デルモピノールとその誘導体の製造方法
デルモピノール（３−（４−プロピルヘプチル）−４−モルホリンエタノール）またはデルモピノール誘導体、もしくはその薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を含む溶媒和物の製造方法であって、オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリンとグリニャール試薬とを反応させることを含み、かつ必要に応じ、前記デルモピノール（もしくはデルモピノール誘導体）の遊離塩基を薬学的に許容可能な塩に変換することをさらに含む該方法。前記オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリンおよび前記グリニャール試薬は、前記製造方法において中間体として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デルモピノールまたはデルモピノール誘導体の製造方法、および該製造方法において有効な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
デルモピノールは、３−（４−プロピルヘプチル）−４−モルホリンエタノール（ＣＡＳ Ｎｏ ７９８７４−７６−３）の国際一般名称（ＩＮＮ）である。デルモピノール塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ ９８０９２−９２−３）は、歯肉炎の治療に使用されることを目的としている。デルモピノール塩酸塩の構造は、下記化学式に示すとおりである。
【化１０】
【０００３】
デルモピノールおよびデルモピノール塩類の種々の製造方法については、当技術分野において周知である。欧州公開公報第０３８７８５号には、当該化合物を製造するためのいくつかの製造方法が記載されている。欧州公開公報第０３８７８５号には、３位置換モルホリンのアルキル化、置換ビス（ハロエチル）エーテルもしくは置換ジエチレングルコール二硫酸塩を用いた１級アミンのジアルキル化、ジケトモルホリンの還元、またはモルホロンのＮ−置換基のヒドロキシエチル基への変換による、デルモピノールの調製が開示されている。欧州公開公報第０４２６８２６号には、モルホリン−イソ−オキサゾリジンを得るためのモルホリン酸化物からの付加環化、還元的開環、およびそれに続く側鎖中の官能基の変換と、デルモピノールを取得するための最終的な窒素のアルキル化とからなる、デルモピノールの製造方法が記載されている。
【０００４】
前記の周知のデルモピノール製造方法では、長い時間がかかるうえ、きわめて毒性の強い試薬を使用しなくてはならないため、その産業的開発が困難かつ費用が嵩む。そのため、デルモピノールを製造するための新規な方法の提供が、強く望まれている。
【特許文献１】欧州公開公報第０３８７８５号
【特許文献２】欧州公開公報第０４２６８２６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリン化合物とグリニャール化合物との反応によって起こる短時間の収束的合成により、デルモピノールおよびデルモピノール誘導体を得ることが可能であるという驚くべき知見に基づいてなされたものである。
【０００６】
本発明の第一の態様によれば、下記化学式（Ｉ）で表される化合物、薬学的に許容可能なその塩、または水和物を含むその溶媒和物の製造工程は、下記化学式（ＩＩ）で表される化合物と下記化学式（ＩＩＩ）で表されるグリニャール化合物とを反応させる工程を含み、かつ必要に応じ、得られた化学式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基を薬学的に許容可能な塩へ変換する工程をさらに含む。
【化１１】
【化１２】
式（Ｉ）中、Ｒ1は、アルキル部位もしくはアリール部位であり、式（ＩＩＩ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｒ1は、アルキル部位もしくはアリール部位である。
【０００７】
本発明の発明者らは、高い収率と純度で製造を進めることができる、市販のジエタノールアミンを出発材料とした、新規のオキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリン（ＩＩ）の効率的な製造方法も見いだした。したがって、本発明の第二の態様は、既知の４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン−３−オンを得るジエタノールアミンと（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルハロアセテートとの反応、それに次ぐ、オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリンを得るための還元反応からなる、オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリンの製造方法を提供する。これらの二つの工程をワンポット反応において組み合わせて、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン−３−オンの単離を回避することもできる。
【０００８】
【化１３】
本発明の第三の態様によれば、特定のグリニャール化合物（ＩＩＩＡ）の製造は、１−ハロ−４−プロピルヘプタンをマグネシウムで処理することによって行われる。
【０００９】
本発明の第四の態様によれば、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＡ）が提供される。これらの化合物は、下記化学式（ＩＡ）で表される化合物を生産するための中間体として有用である。
【化１４】
【００１０】
本発明の第五の態様によれば、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）は、化学式（Ｉ）で表される化合物の製造に使用される。
【００１１】
本発明の方法は、デルモピノール、デルモピノール誘導体類および／またはその薬学的に許容可能な塩類を工業規模で製造するための簡便かつ効率的な代替法である。該方法は、短時間の収束的合成であること、有毒試薬や可燃性試薬の使用を回避していること、穏やかな反応条件を用いること、および高い収率と高い純度でデルモピノールを取得できることなどの点で、有利な方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、下記化学式（Ｉ）で表される化合物が製造される。
【化１５】
化学式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ1はアルキル部位もしくはアリール部位である。このアルキル部位もしくはアリール部位は、直鎖または分岐鎖のいずれでもよく、さらに置換されていても（すなわち、炭素骨格に炭素以外の原子を含んでいても）よい。本明細書で使用される、「アルキル」と「アリール」という用語は、本技術分野における通常の該用語の意味で解釈される。前記アルキル基部位もしくはアリール部位は、好ましくは１〜３０個の炭素原子を有し、より好ましくは、たとえば６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子など、２〜２０個の炭素原子を有する。化学式（Ｉ）で表される化合物類は、Ｒ1基が、１−プロピル基、ベンジル基、１−オクチル基、１−ヘプチル基、１−（２−エチル）ヘキシル基もしくは１−（２−プロピル）ヘキシル基となるよう調製されている。これらの化合物類の調製については、実施例６〜１１に記載されている。
【００１３】
化学式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは下記化学式（ＩＡ）で表されるデルモピノールである。デルモピノールにおいて、Ｒ1は、４−プロピルヘプチル鎖である。
【化１６】
【００１４】
本発明によれば、化学式（Ｉ）で表される化合物は、オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリン（ＩＩ）と、グリニャール化合物（ＩＩＩ）との反応により得られる。式（Ｉ）中、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｒ1は、上記に定義されたアルキル部位もしくはアリール部位であり、もっとも好ましくは４−プロピルヘプチル鎖である。化学式（ＩＩＩ）で表される好ましい化合物は、下記化学式（ＩＩＩＡ）で表されるような、Ｒ1が４−プロピルヘプチル鎖である化合物である。
【化１７】
【００１５】
もっとも好ましくは、化学式（ＩＩＩ）で表される化合物は、４−プロピルヘプチルマグネシウムブロミドである。本明細書で使用される「グリニャール化合物」という用語は、本技術分野における通常の該用語の意味、すなわち有機マグネシウム化合物を表す。
【００１６】
誤解を避けるため、化学式（Ｉ）で表される化合物は、化学式（ＩＩ）で表される化合物と、化学式（ＩＩＩ）で表されるグリニャール化合物との反応により調製される。この一般的反応の好ましい実施形態は、化学式（ＩＩ）で表される化合物と化学式（ＩＩＩＡ）で表される好ましいグリニャール化合物とを反応させることによる、化学式（ＩＩＩＡ）で表されるデルモピノールの製造工程を含む。
【００１７】
グリニャール化合物（ＩＩＩＡ）の精製ならびに、それに続くオキサゾリジン（ＩＩ）との反応は、エーテル類（Ｃ4−Ｃ12）、該エーテル類と（Ｃ5−Ｃ8）脂肪族炭化水素、もしくは該エーテル類と（Ｃ6−Ｃ8）芳香族炭化水素との混合液などの好適な溶媒中で行われる。好ましくは、該溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、および、下記混合液からなる群から選択される：テトラヒドロフラン−トルエン、テトラヒドロフラン−キシレン、メチルテトラヒドロフラン−トルエン、メチルテトラヒドロフラン−キシレン、ジブチルエーテル−キシレン、ジブチルエーテル−トルエン。
【００１８】
本発明の方法により得られる、化学式（Ｉ）で表される化合物、たとえばデルモピノールは、薬学的に許容可能な塩、好ましくは塩酸塩に、また、デルモピノール塩類は、デルモピノールに、本技術分野において記載されている既知の方法でそれぞれ変換されてもよい。一例として、デルモピノール塩酸塩は、任意の好適な溶媒中での塩酸との反応により、デルモピノールから調製できる。好適な溶媒の例としては、たとえば、トルエン、キシレン、メチルイソブチルケトン、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルアセテート、および、それらの混合液などが挙げられる。
【００１９】
化学式（ＩＩ）で表される化合物は、２段階反応もしくはワンポット反応で実施可能な、手順Ｉにまとめられている工程によって得られる。本明細書で使用される「ワンポット反応」という用語は、本技術分野における通常の該用語の意味、すなわち、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）の少なくとも一部が化合物（ＩＶ）に、続いて化合物（ＩＩ）に、中間体を単離することなく変換され、単一の反応容器内で化合物（ＩＩ）が製造されるものとして解釈すべきである。
【００２０】
ワンポット反応に対する代替法は、２段階反応であり、第一段階において化学式（ＩＶ）で表される化合物が生産され、第二段階において化合物（ＩＶ）の化合物（ＩＩ）への変換が別途に行われる。
【００２１】
手順１：
【化１８】
【００２２】
化学式（ＶＩ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルラジカルである。好ましくは、化学式（ＶＩ）で表される化合物は、クロロ酢酸メチルである。
【００２３】
ジエタノールアミン（Ｖ）と、化学式（ＶＩ）で表されるハロアセテートとの反応は、好適な塩基と好適な溶媒との存在下で実施することが好ましい。好適な塩基の例としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いたときに、最適な結果が得られる。好適な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、キシレン、トルエンもしくはジブチルエーテルである。
【００２４】
ジエタノールアミン（Ｖ）とハロアセテート（ＶＩ）との反応は、室温と、使用される溶媒の環流温度との間の温度で行うことができる。好ましくは、該反応は、低温におけるジエタノールアミンアルコキシドの不溶性によって未精製混合液が高粘度になるのを避けるため、高温（すなわち、溶媒の環流温度よりやや低い温度、たとえば、環流温度の５０％以上、好ましくは環流温度の６０％、７０％、８０％もしくは９０％の温度）で行われる。化合物（ＩＶ）は、油分として反応溶剤から高い収率で単離され、次の段階において精製処理を行わずに使用できる。必要に応じて、化合物（ＩＶ）は、蒸留により精製され得る。
【００２５】
３−モルホリノン（ＩＶ）も、文献（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 １９９６、 Ｖｏｌ．４９、 ｐｐ．１２３５−１２４２）に記載されている工程で調製することができる。ただし、この工程は、過剰なアシル化試薬を使用し、不安定な中間体を経由し、収率は低い。
【００２６】
オキサゾリジン（ＩＩ）を得るための３−モルホリノン（ＩＶ）の還元は、還元剤を使用して行われる。還元剤の例としては、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ビスエトキシアルミニウムナトリウムなどがあげられる。好ましい還元剤は、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。還元反応は、トルエンもしくはキシレンなどの（Ｃ6−Ｃ8）芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジエチレングリコールジブチルエーテルなどのエーテル類（Ｃ4−Ｃ12）から選択された溶媒中で行われる。
【００２７】
化学式ＩＩで表される化合物を製造する工程がワンポット反応で行われる場合には、還元剤を添加する前に、ジエタノールアミンと化学式（ＶＩ）で表される化合物との反応時に生じるアルコール類を蒸留することが好ましい。
【００２８】
化学式（ＩＩＩ）で表される化合物は、ハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アリールをマグネシウムと反応させることによって製造可能である。ハロゲン化物は、末端もしくは２位に位置していることが好ましい。好ましい実施形態では、手順ＩＩに示されているように、化学式（ＩＩＩＡ）で表される化合物は、ＸがＣｌ、ＢｒおよびＩから選択されたハロゲンである化学式（ＩＩ）で表される化合物をマグネシウムで処理することによって先に調製される。グリニャール化合物の形成には、エーテル類（Ｃ4−Ｃ12）、該エーテルと（Ｃ5−Ｃ8）脂肪族炭化水素との混合液、もしくは該エーテルと（Ｃ6−Ｃ8）芳香族炭化水素との混合液のような、グリニャール反応に好適な溶媒を使用することができる。化学式（ＩＩＩ）で表されるグリニャール化合物は単離されず、溶液中で使用される。前記グリニャール化合物の形成は、マグネシウムの消失、および、茶色味がかった溶液の色により容易に検知できる。
手順ＩＩ
【化１９】
【００２９】
化学式（ＶＩＩ）で表される化合物は、化学式（ＶＩＩＩ）で表される対応するヒドロキシ化合物から、ハロゲン化反応によって調製される。
【化２０】
【００３０】
好ましくは、化学式（ＶＩＩ）で表される化合物において、Ｘは臭素であり、化合物（ＶＩＩＩ）を臭化水素酸溶液により臭素化反応させて得られることが好ましい。化学式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、本明細書にその内容が援用される、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、１９６６、ｖｏｌ．６９３、ｐ．９０に記載されている方法によって調製することができる。
【００３１】
本明細書の説明および請求項を通じて、「含む」という用語および、「含んでいる」などの前記用語の変形語は、他の技術的特徴、添加剤、成分もしくは工程を除外することを意図していない。本発明のさらなる目的、利点および特徴は、本明細書の記載の検討によって当業者に明白となり、また本発明の実施により習得されるであろう。
【００３２】
以下の実施例は、例として取り上げたにすぎず、本発明を制限することを意図してはいない。
【実施例】
【００３３】
実施例１：４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン（ＩＶ）の製造
【化２１】
１４４０ｍｌのトルエンに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７６ｇ、１．１当量）を添加した。前記懸濁液を７５℃まで加熱し、白色の固形物が完全に溶解するまで、３０分間保持した。該温度で、ジエタノールアミン（１５０ｇ、１当量）をゆっくりと添加した。濃い黄白色の懸濁液を、３０分間、激しく撹拌したまま維持し、クロロ酢酸メチル（１６３ｇ、１．０５当量）をゆっくりと添加した。該溶液を、同じ温度で２時間保った。温かい該混合液に、メタノール（６００ｍｌ）を添加し、室温で冷却し、塩類を濾過し、有機層を濃縮して乾燥させた。化合物（ＩＶ）は、オレンジ色の油分（２０４ｇ、９８％）として得られ、高真空下で蒸留して、高純度の無色の油分（８０％、ｂｐ５ １８０℃）を得た。ＩＲ（フィルム）（ｎ ｃｍ−１）：３４１０、２９３４、２８７４、１６３３、１５０１、１３５０、１１４１。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：１４５（Ｍ＋．、１２）、１１４（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、１００）、８６（Ｍ−ＮＣ２Ｈ４ＯＨ、６５）、７４（Ｍ−７１、７）、５６（Ｍ−８９、４１）、４２（Ｍ−１０３、４４）。
【００３４】
実施例２：オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリン（ＩＩ）の製造
【化２２】
トルエン（１４５０ｍｌ）中に３−モルホリノン（ＩＶ）（２０７ｇ、１当量）を含有する溶液に、Ｖｉｔｒｉｄｅ溶液（４１２ｇ、２当量、トルエン中７０％）を、室温でゆっくりと添加した。該温度で１５分間、反応を維持した。混合液を室温に保ちながら、５０％の水酸化ナトリウム水溶液（３６０ｇ、３．１５当量）をゆっくりと添加した。該混合液を５０〜６０℃に温め、同じ温度において、トルエン（９２４ｍｌ）を用いて水層を分離、抽出した。両有機層をともに濃縮して、乾燥させた。オキサゾリジン（ＩＩ）（１５４．５ｇ、８４％）は、茶色味がかった油分として得られ、該油分を蒸留して高純度の無色の油分（６５ｇ、ｂｐ２ ８０℃）を得た。ＩＲ（フィルム）、（ｎ ｃｍ−１）：２８６５、１６７６、１４５７、１２９７、１１１３、１０４６。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：１２９（Ｍ＋．、５０）、９９（Ｍ−ＣＨ２Ｏ、１００）、９８（Ｍ−ＣＨ３Ｏ、９０）、８４（Ｍ−Ｃ２Ｈ５Ｏ、１０）、７１（Ｍ−Ｃ３Ｈ６Ｏ、５１）、５６（Ｍ−７３、３７）、４２（Ｍ−８７、４７）、４１（Ｍ−８８、６５）。
【００３５】
実施例３：ジエタノールアミンを出発材料とした、ワンポット反応でのオキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリン（ＩＩ）の製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７６ｇ、１．１当量）を１４４０ｍｌのトルエンに添加した。この懸濁液を７５℃まで加熱し、白色の固形物が完全に溶解するまで、３０分間保持した。この温度で、ジエタノールアミン（１５０ｇ、１当量）をゆっくりと添加した。濃い黄白色の懸濁液を、３０分間、激しく撹拌したまま保持し、クロロ酢酸メチル（１６３ｇ、１．０５当量）をゆっくりと添加した。この溶液を、２時間、同じ温度で保持した。反応混合液を３０℃で冷却し、ビトリド溶液（４１２ｇ、２当量、トルエン中７０％）を室温でゆっくりと添加した。この温度で、３０分間、反応を維持した。該混合液を室温に保ちながら、５０％の水酸化ナトリウム水溶液（３６０ｇ、３．１５当量）をゆっくりと添加した。該混合液を５０℃まで温め、同じ温度において、トルエン（９２４ｍｌ）を用いて水層を分離、抽出した。両有機層をともに濃縮し、乾燥させた。オキサゾリジン（１４７ｇ、８０％）を、茶色味がかった油分として得た。
【００３６】
実施例４：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−プロピルヘプチル）モルホリン（ＩＡ）の生産
【化２３】
２４ｍｌのトルエンおよび１８ｍｌのテトラヒドロフラン中に１．３ｇのマグネシウム（１当量）を含有する懸濁液に、少量のヨウ素の結晶を添加した。この混合液を６４℃で加熱し、反応における発熱を制御しながら、１２ｇの１−ブロモ−４−プロピルヘプタン（ＶＩＩ）（１当量）をゆっくりと添加した。該混合液を、２時間、同じ温度に保ち、室温で冷却したのち、化合物（ＩＩＩ）の溶液を得た。７ｍｌのトルエン中にオキサゾリジン（ＩＩ）７ｇ（１当量）を含有する溶液を、事前に調製しておいたグリニャール化合物（ＩＩＩ）に室温で３０分間後に添加した。５０ｍｌのトルエンと５０ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液とを添加し、生成された混合液を４０℃で撹拌して塩類を完全に溶解させて、二相混合液を取得した。有機層を４０℃で分離した。水層は、４０℃で、５０ｍｌのトルエンを用いて抽出した。有機層をともに濃縮して、乾燥させ、８．８ｇの４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−プロピルヘプチル）モルホリンを、オレンジ色の油分として取得した。ＩＲ（フィルム）、（ｎ ｃｍ−１）：３４４６、２９５１、２９２５、２８５９、１６２８、１４５８、１１２８、１０４８。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２７１（Ｍ＋．、１）、２７０（Ｍ−Ｈ、１）、２４０（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、４６）、１３０（Ｍ−１４１、１００）、１００（Ｍ−１７１、２９）。
【００３７】
実施例５：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−プロピルヘプチル）モルホリン塩酸塩の製造
【化２４】
２２ｍｌのメチルイソブチルケトン中に７．４ｇの未精製４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−プロピルヘプチル）モルホリンを含有する溶液に、室温で濃塩酸（２．７ｇ、１当量）を添加した。該溶液を６０℃で濃縮して乾燥させた。油分を、２１ｍｌのメチルイソブチルケトン中に再度溶解し、該溶液に種結晶導入し（ｓｅｅｄｅｄ）、０℃で２時間撹拌した。白色の固形物を濾過し、２０ｍｌの冷メチルイソブチルケトンで洗浄し、乾燥させて５．９ｇの４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−プロピルヘプチル）モルホリン塩酸塩（デルモピノール塩酸塩）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）、（ｄ ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ、ｍ、Ｈ１５）、１．２−１．４（１３Ｈ、ｍ）、１．８−２．０（２Ｈ、ｍ）、２．８−３．４（５Ｈ、ｍ）、３．４−４．４（６Ｈ、ｍ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）、（ｄ ｐｐｍ）：１４．２６（Ｃ１５）、１９．４７、１９．５２（Ｃ１４）、２２．８７（Ｃ１０）、２７．１１（Ｃ９）、３３．２５（Ｃ１１）、３５．５４、３５．６２（Ｃ１３）、３６．５９（Ｃ１２）、４９．２５（Ｃ５）、５３．２０（Ｃ７）、５５．９３（Ｃ３）、５７．０８、５９．８９（Ｃ８）、６３．１、６３．２、６５．０（Ｃ６）、６７．７（Ｃ２）。
【００３８】
実施例６：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−プロピルモルホリン（ＩＢ）の合成
【化２５】
４３ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を、２１５ｍｌのＴＨＦに溶解させた。室温で、ＴＨＦ（１７２ｇ、１当量）中にｎ−プロピルマグネシウムクロライドを２０％含有する溶液をゆっくりと添加した。該混合液を、１５分間撹拌した。混合液を真空圧下で濃縮して乾燥させ、１００ｍｌのトルエンと６４ｇの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、得られた混合液を、塩類が完全に溶解するまで室温で撹拌し、二相混合液を得た。有機層を分離し、水層は、室温で、２６５ｍｌのトルエンを用いて抽出した。有機層をともに濃縮して乾燥させ、オレンジ色の油様の４−（２−ヒドロキシエチル）−３−プロピルモルホリン３３．４ｇを得、さらにシリカゲル中でカラムクロマトグラフィーを行ってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９９／１／１）混合液で溶出して精製し、無色の油分として上記の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）、（ｄ ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ１１）、１．３６（４Ｈ、ｍ、Ｈ９／Ｈ１０）、２．３６（３Ｈ、ｍ、Ｈ３／Ｈ７）、２．８２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１＝１２．３、Ｊ２＝４．９、Ｊ３＝３．０Ｈｚ、Ｈ５）、２．９４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１＝１２．３、Ｊ２＝７．８、Ｊ３＝４．８Ｈｚ、Ｈ５）、３．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝１１．２、Ｊ２＝６．９Ｈｚ、Ｈ２）、３．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝１１．２、Ｊ２＝４．９Ｈｚ、Ｈ２）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝４．８、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、Ｈ６）、３．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝７．８、Ｊ２＝４．９Ｈｚ、Ｈ６）、３．７５（２Ｈ、ｍ、Ｈ８）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）、（ｄ ｐｐｍ）：１４．３（Ｃ１１）、１９．３（Ｃ１０）、２９．２（Ｃ９）、４９．９（Ｃ５）、５４．６（Ｃ７）、５７．７（Ｃ８）、５９．５（Ｃ３）、６６．９（Ｃ６）、７０．４（Ｃ２）。ＩＲ（フィルム）、（ｎ ｃｍ−１）：３４４４、２９５８、２８６３、１４５６、１３６６、１１２９、１０５２。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：１７３（Ｍ＋．、４２）、１４２（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、１００）、１３０（Ｍ−Ｃ３Ｈ７、１００）、１１２（Ｍ−Ｃ３Ｈ７−Ｈ２Ｏ、１４）、１００（Ｍ−７３、４８）、８４（１０）、７１（５）、５６（２０）、４２（１４）。
【００３９】
実施例７：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−ヘプチル）モルホリン（ＩＣ）の合成
【化２６】
１８２ｍｌのＴＨＦおよび４００ｍｌのトルエンからなる混合液中に、３２．６ｇのマグネシウム、０．５ｇのヨウ素および２．４ｍｌのジブロモエタンを含む懸濁液に、２００ｇの１−ブロモヘプタンを６５℃で添加した。該反応混合液を、同じ温度で３時間、撹拌した。対応するグリニャール化合物の形成が完了した時点で、該混合液を室温で冷却し、５００ｍｌのトルエン中に１５８ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を含有する溶液を１時間後に添加した。該混合液を３０分間撹拌してから、７９５ｍｌの５％ＨＣｌ水溶液に添加した。有機層を静かに注ぎ出し、濃縮して乾燥させた。化合物（ＩＣ）は、オレンジ色の油分（１７９ｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２２９（Ｍ＋．、１）、１９８（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、２５）、１３０（Ｍ−Ｃ７Ｈ１５、１００）、１１２（Ｍ−Ｃ７Ｈ１５−Ｈ２Ｏ、４）、１００（Ｍ−７３、３０）、８６（５ ５６（１０）、４１（８）。
【００４０】
実施例８：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−ベンジルモルホリン（ＩＤ）の合成
【化２７】
（ＩＣ）に関して記載した手順と同じ手順に従い、１０ｇの塩化ベンジルおよび１１ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を出発材料として、７．９ｇの化合物（ＩＤ）を黄白色の油分として得た。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２２１（Ｍ＋．、１）、１９０（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、５）、１３０（Ｍ−Ｃ７Ｈ７、１００）、９１（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、８）。
【００４１】
実施例９：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−オクチル）モルホリン（ＩＥ）の合成
【化２８】
４１ｍｌのＴＨＦ中に３．５ｇのマグネシウムと７．５ｇのヨウ素とを含有する懸濁液に、２５ｇの１−ブロモオクタンを６５℃でゆっくりと添加した。該反応混合液を、同じ温度で２時間撹拌した。対応するグリニャール化合物が調製された時点で、該混合液を５℃に冷却し、４０ｍｌのトルエン中に１６．７ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を含有する溶液を、１時間後に添加した。該混合液を、５℃で３０分間撹拌し、該反応液を室温まで温めた。さらに該混合液を５％ＨＣｌ水溶液に添加し、３０分間撹拌した。有機層を静かに注ぎ出し、濃縮して乾燥させ、所望の化合物１９ｇを茶色の油分として得た。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２４３（Ｍ＋．、５）、２４２（Ｍ−Ｈ、５）、２１２（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、５０）、１９８（Ｍ−（ＣＨ２）２ＯＨ、８）、１３０（Ｍ−Ｃ８Ｈ１７、１００）、１１２（Ｍ−Ｃ８Ｈ１７−Ｈ２Ｏ、８）、１００（Ｍ−７３、３０）、８６（８）、７１（８）、５６（９）、４１（１４）。
【００４２】
実施例１０：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−エチルヘキシル））モルホリン（ＩＦ）の合成
【化２９】
（ＩＥ）に関して記載した手順と同じ手順に従い、２５．５ｇの１−ブロモ−２−臭化エチルヘキサンおよび１６．２ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を出発材料として、１９．８ｇの化合物（ＩＦ）を暗いオレンジ色の油分として得た。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２４３（Ｍ＋．、１）、２１４（Ｍ−Ｃ２Ｈ５、６）、２１２（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、１１）、１８６（Ｍ−Ｃ４Ｈ９、４）、１５６（８）、１３０（Ｍ−Ｃ８Ｈ１７、１００）、１００（４６）。
【００４３】
実施例１１：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−プロピルペンチル））モルホリン（ＩＧ）の合成
【化３０】
（ＩＥ）に関して記載した手順と同じ手順に従い、５．８ｇの１−ブロモ−２−プロピルペンタンおよび４ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を出発材料として、３．３ｇの化合物（ＩＦ）を暗い黄色の油分として得た。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２４３（Ｍ＋．、１）、２１２（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、８）、２００（Ｍ−Ｃ３Ｈ７、６）、１７０（１０）、１３０（Ｍ−Ｃ８Ｈ１７、１００）、１００（５０）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デルモピノールまたはデルモピノール誘導体の製造方法、および該製造方法において有効な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
デルモピノールは、３−（４−プロピルヘプチル）−４−モルホリンエタノール（ＣＡＳ Ｎｏ ７９８７４−７６−３）の国際一般名称（ＩＮＮ）である。デルモピノール塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ ９８０９２−９２−３）は、歯肉炎の治療に使用されることを目的としている。デルモピノール塩酸塩の構造は、下記化学式に示すとおりである。
【化１０】
【０００３】
デルモピノールおよびデルモピノール塩類の種々の製造方法については、当技術分野において周知である。欧州公開公報第０３８７８５号には、当該化合物を製造するためのいくつかの製造方法が記載されている。欧州公開公報第０３８７８５号には、３位置換モルホリンのアルキル化、置換ビス（ハロエチル）エーテルもしくは置換ジエチレングルコール二硫酸塩を用いた１級アミンのジアルキル化、ジケトモルホリンの還元、またはモルホロンのＮ−置換基のヒドロキシエチル基への変換による、デルモピノールの調製が開示されている。欧州公開公報第０４２６８２６号には、モルホリン−イソ−オキサゾリジンを得るためのモルホリン酸化物からの付加環化、還元的開環、およびそれに続く側鎖中の官能基の変換と、デルモピノールを取得するための最終的な窒素のアルキル化とからなる、デルモピノールの製造方法が記載されている。
【０００４】
前記の周知のデルモピノール製造方法では、長い時間がかかるうえ、きわめて毒性の強い試薬を使用しなくてはならないため、その産業的開発が困難かつ費用が嵩む。そのため、デルモピノールを製造するための新規な方法の提供が、強く望まれている。
【特許文献１】欧州公開公報第０３８７８５号
【特許文献２】欧州公開公報第０４２６８２６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリン化合物とグリニャール化合物との反応によって起こる短時間の収束的合成により、デルモピノールおよびデルモピノール誘導体を得ることが可能であるという驚くべき知見に基づいてなされたものである。
【０００６】
本発明の第一の態様によれば、下記化学式（Ｉ）で表される化合物、薬学的に許容可能なその塩、または水和物を含むその溶媒和物の製造工程は、下記化学式（ＩＩ）で表される化合物と下記化学式（ＩＩＩ）で表されるグリニャール化合物とを反応させる工程を含み、かつ必要に応じ、得られた化学式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基を薬学的に許容可能な塩へ変換する工程をさらに含む。
【化１１】
【化１２】
式（Ｉ）中、Ｒ1は、アルキル部位もしくはアリール部位であり、式（ＩＩＩ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｒ1は、アルキル部位もしくはアリール部位である。
【０００７】
本発明の発明者らは、高い収率と純度で製造を進めることができる、市販のジエタノールアミンを出発材料とした、新規のオキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリン（ＩＩ）の効率的な製造方法も見いだした。したがって、本発明の第二の態様は、既知の４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン−３−オンを得るジエタノールアミンと（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルハロアセテートとの反応、それに次ぐ、オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリンを得るための還元反応からなる、オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリンの製造方法を提供する。これらの二つの工程をワンポット反応において組み合わせて、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン−３−オンの単離を回避することもできる。
【０００８】
【化１３】
本発明の第三の態様によれば、特定のグリニャール化合物（ＩＩＩＡ）の製造は、１−ハロ−４−プロピルヘプタンをマグネシウムで処理することによって行われる。
【０００９】
本発明の第四の態様によれば、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＡ）が提供される。これらの化合物は、下記化学式（ＩＡ）で表される化合物を生産するための中間体として有用である。
【化１４】
【００１０】
本発明の第五の態様によれば、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）は、化学式（Ｉ）で表される化合物の製造に使用される。
【００１１】
本発明の方法は、デルモピノール、デルモピノール誘導体類および／またはその薬学的に許容可能な塩類を工業規模で製造するための簡便かつ効率的な代替法である。該方法は、短時間の収束的合成であること、有毒試薬や可燃性試薬の使用を回避していること、穏やかな反応条件を用いること、および高い収率と高い純度でデルモピノールを取得できることなどの点で、有利な方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、下記化学式（Ｉ）で表される化合物が製造される。
【化１５】
化学式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ1はアルキル部位もしくはアリール部位である。このアルキル部位もしくはアリール部位は、直鎖または分岐鎖のいずれでもよく、さらに置換されていても（すなわち、炭素骨格に炭素以外の原子を含んでいても）よい。本明細書で使用される、「アルキル」と「アリール」という用語は、本技術分野における通常の該用語の意味で解釈される。前記アルキル基部位もしくはアリール部位は、好ましくは１〜３０個の炭素原子を有し、より好ましくは、たとえば６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子など、２〜２０個の炭素原子を有する。化学式（Ｉ）で表される化合物類は、Ｒ1基が、１−プロピル基、ベンジル基、１−オクチル基、１−ヘプチル基、１−（２−エチル）ヘキシル基もしくは１−（２−プロピル）ヘキシル基となるよう調製されている。これらの化合物類の調製については、実施例６〜１１に記載されている。
【００１３】
化学式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは下記化学式（ＩＡ）で表されるデルモピノールである。デルモピノールにおいて、Ｒ1は、４−プロピルヘプチル鎖である。
【化１６】
【００１４】
本発明によれば、化学式（Ｉ）で表される化合物は、オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリン（ＩＩ）と、グリニャール化合物（ＩＩＩ）との反応により得られる。式（Ｉ）中、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｒ1は、上記に定義されたアルキル部位もしくはアリール部位であり、もっとも好ましくは４−プロピルヘプチル鎖である。化学式（ＩＩＩ）で表される好ましい化合物は、下記化学式（ＩＩＩＡ）で表されるような、Ｒ1が４−プロピルヘプチル鎖である化合物である。
【化１７】
【００１５】
もっとも好ましくは、化学式（ＩＩＩ）で表される化合物は、４−プロピルヘプチルマグネシウムブロミドである。本明細書で使用される「グリニャール化合物」という用語は、本技術分野における通常の該用語の意味、すなわち有機マグネシウム化合物を表す。
【００１６】
誤解を避けるため、化学式（Ｉ）で表される化合物は、化学式（ＩＩ）で表される化合物と、化学式（ＩＩＩ）で表されるグリニャール化合物との反応により調製される。この一般的反応の好ましい実施形態は、化学式（ＩＩ）で表される化合物と化学式（ＩＩＩＡ）で表される好ましいグリニャール化合物とを反応させることによる、化学式（ＩＩＩＡ）で表されるデルモピノールの製造工程を含む。
【００１７】
グリニャール化合物（ＩＩＩＡ）の精製ならびに、それに続くオキサゾリジン（ＩＩ）との反応は、エーテル類（Ｃ4−Ｃ12）、該エーテル類と（Ｃ5−Ｃ8）脂肪族炭化水素、もしくは該エーテル類と（Ｃ6−Ｃ8）芳香族炭化水素との混合液などの好適な溶媒中で行われる。好ましくは、該溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、および、下記混合液からなる群から選択される：テトラヒドロフラン−トルエン、テトラヒドロフラン−キシレン、メチルテトラヒドロフラン−トルエン、メチルテトラヒドロフラン−キシレン、ジブチルエーテル−キシレン、ジブチルエーテル−トルエン。
【００１８】
本発明の方法により得られる、化学式（Ｉ）で表される化合物、たとえばデルモピノールは、薬学的に許容可能な塩、好ましくは塩酸塩に、また、デルモピノール塩類は、デルモピノールに、本技術分野において記載されている既知の方法でそれぞれ変換されてもよい。一例として、デルモピノール塩酸塩は、任意の好適な溶媒中での塩酸との反応により、デルモピノールから調製できる。好適な溶媒の例としては、たとえば、トルエン、キシレン、メチルイソブチルケトン、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルアセテート、および、それらの混合液などが挙げられる。
【００１９】
化学式（ＩＩ）で表される化合物は、２段階反応もしくはワンポット反応で実施可能な、手順Ｉにまとめられている工程によって得られる。本明細書で使用される「ワンポット反応」という用語は、本技術分野における通常の該用語の意味、すなわち、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）の少なくとも一部が化合物（ＩＶ）に、続いて化合物（ＩＩ）に、中間体を単離することなく変換され、単一の反応容器内で化合物（ＩＩ）が製造されるものとして解釈すべきである。
【００２０】
ワンポット反応に対する代替法は、２段階反応であり、第一段階において化学式（ＩＶ）で表される化合物が生産され、第二段階において化合物（ＩＶ）の化合物（ＩＩ）への変換が別途に行われる。
【００２１】
手順１：
【化１８】
【００２２】
化学式（ＶＩ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルラジカルである。好ましくは、化学式（ＶＩ）で表される化合物は、クロロ酢酸メチルである。
【００２３】
ジエタノールアミン（Ｖ）と、化学式（ＶＩ）で表されるハロアセテートとの反応は、好適な塩基と好適な溶媒との存在下で実施することが好ましい。好適な塩基の例としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いたときに、最適な結果が得られる。好適な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、キシレン、トルエンもしくはジブチルエーテルである。
【００２４】
ジエタノールアミン（Ｖ）とハロアセテート（ＶＩ）との反応は、室温と、使用される溶媒の環流温度との間の温度で行うことができる。好ましくは、該反応は、低温におけるジエタノールアミンアルコキシドの不溶性によって未精製混合液が高粘度になるのを避けるため、高温（すなわち、溶媒の環流温度よりやや低い温度、たとえば、環流温度の５０％以上、好ましくは環流温度の６０％、７０％、８０％もしくは９０％の温度）で行われる。化合物（ＩＶ）は、油分として反応溶剤から高い収率で単離され、次の段階において精製処理を行わずに使用できる。必要に応じて、化合物（ＩＶ）は、蒸留により精製され得る。
【００２５】
３−モルホリノン（ＩＶ）も、文献（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 １９９６、 Ｖｏｌ．４９、 ｐｐ．１２３５−１２４２）に記載されている工程で調製することができる。ただし、この工程は、過剰なアシル化試薬を使用し、不安定な中間体を経由し、収率は低い。
【００２６】
オキサゾリジン（ＩＩ）を得るための３−モルホリノン（ＩＶ）の還元は、還元剤を使用して行われる。還元剤の例としては、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ビスエトキシアルミニウムナトリウムなどがあげられる。好ましい還元剤は、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。還元反応は、トルエンもしくはキシレンなどの（Ｃ6−Ｃ8）芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジエチレングリコールジブチルエーテルなどのエーテル類（Ｃ4−Ｃ12）から選択された溶媒中で行われる。
【００２７】
化学式ＩＩで表される化合物を製造する工程がワンポット反応で行われる場合には、還元剤を添加する前に、ジエタノールアミンと化学式（ＶＩ）で表される化合物との反応時に生じるアルコール類を蒸留することが好ましい。
【００２８】
化学式（ＩＩＩ）で表される化合物は、ハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アリールをマグネシウムと反応させることによって製造可能である。ハロゲン化物は、末端もしくは２位に位置していることが好ましい。好ましい実施形態では、手順ＩＩに示されているように、化学式（ＩＩＩＡ）で表される化合物は、ＸがＣｌ、ＢｒおよびＩから選択されたハロゲンである化学式（ＩＩ）で表される化合物をマグネシウムで処理することによって先に調製される。グリニャール化合物の形成には、エーテル類（Ｃ4−Ｃ12）、該エーテルと（Ｃ5−Ｃ8）脂肪族炭化水素との混合液、もしくは該エーテルと（Ｃ6−Ｃ8）芳香族炭化水素との混合液のような、グリニャール反応に好適な溶媒を使用することができる。化学式（ＩＩＩ）で表されるグリニャール化合物は単離されず、溶液中で使用される。前記グリニャール化合物の形成は、マグネシウムの消失、および、茶色味がかった溶液の色により容易に検知できる。
手順ＩＩ
【化１９】
【００２９】
化学式（ＶＩＩ）で表される化合物は、化学式（ＶＩＩＩ）で表される対応するヒドロキシ化合物から、ハロゲン化反応によって調製される。
【化２０】
【００３０】
好ましくは、化学式（ＶＩＩ）で表される化合物において、Ｘは臭素であり、化合物（ＶＩＩＩ）を臭化水素酸溶液により臭素化反応させて得られることが好ましい。化学式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、本明細書にその内容が援用される、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、１９６６、ｖｏｌ．６９３、ｐ．９０に記載されている方法によって調製することができる。
【００３１】
本明細書の説明および請求項を通じて、「含む」という用語および、「含んでいる」などの前記用語の変形語は、他の技術的特徴、添加剤、成分もしくは工程を除外することを意図していない。本発明のさらなる目的、利点および特徴は、本明細書の記載の検討によって当業者に明白となり、また本発明の実施により習得されるであろう。
【００３２】
以下の実施例は、例として取り上げたにすぎず、本発明を制限することを意図してはいない。
【実施例】
【００３３】
実施例１：４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン（ＩＶ）の製造
【化２１】
１４４０ｍｌのトルエンに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７６ｇ、１．１当量）を添加した。前記懸濁液を７５℃まで加熱し、白色の固形物が完全に溶解するまで、３０分間保持した。該温度で、ジエタノールアミン（１５０ｇ、１当量）をゆっくりと添加した。濃い黄白色の懸濁液を、３０分間、激しく撹拌したまま維持し、クロロ酢酸メチル（１６３ｇ、１．０５当量）をゆっくりと添加した。該溶液を、同じ温度で２時間保った。温かい該混合液に、メタノール（６００ｍｌ）を添加し、室温で冷却し、塩類を濾過し、有機層を濃縮して乾燥させた。化合物（ＩＶ）は、オレンジ色の油分（２０４ｇ、９８％）として得られ、高真空下で蒸留して、高純度の無色の油分（８０％、ｂｐ５ １８０℃）を得た。ＩＲ（フィルム）（ｎ ｃｍ−１）：３４１０、２９３４、２８７４、１６３３、１５０１、１３５０、１１４１。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：１４５（Ｍ＋．、１２）、１１４（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、１００）、８６（Ｍ−ＮＣ２Ｈ４ＯＨ、６５）、７４（Ｍ−７１、７）、５６（Ｍ−８９、４１）、４２（Ｍ−１０３、４４）。
【００３４】
実施例２：オキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリン（ＩＩ）の製造
【化２２】
トルエン（１４５０ｍｌ）中に３−モルホリノン（ＩＶ）（２０７ｇ、１当量）を含有する溶液に、Ｖｉｔｒｉｄｅ溶液（４１２ｇ、２当量、トルエン中７０％）を、室温でゆっくりと添加した。該温度で１５分間、反応を維持した。混合液を室温に保ちながら、５０％の水酸化ナトリウム水溶液（３６０ｇ、３．１５当量）をゆっくりと添加した。該混合液を５０〜６０℃に温め、同じ温度において、トルエン（９２４ｍｌ）を用いて水層を分離、抽出した。両有機層をともに濃縮して、乾燥させた。オキサゾリジン（ＩＩ）（１５４．５ｇ、８４％）は、茶色味がかった油分として得られ、該油分を蒸留して高純度の無色の油分（６５ｇ、ｂｐ２ ８０℃）を得た。ＩＲ（フィルム）、（ｎ ｃｍ−１）：２８６５、１６７６、１４５７、１２９７、１１１３、１０４６。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：１２９（Ｍ＋．、５０）、９９（Ｍ−ＣＨ２Ｏ、１００）、９８（Ｍ−ＣＨ３Ｏ、９０）、８４（Ｍ−Ｃ２Ｈ５Ｏ、１０）、７１（Ｍ−Ｃ３Ｈ６Ｏ、５１）、５６（Ｍ−７３、３７）、４２（Ｍ−８７、４７）、４１（Ｍ−８８、６５）。
【００３５】
実施例３：ジエタノールアミンを出発材料とした、ワンポット反応でのオキサゾリジン［２、３−ｃ］モルホリン（ＩＩ）の製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７６ｇ、１．１当量）を１４４０ｍｌのトルエンに添加した。この懸濁液を７５℃まで加熱し、白色の固形物が完全に溶解するまで、３０分間保持した。この温度で、ジエタノールアミン（１５０ｇ、１当量）をゆっくりと添加した。濃い黄白色の懸濁液を、３０分間、激しく撹拌したまま保持し、クロロ酢酸メチル（１６３ｇ、１．０５当量）をゆっくりと添加した。この溶液を、２時間、同じ温度で保持した。反応混合液を３０℃で冷却し、ビトリド溶液（４１２ｇ、２当量、トルエン中７０％）を室温でゆっくりと添加した。この温度で、３０分間、反応を維持した。該混合液を室温に保ちながら、５０％の水酸化ナトリウム水溶液（３６０ｇ、３．１５当量）をゆっくりと添加した。該混合液を５０℃まで温め、同じ温度において、トルエン（９２４ｍｌ）を用いて水層を分離、抽出した。両有機層をともに濃縮し、乾燥させた。オキサゾリジン（１４７ｇ、８０％）を、茶色味がかった油分として得た。
【００３６】
実施例４：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−プロピルヘプチル）モルホリン（ＩＡ）の生産
【化２３】
２４ｍｌのトルエンおよび１８ｍｌのテトラヒドロフラン中に１．３ｇのマグネシウム（１当量）を含有する懸濁液に、少量のヨウ素の結晶を添加した。この混合液を６４℃で加熱し、反応における発熱を制御しながら、１２ｇの１−ブロモ−４−プロピルヘプタン（ＶＩＩ）（１当量）をゆっくりと添加した。該混合液を、２時間、同じ温度に保ち、室温で冷却したのち、化合物（ＩＩＩ）の溶液を得た。７ｍｌのトルエン中にオキサゾリジン（ＩＩ）７ｇ（１当量）を含有する溶液を、事前に調製しておいたグリニャール化合物（ＩＩＩ）に室温で３０分間後に添加した。５０ｍｌのトルエンと５０ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液とを添加し、生成された混合液を４０℃で撹拌して塩類を完全に溶解させて、二相混合液を取得した。有機層を４０℃で分離した。水層は、４０℃で、５０ｍｌのトルエンを用いて抽出した。有機層をともに濃縮して、乾燥させ、８．８ｇの４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−プロピルヘプチル）モルホリンを、オレンジ色の油分として取得した。ＩＲ（フィルム）、（ｎ ｃｍ−１）：３４４６、２９５１、２９２５、２８５９、１６２８、１４５８、１１２８、１０４８。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２７１（Ｍ＋．、１）、２７０（Ｍ−Ｈ、１）、２４０（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、４６）、１３０（Ｍ−１４１、１００）、１００（Ｍ−１７１、２９）。
【００３７】
実施例５：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−プロピルヘプチル）モルホリン塩酸塩の製造
【化２４】
２２ｍｌのメチルイソブチルケトン中に７．４ｇの未精製４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−プロピルヘプチル）モルホリンを含有する溶液に、室温で濃塩酸（２．７ｇ、１当量）を添加した。該溶液を６０℃で濃縮して乾燥させた。油分を、２１ｍｌのメチルイソブチルケトン中に再度溶解し、該溶液に種結晶導入し（ｓｅｅｄｅｄ）、０℃で２時間撹拌した。白色の固形物を濾過し、２０ｍｌの冷メチルイソブチルケトンで洗浄し、乾燥させて５．９ｇの４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−プロピルヘプチル）モルホリン塩酸塩（デルモピノール塩酸塩）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）、（ｄ ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ、ｍ、Ｈ１５）、１．２−１．４（１３Ｈ、ｍ）、１．８−２．０（２Ｈ、ｍ）、２．８−３．４（５Ｈ、ｍ）、３．４−４．４（６Ｈ、ｍ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）、（ｄ ｐｐｍ）：１４．２６（Ｃ１５）、１９．４７、１９．５２（Ｃ１４）、２２．８７（Ｃ１０）、２７．１１（Ｃ９）、３３．２５（Ｃ１１）、３５．５４、３５．６２（Ｃ１３）、３６．５９（Ｃ１２）、４９．２５（Ｃ５）、５３．２０（Ｃ７）、５５．９３（Ｃ３）、５７．０８、５９．８９（Ｃ８）、６３．１、６３．２、６５．０（Ｃ６）、６７．７（Ｃ２）。
【００３８】
実施例６：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−プロピルモルホリン（ＩＢ）の合成
【化２５】
４３ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を、２１５ｍｌのＴＨＦに溶解させた。室温で、ＴＨＦ（１７２ｇ、１当量）中にｎ−プロピルマグネシウムクロライドを２０％含有する溶液をゆっくりと添加した。該混合液を、１５分間撹拌した。混合液を真空圧下で濃縮して乾燥させ、１００ｍｌのトルエンと６４ｇの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、得られた混合液を、塩類が完全に溶解するまで室温で撹拌し、二相混合液を得た。有機層を分離し、水層は、室温で、２６５ｍｌのトルエンを用いて抽出した。有機層をともに濃縮して乾燥させ、オレンジ色の油様の４−（２−ヒドロキシエチル）−３−プロピルモルホリン３３．４ｇを得、さらにシリカゲル中でカラムクロマトグラフィーを行ってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９９／１／１）混合液で溶出して精製し、無色の油分として上記の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）、（ｄ ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ１１）、１．３６（４Ｈ、ｍ、Ｈ９／Ｈ１０）、２．３６（３Ｈ、ｍ、Ｈ３／Ｈ７）、２．８２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１＝１２．３、Ｊ２＝４．９、Ｊ３＝３．０Ｈｚ、Ｈ５）、２．９４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１＝１２．３、Ｊ２＝７．８、Ｊ３＝４．８Ｈｚ、Ｈ５）、３．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝１１．２、Ｊ２＝６．９Ｈｚ、Ｈ２）、３．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝１１．２、Ｊ２＝４．９Ｈｚ、Ｈ２）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝４．８、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、Ｈ６）、３．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝７．８、Ｊ２＝４．９Ｈｚ、Ｈ６）、３．７５（２Ｈ、ｍ、Ｈ８）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）、（ｄ ｐｐｍ）：１４．３（Ｃ１１）、１９．３（Ｃ１０）、２９．２（Ｃ９）、４９．９（Ｃ５）、５４．６（Ｃ７）、５７．７（Ｃ８）、５９．５（Ｃ３）、６６．９（Ｃ６）、７０．４（Ｃ２）。ＩＲ（フィルム）、（ｎ ｃｍ−１）：３４４４、２９５８、２８６３、１４５６、１３６６、１１２９、１０５２。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：１７３（Ｍ＋．、４２）、１４２（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、１００）、１３０（Ｍ−Ｃ３Ｈ７、１００）、１１２（Ｍ−Ｃ３Ｈ７−Ｈ２Ｏ、１４）、１００（Ｍ−７３、４８）、８４（１０）、７１（５）、５６（２０）、４２（１４）。
【００３９】
実施例７：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−ヘプチル）モルホリン（ＩＣ）の合成
【化２６】
１８２ｍｌのＴＨＦおよび４００ｍｌのトルエンからなる混合液中に、３２．６ｇのマグネシウム、０．５ｇのヨウ素および２．４ｍｌのジブロモエタンを含む懸濁液に、２００ｇの１−ブロモヘプタンを６５℃で添加した。該反応混合液を、同じ温度で３時間、撹拌した。対応するグリニャール化合物の形成が完了した時点で、該混合液を室温で冷却し、５００ｍｌのトルエン中に１５８ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を含有する溶液を１時間後に添加した。該混合液を３０分間撹拌してから、７９５ｍｌの５％ＨＣｌ水溶液に添加した。有機層を静かに注ぎ出し、濃縮して乾燥させた。化合物（ＩＣ）は、オレンジ色の油分（１７９ｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２２９（Ｍ＋．、１）、１９８（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、２５）、１３０（Ｍ−Ｃ７Ｈ１５、１００）、１１２（Ｍ−Ｃ７Ｈ１５−Ｈ２Ｏ、４）、１００（Ｍ−７３、３０）、８６（５ ５６（１０）、４１（８）。
【００４０】
実施例８：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−ベンジルモルホリン（ＩＤ）の合成
【化２７】
（ＩＣ）に関して記載した手順と同じ手順に従い、１０ｇの塩化ベンジルおよび１１ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を出発材料として、７．９ｇの化合物（ＩＤ）を黄白色の油分として得た。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２２１（Ｍ＋．、１）、１９０（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、５）、１３０（Ｍ−Ｃ７Ｈ７、１００）、９１（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、８）。
【００４１】
実施例９：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−オクチル）モルホリン（ＩＥ）の合成
【化２８】
４１ｍｌのＴＨＦ中に３．５ｇのマグネシウムと７．５ｇのヨウ素とを含有する懸濁液に、２５ｇの１−ブロモオクタンを６５℃でゆっくりと添加した。該反応混合液を、同じ温度で２時間撹拌した。対応するグリニャール化合物が調製された時点で、該混合液を５℃に冷却し、４０ｍｌのトルエン中に１６．７ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を含有する溶液を、１時間後に添加した。該混合液を、５℃で３０分間撹拌し、該反応液を室温まで温めた。さらに該混合液を５％ＨＣｌ水溶液に添加し、３０分間撹拌した。有機層を静かに注ぎ出し、濃縮して乾燥させ、所望の化合物１９ｇを茶色の油分として得た。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２４３（Ｍ＋．、５）、２４２（Ｍ−Ｈ、５）、２１２（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、５０）、１９８（Ｍ−（ＣＨ２）２ＯＨ、８）、１３０（Ｍ−Ｃ８Ｈ１７、１００）、１１２（Ｍ−Ｃ８Ｈ１７−Ｈ２Ｏ、８）、１００（Ｍ−７３、３０）、８６（８）、７１（８）、５６（９）、４１（１４）。
【００４２】
実施例１０：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−エチルヘキシル））モルホリン（ＩＦ）の合成
【化２９】
（ＩＥ）に関して記載した手順と同じ手順に従い、２５．５ｇの１−ブロモ−２−臭化エチルヘキサンおよび１６．２ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を出発材料として、１９．８ｇの化合物（ＩＦ）を暗いオレンジ色の油分として得た。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２４３（Ｍ＋．、１）、２１４（Ｍ−Ｃ２Ｈ５、６）、２１２（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、１１）、１８６（Ｍ−Ｃ４Ｈ９、４）、１５６（８）、１３０（Ｍ−Ｃ８Ｈ１７、１００）、１００（４６）。
【００４３】
実施例１１：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（２−プロピルペンチル））モルホリン（ＩＧ）の合成
【化３０】
（ＩＥ）に関して記載した手順と同じ手順に従い、５．８ｇの１−ブロモ−２−プロピルペンタンおよび４ｇのオキサゾリジン（ＩＩ）を出発材料として、３．３ｇの化合物（ＩＦ）を暗い黄色の油分として得た。ＭＳ（ＥＩ）、（ｍ／ｚ、％）：２４３（Ｍ＋．、１）、２１２（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、８）、２００（Ｍ−Ｃ３Ｈ７、６）、１７０（１０）、１３０（Ｍ−Ｃ８Ｈ１７、１００）、１００（５０）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を含む溶媒和物の製造方法であって、下記化学式（ＩＩ）で表される化合物と、下記化学式（ＩＩＩ）で表されるグリニャール化合物とを反応させる工程を含み、かつ必要に応じ、得られた前記化学式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基を、薬学的に許容可能な塩に変換する工程をさらに含むことを特徴とする、該方法。
【化１】
【化２】
式（Ｉ）中、Ｒ1は、アルキル部位もしくはアリール部位であり、式（ＩＩＩ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｒ1は、アルキル部位もしくはアリール部位である。
【請求項２】
前記化学式（ＩＩＩ）のＸが臭素であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化学式（ＩＩＩ）が、下記化学式（ＩＩＩＡ）であることを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の方法。
【化３】
【請求項４】
生産される前記化学式（Ｉ）で表される化合物が、下記化学式（ＩＡ）で表される化合物であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【化４】
【請求項５】
前記反応が、エーテル類（Ｃ4−Ｃ12）、該エーテル類と（Ｃ5−Ｃ8）脂肪族炭化水素との混合液、該エーテル類と（Ｃ6−Ｃ8）芳香族炭化水素との混合液、又はそれらの組み合わせから選択される溶媒中で行われることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記化学式（ＩＩ）で表される化合物が、下記化学式（ＩＶ）で表される化合物の還元反応により得られることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【化５】
【請求項７】
前記還元反応が、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスエトキシアルミニウムナトリウムから選択される還元剤を用いて行われることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記還元剤が、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムであることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記還元反応が、（Ｃ6−Ｃ8）芳香族炭化水素およびエーテル（Ｃ4−Ｃ12）から選択される溶媒中で行われることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記化学式（ＩＶ）で表される化合物が、下記化学式（ＶＩ）で表される化合物と、下記化学式（Ｖ）のジエタノールアミンとの、塩基存在下での反応により得られることを特徴とする、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【化６】
式（ＶＩ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ４）−アルキルラジカルである。
【請求項１１】
前記塩基が、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化学式（ＶＩ）で表される化合物が、クロロ酢酸メチルであることを特徴とする、請求項１０または１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
単一の反応容器内で行われることを特徴とする、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の化学式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１４】
前記化学式（ＩＩＩＡ）で表されるグリニャール化合物が、下記化学式（ＶＩＩ）で表される化合物とマグネシウムとの反応により事前に調製されることを特徴とする、請求項３〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【化７】
式（ＶＩＩ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択されるハロゲンである。
【請求項１５】
下記化学式（ＩＩ）で表される化合物。
【化８】
【請求項１６】
下記化学式（ＩＩＩＡ）で表される化合物。
【化９】
式（ＩＩＩＡ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンである。
【請求項１７】
前記Ｘが、臭素であることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
デルモピノールの製造における、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
下記化学式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を含む溶媒和物の製造方法であって、下記化学式（ＩＩ）で表される化合物と、下記化学式（ＩＩＩ）で表されるグリニャール化合物とを反応させる工程を含み、かつ必要に応じ、得られた前記化学式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基を、薬学的に許容可能な塩に変換する工程をさらに含むことを特徴とする、該方法。
【化１】
【化２】
式（Ｉ）中、Ｒ1は、アルキル部位もしくはアリール部位であり、式（ＩＩＩ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｒ1は、アルキル部位もしくはアリール部位である。
【請求項２】
前記化学式（ＩＩＩ）のＸが臭素であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化学式（ＩＩＩ）が、下記化学式（ＩＩＩＡ）であることを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の方法。
【化３】
【請求項４】
生産される前記化学式（Ｉ）で表される化合物が、下記化学式（ＩＡ）で表される化合物であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【化４】
【請求項５】
前記反応が、エーテル類（Ｃ4−Ｃ12）、該エーテル類と（Ｃ5−Ｃ8）脂肪族炭化水素との混合液、該エーテル類と（Ｃ6−Ｃ8）芳香族炭化水素との混合液、又はそれらの組み合わせから選択される溶媒中で行われることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記化学式（ＩＩ）で表される化合物が、下記化学式（ＩＶ）で表される化合物の還元反応により得られることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【化５】
【請求項７】
前記還元反応が、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスエトキシアルミニウムナトリウムから選択される還元剤を用いて行われることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記還元剤が、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムであることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記還元反応が、（Ｃ6−Ｃ8）芳香族炭化水素およびエーテル（Ｃ4−Ｃ12）から選択される溶媒中で行われることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記化学式（ＩＶ）で表される化合物が、下記化学式（ＶＩ）で表される化合物と、下記化学式（Ｖ）のジエタノールアミンとの、塩基存在下での反応により得られることを特徴とする、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【化６】
式（ＶＩ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ４）−アルキルラジカルである。
【請求項１１】
前記塩基が、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化学式（ＶＩ）で表される化合物が、クロロ酢酸メチルであることを特徴とする、請求項１０または１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
単一の反応容器内で行われることを特徴とする、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の化学式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１４】
前記化学式（ＩＩＩＡ）で表されるグリニャール化合物が、下記化学式（ＶＩＩ）で表される化合物とマグネシウムとの反応により事前に調製されることを特徴とする、請求項３〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【化７】
式（ＶＩＩ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択されるハロゲンである。
【請求項１５】
下記化学式（ＩＩ）で表される化合物。
【化８】
【請求項１６】
下記化学式（ＩＩＩＡ）で表される化合物。
【化９】
式（ＩＩＩＡ）中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンである。
【請求項１７】
前記Ｘが、臭素であることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
デルモピノールの製造における、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５１６６７４（Ｐ２００９−５１６６７４Ａ）
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４０６９０（Ｐ２００８−５４０６９０）
【出願日】平成１８年１１月１７日（２００６．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００４２９３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７６８１
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５０８０２２０６７）シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１７日（２００６．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００４２９３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７６８１
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５０８０２２０６７）シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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