セルトラリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するテイストマスク製剤
本発明は、セルトラリンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する水性経口製剤を提供する。本液体製剤は、おいしく、使用に便利であり、そして化学的および物理的安定である。本液体製剤は直接または投与前に希釈されて投与され得る。市販のＺＯＬＯＦＴTM製剤とは異なって、本明細書中の液体製剤は水、フルーツジュース、ソーダまたは他の薬学的に受容可能な経口液体担体で希釈する際に沈殿しない。本スルホアルキルエーテルシクロデキストリン含有製剤は、販売されている非水性製剤および他のシクロデキストリン含有セルトラリン製剤よりも顕著な利点を提供する。本製剤は、微生物増殖に対して自己保護し得る。ＳＡＥ−ＣＤ含有セルトラリン製剤は、液体形態中で提供され得るか、再構成可能な粉末として提供され得る。即座に使用可能な液体製剤および濃縮された液体製剤の両方が製造され得る。本製剤は透明溶液または懸濁液として利用可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された抗うつ製剤、特にセルトラリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するテイストマスク（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｅｄ）経口溶液製剤、ならびに抗うつ薬応答性障害および疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルトラリン（（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミド）の塩酸塩（ＨＣｌ）は、他のＳＳＲＩ、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬または他の利用可能な抗うつ薬と化学的に関係性のない選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）である。ノルエピネフリン濃度およびドーパミン値の両方に影響を与えるモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）インヒビターまたは三環系抗うつ薬のような第一世代抗うつ薬と比較して、ＳＳＲＩは、セロトニン作動性系に対するそれらの選択性に起因して、より軽度の有害事象プロフィールを有し、成人ならびに小児集団に魅力的な治療選択肢を与える。
【０００３】
塩酸セルトラリンは、現在、商標名ＺＯＬＯＦＴ(R)の下、米国で市販されている。２５、５０および１００ｍｇのフィルムコート錠および複数回投与用の６０ｍＬボトル中の経口濃縮物（２０ｍｇ／ｍＬ）として供給される。水中への塩酸セルトラリンの限られた溶解性およびその苦味に起因して、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物は、６０ｍＬ複数回投与用容器中の非水性溶液濃縮物として供給される。製剤の各ミリリットルは、２０ｍｇのセルトラリンと等しい塩酸セルトラリン、グリセリン、アルコール（１２％）、メタノールおよびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有する。米国市場における液体投薬形態を有する５つのＳＳＲＩのうち、製剤の苦味に起因して、ＺＯＲＯＦＴ(R)経口濃縮物のみが投薬前に希釈しなければならない。添付文書に従って、患者は、投与量を水、ジンジャーエール、レモン／ライムソーダ、レモネードまたはオレンジジュースのみと混合し、そしてその投与量を直ちに飲むように指示される。残念なことに、それらの大部分の飲料を用いてＺＯＬＯＦＴTM製剤を希釈する際、セルトラリンの沈殿がしばしば観察される。そのアルコール含有に起因して、ＺＯＬＯＦＴ経口濃縮物は、ジスルフィラム（ＡＮＴＡＢＵＳＥ(R)）との禁忌を示す。
【０００４】
米国において、塩酸セルトラリンは、成人の社会不安障害、大うつ病性障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）ならびに子供（６〜１２歳）および若者（１２〜１７歳）のＯＣＤに適用される。
【０００５】
セルトラリンおよびいくつかのそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩（例えば、塩酸塩）が、米国特許第４,５３６,５１８号（５１８特許）に開示され、これらの開示はその全体が本明細書に参考によって加入される。
【０００６】
セルトラリンは、広範囲の疾患および障害の治療に有用である。セルトラリンおよびそれらの誘導体が抗うつ薬として有用であることを、５１８特許は開示する。米国特許第５,１３０,３３８号は、薬物依存（アルコール、タバコおよびコカインの依存状態を含む）の治療におけるセルトラリンの使用を開示する。米国特許第４,９６２,１２８号は、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害および回避的人格障害のような不安関連障害の治療におけるセルトラリンの使用を開示する。米国特許第４,９４０,７３１号は、早漏の治療におけるセルトラリンの使用を開示する。国際ＰＣＴ出願番号ＷＯ ９６／２２０８５号は、癌の治療におけるセルトラリンの使用を開示する。米国特許第６,２４５,７８２号は、心筋梗塞後症候群の治療におけるセルトラリンの使用を開示する。
【０００７】
セルトラリンは、広範囲の疾患および障害を治療するための他の薬剤と組み合わせて使用され得る。米国特許第５,５９７,８２６号は、セルトラリンのような選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、およびセロトニン１（５−ＨＴ1）レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストを含有する組成物、ならびに以下から選択される状態を治療または予防するためのこのような組成物の使用を開示する：気分障害（うつ病、季節性情動障害および気分変調を含む）、不安障害（全般性不安障害およびパニック障害を含む）；広場恐怖症、回避的人格障害；対人恐怖；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；記憶障害（痴呆、健忘症および加齢性記憶障害を含む）；食事行動の障害（拒食症および神経性大食症を含む）；肥満症；群発性頭痛；片頭痛；疼痛；アルツハイマー病；慢性発作性片頭痛；血管障害関連頭痛；パーキンソン病（パーキンソン病における痴呆、神経遮断剤誘発性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジーを含む）；高プロラクチン血症のような内分泌障害；血管けいれん（特に、脳血管系）；高血圧症；運動性および分泌の変化が関連する胃腸管における障害；性的機能不全（早漏を含む）；および薬物依存。
【０００８】
セルトラリンおよび関連化合物が多種多様な異なる投薬形態で投与され得ること、すなわち、これらは、錠剤、カプセル剤、薬用キャンデー、トローチ、ハードキャンデー、粉末、スプレー、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル剤、シロップなどの形態で種々の薬学的に受容可能な不活性担体と組み合わせられ得ることを、５１８特許は開示する。５１８特許に従って、経口投与用の水性懸濁液および／またはエリキシル剤が所望される場合、それら中の必須の活性成分は、種々の甘味料または矯味矯臭剤、着色剤または色素、所望の場合、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび種々のそれらの組み合わせのような希釈剤と共に、組み合わせられてもよい。セルトラリンを含有する製剤中のシクロデキストリンの含有は開示されていない。
【０００９】
また、５１８特許に従って、非経口投与が所望される場合、本発明の化合物の溶液は、ゴマ油またはピーナッツ油中に、または水性プロピレングリコールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ならびに水溶性、非毒性ミネラルおよび有機酸付加塩の滅菌水溶液中で製造され得、このような溶液は、所望の場合、適切に緩衝化され、そして等張にされる。
【００１０】
セルトラリンの経口液体投薬形態の開発は、液体形態の薬物によって与えられる不愉快な味および切迫する感覚（ｓｔｒｉｎｇｅｎｃｙ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ）により困難である。５１８特許に記載されるようなセルトラリンの経口液体溶液または懸濁液は、不愉快な味を有する。
【００１１】
米国特許第６,７２７,２８３（本明細書中以下で２８３特許という）は、塩酸セルトラリン、エタノールおよびグリセリン、ならびに１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する経口投与用のセルトラリン塩酸塩の濾過可能な本質的に非水性の液体濃縮溶液を開示する。濃縮物の提案された価値は、容易に飲み込むことができる受容可能な味を有する製剤の製造であった。２８３特許は、濃縮物を使用し、濃縮物を患者に投与する前に水性希釈剤で希釈する方法をさらに開示する。２８３特許に従って製造された製剤は、不愉快な味を有したままであるが、５１８特許に従って製造された製剤よりも不愉快さの程度はより低い。
【００１２】
シクロデキストリンは、化合物の悪い味をマスクするそれらの能力について周知されている。誘導体化されていない親シクロデキストリンおよびいくつかのそれらの誘導体が有用であることが示唆または証明されている。水および抗菌剤であるヘキセチジンを含有する経口水性製剤におけるＨＰ−β−ＣＤの使用を、Ｓｃｈｍｉｄｔ等（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ．（１９９３ Ｎｏｖ．）４８（１１），８３７−４１）は開示する。製剤は、報告によればＨＰ−β−ＣＤの存在下、改善された味を有している。Ｍｉｙａｊｉ等（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｎｏｒｄ．，（１９９２），４（１），１７−２２）は、α−ＣＤ、β−ＣＤおよびγ−ＣＤと共にフェンブフェンを含有する水性液体製剤を開示する。この製剤は、報告によれば向上したバイオアベイラビリティーおよび減少した苦味を示す。Ｈａｎ（Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｚｈｏｎｇ Ｙａｏ Ｚａ Ｚｈｉ．（１９９０ Ｄｅｃ．），１５（１２），７２９−３１，７６５）は、β−ＣＤと胆汁酸との複合体製剤を開示し、報告によると、胆汁酸の苦味を減少させる。
【００１３】
Ｍｏｔｏｌａ等に対する米国特許第５,０２４,９９７号は、全組成物の体積に対し
て約２質量／体積％〜約５質量／体積％のイブプロフェン、約２０質量／体積％〜約７０質量／体積％の少なくとも１種のテイストマスキング甘味成分および約２２質量／体積％〜約７５質量／体積％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ヒドロキシプロピル置換密度が約６〜約７.５）を含み、イブプロフェン：ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの質量比が１：１１〜１：１５であり、そして適量の水（ｗａｔｅｒ ｑ.ｓ.）で組成物の１００質量／体積％としたｐＨ約３〜５の経口投薬物に適切な味のよい水性イブプロフェン溶液を開示する。
【００１４】
Ｈｕｎｔｅｒ等に対する米国特許第５,０１９,５６３は、イブプロフェンの種々の塩とβ−ＣＤとの複合体を開示する。イブプロフェン対β−ＣＤのモル比は、１：０.２０〜１：０.７５の範囲内である。好ましいイブプロフェンの塩は、ナトリウム塩である。この複合体は、報告によれば向上した味プロファイルおよびバイオアベイラビリティーを有する。
【００１５】
しかし、１つのクラスのシクロデシストリンから別のものに移行する場合、または同じクラスのシクロデキストリン内で１つの薬物から別のものに移行する場合、化合物の不愉快な味をマスクするＣＤの能力は極めて予測不可能である。従って、化合物とシクロデキストリンのクラスとの特定の組み合わせが必要とされる。
【００１６】
シクロデキストリンは、デンプンから誘導化される環状炭水化物である。未改変シクロデキストリンは、結合して一緒になった円柱構造中のグルコピラノース単位の数が異なる。親シクロデキストリンは、６個、７個または８個のグルコピラノース単位を含み、そしてそれぞれα−、β−およびγ−シクロデキストリンと呼ばれる。各シクロデキストリンサブユニットは、２位および３位に第二級ヒドロキシル基を有し、そして６位に第一級ヒドロキシル基を有する。シクロデキストリンは、親水性の外表面および疎水性の内部空洞を有する中空円錐台として描かれ得る。水溶液中で、これらの疎水性空洞は、疎水性有機化合物に回避場所（ｈａｖｅｎ）を与え、化合物はそれらの構造の全部または一部がこれらの空洞中に嵌め込められ得る。包接複合体化として公知のこのプロセスは、複合体化薬物に対して見掛けの上昇した水性溶解度および安定性をもたらし得る。複合体は疎水性相互作用により安定化され、そしていずれの共有結合の形成をも伴わない。
【００１７】
親シクロデキストリンの化学的改変（通常はヒドロキシル部分における）は、時として、改善された安全性を有する誘導体を生じるが、一方シクロデキストリンの複合体化能力を維持または改善する。今日までに製造された多数の誘導体化シクロデキストリンのうち、２つのみ；２−ヒドロキシプロピル誘導体（ＨＰ−β−ＣＤまたはＨＰＣＤ）（Ｊａｎｎｓｅｎおよびその他により商業的に開発された中性分子）、およびスルホアルキルエーテル誘導体（ＳＡＥ−β−ＣＤまたはＳＡＥ−ＣＤ）（ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃにより開発された）が商業的に存在するようである。
【００１８】
【化１】
【００１９】
ＳＡＥ−ＣＤは、負荷電シクロデキストリンの一つのクラスであり、これらはアルキルスペーサーの性質、塩形態、置換度および出発親シクロデキストリンにおいて変化する。シクロデキストリン１分子あたり平均約７個の置換基を有するβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）のナトリウム塩は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリンとしてＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．（Ｋａｎｓａｓ）により商業化されている。
【００２０】
陰イオン性スルホブチルエーテル置換基は、親シクロデキストリンの水溶性を劇的に改善する。ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリンを用いる薬物の可逆的な非共有結合複合体化は、一般的に、水溶液中のいくつかの薬剤の上昇した溶解度および安定性を可能にする。しかし、特定の薬物への結合に関してＨＰ−β−ＣＤを上回るＳＡＥ−ＣＤの改善した特性は、幾分予測できない。多くの薬物がＳＡＥ−ＣＤとより結合しやすいことが知られているが、他の薬物はＨＰ−β−ＣＤとより結合しやすいことが知られている。さらに、ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリンが比較的新しく、そして経口投与用のセルトラリンＨＣｌとそれらとを組み合わせた使用は、先行技術で評価または示唆されていない。
【００２１】
Ｃｈｅｎ等に対する米国特許第６,２６７,９８５号は、トリグリセリドの可溶化を改善するための方法および治療薬の改善された送達を開示する。開示された製剤は、２種の界面活性剤、トリグリセリドならびにトリグリセリド、担体またはトリグリセリドおよび担体の両方の中に可溶化され得る治療薬の組み合わせを含む。９８５特許は、セルトラリン、場合によって、シクロデキストリンのような可溶化剤の使用を示唆し、シクロデキストリンとしては、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰＣＤ）、スルホブチルエーテルシクロデキストリンおよびシクロデキストリンのスルホブチルエーテル結合体のようなシクロデキストリン誘導体が挙げられる。ＨＰＣＤが、好ましいシクロデキストリンである。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は示唆されていない。
【００２２】
Ｐａｔｅｌ等に対する米国特許第６,２９４,１９２号は、治療有効量の疎水性治療薬を可溶化し得る、トリグリセリドを含まない経口医薬組成物を開示する。開示された製剤は、親水性界面活性剤および疎水性界面活性剤の組み合わせた担体を含有し、この組成物は、実質的に水および選択された脂肪酸のグリセロールトリエステルを含まない。１９２特許は、セルトラリン、場合によってシクロデキストリンのような可溶化剤の使用を示唆し、シクロデキストリンとしては、ＨＰＣＤのようなシクロデキストリン誘導体およびスルホブチルエーテルシクロデキストリンが挙げられ得る。ＨＰＣＤが好ましいシクロデキストリンである。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２３】
Ｃｈｅｎ等に対する米国特許第６,３８３,４７１号は、少なくとも１種のイオン化官能基および担体を有する疎水性治療薬を含有する、溶液であり得る医薬組成物を開示する。担体としては、官能基をイオン化し得るイオン化剤、界面活性剤、場合によって可溶化剤、トリグリセリドおよび中和剤が挙げられる。４７１特許は、シクロデキストリン（これらとしては、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰＣＤ）、スルホブチルエーテルシクロデキストリンおよびシクロデキストリンのスルホブチルエーテル結合体のようなシクロデキストリン誘導体が挙げられる）が、適切な可溶化剤であり得ることを開示する。セルトラリンは、医薬組成物中に含有され得る薬物として列挙される。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２４】
Ｈｓｕ等に対する米国特許公開番号２００２０１９２３０２は、抗うつ薬および基本的な浸透エンハンサーを投与することによって体表面を通り抜ける抗うつ薬の流れを増加させる方法を開示する。この方法のために使用される製剤のｐＨは、８.０〜１３.０の間であることがクレームされている。３０２出願は、水溶液を開示し、そして抗うつ薬の例としてセルトラリンを開示する。第二の浸透エンハンサーを添加し得、これとしてはシクロデキストリンエンハンサーが挙げられる。３０２出願は、可溶化またはテイストマスクのためのシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体の使用を開示していない。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２５】
Ｃｈｅｎ等に対する米国特許公開番号２００２０１５６０６６は、活性成分および水溶性ポリマーを含有する固体分散体を製造するためのプロセスを開示する。このプロセスは、活性成分および水溶性ポリマーが揮発性有機溶媒および水の共溶媒中に溶解されている溶液を製造する工程を包含する。セルトラリンおよびその酸付加塩がクレームされている。０６６出願はまた、溶液が薬学的に受容可能な担体上にスプレーされるプロセスをクレームしている。クレームされた担体としては、α−、β−およびγ−シクロデキストリンならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが挙げられる。しかし、０６６出願は、プロセスの溶液中の、水溶性ポリマーとしてのシクロデキストリンの使用をクレームも教示もしていない。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２６】
Ｖａｎｄｅｃｒｕｙｓに対する米国特許公開番号２００２０１５０６１６は、やや溶けにくい水溶性薬物化合物、シクロデキストリン、生理的に許容される水溶性酸および生理的に許容される水溶性有機ポリマーを含有する医薬組成物を開示する。６１６出願は、水性組成物の潜在的用途を開示するが、教示していなく、そして実質的に水を含まない組成物が好ましいことを開示する。６１６出願は、やや溶けにくい水溶性薬物としてのセルトラリンおよび生理的に許容される水溶性の置換もしくは非置換シクロデキストリンを開示する。スルホブチルエーテルシクロデキストリンは、出願に開示される。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２７】
Ｃｈｅｎ等に対する米国特許第６,７２０,００１号は、多官能性活性成分の送達のための薬学的水中油型乳剤を開示し、ここで乳剤は、水相、乳化剤および油相を含んでいる。セルトラリンは、多官能性活性成分としてクレームされている。００１特許はまた、乳化剤、ポリオールと脂肪酸との反応混合物、グリセリド、植物油、硬化植物油、またはステロールをクレームしている。シクロデキストリンはポリオールの例として開示されている。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２８】
Ｐａｔｅｌ等に対する米国特許公開番号２００２００１２６８０は、疎水性治療薬、ならびに少なくとも１種の親水性界面活性剤および少なくとも１種の疎水性界面活性剤を含有する担体を含む、トリグリセリドを含まない医薬組成物を開示する。この出願は、適切な疎水性治療薬としてのセルトラリンの使用をクレームしているが、教示していない。クレームされた製剤は、可溶化剤をさらに含み得、これはスルホブチルエーテルシクロデキストリンであり得る。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２９】
Ｃｈｅｎ等に対する米国特許第６,７２０,００３号は、非結晶質塩酸パロキセチンまたは塩酸セルトラリンを製造するための方法を開示する。この方法は、塩酸パロキセチンまたは塩酸セルトラリンおよび水溶性ポリマーが揮発性有機溶媒と水との共溶媒中に溶解されている溶液を製造する工程を包含する。次いで、溶液を乾燥させ、非結晶質塩酸パロキセチンまたは塩酸セルトラリンおよび水溶性マトリクスを含有する組成物を得る。シクロデキストリンは、水溶性ポリマーまたは薬物含有溶液がスプレーされた担体としての使用が示唆されている。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００３０】
Ｓｔｅｌｌａ等に対する米国特許第５,１３４,１２７号および同第５,３７６,６４５号は、ＳＡＥ−ＣＤおよび薬物を含有する組成物を開示している。セルトラリンは使用され得る薬物のリストに含まれていない。さらに、Ｓｔｅｌｌａ等は、ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆していない。
【００３１】
改善された味を有するセルトラリン経口液体投薬形態は、治療への不従順（ｎｏｎ−ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）という問題に関して有用であり、この問題は、外来患者の５０％までにも影響を与えると考えられ、そして高齢患者、小児患者および精神病患者において特に問題のようである（Ｂ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９７３，２８９（５）：２４９−５２）。アルコールを含まないセルトラリン製剤はまた、ＡＮＴＡＢＵＳＥ(R)（ジスルフィラム）または危険もしくは他の受容不可能なアルコールとの薬物相互作用の可能性を有する他の治療薬を同時に服用する対象において相互作用を排除するので有用である。即座に使用可能な（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）液体製剤（投与前に希釈する必要のない製剤）はまた投与前の投薬操作の必要性が少なく、希釈溶媒の購入および／または入手の必要がなく、そして希釈剤と製剤との潜在的な化学的および物理的相互作用が排除されるので、有用である。従って、受容可能な味および特性を有するセルトラリンの代替的な即座に使用可能な液体投薬形態についての当該分野における必要性が存在する。
【００３２】
ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤の存在下における固有の不利益を克服し得る公知の技術はなく、そして改善された製剤の必要性が残っている。より受容可能な味を有し、使用前に希釈する必要がなく、アルコールと相互作用することが公知の他の薬物および製剤と相互作用する可能性が低く、種々の保存条件下および使用条件下において化学的および物理的安定性を維持し、そして微生物増殖に耐性である改善された製剤の必要性が残ってい
る。さらに、本明細書中にクレームしている本発明は、どの技術にも開示または示唆されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明は、他の公知の製剤固有のいくつかまたは全ての不利益を克服しようとする。本発明は、水、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、セルトラリン（または任意のそれらの薬学的に受容可能な塩）、場合によって、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有するテイストマスク水性経口液体製剤を含む医薬組成物を提供する。ＳＡＥ−ＣＤが、セルトラリンのテイストマスクに主として関与する。特定のセルトラリンの薬学的に受容可能な塩としては、塩酸塩およびメシレート塩が挙げられる。本発明のテイストマスク製剤は、単回用量製剤または複数用量製剤であり得る。製剤が微生物で汚染され始めると、微生物増殖の速度が停止または減速するのに十分な量でＳＡＥ−ＣＤが存在する場合、クレームされた製剤はまた、微生物増殖に対して自己保存することを本発明者らは確定している。本発明の製剤はまた、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口製剤および他のシクロデキストリンベースの製剤よりも改善された光化学安定性を有する。
【００３４】
本発明の液体製剤が透明であるために、ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比は、少なくとも約０.９８であるべきである。このモル比は、受容可能なテイストマスクを提供するのに十分である；しかし、ＳＡＥ−ＣＤによって結合されるセルトラリンの割合を増大することによって味が改善されることが見出されているので、より高いモル比がさらにもっと改善されたテイストマスクをもたらす。特定の実施形態に従って、ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比は、少なくとも約１.１：１、１.５：１、２.０：１、５.０：１、１０：１または２０：１である。
【００３５】
本発明はまた、快い味であり、薬学的に安定であり、そして投与前に希釈する必要がないセルトラリンのＳＡＥ−ＣＤベースの経口溶液を提供する。
【００３６】
特定の実施形態としては、以下のものが挙げられる；１）スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが透明溶液を提供するのに十分な量で存在する；２）セルトラリンが治療有効量で存在する；３）ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が約０.９５〜１０の範囲である；４）セルトラリンが約２〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する；５）ＳＡＥ−ＣＤが約２０〜７００ｍｇ／ｍＬ（または２〜７０質量／体積％）の濃度で存在する；６）少なくともＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンを含有する再構成可能な固体の水溶液を用いる再構成によって液体製剤が製造される、ここで再構成可能な固体は本明細書中で定義される；７）製剤が対象に経口投与される前に希釈する必要がない；８）ＳＡＥ−ＣＤはスルホブチルエーテル４−β−ＣＤまたはスルホブチルエーテル７−β−ＣＤである；９）ＳＡＥ−ＣＤが式１（以下）の化合物またはそれらの化合物の混合物である；１０）製剤が可溶化剤、矯味矯臭剤、甘味料、粘度誘発剤、酸化防止剤、緩衝化剤、酸性化剤、複合体化促進剤、凍結乾燥助剤（例えば、充てん剤もしくは安定剤）、電解質、他の治療薬、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤またはそれらの組み合わせをさらに含有する；１１）液体製剤が凍結乾燥または他の方法で乾燥させられて、再構成可能な固体を形成する；１２）非水性であり、グリセリン、アルコール（１２％）、メントール（フレーバー）およびブチル化ヒドロキシトルエンを含有するＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤よりも製剤がより受容可能な味を有する；１３）シクロデキストリンを含有しない水性製剤よりも製剤が受容可能な味を有する；１４）等モル濃度の別の誘導体化されているか、もしくは誘導体化されていないシクロデキストリンを含有する水性製剤よりも製剤がより受容可能な味を有する；１５）セルトラリンの沈殿を伴わずに、液体製剤が水性ベースの希釈剤で希釈可能である；１６）紫外線または蛍光灯に曝された場合、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と比較して、液体製剤は改善された光化学安定性を有し、そして分解されにくい；１７）顕著な沈殿を伴わずに、液体製剤は市販のレモン／ライムソーダ、ジンジャーエール、コーラ、オレンジジュースまたはリンゴジュースで希釈可能である；１８）患者に投与される場合、製剤がＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と等価な薬物動態を示す；および／または１９）紫外線または蛍光灯供給源からの光に曝された場合、ＳＡＥ−ＣＤが等量の別のシクロデキストリン（例えば、ＨＰ−β−ＣＤ）によって置き換えられた製剤よりも、液体製剤は化学分解を受けにくい。
【００３７】
水、ジンジャーエール、レモン／ライムソーダ、レモネードまたはオレンジジュースで希釈された場合、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤よりも、製剤はまたより受容可能な（おいしい）味を有する。
【００３８】
本発明の別の局面は、再構成可能な固体からテイストマスク水性液体経口製剤を製造する方法を提供し、本方法は以下の工程を包含する：
セルトラリン、ＳＡＥ−ＣＤ、場合によって、少なくとも１種の他の薬学的賦形剤を含有する再構成可能な固体を提供する工程、ここで固体が水性液体で再構成可能であり、そしてＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が少なくとも約０.９５または少なくとも約０.９８である、工程；および
再構成可能な固体を少なくとも懸濁するのに十分な量の水性液体担体で固体を再構成し、それによってテイストマスク水性液体経口製剤を形成する工程。
【００３９】
本発明の特定の実施形態としては、以下のものが挙げられる：１）液体製剤が懸濁液である；２）添加される液体担体の量が透明液体製剤を提供するのに十分である；３）本方法が、再構成可能固体と水性液体担体を混合する工程をさらに包含する；４）再構成後、液体製剤がさらなる希釈を必要とせずに、対象への投与の準備ができている；５）製剤が１〜１１０ｍｇ／ｍＬ、２〜５０ｍｇ／ｍＬまたは２〜２０ｍｇ／ｍＬの範囲のセルトラリンの濃度を有する濃縮物である；６）製剤のｐＨが、セルトラリンのｐＫａに近似するか、またはそれ未満である；７）製剤のｐＨが約２〜７の範囲である。
【００４０】
本発明はまた、セルトラリンを投与する方法を提供し、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびセルトラリンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する即座に使用可能な液体製剤を経口投与する段階を包含する。
【００４１】
本発明の方法の特定の実施形態としては、以下のものが挙げられる：１）液体製剤は経口投与される；２）本発明に従って、本方法は、投与前に水性液体担体を用いて濃縮物を希釈し、それによって即座に使用可能な液体製剤を提供する工程をさらに包含する；３）本発明に従って、本方法は、水性液体担体と再構成可能な固体とを混合することによって液体製剤を形成する工程をさらに包含する；４）液体製剤が、本明細書に記載されるように製造される；５）ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と比較して、液体製剤がアルコールとの所望でない相互作用を有することが公知であるジスルフィラムまたは他の薬理学的活性剤と所望でない薬理学的相互作用をほとんどまたは全く相互作用しない；６）ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と比較して、液体製剤が、等価なまたは改善された化学安定性を提供する；および／または７）液体製剤が、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と同等の薬物動態特性および／または薬力学的特性を提供する。
【００４２】
本発明はまた、セロトニン作動系の状態によって引き起こされる疾患または症状を治療または予防する方法を提供し、本方法は、本発明の水溶液をそれらを必要な患者に経口投与する段階を包含する。本発明の特定の実施形態としては、以下のものが挙げられる：１）疾患または症状が、うつ病、拒食症、薬物依存、不安関連障害（例えば、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害および回避的人格障害）、早漏、癌および心筋梗塞後症候群からなる群から選択される；２）製剤が、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物に対する投薬量および投薬実施方法に従って投与される。
【００４３】
本発明はまた、セルトラリンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩のＳＡＥ−ＣＤベースの水溶液を製造する方法を提供する。
【００４４】
本発明の別の局面は、ＳＡＥ−ＣＤを含有する第一の医薬組成物およびセルトラリンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する第二の医薬組成物を備えるキットを提供する。
【００４５】
本発明の他の性質、利点および実施形態は、以下の説明、添付の実施例によって当業者に明らかとなる。
【００４６】
以下の図面は、本明細書の一部であり、そして本発明の特定の局面をさらに示すことを包含する。本明細書中に存在する特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて１つまたはそれ以上のこれらの図面を参照することによって、本発明はより理解し得る。
【００４７】
図１は、水中で塩酸セルトラリンおよびＳＢＥ７−β−ＣＤ、γ−ＣＤまたは２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤを用いて行った室温相溶解度研究から得られたデータを示す。
図２は、セルトラリン含有製剤を用いて投薬した後のヒト対象者の血漿中のセルトラリン濃度を示す。
図３は、種々のｐＨ値での、０、１０または２０％ｗ／ｖのスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ(R)）を含む溶液中の塩酸セルトラリンの溶解度を示す。
【００４８】
セルトラリンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する本発明に従う製剤は、先行技術のセルトラリン製剤に存在するいくつかのまたは全ての公知の不利益を克服する。本発明の製剤は、意図的に添加される任意のエチルアルコールを実質的に含まず、物理的および化学的に安定であり、そして市販の非シクロデキストリンベースの水性液体経口投薬形態および他のシクロデキストリンベースの水性液体経口投薬形態と比較して、改善された味を有する。即座に使用可能な（すなわち、すぐに投与できる）形態に製造される場合、本発明の液体製剤は、投与前に希釈する必要がない。さらに、本発明の製剤は、患者に経口投与される場合、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と実質的に等価な薬物動態を示す。濃縮物として存在する場合、本発明の製剤はまた、沈殿物を形成することなく、広範囲の水性ベースの希釈剤中に希釈可能である。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、そして他の特定されない限り、用語「セルトラリン」とは、全ての中性の、遊離塩基の、結晶性、非結晶性、無定形および多形の形態の全てのセルトラリンを包含する。セルトラリンは、本製剤中に使用する前は無水形態または水和物形態で存在し得る。セリトラリンの好ましい塩は、薬学的に受容可能な塩である。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」とは、セルトラリンの誘導体をいい、ここで活性剤は、イオン化結合対を形成するのに必要とされる酸とそれを反応させることによって修飾される。薬学的に受容可能な塩の例としては、形成される親化合物の慣用的な非毒性塩または第四級アンモニウム塩（例えば、非毒性無機酸または有機酸）が挙げられる。適切な非毒性塩としては、塩酸、塩化臭素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および他の当業者に公知の酸のような無機酸に由来するものが挙げられる。他の塩は、アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、オキサル酸、イセチオン酸および他の当業者に公知の酸のような有機酸から製造される。他の適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出され、これらの関連する開示は、本明細書に参照によって組み入れられる。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「再構成可能な固体（再構成可能な組成物）」とは、水性液体媒体中に溶解し、再構成液体を形成し得る固体を意味し、ここで溶解後、液体媒体は投与に適切である。１つの実施形態において、再構成可能な固体は、視覚的に透明であるテイストマスク液体製剤を形成する。別の実施形態において、液体製剤は、テイストマスク懸濁液である。本発明に従う再構成可能な医薬製剤は、セルトラリン、ＳＡＥ−ＣＤ、場合によって、少なくとも１種の他の薬学的賦形剤を含有し、ここでＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比は、本明細書中で定義される通りである。再構成可能な固体は、ＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン、場合によって、固体を形成するための他の成分を含有する水性液体溶液から液体媒体を除去することによって製造され得る。再構成可能な固体組成物は、セルトラリンの大部分が再構成の前にＳＡＥ−ＣＤと複合体化しないように、固体ＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン含有固体、場合によって、少なくとも１種の薬学的賦形剤の混合物を含有し得る。あるいは、組成物は、ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリン、場合によって、少なくとも１種の他の薬学的賦形剤の固体混合物を含有し得、ここでセルトラリンの大部分が再構成の前にＳＡＥ−ＣＤと複合体化する。再構成可能な固体は、一般的に、８質量％未満の水を含有する。再構成可能な固体製剤は、市販されるＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と比較して、セルトラリンの同等かまたは改善した化学安定性を提供する。この組成物は、水溶液を用いて再構成され、セルトラリンおよび対象者に経口投与し得る他の薬剤を含有する液体製剤を形成する。再構成可能な製剤の製造に使用される液体製剤は、希釈または濃縮された液体製剤について本明細書中に記載される通りに製造され得る。また典型的に本発明の液体製剤に使用されるよりも大きな濃度でＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンを含有するようにも製造され得るが、ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンの同じモル比は維持される。本発明に従ういずれの組成物もＳＡＥ−ＣＤを含有する別の液体に溶解または希釈され得ることを、出願者は気づいている。
【００５１】
再構成可能な組成物は、以下のいずれかの方法に従って製造され得る。最初に本発明の液体製剤を製造し、次いで凍結乾燥（フリーズドライ）、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、真空乾燥、貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）沈殿、超臨界もしくは超臨界付近の液体を利用する種々の方法、または再構成に適切な粉末または固体を構成するための液体製剤の当業者に公知の他の方法によって固体を形成する。上で述べたように、再構成可能な固体は、乾燥成分の混合物であり得、過剰な水分の非存在下（すなわち、湿度は約６０％ＲＨ未満であるべきである）、成分を物理的に混合することによって製造する。
【００５２】
再構成可能な固体は、粉末、ガラス様固体、多孔質固体、粒状物、ペレット、ビーズ、圧縮固体または粒子であり得る。
【００５３】
本発明に従うＳＡＥ−ＣＤ含有組成物または製剤に関して使用される場合、用語「希釈可能な」とは、ＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンを含有する液体製剤をいい、ここで、製剤は、好ましくはセルトラリンが顕著に沈殿することなく（すなわち、沈殿が生じた場合、約３質量％未満またはそれと等しいセトラリンである）、室温（例えば約２０℃〜２８℃の温度のような周囲温度）で、透明水性液体担体でさらに希釈し得るのと同時に、約０.１５〜５ｍｇ／ｍＬのセルトラリン濃度に希釈した場合に最終的な透明溶液を提供する。希釈可能なＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン含有製剤が、不透明溶液で希釈される場合、得られた混合物は、透明であってもなくてもよい。希釈可能なＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン含有液体が、ＳＡＥ−ＣＤを含有しない別の溶液で希釈され得、そして得られた希釈溶液は、好ましくは、顕著なセルトラリンの沈殿をもたらすことなく、低濃度の可溶化セルトラリンを有する。
【００５４】
本発明の液体製剤を希釈するための液体の例としては、炭酸飲料、非炭酸飲料およびジュースのような市販飲料が挙げられる。炭酸飲料の例としては、フレーバーソーダおよび非フレーバーソーダ（フレーバーは、コーラ、レモン、ライム、ルートビール、風船ガム、サクランボ、オレンジおよび他のフレーバーまたはそれらの混合物である）が挙げられる。ジュースの例としては、リンゴ、レモン、ライム、オレンジ、ブドウ、サクランボ、クランベリー、グレープフルーツ、イチゴ、キウィ、ラズベリー、ブルーベリー、ブラックベリー、デューベリー、タンジェリン、パイナップル、スイカ、カンタロープメロン、ジンジャー、グアバ、マンゴ、パパイヤ、プラム、アプリコット、西洋ナシ、モモ、ネクタリン、ザクロおよび他のジュースまたはそれらの混合物が挙げられる。従って、本発明により希釈可能でないＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン含有溶液は、別の溶液で希釈した場合に顕著な量（活性物質の＞３質量％）の沈殿を形成する。
【００５５】
希釈溶液中のセルトラリン対ＳＡＥ−ＣＤの最終モル比が本明細書中に記載されるような必要範囲内である限り、室温にて水で希釈不可能な溶液が、ＳＡＥ−ＣＤを含有する水溶液で希釈可能になることが言及されるべきである。従って、本発明は以前に希釈不可能であったセルトラリン含有溶液（本明細書中に定義される通り）を希釈可能にする方法を提供し、以前に希釈不可能な溶液をＳＥＡ−ＣＤを含有する第二の溶液で希釈する工程を包含し、希釈溶液中のＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比は本明細書中に定義される通りである。
【００５６】
温度は、溶液の希釈可能性に影響し得る。一般的に、溶液が希釈可能であるか否かの決定は、約２５℃または周囲温度（例えば、２０℃〜２８℃）で行われる。約２５℃で希釈不可能な溶液は、＞３０℃、＞４０℃、＞５０℃またはそれ以上のような高温で希釈することにより、室温の水で希釈可能になり得る。この加熱希釈は、最初に２５℃の溶液を加熱溶液で希釈することにより、または最初に周囲温度で２つの溶液を混合して加熱することによって行われ得る。あるいは、２つの溶液を別個に加熱し、次いで混合し得る。
【００５７】
周囲温度でのＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン含有溶液の希釈可能性は、混合する前に溶液を典型的に加熱しない薬が使用される状況において特に重要である。従って、本発明は、界面活性剤、有機溶剤、石鹸、洗浄剤または他のこのような化合物を必要とすることなく、周囲温度で希釈し得るセルトラリン溶液を提供する。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、薬学的に受容可能な液体担体は、経口または非経口製剤を希釈または溶解するために薬学で用いられる任意の水性媒体である。
【００５９】
本発明の製剤は、セルトラリンおよび式１：
【化２】
のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する：
ここで：
ｎは、４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは、独立して−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基、好ましくは−Ｏ−（ＣＨ2）mＳＯ3-基であり、ここで、ｍは２〜６、好ましくは２〜４（例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-または−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）であり；そして
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は、それぞれ独立して、薬学的に受容可能なカチオンであり、これには、例えばＨ+、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+）、アルカリ土類金属（例えば、Ｃａ+2、Ｍｇ+2）アンモニウムイオンおよびアミンカチオン（例えば、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノールアミンおよび（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルカノールアミンが挙げられる。
【００６０】
液体または固体製剤に使用されるＳＡＥ−ＣＤは、Ｓｔｅｌｌａ等に対する米国特許第５,３７６,６４５号および同第５,１３４,１２７号に記載されて、それらの開示全体は本明細書に参照によって組み入れられる。製造方法は、適切な温度（例えば、７０℃〜８０℃）で、シクロデキストリンを可能な最も高い濃度で水性塩基中に溶解する工程を包含し得る。例えば、本明細書中のシクロデキストリン誘導体を製造するために、存在する第一級ＣＤヒドロキシル基のモル数に対応する適切な量のアルキルスルトンを、不均質相の最大限の接触が確保されるように激しく撹拌しながら添加する。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」および「アルキル」（例えば、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキレン）ＳＯ3-基中またはアルキルアミン中）とは、それぞれ直鎖、環式および分枝、飽和および不飽和（すなわち、１つの二重結合を含む）の二価アルキレン基および一価アルキル基を包含する。本明細書中の用語「アルカノール」とは、同様に、アルカノール基の直鎖、環式および分枝、飽和および不飽和のアルキル成分の両方を包含し、ヒドロキシル基は、アルキル部分のいずれかの位置にあり得る。用語「シクロアルカノール」とは、非置換のまたは置換（例えば、メチルまたはエチルによって）の環式アルコールを包含する。
【００６２】
ＳＡＥ−ＣＤ誘導体の例としては、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリン）、ＳＢＥ１１−β−ＣＤ、ＳＢＥ５−γ−ＣＤおよびＳＢＥ９−γ−ＣＤが挙げられ、これらは、それぞれ、ｎ＝５、５、５、６および６であり；ｍが４であり；かつそれぞれ、平均４、７、１１、５および９個のスルホアルキルエーテル置換基が存在する式１のＳＡＥ−ＣＤ誘導体に対応する。これらのＳＡＥ−ＣＤ誘導体は、セルトラリンのような水溶性が乏しい薬物の溶解度を、先行技術に示唆または開示されていない方法で種々の程度まで上昇させることが見出されている。
【００６３】
ＳＡＥ−ＣＤ誘導体の他の例としては、式ＳＡＥｘ−Ｒ−ＣＤ（式２）のものが挙げられ、ここでＳＡＥは、スルホメチルエーテル（ＳＭＥ）、スルホエチルエーテル（ＳＥＥ）、スルホプロピルエーテル（ＳＰＥ）、スルホブチルエーテル（ＳＢＥ）、スルホペンチルエーテル（ＳＰｔＥ）またはスルホヘキシルエーテル（ＳＨＥ）であり；Ｒ（親シクロデキストリンの環構造）がそれぞれ、α、βまたはγである場合、ｘ（平均または特定の置換度）は、１〜１８、１〜２１、１〜２４であり；かつＣＤがシクロデキストリンである。
【００６４】
本発明は、式（１）に示した構造を有するシクロデキストリン誘導体の混合物を含有する組成物を提供し、組成物は、全体として、シクロデキストリン分子１個あたり平均して少なくとも１個そして多くとも３ｎ＋６個のアルキルスルホン酸部分を含む。本発明はまた、単一型のシクロデキストリン誘導体、または少なくとも５０％の単一型シクロデキストリン誘導体を含有する組成物を提供する。
【００６５】
他の式１のＳＡＥ−ＣＤ化合物が、本発明の液体製剤に使用され得ることが理解されるべきである。これらの他のＳＡＥ−ＣＤ製剤は、スルホアルキル基によるそれらの置換度、スルホアルキル鎖中の炭素数、それらの分子量、ＳＡＥ−ＣＤの形成に使用した基礎シクロデキストリンに含まれるグルコピラノース単位の数および／またはそれらの置換パターンが、ＳＢＥ７−β−ＣＤとは異なる。さらに、スルホアルキル基を用いるβ−シクロデキストリンの誘導体化は、厳密な様式ではないが制御された様式で起きる。この理由のために、置換度は、実際に、シクロデキストリンあたりのスルホアルキル基の平均数を表す数である（例えば、ＳＢＥ７−β−ＣＤはシクロデキストリンあたり平均７個の置換基を有する）。さらに、シクロデキストリンのヒドロキシル基の置換の位置化学（ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）は、ヘキソース環の特定のヒドロキシル基の置換に関して変動し得る。この理由のために、異なるヒドロキシル基のスルホアルキル置換は、ＳＡＥ−ＣＤの製造中に起きるようであり、そして特定のＳＡＥ−ＣＤは独占的または特異的ではないが優先的な置換パターンを有する。上記を仮定すると、特定ＳＡＥ−ＣＤの分子量は、バッチ毎に変動し得、そしてＳＡＥ−ＣＤ毎に変動する。これらの変動の全ては、複合体化平衡定数の変化を導き得、これは次にＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンの必要なモル比に影響する。平衡定数はまた、温度によっても幾分変動し得、そして製造、貯蔵、輸送および使用中に起こり得る温度変動の間に、薬剤が可溶化されたままであるような比率の許容が必要である。平衡定数はまた、ｐＨによっても変動し、そして製造、貯蔵、輸送および使用中に起こり得るｐＨ変動の間に、薬剤が可溶化されたままであるような比率の許容が必要である。平衡定数はまた、他の賦形剤（例えば、緩衝化剤、防腐剤、酸化防止剤）の存在によっても変動する。従って、上記の変動を補償するために、本明細書中に示される比率からＳＡＥ−ＣＤ／セルトラリンの比率を変動（±）させる必要があり得る。
【００６６】
本発明のシクロデキストリン誘導体が、精製組成物として得られる（すなわち、存在するシクロデキストリンの全量、未反応の親シクロデキストリンを含有するシクロデキストリンのバランスに関して少なくとも９０質量％または９５質量％のシクロデキストリン誘導体を含有する組成物）。好ましい実施形態において、少なくとも９８質量％のシクロデキストリン誘導体を含有する精製組成物が得られる。本発明のいくつかの組成物において、未反応のシクロデキストリンは実質的に除去され、残りの不純物（すなわち、５質量％未満の組成物）はシクロデキストリン誘導体含有組成物の機能に対して重要でない。
【００６７】
他の実施形態に従って、ＳＡＥ−ＣＤ中に存在する未反応の親シクロデキストリンの量は、シクロデキストリンの全乾燥量を基にして、ＳＡＥ−ＣＤの約５０質量％まで、約４０質量％未満、３０質量％未満または２０質量％未満である。
【００６８】
「セルトラリン／ＳＡＥ−ＣＤ複合体」により、一般的に、式（１）のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体とセルトラリンとの包接化合物または包接複合体を意味する。複合体は、二元複合体または三元複合体であり得る（セルトラリンの塩形態は複合体化される）。分子複合体中に存在するＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンの比率は、変化し得、そしてモル基準で約０.９５〜７５０の範囲であり得る。本明細書中に記載された投薬形態の別の実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンの比率は、モル基準で約０.９５〜約２０の範囲である。従って、ＳＡＥ−ＣＤは、一般的に、過剰のセルトラリン中に存在するが、必ずしもそうである必要はない。過剰量は、薬剤固有の溶解度、予想される薬剤の用量および特定の薬物（薬剤）と特定のＳＡＥ−ＣＤとの間の包接複合体形成の結合定数によって決定する。
【００６９】
「大部分」により、治療化合物の少なくとも約５０質量％を意味する。種々の特定の実施形態において、５０質量％、６０質量％、７５質量％、９０質量％または９５質量％よりも大きいセルトラリンが、医薬製剤中でＳＡＥ−ＣＤと複合体化され得る。複合体化される薬物の実際の割合は、セルトラリンに対する特定のＳＡＥ−ＣＤの複合体化を特徴づける複合体化平衡定数ならびに複合体化に利用可能なＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンの濃度に従って変化する。ＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンの一定のモル比において、ＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンの濃度の減少につれて、セルトラリンの遊離画分は増加する。遊離画分とは、ＳＡＥ−ＣＤを含有する溶液中の複合体化していないセルトラリンの量をいう。テイストマスクを向上させるために、セルトラリンの遊離画分は、最小化されるべきである。５ｍｇセルトラリン／ｍＬ、およびＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンモル比が０.９５であるような低濃度において、セルトラリンの遊離画分は、約２５％（約１.２５ｍｇ／ｍＬ）である。６４ｍｇセルトラリン／ｍＬ、およびＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンモル比が０.９８であるような高濃度において、セルトラリンの遊離画分は、約８％（約５.５ｍｇ／ｍＬ）である。例えば、実施例７の製剤は、セルトラリン（２０ｍｇ／ｍＬ）、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（１７質量／体積％）、水、および、約１.３のＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンモル比を含有した。受容可能なテイストマスクを有するこの製剤は、約５％（１.０ｍｇ／ｍＬ）のセルトラリン遊離画分を有する。
【００７０】
従って、製剤の味が受容可能となる程度まで、ＳＡＥ−ＣＤは、セルトラリンの遊離画分（濃度）を最小化するのに十分な量で製剤中に存在するべきである。一般的に、遊離セルトラリンの濃度は、約２.０ｍｇ／ｍＬ未満、約１.５ｍｇ／ｍＬ未満、約１.０ｍｇ／ｍＬ未満、約０.５ｍｇ／ｍＬ未満、０.１ｍｇ／ｍＬ未満、０.０５ｍｇ／ｍＬ未満、０.００５ｍｇ／ｍＬであるべきである。
【００７１】
図１は、約２５℃でのセルトラリンとＳＢＥ７−β−ＣＤ、γ−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤ（ｐＨを調節しない）との結合に対する相溶解度曲線を描く。シクロデキストリンの低モル濃度（約０.０８Ｍ未満）において、各シクロデキストリンに対する相溶解度曲線は非常に類似する。シクロデキストリンおよびセルトラリンの濃度の増加につれて、ＳＢＥ７−β−ＣＤおよびＨＰ−β−ＣＤはγ−ＣＤよりも優れている。
【００７２】
即座に使用可能な製剤は、実施例７に従って製造され、そして投与前に希釈することなく患者に経口投与された。比較のために、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤もまた、患者に投与された。投薬間に１４日間のウォッシュアウト期間が使用された。患者におけるセルトラリンの血漿濃度は、投薬後の約７２時間の間モニターされた。図２は、患者に製剤を投与した後のセルトラリンについての血漿濃度プロフィールを示す。薬物動態に関して、ＳＡＥ−ＣＤベースの製剤がＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と実質的に同等であることをデータは証明した。薬物動態データは、実施例９により詳細に要約される。
【００７３】
実施例１０の方法に従って、被験者が、ＳＡＥ−ＣＤベースの製剤およびＺＯＬＯＦＴ(R)製剤の味を評価した。本発明の製剤は、ＺＯＬＯＦＴ(R)製剤よりも著しく優れていた。ＨＰ−β−ＣＤとＳＡＥ−ＣＤとのテイストマスクを比較するために、別の味試験を行った。上記のように、ＨＰ−β−ＣＤおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)が、この試験条件下、セルトラリンに対してほぼ同じ結合定数を有することを本発明者らが見出したので、両方が実質的に同レベルのテイストマスクを提供することを始めは推測した。驚いたことに、ＳＡＥ−ＣＤは、ＨＰ−β−ＣＤを越える改善したテイストマスクを提供した。
【００７４】
Ｎａ−ＳＡＥ−ＣＤ（ＳＡＥ−ＣＤのナトリウム塩）、ＨＰ−β−ＣＤおよびγ−ＣＤを評価するために、さらなる研究を実施した。Ｎａ−ＳＡＥ−ＣＤは、セルトラリンに対する結合定数が類似した場合、低濃度のＣＤでさえ、ＨＰ−β−ＣＤ（実施例１０）およびγ−ＣＤよりも著しく優れていた。
【００７５】
上記のように、テイストマスクに関して、ＳＡＥ−ＣＤの機能は、スルホネート基に対する特定の対イオンに従って変化し得る。テイストマスクの提供について、ＳＡＥ−ＣＤのナトリウム塩形態、カルシウム塩形態およびアンモニウム塩形態を評価し、そして測定した。利用された試験条件下、ナトリウム塩がテイストマスクの最も高いレベルを提供した。
【００７６】
実施例８に詳細されるように、２つのＳＡＥ−ＣＤベースの製剤（製剤ＢおよびＣ）、ＨＰ−β−ＣＤベースの製剤（製剤Ａ）、γ−ＣＤベースの製剤（製剤Ｄ）およびＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤（製剤Ｅ）の光化学安定性を評価した。各製剤の一部を、１５日間にわたって紫外線または蛍光灯に曝した。時点「０日目」および「１５日目」で、溶液のアリコートを回収し、そしてＨＰＬＣによって分析し、それらの不純物プロフィールを決定した。クロマトグラムに現れる任意の新しいピークを、貯蔵の間に形成される分解物に対応するように設計した。ＳＡＥ−ＣＤは、他のシクロデキストリンならびにＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤の両方よりも優れていた。ＳＡＥ−ＣＤを含有する製剤中でより少ない数の分解物が形成され、そしてより少ない量の分解物が得られた。セルトラリンに対して、これらの他のシクロデキストリンと類似の結合定数を与える他の２つのシクロデキストリンよりもＳＡＥ−ＣＤが優れていることは意外である。示されたＳＢＥ４−β−ＣＤおよびＳＢＥ７−β−ＣＤの両方が、他の製剤よりも光化学安定性を改善した。
【００７７】
ＳＡＥ−ＣＤを含有する本発明の製剤を実施例１４に従って評価し、製剤に添加される慣用的な防腐剤がＳＡＥ−ＣＤによって結合され得るにもかかわらず、保存され得るか否かを決定した。本発明に従って製造されたセルトラリン製剤が微生物増殖の遅延または保存効果特性を有し、そして保存された経口溶液についてＵＳＰおよびＥＰに示された基準を合格することを結果に示す。すなわち、本明細書中で製造されるような水性液体製剤が、利用される試験条件下、少なくとも試験された微生物に関して保存され得る。データは実施例１４に要約される。
【００７８】
ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物についての添付文書は、製剤が投薬前に飲料で希釈されなければならないことを指示する。しかし、希釈は、しばしば付随するＺＯＬＯＦＴ(R)の沈殿物という問題がある。多数の異なる飲料を用いる本発明の製剤の希釈可能性を評価し、そして同じ条件下でのＺＯＬＯＦＴ(R)製剤の希釈可能性と比較した。実施例１５に詳細されるように評価を行った。以下の表に結果を示す。
【００７９】
【表１】
【００８０】
ほとんど全ての場合において、示された飲料を用いて本発明のシクロデキストリン製剤を希釈した後、顕著な沈殿は観察されなかった。他方では、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物は、試験されたほとんど全ての場合において、顕著な沈殿が示された。従って、本発明は、一般的な飲料で希釈するのに適切なセルトラリンの透明水性経口液体製剤を提供する。
【００８１】
沈殿の形成に関して、本発明の液体製剤の化学安定性は、液体担体のｐＨを調整することによって強化され得る。化学安定性はまた、液体製剤を固体または粉末製剤に変換することによって強化され得る。
【００８２】
液体製剤のｐＨは、一般的に約ｐＨ３.０〜約ｐＨ７.０の範囲にある；しかし、より高いかまたはより低いｐＨ値を有する液体製剤を製造し得る。図３は、可変量のＳＡＥ−ＣＤを含有する溶液中のセルトラリンの溶解度に対する溶液ｐＨの効果を決定するための研究結果を示す。薬物溶解度は評価された範囲にわたってｐＨと無関係であることを、結果は示す。シクロデキストリンによるセルトラリンの溶解性は、シクロデキストリン含有量に依存するが、この同じ範囲にわたるｐＨには依存しない。
【００８３】
本発明はまた、液体ビヒクルを含む第一の容器および上記のような再構成可能な固体医薬組成物を含む第二の容器を備える薬学的キットを提供する。液体ビヒクルとしては、水、デキストロース、生理食塩水、乳酸加リンガー溶液または液体医薬化合物の製造のための任意の他の薬学的に受容可能な水性液体ビヒクルのような水性液体担体が挙げられる。
【００８４】
必須ではないが、本発明の製剤は、酸化防止剤、酸性化剤、アルカリ性化剤、緩衝化剤、充てん剤、抗凍結剤、密度調整剤、電解質、矯味矯臭剤、香料、グルコース、安定剤、可塑剤、溶解促進剤、甘味料、界面活性剤、揮発調整剤、粘度調整剤、保存製剤に使用するための当業者に公知の他の賦形剤またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。
【００８５】
複合体化促進剤を、本発明の水性液体製剤に添加し得る。複合体化促進剤は、セルトラリンとＳＡＥ−ＣＤとの複合体化を促進する化合物である。複合体化促進剤が存在する場合、ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンの必要比は、より少ないＳＡＥ−ＣＤが必要とされるように変更する必要があり得る。適切な複合体化促進剤としては、１種またはそれ以上の薬学的に不活性な水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、および特定の薬剤とシクロデキストリンとの複合体化を促進するために液体製剤に典型的に使用される他の有機化合物が挙げられる。適切な水溶性ポリマーとしては、水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー（例えば、セルロースの水溶性誘導体）および水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしては、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体および寒天のような多糖類ならびにカゼインおよびゼラチンのようなポリペプチドが挙げられる。半合成ポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、それらの混合エーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、および他の混合エーテル（例えば、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース）およびその塩（特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム）が挙げられる。合成ポリマーとしては、ポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）およびポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホネート）、およびアクリル酸の種々のコポリマー（例えばカルボマー）が挙げられる。適切なヒドロキシ酸としては、クエン酸、リンゴ酸、乳酸および酒石酸、ならびに当業者に公知の他のものを例として挙げるが、これらに限定されない。
【００８６】
親水性ポリマーを使用して、シクロデキストリンを含有する製剤の機能を改善し得る。Ｌｏｆｔｓｓｏｎは、シクロデキストリンの機能および／または特性を強化するためにシクロデキストリン（誘導体化されていないまたは誘導体化されている）と合わせて使用するのに適切な多数のポリマーを開示している。適切なポリマーは、以下に開示される：Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（２００１），５６（９），７４６−７４７；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（２００１），２１２（１），２９−４０；Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ：Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏ Ｍａｒｋｅｔ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，１０ｔｈ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ｍａｙ ２１−２４，２０００（２０００），１０−１５（Ｗａｃｋｅｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．：Ａｄｒｉａｎ，Ｍｉｃｈ．）；ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９９４２１１１；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５３（１１），７３３−７４０（１９９８）；Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｅｕｒ．，９（５），２６−３４（１９９７）；Ｊ：Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８５（１０），１０１７−１０２５（１９９６）；欧州特許出願公開ＥＰ０５７９４３５；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，９ｔｈ，Ｓａｎｔｉａｇｏ ｄｅ Ｃｏｍｏｓｔｅｌａ，Ｓｐａｉｎ，Ｍａｙ ３１−Ｊｕｎｅ ３，１９９８（１９９９），２６１−２６４（Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｌａｂａｎｄｅｉｒａ，Ｊ．Ｊ．Ｔｏｒｒｅｓ；Ｖｉｌａ−Ｊａｔｏ，Ｊ．Ｌ．Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｎｅｔｈ）；Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９９），９（３），２３７−２４２；ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９９），７３７（Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ），２４−４５；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），１５（１１），１６９６−１７０１；Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９８），２４（４），３６５−３７０；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９８），１６３（１−２），１１５−１２１；Ｂｏｏｋ ｏｆ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２１６ｔｈ ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ａｕｇｕｓｔ ２３−２７（１９９８），ＣＥＬＬ−０１６，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，（１９９７），４４／１（９５−９９）；Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９７）１４（１１），Ｓ２０３；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９６），３７（６），１１９９−１２０３；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９９６），２３ｒｄ，４５３−４５４；Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９６），２２（５），４０１−４０５；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，８ｔｈ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｍａｒ．３１−Ａｐｒ．２，（１９９６），３７３−３７６．（Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．；Ｓｚｅｎｔｅ，Ｌ．Ｋｌｕｗｅｒ：Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｎｅｔｈ．）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９６），２（６），２７７−２７９；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９６）４（ＳＵＰＰＬ．），Ｓ１４４；Ｔｈｉｒｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １５−１７，１９９６；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，（１９９６），５１（１），３９−４２；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９６），４（Ｓｕｐｐｌ．），Ｓ１４３；米国特許番号第５,４７２,９５４号および同第５,３２４,７１８号；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），（Ｄｅｃ．２９，１９９５）１２６，７３−７８；Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，（０２ ＡＰＲ １９９５）２０９（１），３３−ＣＥＬＬ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９４）２，２９７−３０１；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），（１９９４）１１（１０），Ｓ２２５；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），（Ａｐｒ １１，１９９４）１０４，１８１−１８４；およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９４），１１０（２），１６９−７７（これらの開示全体は参照として本明細書に組み入れられる）。
【００８７】
他の適切なポリマーは、医薬製剤の分野で一般的に使用される周知の賦形剤であり、これらとしては、以下に挙げられる：例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８編，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄｉｔｏｒ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐｐ．２９１−２９４； Ａｌｆｒｅｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ａｒｔｈｕｒ Ｃｏｍｍａｒａｔａ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第３編（Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｎｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１９８３，ｐｐ．５９２−６３８）；Ａ．Ｔ．Ｆｌｏｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ｄ．Ａｌｔｗｏｏｄ，（Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２編，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８，ｐｐ．２８１−３３４。本明細書に引用される参考文献の全ての開示は、参照によって本明細書に組み入れられる。なお他の適切なポリマーとしては、水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー（例えば、セルロースの水溶性誘導体）および水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしては、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウム）および寒天のような多糖ならびにカゼインおよびゼラチンのようなポリペプチドが挙げられる。半合成ポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、それらの混合エーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、および他の混合エーテル（例えば、ヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース）およびその塩（特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム）が挙げられる。合成ポリマーとしては、ポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）およびポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホネート）、およびアクリル酸の種々のコポリマー（例えばカルボマー）が挙げられる。水溶性、薬学的受容可能性および薬理学的不活性の基準を満たす他の天然ポリマー、半合成ポリマーおよび合成ポリマーは、本明細書中に名前は挙げないが、本発明の範囲内であることが同様に考慮される。
【００８８】
溶解促進剤を、本発明の水性液体製剤に添加し得る。溶解促進剤は、液体製剤中のセルトラリンの溶解を促進する化合物である。複合体化促進剤が存在する場合、ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンの比を、より少ないＳＡＥ−ＣＤが必要とされるように変更される必要があり得る。適切な溶解促進剤としては、１種またはそれ以上の有機溶媒、洗浄剤、石鹸、界面活性剤および特定薬剤の溶解度を促進するために経口溶液製剤に典型的に使用される他の有機化合物が挙げられる。適切な有機溶媒としては、例えば、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキサマーおよび当業者に公知の他のものが挙げられる。
【００８９】
本明細書中で使用される場合、用語「フレーバー」とは、医薬製剤に心地よい風味およびしばしば香りを与えるために使用される化合物を意味することが意図される。着香料または矯味矯臭剤の例としては、合成フレーバー油および香料用芳香族物質、および／または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物など、ならびにそれらの混合物が挙げられる。これらとしてはまた、シナモン油、冬緑油、ハッカ油、チョウジ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、セダー油、ナツメ油、セージ油、ビターアーモンドの油、およびカシッア油が挙げられ得る。他に有用なフレーバーとしては、バニラ、柑橘類油（レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む）、および果実のエッセンス（リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む）が挙げられる。特に有用であることが見出されているフレーバーとしては、市販のイチゴ、オレンジ、ブドウ、サクランボ、バニラ、ミントおよび柑橘類のフレーバーならびにそれらの混合物が挙げられる。着香料の量は、所望される感覚刺激（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ）効果を含む多数の因子に依存し得る。フレーバーは当業者によって所望されるような任意の量で存在する。特定のフレーバーは、イチゴおよびサクランボのフレーバーならびにオレンジのような柑橘類フレーバーである。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、用語「甘味料」は、製剤に甘味を与えるために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、キシリトール、果糖、トウモロコシの高果糖シロップ、マルトデキストリン、スクラロース、スクロース、当業者に公知の他の物質およびそれらの組み合わせが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、香料は、比較的揮発性である物質または検出可能な芳香（ａｒｏｍａ）、臭い（ｏｄｏｒ）または微香（ｓｃｅｎｔ）を提供する物質の組み合わせである。香料の例としては、ＦＤ＆Ｃとして一般的に受け入れられるものが挙げられる。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルカリ化剤」は、アルカリ媒体を提供するために使用する化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリアミノ酸およびトロルアミンならびに当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、用語「酸性化剤」は、酸性媒体を提供するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸および他のアルファヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸および硝酸ならびに当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、用語「防腐剤」は、微生物増殖を防止するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メタクレゾール、ミリスチルガンマピコリニウムクロリド、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チモールおよびメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンまたはブチルパラベンならびに当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、用語「酸化防止剤」は、酸化を抑制し、従って、酸化プロセスによって製剤が劣化するのを防止するために使用される薬剤を意味することを意図する。このような化合物としては、アセトン、重硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、水素リン酸（ｈｙｄｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオグリコール酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸塩）、ペンテテートおよび当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、用語「緩衝化剤」は、希釈した際または酸もしくはアルカリを添加した際、ｐＨの変化に抵抗するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、クエン酸、マレイン酸、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、乳酸、酒石酸、グリシン、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸一ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム無水物および二水和物ならびに当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、用語「安定剤」は、薬剤の治療活性を他の方法で低下させる物理的、化学的または生化学的プロセスに対して治療剤を安定化するために使用される化合物を意味することを意図する。適切な安定剤としては、アルブミン、シアル酸、クレアチニン、グリシンおよび他のアミノ酸、ナイアシンアミド、ナトリウムアセチルトリプトホネート、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウムおよびナトリウムサッカリンならびに当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、用語「粘度調整剤」は、液体製剤の粘度を増大または減少させ得る化合物または化合物の組み合わせを意味することを意図する。本明細書中に開示されるいくつかのポリマーは、粘度調整剤として使用され得る。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、用語「張度調整剤」は、液体製剤の張度を調整するために使用し得る化合物を意味することを意図する。適切な張度調整剤としては、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロースおよび当業者に公知の他のものが挙げられる。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、用語「消泡剤」は、液体製剤の表面上に形成される泡立ちを防止するかまたは泡立ちの量を減らす化合物を意味することを意図する。適切な消泡剤としては、ジメチコン、シメチコン、オクトキシノールおよび当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、用語「増量剤」は、再構成可能な固体にかさを加えるため、および／または製造中に製剤の性質の制御を助けるために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、デキストラン、トレハロース、スクロース、ポリビニルピロリドン、ラクトース、イノシトール、ソルビトール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルブミン、カルシウムラクトビオネート、および当業者に公知の他のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、用語「抗凍結剤」は、凍結乾燥中に活性治療剤を物理的または化学的分解から保護するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、ジメチルスルホキシド、グリセロール、トレハロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび当業者に公知の他のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
薬学分野において使用される化合物は、種々の機能または目的に一般的に役立つことが理解されるべきである。従って、本明細書中で指名された化合物が、一回のみ言及されるか、または本明細書中で一つより多い用語を定義するために使用される場合、その目的または機能は、指名された目的または機能を単に限定するとして解釈されるべきでない。
【０１０４】
本発明の液体製剤は、多数の異なる方法により製造され得る。１つの方法に従って、ＳＡＥ−ＣＤを含有する第一の水溶液を製造する。次いで、セルトラリンを含有する第二の溶液を製造する。最後に、第一および第二の溶液を混合し、液体製剤を形成する。第一および第二の溶液は、独立して、本明細書中に記載される他の賦形剤および薬剤を含有し得る。さらに、第二の溶液は、水および／または有機溶媒ベースの溶液であり得る。別の製造方法は、第二の溶液を構成することなく、第一の溶液にセルトラリンを直接添加することを除いて、上記方法と同様である。液体製剤を製造する第三の方法は、第一の溶液を構成することなく、セルトラリンを含有する第二の水溶液にＳＡＥ−ＣＤを直接添加することを除いて、上記の第一の方法と同様である。液体製剤を製造する第四の方法は、セルトラリンを含有する水溶液を粉末または微粒子のＳＡＥ−ＣＤに添加する工程、およびこの溶液をＳＡＥ−ＣＤが溶解するまで混合する工程を包含する。液体製剤を製造する第五の方法は、セルトラリンを粉末または微粒子のＳＡＥ−ＣＤに直接添加する工程、次いで、水溶液を添加する工程およびＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンが溶解するまで混合する工程を包含する。液体製剤を製造する第六の方法は、第一の溶液を加熱するか、または第二の溶液を加熱するか、または上記方法で記載した任意の溶液とこれらの溶液との組み合わせを加熱するかのいずれかの工程、続いて、それぞれ加熱した溶液を冷却する工程を包含する。液体製剤を製造する第七の方法は、第一の溶液のｐＨを調節するか、または第二の溶液のｐＨを調節するか、または上記方法のいずれかで記載したいずれかの溶液との組み合わせのｐＨを調節する工程を包含する。第八の方法は、上記方法のいずかにより液体製剤を製造する工程、続いて、凍結乾燥、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、真空乾燥、逆溶剤沈殿、または超臨界もしくは近超臨界液体を利用する方法により固体物質を単離する工程を包含する。上記の溶液いずれかは、本明細書中で記載される他の薬学的賦形剤または成分を含有し得る。
【０１０５】
液体製剤の製造方法の特定の実施形態は、以下の工程をさらに包含する方法を包含する：１）孔径が約５μｍまたはそれ以下である濾過媒体を通して製剤を濾過する工程；２）照射により液体製剤を滅菌する工程；３）エチレンオキシドでの処理により液体製剤を滅菌する工程；４）滅菌した液体製剤から滅菌粉末を単離する工程；５）液体を不活性ガスでパージし、液体中の溶存酸素量を減少させる工程；および／または６）液体製剤を製造するために使用される１つまたはそれ以上の溶液を加熱する工程。
【０１０６】
本発明の液体製剤は、キットで提供され得る。キットは、ＳＡＥ−ＣＤを含有する第一の医薬組成物およびセルトラリンを含有する第二の医薬組成物を備える。対象者に投与する前に、第一および第二の製剤を混合し、そして液体投与形態として処方し得る。第一および第二の医薬組成物の一方または両方は、追加の薬学的賦形剤を含み得る。キットは種々の形態で利用可能である。
【０１０７】
第一のキットにおいて、第一および第二の医薬組成物は、別個の容器、または２個またはそれ以上のチャンバーを有する容器の別個のチャンバーで提供される。第一および第二の医薬組成物は、独立して、固体または粉末または液体の形態のいずれかで提供され得る。例えば、ＳＡＥ−ＣＤを再構築可能な粉末形態で提供し得、そしてセルトラリンを粉末形態で提供し得る。一つの実施形態に従って、キットは、第一および／または第二の医薬組成物を懸濁および溶解するために使用される薬学的に受容可能な液体担体をさらに含む。あるいは、液体担体は、第一および／または第二の医薬組成物と共に独立して含まれる。しかし、液体担体はまた、第一および第二の医薬組成物から別個の容器またはチャンバーに提供され得る。上記のように、第一の医薬組成物、第二の医薬組成物および液体担体は、独立して、防腐剤、酸化防止剤、緩衝化剤、酸性化剤、電解質、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解促進剤、粘度調整剤、着香料、甘味料またはそれらの組み合わせを含有し得る。
【０１０８】
キットの特定の実施形態は、以下のものを包含する：１）第一および第二の医薬組成物が、別個の容器、または２個またはそれ以上のチャンバーを有する容器の別個のチャンバーに含まれている；２）キットが別個の薬学的に受容可能な液体担体をさらに含む；３）液体担体が第一および／または第二の医薬組成物と共に含まる；４）医薬組成物のための容器が、各場合で、真空容器、バッグ、ポーチ、バイアル、ボトル、または液体製剤の送達のために当業者に公知の任意の薬学的に受容可能なデバイスから独立して選択される；５）第一の医薬組成物および／または第二の医薬組成物および／または液体担体が、酸化防止剤、緩衝化剤、酸性化剤、可溶化剤、複合体化促進剤、凍結乾燥助剤（例えば増量剤または安定剤）、電解質、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤、粘度調整剤、矯味矯臭剤、甘味料またはそれらの組み合わせをさらに含有する；６）キットが冷却して提供される；８）液体担体および／またはチャンバーが、薬学的に受容可能な不活性ガスでパージされ、液体担体中の溶解された酸素の全てが実質的に除去されている；９）チャンバーが実質的に酸素を含まない；１０）液体担体が、約２〜７のｐＨを維持し得る緩衝化剤をさらに含む；１１）チャンバーおよび溶液が無菌である。
【０１０９】
用語「単位投薬形態」とは、本明細書中で、活性成分および希釈剤または担体の分量を含有する単一用量または複数用量の形態を意味するとして使用され、前記分量とは、１つまたはそれ以上の所定の単位が、通常１回の治療投与に必要な量である。液体が充填されたボトルのような複数用量形態の場合、前記所定の単位は、例えば複数用量形態の半分または４分の１のような一画分である。任意の患者に対する特定の用量レベルは、治療される適応、利用される治療剤、治療剤の活性、適応の重症度、患者の健康、年齢、性別、体重、食事および薬理学的反応、利用される特定の投薬形態および他のこのような因子を含む種々の因子に依存することが理解される。
【０１１０】
語句「薬学的に受容可能な」とは、本明細書中で、適切な医学的な判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な利益／リスク比率にふさわしいこれらの化合物、物質、組成物および／または投薬形態を意味するために用いられる。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒト）のような温血動物を意味するものとする。
【０１１２】
本発明の液体製剤は、有効量のセルトラリンを含有する。用語「有効量」によって、治療有効量を意図することが理解される。治療有効量は、必要なまたは所望の治療反応を誘発するのに十分であるセルトラリンの量（ａｍｏｕｎｔ）または分量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）であり、言い換えると、対象に投与した場合、感知できる生物学的反応を誘発するのに十分な量である。
【０１１３】
遊離塩基として表されるセルトラリンの典型的な日用量は、５０〜２００ｍｇ（５０ｍｇずつ増加される）の範囲である。治療の初期の間、２５ｍｇ／日の漸増用量（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｄｏｓｅ）が、いくつかの適応において必要とされ得る。存在する製剤がＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と実質的に生物学的に同等なので、それらはＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤のための添付文書の指示通りに投与され得る。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ第５６編（ｐｐ．２７５１−２７５６；Ｅｄｓ．Ｌｏｒｉ Ｍｕｒｒａｙ，Ｇｗｙｎｎｅｄ Ｌ．Ｋｅｌｌｙ；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，２００２）（この関連文章は、本明細書に参照によって組み入れられる）は、ＺＯＬＯＦＴ(R)のための添付文書（特に、経口濃縮溶液のための投薬量および投与）を開示する。
【０１１４】
上記の説明および以下の実施例を考慮して、当業者は、不必要な実験をすることなく特許請求の範囲に記載された本発明を実施し得る。前述は、本発明に従う製剤の製造について特定の手順を詳述する以下の実施例を参照してさらに理解される。これらの実施例についてなされる全ての参照は、説明の目的のためである。以下の実施例は、網羅的であるとみなすべきではなく、本発明によって企図する多くの実施形態のごく一部のみの単なる説明である。
【実施例】
【０１１５】
実施例１
当該分野で周知の手順に従って、ＳＡＥ−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ およびγ−ＣＤを用いてセルトラリンに対する相溶解度曲線を決定した（Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐｈａｓｅ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ（Ｅｄ．Ｃ．Ｎ．Ｒｅｉｌｌｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｖｏｌ．４（１９６５），ｐｇ．１１７−２１２）（これらの関連する開示は、参照によって本明細書に組み入れられる）。この結果を図１に示す。
【０１１６】
実施例２
甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を、元々のｐＨで製造した。製剤は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ(R)（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）（１５質量／体積％）および塩酸セルトラリンの多形体ＩＩを含有した。使用した量を、以下の表に明記した。
成分 量
塩酸セルトラリン １.０ｇ（０.８９４ｇセルトラリンと等しい）
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ７.５ｇ（無水物ベース）
キシリトール １５ｇ
サッカリンナトリウム ０.０５ｇ
水 適量加えて５０ｍＬにする
【０１１７】
以下の手順を使用して、この製剤を製造した。ＳＢＥ７−β−ＣＤ（７.５ｇ）を水（約３０ｍＬ）に添加し、そして室温にて混合して溶解した。次いで、以下の成分を個々に添加し、そして撹拌しながら溶液に溶解した；塩酸セルトラリン（１.０ｇ）およびサッカリンナトリウム（０.５０ｇ）。キシリトール（１５ｇ）を水（さらに１０ｍＬ）と共に撹拌し続けたまま添加した。次いで、溶液を約５０℃まで加熱し、キシリトールの溶解を促進した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、水で最終体積５０ｍＬにした。溶液は、ｐＨ５.４５を有した。
【０１１８】
実施例３
甘みがあり、風味付けされていないセルトラリン塩酸塩水溶液を、元々のｐＨで製造した。溶液は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ(R)（１７質量／体積％）および塩酸セルトラリン（２０ｍｇ／ｍＬの濃度の多形体ＩＩ）を含有した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン １.１１９ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ８.５ｇ（無水物ベース）
キシリトール １５ｇ
サッカリンナトリウム ０.０５ｇ
水 適量加えて５０ｍＬにする
【０１１９】
以下のようにこの液体製剤を製造した。ＳＢＥ７−β−ＣＤ（８.５ｇ）を水（約３０ｍＬ）に添加し、そして室温にて混合して溶解した。次いで、以下の成分を個々に添加し、そして撹拌しながら溶液に溶解した；塩酸セルトラリン（１.１１９ｇ）およびサッカリンナトリウム（０.５０ｇ）。キシリトール（１５ｇ）を水（さらに１０ｍＬ）と共に撹拌し続けたまま添加した。次いで、溶液を約５０℃まで加熱し、キシリトールの溶解を促進した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、水で最終体積５０ｍＬにした。溶液は、ｐＨ５.３５を有した。
【０１２０】
実施例４
甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を製造した。この液体製剤は、抗菌防腐剤として安息香酸を含有した。製剤は、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（１７質量／体積％）、キシリトールおよびソルビトールを含有した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン １.１１９ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ８.５ｇ
キシリトール １５ｇ
サッカリンナトリウム ０.０５ｇ
クエン酸 ０.１５０ｇ
安息香酸 ０.０５ｇ
グリセリン ５ｇ
ソルビトール ５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて５０ｍＬにする
【０１２１】
以下のようにこの製剤を製造した。ＳＢＥ７−β−ＣＤ（８.５ｇ）を水（約２０ｍＬ）に添加し、撹拌しながら溶解した。以下の成分を個々に添加し、そして混合しながら溶液に溶解した；安息香酸（０.０５ｇ）、塩酸セルトラリン（１.１１９ｇ）、サッカリンナトリウム（０.５０ｇ）およびクエン酸（０.１５ｇ）。グリセリン（５ｇ）、キシリトール（１５ｇ）およびソルビトール（５ｇ）を溶液に添加し、そして撹拌し続けたまま溶解した。溶液を約５０℃まで加熱し、溶解を促進した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて４.０に調節した。溶液を水で最終体積５０ｍＬにし、十分に混合し、そして５ミクロン孔径フィルターに通して濾過した。
【０１２２】
実施例５
甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を製造した。この製剤は、ＳＢＥＣＤ（１５質量／体積％）を含有した。８.５ｇに代わって７.５ｇのＳＢＥＣＤを使用していることを除いて、手順は実施例４の手順と同一である。
【０１２３】
実施例６
甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を、塩酸セルトラリンの多形体Ｉを使用して製造した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン １.１２ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ８.５ｇ
キシリトール ２２.５ｇ
サッカリンナトリウム ０.０５ｇ
クエン酸 ０.１５ｇ
安息香酸 ０.０５ｇ
グリセリン ５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて５０ｍＬにする
【０１２４】
以下の手順を使用した。ＳＢＥ７−β−ＣＤ（８.５ｇ）を水（約１８ｍＬ）に添加し、オーバーヘッド高速ミキサーを用いて溶解した。安息香酸（０.０５ｇ）を添加し、そして溶解し、次いで塩酸セルトラリン（多形体Ｉ、１.１２ｇ）を添加した。セルトラリンが溶解されるまで、高速混合を３.５時間続けた。以下の成分を個々に添加し、そして撹拌し続けながら溶液に溶解した；サッカリンナトリウム（０.０５ｇ）およびクエン酸（０.１５ｇ）、グリセリン（５ｇ）およびキシリトール（２２.５ｇ）。溶液を約５０℃まで加熱し、キシリトールの溶解を促進した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて４.０に調節した。溶液を水で最終体積５０ｍＬにし、十分に混合した。
【０１２５】
実施例７
甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を、塩酸セルトラリンの多形体Ｉを使用して製造した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン ２.２３８ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ １７.０ｇ
キシリトール ４０ｇ
サッカリンナトリウム ０.１０ｇ
クエン酸 ０.３０ｇ
グリセリン １０ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて１００ｍＬにする
【０１２６】
以下のようにこの製剤を製造した。水（約４０ｍＬ）を５５℃に加熱した。ＳＢＥ７−β−ＣＤ（１７ｇ）を添加し、混合しながら溶解した。塩酸セルトラリン（多形体Ｉ、２.２３８ｇ）を添加し、そして撹拌し続け溶解した。溶解時間は約４５分であった。以下の成分を個々に添加し、そして混合しながら撹拌し続け、溶液に溶解した；サッカリンナトリウム（０.１０ｇ）およびクエン酸（０.３０ｇ）、グリセリン（１０ｇ）およびキシリトール（４０ｇ）。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、水で最終体積１００ｍＬにし、十分に混合した。得られたｐＨは４.０８であった。溶液を５ミクロンのナイロンフィルターに通した。
【０１２７】
実施例８
蛍光灯または紫外線のいずれかによるストレスに曝した後の、５つのセルトラリン液体製剤の安定性を測定した。製剤には市販の非水性ＺＯＬＯＦＴ経口濃縮物を含み、そして４つの製剤は、等モル量の異なるシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、およびセルトラリンを含有した。全ての製剤は、２２.５ｍｇ／ｍＬ塩酸セルトラリン（２０ｍｇ／ｍＬセルトラリン遊離塩基と等しい）および０.０７８Ｍのシクロデキストリンを含有した。適切な量のシクロデキストリンをＨＰＬＣグレード水（約９ｍＬ）に溶解し、セルトラリンを添加し、そして全てのセルトラリンが溶解するまで混合することによって、シクロデキストリン製剤を製造した。溶液を水で最終体積１０ｍＬにし、次いで０.２２ミクロンのＭｉｌｌｅｘ−ＧＶ Ｄｕｒａｐｏｒｅフィルターに通した。各溶液をセルトラリン含有量および分解物の存在についてＨＰＬＣによって分析した。各溶液Ａ〜Ｅのアリコート（１.５ｍＬ）をＴｅｆｌｏｎで覆われたネジブタを備えた１ドラムガラスバイアルに置き、そして高輝度蛍光灯（Ｓｙｌｖａｎｉａ Ｃｏｏｌ Ｗｈｉｔｅ １５ワットランプの列から約２５ｃｍ）に１５日間曝して貯蔵した。各溶液Ａ〜Ｅのアリコート（１.５ｍＬ）をまた、１０ｍＬのガラスビーカーに置き、薄いプラスチックラップでしっかりと多い、そして１５日間２〜２０ワットのＳｉｌｖｅｒＬｉｔｅ ＸＬ Ｆ２０Ｗ Ｂｌａｃｋｌｉｇｈｔ Ｂｌｕｅ（紫外線）ランプの真下約１０ｃｍの中央に置いた。１５日間の貯蔵後、各サンプルをＨＰＣＬ法によってアッセイし、そして各々の主な分解の量をクロマトグラムに現れるセルトラリンのピーク面積の割合として計算した。
【０１２８】
試験された製剤：
製剤Ａ：セルトラリン＋２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＤＳ＝６.７）
製剤Ｂ：セルトラリン＋スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＤＳ＝５.５）
製剤Ｃ：セルトラリン＋スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＤＳ＝６.７）
製剤Ｄ：セルトラリン＋γ−ＣＤ
製剤Ｅ：ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物
【０１２９】
クロマトグラムに見られる各主要分解物について定量し、また分解物の全量として合計した各製剤についての結果を以下の表に示す。貯蔵の際に生成した各分解物の量を、セルトラリンのピーク面積に対するそのピーク面積の比として表わす。セルトラリンのピーク面積は、研究の経過にわたって著しく変化しなかった。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ、２５０×４.６ｍｍ ＣＮカラムおよび５０％ ０.０５Ｍモノナトリウムリン酸塩（ｐＨ６）および５０％アセトニトリルを含有する移動相を使用し、１.０ｍＬ／分で流すＨＰＬＣシステムでのクロマトグラフィー保持時間（ｔｒ）によって分解物を同定する。検出は２２０ｎｍでのｕｖ吸収によるものであった。セルトラリンの保持時間は、この分析システムで約２１分であった。
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
実施例９
実施例７に従って製造された本発明の製剤またはＺＯＬＯＦＴ経口濃縮物を投薬した後、男女混合の１２人の成人被験者においてセルトラリンの薬物動態を比較する臨床試験を実施した。各被験者が投薬の間、１４日間のウォッシュアウトを有するクロスオーバー様式で各製剤を投与されるように、試験を設計した。５ｍＬの液体アリコート（１００ｍｇセルトラリン）として本発明の製剤を被験者に直接投薬した。次いで、被験者はレモン／ライムソーダ（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を飲んだ。ＺＯＬＯＦＴ経口濃縮物用量（５ｍＬ（１００ｍｇセルトラリン））をレモン／ライムソーダ（１２０ｍＬ）に希釈し、次いで被験者に投与した。次いで、各被験者は水（１２０ｍＬ）を受けた。
【０１３２】
各製剤の投薬後、７２時間にわたって各被験者から血液サンプルを採取し、そしてセルトラリンの含有量を分析した。次いで、薬物動態パラメータを、セルトラリン血液濃度−時間プロフィールから計算した。以下の表に示される結果は、２つの製剤が同等の薬物動態パラメータを与えることを示す。
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
実施例１０
方法１
実施例９における研究の志願者は、以下のグレードを使用して１〜５のスケールで摂取直後の各製剤の味を評価した；１＝非常に悪い、２＝悪い、３＝良くも悪くもない、４＝良い、５＝非常に良い。本発明のシクロデキストリン製剤（３.９１±０.８３標準偏差の平均評価）は、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物（２.６４±１.０３標準偏差の平均）よりも良い味を有した。ｐ＜０.０５で有意に異なった。
【０１３５】
方法２
２０ｍｇ／ｍＬセルトラリンを含有する２つの水性製剤を製造した：一方はスルホブチルエーテル−β−ＣＤ（ＳＢＥＣＤ、置換度（ＤＳ）＝６.７）を有し、そしてもう一方は２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（ＨＰＣＤ、ＤＳ＝６.７）を有する。シクロデキストリンを水に溶解し、次いでセルトラリンを添加し（塩酸塩の２２.４ｍｇ／ｍＬとして）、溶解されるまで撹拌することによって各溶液を製造した。ＳＢＥＣＤ製剤をＡとラベル付けし、そしてＨＰＣＤ製剤をＢとラベル付けした。製剤を同定できない８人の志願者は、製剤の間に１時間待って、無作為なオーダーで各製剤を味見した。志願者は、彼らの口に各製剤（０.５ｍＬ）を置き、１５秒間にわたって溶液でうがいし（ｓｗｉｓｈ）、次いで溶液を吐き出した。次いで、彼らは、１〜５のスケールで溶液の味を評価した（１−非常に悪い、２−悪い、３−良くも悪くもない、４−良い、５−非常に良い）。製剤Ａは、２.６±０.５の平均評価を受け、そして製剤Ｂは、１.８±０.６の平均評価を受け、ＳＢＥＣＤ製剤がＨＰＣＤ製剤よりも良い味であることが示されている。
【０１３６】
方法３
２２.４ｍｇ／ｍＬの塩酸セルトラリン（２０ｍｇ／ｍＬセルトラリンと等しい）および０.０６９Ｍの種々のシクロデキストリンを含有する水溶液を製造した。使用したシクロデキストリンは以下のようであった：
Ｉ−γ−シクロデキストリン
ＩＩ−２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ
ＩＩＩ−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、カルシウム塩（Ｃａ−ＳＡＥ−ＣＤ）
ＩＶ−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、アンモニウム塩（ＮＨ４−ＳＡＥ−ＣＤ）
Ｖ−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ナトリウム塩（Ｎａ−ＳＡＥ−ＣＤ）
【０１３７】
各溶液のアリコート（０.５ｍＬ）を、シクロデキストリンの選択を知らない３人の志願者によって、無作為なオーダーで味見した。志願者は彼らの所見を記録した。
【０１３８】
実施例１１
甘みがあり、風味付けされている塩酸セルトラリン水溶液を、塩酸セルトラリンの多形体Ｉを使用して製造した。以下の成分を、表示される量で使用する。
成分 量
塩酸セルトラリン ２.２３８ｇ
ＳＢＥ４−β−ＣＤ １４.０ｇ
キシリトール ４０ｇ
サッカリンナトリウム ０.１０ｇ
クエン酸 ０.３０ｇ
グリセリン １０ｇ
スイカフレーバー １.５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて１００ｍＬにする
【０１３９】
水（約４０ｍＬ）を５５℃まで加熱することによって、この製剤を製造した。ＳＢＥ４−β−ＣＤ（１４ｇ）を添加し、そして混合しながら溶解した。塩酸セルトラリン（多形体Ｉ、２.２３８ｇ）を添加し、そして撹拌し続け溶解した。以下の成分を個々に添加し、そして混合しながら撹拌し続け、溶液に溶解した；サッカリンナトリウム（０.１０ｇ）およびクエン酸（０.３０ｇ）、グリセリン（１０ｇ）およびキシリトール（４０ｇ）。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させた。スイカフレーバー（１.５ｇ）を溶液に添加し、次いで、これを水で最終体積１００ｍＬにし、十分に混合した。
【０１４０】
実施例１２
抗菌防腐剤として安息香酸を含有する、甘みがあり、風味付けされていないセルトラリン塩酸塩水溶液を製造した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン ５.５９５ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ４２.５ｇ
キシリトール １００ｇ
サッカリンナトリウム ０.２５ｇ
クエン酸 ０.７５ｇ
安息香酸 ０.２５ｇ
グリセリン ２５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて２５０ｍＬにする
【０１４１】
以下のようにこの製剤を製造した。水（約１００ｍＬ）を中程度の撹拌下、５５〜６０℃まで加熱し、次いでＳＢＥ７−β−ＣＤ（４２.５ｇ）を添加し、そして混合を続けながら溶解した。以下の成分を個々に添加し、そして溶液に溶解した；安息香酸（０.２５ｇ）、塩酸セルトラリン（５.５９５ｇ）、サッカリンナトリウム（０.２５ｇ）およびクエン酸（０.７５ｇ）。グリセリン（２５ｇ）およびキシリトール（１００ｇ）を溶液に添加し、そして撹拌し続けながら溶解した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて４.０に調節した。溶液を水で最終体積２５０ｍＬにし、十分に混合し、そして５ミクロンの孔径フィルターに通して濾過した。
【０１４２】
実施例１３
抗菌防腐剤としてソルビン酸を含有する、甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を製造した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン ５.５９５ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ４２.５ｇ
キシリトール １００ｇ
サッカリンナトリウム ０.２５ｇ
クエン酸 ０.７５ｇ
ソルビン酸 ０.５０ｇ
グリセリン ２５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて２５０ｍＬにする
【０１４３】
以下のようにこの製剤を製造した。安息香酸（０.２５ｇ）に代わって防腐剤としてソルビン酸（０.５ｇ）を使用したことを除いて、実施例１２のように溶液を製造した。
【０１４４】
実施例１４
実施例１２および１３の製剤の微生物増殖抑制能力を、ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２７，２００４（ＵＳＰ），＜５１＞Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇおよびｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ第４編２００３（ＥＰ）に概説される手順に従って試験した。製剤を５つの供試生物に対して液体〜液体マトリクス（ｌｉｑｕｉｄ−ｌｉｑｕｉｄ ｍａｔｒｉｘ）を利用して２連で評価し、次いで膜濾過を使用して定量した。防腐効果試験についてＵＳＰによって推奨される５つの標準生物（１ｍＬあたり約１×１０5〜１×１０6コロニー形成単位（ＣＦＵ））を、各製剤に植菌した。これらの５つの生物は、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ６５３８）、緑膿菌（ＡＴＣＣ ９０２７）、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）、黒色アスペルギルス（ＡＴＣＣ １６４０４）およびカンジダ・アルビカンス（ＡＴＣＣ １０２３１）として特定される。
【０１４５】
０時間でのカウントからの微生物数の対数減少として、２つの製剤の抗菌活性を以下の表で説明する。
【表４】
【０１４６】
実施例１５
市販のＺＯＬＯＦＴ(R)製剤の希釈能力と比較して、本発明の希釈能力を以下のように比較した。本発明の製剤を実施例７に従って製造した。製剤またはＺＯＬＯＦＴ経口濃縮物のアリコート（５ｍＬ）（セルトラリン（１００ｍｇ）に等しい）を、各様々な希釈剤（１２０ｍＬ）に添加した。得られた溶液を、調製の５分および３０分後に、色の変化または沈殿もしくは他の不混和相の形成のような物理的変化の発生について目で検査した。
【０１４７】
実施例１６
甘みがあり、風味付けされている塩酸セルトラリン水溶液を、塩酸セルトラリンの多形体Ｉおよび約５の置換度（ＤＳ）を有するスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンを使用して製造する。以下の成分を、表示される量で使用する。
成分 量
塩酸セルトラリン １.１２ｇ
ＳＢＥ５−γ−ＣＤ ８.１２ｇ
キシリトール ２２.５ｇ
サッカリンナトリウム ０.０５ｇ
クエン酸 ０.１５ｇ
安息香酸 ０.０５ｇ
グリセリン ５ｇ
ラズベリーフレーバー ０.７５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて５０ｍＬにする
【０１４８】
以下の手順を使用した。スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリン（ＤＳ＝５）（８.１２ｇ）を水（約１８ｍＬ）に添加し、そしてオーバーヘッド高速ミキサーを用いて溶解した。安息香酸（０.０５ｇ）を添加し、そして溶解し、次いで塩酸セルトラリン（多形体Ｉ、１.１２ｇ）を添加する。セルトラリンが溶解されるまで、高速混合を３.５時間続ける。以下の成分を個々に添加し、そして撹拌し続けながら溶液に溶解する；サッカリンナトリウム（０.０５ｇ）およびクエン酸（０.１５ｇ）、グリセリン（５ｇ）およびキシリトール（２２.５ｇ）。溶液を約５０℃まで加熱し、キシリトールの溶解を促進する。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、ラズベリーフレーバー（０.７５ｇ）を添加した。ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて４.０に調節し、そして溶液を水で最終体積２５ｍＬにし、十分に混合する。
【０１４９】
実施例１６
０.０１Ｍの緩衝液を１（ＨＣｌ）、３および５（クエン酸／クエン酸ナトリウム）および７（リン酸二水素カリウム）のｐＨ値で製造し、そして０、１０％または２０％スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＤＳ＝６.７）を含有する溶液を製造するために使用した。過剰な塩酸セルトラリンを各溶液に添加し、そして３日間混合した。溶液を遠心分離し、そして上清をセルトラリン含有量および最終ｐＨについて分析した［参照結果？］。
【０１５０】
実施例１７
抗菌防腐剤として安息香酸およびクエン酸／クエンサンナトリウム緩衝化剤を含有する、甘みがあり、風味付けされている塩酸セルトラリン水溶液（１０ｍｇ／ｍＬのセルトラリンと等しい）を製造した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
ＳＢＥ７−β−ＣＤ（含水量について修正） １１ｇ
塩酸セルトラリン １.１２ｇ*
安息香酸 ０.１５ｇ
クエン酸、一水和物 ０.２７４ｇ
クエン酸ナトリウム、二水和物 ０.３１７ｇ
グリセリン １０ｇ
キシリトール ２０ｇ
イチゴフレーバー ０.１７ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて１００ｍＬにする
* １０ｍｇ／ｍＬのセルトラリンと等しい
【０１５１】
以下のようにこの製剤を製造した。水（約５０ｍＬ）を中程度の撹拌下、５５〜６０℃まで加熱し、次いでＳＢＥ７−β−ＣＤ（１１ｇ）を添加し、そして混合を続けながら溶解した。以下の成分を個々に添加し、そして溶液に溶解した；塩酸セルトラリン（１.１２ｇ）、安息香酸（０.１５ｇ）、クエン酸一水和物（０.２７４ｇ）およびクエン酸ナトリウム二水和物（０.３１７ｇ）。グリセリン（１０ｇ）およびキシリトール（２０ｇ）を溶液に添加し、そして撹拌し続けながら溶解した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて４.０に調節した。イチゴフレーバー（０.１７１ｇ）を溶液に添加し、そして溶解するまで撹拌した。溶液を水で最終体積１００ｍＬにし、十分に混合し、そして５ミクロンの孔径フィルターに通して濾過した。
【０１５２】
上記は、本発明の特定の実施形態の詳細な説明である。本発明の特定の実施形態を説明の目的で本明細書中に記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は限定されない。本明細書中に開示および特許請求した実施形態の全ては、本発明の開示を考慮して、過度の実験を行うことなく製造および実施し得る。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】水中で塩酸セルトラリンおよびＳＢＥ７−β−ＣＤ、γ−ＣＤまたは２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤを用いて行った室温相溶解度研究から得られたデータを示す。
【図２】セルトラリン含有製剤を用いて投薬した後のヒト対象者の血漿中のセルトラリン濃度を示す。
【図３】種々のｐＨ値での、０、１０または２０％ｗ／ｖのスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ(R)）を含む溶液中の塩酸セルトラリンの溶解度を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された抗うつ製剤、特にセルトラリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するテイストマスク（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｅｄ）経口溶液製剤、ならびに抗うつ薬応答性障害および疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルトラリン（（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミド）の塩酸塩（ＨＣｌ）は、他のＳＳＲＩ、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬または他の利用可能な抗うつ薬と化学的に関係性のない選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）である。ノルエピネフリン濃度およびドーパミン値の両方に影響を与えるモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）インヒビターまたは三環系抗うつ薬のような第一世代抗うつ薬と比較して、ＳＳＲＩは、セロトニン作動性系に対するそれらの選択性に起因して、より軽度の有害事象プロフィールを有し、成人ならびに小児集団に魅力的な治療選択肢を与える。
【０００３】
塩酸セルトラリンは、現在、商標名ＺＯＬＯＦＴ(R)の下、米国で市販されている。２５、５０および１００ｍｇのフィルムコート錠および複数回投与用の６０ｍＬボトル中の経口濃縮物（２０ｍｇ／ｍＬ）として供給される。水中への塩酸セルトラリンの限られた溶解性およびその苦味に起因して、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物は、６０ｍＬ複数回投与用容器中の非水性溶液濃縮物として供給される。製剤の各ミリリットルは、２０ｍｇのセルトラリンと等しい塩酸セルトラリン、グリセリン、アルコール（１２％）、メタノールおよびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有する。米国市場における液体投薬形態を有する５つのＳＳＲＩのうち、製剤の苦味に起因して、ＺＯＲＯＦＴ(R)経口濃縮物のみが投薬前に希釈しなければならない。添付文書に従って、患者は、投与量を水、ジンジャーエール、レモン／ライムソーダ、レモネードまたはオレンジジュースのみと混合し、そしてその投与量を直ちに飲むように指示される。残念なことに、それらの大部分の飲料を用いてＺＯＬＯＦＴTM製剤を希釈する際、セルトラリンの沈殿がしばしば観察される。そのアルコール含有に起因して、ＺＯＬＯＦＴ経口濃縮物は、ジスルフィラム（ＡＮＴＡＢＵＳＥ(R)）との禁忌を示す。
【０００４】
米国において、塩酸セルトラリンは、成人の社会不安障害、大うつ病性障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）ならびに子供（６〜１２歳）および若者（１２〜１７歳）のＯＣＤに適用される。
【０００５】
セルトラリンおよびいくつかのそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩（例えば、塩酸塩）が、米国特許第４,５３６,５１８号（５１８特許）に開示され、これらの開示はその全体が本明細書に参考によって加入される。
【０００６】
セルトラリンは、広範囲の疾患および障害の治療に有用である。セルトラリンおよびそれらの誘導体が抗うつ薬として有用であることを、５１８特許は開示する。米国特許第５,１３０,３３８号は、薬物依存（アルコール、タバコおよびコカインの依存状態を含む）の治療におけるセルトラリンの使用を開示する。米国特許第４,９６２,１２８号は、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害および回避的人格障害のような不安関連障害の治療におけるセルトラリンの使用を開示する。米国特許第４,９４０,７３１号は、早漏の治療におけるセルトラリンの使用を開示する。国際ＰＣＴ出願番号ＷＯ ９６／２２０８５号は、癌の治療におけるセルトラリンの使用を開示する。米国特許第６,２４５,７８２号は、心筋梗塞後症候群の治療におけるセルトラリンの使用を開示する。
【０００７】
セルトラリンは、広範囲の疾患および障害を治療するための他の薬剤と組み合わせて使用され得る。米国特許第５,５９７,８２６号は、セルトラリンのような選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、およびセロトニン１（５−ＨＴ1）レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストを含有する組成物、ならびに以下から選択される状態を治療または予防するためのこのような組成物の使用を開示する：気分障害（うつ病、季節性情動障害および気分変調を含む）、不安障害（全般性不安障害およびパニック障害を含む）；広場恐怖症、回避的人格障害；対人恐怖；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；記憶障害（痴呆、健忘症および加齢性記憶障害を含む）；食事行動の障害（拒食症および神経性大食症を含む）；肥満症；群発性頭痛；片頭痛；疼痛；アルツハイマー病；慢性発作性片頭痛；血管障害関連頭痛；パーキンソン病（パーキンソン病における痴呆、神経遮断剤誘発性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジーを含む）；高プロラクチン血症のような内分泌障害；血管けいれん（特に、脳血管系）；高血圧症；運動性および分泌の変化が関連する胃腸管における障害；性的機能不全（早漏を含む）；および薬物依存。
【０００８】
セルトラリンおよび関連化合物が多種多様な異なる投薬形態で投与され得ること、すなわち、これらは、錠剤、カプセル剤、薬用キャンデー、トローチ、ハードキャンデー、粉末、スプレー、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル剤、シロップなどの形態で種々の薬学的に受容可能な不活性担体と組み合わせられ得ることを、５１８特許は開示する。５１８特許に従って、経口投与用の水性懸濁液および／またはエリキシル剤が所望される場合、それら中の必須の活性成分は、種々の甘味料または矯味矯臭剤、着色剤または色素、所望の場合、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび種々のそれらの組み合わせのような希釈剤と共に、組み合わせられてもよい。セルトラリンを含有する製剤中のシクロデキストリンの含有は開示されていない。
【０００９】
また、５１８特許に従って、非経口投与が所望される場合、本発明の化合物の溶液は、ゴマ油またはピーナッツ油中に、または水性プロピレングリコールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ならびに水溶性、非毒性ミネラルおよび有機酸付加塩の滅菌水溶液中で製造され得、このような溶液は、所望の場合、適切に緩衝化され、そして等張にされる。
【００１０】
セルトラリンの経口液体投薬形態の開発は、液体形態の薬物によって与えられる不愉快な味および切迫する感覚（ｓｔｒｉｎｇｅｎｃｙ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ）により困難である。５１８特許に記載されるようなセルトラリンの経口液体溶液または懸濁液は、不愉快な味を有する。
【００１１】
米国特許第６,７２７,２８３（本明細書中以下で２８３特許という）は、塩酸セルトラリン、エタノールおよびグリセリン、ならびに１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する経口投与用のセルトラリン塩酸塩の濾過可能な本質的に非水性の液体濃縮溶液を開示する。濃縮物の提案された価値は、容易に飲み込むことができる受容可能な味を有する製剤の製造であった。２８３特許は、濃縮物を使用し、濃縮物を患者に投与する前に水性希釈剤で希釈する方法をさらに開示する。２８３特許に従って製造された製剤は、不愉快な味を有したままであるが、５１８特許に従って製造された製剤よりも不愉快さの程度はより低い。
【００１２】
シクロデキストリンは、化合物の悪い味をマスクするそれらの能力について周知されている。誘導体化されていない親シクロデキストリンおよびいくつかのそれらの誘導体が有用であることが示唆または証明されている。水および抗菌剤であるヘキセチジンを含有する経口水性製剤におけるＨＰ−β−ＣＤの使用を、Ｓｃｈｍｉｄｔ等（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ．（１９９３ Ｎｏｖ．）４８（１１），８３７−４１）は開示する。製剤は、報告によればＨＰ−β−ＣＤの存在下、改善された味を有している。Ｍｉｙａｊｉ等（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｎｏｒｄ．，（１９９２），４（１），１７−２２）は、α−ＣＤ、β−ＣＤおよびγ−ＣＤと共にフェンブフェンを含有する水性液体製剤を開示する。この製剤は、報告によれば向上したバイオアベイラビリティーおよび減少した苦味を示す。Ｈａｎ（Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｚｈｏｎｇ Ｙａｏ Ｚａ Ｚｈｉ．（１９９０ Ｄｅｃ．），１５（１２），７２９−３１，７６５）は、β−ＣＤと胆汁酸との複合体製剤を開示し、報告によると、胆汁酸の苦味を減少させる。
【００１３】
Ｍｏｔｏｌａ等に対する米国特許第５,０２４,９９７号は、全組成物の体積に対し
て約２質量／体積％〜約５質量／体積％のイブプロフェン、約２０質量／体積％〜約７０質量／体積％の少なくとも１種のテイストマスキング甘味成分および約２２質量／体積％〜約７５質量／体積％のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ヒドロキシプロピル置換密度が約６〜約７.５）を含み、イブプロフェン：ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの質量比が１：１１〜１：１５であり、そして適量の水（ｗａｔｅｒ ｑ.ｓ.）で組成物の１００質量／体積％としたｐＨ約３〜５の経口投薬物に適切な味のよい水性イブプロフェン溶液を開示する。
【００１４】
Ｈｕｎｔｅｒ等に対する米国特許第５,０１９,５６３は、イブプロフェンの種々の塩とβ−ＣＤとの複合体を開示する。イブプロフェン対β−ＣＤのモル比は、１：０.２０〜１：０.７５の範囲内である。好ましいイブプロフェンの塩は、ナトリウム塩である。この複合体は、報告によれば向上した味プロファイルおよびバイオアベイラビリティーを有する。
【００１５】
しかし、１つのクラスのシクロデシストリンから別のものに移行する場合、または同じクラスのシクロデキストリン内で１つの薬物から別のものに移行する場合、化合物の不愉快な味をマスクするＣＤの能力は極めて予測不可能である。従って、化合物とシクロデキストリンのクラスとの特定の組み合わせが必要とされる。
【００１６】
シクロデキストリンは、デンプンから誘導化される環状炭水化物である。未改変シクロデキストリンは、結合して一緒になった円柱構造中のグルコピラノース単位の数が異なる。親シクロデキストリンは、６個、７個または８個のグルコピラノース単位を含み、そしてそれぞれα−、β−およびγ−シクロデキストリンと呼ばれる。各シクロデキストリンサブユニットは、２位および３位に第二級ヒドロキシル基を有し、そして６位に第一級ヒドロキシル基を有する。シクロデキストリンは、親水性の外表面および疎水性の内部空洞を有する中空円錐台として描かれ得る。水溶液中で、これらの疎水性空洞は、疎水性有機化合物に回避場所（ｈａｖｅｎ）を与え、化合物はそれらの構造の全部または一部がこれらの空洞中に嵌め込められ得る。包接複合体化として公知のこのプロセスは、複合体化薬物に対して見掛けの上昇した水性溶解度および安定性をもたらし得る。複合体は疎水性相互作用により安定化され、そしていずれの共有結合の形成をも伴わない。
【００１７】
親シクロデキストリンの化学的改変（通常はヒドロキシル部分における）は、時として、改善された安全性を有する誘導体を生じるが、一方シクロデキストリンの複合体化能力を維持または改善する。今日までに製造された多数の誘導体化シクロデキストリンのうち、２つのみ；２−ヒドロキシプロピル誘導体（ＨＰ−β−ＣＤまたはＨＰＣＤ）（Ｊａｎｎｓｅｎおよびその他により商業的に開発された中性分子）、およびスルホアルキルエーテル誘導体（ＳＡＥ−β−ＣＤまたはＳＡＥ−ＣＤ）（ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃにより開発された）が商業的に存在するようである。
【００１８】
【化１】
【００１９】
ＳＡＥ−ＣＤは、負荷電シクロデキストリンの一つのクラスであり、これらはアルキルスペーサーの性質、塩形態、置換度および出発親シクロデキストリンにおいて変化する。シクロデキストリン１分子あたり平均約７個の置換基を有するβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）のナトリウム塩は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリンとしてＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．（Ｋａｎｓａｓ）により商業化されている。
【００２０】
陰イオン性スルホブチルエーテル置換基は、親シクロデキストリンの水溶性を劇的に改善する。ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリンを用いる薬物の可逆的な非共有結合複合体化は、一般的に、水溶液中のいくつかの薬剤の上昇した溶解度および安定性を可能にする。しかし、特定の薬物への結合に関してＨＰ−β−ＣＤを上回るＳＡＥ−ＣＤの改善した特性は、幾分予測できない。多くの薬物がＳＡＥ−ＣＤとより結合しやすいことが知られているが、他の薬物はＨＰ−β−ＣＤとより結合しやすいことが知られている。さらに、ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリンが比較的新しく、そして経口投与用のセルトラリンＨＣｌとそれらとを組み合わせた使用は、先行技術で評価または示唆されていない。
【００２１】
Ｃｈｅｎ等に対する米国特許第６,２６７,９８５号は、トリグリセリドの可溶化を改善するための方法および治療薬の改善された送達を開示する。開示された製剤は、２種の界面活性剤、トリグリセリドならびにトリグリセリド、担体またはトリグリセリドおよび担体の両方の中に可溶化され得る治療薬の組み合わせを含む。９８５特許は、セルトラリン、場合によって、シクロデキストリンのような可溶化剤の使用を示唆し、シクロデキストリンとしては、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰＣＤ）、スルホブチルエーテルシクロデキストリンおよびシクロデキストリンのスルホブチルエーテル結合体のようなシクロデキストリン誘導体が挙げられる。ＨＰＣＤが、好ましいシクロデキストリンである。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は示唆されていない。
【００２２】
Ｐａｔｅｌ等に対する米国特許第６,２９４,１９２号は、治療有効量の疎水性治療薬を可溶化し得る、トリグリセリドを含まない経口医薬組成物を開示する。開示された製剤は、親水性界面活性剤および疎水性界面活性剤の組み合わせた担体を含有し、この組成物は、実質的に水および選択された脂肪酸のグリセロールトリエステルを含まない。１９２特許は、セルトラリン、場合によってシクロデキストリンのような可溶化剤の使用を示唆し、シクロデキストリンとしては、ＨＰＣＤのようなシクロデキストリン誘導体およびスルホブチルエーテルシクロデキストリンが挙げられ得る。ＨＰＣＤが好ましいシクロデキストリンである。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２３】
Ｃｈｅｎ等に対する米国特許第６,３８３,４７１号は、少なくとも１種のイオン化官能基および担体を有する疎水性治療薬を含有する、溶液であり得る医薬組成物を開示する。担体としては、官能基をイオン化し得るイオン化剤、界面活性剤、場合によって可溶化剤、トリグリセリドおよび中和剤が挙げられる。４７１特許は、シクロデキストリン（これらとしては、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰＣＤ）、スルホブチルエーテルシクロデキストリンおよびシクロデキストリンのスルホブチルエーテル結合体のようなシクロデキストリン誘導体が挙げられる）が、適切な可溶化剤であり得ることを開示する。セルトラリンは、医薬組成物中に含有され得る薬物として列挙される。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２４】
Ｈｓｕ等に対する米国特許公開番号２００２０１９２３０２は、抗うつ薬および基本的な浸透エンハンサーを投与することによって体表面を通り抜ける抗うつ薬の流れを増加させる方法を開示する。この方法のために使用される製剤のｐＨは、８.０〜１３.０の間であることがクレームされている。３０２出願は、水溶液を開示し、そして抗うつ薬の例としてセルトラリンを開示する。第二の浸透エンハンサーを添加し得、これとしてはシクロデキストリンエンハンサーが挙げられる。３０２出願は、可溶化またはテイストマスクのためのシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体の使用を開示していない。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２５】
Ｃｈｅｎ等に対する米国特許公開番号２００２０１５６０６６は、活性成分および水溶性ポリマーを含有する固体分散体を製造するためのプロセスを開示する。このプロセスは、活性成分および水溶性ポリマーが揮発性有機溶媒および水の共溶媒中に溶解されている溶液を製造する工程を包含する。セルトラリンおよびその酸付加塩がクレームされている。０６６出願はまた、溶液が薬学的に受容可能な担体上にスプレーされるプロセスをクレームしている。クレームされた担体としては、α−、β−およびγ−シクロデキストリンならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが挙げられる。しかし、０６６出願は、プロセスの溶液中の、水溶性ポリマーとしてのシクロデキストリンの使用をクレームも教示もしていない。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２６】
Ｖａｎｄｅｃｒｕｙｓに対する米国特許公開番号２００２０１５０６１６は、やや溶けにくい水溶性薬物化合物、シクロデキストリン、生理的に許容される水溶性酸および生理的に許容される水溶性有機ポリマーを含有する医薬組成物を開示する。６１６出願は、水性組成物の潜在的用途を開示するが、教示していなく、そして実質的に水を含まない組成物が好ましいことを開示する。６１６出願は、やや溶けにくい水溶性薬物としてのセルトラリンおよび生理的に許容される水溶性の置換もしくは非置換シクロデキストリンを開示する。スルホブチルエーテルシクロデキストリンは、出願に開示される。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２７】
Ｃｈｅｎ等に対する米国特許第６,７２０,００１号は、多官能性活性成分の送達のための薬学的水中油型乳剤を開示し、ここで乳剤は、水相、乳化剤および油相を含んでいる。セルトラリンは、多官能性活性成分としてクレームされている。００１特許はまた、乳化剤、ポリオールと脂肪酸との反応混合物、グリセリド、植物油、硬化植物油、またはステロールをクレームしている。シクロデキストリンはポリオールの例として開示されている。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２８】
Ｐａｔｅｌ等に対する米国特許公開番号２００２００１２６８０は、疎水性治療薬、ならびに少なくとも１種の親水性界面活性剤および少なくとも１種の疎水性界面活性剤を含有する担体を含む、トリグリセリドを含まない医薬組成物を開示する。この出願は、適切な疎水性治療薬としてのセルトラリンの使用をクレームしているが、教示していない。クレームされた製剤は、可溶化剤をさらに含み得、これはスルホブチルエーテルシクロデキストリンであり得る。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００２９】
Ｃｈｅｎ等に対する米国特許第６,７２０,００３号は、非結晶質塩酸パロキセチンまたは塩酸セルトラリンを製造するための方法を開示する。この方法は、塩酸パロキセチンまたは塩酸セルトラリンおよび水溶性ポリマーが揮発性有機溶媒と水との共溶媒中に溶解されている溶液を製造する工程を包含する。次いで、溶液を乾燥させ、非結晶質塩酸パロキセチンまたは塩酸セルトラリンおよび水溶性マトリクスを含有する組成物を得る。シクロデキストリンは、水溶性ポリマーまたは薬物含有溶液がスプレーされた担体としての使用が示唆されている。ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆されていない。
【００３０】
Ｓｔｅｌｌａ等に対する米国特許第５,１３４,１２７号および同第５,３７６,６４５号は、ＳＡＥ−ＣＤおよび薬物を含有する組成物を開示している。セルトラリンは使用され得る薬物のリストに含まれていない。さらに、Ｓｔｅｌｌａ等は、ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水を含有するテイストマスク水性液体経口投薬形態は、示唆していない。
【００３１】
改善された味を有するセルトラリン経口液体投薬形態は、治療への不従順（ｎｏｎ−ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）という問題に関して有用であり、この問題は、外来患者の５０％までにも影響を与えると考えられ、そして高齢患者、小児患者および精神病患者において特に問題のようである（Ｂ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９７３，２８９（５）：２４９−５２）。アルコールを含まないセルトラリン製剤はまた、ＡＮＴＡＢＵＳＥ(R)（ジスルフィラム）または危険もしくは他の受容不可能なアルコールとの薬物相互作用の可能性を有する他の治療薬を同時に服用する対象において相互作用を排除するので有用である。即座に使用可能な（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）液体製剤（投与前に希釈する必要のない製剤）はまた投与前の投薬操作の必要性が少なく、希釈溶媒の購入および／または入手の必要がなく、そして希釈剤と製剤との潜在的な化学的および物理的相互作用が排除されるので、有用である。従って、受容可能な味および特性を有するセルトラリンの代替的な即座に使用可能な液体投薬形態についての当該分野における必要性が存在する。
【００３２】
ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤の存在下における固有の不利益を克服し得る公知の技術はなく、そして改善された製剤の必要性が残っている。より受容可能な味を有し、使用前に希釈する必要がなく、アルコールと相互作用することが公知の他の薬物および製剤と相互作用する可能性が低く、種々の保存条件下および使用条件下において化学的および物理的安定性を維持し、そして微生物増殖に耐性である改善された製剤の必要性が残ってい
る。さらに、本明細書中にクレームしている本発明は、どの技術にも開示または示唆されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明は、他の公知の製剤固有のいくつかまたは全ての不利益を克服しようとする。本発明は、水、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）、セルトラリン（または任意のそれらの薬学的に受容可能な塩）、場合によって、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有するテイストマスク水性経口液体製剤を含む医薬組成物を提供する。ＳＡＥ−ＣＤが、セルトラリンのテイストマスクに主として関与する。特定のセルトラリンの薬学的に受容可能な塩としては、塩酸塩およびメシレート塩が挙げられる。本発明のテイストマスク製剤は、単回用量製剤または複数用量製剤であり得る。製剤が微生物で汚染され始めると、微生物増殖の速度が停止または減速するのに十分な量でＳＡＥ−ＣＤが存在する場合、クレームされた製剤はまた、微生物増殖に対して自己保存することを本発明者らは確定している。本発明の製剤はまた、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口製剤および他のシクロデキストリンベースの製剤よりも改善された光化学安定性を有する。
【００３４】
本発明の液体製剤が透明であるために、ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比は、少なくとも約０.９８であるべきである。このモル比は、受容可能なテイストマスクを提供するのに十分である；しかし、ＳＡＥ−ＣＤによって結合されるセルトラリンの割合を増大することによって味が改善されることが見出されているので、より高いモル比がさらにもっと改善されたテイストマスクをもたらす。特定の実施形態に従って、ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比は、少なくとも約１.１：１、１.５：１、２.０：１、５.０：１、１０：１または２０：１である。
【００３５】
本発明はまた、快い味であり、薬学的に安定であり、そして投与前に希釈する必要がないセルトラリンのＳＡＥ−ＣＤベースの経口溶液を提供する。
【００３６】
特定の実施形態としては、以下のものが挙げられる；１）スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが透明溶液を提供するのに十分な量で存在する；２）セルトラリンが治療有効量で存在する；３）ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が約０.９５〜１０の範囲である；４）セルトラリンが約２〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する；５）ＳＡＥ−ＣＤが約２０〜７００ｍｇ／ｍＬ（または２〜７０質量／体積％）の濃度で存在する；６）少なくともＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンを含有する再構成可能な固体の水溶液を用いる再構成によって液体製剤が製造される、ここで再構成可能な固体は本明細書中で定義される；７）製剤が対象に経口投与される前に希釈する必要がない；８）ＳＡＥ−ＣＤはスルホブチルエーテル４−β−ＣＤまたはスルホブチルエーテル７−β−ＣＤである；９）ＳＡＥ−ＣＤが式１（以下）の化合物またはそれらの化合物の混合物である；１０）製剤が可溶化剤、矯味矯臭剤、甘味料、粘度誘発剤、酸化防止剤、緩衝化剤、酸性化剤、複合体化促進剤、凍結乾燥助剤（例えば、充てん剤もしくは安定剤）、電解質、他の治療薬、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤またはそれらの組み合わせをさらに含有する；１１）液体製剤が凍結乾燥または他の方法で乾燥させられて、再構成可能な固体を形成する；１２）非水性であり、グリセリン、アルコール（１２％）、メントール（フレーバー）およびブチル化ヒドロキシトルエンを含有するＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤よりも製剤がより受容可能な味を有する；１３）シクロデキストリンを含有しない水性製剤よりも製剤が受容可能な味を有する；１４）等モル濃度の別の誘導体化されているか、もしくは誘導体化されていないシクロデキストリンを含有する水性製剤よりも製剤がより受容可能な味を有する；１５）セルトラリンの沈殿を伴わずに、液体製剤が水性ベースの希釈剤で希釈可能である；１６）紫外線または蛍光灯に曝された場合、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と比較して、液体製剤は改善された光化学安定性を有し、そして分解されにくい；１７）顕著な沈殿を伴わずに、液体製剤は市販のレモン／ライムソーダ、ジンジャーエール、コーラ、オレンジジュースまたはリンゴジュースで希釈可能である；１８）患者に投与される場合、製剤がＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と等価な薬物動態を示す；および／または１９）紫外線または蛍光灯供給源からの光に曝された場合、ＳＡＥ−ＣＤが等量の別のシクロデキストリン（例えば、ＨＰ−β−ＣＤ）によって置き換えられた製剤よりも、液体製剤は化学分解を受けにくい。
【００３７】
水、ジンジャーエール、レモン／ライムソーダ、レモネードまたはオレンジジュースで希釈された場合、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤よりも、製剤はまたより受容可能な（おいしい）味を有する。
【００３８】
本発明の別の局面は、再構成可能な固体からテイストマスク水性液体経口製剤を製造する方法を提供し、本方法は以下の工程を包含する：
セルトラリン、ＳＡＥ−ＣＤ、場合によって、少なくとも１種の他の薬学的賦形剤を含有する再構成可能な固体を提供する工程、ここで固体が水性液体で再構成可能であり、そしてＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が少なくとも約０.９５または少なくとも約０.９８である、工程；および
再構成可能な固体を少なくとも懸濁するのに十分な量の水性液体担体で固体を再構成し、それによってテイストマスク水性液体経口製剤を形成する工程。
【００３９】
本発明の特定の実施形態としては、以下のものが挙げられる：１）液体製剤が懸濁液である；２）添加される液体担体の量が透明液体製剤を提供するのに十分である；３）本方法が、再構成可能固体と水性液体担体を混合する工程をさらに包含する；４）再構成後、液体製剤がさらなる希釈を必要とせずに、対象への投与の準備ができている；５）製剤が１〜１１０ｍｇ／ｍＬ、２〜５０ｍｇ／ｍＬまたは２〜２０ｍｇ／ｍＬの範囲のセルトラリンの濃度を有する濃縮物である；６）製剤のｐＨが、セルトラリンのｐＫａに近似するか、またはそれ未満である；７）製剤のｐＨが約２〜７の範囲である。
【００４０】
本発明はまた、セルトラリンを投与する方法を提供し、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびセルトラリンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する即座に使用可能な液体製剤を経口投与する段階を包含する。
【００４１】
本発明の方法の特定の実施形態としては、以下のものが挙げられる：１）液体製剤は経口投与される；２）本発明に従って、本方法は、投与前に水性液体担体を用いて濃縮物を希釈し、それによって即座に使用可能な液体製剤を提供する工程をさらに包含する；３）本発明に従って、本方法は、水性液体担体と再構成可能な固体とを混合することによって液体製剤を形成する工程をさらに包含する；４）液体製剤が、本明細書に記載されるように製造される；５）ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と比較して、液体製剤がアルコールとの所望でない相互作用を有することが公知であるジスルフィラムまたは他の薬理学的活性剤と所望でない薬理学的相互作用をほとんどまたは全く相互作用しない；６）ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と比較して、液体製剤が、等価なまたは改善された化学安定性を提供する；および／または７）液体製剤が、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と同等の薬物動態特性および／または薬力学的特性を提供する。
【００４２】
本発明はまた、セロトニン作動系の状態によって引き起こされる疾患または症状を治療または予防する方法を提供し、本方法は、本発明の水溶液をそれらを必要な患者に経口投与する段階を包含する。本発明の特定の実施形態としては、以下のものが挙げられる：１）疾患または症状が、うつ病、拒食症、薬物依存、不安関連障害（例えば、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害および回避的人格障害）、早漏、癌および心筋梗塞後症候群からなる群から選択される；２）製剤が、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物に対する投薬量および投薬実施方法に従って投与される。
【００４３】
本発明はまた、セルトラリンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩のＳＡＥ−ＣＤベースの水溶液を製造する方法を提供する。
【００４４】
本発明の別の局面は、ＳＡＥ−ＣＤを含有する第一の医薬組成物およびセルトラリンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する第二の医薬組成物を備えるキットを提供する。
【００４５】
本発明の他の性質、利点および実施形態は、以下の説明、添付の実施例によって当業者に明らかとなる。
【００４６】
以下の図面は、本明細書の一部であり、そして本発明の特定の局面をさらに示すことを包含する。本明細書中に存在する特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて１つまたはそれ以上のこれらの図面を参照することによって、本発明はより理解し得る。
【００４７】
図１は、水中で塩酸セルトラリンおよびＳＢＥ７−β−ＣＤ、γ−ＣＤまたは２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤを用いて行った室温相溶解度研究から得られたデータを示す。
図２は、セルトラリン含有製剤を用いて投薬した後のヒト対象者の血漿中のセルトラリン濃度を示す。
図３は、種々のｐＨ値での、０、１０または２０％ｗ／ｖのスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ(R)）を含む溶液中の塩酸セルトラリンの溶解度を示す。
【００４８】
セルトラリンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する本発明に従う製剤は、先行技術のセルトラリン製剤に存在するいくつかのまたは全ての公知の不利益を克服する。本発明の製剤は、意図的に添加される任意のエチルアルコールを実質的に含まず、物理的および化学的に安定であり、そして市販の非シクロデキストリンベースの水性液体経口投薬形態および他のシクロデキストリンベースの水性液体経口投薬形態と比較して、改善された味を有する。即座に使用可能な（すなわち、すぐに投与できる）形態に製造される場合、本発明の液体製剤は、投与前に希釈する必要がない。さらに、本発明の製剤は、患者に経口投与される場合、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と実質的に等価な薬物動態を示す。濃縮物として存在する場合、本発明の製剤はまた、沈殿物を形成することなく、広範囲の水性ベースの希釈剤中に希釈可能である。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、そして他の特定されない限り、用語「セルトラリン」とは、全ての中性の、遊離塩基の、結晶性、非結晶性、無定形および多形の形態の全てのセルトラリンを包含する。セルトラリンは、本製剤中に使用する前は無水形態または水和物形態で存在し得る。セリトラリンの好ましい塩は、薬学的に受容可能な塩である。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」とは、セルトラリンの誘導体をいい、ここで活性剤は、イオン化結合対を形成するのに必要とされる酸とそれを反応させることによって修飾される。薬学的に受容可能な塩の例としては、形成される親化合物の慣用的な非毒性塩または第四級アンモニウム塩（例えば、非毒性無機酸または有機酸）が挙げられる。適切な非毒性塩としては、塩酸、塩化臭素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および他の当業者に公知の酸のような無機酸に由来するものが挙げられる。他の塩は、アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、オキサル酸、イセチオン酸および他の当業者に公知の酸のような有機酸から製造される。他の適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出され、これらの関連する開示は、本明細書に参照によって組み入れられる。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「再構成可能な固体（再構成可能な組成物）」とは、水性液体媒体中に溶解し、再構成液体を形成し得る固体を意味し、ここで溶解後、液体媒体は投与に適切である。１つの実施形態において、再構成可能な固体は、視覚的に透明であるテイストマスク液体製剤を形成する。別の実施形態において、液体製剤は、テイストマスク懸濁液である。本発明に従う再構成可能な医薬製剤は、セルトラリン、ＳＡＥ−ＣＤ、場合によって、少なくとも１種の他の薬学的賦形剤を含有し、ここでＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比は、本明細書中で定義される通りである。再構成可能な固体は、ＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン、場合によって、固体を形成するための他の成分を含有する水性液体溶液から液体媒体を除去することによって製造され得る。再構成可能な固体組成物は、セルトラリンの大部分が再構成の前にＳＡＥ−ＣＤと複合体化しないように、固体ＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン含有固体、場合によって、少なくとも１種の薬学的賦形剤の混合物を含有し得る。あるいは、組成物は、ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリン、場合によって、少なくとも１種の他の薬学的賦形剤の固体混合物を含有し得、ここでセルトラリンの大部分が再構成の前にＳＡＥ−ＣＤと複合体化する。再構成可能な固体は、一般的に、８質量％未満の水を含有する。再構成可能な固体製剤は、市販されるＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と比較して、セルトラリンの同等かまたは改善した化学安定性を提供する。この組成物は、水溶液を用いて再構成され、セルトラリンおよび対象者に経口投与し得る他の薬剤を含有する液体製剤を形成する。再構成可能な製剤の製造に使用される液体製剤は、希釈または濃縮された液体製剤について本明細書中に記載される通りに製造され得る。また典型的に本発明の液体製剤に使用されるよりも大きな濃度でＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンを含有するようにも製造され得るが、ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンの同じモル比は維持される。本発明に従ういずれの組成物もＳＡＥ−ＣＤを含有する別の液体に溶解または希釈され得ることを、出願者は気づいている。
【００５１】
再構成可能な組成物は、以下のいずれかの方法に従って製造され得る。最初に本発明の液体製剤を製造し、次いで凍結乾燥（フリーズドライ）、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、真空乾燥、貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）沈殿、超臨界もしくは超臨界付近の液体を利用する種々の方法、または再構成に適切な粉末または固体を構成するための液体製剤の当業者に公知の他の方法によって固体を形成する。上で述べたように、再構成可能な固体は、乾燥成分の混合物であり得、過剰な水分の非存在下（すなわち、湿度は約６０％ＲＨ未満であるべきである）、成分を物理的に混合することによって製造する。
【００５２】
再構成可能な固体は、粉末、ガラス様固体、多孔質固体、粒状物、ペレット、ビーズ、圧縮固体または粒子であり得る。
【００５３】
本発明に従うＳＡＥ−ＣＤ含有組成物または製剤に関して使用される場合、用語「希釈可能な」とは、ＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンを含有する液体製剤をいい、ここで、製剤は、好ましくはセルトラリンが顕著に沈殿することなく（すなわち、沈殿が生じた場合、約３質量％未満またはそれと等しいセトラリンである）、室温（例えば約２０℃〜２８℃の温度のような周囲温度）で、透明水性液体担体でさらに希釈し得るのと同時に、約０.１５〜５ｍｇ／ｍＬのセルトラリン濃度に希釈した場合に最終的な透明溶液を提供する。希釈可能なＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン含有製剤が、不透明溶液で希釈される場合、得られた混合物は、透明であってもなくてもよい。希釈可能なＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン含有液体が、ＳＡＥ−ＣＤを含有しない別の溶液で希釈され得、そして得られた希釈溶液は、好ましくは、顕著なセルトラリンの沈殿をもたらすことなく、低濃度の可溶化セルトラリンを有する。
【００５４】
本発明の液体製剤を希釈するための液体の例としては、炭酸飲料、非炭酸飲料およびジュースのような市販飲料が挙げられる。炭酸飲料の例としては、フレーバーソーダおよび非フレーバーソーダ（フレーバーは、コーラ、レモン、ライム、ルートビール、風船ガム、サクランボ、オレンジおよび他のフレーバーまたはそれらの混合物である）が挙げられる。ジュースの例としては、リンゴ、レモン、ライム、オレンジ、ブドウ、サクランボ、クランベリー、グレープフルーツ、イチゴ、キウィ、ラズベリー、ブルーベリー、ブラックベリー、デューベリー、タンジェリン、パイナップル、スイカ、カンタロープメロン、ジンジャー、グアバ、マンゴ、パパイヤ、プラム、アプリコット、西洋ナシ、モモ、ネクタリン、ザクロおよび他のジュースまたはそれらの混合物が挙げられる。従って、本発明により希釈可能でないＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン含有溶液は、別の溶液で希釈した場合に顕著な量（活性物質の＞３質量％）の沈殿を形成する。
【００５５】
希釈溶液中のセルトラリン対ＳＡＥ−ＣＤの最終モル比が本明細書中に記載されるような必要範囲内である限り、室温にて水で希釈不可能な溶液が、ＳＡＥ−ＣＤを含有する水溶液で希釈可能になることが言及されるべきである。従って、本発明は以前に希釈不可能であったセルトラリン含有溶液（本明細書中に定義される通り）を希釈可能にする方法を提供し、以前に希釈不可能な溶液をＳＥＡ−ＣＤを含有する第二の溶液で希釈する工程を包含し、希釈溶液中のＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比は本明細書中に定義される通りである。
【００５６】
温度は、溶液の希釈可能性に影響し得る。一般的に、溶液が希釈可能であるか否かの決定は、約２５℃または周囲温度（例えば、２０℃〜２８℃）で行われる。約２５℃で希釈不可能な溶液は、＞３０℃、＞４０℃、＞５０℃またはそれ以上のような高温で希釈することにより、室温の水で希釈可能になり得る。この加熱希釈は、最初に２５℃の溶液を加熱溶液で希釈することにより、または最初に周囲温度で２つの溶液を混合して加熱することによって行われ得る。あるいは、２つの溶液を別個に加熱し、次いで混合し得る。
【００５７】
周囲温度でのＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリン含有溶液の希釈可能性は、混合する前に溶液を典型的に加熱しない薬が使用される状況において特に重要である。従って、本発明は、界面活性剤、有機溶剤、石鹸、洗浄剤または他のこのような化合物を必要とすることなく、周囲温度で希釈し得るセルトラリン溶液を提供する。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、薬学的に受容可能な液体担体は、経口または非経口製剤を希釈または溶解するために薬学で用いられる任意の水性媒体である。
【００５９】
本発明の製剤は、セルトラリンおよび式１：
【化２】
のスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する：
ここで：
ｎは、４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは、独立して−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基、好ましくは−Ｏ−（ＣＨ2）mＳＯ3-基であり、ここで、ｍは２〜６、好ましくは２〜４（例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-または−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-）であり；そして
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は、それぞれ独立して、薬学的に受容可能なカチオンであり、これには、例えばＨ+、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+）、アルカリ土類金属（例えば、Ｃａ+2、Ｍｇ+2）アンモニウムイオンおよびアミンカチオン（例えば、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノールアミンおよび（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルカノールアミンが挙げられる。
【００６０】
液体または固体製剤に使用されるＳＡＥ−ＣＤは、Ｓｔｅｌｌａ等に対する米国特許第５,３７６,６４５号および同第５,１３４,１２７号に記載されて、それらの開示全体は本明細書に参照によって組み入れられる。製造方法は、適切な温度（例えば、７０℃〜８０℃）で、シクロデキストリンを可能な最も高い濃度で水性塩基中に溶解する工程を包含し得る。例えば、本明細書中のシクロデキストリン誘導体を製造するために、存在する第一級ＣＤヒドロキシル基のモル数に対応する適切な量のアルキルスルトンを、不均質相の最大限の接触が確保されるように激しく撹拌しながら添加する。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」および「アルキル」（例えば、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6−アルキレン）ＳＯ3-基中またはアルキルアミン中）とは、それぞれ直鎖、環式および分枝、飽和および不飽和（すなわち、１つの二重結合を含む）の二価アルキレン基および一価アルキル基を包含する。本明細書中の用語「アルカノール」とは、同様に、アルカノール基の直鎖、環式および分枝、飽和および不飽和のアルキル成分の両方を包含し、ヒドロキシル基は、アルキル部分のいずれかの位置にあり得る。用語「シクロアルカノール」とは、非置換のまたは置換（例えば、メチルまたはエチルによって）の環式アルコールを包含する。
【００６２】
ＳＡＥ−ＣＤ誘導体の例としては、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（ＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)シクロデキストリン）、ＳＢＥ１１−β−ＣＤ、ＳＢＥ５−γ−ＣＤおよびＳＢＥ９−γ−ＣＤが挙げられ、これらは、それぞれ、ｎ＝５、５、５、６および６であり；ｍが４であり；かつそれぞれ、平均４、７、１１、５および９個のスルホアルキルエーテル置換基が存在する式１のＳＡＥ−ＣＤ誘導体に対応する。これらのＳＡＥ−ＣＤ誘導体は、セルトラリンのような水溶性が乏しい薬物の溶解度を、先行技術に示唆または開示されていない方法で種々の程度まで上昇させることが見出されている。
【００６３】
ＳＡＥ−ＣＤ誘導体の他の例としては、式ＳＡＥｘ−Ｒ−ＣＤ（式２）のものが挙げられ、ここでＳＡＥは、スルホメチルエーテル（ＳＭＥ）、スルホエチルエーテル（ＳＥＥ）、スルホプロピルエーテル（ＳＰＥ）、スルホブチルエーテル（ＳＢＥ）、スルホペンチルエーテル（ＳＰｔＥ）またはスルホヘキシルエーテル（ＳＨＥ）であり；Ｒ（親シクロデキストリンの環構造）がそれぞれ、α、βまたはγである場合、ｘ（平均または特定の置換度）は、１〜１８、１〜２１、１〜２４であり；かつＣＤがシクロデキストリンである。
【００６４】
本発明は、式（１）に示した構造を有するシクロデキストリン誘導体の混合物を含有する組成物を提供し、組成物は、全体として、シクロデキストリン分子１個あたり平均して少なくとも１個そして多くとも３ｎ＋６個のアルキルスルホン酸部分を含む。本発明はまた、単一型のシクロデキストリン誘導体、または少なくとも５０％の単一型シクロデキストリン誘導体を含有する組成物を提供する。
【００６５】
他の式１のＳＡＥ−ＣＤ化合物が、本発明の液体製剤に使用され得ることが理解されるべきである。これらの他のＳＡＥ−ＣＤ製剤は、スルホアルキル基によるそれらの置換度、スルホアルキル鎖中の炭素数、それらの分子量、ＳＡＥ−ＣＤの形成に使用した基礎シクロデキストリンに含まれるグルコピラノース単位の数および／またはそれらの置換パターンが、ＳＢＥ７−β−ＣＤとは異なる。さらに、スルホアルキル基を用いるβ−シクロデキストリンの誘導体化は、厳密な様式ではないが制御された様式で起きる。この理由のために、置換度は、実際に、シクロデキストリンあたりのスルホアルキル基の平均数を表す数である（例えば、ＳＢＥ７−β−ＣＤはシクロデキストリンあたり平均７個の置換基を有する）。さらに、シクロデキストリンのヒドロキシル基の置換の位置化学（ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）は、ヘキソース環の特定のヒドロキシル基の置換に関して変動し得る。この理由のために、異なるヒドロキシル基のスルホアルキル置換は、ＳＡＥ−ＣＤの製造中に起きるようであり、そして特定のＳＡＥ−ＣＤは独占的または特異的ではないが優先的な置換パターンを有する。上記を仮定すると、特定ＳＡＥ−ＣＤの分子量は、バッチ毎に変動し得、そしてＳＡＥ−ＣＤ毎に変動する。これらの変動の全ては、複合体化平衡定数の変化を導き得、これは次にＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンの必要なモル比に影響する。平衡定数はまた、温度によっても幾分変動し得、そして製造、貯蔵、輸送および使用中に起こり得る温度変動の間に、薬剤が可溶化されたままであるような比率の許容が必要である。平衡定数はまた、ｐＨによっても変動し、そして製造、貯蔵、輸送および使用中に起こり得るｐＨ変動の間に、薬剤が可溶化されたままであるような比率の許容が必要である。平衡定数はまた、他の賦形剤（例えば、緩衝化剤、防腐剤、酸化防止剤）の存在によっても変動する。従って、上記の変動を補償するために、本明細書中に示される比率からＳＡＥ−ＣＤ／セルトラリンの比率を変動（±）させる必要があり得る。
【００６６】
本発明のシクロデキストリン誘導体が、精製組成物として得られる（すなわち、存在するシクロデキストリンの全量、未反応の親シクロデキストリンを含有するシクロデキストリンのバランスに関して少なくとも９０質量％または９５質量％のシクロデキストリン誘導体を含有する組成物）。好ましい実施形態において、少なくとも９８質量％のシクロデキストリン誘導体を含有する精製組成物が得られる。本発明のいくつかの組成物において、未反応のシクロデキストリンは実質的に除去され、残りの不純物（すなわち、５質量％未満の組成物）はシクロデキストリン誘導体含有組成物の機能に対して重要でない。
【００６７】
他の実施形態に従って、ＳＡＥ−ＣＤ中に存在する未反応の親シクロデキストリンの量は、シクロデキストリンの全乾燥量を基にして、ＳＡＥ−ＣＤの約５０質量％まで、約４０質量％未満、３０質量％未満または２０質量％未満である。
【００６８】
「セルトラリン／ＳＡＥ−ＣＤ複合体」により、一般的に、式（１）のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体とセルトラリンとの包接化合物または包接複合体を意味する。複合体は、二元複合体または三元複合体であり得る（セルトラリンの塩形態は複合体化される）。分子複合体中に存在するＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンの比率は、変化し得、そしてモル基準で約０.９５〜７５０の範囲であり得る。本明細書中に記載された投薬形態の別の実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンの比率は、モル基準で約０.９５〜約２０の範囲である。従って、ＳＡＥ−ＣＤは、一般的に、過剰のセルトラリン中に存在するが、必ずしもそうである必要はない。過剰量は、薬剤固有の溶解度、予想される薬剤の用量および特定の薬物（薬剤）と特定のＳＡＥ−ＣＤとの間の包接複合体形成の結合定数によって決定する。
【００６９】
「大部分」により、治療化合物の少なくとも約５０質量％を意味する。種々の特定の実施形態において、５０質量％、６０質量％、７５質量％、９０質量％または９５質量％よりも大きいセルトラリンが、医薬製剤中でＳＡＥ−ＣＤと複合体化され得る。複合体化される薬物の実際の割合は、セルトラリンに対する特定のＳＡＥ−ＣＤの複合体化を特徴づける複合体化平衡定数ならびに複合体化に利用可能なＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンの濃度に従って変化する。ＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンの一定のモル比において、ＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンの濃度の減少につれて、セルトラリンの遊離画分は増加する。遊離画分とは、ＳＡＥ−ＣＤを含有する溶液中の複合体化していないセルトラリンの量をいう。テイストマスクを向上させるために、セルトラリンの遊離画分は、最小化されるべきである。５ｍｇセルトラリン／ｍＬ、およびＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンモル比が０.９５であるような低濃度において、セルトラリンの遊離画分は、約２５％（約１.２５ｍｇ／ｍＬ）である。６４ｍｇセルトラリン／ｍＬ、およびＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンモル比が０.９８であるような高濃度において、セルトラリンの遊離画分は、約８％（約５.５ｍｇ／ｍＬ）である。例えば、実施例７の製剤は、セルトラリン（２０ｍｇ／ｍＬ）、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（１７質量／体積％）、水、および、約１.３のＳＡＥ−ＣＤ：セルトラリンモル比を含有した。受容可能なテイストマスクを有するこの製剤は、約５％（１.０ｍｇ／ｍＬ）のセルトラリン遊離画分を有する。
【００７０】
従って、製剤の味が受容可能となる程度まで、ＳＡＥ−ＣＤは、セルトラリンの遊離画分（濃度）を最小化するのに十分な量で製剤中に存在するべきである。一般的に、遊離セルトラリンの濃度は、約２.０ｍｇ／ｍＬ未満、約１.５ｍｇ／ｍＬ未満、約１.０ｍｇ／ｍＬ未満、約０.５ｍｇ／ｍＬ未満、０.１ｍｇ／ｍＬ未満、０.０５ｍｇ／ｍＬ未満、０.００５ｍｇ／ｍＬであるべきである。
【００７１】
図１は、約２５℃でのセルトラリンとＳＢＥ７−β−ＣＤ、γ−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤ（ｐＨを調節しない）との結合に対する相溶解度曲線を描く。シクロデキストリンの低モル濃度（約０.０８Ｍ未満）において、各シクロデキストリンに対する相溶解度曲線は非常に類似する。シクロデキストリンおよびセルトラリンの濃度の増加につれて、ＳＢＥ７−β−ＣＤおよびＨＰ−β−ＣＤはγ−ＣＤよりも優れている。
【００７２】
即座に使用可能な製剤は、実施例７に従って製造され、そして投与前に希釈することなく患者に経口投与された。比較のために、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤もまた、患者に投与された。投薬間に１４日間のウォッシュアウト期間が使用された。患者におけるセルトラリンの血漿濃度は、投薬後の約７２時間の間モニターされた。図２は、患者に製剤を投与した後のセルトラリンについての血漿濃度プロフィールを示す。薬物動態に関して、ＳＡＥ−ＣＤベースの製剤がＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と実質的に同等であることをデータは証明した。薬物動態データは、実施例９により詳細に要約される。
【００７３】
実施例１０の方法に従って、被験者が、ＳＡＥ−ＣＤベースの製剤およびＺＯＬＯＦＴ(R)製剤の味を評価した。本発明の製剤は、ＺＯＬＯＦＴ(R)製剤よりも著しく優れていた。ＨＰ−β−ＣＤとＳＡＥ−ＣＤとのテイストマスクを比較するために、別の味試験を行った。上記のように、ＨＰ−β−ＣＤおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ(R)が、この試験条件下、セルトラリンに対してほぼ同じ結合定数を有することを本発明者らが見出したので、両方が実質的に同レベルのテイストマスクを提供することを始めは推測した。驚いたことに、ＳＡＥ−ＣＤは、ＨＰ−β−ＣＤを越える改善したテイストマスクを提供した。
【００７４】
Ｎａ−ＳＡＥ−ＣＤ（ＳＡＥ−ＣＤのナトリウム塩）、ＨＰ−β−ＣＤおよびγ−ＣＤを評価するために、さらなる研究を実施した。Ｎａ−ＳＡＥ−ＣＤは、セルトラリンに対する結合定数が類似した場合、低濃度のＣＤでさえ、ＨＰ−β−ＣＤ（実施例１０）およびγ−ＣＤよりも著しく優れていた。
【００７５】
上記のように、テイストマスクに関して、ＳＡＥ−ＣＤの機能は、スルホネート基に対する特定の対イオンに従って変化し得る。テイストマスクの提供について、ＳＡＥ−ＣＤのナトリウム塩形態、カルシウム塩形態およびアンモニウム塩形態を評価し、そして測定した。利用された試験条件下、ナトリウム塩がテイストマスクの最も高いレベルを提供した。
【００７６】
実施例８に詳細されるように、２つのＳＡＥ−ＣＤベースの製剤（製剤ＢおよびＣ）、ＨＰ−β−ＣＤベースの製剤（製剤Ａ）、γ−ＣＤベースの製剤（製剤Ｄ）およびＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤（製剤Ｅ）の光化学安定性を評価した。各製剤の一部を、１５日間にわたって紫外線または蛍光灯に曝した。時点「０日目」および「１５日目」で、溶液のアリコートを回収し、そしてＨＰＬＣによって分析し、それらの不純物プロフィールを決定した。クロマトグラムに現れる任意の新しいピークを、貯蔵の間に形成される分解物に対応するように設計した。ＳＡＥ−ＣＤは、他のシクロデキストリンならびにＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤の両方よりも優れていた。ＳＡＥ−ＣＤを含有する製剤中でより少ない数の分解物が形成され、そしてより少ない量の分解物が得られた。セルトラリンに対して、これらの他のシクロデキストリンと類似の結合定数を与える他の２つのシクロデキストリンよりもＳＡＥ−ＣＤが優れていることは意外である。示されたＳＢＥ４−β−ＣＤおよびＳＢＥ７−β−ＣＤの両方が、他の製剤よりも光化学安定性を改善した。
【００７７】
ＳＡＥ−ＣＤを含有する本発明の製剤を実施例１４に従って評価し、製剤に添加される慣用的な防腐剤がＳＡＥ−ＣＤによって結合され得るにもかかわらず、保存され得るか否かを決定した。本発明に従って製造されたセルトラリン製剤が微生物増殖の遅延または保存効果特性を有し、そして保存された経口溶液についてＵＳＰおよびＥＰに示された基準を合格することを結果に示す。すなわち、本明細書中で製造されるような水性液体製剤が、利用される試験条件下、少なくとも試験された微生物に関して保存され得る。データは実施例１４に要約される。
【００７８】
ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物についての添付文書は、製剤が投薬前に飲料で希釈されなければならないことを指示する。しかし、希釈は、しばしば付随するＺＯＬＯＦＴ(R)の沈殿物という問題がある。多数の異なる飲料を用いる本発明の製剤の希釈可能性を評価し、そして同じ条件下でのＺＯＬＯＦＴ(R)製剤の希釈可能性と比較した。実施例１５に詳細されるように評価を行った。以下の表に結果を示す。
【００７９】
【表１】
【００８０】
ほとんど全ての場合において、示された飲料を用いて本発明のシクロデキストリン製剤を希釈した後、顕著な沈殿は観察されなかった。他方では、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物は、試験されたほとんど全ての場合において、顕著な沈殿が示された。従って、本発明は、一般的な飲料で希釈するのに適切なセルトラリンの透明水性経口液体製剤を提供する。
【００８１】
沈殿の形成に関して、本発明の液体製剤の化学安定性は、液体担体のｐＨを調整することによって強化され得る。化学安定性はまた、液体製剤を固体または粉末製剤に変換することによって強化され得る。
【００８２】
液体製剤のｐＨは、一般的に約ｐＨ３.０〜約ｐＨ７.０の範囲にある；しかし、より高いかまたはより低いｐＨ値を有する液体製剤を製造し得る。図３は、可変量のＳＡＥ−ＣＤを含有する溶液中のセルトラリンの溶解度に対する溶液ｐＨの効果を決定するための研究結果を示す。薬物溶解度は評価された範囲にわたってｐＨと無関係であることを、結果は示す。シクロデキストリンによるセルトラリンの溶解性は、シクロデキストリン含有量に依存するが、この同じ範囲にわたるｐＨには依存しない。
【００８３】
本発明はまた、液体ビヒクルを含む第一の容器および上記のような再構成可能な固体医薬組成物を含む第二の容器を備える薬学的キットを提供する。液体ビヒクルとしては、水、デキストロース、生理食塩水、乳酸加リンガー溶液または液体医薬化合物の製造のための任意の他の薬学的に受容可能な水性液体ビヒクルのような水性液体担体が挙げられる。
【００８４】
必須ではないが、本発明の製剤は、酸化防止剤、酸性化剤、アルカリ性化剤、緩衝化剤、充てん剤、抗凍結剤、密度調整剤、電解質、矯味矯臭剤、香料、グルコース、安定剤、可塑剤、溶解促進剤、甘味料、界面活性剤、揮発調整剤、粘度調整剤、保存製剤に使用するための当業者に公知の他の賦形剤またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。
【００８５】
複合体化促進剤を、本発明の水性液体製剤に添加し得る。複合体化促進剤は、セルトラリンとＳＡＥ−ＣＤとの複合体化を促進する化合物である。複合体化促進剤が存在する場合、ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンの必要比は、より少ないＳＡＥ−ＣＤが必要とされるように変更する必要があり得る。適切な複合体化促進剤としては、１種またはそれ以上の薬学的に不活性な水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、および特定の薬剤とシクロデキストリンとの複合体化を促進するために液体製剤に典型的に使用される他の有機化合物が挙げられる。適切な水溶性ポリマーとしては、水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー（例えば、セルロースの水溶性誘導体）および水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしては、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体および寒天のような多糖類ならびにカゼインおよびゼラチンのようなポリペプチドが挙げられる。半合成ポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、それらの混合エーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、および他の混合エーテル（例えば、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース）およびその塩（特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム）が挙げられる。合成ポリマーとしては、ポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）およびポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホネート）、およびアクリル酸の種々のコポリマー（例えばカルボマー）が挙げられる。適切なヒドロキシ酸としては、クエン酸、リンゴ酸、乳酸および酒石酸、ならびに当業者に公知の他のものを例として挙げるが、これらに限定されない。
【００８６】
親水性ポリマーを使用して、シクロデキストリンを含有する製剤の機能を改善し得る。Ｌｏｆｔｓｓｏｎは、シクロデキストリンの機能および／または特性を強化するためにシクロデキストリン（誘導体化されていないまたは誘導体化されている）と合わせて使用するのに適切な多数のポリマーを開示している。適切なポリマーは、以下に開示される：Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（２００１），５６（９），７４６−７４７；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（２００１），２１２（１），２９−４０；Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ：Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏ Ｍａｒｋｅｔ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，１０ｔｈ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ｍａｙ ２１−２４，２０００（２０００），１０−１５（Ｗａｃｋｅｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．：Ａｄｒｉａｎ，Ｍｉｃｈ．）；ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９９４２１１１；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５３（１１），７３３−７４０（１９９８）；Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｅｕｒ．，９（５），２６−３４（１９９７）；Ｊ：Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８５（１０），１０１７−１０２５（１９９６）；欧州特許出願公開ＥＰ０５７９４３５；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，９ｔｈ，Ｓａｎｔｉａｇｏ ｄｅ Ｃｏｍｏｓｔｅｌａ，Ｓｐａｉｎ，Ｍａｙ ３１−Ｊｕｎｅ ３，１９９８（１９９９），２６１−２６４（Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｌａｂａｎｄｅｉｒａ，Ｊ．Ｊ．Ｔｏｒｒｅｓ；Ｖｉｌａ−Ｊａｔｏ，Ｊ．Ｌ．Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｎｅｔｈ）；Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９９），９（３），２３７−２４２；ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９９），７３７（Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ），２４−４５；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），１５（１１），１６９６−１７０１；Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９８），２４（４），３６５−３７０；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９８），１６３（１−２），１１５−１２１；Ｂｏｏｋ ｏｆ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２１６ｔｈ ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ａｕｇｕｓｔ ２３−２７（１９９８），ＣＥＬＬ−０１６，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，（１９９７），４４／１（９５−９９）；Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９７）１４（１１），Ｓ２０３；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９６），３７（６），１１９９−１２０３；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９９６），２３ｒｄ，４５３−４５４；Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９６），２２（５），４０１−４０５；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，８ｔｈ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｍａｒ．３１−Ａｐｒ．２，（１９９６），３７３−３７６．（Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．；Ｓｚｅｎｔｅ，Ｌ．Ｋｌｕｗｅｒ：Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｎｅｔｈ．）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９６），２（６），２７７−２７９；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９６）４（ＳＵＰＰＬ．），Ｓ１４４；Ｔｈｉｒｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １５−１７，１９９６；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，（１９９６），５１（１），３９−４２；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９６），４（Ｓｕｐｐｌ．），Ｓ１４３；米国特許番号第５,４７２,９５４号および同第５,３２４,７１８号；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），（Ｄｅｃ．２９，１９９５）１２６，７３−７８；Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，（０２ ＡＰＲ １９９５）２０９（１），３３−ＣＥＬＬ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９４）２，２９７−３０１；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），（１９９４）１１（１０），Ｓ２２５；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），（Ａｐｒ １１，１９９４）１０４，１８１−１８４；およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９４），１１０（２），１６９−７７（これらの開示全体は参照として本明細書に組み入れられる）。
【００８７】
他の適切なポリマーは、医薬製剤の分野で一般的に使用される周知の賦形剤であり、これらとしては、以下に挙げられる：例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８編，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄｉｔｏｒ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐｐ．２９１−２９４； Ａｌｆｒｅｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ａｒｔｈｕｒ Ｃｏｍｍａｒａｔａ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第３編（Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｎｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１９８３，ｐｐ．５９２−６３８）；Ａ．Ｔ．Ｆｌｏｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ｄ．Ａｌｔｗｏｏｄ，（Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２編，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８，ｐｐ．２８１−３３４。本明細書に引用される参考文献の全ての開示は、参照によって本明細書に組み入れられる。なお他の適切なポリマーとしては、水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー（例えば、セルロースの水溶性誘導体）および水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしては、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウム）および寒天のような多糖ならびにカゼインおよびゼラチンのようなポリペプチドが挙げられる。半合成ポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、それらの混合エーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、および他の混合エーテル（例えば、ヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース）およびその塩（特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム）が挙げられる。合成ポリマーとしては、ポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）およびポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホネート）、およびアクリル酸の種々のコポリマー（例えばカルボマー）が挙げられる。水溶性、薬学的受容可能性および薬理学的不活性の基準を満たす他の天然ポリマー、半合成ポリマーおよび合成ポリマーは、本明細書中に名前は挙げないが、本発明の範囲内であることが同様に考慮される。
【００８８】
溶解促進剤を、本発明の水性液体製剤に添加し得る。溶解促進剤は、液体製剤中のセルトラリンの溶解を促進する化合物である。複合体化促進剤が存在する場合、ＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンの比を、より少ないＳＡＥ−ＣＤが必要とされるように変更される必要があり得る。適切な溶解促進剤としては、１種またはそれ以上の有機溶媒、洗浄剤、石鹸、界面活性剤および特定薬剤の溶解度を促進するために経口溶液製剤に典型的に使用される他の有機化合物が挙げられる。適切な有機溶媒としては、例えば、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキサマーおよび当業者に公知の他のものが挙げられる。
【００８９】
本明細書中で使用される場合、用語「フレーバー」とは、医薬製剤に心地よい風味およびしばしば香りを与えるために使用される化合物を意味することが意図される。着香料または矯味矯臭剤の例としては、合成フレーバー油および香料用芳香族物質、および／または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物など、ならびにそれらの混合物が挙げられる。これらとしてはまた、シナモン油、冬緑油、ハッカ油、チョウジ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、セダー油、ナツメ油、セージ油、ビターアーモンドの油、およびカシッア油が挙げられ得る。他に有用なフレーバーとしては、バニラ、柑橘類油（レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む）、および果実のエッセンス（リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む）が挙げられる。特に有用であることが見出されているフレーバーとしては、市販のイチゴ、オレンジ、ブドウ、サクランボ、バニラ、ミントおよび柑橘類のフレーバーならびにそれらの混合物が挙げられる。着香料の量は、所望される感覚刺激（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ）効果を含む多数の因子に依存し得る。フレーバーは当業者によって所望されるような任意の量で存在する。特定のフレーバーは、イチゴおよびサクランボのフレーバーならびにオレンジのような柑橘類フレーバーである。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、用語「甘味料」は、製剤に甘味を与えるために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、キシリトール、果糖、トウモロコシの高果糖シロップ、マルトデキストリン、スクラロース、スクロース、当業者に公知の他の物質およびそれらの組み合わせが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、香料は、比較的揮発性である物質または検出可能な芳香（ａｒｏｍａ）、臭い（ｏｄｏｒ）または微香（ｓｃｅｎｔ）を提供する物質の組み合わせである。香料の例としては、ＦＤ＆Ｃとして一般的に受け入れられるものが挙げられる。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルカリ化剤」は、アルカリ媒体を提供するために使用する化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリアミノ酸およびトロルアミンならびに当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、用語「酸性化剤」は、酸性媒体を提供するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸および他のアルファヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸および硝酸ならびに当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、用語「防腐剤」は、微生物増殖を防止するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メタクレゾール、ミリスチルガンマピコリニウムクロリド、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チモールおよびメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンまたはブチルパラベンならびに当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、用語「酸化防止剤」は、酸化を抑制し、従って、酸化プロセスによって製剤が劣化するのを防止するために使用される薬剤を意味することを意図する。このような化合物としては、アセトン、重硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、水素リン酸（ｈｙｄｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオグリコール酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸塩）、ペンテテートおよび当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、用語「緩衝化剤」は、希釈した際または酸もしくはアルカリを添加した際、ｐＨの変化に抵抗するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、クエン酸、マレイン酸、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、乳酸、酒石酸、グリシン、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸一ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム無水物および二水和物ならびに当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、用語「安定剤」は、薬剤の治療活性を他の方法で低下させる物理的、化学的または生化学的プロセスに対して治療剤を安定化するために使用される化合物を意味することを意図する。適切な安定剤としては、アルブミン、シアル酸、クレアチニン、グリシンおよび他のアミノ酸、ナイアシンアミド、ナトリウムアセチルトリプトホネート、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウムおよびナトリウムサッカリンならびに当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、用語「粘度調整剤」は、液体製剤の粘度を増大または減少させ得る化合物または化合物の組み合わせを意味することを意図する。本明細書中に開示されるいくつかのポリマーは、粘度調整剤として使用され得る。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、用語「張度調整剤」は、液体製剤の張度を調整するために使用し得る化合物を意味することを意図する。適切な張度調整剤としては、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロースおよび当業者に公知の他のものが挙げられる。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、用語「消泡剤」は、液体製剤の表面上に形成される泡立ちを防止するかまたは泡立ちの量を減らす化合物を意味することを意図する。適切な消泡剤としては、ジメチコン、シメチコン、オクトキシノールおよび当業者に公知の他のものが例として挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、用語「増量剤」は、再構成可能な固体にかさを加えるため、および／または製造中に製剤の性質の制御を助けるために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、デキストラン、トレハロース、スクロース、ポリビニルピロリドン、ラクトース、イノシトール、ソルビトール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルブミン、カルシウムラクトビオネート、および当業者に公知の他のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、用語「抗凍結剤」は、凍結乾燥中に活性治療剤を物理的または化学的分解から保護するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、ジメチルスルホキシド、グリセロール、トレハロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび当業者に公知の他のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
薬学分野において使用される化合物は、種々の機能または目的に一般的に役立つことが理解されるべきである。従って、本明細書中で指名された化合物が、一回のみ言及されるか、または本明細書中で一つより多い用語を定義するために使用される場合、その目的または機能は、指名された目的または機能を単に限定するとして解釈されるべきでない。
【０１０４】
本発明の液体製剤は、多数の異なる方法により製造され得る。１つの方法に従って、ＳＡＥ−ＣＤを含有する第一の水溶液を製造する。次いで、セルトラリンを含有する第二の溶液を製造する。最後に、第一および第二の溶液を混合し、液体製剤を形成する。第一および第二の溶液は、独立して、本明細書中に記載される他の賦形剤および薬剤を含有し得る。さらに、第二の溶液は、水および／または有機溶媒ベースの溶液であり得る。別の製造方法は、第二の溶液を構成することなく、第一の溶液にセルトラリンを直接添加することを除いて、上記方法と同様である。液体製剤を製造する第三の方法は、第一の溶液を構成することなく、セルトラリンを含有する第二の水溶液にＳＡＥ−ＣＤを直接添加することを除いて、上記の第一の方法と同様である。液体製剤を製造する第四の方法は、セルトラリンを含有する水溶液を粉末または微粒子のＳＡＥ−ＣＤに添加する工程、およびこの溶液をＳＡＥ−ＣＤが溶解するまで混合する工程を包含する。液体製剤を製造する第五の方法は、セルトラリンを粉末または微粒子のＳＡＥ−ＣＤに直接添加する工程、次いで、水溶液を添加する工程およびＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンが溶解するまで混合する工程を包含する。液体製剤を製造する第六の方法は、第一の溶液を加熱するか、または第二の溶液を加熱するか、または上記方法で記載した任意の溶液とこれらの溶液との組み合わせを加熱するかのいずれかの工程、続いて、それぞれ加熱した溶液を冷却する工程を包含する。液体製剤を製造する第七の方法は、第一の溶液のｐＨを調節するか、または第二の溶液のｐＨを調節するか、または上記方法のいずれかで記載したいずれかの溶液との組み合わせのｐＨを調節する工程を包含する。第八の方法は、上記方法のいずかにより液体製剤を製造する工程、続いて、凍結乾燥、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、真空乾燥、逆溶剤沈殿、または超臨界もしくは近超臨界液体を利用する方法により固体物質を単離する工程を包含する。上記の溶液いずれかは、本明細書中で記載される他の薬学的賦形剤または成分を含有し得る。
【０１０５】
液体製剤の製造方法の特定の実施形態は、以下の工程をさらに包含する方法を包含する：１）孔径が約５μｍまたはそれ以下である濾過媒体を通して製剤を濾過する工程；２）照射により液体製剤を滅菌する工程；３）エチレンオキシドでの処理により液体製剤を滅菌する工程；４）滅菌した液体製剤から滅菌粉末を単離する工程；５）液体を不活性ガスでパージし、液体中の溶存酸素量を減少させる工程；および／または６）液体製剤を製造するために使用される１つまたはそれ以上の溶液を加熱する工程。
【０１０６】
本発明の液体製剤は、キットで提供され得る。キットは、ＳＡＥ−ＣＤを含有する第一の医薬組成物およびセルトラリンを含有する第二の医薬組成物を備える。対象者に投与する前に、第一および第二の製剤を混合し、そして液体投与形態として処方し得る。第一および第二の医薬組成物の一方または両方は、追加の薬学的賦形剤を含み得る。キットは種々の形態で利用可能である。
【０１０７】
第一のキットにおいて、第一および第二の医薬組成物は、別個の容器、または２個またはそれ以上のチャンバーを有する容器の別個のチャンバーで提供される。第一および第二の医薬組成物は、独立して、固体または粉末または液体の形態のいずれかで提供され得る。例えば、ＳＡＥ−ＣＤを再構築可能な粉末形態で提供し得、そしてセルトラリンを粉末形態で提供し得る。一つの実施形態に従って、キットは、第一および／または第二の医薬組成物を懸濁および溶解するために使用される薬学的に受容可能な液体担体をさらに含む。あるいは、液体担体は、第一および／または第二の医薬組成物と共に独立して含まれる。しかし、液体担体はまた、第一および第二の医薬組成物から別個の容器またはチャンバーに提供され得る。上記のように、第一の医薬組成物、第二の医薬組成物および液体担体は、独立して、防腐剤、酸化防止剤、緩衝化剤、酸性化剤、電解質、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解促進剤、粘度調整剤、着香料、甘味料またはそれらの組み合わせを含有し得る。
【０１０８】
キットの特定の実施形態は、以下のものを包含する：１）第一および第二の医薬組成物が、別個の容器、または２個またはそれ以上のチャンバーを有する容器の別個のチャンバーに含まれている；２）キットが別個の薬学的に受容可能な液体担体をさらに含む；３）液体担体が第一および／または第二の医薬組成物と共に含まる；４）医薬組成物のための容器が、各場合で、真空容器、バッグ、ポーチ、バイアル、ボトル、または液体製剤の送達のために当業者に公知の任意の薬学的に受容可能なデバイスから独立して選択される；５）第一の医薬組成物および／または第二の医薬組成物および／または液体担体が、酸化防止剤、緩衝化剤、酸性化剤、可溶化剤、複合体化促進剤、凍結乾燥助剤（例えば増量剤または安定剤）、電解質、別の治療剤、アルカリ性化剤、抗菌剤、抗真菌剤、粘度調整剤、矯味矯臭剤、甘味料またはそれらの組み合わせをさらに含有する；６）キットが冷却して提供される；８）液体担体および／またはチャンバーが、薬学的に受容可能な不活性ガスでパージされ、液体担体中の溶解された酸素の全てが実質的に除去されている；９）チャンバーが実質的に酸素を含まない；１０）液体担体が、約２〜７のｐＨを維持し得る緩衝化剤をさらに含む；１１）チャンバーおよび溶液が無菌である。
【０１０９】
用語「単位投薬形態」とは、本明細書中で、活性成分および希釈剤または担体の分量を含有する単一用量または複数用量の形態を意味するとして使用され、前記分量とは、１つまたはそれ以上の所定の単位が、通常１回の治療投与に必要な量である。液体が充填されたボトルのような複数用量形態の場合、前記所定の単位は、例えば複数用量形態の半分または４分の１のような一画分である。任意の患者に対する特定の用量レベルは、治療される適応、利用される治療剤、治療剤の活性、適応の重症度、患者の健康、年齢、性別、体重、食事および薬理学的反応、利用される特定の投薬形態および他のこのような因子を含む種々の因子に依存することが理解される。
【０１１０】
語句「薬学的に受容可能な」とは、本明細書中で、適切な医学的な判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な利益／リスク比率にふさわしいこれらの化合物、物質、組成物および／または投薬形態を意味するために用いられる。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒト）のような温血動物を意味するものとする。
【０１１２】
本発明の液体製剤は、有効量のセルトラリンを含有する。用語「有効量」によって、治療有効量を意図することが理解される。治療有効量は、必要なまたは所望の治療反応を誘発するのに十分であるセルトラリンの量（ａｍｏｕｎｔ）または分量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）であり、言い換えると、対象に投与した場合、感知できる生物学的反応を誘発するのに十分な量である。
【０１１３】
遊離塩基として表されるセルトラリンの典型的な日用量は、５０〜２００ｍｇ（５０ｍｇずつ増加される）の範囲である。治療の初期の間、２５ｍｇ／日の漸増用量（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｄｏｓｅ）が、いくつかの適応において必要とされ得る。存在する製剤がＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤と実質的に生物学的に同等なので、それらはＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮製剤のための添付文書の指示通りに投与され得る。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ第５６編（ｐｐ．２７５１−２７５６；Ｅｄｓ．Ｌｏｒｉ Ｍｕｒｒａｙ，Ｇｗｙｎｎｅｄ Ｌ．Ｋｅｌｌｙ；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，２００２）（この関連文章は、本明細書に参照によって組み入れられる）は、ＺＯＬＯＦＴ(R)のための添付文書（特に、経口濃縮溶液のための投薬量および投与）を開示する。
【０１１４】
上記の説明および以下の実施例を考慮して、当業者は、不必要な実験をすることなく特許請求の範囲に記載された本発明を実施し得る。前述は、本発明に従う製剤の製造について特定の手順を詳述する以下の実施例を参照してさらに理解される。これらの実施例についてなされる全ての参照は、説明の目的のためである。以下の実施例は、網羅的であるとみなすべきではなく、本発明によって企図する多くの実施形態のごく一部のみの単なる説明である。
【実施例】
【０１１５】
実施例１
当該分野で周知の手順に従って、ＳＡＥ−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ およびγ−ＣＤを用いてセルトラリンに対する相溶解度曲線を決定した（Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｐｈａｓｅ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ（Ｅｄ．Ｃ．Ｎ．Ｒｅｉｌｌｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｖｏｌ．４（１９６５），ｐｇ．１１７−２１２）（これらの関連する開示は、参照によって本明細書に組み入れられる）。この結果を図１に示す。
【０１１６】
実施例２
甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を、元々のｐＨで製造した。製剤は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ(R)（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）（１５質量／体積％）および塩酸セルトラリンの多形体ＩＩを含有した。使用した量を、以下の表に明記した。
成分 量
塩酸セルトラリン １.０ｇ（０.８９４ｇセルトラリンと等しい）
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ７.５ｇ（無水物ベース）
キシリトール １５ｇ
サッカリンナトリウム ０.０５ｇ
水 適量加えて５０ｍＬにする
【０１１７】
以下の手順を使用して、この製剤を製造した。ＳＢＥ７−β−ＣＤ（７.５ｇ）を水（約３０ｍＬ）に添加し、そして室温にて混合して溶解した。次いで、以下の成分を個々に添加し、そして撹拌しながら溶液に溶解した；塩酸セルトラリン（１.０ｇ）およびサッカリンナトリウム（０.５０ｇ）。キシリトール（１５ｇ）を水（さらに１０ｍＬ）と共に撹拌し続けたまま添加した。次いで、溶液を約５０℃まで加熱し、キシリトールの溶解を促進した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、水で最終体積５０ｍＬにした。溶液は、ｐＨ５.４５を有した。
【０１１８】
実施例３
甘みがあり、風味付けされていないセルトラリン塩酸塩水溶液を、元々のｐＨで製造した。溶液は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ(R)（１７質量／体積％）および塩酸セルトラリン（２０ｍｇ／ｍＬの濃度の多形体ＩＩ）を含有した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン １.１１９ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ８.５ｇ（無水物ベース）
キシリトール １５ｇ
サッカリンナトリウム ０.０５ｇ
水 適量加えて５０ｍＬにする
【０１１９】
以下のようにこの液体製剤を製造した。ＳＢＥ７−β−ＣＤ（８.５ｇ）を水（約３０ｍＬ）に添加し、そして室温にて混合して溶解した。次いで、以下の成分を個々に添加し、そして撹拌しながら溶液に溶解した；塩酸セルトラリン（１.１１９ｇ）およびサッカリンナトリウム（０.５０ｇ）。キシリトール（１５ｇ）を水（さらに１０ｍＬ）と共に撹拌し続けたまま添加した。次いで、溶液を約５０℃まで加熱し、キシリトールの溶解を促進した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、水で最終体積５０ｍＬにした。溶液は、ｐＨ５.３５を有した。
【０１２０】
実施例４
甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を製造した。この液体製剤は、抗菌防腐剤として安息香酸を含有した。製剤は、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（１７質量／体積％）、キシリトールおよびソルビトールを含有した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン １.１１９ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ８.５ｇ
キシリトール １５ｇ
サッカリンナトリウム ０.０５ｇ
クエン酸 ０.１５０ｇ
安息香酸 ０.０５ｇ
グリセリン ５ｇ
ソルビトール ５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて５０ｍＬにする
【０１２１】
以下のようにこの製剤を製造した。ＳＢＥ７−β−ＣＤ（８.５ｇ）を水（約２０ｍＬ）に添加し、撹拌しながら溶解した。以下の成分を個々に添加し、そして混合しながら溶液に溶解した；安息香酸（０.０５ｇ）、塩酸セルトラリン（１.１１９ｇ）、サッカリンナトリウム（０.５０ｇ）およびクエン酸（０.１５ｇ）。グリセリン（５ｇ）、キシリトール（１５ｇ）およびソルビトール（５ｇ）を溶液に添加し、そして撹拌し続けたまま溶解した。溶液を約５０℃まで加熱し、溶解を促進した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて４.０に調節した。溶液を水で最終体積５０ｍＬにし、十分に混合し、そして５ミクロン孔径フィルターに通して濾過した。
【０１２２】
実施例５
甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を製造した。この製剤は、ＳＢＥＣＤ（１５質量／体積％）を含有した。８.５ｇに代わって７.５ｇのＳＢＥＣＤを使用していることを除いて、手順は実施例４の手順と同一である。
【０１２３】
実施例６
甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を、塩酸セルトラリンの多形体Ｉを使用して製造した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン １.１２ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ８.５ｇ
キシリトール ２２.５ｇ
サッカリンナトリウム ０.０５ｇ
クエン酸 ０.１５ｇ
安息香酸 ０.０５ｇ
グリセリン ５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて５０ｍＬにする
【０１２４】
以下の手順を使用した。ＳＢＥ７−β−ＣＤ（８.５ｇ）を水（約１８ｍＬ）に添加し、オーバーヘッド高速ミキサーを用いて溶解した。安息香酸（０.０５ｇ）を添加し、そして溶解し、次いで塩酸セルトラリン（多形体Ｉ、１.１２ｇ）を添加した。セルトラリンが溶解されるまで、高速混合を３.５時間続けた。以下の成分を個々に添加し、そして撹拌し続けながら溶液に溶解した；サッカリンナトリウム（０.０５ｇ）およびクエン酸（０.１５ｇ）、グリセリン（５ｇ）およびキシリトール（２２.５ｇ）。溶液を約５０℃まで加熱し、キシリトールの溶解を促進した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて４.０に調節した。溶液を水で最終体積５０ｍＬにし、十分に混合した。
【０１２５】
実施例７
甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を、塩酸セルトラリンの多形体Ｉを使用して製造した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン ２.２３８ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ １７.０ｇ
キシリトール ４０ｇ
サッカリンナトリウム ０.１０ｇ
クエン酸 ０.３０ｇ
グリセリン １０ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて１００ｍＬにする
【０１２６】
以下のようにこの製剤を製造した。水（約４０ｍＬ）を５５℃に加熱した。ＳＢＥ７−β−ＣＤ（１７ｇ）を添加し、混合しながら溶解した。塩酸セルトラリン（多形体Ｉ、２.２３８ｇ）を添加し、そして撹拌し続け溶解した。溶解時間は約４５分であった。以下の成分を個々に添加し、そして混合しながら撹拌し続け、溶液に溶解した；サッカリンナトリウム（０.１０ｇ）およびクエン酸（０.３０ｇ）、グリセリン（１０ｇ）およびキシリトール（４０ｇ）。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、水で最終体積１００ｍＬにし、十分に混合した。得られたｐＨは４.０８であった。溶液を５ミクロンのナイロンフィルターに通した。
【０１２７】
実施例８
蛍光灯または紫外線のいずれかによるストレスに曝した後の、５つのセルトラリン液体製剤の安定性を測定した。製剤には市販の非水性ＺＯＬＯＦＴ経口濃縮物を含み、そして４つの製剤は、等モル量の異なるシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、およびセルトラリンを含有した。全ての製剤は、２２.５ｍｇ／ｍＬ塩酸セルトラリン（２０ｍｇ／ｍＬセルトラリン遊離塩基と等しい）および０.０７８Ｍのシクロデキストリンを含有した。適切な量のシクロデキストリンをＨＰＬＣグレード水（約９ｍＬ）に溶解し、セルトラリンを添加し、そして全てのセルトラリンが溶解するまで混合することによって、シクロデキストリン製剤を製造した。溶液を水で最終体積１０ｍＬにし、次いで０.２２ミクロンのＭｉｌｌｅｘ−ＧＶ Ｄｕｒａｐｏｒｅフィルターに通した。各溶液をセルトラリン含有量および分解物の存在についてＨＰＬＣによって分析した。各溶液Ａ〜Ｅのアリコート（１.５ｍＬ）をＴｅｆｌｏｎで覆われたネジブタを備えた１ドラムガラスバイアルに置き、そして高輝度蛍光灯（Ｓｙｌｖａｎｉａ Ｃｏｏｌ Ｗｈｉｔｅ １５ワットランプの列から約２５ｃｍ）に１５日間曝して貯蔵した。各溶液Ａ〜Ｅのアリコート（１.５ｍＬ）をまた、１０ｍＬのガラスビーカーに置き、薄いプラスチックラップでしっかりと多い、そして１５日間２〜２０ワットのＳｉｌｖｅｒＬｉｔｅ ＸＬ Ｆ２０Ｗ Ｂｌａｃｋｌｉｇｈｔ Ｂｌｕｅ（紫外線）ランプの真下約１０ｃｍの中央に置いた。１５日間の貯蔵後、各サンプルをＨＰＣＬ法によってアッセイし、そして各々の主な分解の量をクロマトグラムに現れるセルトラリンのピーク面積の割合として計算した。
【０１２８】
試験された製剤：
製剤Ａ：セルトラリン＋２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＤＳ＝６.７）
製剤Ｂ：セルトラリン＋スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＤＳ＝５.５）
製剤Ｃ：セルトラリン＋スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＤＳ＝６.７）
製剤Ｄ：セルトラリン＋γ−ＣＤ
製剤Ｅ：ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物
【０１２９】
クロマトグラムに見られる各主要分解物について定量し、また分解物の全量として合計した各製剤についての結果を以下の表に示す。貯蔵の際に生成した各分解物の量を、セルトラリンのピーク面積に対するそのピーク面積の比として表わす。セルトラリンのピーク面積は、研究の経過にわたって著しく変化しなかった。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ、２５０×４.６ｍｍ ＣＮカラムおよび５０％ ０.０５Ｍモノナトリウムリン酸塩（ｐＨ６）および５０％アセトニトリルを含有する移動相を使用し、１.０ｍＬ／分で流すＨＰＬＣシステムでのクロマトグラフィー保持時間（ｔｒ）によって分解物を同定する。検出は２２０ｎｍでのｕｖ吸収によるものであった。セルトラリンの保持時間は、この分析システムで約２１分であった。
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
実施例９
実施例７に従って製造された本発明の製剤またはＺＯＬＯＦＴ経口濃縮物を投薬した後、男女混合の１２人の成人被験者においてセルトラリンの薬物動態を比較する臨床試験を実施した。各被験者が投薬の間、１４日間のウォッシュアウトを有するクロスオーバー様式で各製剤を投与されるように、試験を設計した。５ｍＬの液体アリコート（１００ｍｇセルトラリン）として本発明の製剤を被験者に直接投薬した。次いで、被験者はレモン／ライムソーダ（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を飲んだ。ＺＯＬＯＦＴ経口濃縮物用量（５ｍＬ（１００ｍｇセルトラリン））をレモン／ライムソーダ（１２０ｍＬ）に希釈し、次いで被験者に投与した。次いで、各被験者は水（１２０ｍＬ）を受けた。
【０１３２】
各製剤の投薬後、７２時間にわたって各被験者から血液サンプルを採取し、そしてセルトラリンの含有量を分析した。次いで、薬物動態パラメータを、セルトラリン血液濃度−時間プロフィールから計算した。以下の表に示される結果は、２つの製剤が同等の薬物動態パラメータを与えることを示す。
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
実施例１０
方法１
実施例９における研究の志願者は、以下のグレードを使用して１〜５のスケールで摂取直後の各製剤の味を評価した；１＝非常に悪い、２＝悪い、３＝良くも悪くもない、４＝良い、５＝非常に良い。本発明のシクロデキストリン製剤（３.９１±０.８３標準偏差の平均評価）は、ＺＯＬＯＦＴ(R)経口濃縮物（２.６４±１.０３標準偏差の平均）よりも良い味を有した。ｐ＜０.０５で有意に異なった。
【０１３５】
方法２
２０ｍｇ／ｍＬセルトラリンを含有する２つの水性製剤を製造した：一方はスルホブチルエーテル−β−ＣＤ（ＳＢＥＣＤ、置換度（ＤＳ）＝６.７）を有し、そしてもう一方は２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（ＨＰＣＤ、ＤＳ＝６.７）を有する。シクロデキストリンを水に溶解し、次いでセルトラリンを添加し（塩酸塩の２２.４ｍｇ／ｍＬとして）、溶解されるまで撹拌することによって各溶液を製造した。ＳＢＥＣＤ製剤をＡとラベル付けし、そしてＨＰＣＤ製剤をＢとラベル付けした。製剤を同定できない８人の志願者は、製剤の間に１時間待って、無作為なオーダーで各製剤を味見した。志願者は、彼らの口に各製剤（０.５ｍＬ）を置き、１５秒間にわたって溶液でうがいし（ｓｗｉｓｈ）、次いで溶液を吐き出した。次いで、彼らは、１〜５のスケールで溶液の味を評価した（１−非常に悪い、２−悪い、３−良くも悪くもない、４−良い、５−非常に良い）。製剤Ａは、２.６±０.５の平均評価を受け、そして製剤Ｂは、１.８±０.６の平均評価を受け、ＳＢＥＣＤ製剤がＨＰＣＤ製剤よりも良い味であることが示されている。
【０１３６】
方法３
２２.４ｍｇ／ｍＬの塩酸セルトラリン（２０ｍｇ／ｍＬセルトラリンと等しい）および０.０６９Ｍの種々のシクロデキストリンを含有する水溶液を製造した。使用したシクロデキストリンは以下のようであった：
Ｉ−γ−シクロデキストリン
ＩＩ−２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ
ＩＩＩ−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、カルシウム塩（Ｃａ−ＳＡＥ−ＣＤ）
ＩＶ−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、アンモニウム塩（ＮＨ４−ＳＡＥ−ＣＤ）
Ｖ−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ナトリウム塩（Ｎａ−ＳＡＥ−ＣＤ）
【０１３７】
各溶液のアリコート（０.５ｍＬ）を、シクロデキストリンの選択を知らない３人の志願者によって、無作為なオーダーで味見した。志願者は彼らの所見を記録した。
【０１３８】
実施例１１
甘みがあり、風味付けされている塩酸セルトラリン水溶液を、塩酸セルトラリンの多形体Ｉを使用して製造した。以下の成分を、表示される量で使用する。
成分 量
塩酸セルトラリン ２.２３８ｇ
ＳＢＥ４−β−ＣＤ １４.０ｇ
キシリトール ４０ｇ
サッカリンナトリウム ０.１０ｇ
クエン酸 ０.３０ｇ
グリセリン １０ｇ
スイカフレーバー １.５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて１００ｍＬにする
【０１３９】
水（約４０ｍＬ）を５５℃まで加熱することによって、この製剤を製造した。ＳＢＥ４−β−ＣＤ（１４ｇ）を添加し、そして混合しながら溶解した。塩酸セルトラリン（多形体Ｉ、２.２３８ｇ）を添加し、そして撹拌し続け溶解した。以下の成分を個々に添加し、そして混合しながら撹拌し続け、溶液に溶解した；サッカリンナトリウム（０.１０ｇ）およびクエン酸（０.３０ｇ）、グリセリン（１０ｇ）およびキシリトール（４０ｇ）。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させた。スイカフレーバー（１.５ｇ）を溶液に添加し、次いで、これを水で最終体積１００ｍＬにし、十分に混合した。
【０１４０】
実施例１２
抗菌防腐剤として安息香酸を含有する、甘みがあり、風味付けされていないセルトラリン塩酸塩水溶液を製造した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン ５.５９５ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ４２.５ｇ
キシリトール １００ｇ
サッカリンナトリウム ０.２５ｇ
クエン酸 ０.７５ｇ
安息香酸 ０.２５ｇ
グリセリン ２５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて２５０ｍＬにする
【０１４１】
以下のようにこの製剤を製造した。水（約１００ｍＬ）を中程度の撹拌下、５５〜６０℃まで加熱し、次いでＳＢＥ７−β−ＣＤ（４２.５ｇ）を添加し、そして混合を続けながら溶解した。以下の成分を個々に添加し、そして溶液に溶解した；安息香酸（０.２５ｇ）、塩酸セルトラリン（５.５９５ｇ）、サッカリンナトリウム（０.２５ｇ）およびクエン酸（０.７５ｇ）。グリセリン（２５ｇ）およびキシリトール（１００ｇ）を溶液に添加し、そして撹拌し続けながら溶解した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて４.０に調節した。溶液を水で最終体積２５０ｍＬにし、十分に混合し、そして５ミクロンの孔径フィルターに通して濾過した。
【０１４２】
実施例１３
抗菌防腐剤としてソルビン酸を含有する、甘みがあり、風味付けされていない塩酸セルトラリン水溶液を製造した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
塩酸セルトラリン ５.５９５ｇ
ＳＢＥ７−β−ＣＤ ４２.５ｇ
キシリトール １００ｇ
サッカリンナトリウム ０.２５ｇ
クエン酸 ０.７５ｇ
ソルビン酸 ０.５０ｇ
グリセリン ２５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて２５０ｍＬにする
【０１４３】
以下のようにこの製剤を製造した。安息香酸（０.２５ｇ）に代わって防腐剤としてソルビン酸（０.５ｇ）を使用したことを除いて、実施例１２のように溶液を製造した。
【０１４４】
実施例１４
実施例１２および１３の製剤の微生物増殖抑制能力を、ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２７，２００４（ＵＳＰ），＜５１＞Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇおよびｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ第４編２００３（ＥＰ）に概説される手順に従って試験した。製剤を５つの供試生物に対して液体〜液体マトリクス（ｌｉｑｕｉｄ−ｌｉｑｕｉｄ ｍａｔｒｉｘ）を利用して２連で評価し、次いで膜濾過を使用して定量した。防腐効果試験についてＵＳＰによって推奨される５つの標準生物（１ｍＬあたり約１×１０5〜１×１０6コロニー形成単位（ＣＦＵ））を、各製剤に植菌した。これらの５つの生物は、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ６５３８）、緑膿菌（ＡＴＣＣ ９０２７）、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）、黒色アスペルギルス（ＡＴＣＣ １６４０４）およびカンジダ・アルビカンス（ＡＴＣＣ １０２３１）として特定される。
【０１４５】
０時間でのカウントからの微生物数の対数減少として、２つの製剤の抗菌活性を以下の表で説明する。
【表４】
【０１４６】
実施例１５
市販のＺＯＬＯＦＴ(R)製剤の希釈能力と比較して、本発明の希釈能力を以下のように比較した。本発明の製剤を実施例７に従って製造した。製剤またはＺＯＬＯＦＴ経口濃縮物のアリコート（５ｍＬ）（セルトラリン（１００ｍｇ）に等しい）を、各様々な希釈剤（１２０ｍＬ）に添加した。得られた溶液を、調製の５分および３０分後に、色の変化または沈殿もしくは他の不混和相の形成のような物理的変化の発生について目で検査した。
【０１４７】
実施例１６
甘みがあり、風味付けされている塩酸セルトラリン水溶液を、塩酸セルトラリンの多形体Ｉおよび約５の置換度（ＤＳ）を有するスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンを使用して製造する。以下の成分を、表示される量で使用する。
成分 量
塩酸セルトラリン １.１２ｇ
ＳＢＥ５−γ−ＣＤ ８.１２ｇ
キシリトール ２２.５ｇ
サッカリンナトリウム ０.０５ｇ
クエン酸 ０.１５ｇ
安息香酸 ０.０５ｇ
グリセリン ５ｇ
ラズベリーフレーバー ０.７５ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて５０ｍＬにする
【０１４８】
以下の手順を使用した。スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリン（ＤＳ＝５）（８.１２ｇ）を水（約１８ｍＬ）に添加し、そしてオーバーヘッド高速ミキサーを用いて溶解した。安息香酸（０.０５ｇ）を添加し、そして溶解し、次いで塩酸セルトラリン（多形体Ｉ、１.１２ｇ）を添加する。セルトラリンが溶解されるまで、高速混合を３.５時間続ける。以下の成分を個々に添加し、そして撹拌し続けながら溶液に溶解する；サッカリンナトリウム（０.０５ｇ）およびクエン酸（０.１５ｇ）、グリセリン（５ｇ）およびキシリトール（２２.５ｇ）。溶液を約５０℃まで加熱し、キシリトールの溶解を促進する。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、ラズベリーフレーバー（０.７５ｇ）を添加した。ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて４.０に調節し、そして溶液を水で最終体積２５ｍＬにし、十分に混合する。
【０１４９】
実施例１６
０.０１Ｍの緩衝液を１（ＨＣｌ）、３および５（クエン酸／クエン酸ナトリウム）および７（リン酸二水素カリウム）のｐＨ値で製造し、そして０、１０％または２０％スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＤＳ＝６.７）を含有する溶液を製造するために使用した。過剰な塩酸セルトラリンを各溶液に添加し、そして３日間混合した。溶液を遠心分離し、そして上清をセルトラリン含有量および最終ｐＨについて分析した［参照結果？］。
【０１５０】
実施例１７
抗菌防腐剤として安息香酸およびクエン酸／クエンサンナトリウム緩衝化剤を含有する、甘みがあり、風味付けされている塩酸セルトラリン水溶液（１０ｍｇ／ｍＬのセルトラリンと等しい）を製造した。以下の成分を、表示される量で使用した。
成分 量
ＳＢＥ７−β−ＣＤ（含水量について修正） １１ｇ
塩酸セルトラリン １.１２ｇ*
安息香酸 ０.１５ｇ
クエン酸、一水和物 ０.２７４ｇ
クエン酸ナトリウム、二水和物 ０.３１７ｇ
グリセリン １０ｇ
キシリトール ２０ｇ
イチゴフレーバー ０.１７ｇ
水酸化ナトリウム（１Ｎ） ｐＨ４.０にするための必要量
水 適量加えて１００ｍＬにする
* １０ｍｇ／ｍＬのセルトラリンと等しい
【０１５１】
以下のようにこの製剤を製造した。水（約５０ｍＬ）を中程度の撹拌下、５５〜６０℃まで加熱し、次いでＳＢＥ７−β−ＣＤ（１１ｇ）を添加し、そして混合を続けながら溶解した。以下の成分を個々に添加し、そして溶液に溶解した；塩酸セルトラリン（１.１２ｇ）、安息香酸（０.１５ｇ）、クエン酸一水和物（０.２７４ｇ）およびクエン酸ナトリウム二水和物（０.３１７ｇ）。グリセリン（１０ｇ）およびキシリトール（２０ｇ）を溶液に添加し、そして撹拌し続けながら溶解した。溶液を室温（２２〜２５℃）まで冷却させ、次いで、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて４.０に調節した。イチゴフレーバー（０.１７１ｇ）を溶液に添加し、そして溶解するまで撹拌した。溶液を水で最終体積１００ｍＬにし、十分に混合し、そして５ミクロンの孔径フィルターに通して濾過した。
【０１５２】
上記は、本発明の特定の実施形態の詳細な説明である。本発明の特定の実施形態を説明の目的で本明細書中に記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は限定されない。本明細書中に開示および特許請求した実施形態の全ては、本発明の開示を考慮して、過度の実験を行うことなく製造および実施し得る。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】水中で塩酸セルトラリンおよびＳＢＥ７−β−ＣＤ、γ−ＣＤまたは２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤを用いて行った室温相溶解度研究から得られたデータを示す。
【図２】セルトラリン含有製剤を用いて投薬した後のヒト対象者の血漿中のセルトラリン濃度を示す。
【図３】種々のｐＨ値での、０、１０または２０％ｗ／ｖのスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ(R)）を含む溶液中の塩酸セルトラリンの溶解度を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルトラリン、ＳＡＥ−ＣＤ、水性液体担体を含有するテイストマスク水性経口液体製剤であって、ここでＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が少なくとも０.９５であり、そして該製剤がＳＡＥ−ＣＤ以外の別の類似の水性製剤よりも改善された味を有する、製剤。
【請求項２】
ＳＡＥ−ＣＤの代わりに、それと等モル量でＨＰ−β−ＣＤを含有する別の類似の水性製剤と比較して改善された味を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
セルトラリンが薬学的に受容可能な塩として提供される、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
ＳＡＥ−ＣＤが式１：
【化１】
の化合物またはその混合物であり、
ここで：
ｎが、４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、それぞれ独立して−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここで、少なくとも１つのＲ1およびＲ2が、独立して−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり；そして
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は、それぞれ独立して、薬学的に受容可能なカチオンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
式１の化合物が約４〜７の置換度を有する、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
酸性化剤、アルカリ性化剤、抗真菌剤、抗菌剤、酸化防止剤、別の治療薬、緩衝化剤、充てん剤、複合体化促進剤、抗凍結剤、密度調整剤、電解液、矯味矯臭剤、香料、凍結乾燥助剤、防腐剤、可塑剤、溶解促進剤、安定化剤、甘味料、界面活性剤、揮発調整剤、粘度調整剤またはそれらの組み合わせをさらに含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
緩衝化剤が有機酸もしくは無機酸、有機塩基もしくは無機塩基またはそれらの塩である、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
緩衝化剤が酢酸、クエン酸、リン酸、ホウ酸またはそれらの塩からなる群から選択される、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
製剤が、セルトラリン、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、安息香酸、矯味矯臭剤および水を含有し、そして該製剤のｐＨが約２〜７の範囲にある、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
矯味矯臭剤をさらに含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
製剤が、グリセリン、エタノール、メントール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および同量のセルトラリンを含有する非水性型製剤よりも蛍光および／または紫外線に対してより大きい光化学安定性を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
セルトラリンが約１〜１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
製剤が、グリセリン、エタノール、メントール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および同量のセルトラリンを含有する非水性型製剤よりもより受容可能な味を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
防腐剤がソルビン酸または安息香酸である、請求項６に記載の製剤。
【請求項１５】
製剤が、グリセリン、エタノール、メントール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および同量のセルトラリンを含有する非水性型製剤と実質的に同等の薬物動態を提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
ＳＡＥ−ＣＤが約５〜７００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
ＳＡＥ−ＣＤが、式ＳＡＥｘ−Ｒ−ＣＤ（式２）の化合物またはその混合物であり、ここで、
ａ．ＳＡＥがスルホメチルエーテル、スルホエチルエーテル、スルホプロピルエーテル、スルホブチルエーテル、スルホペンチルエーテルおよびスルホヘキシルエーテルからなる群から選択され；そして
ｂ．Ｒがα、βまたはγである場合、それぞれｘが約１〜１８、１〜２１または１〜２４の範囲である、
請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
液体製剤が、少なくともＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンを含有する再構成可能な固体を水溶液を用いて再構成することによって製造される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
製剤が対象への経口投与の前に、希釈を必要とせずに即座に使用可能な製剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
製剤が、セルトラリンが著しく沈殿することなく水性希釈剤で希釈可能である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
希釈剤が、レモン／ライムソーダ、ジンジャーエールソーダ、コーラソーダ、オレンジジュースまたはリンゴジュースからなる群から選択される、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
再構成可能な固体からテイストマスク水性液体経口製剤を製造する方法であって、以下：
ａ．セルトラリン、ＳＡＥ−ＣＤ、場合によって、少なくとも１種の他の薬学的賦形剤を含有する再構成可能な固体を提供する工程（ここで該固体が水性液体で再構成可能であり、そしてＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が少なくとも約０.９５である）；および
ｂ．再構成可能な固体を少なくとも懸濁するのに十分な量の水性液体担体で固体を再構成し、それによってテイストマスク水性液体経口製剤を形成する工程
を包含する、上記方法。
【請求項２３】
再構成可能な固体が、セルトラリン混合物、ＳＡＥ−ＣＤ、および場合によって、１種またはそれ以上の賦形剤を含有し、ここでセルトラリンの大部分がＳＡＥ−ＣＤと複合体化しない、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
再構成可能な固体が、予め形成されたセルトラリンとＳＡＥ−ＣＤとの複合体、および場合によって、１種またはそれ以上の賦形剤を含有し、ここでセルトラリンの大部分がＳＡＥ−ＣＤと複合体化する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
再構成後さらなる希釈を必要とせずに、液体製剤が対象に経口投与する状態になっている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
液体製剤が懸濁液である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
添加される液体担体の量が、透明液体製剤を提供するのに十分である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
製剤が、１ｍｌ体積中に少なくとも１ｍｇのセルトラリンを含有する濃縮剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
うつ病の治療方法であって、請求項１に記載の製剤をその必要がある対象に経口投与する段階を包含する、方法。
【請求項３１】
セロトニン作動性系の障害によって引き起こされる疾患または症状を治療または予防する方法であって、請求項１に記載の製剤をその必要がある対象に経口投与する段階を包含する、方法。
【請求項３２】
疾患または症状が、うつ病、拒食症、薬物依存、不安関連障害、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、回避的人格障害、早漏、癌および心筋梗塞後症候群からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
テイストマスク水性液体製剤中のセルトラリンを対象に経口投与する方法であり、以下：
ａ．ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水性担体を含有する水性液体を提供する段階（ここでＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が少なくとも約０.９５である）；
ｂ．薬学的に受容可能な水性希釈剤で液体を希釈し、すぐに投与できるテイストマスク水性液体製剤を形成する段階；および
ｃ．少なくとも一単位用量のすぐに投与できる製剤を対象に経口投与する段階、
を包含する、上記方法。
【請求項３４】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、式１の化合物またはその混合物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
治療有効量のセルトラリン、ＳＡＥ−ＣＤ、水性液体担体、１種またはそれ以上の甘味料、および場合によって、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有し、ここでＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が少なくとも約０.９５である、透明テイストマスク水性経口液体製剤。
【請求項３６】
１種またはそれ以上の矯味矯臭剤をさらに含有する請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
１種またはそれ以上の緩衝化剤をさらに含有する請求項３６に記載の製剤。
【請求項３８】
１種またはそれ以上の防腐剤をさらに含有する請求項３７に記載の製剤。
【請求項３９】
１種またはそれ以上の溶解促進剤をさらに含有する請求項３７に記載の製剤。
【請求項４０】
１また種はそれ以上の複合体化促進剤をさらに含有する請求項３７に記載の製剤。
【請求項１】
セルトラリン、ＳＡＥ−ＣＤ、水性液体担体を含有するテイストマスク水性経口液体製剤であって、ここでＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が少なくとも０.９５であり、そして該製剤がＳＡＥ−ＣＤ以外の別の類似の水性製剤よりも改善された味を有する、製剤。
【請求項２】
ＳＡＥ−ＣＤの代わりに、それと等モル量でＨＰ−β−ＣＤを含有する別の類似の水性製剤と比較して改善された味を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
セルトラリンが薬学的に受容可能な塩として提供される、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
ＳＡＥ−ＣＤが式１：
【化１】
の化合物またはその混合物であり、
ここで：
ｎが、４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、それぞれ独立して−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり、ここで、少なくとも１つのＲ1およびＲ2が、独立して−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3-基であり；そして
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は、それぞれ独立して、薬学的に受容可能なカチオンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
式１の化合物が約４〜７の置換度を有する、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
酸性化剤、アルカリ性化剤、抗真菌剤、抗菌剤、酸化防止剤、別の治療薬、緩衝化剤、充てん剤、複合体化促進剤、抗凍結剤、密度調整剤、電解液、矯味矯臭剤、香料、凍結乾燥助剤、防腐剤、可塑剤、溶解促進剤、安定化剤、甘味料、界面活性剤、揮発調整剤、粘度調整剤またはそれらの組み合わせをさらに含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
緩衝化剤が有機酸もしくは無機酸、有機塩基もしくは無機塩基またはそれらの塩である、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
緩衝化剤が酢酸、クエン酸、リン酸、ホウ酸またはそれらの塩からなる群から選択される、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
製剤が、セルトラリン、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、安息香酸、矯味矯臭剤および水を含有し、そして該製剤のｐＨが約２〜７の範囲にある、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
矯味矯臭剤をさらに含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
製剤が、グリセリン、エタノール、メントール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および同量のセルトラリンを含有する非水性型製剤よりも蛍光および／または紫外線に対してより大きい光化学安定性を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
セルトラリンが約１〜１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
製剤が、グリセリン、エタノール、メントール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および同量のセルトラリンを含有する非水性型製剤よりもより受容可能な味を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
防腐剤がソルビン酸または安息香酸である、請求項６に記載の製剤。
【請求項１５】
製剤が、グリセリン、エタノール、メントール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および同量のセルトラリンを含有する非水性型製剤と実質的に同等の薬物動態を提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
ＳＡＥ−ＣＤが約５〜７００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
ＳＡＥ−ＣＤが、式ＳＡＥｘ−Ｒ−ＣＤ（式２）の化合物またはその混合物であり、ここで、
ａ．ＳＡＥがスルホメチルエーテル、スルホエチルエーテル、スルホプロピルエーテル、スルホブチルエーテル、スルホペンチルエーテルおよびスルホヘキシルエーテルからなる群から選択され；そして
ｂ．Ｒがα、βまたはγである場合、それぞれｘが約１〜１８、１〜２１または１〜２４の範囲である、
請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
液体製剤が、少なくともＳＡＥ−ＣＤおよびセルトラリンを含有する再構成可能な固体を水溶液を用いて再構成することによって製造される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
製剤が対象への経口投与の前に、希釈を必要とせずに即座に使用可能な製剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
製剤が、セルトラリンが著しく沈殿することなく水性希釈剤で希釈可能である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
希釈剤が、レモン／ライムソーダ、ジンジャーエールソーダ、コーラソーダ、オレンジジュースまたはリンゴジュースからなる群から選択される、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
再構成可能な固体からテイストマスク水性液体経口製剤を製造する方法であって、以下：
ａ．セルトラリン、ＳＡＥ−ＣＤ、場合によって、少なくとも１種の他の薬学的賦形剤を含有する再構成可能な固体を提供する工程（ここで該固体が水性液体で再構成可能であり、そしてＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が少なくとも約０.９５である）；および
ｂ．再構成可能な固体を少なくとも懸濁するのに十分な量の水性液体担体で固体を再構成し、それによってテイストマスク水性液体経口製剤を形成する工程
を包含する、上記方法。
【請求項２３】
再構成可能な固体が、セルトラリン混合物、ＳＡＥ−ＣＤ、および場合によって、１種またはそれ以上の賦形剤を含有し、ここでセルトラリンの大部分がＳＡＥ−ＣＤと複合体化しない、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
再構成可能な固体が、予め形成されたセルトラリンとＳＡＥ−ＣＤとの複合体、および場合によって、１種またはそれ以上の賦形剤を含有し、ここでセルトラリンの大部分がＳＡＥ−ＣＤと複合体化する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
再構成後さらなる希釈を必要とせずに、液体製剤が対象に経口投与する状態になっている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
液体製剤が懸濁液である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
添加される液体担体の量が、透明液体製剤を提供するのに十分である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
製剤が、１ｍｌ体積中に少なくとも１ｍｇのセルトラリンを含有する濃縮剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
うつ病の治療方法であって、請求項１に記載の製剤をその必要がある対象に経口投与する段階を包含する、方法。
【請求項３１】
セロトニン作動性系の障害によって引き起こされる疾患または症状を治療または予防する方法であって、請求項１に記載の製剤をその必要がある対象に経口投与する段階を包含する、方法。
【請求項３２】
疾患または症状が、うつ病、拒食症、薬物依存、不安関連障害、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、回避的人格障害、早漏、癌および心筋梗塞後症候群からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
テイストマスク水性液体製剤中のセルトラリンを対象に経口投与する方法であり、以下：
ａ．ＳＡＥ−ＣＤ、セルトラリンおよび水性担体を含有する水性液体を提供する段階（ここでＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が少なくとも約０.９５である）；
ｂ．薬学的に受容可能な水性希釈剤で液体を希釈し、すぐに投与できるテイストマスク水性液体製剤を形成する段階；および
ｃ．少なくとも一単位用量のすぐに投与できる製剤を対象に経口投与する段階、
を包含する、上記方法。
【請求項３４】
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、式１の化合物またはその混合物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
治療有効量のセルトラリン、ＳＡＥ−ＣＤ、水性液体担体、１種またはそれ以上の甘味料、および場合によって、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有し、ここでＳＡＥ−ＣＤ対セルトラリンのモル比が少なくとも約０.９５である、透明テイストマスク水性経口液体製剤。
【請求項３６】
１種またはそれ以上の矯味矯臭剤をさらに含有する請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
１種またはそれ以上の緩衝化剤をさらに含有する請求項３６に記載の製剤。
【請求項３８】
１種またはそれ以上の防腐剤をさらに含有する請求項３７に記載の製剤。
【請求項３９】
１種またはそれ以上の溶解促進剤をさらに含有する請求項３７に記載の製剤。
【請求項４０】
１また種はそれ以上の複合体化促進剤をさらに含有する請求項３７に記載の製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００７−５３６２２８（Ｐ２００７−５３６２２８Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１１３９２（Ｐ２００７−５１１３９２）
【出願日】平成１７年４月１９日（２００５．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１３３３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７９１１
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５０１２７８７８８）サイデックス・インコーポレイテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月１９日（２００５．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１３３３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７９１１
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５０１２７８７８８）サイデックス・インコーポレイテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
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