トルテロジン、その組成物及び使用、及びその製造方法
結晶形態における、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基、向上した純度を有するトルテロジン、それらの組成物及び使用、及びそれらの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トルテロジン、その組成物及び使用、及びその製造方法に関する。
【０００２】
トルテロジン、（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５メチルフェニル）−３−フェニルプロピル−アミンは、以下の構造式（Ｉ）を有する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
トルテロジンは、抗−コリン作動薬であり、尿失禁の治療に特に有用である。トルテロジンの製造は、以下の反応式が続く、米国特許第５３８２６００号明細書に開示されている。
【０００５】
【化２】
【０００６】
ヒドロキシ保護基の除去による脱保護は、米国特許第５３８２６００号明細書に従い、臭化水素酸、三臭化ホウ素、又は接触水素化によって実施する。ピリジン塩酸塩の存在下で脱保護を実施する場合、このような脱保護は高温（２００℃以上）で溶媒の非存在下で実施される。得られる反応塊は高粘性であり、水を加える前に約８０〜９０℃に急冷する必要がある。このような技術を用いると、１００℃において、撹拌することができない硬い塊が得られ、後で急冷することができないことがわかる。
【０００７】
先行技術の製造技術に関連する更なる問題は、二量体の不純物が、製造される酒石酸トルテロジンと、通常、約０．１５〜２％のレベルで、一般に関連していることである。通常の不純物は、下記構造式を有する、２−（３−｛〔３−（２−ヒドロキシ，５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル〕−イソプロピル−アミノ｝−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェノール、及び／又は（３−｛２−〔２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェノキシメトキシ〕−５−メチル−フェニル｝−３−フェニルプロピル）−ジイソプロピル−アミンであり得る。
【０００８】
【化３】
【０００９】
【化４】
【００１０】
従って、先行技術を用いることによって遭遇する上記問題を軽減することができ、改良された純度を有する生成物を得ることのできる、改良された、トルテロジンの製造方法を提供する必要がある。これは、本発明によって、達成される。
【００１１】
今、本発明によって、次に実質的に純粋な（＋）酒石酸トルテロジンの製造を可能にする、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基が提供される。更に、本発明は、約０．２％未満の二量体不純物を含む、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を提供する。本発明のトルテロジンに関連する二量体の不純物は、以下の不純物の１種又は両方であり得る。
【００１２】
【化５】
【００１３】
【化６】
【００１４】
更に、本発明は、保護された、式（II）の中間体、〔３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル〕−ジイソプロピルアミンの脱保護を含む、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基の製造方法を提供する。
【００１５】
【化７】
【００１６】
溶媒は、更に脱保護して得られる反応塊に存在し、実質的に移動可能な反応塊が７０〜１００℃の範囲の温度で達成されるように選択される。式（II）の保護された中間体〔３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル〕−ジイソプロピルアミンは、当業界で公知の技術、すなわち、以下に、更に詳細に添付の実施例に記載されているように、実質的に、そして米国特許第５３８２６００号明細書について上述した反応模式図に続いて製造される。
【００１７】
適当には、脱保護は溶媒の非存在下に行われ、好ましくはピリジン塩酸塩を用いて、通常は、不活性雰囲気下、高温、適当には２００〜２２０℃の範囲で実施される。好ましくは、得られた反応塊を、次いで１１０〜１３０℃の範囲の温度に冷却し、上述したように、実質的に移動可能な反応塊を得るように溶媒を加える。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００１８】
次いで、得られた反応塊中に存在する、粗精のラセミ体のトルテロジンの塩酸塩を、通常はアンモニアを用いて塩基性にし、得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を抽出し、沈殿させ、結晶性のラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を得る。好ましくは、前記方法は、上述のようにして得られた、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を、更に選択された有機溶媒に溶解し、沈殿させ、約０．１％未満の二量体不純物を含む、結晶形態における、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を得る、精製工程を更に含む。適当な溶媒は、ｎ−ヘキサン等のアルカンであり得る。
【００１９】
従って、本発明は更に、実質的に本明細書に開示された方法によって製造される、結晶形態における、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を提供する。好ましくは、本発明は、約０．２％未満の二量体不純物を含む、結晶形態における、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を提供する。
【００２０】
前記方法は、好ましくは、上述のようにして得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を分割し、約０．１％未満の二量体不純物を含む（＋）酒石酸トルテロジンを得ることを更に含み、本発明によって、上述した方法によって製造された（＋）酒石酸トルテロジンが提供される。
【００２１】
また、本発明によれば、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を、以下のようにして製造することができる。従って、本発明によって、更に、式（III）のベンジル保護された中間体の脱保護を含む、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基の製造方法が提供される。
【００２２】
【化８】
【００２３】
式中、Ｒａは置換されていないベンジルを表わすか、又は通常は、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシ置換ベンジル等の適当な置換ベンジル保護基であってもよい。上記方法は、任意に、実質的に前述したような精製工程を更に含み、好ましくは得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を分割して、約０．１％未満の二量体不純物を含む（＋）酒石酸トルテロジンを得ることを更に含む。従って、本発明は、更に、上述した方法によって製造された、結晶形態であるラセミ体のトルテロジンの遊離塩基及び／又は（＋）酒石酸トルテロジンを提供する。
【００２４】
好ましくは、Ｒａは置換されていないベンジルを表わす。通常は、脱保護は、炭素上のパラジウムの存在下で、適当には水素化を用いる。
式（III）の中間体化合物は、適当には、ジイソプロピルアミンと、式（IV）の中間体化合物との反応によって製造することができる。
【００２５】
【化９】
【００２６】
式中、Ｒａは前記に定義した通りであり、Ｘは、アルキル又はアリールスルホニルオキシ基等の適当な脱離基、好ましくはトシレート基である。通常は、反応は、９０〜１３０℃の範囲の温度で実施され、次いで、室温にまで冷却し、減圧下で濃縮する。
【００２７】
式（IV）の中間体化合物は、適当には、式（V）の中間体化合物：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
から、通常は、アルキル、又はｐ−トルエンスルホニルクロライド等のアリールスルホニルハライドとの反応によって製造される。適当には、式（V）の化合物、及びスルホニルハライドを、それぞれ有機溶媒に溶解し、通常は、トリエチルアミン等の塩基の存在下で反応を実施する。スルホニルハライドは、室温で撹拌しながら、長時間にわたって式（V）の化合物に加えることができる。次いで、有機層を分離し、酸で洗浄し、適当な塩基を用いて中和する。
適当には、式（V）の化合物は、式（VI）の中間体化合物：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
にＲａ基を導入することによる保護によって製造することができる。適当には、式（VI）の化合物を、アセトン等の適当な有機溶媒に溶解し、例えば、塩化ベンジル等のハロゲン化ベンジルを加える。この反応のための適当な塩基は、アルカリ金属の炭酸塩又は水酸化物であり、好ましい塩基は無水炭酸カリウムである。ヨウ化カリウム等の触媒を用いることが好ましい。適当には、反応混合物を還流し、次いで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮する。
【００３２】
式（VI）の化合物は、適当には、例えば、米国特許第５３８２６００号明細書等の当業界で公知である、６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−オンから製造することができる。通常は、水素化ホウ素ナトリウムを６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−オンに加え、撹拌する。次いで、反応混合物を適当には酢酸等の有機酸で処理し、次いで減圧下で濃縮し、式（VI）の化合物を得る。
【００３３】
式（V）及び（VI）の中間体化合物は、それ自体が新規化合物であり、これらの新規な中間体は、本発明の更なる態様を形成する。
【００３４】
本発明によって提供されるトルテロジンは、抗コリン作動薬として用いるのに適しており、本明細書に実質的に開示されるように、本発明によって提供されるトルテロジン、及び医薬として許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含有する医薬組成物が、本発明によって提供される。本発明によれば、承認された製薬手順に従い、適当な組成物は、経口投与使用、注射等であり得る。このような医薬組成物は、本明細書に開示されたように、本発明によって実質的に提供されるように、当業界において公知である、適合性の医薬として許容される担体材料、又は希釈剤と共同してトルテロジンを含有する。前記担体は、水、ゼラチン、ゴム、アラビアガム、乳糖、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、コロイド状二酸化ケイ素等の、経腸、経皮、非経口投与に適した、有機又は無機の不活性材料であってよい。また、このような組成物は、他の薬学的に活性成分、及び安定剤、湿潤剤、乳化剤、香料、緩衝液等の通常の添加剤を含んでいてもよい。
【００３５】
本発明の組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、シロップ、エリキシル剤等の経口投与のための固体又は液体状、非経口投与のための無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンの形態に製造され得る。
また、本明細書に開示されるように、本発明によって治療に用いられるためのトルテロジンが実質的に提供される。前記化合物及び本発明の組成物は、コリン作動性疾患、特に尿失禁の治療に有用である。
【００３６】
従って、更に、本明細書に開示されるように、本発明によって提供されるように、治療的に有効な量のトルテロジンを患者に投与することを含む、コリン作動薬の投与による状態の治療、予防、改善又は除去方法が提供される。特に、本明細書に開示されるように、本発明によって提供されるように、このような方法は、トルテロジンの投与による尿失禁の治療を含む。また、本発明によって提供されるように、尿失禁の治療のための医薬の製造におけるトルテロジンの使用が、本発明によって提供される。公知のように、投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、治療すべき健康状態の重症度等のいくつかの因子に依存する。例えば、毎日の投与量は、体重１キロあたり、約０．０５ｍｇ〜約４ｍｇであり、例えば、それぞれ約０．０５〜約２００ｍｇを含む投与量を１回以上投与する。
本発明は、いかなる形であれ、本発明の範囲を制限しない、以下の中間体及び実施例によって更に特定される。
【００３７】
（中間体）
（中間体１）
（６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−オンの合成）
桂皮酸（１００グラム）及びｐ−クレゾール（７６．６ｍｇ）を、窒素雰囲気下で、汚れていない、乾燥したフラスコに入れ、撹拌した。濃硫酸をゆっくりと入れ、反応混合物を１２５℃〜１３０℃に６時間加熱した。反応完了後、混合物を約６０℃に冷却し、約５０ｍｌの水及び約３００ｍｌのトルエンを撹拌しながら入れた。層を分離した。トルエン層を、炭酸水素ナトリウムの水飽和溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、５０℃未満の温度で減圧下で濃縮した。残渣を２×１００ｍｌのＩＰＡで分離した。残渣を２００ｍｌのイソプロパノールに溶解し、５℃に冷却し、２時間撹拌した。得られた固体をろ過し、約６０℃で４〜５時間乾燥し、約１３５〜１３７グラムの表題の生成物を得た。
【００３８】
（中間体２）
（２−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの合成）
アセトン（２００ｍｌ）及びメタノール（２００ｍｌ）を乾燥フラスコに入れ、１００グラムの中間体１を撹拌しながら入れた。７１グラムの炭酸カリウム及び６６ｍｌの硫酸ジメチルを入れ、反応混合物を約５０℃〜５５℃に２４時間加熱した。反応の完了後、反応塊を室温に冷却し、無機物をろ過した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、油状の残渣を得た。該残渣を塩化メチレンに溶解し、有機層を水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、表題の化合物を油状として得た（１１７〜１１９グラム）。
【００３９】
（中間体３）
（３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロパン−１−オールの合成）
ＴＨＦ（２００ｍｌ）及び１６ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、汚れていない、乾燥したフラスコに窒素雰囲気下で入れた。混合物を約−１０℃に冷却し、２５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した１００グラムの中間体２を、０℃〜−１０℃の範囲の温度で２〜３時間かけてゆっくりと加えた。７２ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルをゆっくりと３時間以上かけて入れ、０℃〜５℃の温度に維持した。添加の完了後、温度をゆっくりと２５℃〜３０℃に上昇させ、反応塊を２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を約５℃に冷却し、３Ｍ塩酸をゆっくりと加え、１〜３の間のｐＨに調整した。反応混合物をろ過した。透明な濾液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を油状として得た（９５グラム９．
【００４０】
（中間体４）
（トルエン−４−スルホン酸−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニルプロピルエステルの合成）
ＭＤＣ（２００ｍｌ）及び中間体３（１００グラム）を、汚れていない、乾燥したフラスコに窒素雰囲気下で加え、撹拌した。１７５ｍｌのＴＥＡを加え、反応混合物を約−５℃に冷却した。−５℃〜０℃で、５００ｍｌのＭＤＣ中の１９０グラムのｐ−トルエンスルホニルクロライドの溶液をゆっくりと２時間以上かけて入れた。反応混合物を３時間撹拌した。反応の完了後、１０℃未満で２５０ｍｌの水を加えた。有機層を分離し、１５０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで２回、及び最後に２００ｍｌの水で３回洗浄した。有機層を乾燥し、４５℃未満で減圧下で濃縮し、油を得た。該油を１００ｍｌのアセトン及び６００ｍｌのｎ−ヘキサンの混合物に溶解し、ゆっくりと５℃に冷却し、２時間撹拌した。固体をろ過し、５０℃で減圧下で４時間乾燥し、表題の化合物を得た（１３５〜１３８グラム）。
【００４１】
（中間体５）
（〔３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル〕−ジイソプロピルアミンの合成）
１００グラムの中間体４、及び２００ｍｌのアセトニトリル中の３２４ｍｌのジイソプロピルアミンの混合物を、オートクレーブに入れ、圧力をかけて１２０℃〜１２５℃で４〜５時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、６０℃未満で減圧下で、残渣にまで濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに溶解した。６０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加え、層を分離した。次いで、有機層を３Ｎ ＨＣｌで抽出した。次いで、水層を４Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＭＤＣに再抽出した。次いで、有機層を乾燥し、濃縮して油を得た（６５グラム）。
【００４２】
（中間体６）
（２−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェノール）
６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−オン、２５０グラムを、１．２５リットルのメタノール中で、室温で撹拌した。温度を室温に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム７０グラムをゆっくりと加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。反応の完了後、酢酸を用いて、反応塊のｐＨをｐＨ５に調整した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２リットルの水を加えた。反応塊を３０分間撹拌し、固体をろ過した。該固体を熱風炉中で５５℃で２０時間乾燥させた。重量２４８グラム。
【００４３】
精製：
前述のようにして調製した粗製の中間体１を、７００ｍｌのトルエンに溶解し、８５℃〜８７℃に加熱した。透明な溶液を、徐々に室温に冷却し、３０分間撹拌した。固体をろ過し、トルエンで洗浄した。該固体を熱風炉中で５５℃〜６０℃で乾燥させた。収量：２２２グラム、Ｍｐ（１１７〜１１９℃）
【００４４】
（中間体７）
（３−（２−ベンジルオキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロパン−１−オール）
中間体６（７５グラム）を７５０ｍｌのアセトンに溶解した。無水炭酸カリウム（１７０グラム）及びヨウ化カリウム（０．７５グラム）を加えた。６０ｍｌの塩化ベンジルをゆっくりと加え、反応混合物を４２時間還流した。反応塊を室温に冷却してろ過した。真空下、アセトンを濃縮した。Ｎ−ヘキサン３００ｍｌを該オイルに加え、２０℃で１時間撹拌した。生成物をろ過し、固体を熱風炉中で５０℃〜５５℃で３時間乾燥した。収量：１０２グラム（ｍｐ６９〜７１℃）
【００４５】
（中間体８）
（トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニルプロピルエステル）
中間体７（５０グラム）を３００ｍｌの塩化メチレンに溶解した。トリエチルアミン（４５．６グラム）を加えた。反応混合物を５℃に冷却し、１４０ｍｌの塩化メチレンに溶解した３４．３グラムのｐ−トルエンスルホニルクロライドを、ゆっくりと加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの水で急冷した。有機層を分離し、７５ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中性ｐＨになるまで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油を得た。収量：７３グラム。
【００４６】
（中間体９）
（〔３−（２−ベンジルオキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル〕−ジイソプロピルアミン）
中間体８（５０グラム）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルアミン（１５０グラム）を加え、反応塊をオートクレーブ中で１００℃〜１２０℃で４時間加熱した。塊を室温に冷却し、減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、２００ｍｌのトルエン及び１５０ｍｌの水を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、濃縮して油を得た。収率：３８グラム。
【実施例】
【００４７】
（実施例１）
（〔３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニル−プロピル〕−ジイソプロピルアミン（ラセミ体のトルテロジン遊離塩基））
中間体５（１００グラム）及び１０７グラムのピリジンＨＣｌを、窒素雰囲気下に２リットルのＲＢフラスコに入れた。混合物をゆっくりと２時間かけて約２１０℃の温度に加熱し、この温度に１．５時間維持した。反応混合物を約１２０℃に冷却し、１００ｍｌのジメチルホルムアミドをゆっくりと加えた。反応混合物を更に約７０℃に冷却し、５００ｍｌの氷水中で急冷した。混合物を約５℃で更に３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、冷水で洗浄し、標題生成物を塩酸塩として得た。
【００４８】
粗製の塩を水に溶解し、アンモニア水を用いて塩基性にし、ラセミ体のトルテロジン塩基をｎ−ヘキサンに抽出した。ヘキサン層を分離し、乾燥し、約２００ｍｌの容積に濃縮した。透明な溶液を０℃〜５℃に冷却し、３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、減圧下、４０℃で乾燥し、ラセミ体のトルテロジン塩基を８０グラム得た（ＨＰＬＣ：純度約９９％）。
【００４９】
（実施例２）
[３−（２−ヒドロキシ−５メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]−ジイソプロピルアミンの精製（ラセミ体トルテロジン遊離塩基）
実施例１に従って得られた粗精の塩基（８０グラム）を、１５０ｍｌのｎ−ヘキサンに、約５０℃で溶解した。該透明溶液を、０℃〜５℃に３時間冷却し、かつ該沈殿固体を濾過し、乾燥して、７０グラムの純粋ラセミ体トルテロジン塩基を得た（ＨＰＬＣ ＞ ９９．８％）。
【００５０】
（実施例３）
Ｓ（＋）２−（ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチルフェノール酒石酸塩（（＋）酒石酸トルテロジン）
実施例２に従って得られた純粋なラセミ体トルテロジン遊離塩基（７０グラム）を、４００ｍｌアルコールに溶解した。Ｌ（＋）酒石酸４５グラムを加え、該混合液を、５０℃に３０分間加熱し、室温に冷却して、２時間撹拌した。該混合液を、１０℃にさらに冷却し、１時間撹拌した。該沈殿固体を濾過し、乾燥して、７５グラムの（＋）酒石酸トルテロジンを得た。
【００５１】
（実施例４）
中間体９（３５グラム）を、１５０ｍｌのメタノールに溶解した。１０％パラジウム炭素触媒（３．５グラム）を加え、該反応塊を、オートクレーブ中、水素の５０psi圧力下、５０℃で３時間、水素化した。反応完了後に、該触媒を濾過し、該透明ろ液を減圧下で濃縮して、油を得た。残渣を１００ｍｌのｎ−ヘキサンに溶解した。該透明溶液を、０℃に冷却し、３時間撹拌した。該沈殿固体を濾過し、減圧下、室温で乾燥して、ラセミ体トルテロジン塩基を得た。該塩基を、２００ｍｌのエタノールに溶解し、Ｌ（＋）酒石酸を加えた。該反応混合物を、２時間還流し、２５℃に冷却し、２時間撹拌した。該生成物を濾過し、減圧下、６０℃で乾燥し、（＋）酒石酸トルテロジンを得た。
【００５２】
（実施例５）
本発明によって提供されるように、酒石酸トルテロジンと関連する二量体不純物を、本明細書に実質的に開示したように、以下のＨＰＣＬ法により測定し、本発明によって製造された酒石酸トルテロジンについて、約０．１％未満の二量体不純物レベルが測定された。
【００５３】
解析は、以下の表に示すような勾配法（移動層は、溶液Ａ：Ｏ−リン酸を含む０．０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４緩衝液、３．５に調製されたｐＨ、及び溶液Ｂ：アセトニトリルを含有する）を用いて、２１５ｎｍにおけるU.V.検出器、及び０．５μｍサイズの粒子を有する２５ｃｍ×４．６ｍｍのInertsil C18カラムを備えた、島津製作所H2010A上で２５℃で行った。流量は１．０ｍｌ／分に維持した。
【００５４】
【表１】
【００５５】
不純物の相対保持時間
デス−イソプロピルトルテロジン： ０．６８
二量体２： １．４３
二量体１： ２．３９
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トルテロジン、その組成物及び使用、及びその製造方法に関する。
【０００２】
トルテロジン、（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５メチルフェニル）−３−フェニルプロピル−アミンは、以下の構造式（Ｉ）を有する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
トルテロジンは、抗−コリン作動薬であり、尿失禁の治療に特に有用である。トルテロジンの製造は、以下の反応式が続く、米国特許第５３８２６００号明細書に開示されている。
【０００５】
【化２】
【０００６】
ヒドロキシ保護基の除去による脱保護は、米国特許第５３８２６００号明細書に従い、臭化水素酸、三臭化ホウ素、又は接触水素化によって実施する。ピリジン塩酸塩の存在下で脱保護を実施する場合、このような脱保護は高温（２００℃以上）で溶媒の非存在下で実施される。得られる反応塊は高粘性であり、水を加える前に約８０〜９０℃に急冷する必要がある。このような技術を用いると、１００℃において、撹拌することができない硬い塊が得られ、後で急冷することができないことがわかる。
【０００７】
先行技術の製造技術に関連する更なる問題は、二量体の不純物が、製造される酒石酸トルテロジンと、通常、約０．１５〜２％のレベルで、一般に関連していることである。通常の不純物は、下記構造式を有する、２−（３−｛〔３−（２−ヒドロキシ，５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル〕−イソプロピル−アミノ｝−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェノール、及び／又は（３−｛２−〔２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェノキシメトキシ〕−５−メチル−フェニル｝−３−フェニルプロピル）−ジイソプロピル−アミンであり得る。
【０００８】
【化３】
【０００９】
【化４】
【００１０】
従って、先行技術を用いることによって遭遇する上記問題を軽減することができ、改良された純度を有する生成物を得ることのできる、改良された、トルテロジンの製造方法を提供する必要がある。これは、本発明によって、達成される。
【００１１】
今、本発明によって、次に実質的に純粋な（＋）酒石酸トルテロジンの製造を可能にする、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基が提供される。更に、本発明は、約０．２％未満の二量体不純物を含む、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を提供する。本発明のトルテロジンに関連する二量体の不純物は、以下の不純物の１種又は両方であり得る。
【００１２】
【化５】
【００１３】
【化６】
【００１４】
更に、本発明は、保護された、式（II）の中間体、〔３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル〕−ジイソプロピルアミンの脱保護を含む、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基の製造方法を提供する。
【００１５】
【化７】
【００１６】
溶媒は、更に脱保護して得られる反応塊に存在し、実質的に移動可能な反応塊が７０〜１００℃の範囲の温度で達成されるように選択される。式（II）の保護された中間体〔３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル〕−ジイソプロピルアミンは、当業界で公知の技術、すなわち、以下に、更に詳細に添付の実施例に記載されているように、実質的に、そして米国特許第５３８２６００号明細書について上述した反応模式図に続いて製造される。
【００１７】
適当には、脱保護は溶媒の非存在下に行われ、好ましくはピリジン塩酸塩を用いて、通常は、不活性雰囲気下、高温、適当には２００〜２２０℃の範囲で実施される。好ましくは、得られた反応塊を、次いで１１０〜１３０℃の範囲の温度に冷却し、上述したように、実質的に移動可能な反応塊を得るように溶媒を加える。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００１８】
次いで、得られた反応塊中に存在する、粗精のラセミ体のトルテロジンの塩酸塩を、通常はアンモニアを用いて塩基性にし、得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を抽出し、沈殿させ、結晶性のラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を得る。好ましくは、前記方法は、上述のようにして得られた、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を、更に選択された有機溶媒に溶解し、沈殿させ、約０．１％未満の二量体不純物を含む、結晶形態における、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を得る、精製工程を更に含む。適当な溶媒は、ｎ−ヘキサン等のアルカンであり得る。
【００１９】
従って、本発明は更に、実質的に本明細書に開示された方法によって製造される、結晶形態における、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を提供する。好ましくは、本発明は、約０．２％未満の二量体不純物を含む、結晶形態における、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を提供する。
【００２０】
前記方法は、好ましくは、上述のようにして得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を分割し、約０．１％未満の二量体不純物を含む（＋）酒石酸トルテロジンを得ることを更に含み、本発明によって、上述した方法によって製造された（＋）酒石酸トルテロジンが提供される。
【００２１】
また、本発明によれば、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を、以下のようにして製造することができる。従って、本発明によって、更に、式（III）のベンジル保護された中間体の脱保護を含む、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基の製造方法が提供される。
【００２２】
【化８】
【００２３】
式中、Ｒａは置換されていないベンジルを表わすか、又は通常は、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシ置換ベンジル等の適当な置換ベンジル保護基であってもよい。上記方法は、任意に、実質的に前述したような精製工程を更に含み、好ましくは得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を分割して、約０．１％未満の二量体不純物を含む（＋）酒石酸トルテロジンを得ることを更に含む。従って、本発明は、更に、上述した方法によって製造された、結晶形態であるラセミ体のトルテロジンの遊離塩基及び／又は（＋）酒石酸トルテロジンを提供する。
【００２４】
好ましくは、Ｒａは置換されていないベンジルを表わす。通常は、脱保護は、炭素上のパラジウムの存在下で、適当には水素化を用いる。
式（III）の中間体化合物は、適当には、ジイソプロピルアミンと、式（IV）の中間体化合物との反応によって製造することができる。
【００２５】
【化９】
【００２６】
式中、Ｒａは前記に定義した通りであり、Ｘは、アルキル又はアリールスルホニルオキシ基等の適当な脱離基、好ましくはトシレート基である。通常は、反応は、９０〜１３０℃の範囲の温度で実施され、次いで、室温にまで冷却し、減圧下で濃縮する。
【００２７】
式（IV）の中間体化合物は、適当には、式（V）の中間体化合物：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
から、通常は、アルキル、又はｐ−トルエンスルホニルクロライド等のアリールスルホニルハライドとの反応によって製造される。適当には、式（V）の化合物、及びスルホニルハライドを、それぞれ有機溶媒に溶解し、通常は、トリエチルアミン等の塩基の存在下で反応を実施する。スルホニルハライドは、室温で撹拌しながら、長時間にわたって式（V）の化合物に加えることができる。次いで、有機層を分離し、酸で洗浄し、適当な塩基を用いて中和する。
適当には、式（V）の化合物は、式（VI）の中間体化合物：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
にＲａ基を導入することによる保護によって製造することができる。適当には、式（VI）の化合物を、アセトン等の適当な有機溶媒に溶解し、例えば、塩化ベンジル等のハロゲン化ベンジルを加える。この反応のための適当な塩基は、アルカリ金属の炭酸塩又は水酸化物であり、好ましい塩基は無水炭酸カリウムである。ヨウ化カリウム等の触媒を用いることが好ましい。適当には、反応混合物を還流し、次いで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮する。
【００３２】
式（VI）の化合物は、適当には、例えば、米国特許第５３８２６００号明細書等の当業界で公知である、６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−オンから製造することができる。通常は、水素化ホウ素ナトリウムを６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−オンに加え、撹拌する。次いで、反応混合物を適当には酢酸等の有機酸で処理し、次いで減圧下で濃縮し、式（VI）の化合物を得る。
【００３３】
式（V）及び（VI）の中間体化合物は、それ自体が新規化合物であり、これらの新規な中間体は、本発明の更なる態様を形成する。
【００３４】
本発明によって提供されるトルテロジンは、抗コリン作動薬として用いるのに適しており、本明細書に実質的に開示されるように、本発明によって提供されるトルテロジン、及び医薬として許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含有する医薬組成物が、本発明によって提供される。本発明によれば、承認された製薬手順に従い、適当な組成物は、経口投与使用、注射等であり得る。このような医薬組成物は、本明細書に開示されたように、本発明によって実質的に提供されるように、当業界において公知である、適合性の医薬として許容される担体材料、又は希釈剤と共同してトルテロジンを含有する。前記担体は、水、ゼラチン、ゴム、アラビアガム、乳糖、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、コロイド状二酸化ケイ素等の、経腸、経皮、非経口投与に適した、有機又は無機の不活性材料であってよい。また、このような組成物は、他の薬学的に活性成分、及び安定剤、湿潤剤、乳化剤、香料、緩衝液等の通常の添加剤を含んでいてもよい。
【００３５】
本発明の組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、シロップ、エリキシル剤等の経口投与のための固体又は液体状、非経口投与のための無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンの形態に製造され得る。
また、本明細書に開示されるように、本発明によって治療に用いられるためのトルテロジンが実質的に提供される。前記化合物及び本発明の組成物は、コリン作動性疾患、特に尿失禁の治療に有用である。
【００３６】
従って、更に、本明細書に開示されるように、本発明によって提供されるように、治療的に有効な量のトルテロジンを患者に投与することを含む、コリン作動薬の投与による状態の治療、予防、改善又は除去方法が提供される。特に、本明細書に開示されるように、本発明によって提供されるように、このような方法は、トルテロジンの投与による尿失禁の治療を含む。また、本発明によって提供されるように、尿失禁の治療のための医薬の製造におけるトルテロジンの使用が、本発明によって提供される。公知のように、投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、治療すべき健康状態の重症度等のいくつかの因子に依存する。例えば、毎日の投与量は、体重１キロあたり、約０．０５ｍｇ〜約４ｍｇであり、例えば、それぞれ約０．０５〜約２００ｍｇを含む投与量を１回以上投与する。
本発明は、いかなる形であれ、本発明の範囲を制限しない、以下の中間体及び実施例によって更に特定される。
【００３７】
（中間体）
（中間体１）
（６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−オンの合成）
桂皮酸（１００グラム）及びｐ−クレゾール（７６．６ｍｇ）を、窒素雰囲気下で、汚れていない、乾燥したフラスコに入れ、撹拌した。濃硫酸をゆっくりと入れ、反応混合物を１２５℃〜１３０℃に６時間加熱した。反応完了後、混合物を約６０℃に冷却し、約５０ｍｌの水及び約３００ｍｌのトルエンを撹拌しながら入れた。層を分離した。トルエン層を、炭酸水素ナトリウムの水飽和溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、５０℃未満の温度で減圧下で濃縮した。残渣を２×１００ｍｌのＩＰＡで分離した。残渣を２００ｍｌのイソプロパノールに溶解し、５℃に冷却し、２時間撹拌した。得られた固体をろ過し、約６０℃で４〜５時間乾燥し、約１３５〜１３７グラムの表題の生成物を得た。
【００３８】
（中間体２）
（２−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの合成）
アセトン（２００ｍｌ）及びメタノール（２００ｍｌ）を乾燥フラスコに入れ、１００グラムの中間体１を撹拌しながら入れた。７１グラムの炭酸カリウム及び６６ｍｌの硫酸ジメチルを入れ、反応混合物を約５０℃〜５５℃に２４時間加熱した。反応の完了後、反応塊を室温に冷却し、無機物をろ過した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、油状の残渣を得た。該残渣を塩化メチレンに溶解し、有機層を水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、表題の化合物を油状として得た（１１７〜１１９グラム）。
【００３９】
（中間体３）
（３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロパン−１−オールの合成）
ＴＨＦ（２００ｍｌ）及び１６ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、汚れていない、乾燥したフラスコに窒素雰囲気下で入れた。混合物を約−１０℃に冷却し、２５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した１００グラムの中間体２を、０℃〜−１０℃の範囲の温度で２〜３時間かけてゆっくりと加えた。７２ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルをゆっくりと３時間以上かけて入れ、０℃〜５℃の温度に維持した。添加の完了後、温度をゆっくりと２５℃〜３０℃に上昇させ、反応塊を２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を約５℃に冷却し、３Ｍ塩酸をゆっくりと加え、１〜３の間のｐＨに調整した。反応混合物をろ過した。透明な濾液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を油状として得た（９５グラム９．
【００４０】
（中間体４）
（トルエン−４−スルホン酸−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニルプロピルエステルの合成）
ＭＤＣ（２００ｍｌ）及び中間体３（１００グラム）を、汚れていない、乾燥したフラスコに窒素雰囲気下で加え、撹拌した。１７５ｍｌのＴＥＡを加え、反応混合物を約−５℃に冷却した。−５℃〜０℃で、５００ｍｌのＭＤＣ中の１９０グラムのｐ−トルエンスルホニルクロライドの溶液をゆっくりと２時間以上かけて入れた。反応混合物を３時間撹拌した。反応の完了後、１０℃未満で２５０ｍｌの水を加えた。有機層を分離し、１５０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで２回、及び最後に２００ｍｌの水で３回洗浄した。有機層を乾燥し、４５℃未満で減圧下で濃縮し、油を得た。該油を１００ｍｌのアセトン及び６００ｍｌのｎ−ヘキサンの混合物に溶解し、ゆっくりと５℃に冷却し、２時間撹拌した。固体をろ過し、５０℃で減圧下で４時間乾燥し、表題の化合物を得た（１３５〜１３８グラム）。
【００４１】
（中間体５）
（〔３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル〕−ジイソプロピルアミンの合成）
１００グラムの中間体４、及び２００ｍｌのアセトニトリル中の３２４ｍｌのジイソプロピルアミンの混合物を、オートクレーブに入れ、圧力をかけて１２０℃〜１２５℃で４〜５時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、６０℃未満で減圧下で、残渣にまで濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに溶解した。６０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加え、層を分離した。次いで、有機層を３Ｎ ＨＣｌで抽出した。次いで、水層を４Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＭＤＣに再抽出した。次いで、有機層を乾燥し、濃縮して油を得た（６５グラム）。
【００４２】
（中間体６）
（２−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェノール）
６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−オン、２５０グラムを、１．２５リットルのメタノール中で、室温で撹拌した。温度を室温に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム７０グラムをゆっくりと加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。反応の完了後、酢酸を用いて、反応塊のｐＨをｐＨ５に調整した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２リットルの水を加えた。反応塊を３０分間撹拌し、固体をろ過した。該固体を熱風炉中で５５℃で２０時間乾燥させた。重量２４８グラム。
【００４３】
精製：
前述のようにして調製した粗製の中間体１を、７００ｍｌのトルエンに溶解し、８５℃〜８７℃に加熱した。透明な溶液を、徐々に室温に冷却し、３０分間撹拌した。固体をろ過し、トルエンで洗浄した。該固体を熱風炉中で５５℃〜６０℃で乾燥させた。収量：２２２グラム、Ｍｐ（１１７〜１１９℃）
【００４４】
（中間体７）
（３−（２−ベンジルオキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロパン−１−オール）
中間体６（７５グラム）を７５０ｍｌのアセトンに溶解した。無水炭酸カリウム（１７０グラム）及びヨウ化カリウム（０．７５グラム）を加えた。６０ｍｌの塩化ベンジルをゆっくりと加え、反応混合物を４２時間還流した。反応塊を室温に冷却してろ過した。真空下、アセトンを濃縮した。Ｎ−ヘキサン３００ｍｌを該オイルに加え、２０℃で１時間撹拌した。生成物をろ過し、固体を熱風炉中で５０℃〜５５℃で３時間乾燥した。収量：１０２グラム（ｍｐ６９〜７１℃）
【００４５】
（中間体８）
（トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニルプロピルエステル）
中間体７（５０グラム）を３００ｍｌの塩化メチレンに溶解した。トリエチルアミン（４５．６グラム）を加えた。反応混合物を５℃に冷却し、１４０ｍｌの塩化メチレンに溶解した３４．３グラムのｐ−トルエンスルホニルクロライドを、ゆっくりと加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの水で急冷した。有機層を分離し、７５ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中性ｐＨになるまで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油を得た。収量：７３グラム。
【００４６】
（中間体９）
（〔３−（２−ベンジルオキシ−５−メチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル〕−ジイソプロピルアミン）
中間体８（５０グラム）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルアミン（１５０グラム）を加え、反応塊をオートクレーブ中で１００℃〜１２０℃で４時間加熱した。塊を室温に冷却し、減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、２００ｍｌのトルエン及び１５０ｍｌの水を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、濃縮して油を得た。収率：３８グラム。
【実施例】
【００４７】
（実施例１）
（〔３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニル−プロピル〕−ジイソプロピルアミン（ラセミ体のトルテロジン遊離塩基））
中間体５（１００グラム）及び１０７グラムのピリジンＨＣｌを、窒素雰囲気下に２リットルのＲＢフラスコに入れた。混合物をゆっくりと２時間かけて約２１０℃の温度に加熱し、この温度に１．５時間維持した。反応混合物を約１２０℃に冷却し、１００ｍｌのジメチルホルムアミドをゆっくりと加えた。反応混合物を更に約７０℃に冷却し、５００ｍｌの氷水中で急冷した。混合物を約５℃で更に３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、冷水で洗浄し、標題生成物を塩酸塩として得た。
【００４８】
粗製の塩を水に溶解し、アンモニア水を用いて塩基性にし、ラセミ体のトルテロジン塩基をｎ−ヘキサンに抽出した。ヘキサン層を分離し、乾燥し、約２００ｍｌの容積に濃縮した。透明な溶液を０℃〜５℃に冷却し、３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、減圧下、４０℃で乾燥し、ラセミ体のトルテロジン塩基を８０グラム得た（ＨＰＬＣ：純度約９９％）。
【００４９】
（実施例２）
[３−（２−ヒドロキシ−５メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]−ジイソプロピルアミンの精製（ラセミ体トルテロジン遊離塩基）
実施例１に従って得られた粗精の塩基（８０グラム）を、１５０ｍｌのｎ−ヘキサンに、約５０℃で溶解した。該透明溶液を、０℃〜５℃に３時間冷却し、かつ該沈殿固体を濾過し、乾燥して、７０グラムの純粋ラセミ体トルテロジン塩基を得た（ＨＰＬＣ ＞ ９９．８％）。
【００５０】
（実施例３）
Ｓ（＋）２−（ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチルフェノール酒石酸塩（（＋）酒石酸トルテロジン）
実施例２に従って得られた純粋なラセミ体トルテロジン遊離塩基（７０グラム）を、４００ｍｌアルコールに溶解した。Ｌ（＋）酒石酸４５グラムを加え、該混合液を、５０℃に３０分間加熱し、室温に冷却して、２時間撹拌した。該混合液を、１０℃にさらに冷却し、１時間撹拌した。該沈殿固体を濾過し、乾燥して、７５グラムの（＋）酒石酸トルテロジンを得た。
【００５１】
（実施例４）
中間体９（３５グラム）を、１５０ｍｌのメタノールに溶解した。１０％パラジウム炭素触媒（３．５グラム）を加え、該反応塊を、オートクレーブ中、水素の５０psi圧力下、５０℃で３時間、水素化した。反応完了後に、該触媒を濾過し、該透明ろ液を減圧下で濃縮して、油を得た。残渣を１００ｍｌのｎ−ヘキサンに溶解した。該透明溶液を、０℃に冷却し、３時間撹拌した。該沈殿固体を濾過し、減圧下、室温で乾燥して、ラセミ体トルテロジン塩基を得た。該塩基を、２００ｍｌのエタノールに溶解し、Ｌ（＋）酒石酸を加えた。該反応混合物を、２時間還流し、２５℃に冷却し、２時間撹拌した。該生成物を濾過し、減圧下、６０℃で乾燥し、（＋）酒石酸トルテロジンを得た。
【００５２】
（実施例５）
本発明によって提供されるように、酒石酸トルテロジンと関連する二量体不純物を、本明細書に実質的に開示したように、以下のＨＰＣＬ法により測定し、本発明によって製造された酒石酸トルテロジンについて、約０．１％未満の二量体不純物レベルが測定された。
【００５３】
解析は、以下の表に示すような勾配法（移動層は、溶液Ａ：Ｏ−リン酸を含む０．０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４緩衝液、３．５に調製されたｐＨ、及び溶液Ｂ：アセトニトリルを含有する）を用いて、２１５ｎｍにおけるU.V.検出器、及び０．５μｍサイズの粒子を有する２５ｃｍ×４．６ｍｍのInertsil C18カラムを備えた、島津製作所H2010A上で２５℃で行った。流量は１．０ｍｌ／分に維持した。
【００５４】
【表１】
【００５５】
不純物の相対保持時間
デス−イソプロピルトルテロジン： ０．６８
二量体２： １．４３
二量体１： ２．３９
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基。
【請求項２】
約０．２％未満の二量体不純物を含む、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基。
【請求項３】
二量体不純物が、下記不純物の１種又は両方を含む、請求項２記載のトルテロジン：
【化１】
【化２】
。
【請求項４】
式（II）の保護された中間体を脱保護することを含む、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基の製造方法であって、
【化３】
溶媒は、更に脱保護して得られる反応塊に存在し、実質的に移動可能な反応塊が７０〜１００℃の範囲の温度で達成されるように選択される、前記方法。
【請求項５】
前記脱保護が、ピリジン塩酸塩を用いる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記脱保護が、不活性雰囲気下で２００〜２２０℃の範囲の温度で行われる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記脱保護に加えて、前記反応塊が１１０〜１３０℃の範囲の温度に冷却され、そこに前記溶媒が添加される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項４〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
得られた粗製のラセミ体トルテロジンの塩酸塩を塩基性にし、得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を抽出し、沈殿させて結晶のラセミ体トルテロジン遊離塩基を得る、請求項４〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
約０．２％未満の二量体不純物を含む、結晶形態における、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を得るための精製工程を更に含む、請求項４〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
更に、得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を分割することを含み、約０．１％未満の二量体不純物を含む（＋）酒石酸トルテロジンを得る、請求項４〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記二量体不純物が、下記不純物の１種又は両方を含む、請求項１０又は１１記載の方法：
【化４】
【化５】
。
【請求項１３】
請求項４〜１０のいずれか１項記載の方法によって製造された、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基。
【請求項１４】
請求項１１記載の方法によって製造された、（＋）酒石酸トルテロジン。
【請求項１５】
結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基の製造方法であって、式（III）のベンジル保護中間体を脱保護することを含む、前記方法：
【化６】
（式中、Ｒａは置換されていないベンジル、又は置換ベンジル保護基を表す。）。
【請求項１６】
得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を分割して、約０．１％未満の二量体不純物を含む（＋）酒石酸トルテロジンを得る、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ｒａが置換されていないベンジルを表わす、請求項１５又は１６記載の方法。
【請求項１８】
式（III）の中間体化合物が、ジイソプロピルアミンを式（IV）の中間化合物と反応させることにより製造される、請求項１５〜１７のいずれか１項記載の方法：
【化７】
（式中、Ｒａは、請求項１５で定義された通りであり、Ｘは脱離基である。）。
【請求項１９】
Ｘがアリールスルホニルオキシを表す、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｘがトシレート基を表す、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
式（IV）の中間体化合物が、式（V）の中間体化合物から製造される、請求項１８〜２０のいずれか１項記載の方法：
【化８】
（式中、Ｒａは請求項１６で定義された通りである。）。
【請求項２２】
式（V）の化合物が、式（VI）の中間体化合物のＲａ基の導入による保護によって製造された、請求項２１記載の方法：
【化９】
（式中、Ｒａは請求項１５で定義された通りである。）。
【請求項２３】
式（VI）の化合物が、６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−オンから製造された、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項１５、又は１７〜２３のいずれか１項記載の方法によって製造された、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基。
【請求項２５】
請求項１６記載の方法によって製造された、（＋）酒石酸トルテロジン。
【請求項２６】
式（V）の中間体化合物：
【化１０】
（式中、Ｒａは置換されていないベンジル、又は置換ベンジル保護基を表す。）。
【請求項２７】
Ｒａが置換されていないベンジルを表わす、請求項２６記載の式（V）の中間体。
【請求項２８】
式（VI）の中間体化合物：
【化１０】
。
【請求項２９】
請求項１〜３、１３、１４、２４又は２５のいずれか１項記載のトルテロジンと、医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
治療に用いられる、請求項１〜３、１３、１４、２４又は２５のいずれか１項記載のトルテロジン。
【請求項３１】
治療的に有効な量の、請求項１〜３、１３、１４、２４又は２５のいずれか１項記載のトルテロジンを患者に投与することを含む、抗コリン作動薬の投与による状態の治療、予防、改善又は除去方法。
【請求項３２】
尿失禁の治療のための、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
尿失禁の治療のための医薬の製造における、請求項１〜３、１３、１４、２４又は２５のいずれか１項記載のトルテロジンの使用。
【請求項１】
結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基。
【請求項２】
約０．２％未満の二量体不純物を含む、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基。
【請求項３】
二量体不純物が、下記不純物の１種又は両方を含む、請求項２記載のトルテロジン：
【化１】
【化２】
。
【請求項４】
式（II）の保護された中間体を脱保護することを含む、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基の製造方法であって、
【化３】
溶媒は、更に脱保護して得られる反応塊に存在し、実質的に移動可能な反応塊が７０〜１００℃の範囲の温度で達成されるように選択される、前記方法。
【請求項５】
前記脱保護が、ピリジン塩酸塩を用いる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記脱保護が、不活性雰囲気下で２００〜２２０℃の範囲の温度で行われる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記脱保護に加えて、前記反応塊が１１０〜１３０℃の範囲の温度に冷却され、そこに前記溶媒が添加される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項４〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
得られた粗製のラセミ体トルテロジンの塩酸塩を塩基性にし、得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を抽出し、沈殿させて結晶のラセミ体トルテロジン遊離塩基を得る、請求項４〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
約０．２％未満の二量体不純物を含む、結晶形態における、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を得るための精製工程を更に含む、請求項４〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
更に、得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を分割することを含み、約０．１％未満の二量体不純物を含む（＋）酒石酸トルテロジンを得る、請求項４〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記二量体不純物が、下記不純物の１種又は両方を含む、請求項１０又は１１記載の方法：
【化４】
【化５】
。
【請求項１３】
請求項４〜１０のいずれか１項記載の方法によって製造された、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基。
【請求項１４】
請求項１１記載の方法によって製造された、（＋）酒石酸トルテロジン。
【請求項１５】
結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基の製造方法であって、式（III）のベンジル保護中間体を脱保護することを含む、前記方法：
【化６】
（式中、Ｒａは置換されていないベンジル、又は置換ベンジル保護基を表す。）。
【請求項１６】
得られたラセミ体のトルテロジンの遊離塩基を分割して、約０．１％未満の二量体不純物を含む（＋）酒石酸トルテロジンを得る、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ｒａが置換されていないベンジルを表わす、請求項１５又は１６記載の方法。
【請求項１８】
式（III）の中間体化合物が、ジイソプロピルアミンを式（IV）の中間化合物と反応させることにより製造される、請求項１５〜１７のいずれか１項記載の方法：
【化７】
（式中、Ｒａは、請求項１５で定義された通りであり、Ｘは脱離基である。）。
【請求項１９】
Ｘがアリールスルホニルオキシを表す、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｘがトシレート基を表す、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
式（IV）の中間体化合物が、式（V）の中間体化合物から製造される、請求項１８〜２０のいずれか１項記載の方法：
【化８】
（式中、Ｒａは請求項１６で定義された通りである。）。
【請求項２２】
式（V）の化合物が、式（VI）の中間体化合物のＲａ基の導入による保護によって製造された、請求項２１記載の方法：
【化９】
（式中、Ｒａは請求項１５で定義された通りである。）。
【請求項２３】
式（VI）の化合物が、６−メチル−４−フェニル−クロマン−２−オンから製造された、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項１５、又は１７〜２３のいずれか１項記載の方法によって製造された、結晶形態である、ラセミ体のトルテロジンの遊離塩基。
【請求項２５】
請求項１６記載の方法によって製造された、（＋）酒石酸トルテロジン。
【請求項２６】
式（V）の中間体化合物：
【化１０】
（式中、Ｒａは置換されていないベンジル、又は置換ベンジル保護基を表す。）。
【請求項２７】
Ｒａが置換されていないベンジルを表わす、請求項２６記載の式（V）の中間体。
【請求項２８】
式（VI）の中間体化合物：
【化１０】
。
【請求項２９】
請求項１〜３、１３、１４、２４又は２５のいずれか１項記載のトルテロジンと、医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
治療に用いられる、請求項１〜３、１３、１４、２４又は２５のいずれか１項記載のトルテロジン。
【請求項３１】
治療的に有効な量の、請求項１〜３、１３、１４、２４又は２５のいずれか１項記載のトルテロジンを患者に投与することを含む、抗コリン作動薬の投与による状態の治療、予防、改善又は除去方法。
【請求項３２】
尿失禁の治療のための、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
尿失禁の治療のための医薬の製造における、請求項１〜３、１３、１４、２４又は２５のいずれか１項記載のトルテロジンの使用。
【公表番号】特表２００７−５１７００９（Ｐ２００７−５１７００９Ａ）
【公表日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４６３２２（Ｐ２００６−５４６３２２）
【出願日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００５４２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６１４３２
【国際公開日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００５４２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６１４３２
【国際公開日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
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