テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法及び医薬的使用
【課題】医薬化学に属するある種のテトラヒドロイソキノリン誘導体（Ｉ）、その製造方法、医学的組成物および医学的使用、特に鎮痛におけるκ−オピオイド受容体刺激剤としての使用。一般式（Ｉ）の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は本明細書で定義する通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬化学分野に関し、詳細にはある種のテトラヒドロイソキノリン誘導体及びその製造方法、医薬組成物及び医学的使用に関し、より詳細には鎮痛剤のκ−オピオイド受容体作動薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
κ−受容体はμ−，δ−，σ−及びＯＲＬ−１受容体と共にオピオイド受容体ファミリーに属する。モルヒネに代表されるμ−受容体作動薬は強力な鎮痛作用を有するが、その副作用、例えば依存症及び中毒などのために、臨床的使用には多くの制限がある。中枢選択的κ−受容体作動薬は、鎮痛の目的で使用できるばかりでなく、モルヒネ様副作用を回避する効力も有する。また、鎮痛、消炎鎮痛、抗痛覚過敏、陣痛治療の目的で使用可能であり、水利尿薬、かゆみ止め薬として使用でき、かつ抗けいれん薬治療、抗高血圧、神経保護、ＨＩＶ感染治療の目的で使用可能であり、更にコカイン及びモルヒネ中毒からの離脱にも使用可能である。従って、選択的κ−受容体作動薬は良好な応用展望を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は一連の新規なテトラヒドロイソキノリン誘導体を開示する。本発明の化合物は、放射性リガンド結合アッセイにより、κ−受容体に対して非常に高い親和性及び選択性を示す。マウスを用いた鎮痛試験においては、良好な鎮痛活性を示す。
【０００４】
本発明の化合物の一般式Ｉを以下に示す。
【化１】
式中、Ｒ１は、
【化２】
を表し、
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ５またはＮＲ６Ｒ７を表すか、あるいは一緒になって５，６−メチレンジオキシ、６，７−メチレンジオキシまたは７，８−メチレンジオキシを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ５、ＮＲ８Ｒ９を表すか、あるいは一緒になって４，５−メチレンジオキシ、５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシを形成しており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）を表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル（好ましくはホルミル、アセチルまたはプロピオニル）またはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニルまたはエチルスルホニル）を表し、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル（好ましくはホルミル、アセチルまたはプロピオニル）またはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニルまたはエチルスルホニル）を表すか、あるいはＮ原子と一緒になって３−７員の環基を形成している。
【０００５】
上述の一般式Ｉで表される好適な化合物を以下に示す。
Ｒ１は、
【化３】
を表し、
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノを表すか、あるいは一緒になって５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、ジメチルアミノを表すか、あるいは一緒になって４，５−メチレンジオキシ、５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシを形成している。
【０００６】
より好適な該化合物は以下である。
Ｒ１は、
【化４】
を表し、Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシを表し、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシを表す。
【０００７】
最も好適な該化合物は以下である。
Ｒ１は、
【化５】
を表し、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＣｌを表す。
【０００８】
本発明に基づき、製薬学的に許容される塩としては、上述の一般式Ｉで表される化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、炭酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、マレイン酸、メシル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはアルギニンなどの酸との酸付加塩が挙げられる。
【０００９】
本発明の化合物の例を以下に示す。
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１）
１−（３−メチル−ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２）
１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−３）
１−（３−オキソ−ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−４）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−５）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−６）
１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−７）
１−（３−メチル−ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−８）
１−（３−オキソ−ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−９）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１０）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１１）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１２）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１３）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１４）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１５）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１６）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１７）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１８）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１９）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２０）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２１）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２２）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２３）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２４）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２５）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２６）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２７）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２８）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２９）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−３０）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−３１）。
【００１０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を以下に示す。
【化６】
【００１１】
式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＸＩ）で表される化合物とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）のいずれかから選んだ縮合剤と、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のいずれかから選んだ触媒と、の存在下で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドのいずれかから選んだ溶媒の中で反応させることで、一般式（I）の化合物が得られる。及び
【００１２】
１−（ピロリジン−１−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン系列の中間体（ＶＩ）は（置換）β−フェニルエチルアミン（すなわち一般式ＩＩで表される化合物）を原料として合成されるが、以下にその製造方法を示す。
【化７】
【００１３】
２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸系列の中間体（ＸＩ）は、（置換）ベンズアルデヒド（一般式ＶＩＩ）を原料として合成されるが、以下にその製造方法を示す。
【化８】
【００１４】
放射性リガンド結合試験の結果によると、一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩は、κ−受容体に対する非常に高い親和性を有し、一方μ−受容体に対しする親和性は低いまたは極めて低いものであり、κ−受容体に対して非常に良好な選択性を示す。マウスを用いたホットプレート法及びライジング法疼痛モデルでの鎮痛能力試験では、良好な鎮痛作用を示す。
【００１５】
また、鎮痛能力を測定するための疼痛モデルである、マウスを用いたホットプレート法及びライジング法においては、良好な鎮痛作用を示す。
【００１６】
本発明は、更に、κ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患を治療するための医薬組成物に関し、これは、一般式（Ｉ）で表される化合物を有効用量含有し、かつ製薬学的に許容される担体を含有する。本医薬組成物は、一般的な剤形、すなわち普通の錠剤及びカプセル、徐放性の錠剤及びカプセル、放出制御性の錠剤及びカプセル、あるいは注射液などに用いることができる。
【００１７】
本発明は、更にまた、一般式（Ｉ）で表される化合物を用いた、κ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患の治療または予防のための薬剤の製造方法に関し、このκ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患を治療または予防するための薬剤としては、鎮痛、消炎鎮痛、抗痛覚過敏及び陣痛治療用の薬剤、または抗けいれん薬治療、抗高血圧、神経保護またはＨＩＶ感染治療用の薬剤、またはコカイン及びモルヒネ中毒離脱用の薬剤、または水利尿薬、かゆみ止め薬などを挙げることができる。上記κ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患として最も適しているのは、手術または癌による痛みである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】薬剤耐性試験の比較結果を示す。下方のひし形付きの線はモルヒネの線であり、上方の四角形付きの線は化合物Ｉ−６（２５μｇ／ｋｇ）の線である。モルヒネでは耐性が生じ、３日間の連続投与（７ｍｇ／ｋｇ）により効果が見られなくなったため、４日目から投与量を１０ｍｇ／ｋｇに増やしている。
【図２】化合物Ｉ−６を１０日間投与した後にナロキソンを３ｍｇ／ｋｇ投与した際の、マウスの跳躍状態を示す（＊＊基準群と比較、ｐ＜０．０１）。
【図３】化合物Ｉ−６を１０日間投与した後にナロキソンを３ｍｇ／ｋｇ投与した際の、マウスの体重減少を示す（＊＊基準群と比較、ｐ＜０．０５）。
【図４】化合物Ｉ−６のモルヒネ中毒に対する抑制効果を示す（＊モルヒネ群と比較、ｐ＜０．０５）。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
活性化合物の製造実施例を以下に示す。
ＲＹ−１型の融点管；
Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ ４１０ ＩＲ分光計、ＫＢｒペレット；
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−５００ ＮＭＲ分光計、内部標準ＴＭＳを用いた１Ｈ−ＮＭＲ；
ＨＰ１１００質量分析器；
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズのＬＣ／ＭＳＤ Ｔｒａｐ ＳＬ；
Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ １１０６元素分析装置。
【００２０】
[実施例１]
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１）の製造
【００２１】
Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−クロロアセトアミド（ＩＩＩ−１）
５００ｍｌの３つ口ボトルにβ−フェニルエチルアミンを３６．３ｇ（０．３モル）、炭酸ナトリウムを３１．８ｇ（０．３モル）及びジクロロメタンを３００ｍｌ加え、氷浴で０℃に温度制御し、撹拌を行いながら塩化クロロアセチル４０．６８ｇ（０．３６モル）を１時間以内にゆっくり滴加し、撹拌を行いながら１０℃で更に２時間反応させると白濁溶液が生じ、氷水を１５０ｍｌゆっくり加えた後、有機層を分離する。この有機層を逐次的に１０％の希塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留によって溶媒を除去し、その残留物をメタノール−水で再結晶化させ、濾過し、乾燥させることで、白色針状結晶であるＩＩＩ−１を３６ｇ得た。収率は６１％、融点は６１−６３℃（文献値：６０−６３℃）であった。
【００２２】
塩酸１−クロロメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＶ−１）
５００ｍｌの３つ口ボトルにキシレンを３００ｍｌ及び五酸化リンを２８．４ｇ（０．２モル）加え、機械的に撹拌を行いながら温度を１４０℃に上昇させ、化合物ＩＩＩ−１９．４８ｇ（０．０４８モル）を複数回に分けて窒素ガス保護下で加えると、溶液が直ちに黄色になるので、その後還流下で３時間反応させる。冷却した後、傾けてキシレンを流出させる。固体状残留物に氷浴冷却下で氷水を４５０ｍｌゆっくり加え、溶液を０．５時間撹拌し、５０％ＮａＯＨでｐＨを１１に調整した後、エチルエーテルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。次に濾過し、その濾液に氷浴下で無水ＨＣｌガスを導入すると、濁っていた溶液が透明になり、黄色の固体がボトルの壁に析出するので、傾けて溶媒を流出させてから加熱乾燥させることで、ＩＶ−１を５．３ｇ得た。収率は５１％、融点は１６１−１６３℃（文献値：１６３−１６４℃）であった。
【００２３】
１−（ピロリジン−１−メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（Ｖ−１）
１００ｍｌの３つ口ボトルに窒素ガス保護下でメタノールを４０ｍｌ及びテトラヒドロピロールを３．５５ｇ（０．０５モル）加え、氷浴で温度を０℃に制御し、撹拌を行いながら化合物ＩＶ−１を２．６６ｇ（０．０１２３モル）含有させたメタノール溶液をゆっくり滴加する。滴加後、反応溶液の温度を室温にまで上昇させ、一晩反応させることで、次の反応工程で直接用いることができる赤色透明の溶液Ｖ−１を得た。
【００２４】
１−（ピロリジン−１−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＶＩ−１）
氷浴で温度を０℃に制御しながら、上記工程で得たＶ−１溶液に、複数回に分けてＮａＢＨ４を１．６８ｇ（０．０２５モル）加えると、水素ガスが放出され、反応溶液は黄濁液に変わる。その３時間後反応溶液の温度を室温まで上昇させ、蒸発させて溶媒を除去し、その残留物をＮａＯＨで処理してからエチルエーテルで抽出する。そのエーテル層を無水Na2SO4で一晩乾燥させる。次に濾過し、溶媒を蒸発させて除去することでオレンジ色の油状粗生成物ＶＩ−１を１．４６ｇ得た。収率は５５％で、この粗生成物を次の反応工程で直接用いる。
【００２５】
マロン酸２−ベンジルジエチル（ＶＩＩＩ−ａ）
２５０ｍｌの茄子形フラスコに、ベンズアルデヒドを２１．２ｇ（０．２モル）、マロン酸ジエチルを３２ｇ（０．２モル）、ピペリジンを１．２ｍｌ、安息香酸を０．６ｇ及びベンゼンを６０ｍｌ加え、激しい還流が起こるまで温度を上昇させ、水分離器を用いて水を分離し、１８時間反応させ、減圧蒸留によってベンゼンを除去し、クロロホルム−水を用いて抽出し、その有機層を水、１モル／ｌの塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で逐次的に洗浄した後、無水Na2SO4で一晩乾燥させる。濾過した後、減圧蒸留によって溶媒を除去することで赤橙色の油状化合物ＶＩＩＩ−ａを４２．５ｇ得た。収率は８０％で、この化合物を次の反応工程で直接用いる（沸点が１４０−１４２℃／４ｍｍHgの高純度のエステルを蒸留で得ることができる）。
【００２６】
プロピオン酸β−フェニル−β−シアノエチル（ＩＸ−ａ）
１Ｌの３つ口フラスコに、化合物ＶＩＩＩ−ａを５０ｇ（０．２０２５モル）と、ＫＣＮを１４ｇ（０．２１５モル）含有する水溶液を２０ｍｌ及びエタノールを５００ｍｌとを加え、６５−７５℃になるまで加熱し、撹拌を行いながら１８時間反応させる。反応終了後、１５℃まで冷却し、濾過してＫＨＣＯ３を除去し、濾過ケーキを２０ｍｌのエタノールで洗浄して濾液と一緒にする。希塩酸を５ｍｌ用いて注意深く酸性にし、減圧濃縮によって半固体状態にする。その後冷却して、エチルエーテル−水を用いて抽出し、その有機層を無水塩化カルシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧蒸留によって溶媒を除去することで赤色の油状化合物ＩＸ−ａを２７ｇ得た。収率は６６％でこの化合物を次の反応工程で直接用いる（沸点が１６１−１６４℃／８ｍｍHgの高純度のエステルを蒸留で得ることができる）。
【００２７】
フェニルブタン二酸（Ｘ−１）
２５０ｍｌの茄子形フラスコに、化合物ＩＸ−ａを３５ｇ（０．１７２モル）及び濃塩酸を１２５ｍｌ加え、加熱して１８時間還流させると赤橙色の固体が析出し、それを水で再結晶化させ、活性炭を用いて脱色させることで淡いオレンジ色の液体を得る。次いで、凍結させることで、白色固体であるＸ−１が２７．５ｇ析出した。収率は７０％、。融点は１６３−１６４°（文献値：１６３−１６４°）であった。
【００２８】
２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸（ＸＩ−１）
２５ｍｌの３つ口フラスコに、化合物Ｘ−１の粗生成物を３ｇ（０．０１７モル）及びＳＯＣｌ２を３ｍｌ加え、機械的に撹拌しながら加熱して０．５時間還流させた後、若干冷却してから、無水ニトロベンゼンを６ｍｌ及び無水ＡｌＣｌ３を３ｇ（０．０２２５モル）加え、８０℃で１．５時間反応させる。これを７５ｍｌの氷水に注ぎ込み、水蒸気蒸留してニトロベンゼンを全部除去し、活性炭を１．５ｇ加え脱色し、熱濾過し、急速振盪で冷却することで、融点が８４℃の水を含有する白色の酸が得られ、これを乾燥させることで、最終的に）無水の酸ＸＩ−１を１．２ｇ得た。収率は６１％、融点は１１９−１２０℃（文献値：１２０℃）であった。
【００２９】
５０ｍｌの３つ口フラスコに、化合物ＶＩ−１を０．９７ｇ（４．５ミリモル）、化合物ＸＩ−１を０．９５ｇ（５．４ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ及びＣＨ２Ｃｌ２を２０ｍｌ加え、温度を氷浴で０℃に制御し、０．５時間撹拌し、ＤＣＣ１．３ｇ（６．３ミリモル）を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液をゆっくり滴加し、窒素ガス保護下室温で一晩反応させる。反応溶液が濁った赤橙色の溶液に変わっていることを確認し、濾過を行いＤＣＵを除去した後、石油エーテル：酢酸エチル：トリエチルアミン＝４：１：０．１を用いてカラムクロマトグラフィーにかけることで、白色固体であるＩ−１を０．６７ｇ得た。収率は４０％、融点は１２０−１２２℃であった。
【化９】
【００３０】
[実施例２]
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−５）
【００３１】
アクリル酸α−シアノ−β−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル（ＶＩＩＩ−ｂ−２）
２５０ｍｌの茄子形フラスコに、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを２６ｇ（０．１６モル）、シアノ酢酸エチルを１８ｇ（０．１６モル）、ピペリジンを０．８ｍｌ、酢酸を２．４ｇ及びベンゼンを６０ｍｌ加え、温度を１２０−１３０℃に上昇させて激しい還流を起こさせ、水分離器を用いて水を分離しながら１２時間反応させる。減圧蒸留でベンゼンを除去し、次いでその反応溶液に氷水を注ぎ込むことで黄色の固体を沈澱させ、濾過した後、乾燥させることで、淡黄色結晶であるＶＩＩＩ−ｂ−２を４１ｇ得た（収率はほぼ理論値）。融点は、１５４−１５６℃（文献値：１５６℃）であった。
【００３２】
プロピオン酸α，β−ジシアノ−β−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル（ＩＸ−ｂ−２）
２５０ｍｌの３つ口フラスコに、化合物ＶＩＩＩ−ｂ−２を５２．２ｇ（０．２モル）、ＫＣＮが１４．３ｇ（０．２２モル）入っている水溶液を１５ｍｌ、C２H５OHを１８０ｍｌ加え、撹拌を行いながら還流下で４０分間反応させる。その後冷却し、希塩酸を注意深く添加して酸性にし、室温で一晩撹拌する。濾過して乾燥することで白色の固体を得る。その濾液を冷蔵庫に入れて固体を再び沈澱させ、クロロホルム−水を用いて抽出した後、減圧蒸留でクロロホルムを除去することで、白色固体であるＩＸ−ｂ−２を３５ｇ得た。収率は６０％、融点は９２−９４℃（文献値：９３−９５℃）であった。
【００３３】
３，４−ジメトキシフェニルブタン二酸（Ｘ−２）
化合物ＩＸ−ｂ−２に対してＸ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行い、加熱して８時間還流させ、粗生成物を水で再結晶化させた後、活性炭を用いて脱色することで、白色固体であるＸ−２を得た。収率は７５％で、融点は１７３−１７４℃（文献値：１７２−１７４℃）であった。
【００３４】
５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸（ＸＩ−２）
２５ｍｌの３つ口フラスコにＰＰＡを３０ｇ（反応体重量の１５倍）加え、機械的に撹拌しながら温度を７０℃に上昇させ、化合物Ｘ−２を２ｇ（８．４７ミリモル）加えると、反応系の色が灰色から黄色、そして暗赤色に変わり、窒素保護下７０℃で４時間反応させ、氷水の中に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した後、蒸発させることで淡黄色の固体を得た。次いで水を用いて再結晶化させることで白色固体であるＸＩ−２を１．３ｇ得た。収率は７０％で、融点は１９０−１９０．５℃（文献値：１９０−１９１℃）であった。
【００３５】
化合物ＶＩ−１及びＸ−２にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、白色固体であるＩ−５を得た。収率は３５％で、融点は１２４−１２５℃であった。
【００３６】
[実施例３]
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−６）
【００３７】
アクリル酸α−シアノ−β−（３−クロロフェニル）エチル（ＶＩＩＩ−ｂ−３）
３−クロロベンズアルデヒドを原料として、ＶＩＩＩ−ｂ−２の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、黄色の結晶であるＶＩＩＩ−ｂ−３を得た。収率はほぼ理論値で、融点は１００−１０１℃（文献値：１０１℃）であった。
【００３８】
プロピオン酸α−ジシアノ−β−（３−クロロフェニル）エチル（ＩＸ−ｂ−３）
５００ｍｌの３つ口フラスコに、化合物ＶＩＩＩ−ｂ−３を５３ｇ（０．２２５モル）、ＫＣＮが１５．５ｇ（０．２３７モル）入っている水溶液を１６ｍｌ及びエタノールを３３０ｍｌ加え、撹拌を行いながら室温で１８時間反応させる。希塩酸を注意深く加えて酸性にし、濾過を行って不溶な固体物を除去し、減圧濃縮し、クロロホルム−水を用いて抽出した後、減圧蒸留でクロロホルムを除去することで、褐色の油状物であるＩＸ−ｂ−３を３６ｇ、６２％の収率で得る。
【００３９】
３−クロロフェニルコハク酸（Ｘ−３）
化合物ＩＸ−ｂ−３にＸ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行い、加熱して８時間還流させ、粗生成物をエチルエーテル−石油エーテルで再結晶化させた後、活性炭を用いて脱色することで、融点が１５８−１６０℃（文献値：１６１−１６２℃）の白色固体であるＸ−３を７０％の収率で得る。
【００４０】
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸（ＸＩ−３）／４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸（ＸＩ−４）
化合物Ｘ−３にＸＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、ＸＩ−３とＸＩ−４の混合物を肉色の固体として得る。カラムクロマトグラフィーによる分離で、融点が１４６−１４８℃（文献値：１４８−１５１℃）の白色固体であるＸＩ−３を５０％の収率で得、かつ融点が１７１−１７４℃（文献値：１７１−１７４℃）の白色固体であるＸＩ−４も１０％の収率で得る。
【００４１】
化合物ＶＩ−１及びＸＩ−３にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１２０℃の白色固体であるＩ−６を３８％の収率で得た。
【化１０】
【００４２】
アセトンに化合物Ｉ−６を３ｇ（７．３５モル）溶解させ、氷浴の中で無水ＨＣｌガスを導入することで、白色固体が析出し、Ｉ−６・ＨＣｌを２．９ｇ得ることができた。収率は９０％、融点が２８１−２８２℃であった。
【００４３】
[実施例４]
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１２）
【００４４】
化合物ＶＩ−１及び化合物ＸＩ−４にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１３５−１３６℃の白色固体であるＩ−１２を４０％の収率で得た
【００４５】
[実施例５]
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１３）
【００４６】
アクリル酸α−シアノ−β−（３−メトキシフェニル）エチル（ＶＩＩＩ−ｂ−４）
３−メトキシベンズアルデヒドを原料として用い、ＶＩＩＩ−ｂ−２の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、オレンジ色の油状物であるＶＩＩＩ−ｂ−４をほぼ理論値の収率で得、それを次の反応工程で直接用いることができる。
【００４７】
プロピオン酸α，β−ジシアノ−β−（３−メトキシフェニル）エチル（ＩＸ−ｂ−４）
５００ｍｌの３つ口フラスコに化合物ＶＩＩＩ−ｂ−４を６９．３ｇ（０．３モル）、ＫＣＮが２５．３５ｇ（０．３９モル）入っている水溶液を２５ｍｌ及びエタノールを４８０ｍｌ加え、撹拌を行いながら室温で１８時間反応させ、希塩酸を注意深く加えて酸性にし、冷蔵し、濾過し、乾燥させることで黄土色の固体を得た後、エタノール−水で再結晶化させ、融点が７３℃の白色固体であるＩＸ−ｂ−４を４６．４４ｇ、６０％の収率で得る。
【００４８】
３−メトキシフェニルコハク酸（Ｘ−４）
化合物ＩＸ−ｂ−４にＸ−１の調製で示した手順と同じ手順を行い、加熱して８時間還流させ、粗生成物をアセトンで再結晶化させた後、活性炭を用いて脱色することで、融点が１７４−１７５℃（文献値：１７４−１７５℃）の白色固体であるＸ−４を７８％の収率で得る。
【００４９】
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸（ＸＩ−５）
化合物Ｘ−４にＸＩ−２の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１８６−１８７．５℃（文献値：１８６−１８７．５℃）の白色固体であるＸＩ−５を７５％の収率で得る。
【００５０】
化合物ＶＩ−１及びＸＩ−５にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１４３−１４４℃の白色固体であるＩ−１３を３７％の収率で得る。
【００５１】
実施例６
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１４）
【００５２】
Ｎ−［２−（４−メトキシフェネチル）−エチル］−２−クロロアセトアミド（ＩＩＩ−２）
４−メトキシフェニルエチルアミンを原料として用い、ＩＩＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が９９−１００℃（文献値：９９−１００℃）の白色結晶であるＩＩＩ−２を７２％の収率で得る。
【００５３】
塩酸１−クロロメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＶ−２）
化合物ＩＩＩ−２にＩＶ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１３８−１４１℃（文献値：１３８−１４１℃）の黄色固体であるＩＶ−２を６４％の収率で得る。
【００５４】
１−（ピロリジン−１−メチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（Ｖ−２）
化合物ＩＶ−２にＶ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、褐色がかった黄色の透明な液体であるＶ−２を得て、それを次の反応工程で直接用いる。
【００５５】
１−（ピロリジン−１−イルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＶＩ−２）
化合物Ｖ−２にＶＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、オレンジ色の油であるＶＩ−２粗生成物を６０％の収率で得て、それを次の反応工程で直接用いる。
【００５６】
化合物ＶＩ−２及びＸＩ−１にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１３５−１３６℃の白色固体であるＩ−１４を４２％の収率で得た。
【００５７】
[実施例７]
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１５）
化合物ＶＩ−２及び化合物ＸＩ−２にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１２２−１２４℃の白色固体であるＩ−１５を３９％の収率で得た。
【００５８】
[実施例８]
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１８）
化合物ＶＩ−２及びＸＩ−３にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１５１−１５３℃の白色固体であるＩ−１８を４０％の収率で得た。
【００５９】
[実施例９]
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１９）
化合物ＶＩ−２及び化合物ＸＩ−５にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１４４−１４５℃の白色固体であるＩ−１９を３４％の収率で得た。
【００６０】
[実施例１０]
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２６）
【００６１】
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−エチル］−２−クロロアセトアミド（ＩＩＩ−３）
３，４−ジメトキシフェニルエチルアミンを原料として使用し、これにＩＩＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が９４−９５℃（文献値：９４−９５℃）の白色結晶であるＩＩＩ−３を６２％の収率で得る。
【００６２】
塩酸１−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＶ−３）
化合物ＩＩＩ−３にＩＶ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１９４−１９６℃（文献値：１９６℃）の黄色固体であるＩＶ−３を５７％の収率で得る。
【００６３】
１−（ピロリジン−１−メチル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（Ｖ−３）
化合物ＩＶ−３にＶ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、褐色がかった黄色の透明な液体であるＶ−３を得て、それを次の工程の反応で直接用いる。
【００６４】
１−（ピロリジン−１−メチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＶＩ−３）
化合物Ｖ−３にＶＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、オレンジ色の油であるＶＩ−３粗生成物を５５％の収率で得て、それを次の工程の反応で直接用いる。
【００６５】
化合物ＶＩ−３及びＸＩ−１にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１７４−１７５℃の白色固体であるＩ−２６を４２％の収率で得た。
【００６６】
[実施例１１]
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２７）
化合物ＶＩ−３及び化合物ＸＩ−２にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１２５℃の白色固体であるＩ−２７を３３％の収率で得た。
【００６７】
[実施例１２]
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−３０）
化合物ＶＩ−３及び化合物ＸＩ−３にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１７８−１７９℃の白色固体であるＩ−３０を３５％の収率で得た。
【００６８】
[実施例１３]
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−３１）
化合物ＶＩ−３及び化合物ＸＩ−５にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１９３−１９５℃の白色固体であるＩ−３１を４４％の収率で得た。
[実験実施例]
【００６９】
[実験実施例１：放射性リガンドと受容体の結合試験]
実験用試験管を全結合管と非特異的結合管に分け、競合リガンドをいろいろな濃度で加えておいたサンプル管を数グループ準備する。全結合管には発現した膜受容体蛋白質を２０μｇに相当する量で加え、かつ［３Ｈ］ジプレノルフィン（０．５ｎＭ）（１．４４Ｐｂｑ／モル、広域スペクトルのオピオイド拮抗薬、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加え、相当する非特異的結合管には更に１μＭのナロキソン（広域スペクトルのオピオイド拮抗薬、Ｓｉｇｍａ）も加え、サンプル管には評価する化合物をいろいろな濃度で加え、最終体積を５０ｍＭのＴｒｉｓ（Ａｍｒｅｓｃｏ）−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で１００μｌに調整する。インキュベーションを３０℃で３０分間実施した後、各試験管を氷水の中に入れることで反応を停止させる。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅサンプル収集装置及びＧＦ／（Ｗｈａｔｍａｎ）ガラス繊維濾紙を用いて、減圧濾過を実施する。５０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を４ｍｌずつ用いて該濾紙を３回洗浄した後乾燥させ、０．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆｆ管に入れた後、親油性のシンチレーション液（上海▲試剤▼一厂）を０．５ｍｌ加える。Ｂｅｃｋｍａｎ ＬＳ ６５００多機能液体シンチレーションカウンターで放射能の強度を測定し、下記の計算式に基づいて阻害率を計算する。各濃度毎に管を3本用意し、それぞれの管を別々に３−４回実験した。
計算方法
ＩＣ５０値を、ソフトウエアＰｒｉｓｍ４．０を用いて計算する。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ） （［Ｌ］は添加した標識付きリガンドの濃度であり、Ｋｄは放射性リガンドの平衡解離定数である。）
【００７０】
一部の化合物が示した薬理学的試験の結果は下記の通りである。
[本発明の一部の化合物とκ−受容体の競合結合実験データ]
【表１】
【００７１】
[本発明の一部の化合物とκ−オピオイド受容体の親和性（Ｋｉ）及び競合結合（ＩＣ５０）値]
【表２】
【００７２】
[本発明の一部の化合物とμ−オピオイド受容体の親和性（Ｋｉ）及び競合結合（ＩＣ５０）値及び受容体選択率μＫｉ／κＫｉ値]
【表３】
【００７３】
[実験実施例２：鎮痛試験でマウスを用いたホットプレート方法及びライジング方法]
主題化合物が示す鎮痛効力の測定を、マウスホットプレート方法及びマウスライジング方法（徐叔云 編≪▲薬▼理▲実験▼方法学≫第二版、人民▲衛▼生出版社、１９９１年）を用いて実施した。
【００７４】
マウスホットプレート方法：
１．材料：
実験動物：昆明マウス（メス、１８−２２ｇ）
２．方法：
（１）正常なマウスの選択：試験室の温度を約２２℃に制御し、痛み閾値検出器のホットプレートの温度を５５℃に調整し、マウスをホットプレート上に置いた時からマウスが後ろ足をなめ始める時までの時間を痛み閾値として記録し、この試験を２０分の間隔で２回繰り返し、そして平均痛み閾値が３０秒以下のマウスを適格なマウスとした。
（２）実験マウス：上記の適格なマウスを無作為にそれぞれ１０匹のマウスから成る群に分けて、それらに皮下注射する。
各群のマウスに、薬剤投与後５、１５、３０、５及び６０分後にそれぞれ痛みの反応時間を１回測定し、反応まで１分以上場合を有効であるとした。
【００７５】
マウスライジング法：
Ｉ−６を皮下注射で投与し、その３０分後に０．６％の酢酸溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与し、１５分以内にライジング症状が現出したマウスの数を記録した。
３．実験結果
モルヒネと比較して、化合物Ｉ−１及びＩ−６は強力な鎮痛効果を有した。マウスホットプレート方法及びマウスライジング方法で示した鎮痛活性を表４に示す。
【００７６】
[化合物Ｉ−１及び化合物Ｉ−６の鎮痛実験結果]
【表４】
【００７７】
[実験実施例３：化合物Ｉ−６の急性毒性試験]
１．実験方法
徐叔云 編≪▲薬▼理▲実験▼方法学≫第二版（人民▲衛▼生出版社、１９９１年）、秦伯益 著≪新▲薬評価▼概▲論▼≫（人民▲衛▼生出版社、１９９９年、第二版）に基づいて、化合物Ｉ−６の急性毒性を測定した。
昆明マウス（体重１８−２２ｇ、メスは６週齢、オスは４−５週齢）を準備し、それぞれマウス２０匹ずつ（メスとオス半数ずつ）の群に無作為に分ける。これらのマウスに、投与前１−２日間、順応飼育を受けさせる。化合物Ｉ−６を、それぞれ６０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの量の４つの投薬群に腹腔内投与する。投与後のマウスに通常通り餌を与え、各群の状態例えば飲水、食餌、排泄、活動及び毛の色等を毎日観察し、体重を１日置きに測定し、このような観察を２週間継続する。
２．実験結果
この試験の結果により、腹腔内投与を３０ｍｇ／ｋｇの量で行ってもマウスの飲水、食餌、排泄、活動及び毛の色には全く影響を及ぼさないことが判明した。化合物Ｉ−６のＬＤ５０値は４０．１４７（３６．８０５−４３．７９２）ｍｇ／ｋｇであった。
【００７８】
[実験実施例４：化合物Ｉ−６の鎮痛耐性試験]
１．実験方法
実験対象にはオスの昆明マウス（１８−２０ｇ）を用い、生理食塩水群、モルヒネ群及びＩ−６群に分ける。
投与方法：
生理食塩水群：各マウスに０．２ｍＬ皮下投与
モルヒネ群：１−３日目には、７ｍｇ／ｋｇ皮下注射
４−７日目には、１０ｍｇ／ｋｇ皮下注射
８−９日目には、１５ｍｇ／ｋｇ皮下注射
Ｉ−６群： １−９日目に、２５μｇ／ｋｇ皮下注射
マウスホットプレート法で評価することとし、投与を９日間継続して、投与前と投与後の鎮痛効果を毎日測定した。３日間の継続投与によって、鎮痛効果が減弱した場合には薬剤の濃度を高くし、鎮痛効果に変化がなかった場合は薬剤の濃度を変化させない。
２．実験結果
化合物Ｉ−６は、マウスによる試験において、モルヒネと比較して有意に薬剤耐性の発現が抑制されていた。結果を下記図に示すように、モルヒネでは２日目から鎮痛効果が減弱し、３日目には７ｍｇ／ｋｇでの有意な鎮痛効果がなくなった。そのため鎮痛効果を回復させるため、モルヒネ投与量を増やす必要があった。一方、化合物Ｉ−６はそのような現象を全く示さなかった。結果を図１に示す。
【００７９】
[実験実施例５：化合物Ｉ−６長期投与後の身体的依存性試験]
１．実験方法：
実験対象にはオスの昆明マウス（１８−２０ｇ）を用い、生理食塩水群、モルヒネ群及びＩ−６群に分ける。
投与方法：
生理食塩水群：各マウスに、０．２ｍＬの皮下注射投与を１０日間連続して実施した。
モルヒネ群：1日２回８時間の投与間隔をあけた皮下注射を毎日１０日間行った。投与量は２０、４０、６０、８０、１００ｍｇ／ｋｇと漸増させながら、５回目の注射からは１００ｍｇ／ｋｇを１０日目まで維持した。
Ｉ−６群：1日２回８時間の投与間隔をあけた皮下注射を毎日１０日間行った。投与量は５０、１００、１５０、２００、３００μｇ／ｋｇと漸増させながら、５回目の注射からは１００ｍｇ／ｋｇを１０日目まで維持した。
１０日目の最終投与を行ってから２時間後に、各群にナロキソンを３ｍｇ／ｋｇの量で腹腔内投与し、ナロキソン投与から２０分間の跳躍回数及び体重減少を観察した。
２．実験結果
ナロキソン誘導によるモルヒネの身体的依存を示すマウスの跳躍回数及び体重減少を比較することにより、化合物Ｉ−６は連続投与後にモルヒネ様の身体的依存を引き起こさないことが分かった。図２及び図３に示すように、Ｉ−６を１０日間連続投与したマウスでは、ナロキソン３ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与後の跳躍試験及び体重減少は、生理食塩水群と同様の結果を示した。
【００８０】
[実験実施例６：モルヒネによって引き起こされた身体的依存の、化合物Ｉ−６に対する影響試験]
１．実験方法：
実験対象にはオスの昆明マウス（１８−２０ｇ）を用い、生理食塩水群、モルヒネ群及びＩ−６＋モルヒネ群に分ける。
投与方法：
生理食塩水群：各マウスに０．２ｍＬの皮下注射投与を１０日間連続して実施した。
モルヒネ群：1日２回８時間の投与間隔をあけた皮下注射を毎日１０日間行った。投与量は２０、４０、６０、８０、１００ｍｇ／ｋｇと漸増させながら、５回目の注射からは１００ｍｇ／ｋｇを１０日目まで維持した。
Ｉ−６＋モルヒネ群：1日２回８時間の投与間隔をあけた皮下注射によるモルヒネ投与を毎日１０日間行った。投与量は２０、４０、６０、８０、１００ｍｇ／ｋｇと漸増させながら、５回目の注射からは１００ｍｇ／ｋｇを１０日目まで維持した。毎日のモルヒネ投与の１０分前に、予めＩ−６を３００μｇ／ｋｇ腹腔内投与していた。
１０日目の最終投与を行ってから２時間後に、各群にナロキソンを３ｍｇ／ｋｇの量で腹腔内投与し、ナロキソン投与から２０分間の跳躍回数及び体重減少を観察した。
２．実験結果
この結果により、化合物Ｉ−６はモルヒネによって引き起こされる身体的依存に対する拮抗作用を有することが分かる。ナロキソン誘導後のマウスの跳躍回数を指標として用いた。モルヒネを投与する１０分前に予め化合物Ｉ−６を３００μｇ／ｋｇ毎日腹腔内投与することにより、ナロキソン誘導マウスの跳躍回数を有意に減少させることができた。その結果を図４に示す。
なお、実験実施例における化合物の符号は、製造実施例における化合物の符号と同じである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬化学分野に関し、詳細にはある種のテトラヒドロイソキノリン誘導体及びその製造方法、医薬組成物及び医学的使用に関し、より詳細には鎮痛剤のκ−オピオイド受容体作動薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
κ−受容体はμ−，δ−，σ−及びＯＲＬ−１受容体と共にオピオイド受容体ファミリーに属する。モルヒネに代表されるμ−受容体作動薬は強力な鎮痛作用を有するが、その副作用、例えば依存症及び中毒などのために、臨床的使用には多くの制限がある。中枢選択的κ−受容体作動薬は、鎮痛の目的で使用できるばかりでなく、モルヒネ様副作用を回避する効力も有する。また、鎮痛、消炎鎮痛、抗痛覚過敏、陣痛治療の目的で使用可能であり、水利尿薬、かゆみ止め薬として使用でき、かつ抗けいれん薬治療、抗高血圧、神経保護、ＨＩＶ感染治療の目的で使用可能であり、更にコカイン及びモルヒネ中毒からの離脱にも使用可能である。従って、選択的κ−受容体作動薬は良好な応用展望を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は一連の新規なテトラヒドロイソキノリン誘導体を開示する。本発明の化合物は、放射性リガンド結合アッセイにより、κ−受容体に対して非常に高い親和性及び選択性を示す。マウスを用いた鎮痛試験においては、良好な鎮痛活性を示す。
【０００４】
本発明の化合物の一般式Ｉを以下に示す。
【化１】
式中、Ｒ１は、
【化２】
を表し、
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ５またはＮＲ６Ｒ７を表すか、あるいは一緒になって５，６−メチレンジオキシ、６，７−メチレンジオキシまたは７，８−メチレンジオキシを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ５、ＮＲ８Ｒ９を表すか、あるいは一緒になって４，５−メチレンジオキシ、５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシを形成しており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）を表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル（好ましくはホルミル、アセチルまたはプロピオニル）またはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニルまたはエチルスルホニル）を表し、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル（好ましくはホルミル、アセチルまたはプロピオニル）またはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニルまたはエチルスルホニル）を表すか、あるいはＮ原子と一緒になって３−７員の環基を形成している。
【０００５】
上述の一般式Ｉで表される好適な化合物を以下に示す。
Ｒ１は、
【化３】
を表し、
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノを表すか、あるいは一緒になって５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、ジメチルアミノを表すか、あるいは一緒になって４，５−メチレンジオキシ、５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシを形成している。
【０００６】
より好適な該化合物は以下である。
Ｒ１は、
【化４】
を表し、Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシを表し、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシを表す。
【０００７】
最も好適な該化合物は以下である。
Ｒ１は、
【化５】
を表し、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＣｌを表す。
【０００８】
本発明に基づき、製薬学的に許容される塩としては、上述の一般式Ｉで表される化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、炭酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、マレイン酸、メシル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはアルギニンなどの酸との酸付加塩が挙げられる。
【０００９】
本発明の化合物の例を以下に示す。
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１）
１−（３−メチル−ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２）
１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−３）
１−（３−オキソ−ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−４）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−５）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−６）
１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−７）
１−（３−メチル−ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−８）
１−（３−オキソ−ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−９）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１０）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１１）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１２）
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１３）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１４）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１５）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１６）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１７）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１８）
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１９）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２０）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２１）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２２）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２３）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２４）
７−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２５）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２６）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２７）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２８）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２９）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−３０）
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−３１）。
【００１０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を以下に示す。
【化６】
【００１１】
式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＸＩ）で表される化合物とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）のいずれかから選んだ縮合剤と、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のいずれかから選んだ触媒と、の存在下で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドのいずれかから選んだ溶媒の中で反応させることで、一般式（I）の化合物が得られる。及び
【００１２】
１−（ピロリジン−１−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン系列の中間体（ＶＩ）は（置換）β−フェニルエチルアミン（すなわち一般式ＩＩで表される化合物）を原料として合成されるが、以下にその製造方法を示す。
【化７】
【００１３】
２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸系列の中間体（ＸＩ）は、（置換）ベンズアルデヒド（一般式ＶＩＩ）を原料として合成されるが、以下にその製造方法を示す。
【化８】
【００１４】
放射性リガンド結合試験の結果によると、一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩は、κ−受容体に対する非常に高い親和性を有し、一方μ−受容体に対しする親和性は低いまたは極めて低いものであり、κ−受容体に対して非常に良好な選択性を示す。マウスを用いたホットプレート法及びライジング法疼痛モデルでの鎮痛能力試験では、良好な鎮痛作用を示す。
【００１５】
また、鎮痛能力を測定するための疼痛モデルである、マウスを用いたホットプレート法及びライジング法においては、良好な鎮痛作用を示す。
【００１６】
本発明は、更に、κ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患を治療するための医薬組成物に関し、これは、一般式（Ｉ）で表される化合物を有効用量含有し、かつ製薬学的に許容される担体を含有する。本医薬組成物は、一般的な剤形、すなわち普通の錠剤及びカプセル、徐放性の錠剤及びカプセル、放出制御性の錠剤及びカプセル、あるいは注射液などに用いることができる。
【００１７】
本発明は、更にまた、一般式（Ｉ）で表される化合物を用いた、κ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患の治療または予防のための薬剤の製造方法に関し、このκ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患を治療または予防するための薬剤としては、鎮痛、消炎鎮痛、抗痛覚過敏及び陣痛治療用の薬剤、または抗けいれん薬治療、抗高血圧、神経保護またはＨＩＶ感染治療用の薬剤、またはコカイン及びモルヒネ中毒離脱用の薬剤、または水利尿薬、かゆみ止め薬などを挙げることができる。上記κ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患として最も適しているのは、手術または癌による痛みである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】薬剤耐性試験の比較結果を示す。下方のひし形付きの線はモルヒネの線であり、上方の四角形付きの線は化合物Ｉ−６（２５μｇ／ｋｇ）の線である。モルヒネでは耐性が生じ、３日間の連続投与（７ｍｇ／ｋｇ）により効果が見られなくなったため、４日目から投与量を１０ｍｇ／ｋｇに増やしている。
【図２】化合物Ｉ−６を１０日間投与した後にナロキソンを３ｍｇ／ｋｇ投与した際の、マウスの跳躍状態を示す（＊＊基準群と比較、ｐ＜０．０１）。
【図３】化合物Ｉ−６を１０日間投与した後にナロキソンを３ｍｇ／ｋｇ投与した際の、マウスの体重減少を示す（＊＊基準群と比較、ｐ＜０．０５）。
【図４】化合物Ｉ−６のモルヒネ中毒に対する抑制効果を示す（＊モルヒネ群と比較、ｐ＜０．０５）。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
活性化合物の製造実施例を以下に示す。
ＲＹ−１型の融点管；
Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ ４１０ ＩＲ分光計、ＫＢｒペレット；
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−５００ ＮＭＲ分光計、内部標準ＴＭＳを用いた１Ｈ−ＮＭＲ；
ＨＰ１１００質量分析器；
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズのＬＣ／ＭＳＤ Ｔｒａｐ ＳＬ；
Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ １１０６元素分析装置。
【００２０】
[実施例１]
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１）の製造
【００２１】
Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−クロロアセトアミド（ＩＩＩ−１）
５００ｍｌの３つ口ボトルにβ−フェニルエチルアミンを３６．３ｇ（０．３モル）、炭酸ナトリウムを３１．８ｇ（０．３モル）及びジクロロメタンを３００ｍｌ加え、氷浴で０℃に温度制御し、撹拌を行いながら塩化クロロアセチル４０．６８ｇ（０．３６モル）を１時間以内にゆっくり滴加し、撹拌を行いながら１０℃で更に２時間反応させると白濁溶液が生じ、氷水を１５０ｍｌゆっくり加えた後、有機層を分離する。この有機層を逐次的に１０％の希塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留によって溶媒を除去し、その残留物をメタノール−水で再結晶化させ、濾過し、乾燥させることで、白色針状結晶であるＩＩＩ−１を３６ｇ得た。収率は６１％、融点は６１−６３℃（文献値：６０−６３℃）であった。
【００２２】
塩酸１−クロロメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＶ−１）
５００ｍｌの３つ口ボトルにキシレンを３００ｍｌ及び五酸化リンを２８．４ｇ（０．２モル）加え、機械的に撹拌を行いながら温度を１４０℃に上昇させ、化合物ＩＩＩ−１９．４８ｇ（０．０４８モル）を複数回に分けて窒素ガス保護下で加えると、溶液が直ちに黄色になるので、その後還流下で３時間反応させる。冷却した後、傾けてキシレンを流出させる。固体状残留物に氷浴冷却下で氷水を４５０ｍｌゆっくり加え、溶液を０．５時間撹拌し、５０％ＮａＯＨでｐＨを１１に調整した後、エチルエーテルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。次に濾過し、その濾液に氷浴下で無水ＨＣｌガスを導入すると、濁っていた溶液が透明になり、黄色の固体がボトルの壁に析出するので、傾けて溶媒を流出させてから加熱乾燥させることで、ＩＶ−１を５．３ｇ得た。収率は５１％、融点は１６１−１６３℃（文献値：１６３−１６４℃）であった。
【００２３】
１−（ピロリジン−１−メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（Ｖ−１）
１００ｍｌの３つ口ボトルに窒素ガス保護下でメタノールを４０ｍｌ及びテトラヒドロピロールを３．５５ｇ（０．０５モル）加え、氷浴で温度を０℃に制御し、撹拌を行いながら化合物ＩＶ−１を２．６６ｇ（０．０１２３モル）含有させたメタノール溶液をゆっくり滴加する。滴加後、反応溶液の温度を室温にまで上昇させ、一晩反応させることで、次の反応工程で直接用いることができる赤色透明の溶液Ｖ−１を得た。
【００２４】
１−（ピロリジン−１−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＶＩ−１）
氷浴で温度を０℃に制御しながら、上記工程で得たＶ−１溶液に、複数回に分けてＮａＢＨ４を１．６８ｇ（０．０２５モル）加えると、水素ガスが放出され、反応溶液は黄濁液に変わる。その３時間後反応溶液の温度を室温まで上昇させ、蒸発させて溶媒を除去し、その残留物をＮａＯＨで処理してからエチルエーテルで抽出する。そのエーテル層を無水Na2SO4で一晩乾燥させる。次に濾過し、溶媒を蒸発させて除去することでオレンジ色の油状粗生成物ＶＩ−１を１．４６ｇ得た。収率は５５％で、この粗生成物を次の反応工程で直接用いる。
【００２５】
マロン酸２−ベンジルジエチル（ＶＩＩＩ−ａ）
２５０ｍｌの茄子形フラスコに、ベンズアルデヒドを２１．２ｇ（０．２モル）、マロン酸ジエチルを３２ｇ（０．２モル）、ピペリジンを１．２ｍｌ、安息香酸を０．６ｇ及びベンゼンを６０ｍｌ加え、激しい還流が起こるまで温度を上昇させ、水分離器を用いて水を分離し、１８時間反応させ、減圧蒸留によってベンゼンを除去し、クロロホルム−水を用いて抽出し、その有機層を水、１モル／ｌの塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で逐次的に洗浄した後、無水Na2SO4で一晩乾燥させる。濾過した後、減圧蒸留によって溶媒を除去することで赤橙色の油状化合物ＶＩＩＩ−ａを４２．５ｇ得た。収率は８０％で、この化合物を次の反応工程で直接用いる（沸点が１４０−１４２℃／４ｍｍHgの高純度のエステルを蒸留で得ることができる）。
【００２６】
プロピオン酸β−フェニル−β−シアノエチル（ＩＸ−ａ）
１Ｌの３つ口フラスコに、化合物ＶＩＩＩ−ａを５０ｇ（０．２０２５モル）と、ＫＣＮを１４ｇ（０．２１５モル）含有する水溶液を２０ｍｌ及びエタノールを５００ｍｌとを加え、６５−７５℃になるまで加熱し、撹拌を行いながら１８時間反応させる。反応終了後、１５℃まで冷却し、濾過してＫＨＣＯ３を除去し、濾過ケーキを２０ｍｌのエタノールで洗浄して濾液と一緒にする。希塩酸を５ｍｌ用いて注意深く酸性にし、減圧濃縮によって半固体状態にする。その後冷却して、エチルエーテル−水を用いて抽出し、その有機層を無水塩化カルシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧蒸留によって溶媒を除去することで赤色の油状化合物ＩＸ−ａを２７ｇ得た。収率は６６％でこの化合物を次の反応工程で直接用いる（沸点が１６１−１６４℃／８ｍｍHgの高純度のエステルを蒸留で得ることができる）。
【００２７】
フェニルブタン二酸（Ｘ−１）
２５０ｍｌの茄子形フラスコに、化合物ＩＸ−ａを３５ｇ（０．１７２モル）及び濃塩酸を１２５ｍｌ加え、加熱して１８時間還流させると赤橙色の固体が析出し、それを水で再結晶化させ、活性炭を用いて脱色させることで淡いオレンジ色の液体を得る。次いで、凍結させることで、白色固体であるＸ−１が２７．５ｇ析出した。収率は７０％、。融点は１６３−１６４°（文献値：１６３−１６４°）であった。
【００２８】
２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸（ＸＩ−１）
２５ｍｌの３つ口フラスコに、化合物Ｘ−１の粗生成物を３ｇ（０．０１７モル）及びＳＯＣｌ２を３ｍｌ加え、機械的に撹拌しながら加熱して０．５時間還流させた後、若干冷却してから、無水ニトロベンゼンを６ｍｌ及び無水ＡｌＣｌ３を３ｇ（０．０２２５モル）加え、８０℃で１．５時間反応させる。これを７５ｍｌの氷水に注ぎ込み、水蒸気蒸留してニトロベンゼンを全部除去し、活性炭を１．５ｇ加え脱色し、熱濾過し、急速振盪で冷却することで、融点が８４℃の水を含有する白色の酸が得られ、これを乾燥させることで、最終的に）無水の酸ＸＩ−１を１．２ｇ得た。収率は６１％、融点は１１９−１２０℃（文献値：１２０℃）であった。
【００２９】
５０ｍｌの３つ口フラスコに、化合物ＶＩ−１を０．９７ｇ（４．５ミリモル）、化合物ＸＩ−１を０．９５ｇ（５．４ミリモル）、触媒量のＤＭＡＰ及びＣＨ２Ｃｌ２を２０ｍｌ加え、温度を氷浴で０℃に制御し、０．５時間撹拌し、ＤＣＣ１．３ｇ（６．３ミリモル）を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液をゆっくり滴加し、窒素ガス保護下室温で一晩反応させる。反応溶液が濁った赤橙色の溶液に変わっていることを確認し、濾過を行いＤＣＵを除去した後、石油エーテル：酢酸エチル：トリエチルアミン＝４：１：０．１を用いてカラムクロマトグラフィーにかけることで、白色固体であるＩ−１を０．６７ｇ得た。収率は４０％、融点は１２０−１２２℃であった。
【化９】
【００３０】
[実施例２]
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−５）
【００３１】
アクリル酸α−シアノ−β−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル（ＶＩＩＩ−ｂ−２）
２５０ｍｌの茄子形フラスコに、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを２６ｇ（０．１６モル）、シアノ酢酸エチルを１８ｇ（０．１６モル）、ピペリジンを０．８ｍｌ、酢酸を２．４ｇ及びベンゼンを６０ｍｌ加え、温度を１２０−１３０℃に上昇させて激しい還流を起こさせ、水分離器を用いて水を分離しながら１２時間反応させる。減圧蒸留でベンゼンを除去し、次いでその反応溶液に氷水を注ぎ込むことで黄色の固体を沈澱させ、濾過した後、乾燥させることで、淡黄色結晶であるＶＩＩＩ−ｂ−２を４１ｇ得た（収率はほぼ理論値）。融点は、１５４−１５６℃（文献値：１５６℃）であった。
【００３２】
プロピオン酸α，β−ジシアノ−β−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル（ＩＸ−ｂ−２）
２５０ｍｌの３つ口フラスコに、化合物ＶＩＩＩ−ｂ−２を５２．２ｇ（０．２モル）、ＫＣＮが１４．３ｇ（０．２２モル）入っている水溶液を１５ｍｌ、C２H５OHを１８０ｍｌ加え、撹拌を行いながら還流下で４０分間反応させる。その後冷却し、希塩酸を注意深く添加して酸性にし、室温で一晩撹拌する。濾過して乾燥することで白色の固体を得る。その濾液を冷蔵庫に入れて固体を再び沈澱させ、クロロホルム−水を用いて抽出した後、減圧蒸留でクロロホルムを除去することで、白色固体であるＩＸ−ｂ−２を３５ｇ得た。収率は６０％、融点は９２−９４℃（文献値：９３−９５℃）であった。
【００３３】
３，４−ジメトキシフェニルブタン二酸（Ｘ−２）
化合物ＩＸ−ｂ−２に対してＸ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行い、加熱して８時間還流させ、粗生成物を水で再結晶化させた後、活性炭を用いて脱色することで、白色固体であるＸ−２を得た。収率は７５％で、融点は１７３−１７４℃（文献値：１７２−１７４℃）であった。
【００３４】
５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸（ＸＩ−２）
２５ｍｌの３つ口フラスコにＰＰＡを３０ｇ（反応体重量の１５倍）加え、機械的に撹拌しながら温度を７０℃に上昇させ、化合物Ｘ−２を２ｇ（８．４７ミリモル）加えると、反応系の色が灰色から黄色、そして暗赤色に変わり、窒素保護下７０℃で４時間反応させ、氷水の中に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した後、蒸発させることで淡黄色の固体を得た。次いで水を用いて再結晶化させることで白色固体であるＸＩ−２を１．３ｇ得た。収率は７０％で、融点は１９０−１９０．５℃（文献値：１９０−１９１℃）であった。
【００３５】
化合物ＶＩ−１及びＸ−２にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、白色固体であるＩ−５を得た。収率は３５％で、融点は１２４−１２５℃であった。
【００３６】
[実施例３]
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−６）
【００３７】
アクリル酸α−シアノ−β−（３−クロロフェニル）エチル（ＶＩＩＩ−ｂ−３）
３−クロロベンズアルデヒドを原料として、ＶＩＩＩ−ｂ−２の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、黄色の結晶であるＶＩＩＩ−ｂ−３を得た。収率はほぼ理論値で、融点は１００−１０１℃（文献値：１０１℃）であった。
【００３８】
プロピオン酸α−ジシアノ−β−（３−クロロフェニル）エチル（ＩＸ−ｂ−３）
５００ｍｌの３つ口フラスコに、化合物ＶＩＩＩ−ｂ−３を５３ｇ（０．２２５モル）、ＫＣＮが１５．５ｇ（０．２３７モル）入っている水溶液を１６ｍｌ及びエタノールを３３０ｍｌ加え、撹拌を行いながら室温で１８時間反応させる。希塩酸を注意深く加えて酸性にし、濾過を行って不溶な固体物を除去し、減圧濃縮し、クロロホルム−水を用いて抽出した後、減圧蒸留でクロロホルムを除去することで、褐色の油状物であるＩＸ−ｂ−３を３６ｇ、６２％の収率で得る。
【００３９】
３−クロロフェニルコハク酸（Ｘ−３）
化合物ＩＸ−ｂ−３にＸ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行い、加熱して８時間還流させ、粗生成物をエチルエーテル−石油エーテルで再結晶化させた後、活性炭を用いて脱色することで、融点が１５８−１６０℃（文献値：１６１−１６２℃）の白色固体であるＸ−３を７０％の収率で得る。
【００４０】
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸（ＸＩ−３）／４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸（ＸＩ−４）
化合物Ｘ−３にＸＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、ＸＩ−３とＸＩ−４の混合物を肉色の固体として得る。カラムクロマトグラフィーによる分離で、融点が１４６−１４８℃（文献値：１４８−１５１℃）の白色固体であるＸＩ−３を５０％の収率で得、かつ融点が１７１−１７４℃（文献値：１７１−１７４℃）の白色固体であるＸＩ−４も１０％の収率で得る。
【００４１】
化合物ＶＩ−１及びＸＩ−３にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１２０℃の白色固体であるＩ−６を３８％の収率で得た。
【化１０】
【００４２】
アセトンに化合物Ｉ−６を３ｇ（７．３５モル）溶解させ、氷浴の中で無水ＨＣｌガスを導入することで、白色固体が析出し、Ｉ−６・ＨＣｌを２．９ｇ得ることができた。収率は９０％、融点が２８１−２８２℃であった。
【００４３】
[実施例４]
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１２）
【００４４】
化合物ＶＩ−１及び化合物ＸＩ−４にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１３５−１３６℃の白色固体であるＩ−１２を４０％の収率で得た
【００４５】
[実施例５]
１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１３）
【００４６】
アクリル酸α−シアノ−β−（３−メトキシフェニル）エチル（ＶＩＩＩ−ｂ−４）
３−メトキシベンズアルデヒドを原料として用い、ＶＩＩＩ−ｂ−２の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、オレンジ色の油状物であるＶＩＩＩ−ｂ−４をほぼ理論値の収率で得、それを次の反応工程で直接用いることができる。
【００４７】
プロピオン酸α，β−ジシアノ−β−（３−メトキシフェニル）エチル（ＩＸ−ｂ−４）
５００ｍｌの３つ口フラスコに化合物ＶＩＩＩ−ｂ−４を６９．３ｇ（０．３モル）、ＫＣＮが２５．３５ｇ（０．３９モル）入っている水溶液を２５ｍｌ及びエタノールを４８０ｍｌ加え、撹拌を行いながら室温で１８時間反応させ、希塩酸を注意深く加えて酸性にし、冷蔵し、濾過し、乾燥させることで黄土色の固体を得た後、エタノール−水で再結晶化させ、融点が７３℃の白色固体であるＩＸ−ｂ−４を４６．４４ｇ、６０％の収率で得る。
【００４８】
３−メトキシフェニルコハク酸（Ｘ−４）
化合物ＩＸ−ｂ−４にＸ−１の調製で示した手順と同じ手順を行い、加熱して８時間還流させ、粗生成物をアセトンで再結晶化させた後、活性炭を用いて脱色することで、融点が１７４−１７５℃（文献値：１７４−１７５℃）の白色固体であるＸ−４を７８％の収率で得る。
【００４９】
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボン酸（ＸＩ−５）
化合物Ｘ−４にＸＩ−２の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１８６−１８７．５℃（文献値：１８６−１８７．５℃）の白色固体であるＸＩ−５を７５％の収率で得る。
【００５０】
化合物ＶＩ−１及びＸＩ−５にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１４３−１４４℃の白色固体であるＩ−１３を３７％の収率で得る。
【００５１】
実施例６
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１４）
【００５２】
Ｎ−［２−（４−メトキシフェネチル）−エチル］−２−クロロアセトアミド（ＩＩＩ−２）
４−メトキシフェニルエチルアミンを原料として用い、ＩＩＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が９９−１００℃（文献値：９９−１００℃）の白色結晶であるＩＩＩ−２を７２％の収率で得る。
【００５３】
塩酸１−クロロメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＶ−２）
化合物ＩＩＩ−２にＩＶ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１３８−１４１℃（文献値：１３８−１４１℃）の黄色固体であるＩＶ−２を６４％の収率で得る。
【００５４】
１−（ピロリジン−１−メチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（Ｖ−２）
化合物ＩＶ−２にＶ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、褐色がかった黄色の透明な液体であるＶ−２を得て、それを次の反応工程で直接用いる。
【００５５】
１−（ピロリジン−１−イルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＶＩ−２）
化合物Ｖ−２にＶＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、オレンジ色の油であるＶＩ−２粗生成物を６０％の収率で得て、それを次の反応工程で直接用いる。
【００５６】
化合物ＶＩ−２及びＸＩ−１にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１３５−１３６℃の白色固体であるＩ−１４を４２％の収率で得た。
【００５７】
[実施例７]
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１５）
化合物ＶＩ−２及び化合物ＸＩ−２にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１２２−１２４℃の白色固体であるＩ−１５を３９％の収率で得た。
【００５８】
[実施例８]
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１８）
化合物ＶＩ−２及びＸＩ−３にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１５１−１５３℃の白色固体であるＩ−１８を４０％の収率で得た。
【００５９】
[実施例９]
７−メトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−１９）
化合物ＶＩ−２及び化合物ＸＩ−５にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１４４−１４５℃の白色固体であるＩ−１９を３４％の収率で得た。
【００６０】
[実施例１０]
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２６）
【００６１】
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−エチル］−２−クロロアセトアミド（ＩＩＩ−３）
３，４−ジメトキシフェニルエチルアミンを原料として使用し、これにＩＩＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が９４−９５℃（文献値：９４−９５℃）の白色結晶であるＩＩＩ−３を６２％の収率で得る。
【００６２】
塩酸１−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＶ−３）
化合物ＩＩＩ−３にＩＶ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１９４−１９６℃（文献値：１９６℃）の黄色固体であるＩＶ−３を５７％の収率で得る。
【００６３】
１−（ピロリジン−１−メチル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（Ｖ−３）
化合物ＩＶ−３にＶ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、褐色がかった黄色の透明な液体であるＶ−３を得て、それを次の工程の反応で直接用いる。
【００６４】
１−（ピロリジン−１−メチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＶＩ−３）
化合物Ｖ−３にＶＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、オレンジ色の油であるＶＩ−３粗生成物を５５％の収率で得て、それを次の工程の反応で直接用いる。
【００６５】
化合物ＶＩ−３及びＸＩ−１にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１７４−１７５℃の白色固体であるＩ−２６を４２％の収率で得た。
【００６６】
[実施例１１]
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−２７）
化合物ＶＩ−３及び化合物ＸＩ−２にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１２５℃の白色固体であるＩ−２７を３３％の収率で得た。
【００６７】
[実施例１２]
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−３０）
化合物ＶＩ−３及び化合物ＸＩ−３にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１７８−１７９℃の白色固体であるＩ−３０を３５％の収率で得た。
【００６８】
[実施例１３]
６，７−ジメトキシ−１−（ピロリジン−１−メチル）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−３−ケト−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｉ−３１）
化合物ＶＩ−３及び化合物ＸＩ−５にＩ−１の調製で用いた操作と同じ操作を行うことで、融点が１９３−１９５℃の白色固体であるＩ−３１を４４％の収率で得た。
[実験実施例]
【００６９】
[実験実施例１：放射性リガンドと受容体の結合試験]
実験用試験管を全結合管と非特異的結合管に分け、競合リガンドをいろいろな濃度で加えておいたサンプル管を数グループ準備する。全結合管には発現した膜受容体蛋白質を２０μｇに相当する量で加え、かつ［３Ｈ］ジプレノルフィン（０．５ｎＭ）（１．４４Ｐｂｑ／モル、広域スペクトルのオピオイド拮抗薬、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加え、相当する非特異的結合管には更に１μＭのナロキソン（広域スペクトルのオピオイド拮抗薬、Ｓｉｇｍａ）も加え、サンプル管には評価する化合物をいろいろな濃度で加え、最終体積を５０ｍＭのＴｒｉｓ（Ａｍｒｅｓｃｏ）−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で１００μｌに調整する。インキュベーションを３０℃で３０分間実施した後、各試験管を氷水の中に入れることで反応を停止させる。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅサンプル収集装置及びＧＦ／（Ｗｈａｔｍａｎ）ガラス繊維濾紙を用いて、減圧濾過を実施する。５０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を４ｍｌずつ用いて該濾紙を３回洗浄した後乾燥させ、０．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆｆ管に入れた後、親油性のシンチレーション液（上海▲試剤▼一厂）を０．５ｍｌ加える。Ｂｅｃｋｍａｎ ＬＳ ６５００多機能液体シンチレーションカウンターで放射能の強度を測定し、下記の計算式に基づいて阻害率を計算する。各濃度毎に管を3本用意し、それぞれの管を別々に３−４回実験した。
計算方法
ＩＣ５０値を、ソフトウエアＰｒｉｓｍ４．０を用いて計算する。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ） （［Ｌ］は添加した標識付きリガンドの濃度であり、Ｋｄは放射性リガンドの平衡解離定数である。）
【００７０】
一部の化合物が示した薬理学的試験の結果は下記の通りである。
[本発明の一部の化合物とκ−受容体の競合結合実験データ]
【表１】
【００７１】
[本発明の一部の化合物とκ−オピオイド受容体の親和性（Ｋｉ）及び競合結合（ＩＣ５０）値]
【表２】
【００７２】
[本発明の一部の化合物とμ−オピオイド受容体の親和性（Ｋｉ）及び競合結合（ＩＣ５０）値及び受容体選択率μＫｉ／κＫｉ値]
【表３】
【００７３】
[実験実施例２：鎮痛試験でマウスを用いたホットプレート方法及びライジング方法]
主題化合物が示す鎮痛効力の測定を、マウスホットプレート方法及びマウスライジング方法（徐叔云 編≪▲薬▼理▲実験▼方法学≫第二版、人民▲衛▼生出版社、１９９１年）を用いて実施した。
【００７４】
マウスホットプレート方法：
１．材料：
実験動物：昆明マウス（メス、１８−２２ｇ）
２．方法：
（１）正常なマウスの選択：試験室の温度を約２２℃に制御し、痛み閾値検出器のホットプレートの温度を５５℃に調整し、マウスをホットプレート上に置いた時からマウスが後ろ足をなめ始める時までの時間を痛み閾値として記録し、この試験を２０分の間隔で２回繰り返し、そして平均痛み閾値が３０秒以下のマウスを適格なマウスとした。
（２）実験マウス：上記の適格なマウスを無作為にそれぞれ１０匹のマウスから成る群に分けて、それらに皮下注射する。
各群のマウスに、薬剤投与後５、１５、３０、５及び６０分後にそれぞれ痛みの反応時間を１回測定し、反応まで１分以上場合を有効であるとした。
【００７５】
マウスライジング法：
Ｉ−６を皮下注射で投与し、その３０分後に０．６％の酢酸溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与し、１５分以内にライジング症状が現出したマウスの数を記録した。
３．実験結果
モルヒネと比較して、化合物Ｉ−１及びＩ−６は強力な鎮痛効果を有した。マウスホットプレート方法及びマウスライジング方法で示した鎮痛活性を表４に示す。
【００７６】
[化合物Ｉ−１及び化合物Ｉ−６の鎮痛実験結果]
【表４】
【００７７】
[実験実施例３：化合物Ｉ−６の急性毒性試験]
１．実験方法
徐叔云 編≪▲薬▼理▲実験▼方法学≫第二版（人民▲衛▼生出版社、１９９１年）、秦伯益 著≪新▲薬評価▼概▲論▼≫（人民▲衛▼生出版社、１９９９年、第二版）に基づいて、化合物Ｉ−６の急性毒性を測定した。
昆明マウス（体重１８−２２ｇ、メスは６週齢、オスは４−５週齢）を準備し、それぞれマウス２０匹ずつ（メスとオス半数ずつ）の群に無作為に分ける。これらのマウスに、投与前１−２日間、順応飼育を受けさせる。化合物Ｉ−６を、それぞれ６０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの量の４つの投薬群に腹腔内投与する。投与後のマウスに通常通り餌を与え、各群の状態例えば飲水、食餌、排泄、活動及び毛の色等を毎日観察し、体重を１日置きに測定し、このような観察を２週間継続する。
２．実験結果
この試験の結果により、腹腔内投与を３０ｍｇ／ｋｇの量で行ってもマウスの飲水、食餌、排泄、活動及び毛の色には全く影響を及ぼさないことが判明した。化合物Ｉ−６のＬＤ５０値は４０．１４７（３６．８０５−４３．７９２）ｍｇ／ｋｇであった。
【００７８】
[実験実施例４：化合物Ｉ−６の鎮痛耐性試験]
１．実験方法
実験対象にはオスの昆明マウス（１８−２０ｇ）を用い、生理食塩水群、モルヒネ群及びＩ−６群に分ける。
投与方法：
生理食塩水群：各マウスに０．２ｍＬ皮下投与
モルヒネ群：１−３日目には、７ｍｇ／ｋｇ皮下注射
４−７日目には、１０ｍｇ／ｋｇ皮下注射
８−９日目には、１５ｍｇ／ｋｇ皮下注射
Ｉ−６群： １−９日目に、２５μｇ／ｋｇ皮下注射
マウスホットプレート法で評価することとし、投与を９日間継続して、投与前と投与後の鎮痛効果を毎日測定した。３日間の継続投与によって、鎮痛効果が減弱した場合には薬剤の濃度を高くし、鎮痛効果に変化がなかった場合は薬剤の濃度を変化させない。
２．実験結果
化合物Ｉ−６は、マウスによる試験において、モルヒネと比較して有意に薬剤耐性の発現が抑制されていた。結果を下記図に示すように、モルヒネでは２日目から鎮痛効果が減弱し、３日目には７ｍｇ／ｋｇでの有意な鎮痛効果がなくなった。そのため鎮痛効果を回復させるため、モルヒネ投与量を増やす必要があった。一方、化合物Ｉ−６はそのような現象を全く示さなかった。結果を図１に示す。
【００７９】
[実験実施例５：化合物Ｉ−６長期投与後の身体的依存性試験]
１．実験方法：
実験対象にはオスの昆明マウス（１８−２０ｇ）を用い、生理食塩水群、モルヒネ群及びＩ−６群に分ける。
投与方法：
生理食塩水群：各マウスに、０．２ｍＬの皮下注射投与を１０日間連続して実施した。
モルヒネ群：1日２回８時間の投与間隔をあけた皮下注射を毎日１０日間行った。投与量は２０、４０、６０、８０、１００ｍｇ／ｋｇと漸増させながら、５回目の注射からは１００ｍｇ／ｋｇを１０日目まで維持した。
Ｉ−６群：1日２回８時間の投与間隔をあけた皮下注射を毎日１０日間行った。投与量は５０、１００、１５０、２００、３００μｇ／ｋｇと漸増させながら、５回目の注射からは１００ｍｇ／ｋｇを１０日目まで維持した。
１０日目の最終投与を行ってから２時間後に、各群にナロキソンを３ｍｇ／ｋｇの量で腹腔内投与し、ナロキソン投与から２０分間の跳躍回数及び体重減少を観察した。
２．実験結果
ナロキソン誘導によるモルヒネの身体的依存を示すマウスの跳躍回数及び体重減少を比較することにより、化合物Ｉ−６は連続投与後にモルヒネ様の身体的依存を引き起こさないことが分かった。図２及び図３に示すように、Ｉ−６を１０日間連続投与したマウスでは、ナロキソン３ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与後の跳躍試験及び体重減少は、生理食塩水群と同様の結果を示した。
【００８０】
[実験実施例６：モルヒネによって引き起こされた身体的依存の、化合物Ｉ−６に対する影響試験]
１．実験方法：
実験対象にはオスの昆明マウス（１８−２０ｇ）を用い、生理食塩水群、モルヒネ群及びＩ−６＋モルヒネ群に分ける。
投与方法：
生理食塩水群：各マウスに０．２ｍＬの皮下注射投与を１０日間連続して実施した。
モルヒネ群：1日２回８時間の投与間隔をあけた皮下注射を毎日１０日間行った。投与量は２０、４０、６０、８０、１００ｍｇ／ｋｇと漸増させながら、５回目の注射からは１００ｍｇ／ｋｇを１０日目まで維持した。
Ｉ−６＋モルヒネ群：1日２回８時間の投与間隔をあけた皮下注射によるモルヒネ投与を毎日１０日間行った。投与量は２０、４０、６０、８０、１００ｍｇ／ｋｇと漸増させながら、５回目の注射からは１００ｍｇ／ｋｇを１０日目まで維持した。毎日のモルヒネ投与の１０分前に、予めＩ−６を３００μｇ／ｋｇ腹腔内投与していた。
１０日目の最終投与を行ってから２時間後に、各群にナロキソンを３ｍｇ／ｋｇの量で腹腔内投与し、ナロキソン投与から２０分間の跳躍回数及び体重減少を観察した。
２．実験結果
この結果により、化合物Ｉ−６はモルヒネによって引き起こされる身体的依存に対する拮抗作用を有することが分かる。ナロキソン誘導後のマウスの跳躍回数を指標として用いた。モルヒネを投与する１０分前に予め化合物Ｉ−６を３００μｇ／ｋｇ毎日腹腔内投与することにより、ナロキソン誘導マウスの跳躍回数を有意に減少させることができた。その結果を図４に示す。
なお、実験実施例における化合物の符号は、製造実施例における化合物の符号と同じである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【化１１】
［式中、Ｒ１は、
【化１２】
を表し、
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ５またはＮＲ６Ｒ７を表すか、あるいは一緒になって５，６−メチレンジオキシ、６，７−メチレンジオキシまたは７，８−メチレンジオキシを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ５、ＮＲ８Ｒ９を表すか、あるいは一緒になって４，５−メチレンジオキシ、５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシを形成しており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びアリルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びアリルを表す。]
【請求項２】
Ｒ１が
【化１３】
を表し、
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシを表すか、あるいは一緒になって５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノを表すか、あるいは一緒になって４，５−メチレンジオキシ、５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化１４】
を表し、Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシを表し、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化１５】
を表し、Ｒ２がＨ、Ｒ３がＨ、Ｒ４がＣｌを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記製薬学的に許容される塩が、前記一般式Ｉで表される化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、炭酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、マレイン酸、メチルスルホン酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはアルギニンなどの酸から生じさせた酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
【化１６】
式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＸＩ）で表される化合物とを、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドから選択した縮合剤及び４−ジメチルアミノピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールから選択した触媒の存在下で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドから選択した溶媒中で反応させることで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることからなる方法。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効な量で含有し、かつ製薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項８】
κ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患の治療または予防のための薬剤を製造するための、請求項１−５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
κ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患の治療または予防のための前記薬剤が、鎮痛、消炎鎮痛、抗痛覚過敏及び陣痛治療用の薬剤、または抗けいれん治療、抗高血圧、神経保護及びＨＩＶ感染治療の目的で用いられる薬剤、またはコカイン及びモルヒネ中毒の離脱で用いられる薬剤、または水利尿薬またはかゆみ止め薬として用いられる薬剤から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
κ−オピオイド受容体作動薬に関連した前記疾患が、手術または癌による痛みである、請求項９に記載の使用。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【化１１】
［式中、Ｒ１は、
【化１２】
を表し、
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ５またはＮＲ６Ｒ７を表すか、あるいは一緒になって５，６−メチレンジオキシ、６，７−メチレンジオキシまたは７，８−メチレンジオキシを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ５、ＮＲ８Ｒ９を表すか、あるいは一緒になって４，５−メチレンジオキシ、５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシを形成しており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びアリルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びアリルを表す。]
【請求項２】
Ｒ１が
【化１３】
を表し、
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシを表すか、あるいは一緒になって５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノを表すか、あるいは一緒になって４，５−メチレンジオキシ、５，６−メチレンジオキシまたは６，７−メチレンジオキシを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化１４】
を表し、Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシを表し、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化１５】
を表し、Ｒ２がＨ、Ｒ３がＨ、Ｒ４がＣｌを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記製薬学的に許容される塩が、前記一般式Ｉで表される化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、炭酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、マレイン酸、メチルスルホン酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはアルギニンなどの酸から生じさせた酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
【化１６】
式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＸＩ）で表される化合物とを、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドから選択した縮合剤及び４−ジメチルアミノピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールから選択した触媒の存在下で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドから選択した溶媒中で反応させることで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることからなる方法。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効な量で含有し、かつ製薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項８】
κ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患の治療または予防のための薬剤を製造するための、請求項１−５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
κ−オピオイド受容体作動薬に関連した疾患の治療または予防のための前記薬剤が、鎮痛、消炎鎮痛、抗痛覚過敏及び陣痛治療用の薬剤、または抗けいれん治療、抗高血圧、神経保護及びＨＩＶ感染治療の目的で用いられる薬剤、またはコカイン及びモルヒネ中毒の離脱で用いられる薬剤、または水利尿薬またはかゆみ止め薬として用いられる薬剤から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
κ−オピオイド受容体作動薬に関連した前記疾患が、手術または癌による痛みである、請求項９に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００９−５４２７３１（Ｐ２００９−５４２７３１Ａ）
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１８７０５（Ｐ２００９−５１８７０５）
【出願日】平成１９年７月１０日（２００７．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００７／００２１１５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００９２１５
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（５０９０１１７４３）チャイナ ファーマシューティカル ユニバーシティ (2)
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＮＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
【住所又は居所原語表記】２４， Ｔｏｎｇ Ｊｉａ Ｘｉａｎｇ Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９ （ＣＮ）
【出願人】（５０９０１１７６５）シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンスィズ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ，ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
【住所又は居所原語表記】５５５ Ｚｕ Ｃｈｏｎｇ Ｚｈｉ Ｒｏａｄ Ｚｈａｎｇ Ｊｉａｎｇ Ｈｉ−Ｔｅｃｈ Ｐａｒｋ Ｐｕｄｏｎｇ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ （ＣＮ）
【出願人】（５０９０１１５４７）ヤンツー リバー ファーマシューティカル グループ シーオー．，エルティーディ． (1)
【氏名又は名称原語表記】ＹＡＮＧＴＺＥ ＲＩＶＥＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＧＲＯＵＰ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】１ Ｓｏｕｔｈ Ｙａｎｇｔｚｅ Ｒｉｖｅｒ Ｒｏａｄ Ｔａｉｚｈｏｕ Ｊｉａｎｇｓｕ ２２５３２１ （ＣＮ）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月１０日（２００７．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００７／００２１１５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００９２１５
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（５０９０１１７４３）チャイナ ファーマシューティカル ユニバーシティ (2)
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＮＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
【住所又は居所原語表記】２４， Ｔｏｎｇ Ｊｉａ Ｘｉａｎｇ Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９ （ＣＮ）
【出願人】（５０９０１１７６５）シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンスィズ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ，ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
【住所又は居所原語表記】５５５ Ｚｕ Ｃｈｏｎｇ Ｚｈｉ Ｒｏａｄ Ｚｈａｎｇ Ｊｉａｎｇ Ｈｉ−Ｔｅｃｈ Ｐａｒｋ Ｐｕｄｏｎｇ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ （ＣＮ）
【出願人】（５０９０１１５４７）ヤンツー リバー ファーマシューティカル グループ シーオー．，エルティーディ． (1)
【氏名又は名称原語表記】ＹＡＮＧＴＺＥ ＲＩＶＥＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＧＲＯＵＰ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】１ Ｓｏｕｔｈ Ｙａｎｇｔｚｅ Ｒｉｖｅｒ Ｒｏａｄ Ｔａｉｚｈｏｕ Ｊｉａｎｇｓｕ ２２５３２１ （ＣＮ）
【Ｆターム（参考）】
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