにＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、Ｏ(ＣＯ)アルキル、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたフェニルを含む。包含される好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アルコキシ、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
【０１１３】
芳香族性多環は、ナフチル、およびＣ１−Ｃ６アルキル、アルキルシクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたナフチルを含む。
【０１１４】
ヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば１個から４個のヘテロ原子を含む、５〜７員芳香環を含む。典型的なヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジンなどを含む。特記されない限り、ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基、および他のヘテロアリール置換基を含む、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、例えばＲ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【０１１５】
アリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−アリール、−(ＣＨ２)ｎ５−１−(ＣＨ−アリール)−(ＣＨ２)ｎ５−アリールまたは−(ＣＨ２)ｎ５−１ＣＨ(アリール)(アリール)(ここで、アリールおよびｎ５は上記で定義の通りである)の基を含む。このようなアリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５,５−ジメチル−３−フェニルペンチルなどを含む。アリールアルキル置換基は、非置換であるか、またはアルキル部分もしくはアリール部分または両方を、アルキルおよびアリール置換基について上記の通り置換されている。
【０１１６】
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で定義の通りであり、架橋はヘテロアリール部分の炭素または窒素に結合している)の基、例えば２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチル、およびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は非置換であるか、またはヘテロアリールおよびアルキル置換基について上記の通り置換されている。
【０１１７】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲ１３Ｒ１４)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ５(ここで、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記の通りである)の基を含む。適当なアミノアシル置換基は、天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−もしくはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチリックアシル、±３−アミン−４−ヘキセノイルを含む。
【０１１８】
非芳香族性多環置換基は、各環が４−９員であり得て、かつ各環が０、１またはそれ以上の二重および／または三重結合を有し得る、二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性多環の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテン、ペルヒドロベンゾ−[ｆ]−アズレンを含む。このような置換基は、非置換であるか、またはクロアルキル基について上記の通り置換されている。
【０１１９】
アリールと非アリールの混合多環置換基は、各環が４−９員であり得て、かつ少なくとも１個の環が芳香族性である、二環式および三環式縮合環系を含む。アリールと非アリールの混合多環の適当な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセン、９Ｈ−フルオレンを含む。このような置換基は非置換であるか、またはニトロでもしくはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
【０１２０】
ポリヘテロアリール置換基は、各環が独立して５または６員であり得て、かつＯ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、１個、２個、３個または４個ヘテロ原子を、縮合環系が芳香族性であるように含む、二環式および三環式縮合環系を含む。ポリヘテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどを含む。特記されない限り、ポリヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキル、上記のアルキル置換基および式−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈの置換基を含む、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えばＲ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【０１２１】
非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、各環が、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上ヘテロ原子、例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む４−９員であり得て、かつ０または１個またはそれ以上のＣ−Ｃ二重または三重結合を含む二環式および三環式縮合環系を意味する。非芳香族性ポリヘテロ環の適当な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[ｆ][１,４]オキサゼピニル、２,８−ジオキサビシクロ[３.３.０]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[３,２−ｂ]チオフェン、ペルヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ[ｂ,ｅ]ピランを含む。特記されない限り、非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキルおよび上記のアルキル置換基を含む、１個またはそれ以上の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【０１２２】
アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環置換基は、各環が４−９員であり得て、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、かつ環の少なくとも１個が芳香族性でなければならない、二環式および三環式縮合環系を含む。アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環の適当な例は、２,３−ジヒドロインドール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、１,２−ジヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、１,５−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]ジアゼピン−４−オン、１,２,３,４,６,１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｂ]ピリド[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−５−オンを含む。特記されない限り、アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記のアルキル置換基を含む、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【０１２３】
アミノ置換基は１級、２級および３級アミンおよび塩形では、４級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノなどを含む。
【０１２４】
スルホニル置換基は、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシルなどを含む。
【０１２５】
アシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−ＯＣ(Ｏ)−Ｗ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４(ここで、ＷはＲ１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである)の基を含む。
【０１２６】
アシルアミノ置換基は、式−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗおよび−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−ＮＨＯＨ(ここで、Ｒ１２およびＷは上記で定義の通りである)を含む。
【０１２７】
Ｒ２置換基ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−は、
【化７】


の基である。
【０１２８】
好ましい各置換基は下記を含む：
Ｒ１がＨ、ハロ、または直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、かつ独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であり；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してＲ３および／またはＲ４で置換されており；
ＸおよびＹが、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７がＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８がＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
【０１２９】
Ｒ１０およびＲ１１が、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され；
Ｒ１５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍが、０〜６から選択される整数であり；そして
ＺがＯ、ＮＲ１３、Ｓ、Ｓ(Ｏ)から選択される
またはその薬学的に許容される塩。
【０１３０】
有用な式(Ｉ)の化合物は、ｎ２およびｎ３の一方が０であり、かつ他方が１であるものを含む、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、およびＲ４がＨであるもの、とりわけＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨを含む。
【０１３１】
ヒドロキサメート化合物の一つの適当な群は、式(Ｘａ)：
【化８】


〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択される)］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であるものである。
【０１３２】
ヒドロキサメート化合物の他の適当な群は、
ｎ４が０−３であり、
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'がアリール、アリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、およびアリールと非アリールの混合多環；とりわけアリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニル、およびｐ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル；およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト、メタもしくはパラ−フルオロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−クロロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−モノ、ジまたはトリ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルベンジル、例えばオルト、メタもしくはパラ−メトキシベンジル、ｍ,ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ,ｍ,ｐ−トリメトキシベンジル、およびオルト、メタもしくはパラ−モノ、ジまたはトリＣ１−Ｃ４−アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ,ｍ−ジエチルフェニルである式(Ｘａ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
他の興味深い群は、式(Ｘｂ)：
【化９】


〔式中、
Ｒ２'はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、(ＣＨ２)２−４ＯＲ２１(ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピル、およびｉ−プロピルである)から選択され、そして
Ｒ５”は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イル、または置換１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
他の興味深いヒドロキサメート化合物の群は、式(Ｘｃ)：
【化１０】


〔式中、
Ｚ１含有環は芳香族性または非芳香族性であり、この非芳香環は飽和または不飽和であり、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくはは４−ＣＦ３で置換されたフェニル、またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり
Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロまたはヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)である、１個、２個または３個の置換基であり、
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)および−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
ｖは０、１または２であり、
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５であり、かつｒは０であるか、または
ｑは０であり、かつｒは１−５である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
【０１３５】
とりわけ有用な式(Ｘｃ)の化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(ここで、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えばＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるもの、とりわけＺ１がＮ−Ｒ２０であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は、好ましくは１である。
【０１３６】
ヒドロキサメート化合物の他の興味深い群は、式(Ｘｄ)
【化１１】


〔式中、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されているフェニル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり、
Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９またはハロである１個、２個または３個の置換基であり、
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５であり、かつｒは０であるか、または
ｑは０であり、かつｒは１−５である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
【０１３７】
とりわけ有用な式(Ｘｄ)の化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(ここで、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えばＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は、好ましくは１である。
【０１３８】
本発明は、さらに、式(Ｘｅ)
【化１２】


またはその薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記で定義の通りである。
【０１３９】
とりわけ有用な式(Ｘｅ)の化合物は、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位を置換されているフェニル、またはヘテロアリール(例えば、ピリジル)環であるものである。
【０１４０】
式(Ｘｅ)の化合物の他の群は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(ここで、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２が好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は、好ましくは１である。これらの化合物の中で、ｐが好ましくは１であり、そしてＲ３およびＲ４が好ましくはＨである。
【０１４１】
有用な式(Ｉｅ)の化合物の別の群は、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−もしくは４−ピリジル(ここで、２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−もしくは４−ピリジル置換基は、非置換であるか、またはヘテロアリール環について上記の通り置換されている)であり；Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(ここで、ｐは１−３である)であるもの；とりわけＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２が好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は、好ましくは１である。
【０１４２】
Ｒ２０がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、とりわけＨである、式(Ｘｅ)の化合物が、上記の式(Ｘｅ)の化合物の各下位群の重要なメンバーである。
【０１４３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド,Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩が、重要な式(Ｉｅ)の化合物である。
【０１４４】
本発明は、さらに式(Ｘｆ)：
【化１３】


の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記で定義の通りである。
【０１４５】
有用な式(Ｉｆ)の化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(こで、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２が好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は、好ましくは１である。
【０１４６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩が、重要な式(Ｘｆ)の化合物である。
【０１４７】
本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤合成は、すなわち上記であり、かつ上記のＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用すべきＨＤＡＩ化合物は、ＥＰ１３１８９８０およびＷＯ０２／２２５７７(それらの全内容を引用により本明細書に包含する)に一般的にかつ具体的に記載のように製造できる。
【０１４８】
本発明の組み合わせで使用するＨＤＡＩ化合物は、ＷＯ０２／２２５７７の実施例Ｂ２に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害アッセイにおいて、典型的に２μＭ未満、とりわけ５００nM未満、および最も好ましくは１００nM未満のＩＣ５０を有するものである。
【０１４９】
本発明は、特に、処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量のＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤とヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)(各々遊離形または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの形である)の組み合わせを投与することを含む、骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病、特に急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、およびまた例えば結腸直腸癌(ＣＲＣ)および非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)のような固形腫瘍を処置する方法を提供する。
【０１５０】
好ましくは、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式(VII)のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−Ｉｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグの組み合わせを投与することを含む、骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病、特に急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、およびまた例えば結腸直腸癌(ＣＲＣ)および非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)のような固形腫瘍を有する哺乳動物、とりわけヒトを処置する方法を提供する。
【０１５１】
他の態様において、本発明は、ＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)(各々、遊離形または薬学的に許容される塩もしくははプロドラッグ形である)の組み合わせの、骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病、特に急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、およびまた例えば結腸直腸癌(ＣＲＣ)および非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)のような固形腫瘍の処置における使用に関する。
【０１５２】
さらなる態様において、本発明は、ＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)(各々、遊離形または薬学的に許容される塩もしくははプロドラッグ形である)の組み合わせの、骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病、特に急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、およびまた例えば結腸直腸癌(ＣＲＣ)および非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)のような固形腫瘍の処置用医薬組成物の製造における使用に関する。
【０１５３】
本発明によって、式(VII)のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−Ｉｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾリン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグまたはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル)フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグのいずれかの組み合わせが、ＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤とヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)の好ましい組み合わせである。
【０１５４】
骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病、特に急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、およびまた例えば結腸直腸癌(ＣＲＣ)および非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)のような固形腫瘍の処置のための、ＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)(各々、遊離形または薬学的に許容される塩もしくははプロドラッグ形である)の組み合わせは、組み合わせパートナーの自由なまたは固定された組み合わせであり得る。
【０１５５】
一つの局面において、本発明はまた同時の、併用した、別々のまたは連続した使用のための、(ａ)ＦＬＴ−３阻害剤、とりわけ本明細書で具体的に記載したＦＬＴ−３阻害剤、特に好ましいとして記載したもの、および(ｂ)ＨＤＡＩ、とりわけ本明細書で具体的に記載したＨＤＡＩ、特に好ましいとして記載したものを含む組み合わせ、例えば組み合わせ製剤または医薬組成物にも関する(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)は、いずれも遊離形でまたは薬学的に許容される塩の形で存在する)。
【０１５６】
“組み合わせ製剤”は、上記で定義の組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)が、独立して、または、組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)の区別できる量の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時に、併用して、別々にまたは連続して投与できる点で、とりわけ“複数部分のキット”である。複数部分のキットのパーツは、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、複数部分のキットの任意のパートについて等しいまたは異なる時間間隔で、異なる自伝て投与できる。組み合わせ製剤において投与すべき組み合わせパートナー(ａ)の組み合わせパートナー(ｂ)に対する総量の比率は、例えば、処置すべき患者の下位集団の必要性に合うように、または、患者の特定の疾患、疾患の重症度、年齢、性別、体重などのために異なる必要性が発生し得る、単独の患者の必要性に合うように変化できる。
【０１５７】
上記のように、前記の疾患および状態を処置するための用いるべきＦＬＴ−３阻害剤およびＨＤＡＩの厳密な用量は、宿主、処置している疾患の性質および重症度、投与の形態を含む、数種の因子に依存する。しかしながら、一般に、ＦＬＴ−３阻害剤を、０.１から１０mg／体重kg、好ましくは１から５mg／体重kgの１日量で、非経腸で、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内に、または直腸内に、または経腸的に、例えば、経口で、好ましくは静脈内または、好ましくは経口、静脈内投与したとき、充分な結果が達成できる。ヒト臨床試験において、２２５mg／日の合計量が、最も最大耐量(ＭＴＤ)でありそうであった。好ましい静脈内１日量は、０.１から１０mg／体重kgであるか、または、ほとんどの大型霊長類に関して、２００−３００mgである。典型的な静脈内投与量は、１週間３回から５回、３から５mg／kgである。
【０１５８】
もっとも好ましくは、ＦＬＴ−３阻害剤、とりわけミドスタウリンを、経口で、マイクロエマルジョン、軟ゲルまたは固体分散の投与形で、約２５０mg／日までの、特に２２５mg／日の用量で、１日１回、２回または３回投与する。
【０１５９】
通常、低用量を最初に投与し、処置したの宿主について最適用量が決定されるまで、投与量を徐々に増加する。投与量の上限は、副作用により強いられるものであり、処置している宿主の試験により決定できる。
【０１６０】
ＦＬＴ−３阻害剤およびＨＤＡＩ化合物は、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体および、所望により、１個またはそれ以上の他の慣用の医薬的アジュバントと組み合わせてよく、そして経腸的に、例えば経口で、錠剤、カプセル、カプレットなどの形で、または非経腸的に、例えば、腹腔内または静脈内に注射用溶液もしくは懸濁液の形で投与する。経腸および非経腸組成物は、慣用の手段で製造できる。
【０１６１】
本発明の輸液は、好ましくは滅菌である。これは、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過により、容易に達成できる。液体形のすべての組成物の無菌形、バイアルへの無菌充填および／または本発明の医薬組成物と適当な希釈剤の滅菌条件下での混合は、当業者に既知である。
【０１６２】
ＦＬＴ−３阻害剤およびＨＤＡＩ化合物は、上記の疾患および状態の処置に有効な量の活性物質を含む、経腸および非経腸医薬組成物に、このような単位用量形のこのような組成物および薬学的に許容される担体を含むこのような組成物に製剤できる。
【０１６３】
ＦＬＴ−３阻害剤の有用な組成物の例は、欧州特許０２９６１１０、０６５７１６４、０２９６１１０、０７３３３７２、０７１１５５６、０７１１５５７に記載されている。
【０１６４】
好ましいＦＬＴ−３阻害剤の組成物は、１９９５年６月１４日公開の欧州特許０６５７１６４に記載されている。記載の医薬組成物は、飽和ポリアルキレングリコールグリセリド中の式(Ｉ)の化合物、例えばミドスタウリンの溶液または分散を含み、ここで、グリコールグリセリドは、１個またはそれ以上のＣ８−Ｃ１８飽和脂肪酸のグリセリルおよびポリエチレングリコールエステルの混合物である。
【０１６５】
ＦＬＴ−３阻害剤のこのような組成物の２種の製造法を以下に記載する。
【０１６６】
組成物Ａ：Gelucire 44/14(８２部)を６０℃への加熱により融解する。粉末のミドスタウリン(１８部)を、融解物質に添加する。得られた混合物を均質化し、得られた分散を、一方が２５mg用量の、他方が７５mg用量のミドスタウリンを含むように、異なるサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。得られたカプセルは、経口投与に適する。
【０１６７】
組成物Ｂ：Gelucire 44/14(８６部)を６０℃への加熱により融解する。粉末のミドスタウリン(１４部)を、融解物質に添加する。得られた混合物を均質化し、得られた分散を、一方が２５mg用量の、他方が７５mg用量のミドスタウリンを含むように、異なるサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。得られたカプセルは、経口投与に適する。
【０１６８】
Gelucire 44/14は、Gattefosseから市販されている；約１５００の分子量を有するＣ８−Ｃ１８飽和脂肪酸とグリセロールおよびポリエチレングリコールのエステルの混合物であり、脂肪酸成分の組成の明細は、４−１０％カプリル酸、３−９％カプリン酸、４０−５０％ラウリン酸、１４−２４％ミリスチン酸、４−１４％パルミチン酸および５−１５％ステアリン酸である。
【０１６９】
Gelucire製剤の好ましい例は：
Gelucire (44/14)：４７ｇ
ミドスタウリン：３.０ｇ、６０mL ネジ切りフラスコに充填
から成る
【０１７０】
軟ゲルの好ましい例は、下記マイクロエマルジョンを含む：
【表１】

しかしながら、これは、説明の目的のためのみであることを明白に理解すべきである。
【０１７１】
下記の試験法により、ＦＬＴ−３阻害剤およびＨＤＡＩ化合物の組み合わせが、いずれかの薬剤単独での処置よりも有効であることが示され得る。これらの試験において、ＦＬＴ−３チロシンキナーゼの構造的に活性な変異体または野生型のいずれかを発現する、ヒトＡＭＬ細胞に対する、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、好ましくはシンナミルヒドロキサメート、およびＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤、好ましくは４−ベンジルスタウロスポリンにより誘導される細胞サイクル効果およびアポトーシスを測定する。
【０１７２】
抗−ＦＬＴ−３またはホスホ(ｐ)−ＦＬＴ−３抗体を使用する、新規に開発されたフローサイトメトリー(ＦＣＭ)アッセイを使用して、ＭＶ４−１１(ＭＶ)細胞がＦＬＴ−３およびｐＦＬＴ−３の両方を発現するが、ＲＳ４−１１(ＲＳ)がＦＬＴ−３しかそれらの細胞表面に発現しないことを証明する。２０から２００nMの好ましいＦＬＴ−３阻害剤への暴露は、細胞サイクルのＧ１相蓄積を誘発し、用量依存的に、ＭＶ細胞の方が、ＲＳ細胞よりも明白によりアポトーシスを誘発する。これは、ウェスタン分析により測定して、ｐ−ＦＬＴ−３、ｐ−ＡＫＴおよびｐ−ＥＲＫ１／２の著しい減弱と関連するが、ＦＬＴ−３、ＡＫＴまたはＥＲＫ１／２レベルとは関係しない。好ましいＦＬＴ−３阻害剤はまたＭＶ細胞上へのｐ−ＦＬＴ−３の表面発現を阻害するが、ＦＬＴ−３はしない(ＦＣＭで測定できる)。好ましいＦＬＴ−３阻害剤と対照的に、好ましいＨＤＡＩ化合物れの処置は、ウェスタンおよびＦＣＭ分析の両方で測定できるように、ＭＶおよびＲＳ細胞の両方で、用量依存的にＦＬＴ−３およびｐ−ＦＬＴ−３レベルを減弱させる。好ましいＨＤＡＩ化合物(２０から１００nM)への暴露はまたｐ−ＦＬＴ−３、ｐ−ＡＫＴおよびｐ−ＥＲＫ１／２のレベルを下方制御する。意味深いことに、好ましいＦＬＴ−３阻害剤と好ましいＨＤＡＩ化合物での併用処置は、ＭＶおよびＲＳ細胞のアポトーシスを驚くべきことに誘発する。これは、ＭＶ細胞におけるｐ−ＦＬＴ−３、ｐ−ＡＫＴおよびｐ−ＥＲＫ１／２のより大きな減弱と関連する。
【０１７３】
好ましくは、少なくとも１個の優れた効果、例えば、第一および第二活性成分の効果の相互の増強、特に相乗作用、例えば相加効果以上、さらなる有利な効果、少ない副作用、、第一および第二活性成分の一方または両方の組み合わせなければ非有効量である投与量での組み合わせ治療効果、および特に活性成分の強い相乗効果がある。
【０１７４】
組み合わせにおけるＦＬＴ−３阻害剤／ＨＤＡＩ化合物のモル比は、一般に１／１０から１０／１、好ましくは１／５から５／１、例えば１／２、１／１、２／１または３／１である。
【０１７５】
再発したＡＭＬの患者由来の高ｐ−ＦＬＴ−３発現する初代白血病芽球の３個のサンプルにおいて、好ましいＦＬＴ−３阻害剤と好ましいＨＤＡＩ化合物の化合物はまた、より相乗的な、好ましくは付加的な方法で、よりアポトーシスを誘発し、ｐ−ＦＬＴ−３を減弱する。結論として、これは、初めて、ａ)好ましいＦＬＴ−３阻害剤と好ましいＨＤＡＩ化合物の組み合わせが、構造的に活性なＦＬＴ−３チロシンキナーゼを伴うヒトＡＭＬ細胞のｐ−ＦＬＴ−３、ｐ−ＡＫＴおよびｐ−ＥＲＫ１／２の減弱におよびアポトーシスの誘発に非常に有効であり、そしてｂ)ＦＣＭ−ベースのアッセイは、ＡＭＬをｐ−ＦＬＴ−３およびＦＬＴ−３の構造的に高い細胞表面発現を有するものと区別するのに、ならびにＡＭＬ細胞におけるｐ−ＦＬＴ−３キナーゼの阻害剤に対する応答の評価に有用であり得ることを、明らかに証明する。
【０１７６】
フローサイトメトリーアッセイを使用した、表面ＦＬＴ−３キナーゼとホスホ(Ｐ Ｙ５９１)ＦＬＴ−３キナーゼの急性白血病細胞の同時の測定は、下記の通り行うことができる：
白血病細胞を４℃で、１０００rpmで５分スピニングすることにより回収する。細胞を、２回冷リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)(１×)で洗浄する。同数の細胞をＦＬＴ−３およびｐ−ＦＬＴ−３分析に使用する。
【０１７７】
表面ＦＬＴ−３発現に関して、細胞を、氷上で３０分、３％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)含有ＰＢＳ(１×)(遮断緩衝液)中でインキュベートする。続いて細胞を２回冷ＰＢＳ(１×)で洗浄する。次いで、細胞を遮断緩衝液で希釈した、０.２μｇの抗−ＦＬＴ−３抗体(sc-19635, Santa Cruz Biotechnology, CA)または濃度を合わせたアイソタイプ、コントロール抗体(IgG1, Caltag, Burlingame, CA)のいずれかとインキュベートし、氷上に１時間置く。次いで、細胞を２回ＰＢＳ(１×)で洗浄し、ＦＩＴＣ−結合二次抗体(Molecular Probes, Eugene, OR)と、さらに３０分、氷上でインキュベートする。次いで、細胞を２回ＰＢＳ(１×)で濯ぎ、４００μＬ ＰＢＳ(１×)に再懸濁する。蛍光をFACScan Cytometer(San Jose, CA)で測定する。
【０１７８】
ｐ−ＦＬＴ−３発現を測定するために、白血病細胞を固定し、透過性にする。細胞を１％ホルムアルデヒドに、３７度で１０分固定し、続いて、氷上で１０分インキュベートする。次いで、細胞を沈降させ、それらを氷冷９０％メタノール中に３０分再懸濁することにより透過性化する。この後、細胞を遮断緩衝液(０.５％ＢＳＡ含有ＰＢＳ(１×))で２回洗浄し、次いで、遮断緩衝液中で、さらに１０分、室温(ＲＴ)でインキュベートする。次に、この細胞に０.４μｇのｐ−ＦＬＴ−３に対するモノクローナル抗体(Cell Signaling, Beverley, MA)またはアイソタイプコントロール抗体(IgG2b, Caltag, Burlingame, CA)のいずれかを添加し、次いで、細胞を室温で３０分インキュベートする。次いで、細胞を２回遮断緩衝液で濯ぎ、その後ＦＩＴＣ−結合二次抗体(Molecular Probes, Eugene, OR)とインキュベーションする。３０分のインキュベーション後、細胞をＰＢＳ(１×)で２回洗浄し、４００μｌのＰＢＳ(１×)に再懸濁し、FACScanで分析する。
【０１７９】
実施例１
試験設計：試薬：ＬＡＱ８２４およびＰＫＣ４１２は、Novartis Pharmaceutical Inc. (East Hanover, NJ)から提供された。免疫ブロット分析のための抗体は下記の通り購入した：ＦＬＴ−３、ＳＴＡＴ５およびｃ−ＭｙｃはSanta Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, CA)から；ｐ−ＦＬＴ−３およびｐ−ＥＲＫ１／２はCell Signaling Technology(Beverly, MA)から；ｐ−ＳＴＡＴ５はUpstate Biotechnology, Inc. (Lake Placid, NY)からおよびオンコスタチンＭはR & D Systems Inc. (Minneapolis, MN)から。これらの試験で使用した抗体の他の供給源は、前記でしている。
【０１８０】
細胞：急性白血病ＭＶ４−１１(ＦＬＴ−３のエキソン１４に３０塩基対長ＩＴＤを含む)およびＲＳ４−１１(野生型ＦＬＴ−３を含む)細胞を、American Tissue Culture Collection(Manassas, VA)から得て、前記の通り培養して維持した。再発したＡＭＬの４名の患者由来の初代白血病芽球を前記のように、回収し、精製し、その地域の施設内倫理委員会(ＩＲＢ)により認可されたプロトコールで試験した。
【０１８１】
細胞サイクル状態のおよびアポトーシス評価のためのフローサイトメトリー：細胞サイクル状態および細胞のＧ１下アポトーシス集団のフローサイトメトリー評価を行った。
【０１８２】
生存不可能およびアポトーシス細胞の％の評価：初代ＡＭＬ細胞をトリパンブルー(Sigma, St. Louis, MO)で染色した。生存不可能細胞の数を、血球計でのトリパンブルー取り込みを示す細胞の計数により決定し、非処置コントロール細胞の％として報告した。アポトーシス細胞の％をフローサイトメトリーにより測定した。
【０１８３】
ウェスタンブロット分析：非処置および薬剤処置細胞由来のタンパク質のウェスタン分析を行った。
【０１８４】
ＦＬＴ−３の自己リン酸化：抗−ＦＬＴ−３抗体とのインキュベーションに続き、プロテインＧアガロースビーズを洗浄し、前記の通りの非処置または薬剤処置細胞の細胞融解物とインキュベートした。免疫沈降物を洗浄し、タンパク質をＳＤＳサンプルローディングバッファーと共に溶出し、続いて抗ホスホチロシン抗体(PharMingen, San Diego, CA)とＳＤＳ−ＰＡＧＥ免疫ブロットした。
【０１８５】
ＦＬＴ−３ ｍＲＮＡレベルについてのＲＴ−ＰＣＲアッセイ：ＲＴ−ＰＣＲ分析を、先に記載のように行った。ＦＬＴ−３ＩＴＤの検出のためのプライマー配列は下記の通りであった：前向きプライマー：5'-TGT CGA GCA GTA CTC TAA ACA-3'、後向きプライマー：5'-ATC CTA GTA CCT TCC CAA ACT C-3'。β−アクチンについて、プライマー配列は下記の通りであった：前向きプライマー：5'-CTACAA TGA GCT GCG TGT GG-3'および後向きプライマー：5'-AAG GAA GGC TGG AAG AGT GC-3'。増殖産物のサイズは、各々ＦＬＴ−３にいては３９５塩基対、およびβ−アクチン産物については５２７塩基対であった。
【０１８６】
ＳＴＡＴ５ａの塩基泳動移動度シフトアッセイ(ＥＭＳＡ)：非処置またはＬＡＱ８２４および／またはＰＫＣ４１２処置細胞を融解し、核抽出物を得て、ＳＴＡＴ５ａのＤＮＡ結合活性についてＥＭＳＡを行った。
【０１８７】
結論および考察：１０.０から５０nM ＬＡＱ８２４への４８時間の暴露は、ＲＳ４−１１細胞よりもＭＶ４−１１においてアポトーシスを用量依存的に、カスパーゼ−３のＰＡＲＰ開裂活性のより大きな誘発と共に誘導した。ＬＡＱ８２４処置は、細胞サイクルのＧ１相にあるＭＶ４−１１(ＲＳ４−１１細胞より多く)の割合を増加させ、これは細胞のサブディプロイド(sub-diploid)アポトーシス集団の増加と附随した(ｐ＜０.０１)(データは示していない)。ＬＡＱ８２４処置はｐ２１を誘発したが、ＭＶ４−１１においてｐ−ＦＬＴ−３およびＦＬＴ−３発現を減弱させ、およびＲＳ４−１１細胞においてＦＬＴ−３レベルを減弱させ、ｐ−ＦＬＴ−３レベルのＬＡＱ８２４介在減少は、表１に示すように、最もその自己リン酸化の阻害によるものでありそうである。
【０１８８】
【表２】

【０１８９】
最近ＦＬＴ−３、およびとりわけｐ−ＦＬＴ−３が、クライアントタンパク質として、ｈｓｐ９０とシャペロン結合を有し、ｈｓｐ９０の阻害剤がこの結合を破壊し、ＦＬＴ−３のポリユビキチン化およびプロテオソーム的(proteosomal)分解を指示することが示されている。さらに、我々の最近の発見は、ＬＡＱ８２４での処置が、ヒストンＨ３およびＨ４のアセチル化をもたらすことに加えて、ｈｓｐ９０のアセチル化をもたらし、これが、とりわけ、それらが異性体配置、例えばＢｃｒ−Ａｂｌを有するとき、そのシャペロン機能を阻害し、そのクライアントタンパク質のプロテオソーム的分解を促進することを証明している。これらの報告と一致して、プロテアソーム阻害剤ＰＳ−３４１での併用処置は、ＭＶ４−１１細胞におけるｐ−ＦＬＴ−３およびＦＬＴ−３のＬＡＱ８２４介在減弱を再蓄積した。さらに、５０nMまでのＬＡＱ８２４での阻害は、ＭＶ４−１１細胞におけるＦＬＴ−３のｍＲＮＡ転写レベルの阻害をせず、転写下方制御が、ＭＶ４−１１細胞におけるＦＬＴ−３のＬＡＱ８２４介在抑制に著しく関与している機構であるとの可能性を除外する。パン−カスパーゼ阻害剤であるｚＶＡＤ−ｆｍｋが、ＬＡＱ８２４処置により減少したＦＬＴ−３のレベルを再蓄積せず、この減少がＬＡＱ８２４での処置により誘発されたカスパーゼによるＦＬＴ−３プロセッシングによるものではなさそうであることは注目に値する。
【０１９０】
最近の試験は、ＦＬＴ−３活性が、ＳＴＡＴ−５リン酸化、ならび、増殖性および／または延命効果を付与する数個の遺伝子、特にｃ−Ｍｙｃ、オンコスタチンＭおよびＰｉｍ−２のトランス活性化を誘発することを示している。この機能は、また、下流リン酸化ならびにＥＲＫ１／２およびＡＫＴの活性により強められ得る。これと一致して、ＦＬＴ−３のＬＡＱ８２４介在下方制御は、ＭＶ４−１１およびＲＳ４−１１細胞中のｐ−ＳＴＡＴ５およびｐＡＫＴの減弱に関与するが、一方、ｐＥＲＫ１／２レベルは、ＭＶ４−１１細胞においてのみ阻害された。ｐ−ＳＴＡＴ５のＬＡＱ８２４による阻害は、そのＤＮＡ結合活性の減弱と附随した。これは、ＭＶ４−１１およびＲＳ４−１１細胞におけるｃ−ＭｙｃおよびオンコスタチンＭレベルの下方制御と関連した。我々は、次に、ＬＡＱ８２４との併用処置が、ＭＶ４−１１細胞をＰＫＣ４１２により誘発されるアポトーシスに感受性にするか否かを測定した。１０または２０nM ＬＡＱ８２４との併用処置は、２０または１００nMのＰＫＣ４１２により誘発されるアポトーシスを増強することが示された。いずれかの薬剤単独と比較して、ＬＡＱ８２４(１０nM)およびＰＫＣ４１２(１００nM)は、ｐ−ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−３、ｐ−ＳＴＡＴ５、ｐ−ＡＫＴ、ｐＥＲＫ１／２およびｃ−Ｍｙｃの発現の著しい減少、ならびにＰＡＲＰの増加したプロセッシングと関連した。加えて、ＬＡＱ８２４とＰＫＣ４１２の組み合わせ処置は、また、いずれかの薬剤単独よりもＤＮＡ結合活性を阻害し、結果は、組み合わせによるｐ−ＦＬＴ−３レベルの大きな減少と一致した。
【０１９１】
我々は、次に、ＬＡＱ８２４とＰＫＣ４１２の組み合わせが、再発したＡＭＬの４名の患者の末梢血または骨髄サンプルから単離された初代ＡＭＬ細胞に対する優れた活性を有するかを決定した。示していないが、サンプル＃１細胞は塩基対１８３７から１８８７の５１塩基対のデュプリケーションを含み、サンプル＃２細胞は、ＦＬＴ−３のＤ８３５Ｙに点突然変異を含んだ。サンプル＃３および＃４は、野生型ＦＬＴ−３を含んだ。表は、サンプル＃１および＃２において、ＬＡＱ８２４とＰＫＣ４１２の併用処置が、いずれかの薬剤単独での処置よりも高い生存不可能細胞％をもたらすことを示す。対照的に、これはサンプル＃３および＃４には当てはまらない。ＬＡＱ８２４への暴露は、生存不可能細胞の％を用量依存的方法で上昇させるが、これはサンプル＃１および＃２よりも明らかに少なかった。ＰＫＣ４１２処置はまたサンプル＃１および＃２における生存不可能細胞の％を用量依存的方法で上昇させるが、サンプル＃３および＃４においては全く増加しないか最小の増加しかしなかった。
【０１９２】
ＬＡＱ８２４とＰＫＣ４１２の併用処置に続いて、サンプル＃１の総細胞融解物のウェスタンブロット分析は、いずれかの薬剤単独での処置よりも、ｐ−ＦＬＴ−３およびＦＬＴ−３レベルの大きな低下を示した。これらのデータは、ＬＡＱ８２４およびＰＫＣ４１２の組み合わせは、いずれかの薬剤単独と比較して、変異ＦＬＴ−３−含有初代ＡＭＬ細胞に対して、野生型よりも高い細胞毒性を発揮することを強く示す。異なる変異はＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤に対する異なる感受性を有し得るが、これらの発見は、また、変異ＦＬＴ−３のレベルを減少させる、ＦＬＴ−３キナーゼ阻害剤だけでなく、ＬＡＱ８２４を含む組み合わせの、ＡＭＬにおける臨床効果を調べるための理論的根拠となる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病、ならびに固形腫瘍を処置する方法であり、処置を必要とする哺乳動物を、薬学的に有効な量の(ａ)ＦＬＴ−３阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグで同時に、併用して、別々にまたは連続して処置することを含む、方法。
【請求項２】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を処置するための、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＦＬＴ−３阻害剤がスタウロスポリン誘導体である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
スタウロスポリン誘導体が、式
【化１】

〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０(０を含む)から４まで(４を含む)の数字であり；
ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、１(１を含む)から４まで(４を含む)の数字であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、いずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、３０個までの炭素原子を有するアシルであり、ここで、Ｒ４はまた存在していなくてよい；
またはＲ３は３０個までの炭素原子を有するアシルであり、Ｒ４はアシルではなく；
ｐは、Ｒ４が存在しないとき０であり、またはＲ３およびＲ４の両方が存在し、いずれも上記のラジカルの１個であるとき１であり；
Ｒ５は水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカルであるか、またはいずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はアシルまたは−(低級アルキル)−アシル、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子とヒドロキシ；Ｏ；または水素と低級アルコキシを意味し；
Ｚは水素または低級アルキルを意味し；
そして波線により特徴付けられる２個の結合のいずれも環Ａで存在せず、４個の水素原子で置換されており、そして環Ｂの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる２個の結合は環Ｂで存在せず、合計４個の水素原子で置換されており、そして環Ａの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂの両方の４個の波線が存在せず、合計８個の水素原子で置換されている。〕
からなる群から選択される化合物、または、塩形成基が存在するとき、その塩である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
スタウロスポリン誘導体が、式(Ｉ)
【化２】

〔式中、
ｍおよびｎは各々０であり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して水素、非置換であるか、または互いに独立してカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；およびシアノから選択されるラジカルでモノ−もしくはジ置換、とりわけモノ置換されている低級アルキルであるか；または
Ｒ４は水素または−ＣＨ３であり、そして
Ｒ３は、部分式Ｒ０−ＣＯ｛式中、Ｒ０は低級アルキル；アミノ−低級アルキルであり、該アミノ基は保護されていない形か、または低級アルコキシカルボニルで保護されている；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニルである｝を有するアシルであるか、
または部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−｛式中、Ｒ０は低級アルキルである｝を有するアシルであるか；
または部分式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−｛式中、Ｗは酸素であり、そしてＲ０は下記の意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル｝を有するアシルであるか；
またはＲ３は低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルであり；
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｘは２個の水素原子またはＯを意味し；
Ｚはメチルまたは水素である。〕
のスタウロスポリン誘導体、または、少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、その塩である、請求項３記載の方法。
【請求項６】
スタウロスポリン誘導体が、式(VII)：
【化３】

のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−Ｉｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾリン−１１−イル]−Ｎメチルベンズアミドまたはその塩である、請求項３記載の方法。
【請求項７】
ＨＤＡＩ化合物が、式(Ｘ)
【化４】

〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロまたは直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を示すか、またはＲ２は、それが結合している窒素と一体となり、かつＲ３は、それが結合している炭素と一体となってＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望によりかつ独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは、０〜６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４の各々がＨである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ｎ２およびｎ３の一方が０であり、他方が１である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ｎ２およびｎ３の一方が０であり、他方が１である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｘａ)
【化５】

〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｘｂ)：
【化６】

〔式中、
Ｒ２'はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、および(ＣＨ２)２−４ＯＲ２１(ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである)から選択され、そして
Ｒ５”は非置換もしくは置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｘｅ)
【化７】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、もしくは、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病ならびに固形腫瘍の処置のための、(ａ)ＦＬＴ−３阻害剤および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)の組み合わせの使用。
【請求項１６】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、結腸直腸癌(ＣＲＣ)または非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)の処置のための、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
ＦＬＴ−３阻害剤が式(VII)：
【化８】

の−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３ｇｈ：３',２',１'−Ｉｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾリン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩であり、かつＨＤＡＩがＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１５記載の使用。
【請求項１８】
(ａ)ＦＬＴ−３阻害剤および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)の、骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病ならびに固形腫瘍の処置用薬剤の製造のための、使用。
【請求項１９】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、結腸直腸癌(ＣＲＣ)または非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)を処置するための、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
ＦＬＴ−３阻害剤が、式(VII)：
【化９】

の−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３ｇｈ：３',２',１'−Ｉｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩であり、かつＨＤＡＩがＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[([２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病ならびに固形腫瘍の処置のための、(ａ)ＦＬＴ−３阻害剤および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、結腸直腸癌(ＣＲＣ)または非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)を処置するための、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＦＬＴ−３阻害剤が、式(VII)：
【化１０】

の−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−Ｉｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾリン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩であり、かつＨＤＡＩがＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項２１記載の医薬組成物。

【公表番号】特表２００７−５０１７７４（Ｐ２００７−５０１７７４Ａ）
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２３２９（Ｐ２００６−５２２３２９）
【出願日】平成１６年８月６日（２００４．８．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８８４８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４００４
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】

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