説明

テトラアザベンゾ[e]アズレン誘導体及びそれらのアナログ

本発明は、R1〜R4、A、B、X、D、E及びGが明細書中に定義されるとおりである式(I)のCCK−Aアゴニスト、並びに他のもののうち、上記化合物を含む医薬組成物及び上記化合物及び組成物の使用方法に関する。上記化合物は肥満の治療において有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物
【化1】

{式中、A、B、X、D、E及びGは独立に−C(R5)−又は−N−であり、
ここで、A、B、X及びDのうちの2以下が同時にNであり、及びE及びGのうちの少なくとも1はNである;
1は(C2−C6)アルキル、ハロ−置換(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C6アルキル)アミノ−、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル−、ヂ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル−、アリール、アリール(C1−C6)アルキル−、ヘテロアリール−A、ヘテロアリール−A(C1−C6)アルキル−、4−〜7−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−A、4−〜7−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル−A(C1−C6)アルキル−及び部分的に又は完全に飽和の(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル−から成る群から選ばれ、及びR6及びR7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、R1は前記群及び部分的に又は完全に飽和の(C3−C7)シクロアルキルから選ばれる;
ここで、ヘテロアリール−Aはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、2−ピリヂル、ピリダジニル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピラジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる、
及び上記部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Aはピラニル、モルフォリニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選ばれる、
及びここで、上記アリール、ヘテロアリール−A、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−A又は部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル基又は基の一部はハロ、(C1−C3)アルコキシ−、ハロ−置換(C1−C3)アルコキシ−、−OH、(C1−C3)アルキル、−CN及びハロ−置換(C1−C3)アルキル−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される;
2は−CH2C(O)N(R6)(R7)である;
3及びR4のうちの1はH、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−又は部分的に又は完全に飽和の(C3−C7)シクロアルキルであり、及びR3及びR4のうちの他方は−C(R8)(R9)(R10)である;又は
3及びR4は共に取られ、=CHR11を形成する;
それぞれのR5はH、(C1−C6)アルコキシ−、−OH、ハロ、−CN、−NH2及び−NO2から成る群から独立に選ばれる;
6及びR7のうちの1は(C3−C6)アルキル又は部分的に又は完全に飽和の(C3−C7)シクロアルキルであり、及びR6及びR7のうちの他方は−OH、−CN、ハロ、ハロ−置換(C1−C6)アルキル−、ハロ−置換(C1−C3)アルコキシ−、(C1−C6)アルキル及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換されるフェニル;フェニル基が−OH、−CN、ハロ−置換(C1−C6)アルキル−、ハロ−置換(C1−C3)アルコキシ−、及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換されるフェニルメチル−;又は−OH、−CN、ハロ、ハロ−置換(C1−C6)アルキル−、ハロ−置換(C1−C3)アルコキシ−、(C1−C6)アルキル及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換されるヘテロアリール−Bである;及びここで、前記ヘテロアリール−Bはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、3−又は4−ピリヂル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる;
8、R9及びR10のうちの2は独立にH又は(C1−C6)アルキルであり、及びR8、R9及びR10のうちの他方はフェニル、部分的に又は完全に飽和の(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロアリール−C又は4−〜7−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Bであり、ここで、ヘテロアリール−Cはインドール−2−イル、インドール−3−イル、インダゾール−3−イル、7−アザインドール−2−イル及び7−アザインドール−3−イルから成る群から選ばれる;前記フェニル、部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル、ヘテロアリール−C又は部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Bは(C1−C6)アルコキシ−、F、Cl、−CN、−OH、−CO2H、テトラゾール及びハロ−置換(C1−C6)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で炭素原子(単数又は複数)上で場合により置換される;及び
11はフェニル、部分的に又は完全に飽和の(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロアリール−C又は4−〜7−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Bであり、ここで、ヘテロアリール−Cはインドール−2−イル、インドール−3−イル、インダゾール−3−イル、7−アザインドール−2−イル及び7−アザインドール−3−イルから成る群から選ばれる;前記フェニル、部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル、ヘテロアリール−C又は部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Bは(C1−C6)アルコキシ−、F、Cl、−CN、−OH、−CO2H、テトラゾール及びハロ−置換(C1−C6)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で炭素原子(単数又は複数)上で場合により置換される};
その医薬として許容される塩、前記化合物若しくは前記塩のプロドラッグ又は前記化合物、前記塩若しくは前記プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物。
【請求項2】
式(III)の請求項1に記載の化合物
【化2】

{式中、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項1中に定義されるとおりである};
又はその医薬として許容される塩。
【請求項3】
3及びR4のうちの1はH、(C1−C3)アルキル又は(C1−C3)アルコキシ−であり、及びR3及びR4のうちの他方は−C(R8)(R9)(R10)である;又は
3及びR4は共に取られ、=CHR11を形成する;
1は(C2−C6)アルキル、−CF3、フェニル、フェニル(C1−C3)アルキル−、ヘテロアリール−A、ヘテロアリール−A(C1−C3)アルキル−、4−〜7−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−A、4−〜7−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル−A(C1−C3)アルキル−及び部分的に又は完全に飽和の(C3−C7)シクロアルキル(C1−C3)アルキル−から成る群から選ばれ、及びR6及びR7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、R1は前記群及び部分的に又は完全に飽和の(C3−C7)シクロアルキルから選ばれる、
ここで、ヘテロアリール−Aはチエニル、2−ピリヂル、ピリミヂル、ピラジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる;及び
ここで、上記フェニル、ヘテロアリール−A、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−A又は部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル基又は基の一部はF、Cl、(C1−C3)アルコキシ−、−OH、(C1−C3)アルキル、−CN及び−CF3から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される、
請求項1又は2に記載の化合物;又はその医薬として許容される塩。
【請求項4】
それぞれのR5はHである;
6及びR7のうちの1は有枝鎖(C3−C6)アルキルであり、及びR6及びR7のうちの他方は−OH、−CN、F、Cl、F−又はCl−置換(C1−C3)アルキル−、F−又はCl−置換(C1−C3)アルコキシ−、(C1−C4)アルキル及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換されるフェニル;フェニル基が−OH、−CN、及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換されるフェニルメチル−;又は−OH、−CN、F、Cl、F−又はCl−置換(C1−C3)アルキル−、F−又はCl−置換(C1−C3)アルコキシ−、(C1−C4)アルキル及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換されるヘテロアリール−Bである;及びここで、前記ヘテロアリール−Bはチエニル、3−又は4−ピリヂル、ピリミヂル及びピラジニルから成る群から選ばれる;
8、R9及びR10のうちの2はHであり、及びR8、R9及びR10のうちの他方はインドール−3−イル、インダゾール−3−イル及び7−アザインドール−3−イルから成る群から選ばれるヘテロアリール−Cであり、前記ヘテロアリール−Cは(C1−C3)アルコキシ−、F、Cl、−CN、−OH、−CO2H、テトラゾール及びF−置換(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で炭素原子(単数又は複数)上で場合により置換される;及び
11はインドール−3−イル、インダゾール−3−イル及び7−アザインドール−3−イルから成る群から選ばれるヘテロアリール−Cであり、前記ヘテロアリール−Cは(C1−C3)アルコキシ−、F、Cl、−CN、−OH、−CO2H、テトラゾール及びF−置換(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で炭素原子(単数又は複数)上で場合により置換される、
請求項1〜3のいずれか1に記載の化合物;又はその医薬として許容される塩。
【請求項5】
式(IV)の請求項1〜4のいずれか1に記載の化合物
【化3】

{式中、
3はH又は(C1−C3)アルキルである;
1は−CH−であり、及びX2は−N−又は−C(R12)−である又はX1は−N−であり、及びX2は−C(R12)−である;及び
それぞれのR12はH、F及びClから成る群から独立に選ばれる;
しかしながら、ここで、R12のうちの3以下がH以外である};
又はその医薬として許容される塩。
【請求項6】
1はフェニル又は2−ピリヂルである又はR6及びR7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、R1はまた部分的に又は完全に飽和の(C5−C7)シクロアルキルでありうる、ここで、上記フェニル、2−ピリヂル又は部分的に又は完全に飽和の(C5−C7)シクロアルキルはF、Cl、(C1−C3)アルコキシ−、−OH、(C1−C3)アルキル、及び−CF3から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される;
3はHである;
6及びR7のうちの1は有枝鎖の(C3−C5)アルキルであり、及びR6及びR7のうちの他方は−OH、−CN、F、Cl、F−置換(C1−C3)アルキル−、F−置換(C1−C3)アルコキシ−、(C1−C4)アルキル及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換されるフェニル;−OH及び−OCH3から成る群から独立に選ばれる1又は2の置換基で場合により置換されるフェニルメチル−;又は−OH、−CN、F、Cl、F−置換(C1−C3)アルキル−、F−置換(C1−C3)アルコキシ−、(C1−C4)アルキル及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される3−又は4−ピリヂルである、
請求項1〜5のいずれか1に記載の化合物;又はその医薬として許容される塩。
【請求項7】
1はフェニル又はR6及びR7のうちのいずれもフェニルメチル−でないときシクロヘキシルである、ここで、上記フェニルは1〜3のF原子又は−OH基で場合により置換される;
6及びR7のうちの1は有枝鎖の(C3又はC4)アルキルであり、及びR6及びR7のうちの他方は−OH、F、Cl、−CF3、−OCF3、(C1−C4)アルキル及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換されるフェニル;フェニルメチル−;又は−OH、F、Cl、−CF3、−OCF3、(C1−C4)アルキル及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される3−又は4−ピリヂルである、
請求項1〜6のいずれか1に記載の化合物;又はその医薬として許容される塩。
【請求項8】
式(V)の請求項1〜7のいずれか1に記載の化合物
【化4】

{式中、
1は−CH−又は−N−である;及び
6及びR7のうちの1はイソプロピルであり、及びR6及びR7のうちの他方は1又は2のF原子で場合により置換されるフェニル;フェニルメチル−;又はF、Cl、−OCH3及び−OCH2CH3から成る群から独立に選ばれる1又は2の置換基で場合により置換される3−又は4−ピリヂルである;及びそれぞれのR12は独立にH又はFである;しかしながら、ここで、R12のうちの3以下がFである};
又はその医薬として許容される塩。
【請求項9】
1は−CH−である;
6及びR7のうちの1はイソプロピルであり、及びR6及びR7のうちの他方はフェニル又はフェニルメチル−である;及びそれぞれのR12はHである、
請求項1〜8のいずれか1に記載の化合物;又はその医薬として許容される塩。
【請求項10】
1は−CH−である;
6及びR7のうちの1はイソプロピルであり、及びR6及びR7のうちの他方はF、Cl、−OCH3及び−OCH2CH3から成る群から独立に選ばれる1又は2の置換基で場合により置換される3−ピリヂルである;及びそれぞれのR12はHである、
請求項1〜8のいずれか1に記載の化合物;又はその医薬として許容される塩。
【請求項11】
化合物、N−ベンジル−2−[4−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ヂヒドロ−2,3,6,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル]−N−イソプロピル−アセトアミド;又はその医薬として許容される塩。
【請求項12】
化合物、(−)N−ベンジル−2−[4−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ヂヒドロ−2,3,6,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル]−N−イソプロピル−アセトアミド。
【請求項13】
請求項1〜12のいずれか1に記載の化合物又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項14】
動物における肥満の治療方法であって、上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の請求項1〜12のいずれか1に記載の化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項15】
式(D)又は式(F−1)の化合物
【化5】

{式中、A、B、X及びDは独立に−C(R5)−又は−N−であり、
ここで、A、B、X及びDのうちの2以下が同時にNである;
Rは(C1−C6)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルである;
1は(C2−C6)アルキル、ハロ−置換(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキルアミノ−、ヂ(C1−C6アルキル)アミノ−、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル−、ヂ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル−、アリール、アリール(C1−C6)アルキル−、ヘテロアリール−A、ヘテロアリール−A(C1−C6)アルキル−、4−〜7−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−A、4−〜7−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル−A(C1−C6)アルキル−及び部分的に又は完全に飽和の(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル−から成る群から選ばれる及び、R6及びR7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、R1は前記群及び部分的に又は完全に飽和の(C3−C7)シクロアルキルから選ばれる;
ここで、ヘテロアリール−Aはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、2−ピリヂル、ピリダジニル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピラジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる、
及び上記部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Aはピラニル、モルフォリニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選ばれる、
及びここで、上記アリール、ヘテロアリール−A、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−A又は部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル基又は基の一部はハロ、(C1−C3)アルコキシ−、ハロ−置換(C1−C3)アルコキシ−、−OH、(C1−C3)アルキル、−CN及びハロ−置換(C1−C3)アルキル−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される;
2は−CH2C(O)N(R6)(R7)である;
それぞれのR5はH、(C1−C6)アルコキシ−、−OH、ハロ、−CN、−NH2及び−NO2から成る群から独立に選ばれる;
6及びR7のうちの1は(C3−C6)アルキル又は部分的に又は完全に飽和の(C3−C7)シクロアルキルであり、及びR6及びR7のうちの他方は−OH、−CN、ハロ、ハロ−置換(C1−C6)アルキル−、ハロ−置換(C1−C3)アルコキシ−、(C1−C6)アルキル及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換されるフェニル;フェニル基が−OH、−CN、ハロ−置換(C1−C6)アルキル−、ハロ−置換(C1−C3)アルコキシ−及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換されるフェニルメチル−;又は−OH、−CN、ハロ、ハロ−置換(C1−C6)アルキル−、ハロ−置換(C1−C3)アルコキシ−、(C1−C6)アルキル及び(C1−C3)アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜3の置換基で場合により置換されるヘテロアリール−Bである;及びここで、ヘテロアリール−Bはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、3−又は4−ピリヂル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる};
又はその塩。

【公表番号】特表2008−500326(P2008−500326A)
【公表日】平成20年1月10日(2008.1.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−514174(P2007−514174)
【出願日】平成17年5月13日(2005.5.13)
【国際出願番号】PCT/IB2005/001469
【国際公開番号】WO2005/116034
【国際公開日】平成17年12月8日(2005.12.8)
【出願人】(397067152)ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Fターム(参考)】