タンパク質輸送の調節方法
タンパク質輸送の欠陥を特徴とする1つまたは複数の障害の処置または寛解のための化合物および組成物を提供する。タンパク質輸送不全を特徴とする障害を処置する方法は、対象に以下の式1の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を投与するか、あるいは細胞と該化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体とを接触させる段階を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
障害がシヌクレイン病ではない、タンパク質輸送不全を特徴とする該障害について対象を処置する方法であって、
対象に有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
各X1は独立してN、NR3、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり;かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【請求項２】
細胞がシヌクレイン輸送不全を特徴としない、該細胞中のタンパク質輸送を増加させる方法であって、
該細胞と有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩とを接触させる段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
各X1は独立してN、NR3、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【請求項３】
障害がシヌクレイン病ではない、タンパク質輸送不全を特徴とする該障害について対象を処置する方法であって、
対象に有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してNまたはCHであり;
各X1は独立してN、NR3またはCHであり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5またはS(O)mR5であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【請求項４】
細胞がシヌクレイン輸送不全を特徴としない、該細胞中のタンパク質輸送を増加させる方法であって、
該細胞と有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩とを接触させる段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してNまたはCHであり;
各X1は独立してN、NR3またはCHであり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5またはS(O)mR5であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり;かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【請求項５】
化合物が下記構造式で表される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
化合物が下記構造式で表される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
R3が、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
R2が、水素、ハロ、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはアラルケニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
R1およびZが、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ハロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルおよびハロアリールスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
R1がHであり、かつ
ZがHである、
請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
R1がメチルであり、かつ
ZがHである、
請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
R4が、H、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
化合物が、図1A、1B、1C、1D、1E、1F、2、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6、7、8A、8B、8C、9A、9B、9Cまたは9Dに記載の化合物より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
化合物が下記構造式のうちの1つで表される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
化合物が下記構造式のうちの1つで表される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
R1がHである、請求項14または15記載の方法。
【請求項１７】
R2がH、ハロ、CN、NO2、NH2であるか、または、1〜3個の独立したハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5で置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、
請求項14または15記載の方法。
【請求項１８】
R2がH、F、Cl、Br、CF3、CCl3、CN、NO2、NH2またはC1〜C6アルキルである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
R2が、以下でそれぞれ置換されているアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである、請求項14または15記載の方法:
H、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5; または
1〜3個の独立したアリール、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5でそれぞれ置換されていてもよい、アリール、C1〜C10アルキルもしくはC2〜C10アルケニル。
【請求項２０】
R2における置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基が、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニルエチレン、ナフチルメチレン、フェノキシメチレン、ナフチルオキシメチレン、ピリジルメチレン、ベンゾフリルメチレン、ジヒドロベンゾフリルメチレン、ベンゾジオキソールメチレン、インダニルメチレン、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルより選択される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
R2におけるアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基の任意の置換基が、
H、F、Cl、Br、OH、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、COOH、COO-C1〜C6アルキル、NO2、CNもしくはC(O)-C1〜C6アルキル; または
フェニル、F、Cl、Br、C1〜C6アルコキシ、COOH、COO-C1〜C6アルキル、NO2もしくはCNで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはアリール
である、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
R3が、
H、C3〜C10シクロアルキルもしくはC2〜C10アルキニル; または
1〜3個のハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5でそれぞれ置換されていてもよいC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アルケニル
である、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
R3が、
H、1〜3個のハロ、OR5、NR5R5、COOR5、C(O)R5、C(O)NR5R5、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルで置換されていてもよいC1〜C8アルキル; または
シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘキシルメチル
である、請求項19記載の方法。
【請求項２４】
R3が、以下でそれぞれ置換されているアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項17記載の方法:
H、アルキル、ハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5; または
置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル。
【請求項２５】
R3で表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基が、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、チエニル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロチエニルより選択される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
R3で表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基の置換基が、
H、F、Cl、Br、SR5、OR5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5; または
フェニル、F、Cl、Br、SR5、OR5、COOR5、NO2もしくはCNで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはアリール
である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
R4が独立して、1〜3個の独立したアリールもしくはヘテロアリール; C2〜C10アルキニル; ハロ; ハロアルキル; CF3; SR5; OR5; OC(O)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; NO2; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)mR5; S(O)mNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5; NR5(COOR5); NR5C(O)R8; NR5S(O)mNR5R5; NR5S(O)mR5; NR5S(O)mR8; NR5C(O)C(O)NR5R5; またはNR5C(O)C(O)NR5R6でそれぞれ置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール 、C1〜C10アルキルまたはC2〜C10アルケニルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
R4が、
H、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5もしくはC(O)NR5R5; または
1〜3個のハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5で置換されていてもよいC1〜C10アルキル
である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
R4が、
H、CF3、CCl3、アミノ、C1〜C6アルコキシ、COOH、COO-C1〜C6アルキル、OC(O)-C1〜C6アルキル、フェノキシもしくはアルキルフェノキシ; あるいは
アミノ、COOH、COO-C1〜C6アルキルもしくはOC(O)-C1〜C6アルキルまたは1個もしくは2個のC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキル
である、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
R4が、置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
R4における任意の置換基が、ハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)またはS(O)mNR5R5である、
請求項27記載の方法。
【請求項３１】
R4で表されるアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基が、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、フリルメチレン、チエニル、チエニルメチレン、ピラゾリルおよびピラゾリルメチレンより選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
R4で表されるアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基の任意の置換基が、
F、Cl、OH、アミノ、NO2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、フェノキシもしくはアルキルフェノキシ; または
F、Cl、アミノ、NO2、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6アルキルで置換されていてもよいフェニル、イミダゾリルもしくはモルホリノ
である、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
化合物が表1において同定される化合物より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
mは1または2であり;
各XおよびX1は独立して、N、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、H、R5、C(O)R6、COOR5、C(O)NR6R6もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2はSR9、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、C(O)R5、C(O)H、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR9、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり;
R3はR10、COOR5、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4はH、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6、NR6C(O)C(O)NR5R6もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6、または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5は独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、
各R9は独立して、置換されていてもよい2個またはそれ以上の炭素を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各R10は独立して、置換されていてもよいジヒドロフル-2-イルおよびテトラヒドロフル-2-イルを除く、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2がC(O)R5である場合、R3はメチル、2-プロピル、シクロペンチルかつ4-ピペリジルではなく;
各XおよびX1がNであり、R3がCH3である場合、R4はN(CH3)2かつS-アルキルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XおよびX1がNであり; R2が、メチル、フェニル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、4-クロロフェニル、ナフト-2-イル、(3-メチル-5-フェニル)チアゾール-2-イル、4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル、チエン-2-イルまたはベンゾチアゾール-2-イルで置換されているCOである場合、R3はフェニル、4-クロロフェニルかつ4-メチルフェニルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がNであり; R2がCONH2である場合、R3はメチル、フェニルかつCH2OCH2CH2OHではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がNであり; R2がアルコキシである場合、R3はtert-ブチルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり; X1がCHであり; R2が、NH2、NHSO2-(クロロ置換フェニル)、NHSO2-チエン-2-イル、NHCONH-(ハロもしくはメチル置換フェニル)、NHCONH-(メチルベンジル)、NHCONH-シクロヘキシルまたはNHCO-(クロロフェニル)でメタ位において置換されているベンゾイルである場合; R3はCH2-シクロプロピルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり; X1がCHであり; R3が、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルもしくはヒドロキシアルキルオキシ; または置換されていてもよいアラルキルで置換されていてもよいCH2O-ベンジル、CH2O-アルキル、アルキルまたはアルケニルである場合; R2はCONH2ではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり; X1がCHであり; R2が、NH2、NC(O)O-t-ブチル、NC(O)NH-(2-フルオロフェニル)、NS(O)2-(モノフルオロフェニルもしくはジフルオロフェニル)で置換されているS-フェニルである場合、R3はシクロペンチルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がCHであり;R3が2-(モルホリン-1-イル)エチレンである場合; R2はCO-テトラメチルシクロプロパンではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がCHであり; R3がメチルである場合、R2はCOHかつカルボキシルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり、X1がNまたはCHであり、かつR3が4-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル、4-(N-モルホリニル)シクロヘキシルまたはフェニルである場合、R2はCONH-(置換されていてもよいフェニル)かつN(置換されていてもよいフェニル)C(O)(フェニルもしくはアルキルフェニル)ではなく;
各XおよびX1がNであり、R4がHまたはフェニルであり、ZがHまたは置換されていてもよいフェニルであり、R1がHであり、かつR2がNH-(ピリジルもしくは置換されていてもよいフェニル)である場合、R3はメチル、ヒドロキシアルキル、ベンジルかつ6-p-トリルピリダジン-3-イルではない。
【請求項３５】
下記構造式で表される、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
下記構造式で表される、請求項34記載の化合物。
【請求項３７】
下記構造式で表される、請求項34記載の化合物。
【請求項３８】
下記構造式で表される、請求項34記載の化合物。
【請求項３９】
下記構造式で表される、請求項34記載の化合物。
【請求項４０】
下記構造式のうちの1つで表される、請求項34記載の化合物。
【請求項４１】
下記構造式のうちの1つで表される、請求項34記載の化合物。
【請求項４２】
R2が、SR9、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、C(O)H、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、S(O)mR9、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R2が、SR9、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、C(O)H、C(O)C(O)R5、S(O)mR9、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
R2が独立して、NR5R5、NR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
R2がOR5である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
R5が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項45記載の化合物。
【請求項４７】
R5が、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項45記載の化合物。
【請求項４８】
R2がSR9である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
R9が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
R9が、置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロアルキル、または2個またはそれ以上の炭素を有するアルキルである、請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
R2がNR5R5またはNR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
R5が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項51記載の化合物。
【請求項５３】
R5が、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項51記載の化合物。
【請求項５４】
R2がS(O)mR9、S(O)mNR5R5またはS(O)mNR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
R5が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項54記載の化合物。
【請求項５６】
R5が、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項54記載の化合物。
【請求項５７】
R9が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項54記載の化合物。
【請求項５８】
R9が、置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロアルキル、または2個またはそれ以上の炭素を有するアルキルである、請求項54記載の化合物。
【請求項５９】
図2、3A、4A、5A、5B、6または7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６０】
タンパク質輸送不全を特徴とする障害を処置する方法であって、
対象に請求項34〜59のいずれか一項記載の化合物を投与するか、または細胞と該化合物とを接触させる段階
を含む、方法。
【請求項６１】
障害がリソソーム蓄積障害である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
リソソーム蓄積障害が、ファブリー病、ファーバー病、ゴーシェ病、GM1-ガングリオシドーシス、テイ・サックス病、サンドホフ病、GM2活性化因子疾患、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病(A型、B型およびC型)、ハーラー病、シャイエ病、ハンター病、サンフィリポ病、モルキオ病、マロトー・ラミー病、ヒアルロニダーゼ欠損症、アスパルチルグルコサミン尿症、フコシドーシス、マンノース症、シンドラー病、シアリドーシス1型、ポンペ病、濃化異骨症、セロイドリポフスチン症、コレステロールエステル蓄積症、ウォルマン病、多発性スルファターゼ、ガラクトシアリドーシス、ムコリピドーシス(II型、III型およびIV型)、シスチン症、シアル酸蓄積障害、マリネスコ・シェーグレン症候群を伴うカイロミクロン保持(chylomicron retention)疾患、ヘルマンスキー・プドラック症候群、チェディアック・東症候群、ダノン病または幸福顔貌骨異形成症(Geleophysic dysplasia)である、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
障害が細胞区画へのカーゴの輸送不全を特徴とする、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
障害がRab27a変異またはRab27a欠損を特徴とする、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６５】
障害がグリセリ(Griscelli)症候群である、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
障害が嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
障害が、タンパク質輸送不全を特徴とする嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
障害が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)活性不全を特徴とする嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
障害が、タンパク質輸送不全および嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)活性不全を特徴とする嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
障害が糖尿病である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
糖尿病が真性糖尿病である、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
障害が、遺伝性肺気腫(α-1-アンチトリプシン欠損症)、遺伝性ヘモクロマトーシス、眼皮膚白皮症、タンパク質C欠損症、I型遺伝性血管浮腫、先天性スクラーゼ・イソマルターゼ欠損症、クリグラー・ナジャーII型、ラロン症候群、遺伝性ミエロペルオキシダーゼ、原発性甲状腺機能低下症、先天性QT延長症候群、チロキシン結合グロブリン欠損症、家族性高コレステロール血症、家族性カイロミクロン血症、無β-リポタンパク質血症、低血漿リポタンパク質aレベル、肝損傷を伴う遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能低下症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、α-1-アンチキモトリプシン欠損症、腎性尿崩症、神経下垂体性尿崩症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、フォンウィルブランド病IIA型、第V因子および第VIII因子合併欠損症、遅発性脊椎骨端異形成症(spondylo-epiphyseal dysplasia tarda)、全脈絡膜萎縮、I細胞病、バッテン病、毛細血管拡張性運動失調症、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄性白血病、ADPKD常染色体優性多発性嚢胞腎、微絨毛封入体病、結節性硬化症、ロウの眼脳腎症候群、筋萎縮性側索硬化症、骨髄異形成症候群、裸リンパ球症候群、タンジール病、家族性肝内胆汁うっ滞症、X連鎖性副腎白質ジストロフィー、スコット症候群、ヘルマンスキー・プドラック症候群1型および2型、ツェルウェガー症候群、肢根型点状軟骨異形成症、常染色体劣性原発性高シュウ酸尿症、Mohr Tranebjaerg症候群、球脊髄性筋萎縮症、原発性線毛機能不全(カルタゲナー症候群)、ミラー・ディーカー症候群、脳回欠損、運動ニューロン疾患、アッシャー症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、オピッツ症候群、ハンチントン病、遺伝性膵炎、抗リン脂質症候群、重複結合組織疾患、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、ブルガダ症候群、フィンランド型先天性腎炎症候群、デュビン・ジョンソン症候群、X連鎖性低リン酸血症、ペンドレッド症候群、新生児持続性高インスリン性低血糖症、遺伝性球状赤血球症、無セルロプラスミン血症、小児性神経セロイドリポフスチン沈着症、偽性軟骨形成不全および多発性骨端、シュタルガルト様黄斑ジストロフィー、X連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病、常染色体優性網膜色素変性症、ウォルコット・ラリソン症候群、クッシング病、肢帯型筋ジストロフィー、ムコ多糖症IV型、フィンランド型遺伝性家族性アミロイドーシス、糖原病IV型、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、心筋症、顔面生殖器異形成(faciogenital dysplasia)、捻転疾患、ハンチントンおよび脊髄小脳失調症、遺伝性高ホモシステイン血症、多発ニューロパチー、下位運動ニューロン疾患、色素性網膜炎、血清陰性多発性関節炎、間質性肺線維症、レイノー現象、ウェグナー肉芽腫症、タンパク尿症、CDG-Ia、CDG-Ib、CDG-Ic、CDG-Id、CDG-Ie、CDG-If、CDG-IIa、CDG-IIb、CDG-IIc、CDG-IId、エーラース・ダンロス症候群、多発性外骨腫症、グリセリ症候群(1型もしくは2型)またはX連鎖性非特異的精神遅滞である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
タンパク質輸送不全を特徴とする障害を処置する方法であって、
対象に図3B、4B、8A、8B、8C、9A、9B、9Cもしくは9Dのいずれかにおいて表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を投与するか、あるいは細胞と該化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体とを接触させる段階
を含む、方法。
【請求項７４】
障害がシヌクレイン病である、請求項63または73記載の方法。
【請求項７５】
シヌクレイン病が、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体病、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、またはグアムパーキンソニズム・認知症複合(Parkinsonism-dementia complex of Guam)である、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
対象がヒトである、請求項1〜33または63〜75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
シヌクレイン病ではないタンパク質輸送障害の処置に使用するための医薬の調製における、請求項1〜59のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項７８】
タンパク質輸送障害の処置に使用するための医薬の調製における、請求項34〜59または73のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項７９】
タンパク質を産生する方法であって、
請求項1〜59、73、または86のいずれか一項記載の化合物の存在下で細胞を培養する段階; および
細胞によって産生されたタンパク質を精製する段階
を含み、
化合物の存在下で細胞を培養する段階によって、精製タンパク質の産生が化合物の非存在下での細胞の培養に比べて増大する方法。
【請求項８０】
前記タンパク質が、異種核酸によってコードされる組換えタンパク質である、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
前記タンパク質が分泌タンパク質である、請求項79または80記載の方法。
【請求項８２】
前記タンパク質がグリコシル化タンパク質である、請求項79〜81のいずれか一項記載の方法。
【請求項８３】
前記タンパク質が、サイトカイン、リンホカイン、成長因子または抗体である、請求項79〜82のいずれか一項記載の方法。
【請求項８４】
前記細胞が、昆虫細胞、哺乳動物細胞、真菌細胞または細菌細胞である、請求項79〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８５】
前記細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
各X1は独立してN、NR3、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり、
R2は、さらに置換されていてもよい、N3置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
R3は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【請求項８７】
請求項34〜59または86のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１】
障害がシヌクレイン病ではない、タンパク質輸送不全を特徴とする該障害について対象を処置する方法であって、
対象に有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
各X1は独立してN、NR3、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり;かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【請求項２】
細胞がシヌクレイン輸送不全を特徴としない、該細胞中のタンパク質輸送を増加させる方法であって、
該細胞と有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩とを接触させる段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
各X1は独立してN、NR3、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【請求項３】
障害がシヌクレイン病ではない、タンパク質輸送不全を特徴とする該障害について対象を処置する方法であって、
対象に有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してNまたはCHであり;
各X1は独立してN、NR3またはCHであり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5またはS(O)mR5であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【請求項４】
細胞がシヌクレイン輸送不全を特徴としない、該細胞中のタンパク質輸送を増加させる方法であって、
該細胞と有効量の下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩とを接触させる段階
を含む、方法:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してNまたはCHであり;
各X1は独立してN、NR3またはCHであり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5またはS(O)mR5であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり;かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【請求項５】
化合物が下記構造式で表される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
化合物が下記構造式で表される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
R3が、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
R2が、水素、ハロ、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはアラルケニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
R1およびZが、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ハロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルおよびハロアリールスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
R1がHであり、かつ
ZがHである、
請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
R1がメチルであり、かつ
ZがHである、
請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
R4が、H、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
化合物が、図1A、1B、1C、1D、1E、1F、2、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6、7、8A、8B、8C、9A、9B、9Cまたは9Dに記載の化合物より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
化合物が下記構造式のうちの1つで表される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
化合物が下記構造式のうちの1つで表される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
R1がHである、請求項14または15記載の方法。
【請求項１７】
R2がH、ハロ、CN、NO2、NH2であるか、または、1〜3個の独立したハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5で置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、
請求項14または15記載の方法。
【請求項１８】
R2がH、F、Cl、Br、CF3、CCl3、CN、NO2、NH2またはC1〜C6アルキルである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
R2が、以下でそれぞれ置換されているアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである、請求項14または15記載の方法:
H、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5; または
1〜3個の独立したアリール、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5でそれぞれ置換されていてもよい、アリール、C1〜C10アルキルもしくはC2〜C10アルケニル。
【請求項２０】
R2における置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基が、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニルエチレン、ナフチルメチレン、フェノキシメチレン、ナフチルオキシメチレン、ピリジルメチレン、ベンゾフリルメチレン、ジヒドロベンゾフリルメチレン、ベンゾジオキソールメチレン、インダニルメチレン、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルより選択される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
R2におけるアリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基の任意の置換基が、
H、F、Cl、Br、OH、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、COOH、COO-C1〜C6アルキル、NO2、CNもしくはC(O)-C1〜C6アルキル; または
フェニル、F、Cl、Br、C1〜C6アルコキシ、COOH、COO-C1〜C6アルキル、NO2もしくはCNで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはアリール
である、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
R3が、
H、C3〜C10シクロアルキルもしくはC2〜C10アルキニル; または
1〜3個のハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5でそれぞれ置換されていてもよいC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アルケニル
である、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
R3が、
H、1〜3個のハロ、OR5、NR5R5、COOR5、C(O)R5、C(O)NR5R5、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルで置換されていてもよいC1〜C8アルキル; または
シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘキシルメチル
である、請求項19記載の方法。
【請求項２４】
R3が、以下でそれぞれ置換されているアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項17記載の方法:
H、アルキル、ハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5; または
置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル。
【請求項２５】
R3で表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基が、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、チエニル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロチエニルより選択される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
R3で表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基の置換基が、
H、F、Cl、Br、SR5、OR5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5; または
フェニル、F、Cl、Br、SR5、OR5、COOR5、NO2もしくはCNで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはアリール
である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
R4が独立して、1〜3個の独立したアリールもしくはヘテロアリール; C2〜C10アルキニル; ハロ; ハロアルキル; CF3; SR5; OR5; OC(O)R5; NR5R5; NR5R6; COOR5; NO2; CN; C(O)R5; C(O)C(O)R5; C(O)NR5R5; S(O)mR5; S(O)mNR5R5; NR5C(O)NR5R5; NR5C(O)C(O)R5; NR5C(O)R5; NR5(COOR5); NR5C(O)R8; NR5S(O)mNR5R5; NR5S(O)mR5; NR5S(O)mR8; NR5C(O)C(O)NR5R5; またはNR5C(O)C(O)NR5R6でそれぞれ置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール 、C1〜C10アルキルまたはC2〜C10アルケニルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
R4が、
H、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5もしくはC(O)NR5R5; または
1〜3個のハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5もしくはC(O)NR5R5で置換されていてもよいC1〜C10アルキル
である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
R4が、
H、CF3、CCl3、アミノ、C1〜C6アルコキシ、COOH、COO-C1〜C6アルキル、OC(O)-C1〜C6アルキル、フェノキシもしくはアルキルフェノキシ; あるいは
アミノ、COOH、COO-C1〜C6アルキルもしくはOC(O)-C1〜C6アルキルまたは1個もしくは2個のC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキル
である、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
R4が、置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
R4における任意の置換基が、ハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)またはS(O)mNR5R5である、
請求項27記載の方法。
【請求項３１】
R4で表されるアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基が、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、フリルメチレン、チエニル、チエニルメチレン、ピラゾリルおよびピラゾリルメチレンより選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
R4で表されるアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基の任意の置換基が、
F、Cl、OH、アミノ、NO2、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、フェノキシもしくはアルキルフェノキシ; または
F、Cl、アミノ、NO2、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6アルキルで置換されていてもよいフェニル、イミダゾリルもしくはモルホリノ
である、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
化合物が表1において同定される化合物より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
mは1または2であり;
各XおよびX1は独立して、N、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、H、R5、C(O)R6、COOR5、C(O)NR6R6もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり;
R2はSR9、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、C(O)R5、C(O)H、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR9、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり;
R3はR10、COOR5、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4はH、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、C(O)NR6R6、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6、NR6C(O)C(O)NR5R6もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6、または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5は独立して、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、
各R9は独立して、置換されていてもよい2個またはそれ以上の炭素を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各R10は独立して、置換されていてもよいジヒドロフル-2-イルおよびテトラヒドロフル-2-イルを除く、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R2がC(O)R5である場合、R3はメチル、2-プロピル、シクロペンチルかつ4-ピペリジルではなく;
各XおよびX1がNであり、R3がCH3である場合、R4はN(CH3)2かつS-アルキルではなく;
Z、R1およびR4がHであり; 各XおよびX1がNであり; R2が、メチル、フェニル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、4-クロロフェニル、ナフト-2-イル、(3-メチル-5-フェニル)チアゾール-2-イル、4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル、チエン-2-イルまたはベンゾチアゾール-2-イルで置換されているCOである場合、R3はフェニル、4-クロロフェニルかつ4-メチルフェニルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がNであり; R2がCONH2である場合、R3はメチル、フェニルかつCH2OCH2CH2OHではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がNであり; R2がアルコキシである場合、R3はtert-ブチルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり; X1がCHであり; R2が、NH2、NHSO2-(クロロ置換フェニル)、NHSO2-チエン-2-イル、NHCONH-(ハロもしくはメチル置換フェニル)、NHCONH-(メチルベンジル)、NHCONH-シクロヘキシルまたはNHCO-(クロロフェニル)でメタ位において置換されているベンゾイルである場合; R3はCH2-シクロプロピルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり; X1がCHであり; R3が、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルもしくはヒドロキシアルキルオキシ; または置換されていてもよいアラルキルで置換されていてもよいCH2O-ベンジル、CH2O-アルキル、アルキルまたはアルケニルである場合; R2はCONH2ではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり; X1がCHであり; R2が、NH2、NC(O)O-t-ブチル、NC(O)NH-(2-フルオロフェニル)、NS(O)2-(モノフルオロフェニルもしくはジフルオロフェニル)で置換されているS-フェニルである場合、R3はシクロペンチルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がCHであり;R3が2-(モルホリン-1-イル)エチレンである場合; R2はCO-テトラメチルシクロプロパンではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XおよびX1がCHであり; R3がメチルである場合、R2はCOHかつカルボキシルではなく;
Z、R1およびR4がHであり;各XがNであり、X1がNまたはCHであり、かつR3が4-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル、4-(N-モルホリニル)シクロヘキシルまたはフェニルである場合、R2はCONH-(置換されていてもよいフェニル)かつN(置換されていてもよいフェニル)C(O)(フェニルもしくはアルキルフェニル)ではなく;
各XおよびX1がNであり、R4がHまたはフェニルであり、ZがHまたは置換されていてもよいフェニルであり、R1がHであり、かつR2がNH-(ピリジルもしくは置換されていてもよいフェニル)である場合、R3はメチル、ヒドロキシアルキル、ベンジルかつ6-p-トリルピリダジン-3-イルではない。
【請求項３５】
下記構造式で表される、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
下記構造式で表される、請求項34記載の化合物。
【請求項３７】
下記構造式で表される、請求項34記載の化合物。
【請求項３８】
下記構造式で表される、請求項34記載の化合物。
【請求項３９】
下記構造式で表される、請求項34記載の化合物。
【請求項４０】
下記構造式のうちの1つで表される、請求項34記載の化合物。
【請求項４１】
下記構造式のうちの1つで表される、請求項34記載の化合物。
【請求項４２】
R2が、SR9、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、C(O)H、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、C(O)NR5R6、S(O)mR9、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R2が、SR9、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、C(O)H、C(O)C(O)R5、S(O)mR9、S(O)mNR5R5、S(O)mNR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
R2が独立して、NR5R5、NR5R6、NR5C(O)NR5R5、NR6C(O)NR6R6、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR6C(O)R5、NR5(COOR5)、NR6(COOR5)、NR5C(O)R8、NR6C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR6S(O)mNR6R6、NR5S(O)mR5、NR6S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR6S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR6C(O)C(O)NR5R6またはNR5C(O)C(O)NR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
R2がOR5である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
R5が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項45記載の化合物。
【請求項４７】
R5が、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項45記載の化合物。
【請求項４８】
R2がSR9である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
R9が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
R9が、置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロアルキル、または2個またはそれ以上の炭素を有するアルキルである、請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
R2がNR5R5またはNR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
R5が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項51記載の化合物。
【請求項５３】
R5が、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項51記載の化合物。
【請求項５４】
R2がS(O)mR9、S(O)mNR5R5またはS(O)mNR5R6である、請求項34〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
R5が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項54記載の化合物。
【請求項５６】
R5が、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項54記載の化合物。
【請求項５７】
R9が、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項54記載の化合物。
【請求項５８】
R9が、置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロアルキル、または2個またはそれ以上の炭素を有するアルキルである、請求項54記載の化合物。
【請求項５９】
図2、3A、4A、5A、5B、6または7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６０】
タンパク質輸送不全を特徴とする障害を処置する方法であって、
対象に請求項34〜59のいずれか一項記載の化合物を投与するか、または細胞と該化合物とを接触させる段階
を含む、方法。
【請求項６１】
障害がリソソーム蓄積障害である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
リソソーム蓄積障害が、ファブリー病、ファーバー病、ゴーシェ病、GM1-ガングリオシドーシス、テイ・サックス病、サンドホフ病、GM2活性化因子疾患、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病(A型、B型およびC型)、ハーラー病、シャイエ病、ハンター病、サンフィリポ病、モルキオ病、マロトー・ラミー病、ヒアルロニダーゼ欠損症、アスパルチルグルコサミン尿症、フコシドーシス、マンノース症、シンドラー病、シアリドーシス1型、ポンペ病、濃化異骨症、セロイドリポフスチン症、コレステロールエステル蓄積症、ウォルマン病、多発性スルファターゼ、ガラクトシアリドーシス、ムコリピドーシス(II型、III型およびIV型)、シスチン症、シアル酸蓄積障害、マリネスコ・シェーグレン症候群を伴うカイロミクロン保持(chylomicron retention)疾患、ヘルマンスキー・プドラック症候群、チェディアック・東症候群、ダノン病または幸福顔貌骨異形成症(Geleophysic dysplasia)である、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
障害が細胞区画へのカーゴの輸送不全を特徴とする、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
障害がRab27a変異またはRab27a欠損を特徴とする、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６５】
障害がグリセリ(Griscelli)症候群である、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
障害が嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
障害が、タンパク質輸送不全を特徴とする嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
障害が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)活性不全を特徴とする嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
障害が、タンパク質輸送不全および嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)活性不全を特徴とする嚢胞性線維症である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
障害が糖尿病である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
糖尿病が真性糖尿病である、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
障害が、遺伝性肺気腫(α-1-アンチトリプシン欠損症)、遺伝性ヘモクロマトーシス、眼皮膚白皮症、タンパク質C欠損症、I型遺伝性血管浮腫、先天性スクラーゼ・イソマルターゼ欠損症、クリグラー・ナジャーII型、ラロン症候群、遺伝性ミエロペルオキシダーゼ、原発性甲状腺機能低下症、先天性QT延長症候群、チロキシン結合グロブリン欠損症、家族性高コレステロール血症、家族性カイロミクロン血症、無β-リポタンパク質血症、低血漿リポタンパク質aレベル、肝損傷を伴う遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能低下症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、α-1-アンチキモトリプシン欠損症、腎性尿崩症、神経下垂体性尿崩症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、フォンウィルブランド病IIA型、第V因子および第VIII因子合併欠損症、遅発性脊椎骨端異形成症(spondylo-epiphyseal dysplasia tarda)、全脈絡膜萎縮、I細胞病、バッテン病、毛細血管拡張性運動失調症、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄性白血病、ADPKD常染色体優性多発性嚢胞腎、微絨毛封入体病、結節性硬化症、ロウの眼脳腎症候群、筋萎縮性側索硬化症、骨髄異形成症候群、裸リンパ球症候群、タンジール病、家族性肝内胆汁うっ滞症、X連鎖性副腎白質ジストロフィー、スコット症候群、ヘルマンスキー・プドラック症候群1型および2型、ツェルウェガー症候群、肢根型点状軟骨異形成症、常染色体劣性原発性高シュウ酸尿症、Mohr Tranebjaerg症候群、球脊髄性筋萎縮症、原発性線毛機能不全(カルタゲナー症候群)、ミラー・ディーカー症候群、脳回欠損、運動ニューロン疾患、アッシャー症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、オピッツ症候群、ハンチントン病、遺伝性膵炎、抗リン脂質症候群、重複結合組織疾患、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、ブルガダ症候群、フィンランド型先天性腎炎症候群、デュビン・ジョンソン症候群、X連鎖性低リン酸血症、ペンドレッド症候群、新生児持続性高インスリン性低血糖症、遺伝性球状赤血球症、無セルロプラスミン血症、小児性神経セロイドリポフスチン沈着症、偽性軟骨形成不全および多発性骨端、シュタルガルト様黄斑ジストロフィー、X連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病、常染色体優性網膜色素変性症、ウォルコット・ラリソン症候群、クッシング病、肢帯型筋ジストロフィー、ムコ多糖症IV型、フィンランド型遺伝性家族性アミロイドーシス、糖原病IV型、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、心筋症、顔面生殖器異形成(faciogenital dysplasia)、捻転疾患、ハンチントンおよび脊髄小脳失調症、遺伝性高ホモシステイン血症、多発ニューロパチー、下位運動ニューロン疾患、色素性網膜炎、血清陰性多発性関節炎、間質性肺線維症、レイノー現象、ウェグナー肉芽腫症、タンパク尿症、CDG-Ia、CDG-Ib、CDG-Ic、CDG-Id、CDG-Ie、CDG-If、CDG-IIa、CDG-IIb、CDG-IIc、CDG-IId、エーラース・ダンロス症候群、多発性外骨腫症、グリセリ症候群(1型もしくは2型)またはX連鎖性非特異的精神遅滞である、請求項1〜33または60のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
タンパク質輸送不全を特徴とする障害を処置する方法であって、
対象に図3B、4B、8A、8B、8C、9A、9B、9Cもしくは9Dのいずれかにおいて表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を投与するか、あるいは細胞と該化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体とを接触させる段階
を含む、方法。
【請求項７４】
障害がシヌクレイン病である、請求項63または73記載の方法。
【請求項７５】
シヌクレイン病が、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体病、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、またはグアムパーキンソニズム・認知症複合(Parkinsonism-dementia complex of Guam)である、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
対象がヒトである、請求項1〜33または63〜75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
シヌクレイン病ではないタンパク質輸送障害の処置に使用するための医薬の調製における、請求項1〜59のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項７８】
タンパク質輸送障害の処置に使用するための医薬の調製における、請求項34〜59または73のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項７９】
タンパク質を産生する方法であって、
請求項1〜59、73、または86のいずれか一項記載の化合物の存在下で細胞を培養する段階; および
細胞によって産生されたタンパク質を精製する段階
を含み、
化合物の存在下で細胞を培養する段階によって、精製タンパク質の産生が化合物の非存在下での細胞の培養に比べて増大する方法。
【請求項８０】
前記タンパク質が、異種核酸によってコードされる組換えタンパク質である、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
前記タンパク質が分泌タンパク質である、請求項79または80記載の方法。
【請求項８２】
前記タンパク質がグリコシル化タンパク質である、請求項79〜81のいずれか一項記載の方法。
【請求項８３】
前記タンパク質が、サイトカイン、リンホカイン、成長因子または抗体である、請求項79〜82のいずれか一項記載の方法。
【請求項８４】
前記細胞が、昆虫細胞、哺乳動物細胞、真菌細胞または細菌細胞である、請求項79〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８５】
前記細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
下記構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
mは1または2であり;
各Xは独立してN、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
各X1は独立してN、NR3、CHまたはC(C1〜C4アルキル)であり;
R1およびZはそれぞれ独立して、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5もしくはS(O)mR5であるか; または、NR1Zは一緒になってN=CH-NR5R5となり、
R2は、さらに置換されていてもよい、N3置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
R3は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)NR5R6、P(O)R5R5、P(O)(NR5R5)2、P(O)(NR5R6)2、P(O)(NR6R6)2またはP(O)(OR5)2であり;
R4は独立して、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6; または置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり; かつ
各R5、R6およびR8は独立して、H、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【請求項８７】
請求項34〜59または86のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０】
【図１１】
【図１Ｆ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２０１１−５０３１０３（Ｐ２０１１−５０３１０３Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３３３０４（Ｐ２０１０−５３３３０４）
【出願日】平成２０年１１月７日（２００８．１１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８２９０９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６２１１８
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５０７０８８１８５）フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月７日（２００８．１１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８２９０９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６２１１８
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５０７０８８１８５）フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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