トロンビン受容体アンタゴニストの活性代謝物
トロンビン受容体アンタゴニストとして有用な分子の活性代謝物（「Ｍ２０」）が本明細書で開示される。この化合物の製剤、この化合物の合成経路、ならびに急性冠症候群および末梢動脈疾患を含む様々な心血管病態の治療方法、ならびに活性代謝物の経口投与により二次予防をもたらす方法も開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年６月４日に出願され、かつ参照により全体として本明細書に組み入れられる米国仮特許出願第６１／１８４，１４７号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、トロンビン受容体アンタゴニストの活性代謝物、医薬組成物、およびいずれかを用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．は、急性冠症候群の（「ＡＣＳ」）の治療および二次予防を含む様々な心血管の適用に使用するトロンビン受容体アンタゴニスト（「ＴＲＡ」）を開発している。活性医薬成分（「ＡＰＩ」）であるＳＣＨ５３０３４８は、第一相および第二相の臨床試験を終了し、現在、第三相試験中である。ＳＣＨ５３０３４８の代謝についての理解の発展は、望ましい科学の進行でもあり、このトロンビン受容体アンタゴニストの商業化に必要な段階でもある。
【０００４】
トロンビンは異なる細胞型において多様な活性を有することが知られており、トロンビン受容体はヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞などの細胞型に存在することが知られている。そのため、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）アンタゴニストとしても知られるトロンビン受容体アンタゴニストは、血栓性、炎症性、アテローム性動脈硬化、および線維増殖性の疾患、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を果たす他の疾患の治療に有用であると見込まれる。
【０００５】
米国特許第７，３０４，０７８号は、実施例２として同定され、本明細書ではＳＣＨ５３０３４８として同定された特定のトロンビン受容体アンタゴニスト化合物を含む化合物の属を開示している。ＳＣＨ５３０３４８は、下記の構造
【化１】
【０００６】
および下記の化学式を有する：エチル［（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−９−［（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリジニル］エテニル］ドデカヒドロ−１−メチル−３−オキソナフト［２，３−ｃ］フラン−６−イル］カルバメート。ＳＣＨ５３０３４８は、優れたトロンビン受容体アンタゴニストの活性（効力）および選択性を示し、現在、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．により開発中である。参照により本明細書に組み入れられる同時係属中の米国特許出願第１０／７０５，２８２号は、ＳＣＨ５３０３４８を含むトロンビン受容体アンタゴニストについて様々な効能・効果および複合製剤を開示している。ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩の好ましい結晶形態は、米国特許第７，２３５，５６７号に開示されている。米国特許出願第１１／７７１，５７１号、同第１１／７７１，５２０号、および同第１１／８６０，１６５号は、（それぞれ）ＳＣＨ５３０３４８のカプセル製剤、錠剤製剤、および凍結乾燥製剤、ならびに上記の投与による様々な病態の治療方法を開示している。
【０００７】
様々な病態および疾病を治療するために少量のトロンビン受容体アンタゴニストを使用することが米国特許出願第０４／０１９２７５３号に開示されている。トロンビン受容体アンタゴニストの投与による心肺バイパス手術に関連する合併症の予防は米国特許出願第１１／６１３，４５０号に教示されている。経皮的冠動脈形成術（「ＰＣＩ」、例えば、血管形成、ステント導入）後の心イベントを予防する方法は米国特許出願第１２／０５１，５０４号に開示されている。置換トロンビン受容体アンタゴニストは米国特許第６，０６３，８４７号、同第６，３２６，３８０号、および同第６，６４５，９８７号、ならびに米国特許出願第０３／０２０３９２７号、同第０４／０２１６４３７Ａ１号、同第０４／０１５２７３６号、および同第０３／０２１６４３７号に開示されている。本明細書で引用される全ての参照文献は、全体として組み入れられる。
【０００８】
投薬後に身体に留まるＳＣＨ５３０３４８の任意の活性代謝物を同定することは有益である。本発明は該代謝物および他の便益を提供することに努めており、これは説明が進むにつれ、明白になるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，３０４，０７８号
【特許文献２】米国特許出願第１０／７０５，２８２号
【特許文献３】米国特許第７，２３５，５６７号
【特許文献４】米国特許出願第１１／７７１，５７１号
【特許文献５】米国特許出願第１１／７７１，５２０号
【特許文献６】米国特許出願第１１／８６０，１６５号
【特許文献７】米国特許出願第０４／０１９２７５３号
【特許文献８】米国特許出願第１１／６１３，４５０号
【特許文献９】米国特許出願第１２／０５１，５０４号
【特許文献１０】米国特許第６，０６３，８４７号
【特許文献１１】米国特許第６，３２６，３８０号
【特許文献１２】米国特許第６，６４５，９８７号
【特許文献１３】米国特許出願第０３／０２０３９２７号
【特許文献１４】米国特許出願第０４／０２１６４３７Ａ１号
【特許文献１５】米国特許出願第０４／０１５２７３６号
【特許文献１６】米国特許出願第０３／０２１６４３７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
幾つかの実施形態において、本発明は、下記の式
【化２】
【００１１】
の化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を対象とする。
【００１２】
幾つかの実施形態において、ＳＣＨ２０４６２７３化合物は遊離塩基の形態である。
【００１３】
幾つかの実施形態において、ＳＣＨ２０４６２７３化合物は薬学的に許容できる塩の形態である。
【００１４】
幾つかの実施形態において、ＳＣＨ２０４６２７３化合物は水和物の形態である。
【００１５】
幾つかの実施形態において、ＳＣＨ２０４６２７３化合物は、化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物の単離および精製された形態である。
【００１６】
幾つかの実施形態において、本発明は、有効量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００１７】
幾つかの実施形態において、医薬組成物はさらに１つ以上の追加の血管作動薬を含む。
【００１８】
幾つかの実施形態において、心血管作動薬は、アスピリン、クロピドグレル、およびプラスグレル、ならびにその薬学的に許容できる異性体、塩および水和物からなる群から選択される。
【００１９】
幾つかの実施形態において、本発明は、有効量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を心血管病態の治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む当該病態の治療法を対象とする。
【００２０】
幾つかの実施形態において、心血管病態は、急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血からなる群から選択される。
【００２１】
幾つかの実施形態において、心血管病態は急性冠症候群である。
【００２２】
幾つかの実施形態において、心血管病態は末梢動脈疾患である。
【００２３】
幾つかの実施形態において、本発明は、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態の予防方法であって、有効量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を当該手術の被験体に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００２４】
幾つかの実施形態において、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態は、出血；血栓症、再狭窄などの血栓性血管事象；静脈生着不全；動脈生着不全；アテローム性動脈硬化、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧；一過性脳虚血発作；大脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００２５】
幾つかの実施形態において、本発明は、経皮的冠動脈形成術を受けた患者および主要心イベントの予防を要する患者において当該事象を予防する方法であって、治療に有効な量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を患者に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００２６】
幾つかの実施形態において、主要心イベントは、心筋梗塞、緊急血管再建、または入院を要する虚血である。
【００２７】
幾つかの実施形態において、本発明は、二次予防を必要とする患者を治療する方法であって、治療に有効な量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を患者に経口投与することによる方法を対象とする。
【００２８】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＴＲＡＰ誘導性血小板凝集を阻害する必要がある患者において該凝集を阻害する方法であって、治療に有効な量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を該患者に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００２９】
幾つかの実施形態において、本発明は、化合物２
【化３】
【００３０】
を調製する方法であって、
ａ）濃ＨＣｌおよびＡｃＯＨの第一混合物をＳＣＨ５３０３４８−Ｗ（１）
【化４】
【００３１】
に添加し、第二混合物を生成する段階；
ｂ）第二混合物を約１００℃から約１４０℃の温度に約１０時間から約３０時間の間加熱する段階；
ｃ）第二混合物を室温まで冷却し、粗製油を生成する段階；
ｄ）飽和ＮａＨＣＯ３溶液を粗製油に添加し、約６から約１０のｐＨの第三混合物を生成する段階；
ｅ）ＣＨ２Ｃｌ２で該第三混合物を分配する段階；
ｆ）ＣＨ２Ｃｌ２で第三混合物から有機層を抽出する段階；および
ｇ）Ｎａ２ＳＯ４で該抽出有機層を脱水し、白色泡（２）を生成する段階
を含む方法を対象とする。
【００３２】
幾つかの実施形態において、第一混合物は約１．８から約２．２の比率で存在するＨＣｌおよびＡｃＯＨを含む。
【００３３】
幾つかの実施形態において、第二混合物は約１１５℃から約１２０℃の温度に加熱される。
【００３４】
幾つかの実施形態において、該第三混合物のｐＨは約７．５から約８．５に至る。
【００３５】
幾つかの実施形態において、本発明は、化合物４
【化５】
【００３６】
を調製する方法であって、
ａ）化合物（２）を含むＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３の混合物にトリホスゲンを添加する段階；
ｂ）有機層を除去する段階；
ｃ）ＣＨ２Ｃｌ２で水性層を抽出する段階；
ｄ）Ｎａ２ＳＯ４で混合有機層を脱水し、透明泡としてイソシアネート中間体を生成する段階；
ｅ）透明泡を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩化銅（Ｉ）を添加する段階；
ｆ）２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノールを添加する段階；および
ｇ）水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、化合物４
【化６】
【００３７】
を生成する段階を含む方法を対象とする。
【００３８】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＳＣＨ２０４６２７３（５）
【化７】
【００３９】
を調製する方法であって、
ａ）無水ＥｔＯＨに化合物（４）
【化８】
【００４０】
を溶解する段階；
ｂ）該溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加する段階；
ｃ）該溶液を約５０℃から約６０℃の温度に加熱する段階；
ｄ）蒸発乾燥し、透明な粗製油を生成する段階
を含む方法を対象とする。
【００４１】
本発明は下記の記載および特許請求の範囲からさらに理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】男性対象への２０ｍｇおよび４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８単回経口投与後に血漿および尿で検出された代謝物を図解する。
【図２】５ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を２８日間投与した後にＬＣ−ＭＳ親薬物応答の＞０．２％を表すヒト血漿で検出された代謝物を図解する。
【図３】ＳＣＨ５３０３４８からＭ２０およびＭ１９代謝物への合成経路を図解する。
【図４】ＳＣＨ５３０３４８の質量スペクトル（「ＭＳ」）およびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【図５】Ｍ１６代謝物の質量スペクトルおよびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【図６】Ｍ１７代謝物の質量スペクトルおよびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【図７】Ｍ１９代謝物の質量スペクトルおよびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【図８】Ｍ２０代謝物の質量スペクトルおよびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【図９】Ｍ２１代謝物の質量スペクトルおよびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
第一相臨床試験は、単回および複数回の漸増投与後、健常対象におけるＳＣＨ５３０３４８の薬物動態を評価するために策定された。本試験は、健常対象に経口投与されたＳＣＨ５３０３４８の無作為、評価者−盲検、プラセボ対照、漸増単回投与（「ＲＳＤ」）研究および漸増複数回投与（「ＲＭＤ」）の研究を含んだ。ＲＳＤおよびＲＭＤの両研究の設計は表１で提示される。
【表１】
【００４４】
本試験により、構造が推測される少なくとも１５の異なる代謝物を同定した。本試験および結果の記載は下記の通りである。
【００４５】
漸増単回投与研究
単回投与試験において、５０人の健常男性が６回の連続コホートに参加し、無作為化され、漸増用量様式のプラセボ（ｎ＝２−３／群）または経口ＳＣＨ５３０３４８（０．２５、１、５、１０、２０および４０ｍｇ；ｎ＝５−６／群）を服用した。この試験の目的は、健常な男性対象にＳＣＨ５３０３４８の単回経口用量（２０ｍｇまたは４０ｍｇ、それぞれ５群および６群）を投与した後に選択される血漿および尿の試料におけるＳＣＨ５３０３４８代謝物を定性的に評価することであった。２０ｍｇおよび４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８またはプラセボを服用する対象からの血漿試料は、液体クロマトグラフィー−質量分析（「ＬＣ−ＭＳ」）を用いてプロファイルした。４０ｍｇ用量群の尿試料のみをプロファイルした。薬物−およびプラセボ−投与対象の対応する血漿および尿のＬＣ−ＭＳプロファイルは薬物誘導成分と内因性物質とを識別するために比較した。次に、代謝物は液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（「ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ」）方法を用いてさらに特性化した。ヒトにおけるＳＣＨ５３０３４８の代謝に関与する経路が提唱された。
【００４６】
試料は、正電気スプレイイオン化モードで作動するＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）、ＨＰＬＣモジュールＡｌｌｉａｎｃｅ２６９５（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）、およびフロー・シンチレーション分析器５００ＴＲシリーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）からなるＬＣ−ＭＳシステムＢを用いて分析した。
【００４７】
試験の臨床相はＰｈａｒｍａ Ｂｉｏ−Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ Ｂ．Ｖ．（Ｚｕｉｄｌａｒｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で行った。５群（２０ｍｇ用量およびプラセボ）および６群（４０ｍｇ用量およびプラセボ）から選択される血漿および尿の試料は輸送され、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（「ＳＰＲＩ」）で凍結された。試料は代謝物の処理および分析まで−２０±１０℃で保存した。
【００４８】
２０ｍｇおよび４０ｍｇの用量群でＳＣＨ５３０３４８またはプラセボを投与された対象の血漿試料は、下記の表に要約されるようにプールした。
【表２】
【００４９】
抽出効率を測定するため、ＳＣＨ５３０３４８（４０ｍｇ用量群）を投与された対象から得られる全ての投与前血漿も対象を問わずプールした。２．０ｍＬの血漿アリコートは１０μＬのシステム適合混合物（「ＳＳＭ」）［ＳＣＨ５３０３４８および１４Ｃ−ＳＣＨ５３０３４８（混合濃度４０ｎｇ／μＬ、５０００ＤＰＭ／μＬ）、ＳＣＨ５４０６７９（４０ｎｇ／μＬ）、ならびにＳＣＨ６０９５２８（４０ｎｇ／μＬ）］と混合し、タンパク質沈殿と溶媒抽出により処理した。３容積のアセトニトリルで１回抽出した後、上清を濃縮し、ジメチルスルホキシド（最終試料体積の約５０％）で再構成し、続いて移動相ＡおよびＢの１／１混合物を添加した。遠心分離後、試料のアリコートは、液体クロマトグラフィー−質量分析／フロー・シンチレーション分析（ＬＣ−ＭＳ／ＦＳＡ）により分析した。抽出手順により、添加放射性炭素を９６．４％回収した。
【００５０】
薬物またはプラセボを投与した対象（２０ｍｇおよび４０ｍｇの用量群）の全血漿試料を処理するために同様な手順を用い、各再構成抽出物のアリコートはＬＣ−ＭＳ分析に投入した。代謝物の存在を確認し、それらの構造を特性付けるための標的ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析も実施した。
【００５１】
４０ｍｇ投与後の最初の２４時間中に採取した尿試料は、全てのＳＣＨ５３０３４８投与対象（ｎ＝５）およびプラセボ対象（ｎ＝３）にわたってプールした。５ミリリットルの尿（入手できる尿の２０％）を各対象からプールした。
【００５２】
抽出効率を測定するため、ＳＣＨ５３０３４８を投与されるべき対象から入手できる投与前尿の１０％も対象にわたってプールした。アリコート（約３．１５ｍＬ）は１５μＬのＳＳＭと混ぜ、固相抽出により抽出した。尿試料は、調整されたＳｅｐ−Ｐａｋ Ｖａｃ ｔＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）カートリッジに投入し、水で洗浄した。薬物由来物質は次いでメタノールで溶出した。この抽出手順により、混合した放射性標識薬物の定量的（１１０％）回収を達成した。抽出試料は、血漿試料について記載するように、濃縮し、再構成し、ＬＣ−ＭＳ／ＦＳＡにより分析した。６群の薬物またはプラセボを投与された対象の０−２４時間尿試料を処理するために同様な手順を用いた。妥当な質量スペクトル・シグナルを得るため、４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を投与した対象からの約３ｍＬの尿を単一ＬＣ−ＭＳ分析用に抽出した。ＬＣ−ＭＳにより尿で検出される代謝物の構造は標的ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によりさらに特徴付けられた。
【００５３】
投与薬物の構造およびこの研究で検出された代謝物の提唱構造は図１に提示する。２０ｍｇおよび４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を健常男性ボランティアに単回経口投与した後の血漿および尿の抽出物で検出され特徴付けられた全ての代謝物は表３に列挙する。
【表３】
【００５４】
ＳＣＨ５３０３４８およびその代謝物の抽出効率およびＬＣ−ＭＳ応答が同様であると仮定して、未変化体は、ヒトに２０ｍｇまたは４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を単回投与した後の最初の６時間の主要循環成分であった。微量のアミン（Ｍ１９、ＳＣＨ５４０６７９、ｍ／ｚ ４２１ Ｔｈ）および２つのモノオキシ（Ｍ２０およびＭ２１、ｍ／ｚ ５０９ Ｔｈ）代謝物も血漿で検出された。ＳＣＨ５３０３４８の第三モノオキシ代謝物（Ｍ１５、ｍ／ｚ ５０９ Ｔｈ）は尿で検出された。ＳＣＨ５３０３４８は検出されなかったが、モノオキシ−ＳＣＨ５３０３４８の硫酸抱合体（Ｍ１４、ｍ／ｚ ５８９ Ｔｈ）、モノ−およびジオキシ−ＳＣＨ５３０３４８のグルクロン酸抱合体（ｍ／ｚ ６８５ ＴｈでＭ８／Ｍ１０、ｍ／ｚ ７０１ ＴｈでＭ９／Ｍ１１）、カルボン酸代謝物（Ｍ１６、ＳＣＨ６０９５２８、ｍ／ｚ ５２３ Ｔｈ）、およびアミン代謝物（Ｍ１９）が、少レベルから痕跡レベルで尿で検出された。これらのデータは尿中の薬物関連成分の低クリアランスを示唆している。
【００５５】
図１に要約されるように、ヒトの血漿および尿におけるＳＣＨ５３０３４８の生体内変換経路は、種々の位置でのカルバミン酸塩の加水分解および酸化、続いてグルクロン酸化および硫酸化に関与するらしい。
【００５６】
下記の結論は漸増単回用量研究から得ることができる。
【００５７】
第一に、ＳＣＨ５３０３４８は、健常男性ボランティアにＳＣＨ５３０３４８の単回用量（２０ｍｇおよび４０ｍｇ）を投与後１時間および６時間の血漿で検出された唯一の主要循環薬物関連成分であった。
【００５８】
第二に、尿中の代謝物で観察された低質量スペクトル・シグナルおよび親薬物の無応答は、腎臓経路による限定されたＳＣＨ５３０３４８のクリアランスを示唆した。
【００５９】
第三に、ヒトの血漿および尿で検出されたＳＣＨ５３０３４８代謝物は、種々の位置でのカルバミン酸塩の加水分解および酸化、続いてグルクロン酸化および硫酸化を経て形成された。
【００６０】
漸増複数回投与研究
複数回投与研究において、３６人の健常な対象は、３つの連続コホートに参加し、無作為化され、漸増用量様式でプラセボ（ｎ＝４／群）または経口ＳＣＨ５３０３４８（２８日間朝１，３および５ｍｇ ＯＤ、ｎ＝８／群）を服用した。同一の研究（ｎ＝１２）における第４コホートは、無作為化され、第１日目に１０ｍｇ（ｎ＝６）または２０ｍｇ（ｎ＝６）の単回負荷用量のＳＣＨ５３０３４８、続いて６日間毎日１ｍｇの維持量を服用した。測定し導出した薬物動態パラメータは、薬物動態プロファイルを評価するために用いた。ＲＭＤ研究の企画は上記の表１に要約する。この研究の目的は、健常な対象に２８日間５ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を一日一回経口投与（３群）した後、ＬＣ−ＭＳによりヒト血漿の代謝物をプロファイルし、ならびに／または特徴付けることであった。５ｍｇのＳＣＨ５３０３４８またはプラセボを連日服用する対象から選択された血漿試料（１、１４および２８日目）は、各治療内の対象でプールした後、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を用いてプロファイルした。薬物およびプラセボを投与された対象の対応する血漿ＬＣ−ＭＳプロファイルは、薬物由来成分と内因性物質とを識別するために比較した。次に、代謝物は液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を用いてさらに特徴付けた。ヒトのＳＣＨ５３０３４８代謝に関与する経路が提唱された。
【００６１】
全ての試料は、正電気スプレイイオン化モードで作動するＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）、Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５ＨＰＬＣモジュール（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）、および５００ＴＲシリーズ・フロー・シンチレーション分析器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）からなるＬＣ−ＭＳシステムＢを用いて分析した。研究の臨床相はＰｈａｒｍａ Ｂｉｏ−Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ Ｂ．Ｖ．（Ｚｕｉｄｌａｒｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で行った。３群（５ｍｇ用量およびプラセボ）から選択される血漿試料は輸送され、ＳＰＲＩで凍結された。試料は代謝物の処理および分析まで−２０±１０℃で保存した。
【００６２】
ＳＣＨ５３０３４８（ｎ＝８）またはプラセボ（ｎ＝４）を投与した対象から入手できる全ての血漿は下記の表に要約されるようにプールした。
【表４】
【００６３】
ヒト血漿からの親薬物の抽出効率は、システム適合性混合物［ＳＳＭ、ＳＣＨ５３０３４８および１４Ｃ−ＳＣＨ５３０３４８（混合濃度４０ｎｇ／μＬ、５０００ＤＰＭ／μＬ）、ＳＣＨ５４０６７９（４０ｎｇ／μＬ）、およびＳＣＨ６０９５２８（４０ｎｇ／μＬ）］をプールした投与前ヒト血漿に入れることにより漸増単回用量研究で予め測定した。手順により、添加放射性炭素を９６．４％回収した。
【００６４】
ＳＣＨ５３０３４８およびプラセボを投与した対象から得られる全てのプール血漿は、漸増単回投与研究で記載したように、溶媒抽出により、タンパク質沈殿により処理した。つまり、３倍体積のアセトニトリルで１回抽出した後、上清は濃縮し、次いでジメチルスルホキシド（１００−２００μＬ）で再構成し、続いて移動相ＡおよびＢ（１００−２００μＬ）の１／１混合物を添加した。各再構成抽出物の１００μＬアリコートはＬＣ−ＭＳ分析に投入した。代謝物の存在を確認するための標的ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析も実施した。表５は、健常対象に５ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を複数回２８日経口投与した後のＳＣＨ５３０３４８のＬＣ−ＭＳ応答（抽出イオン・クロマトグラムまたは「ＸＩＣ」による）に対して、ヒト血漿抽出物で検出された代謝物の該応答を提示する。
【表５】
【００６５】
ＳＣＨ５３０３４８およびその代謝物の抽出効率およびＬＣ−ＭＳ応答が同様であると仮定して、親化合物（ＳＣＨ５３０３４８、ｍ／ｚ ４９３ Ｔｈ）は、全時点の血漿で検出された主要な薬物関連成分であった。１４および２８日目に、２つのモノオキシ代謝物（Ｍ２０およびＭ２１、ｍ／ｚ ５０９）から漸増ＬＣ−ＭＳ応答が観察され、親薬物のＬＣ−ＭＳ応答の２−６．５％に及んだ。微量のアミン（Ｍ１９、ＳＣＨ５４０６７９、ｍ／ｚ ４２１ Ｔｈ）およびカルボン酸代謝物（Ｍ１６、ＳＣＨ６０９５２８、ｍ／ｚ ５２３ Ｔｈ）は、１４および２８日目に検出された。添加のモノオキシ代謝物（Ｍ１５、ｍ／ｚ ５０９）は２８日目に少量検出された。複数回投与後の血漿試料で検出された全ての代謝物は、ＳＣＨ５３０３４８の単回投与後の血漿および／または尿で既に検出された。投与薬物およびＬＣ−ＭＳ親薬物応答の＞０．２％を示す推定代謝物の構造は図２で提示する。
【００６６】
図２に要約されるように、ＳＣＨ５３０３４８代謝物は、少量から痕跡量で検出されるだけだが、大半が未知の位置での一酸化（Ｍ＋１６）を経て形成された。
【００６７】
漸増複数回用量研究から導出できる結論は下記の通りである。
【００６８】
第一に、ＳＣＨ５３０３４８は、１、１４および２８日目に検出された主な循環薬物関連成分であった。
【００６９】
第二に、１日目と比較して、Ｍ２０およびＭ２１の相対量の増加が１４日目に検出され、他の代謝物の蓄積は観察されなかった。
【００７０】
第三に、ヒトの血漿で検出された少程度から痕跡程度の代謝物は、大半が未知の位置での一酸化を経て形成された。
【００７１】
結局、他の検出代謝物と違って、血液中のＭ２０代謝物の濃度は「主要代謝物」とみなすのに十分であると判断した。この研究結果はその活性評価をもたらした。活性を評価するために、ＳＣＨ５３０３４８およびＭ２０代謝物は、カルシウム流出に及ぼすトロンビン受容体アンタゴニスト・ペプチドＴＦＬＬＲＮＰＮＤＫ−ＮＨ２（「ＴＫ」）の影響を測定するヒト冠動脈平滑筋細胞検定（「カルシウム一過性検定）にかけた。得られるＩＣ５０値はそれぞれ４．５および３．４ｎＭである。Ｍ２０代謝物を活性主要代謝物とみなすという結論は、さらにその構造および特徴の研究のきっかけとなり、ＳＣＨ２０４６２７３と命名された。
【００７２】
代謝物の特徴付けおよび構造
上記の分析方法を用いて、単離代謝物の質量スペクトルが作成された。質量スペクトルからの情報を用いて、代謝物の化学構造が推測された。図３は、ＳＣＨ５３０３４８からＭ２０およびＭ１９の代謝物への合成経路を説明する。図４−９は、ＳＣＨ５３０３４８ならびにＭ１６、Ｍ１７、Ｍ１９、Ｍ２０およびＭ２１と呼ばれる単離代謝物の質量スペクトルおよびｍｓ断片化化学構造をそれぞれ示す。
【００７３】
動物実験は、Ｍ２０が単回および複数回の両投与後にウサギで形成されることを示した。多重露光は、０．５ｍｇ／ｋｇの単回投与後のサルで１０、７５ｍｇ／ｋｇの単回投与後のマウスで２５、ならびに２０ｍｇ／ｋｇの複数回連日投与後７日目の雌ウサギで５０を超えた。
【００７４】
非緊急性経皮的冠動脈形成術（「ＰＣＩ」）を受ける対象のＳＣＨ５３０３４８の安全性を評価するための多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究において、血液試料は、１５、３１、６０、７５および９１日目に採取した。ＳＣＨ５３０３４８の定常状態血中濃度は３１日目までに到達した。３１日目までに、Ｍ２０代謝物は親（ＳＣＨ５３０３４８）の３０−４０％の濃度で血液中に存在した。
【００７５】
ＳＣＨ２０４６２７３の合成
ＳＣＨ２０４６２７３は、Ｍｉｌｌｅｒ（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ Ｊ．；Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｗ．Ｊ．；Ｓｃｉａｄｏｎｅ，Ｍ．Ａ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｓ．Ｔ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，７８８４−７８８６）の手法に従って、トリホスゲン、エチレングリコール、および塩化銅（Ｉ）触媒を用いてＳＣＨ５００３４８Ｗから合成され、２段階反応順序を経て２０％の初期収率で代謝物を得た。低収率はエチレングリコールのヒドロキシル基が関与する副反応によるものであった。改良手法が開発され、エチレングルコールの代わりに市販のテトラヒドロピラノシル保護化エチレングリコールを反応で用いて大量のＳＣＨ２０４６２７３を調製した。
【００７６】
簡易な脱保護はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）により穏やかな条件下で達成できる。確実に完了するため、イソシアネート中間体の形成を注意深く監視することにより、全収率は２０％から６０％まで増加した（実施例１参照）。
【００７７】
反応での塩化銅（Ｉ）の使用をなくすために他の方法も調査し、大規模に検査中無機塩を除去することは困難であった。イソシアネートの形成（実施例１参照）の代わりに、ＳＣＨ５００３４８Ｗとクロロギ酸塩（４ａ）（テトラヒドロピラノシル保護化エチレングリコールに由来する）の直接反応を伴う方法が検討された（実施例２参照）。さらに、ＳＣＨ２０４６２７３を直接生成するためにＳＣＨ５３０３４８とエチレン・カーボネート（５ａ）の反応を試みた（実施例３参照）。
【００７８】
全部で３つの方法に取り組んだが、最終生成物のクロマトグラフィー分離が容易なため、実施例１の合成がＳＣＨ２０４６２７３の生産用に選ばれた。
【００７９】
実施例１
（３Ｒ，３ａＳ，４Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＲ）−７−アミノ−４｛（Ｅ）−２−（５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ビニル｝−３メチルデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（２）
ＳＣＨ５３０３４８−Ｗ（１）（４．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）が入った２５０ｍＬ丸底フラスコに濃ＨＣｌ：ＡｃＯＨの２：１混合物（８０ｍＬ）を添加した。得られる溶液は１１８℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物は室温まで冷却し、濃縮乾燥し、粗製油を得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨ８になるまで粗製油に添加した。次いで、溶液はＣＨ２Ｃｌ２で分配した。有機層は分離し、水層はＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾燥し、さらに精製することなく白色泡として（２）を得た（３．４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、定量的収率）。
【化９】
【００８０】
実施例２
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−９−｛（Ｅ）−２−（５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ビニル｝−１−メチル−３−オキソドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−６−イルカルバメート（４）
遊離アミン（２）（２．３０ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を含む１：１のＣＨ２Ｃｌ２：飽和ＮａＨＣＯ３（５６ｍＬ）混合物に０℃でトリホスゲン（０．５７３ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液は０℃で３０分間攪拌した後、有機層は取り除いた。水層はＣＨ２Ｃｌ２（１×２８ｍＬ）で抽出した。次いで、混合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾燥し、透明泡としてイソシアネート中間体を得た。透明泡は無水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解し、塩化銅（Ｉ）（０．２７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液は室温で１０分間攪拌した後、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（１．０ｍＬ，８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２３℃で１６時間攪拌した後、反応はＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾燥し、青色粗製油（４）を得た。次いで、生成物は、溶離液として０−３％ＭｅＯＨ勾配の塩化メチレンを用いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ｌｓｃｏ １２０ ｇ Ｓｉｌｉｃａ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆカラムで精製し、８０％の収率で２．５８ｇの標的化合物を得た。
【化１０】
【００８１】
実施例３
２−ヒドロキシエチル（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，９Ｓ，９ａＳ）−９−｛（Ｅ）−２（５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ビニル｝−１−メチル−３−オキソドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−６イルカルバメート（５）
化合物（４）（２．４９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（７４．５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．５８ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液は５５℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応は蒸発乾燥し、透明な粗製油（５）を得た。次いで、生成物は、溶離液として０−５％ＭｅＯＨ勾配塩化メチレンを用いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ｌｓｃｏ ８０ｇ Ｓｉｌｉｃａ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆフラッシュ・カラムで精製した。分析ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５０ｍｍ×４．６ｍｍカラム、３２０ｎｍ．移動相：０．０５Ｍ水性酢酸トリエチルアミンｐＨ４；アセトニトリル（６０：４０）、５分間等張、続いてアセトニトリル段階勾配、１．０ｍＬ／分）により測定されるように、１００％の化学的純度で、合計１．７０ｇ、８１％収率の純白色固体（５）を単離した。
【化１１】
【００８２】
医薬製剤
Ｍ２０代謝物の医薬製剤は、固形または液状の薬学的に許容できる不活性担体を用いて調製できる。固形調製物は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は約５から約９５パーセントの活性成分から成り得る。適切な固体担体は、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトースが当分野で知られている。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適した固体剤形として使用できる。薬学的に許容できる担体および様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，（２０００）で見出せ得る。
【００８３】
液状調製物は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。例として、注射剤用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口液剤用の甘味料および乳白剤、懸濁液および乳濁液の添加が挙げられ得る。液状調製物は鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【００８４】
吸入に適したエアロゾル調製物は溶液および粉末状の固体を含み、これらは、例えば窒素等の不活性圧縮気体など、薬学的に許容できる担体と組み合わせ得る。
【００８５】
経口投与または非経口投与用に使用直前に液状調製物に変換することを意図する固形調製物も含まれる。このような液状は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。
【００８６】
本発明の化合物は経皮送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁液の剤形を採択でき、この目的では当分野で従来あるような基質の経皮パッチまたは貯留型に含むことができる。
【００８７】
トロンビン受容体アンタゴニスト、およびとりわけＳＣＨ５３０３４８の即効錠剤製剤は米国特許出願第１１／７７１，５２０号に開示されている。この出願は、４０ｍｇ負荷用量にも２．５ｍｇ維持用量にも特異的な医薬製剤、ならびにそれぞれのより広範囲な製剤を開示する。ＳＣＨ２０４６２７３の製剤はＳＣＨ５３０３４８の製剤を基にし得る。従って、ＳＣＨ２０４６２７３の特異的製剤の例は、下記を含む：
負荷用量剤形：
成分 量（ｍｇ）
ＳＣＨ２０４６２７３ ４０
ラクトース一水和物 ３８３
微結晶性セルロース １２０
クロスカルメロース・ナトリウム ３６
ポビドン １８
ステアリン酸マグネシウム ３
維持用量剤形：
成分 量（ｍｇ）
ＳＣＨ２０４６２７３ ２．５
ラクトース一水和物 ６８
微結晶性セルロース ２０
クロスカルメロース・ナトリウム ６
ポビドン ３
ステアリン酸マグネシウム ０．５
本発明の製剤は、上記に例示したものまたは組み入れられる参照文献に開示されるものに限定されない。Ｍ２０の薬学的に許容できる薬物製品の要件に達する任意の製剤が本発明者達の構想範囲内である。
【００８８】
効能・効果
幾つかの実施形態において、本発明は、急性冠症候群もしくは末梢動脈疾患の治療方法、または治療を必要とする患者に医薬製剤を経口投与することにより二次予防を要する患者を治療する方法を対象とする。
【００８９】
トロンビン受容体アンタゴニストは、米国特許出願第１０／７０５，２８２号において、様々な心血管病態の治療に有用な剤として開示されている。ＳＣＨ２０４６２７３は同様な有用性を有する。従って、心血管病態の中でも、ＳＣＨ２０４６２７３が有用な病態は下記の通りである：急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血、深部静脈血栓症、静脈血栓栓塞症、ホルモン補充治療に関連する心血管病、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性および勃起障害。
【００９０】
「二次予防」とは、潜在的に将来深刻な、おそらく致死的な他の心血管事象または脳血管事象を予防するための心臓発作または脳卒中などの有意な心血管事象を既に患う患者の治療を指す。
【００９１】
トロンビン受容体アンタゴニストは、米国特許出願第１１／６１３，４５０号に記載されるように、心肺バイパス手術に関連する心血管事象の予防に有用であり得る。活性なトロンビン受容体アンタゴニストとして、ＳＣＨ２０４６２７３は用途に特に有効な剤であり得る。従って、本発明は、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態を予防する方法であって、有効量のＳＣＨ２０４６２７３を該手術の対象に投与する工程を含む方法を対象とする。幾つかの実施形態において、病態は、出血；血栓症、再狭窄などの血栓性血管事象；静脈生着不全；動脈生着不全；アテローム性動脈硬化、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧；一過性脳虚血発作；大脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００９２】
非緊急性経皮的冠動脈形成術を受ける患者における出血事象の危険性を制御するためのトロンビン受容体アンタゴニストの使用は、米国特許第１２／０５１，５０４号に開示されている。従って、経皮的冠動脈形成術を受けた患者の主な心血管事象（例えば、心筋梗塞、緊急血行再建、または入院を要する虚血）を予防する方法であって、治療に有効な量のＳＣＨ２０４６２７３を患者に投与する工程を含む方法は、本発明の範囲内である。また、ＰＣＩに関連し得るまたは関連し得ないＴＲＡＰ誘導性血小板凝集を阻害する方法も本発明の範囲内である。
【００９３】
上記で用いられるように、この開示を通して、下記の用語は、他に指示されない限り、下記の意味を有する特異的理解されるべきである。
【００９４】
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【００９５】
「哺乳類」とはヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００９６】
ＳＣＨ２０４６２７３を含む本明細書で開示される代謝物の単離および精製された形態は、本発明の範囲内である。化合物についての「精製された」、「精製形態」または「単離および精製された形態」という用語は、合成工程（例えば、反応混合物から）、または天然源またはその組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。従って、化合物についての「精製された」、「精製形態」または「単離および精製された形態」という用語は、本明細書に記載されるまたは当業者に周知である標準的分析技術により特徴付けするのに十分な純度で、精製方法または本明細書に記載の方法または当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得た後の化合物の物理的状態を指す。例として、本明細書に開示する精製技術（例えば、ＬＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ技術）により、当該代謝物の単離および精製形態が得られる。このような単離および精製の技術は、９５重量％以上の生成物純度をもたらすことが予期される。
【００９７】
本明細書で用いられるように、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせに直接または間接的に起因する任意の生成物を包含することを意図する。
【００９８】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し、本発明が溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することを意図する。「溶媒和」とは、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。場合によっては、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離でき得る。「溶媒和物」は、溶液相も単離可能な溶媒和物も包含する。適切な溶媒和物の非限定例は、エタノール付加物、メタノール付加物などを含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。水和物は活性部分の倍数または画分として生じ得る。従って、一水和物、二水和物、三水和物および半水和物は本発明の範囲内にある水和物の非限定例である。
【００９９】
本発明の１つ以上の化合物は任意に溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は一般に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＣｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中および水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様な調製物は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載されている。典型的な非限定的方法は、外気温より高い温度で本発明化合物を所望量の所望溶媒（有機または水またはその混合物）に溶解する工程、および結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却した後、標準的方法により結晶を単離する工程を含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶における溶媒（または水）の存在を示している。
【０１００】
「有効量」または「治療に有効な量」とは、上記の疾病を阻害し、ひいては所望する治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【０１０１】
ＳＣＨ２０４６２７３は、本発明の範囲内にもある塩を形成できる。本明細書のＳＣＨ２０４６２７３の参照文献は、他に指示しない限り、その塩の参照文献を含むと理解される。本明細書で用いられるように、「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。両性イオン（「内塩」）は本明細書で用いられる「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容できる（即ち、非毒性、生理的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩も有用である。ＳＣＨ２０４６２７３の塩は、例えば、塩が沈殿する媒体などの媒体において、または水性媒体において、ＳＣＨ２０４６２７３を同当量などの量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥により形成され得る。
【０１０２】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などを含む。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）により考察される。これらの開示物は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０３】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤で四級化され得る。
【０１０４】
このような全ての酸性塩および塩基性塩が本発明の範囲内の薬学的に許容できる塩であると意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は本発明の目的に対応する化合物の遊離形態に等価であるとみなされる。ＳＣＨ２０４６２７３の遊離塩基も本発明の範囲内である。
【０１０５】
本化合物の薬学的に許容できるエステルは、下記の群を含む：（１）エステル集団のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで任意に置換されるフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸塩エステル、および（５）モノ−、ジ−、またはトリ−リン酸エステル。リン酸エステルは、例えばＣ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【０１０６】
ＳＣＨ２０４６２７３の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、およびエステルは、それらの互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全ての当該互変異性型は本発明の一部として本明細書に意図される。
【０１０７】
ＳＣＨ２０４６２７３は、非対称または不斉中心を含むため、異なる立体異性体で存在し得る。ＳＣＨ２０４６２７３のあらゆる立体異性体、およびラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を成すことが意図される。さらに、本発明は全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、ＳＣＨ２０４６２７３のシスおよびトランス両型、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１０８】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなど、物理化学的差異に基づいて、個々のジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモシャー酸塩化物などのキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、ならびに個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することにより、分離できる。ＳＣＨ２０４６２７３のアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）は本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はキラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離できる。
【０１０９】
ＳＣＨ２０４６２７３のあらゆる互変異性型が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、ＳＣＨ２０４６２７３のあらゆるケト−エノールおよびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。
【０１１０】
本発明化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まない、または例えばラセミ酸塩として、または他の全ての立体異性体、もしくは他の選択される立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨により定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」などの用語の使用は、ＳＣＨ２０４６２７３の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、およびラセミ酸塩の塩、溶媒和物、およびエステルに等しく適用することを意図する。
【０１１１】
本発明はＳＣＨ２０４６２７３の同位体標識化合物も包含し、これは、１個以上の原子が通常天然で見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されるという事実を別にすれば、本明細書に挙げるものと同一である。本発明の化合物に組み入れられ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含み、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどがある。
【０１１２】
ＳＣＨ２０４６２７３のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布検定に有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製容易および検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）などの重同位体による置換は、より優れた代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）に起因する治療上の利点が得られ得るため、状況次第で好ましい。ＳＣＨ２０４６２７３の同位体標識化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または本明細書の実施例で開示される手法に似た下記の手法により、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬と置き換えることにより、調製できる。
【０１１３】
ＳＣＨ２０４６２７３、ならびにＳＣＨ２０４６２７３化合物の塩、溶媒和物、およびエステルの結晶形態は本発明に含まれることが意図される。
【０１１４】
ＳＣＨ５３０３４８の商品化について検討された投与計画は、経口投与用の固体即効錠剤製剤で、１０，２０および４０ｍｇの負荷用量ならびに０．５，１，２．５および５ｍｇの維持用量を含む。ＳＣＨ２０４６２７３の同様な投与計画は本発明の範囲内にある。ＡＣＳについてのＳＣＨ５３０３４８の現行第三相臨床試験は、４０ｍｇ負荷用量、続いて一日一回２．５ｍｇの維持用量の投与計画を含む。凍結乾燥および発泡性の剤形を含む即溶性錠剤形も本発明の範囲内にある。
【０１１５】
上記の記載は、本発明のあらゆる変更および変形を詳述する意図はない。本発明概念から逸脱することなく上記の実施形態に変更が為され得ることは当業者に理解されるであろう。従って、本発明は、上記の特定の実施形態に限定されないが、下記の特許請求の範囲の記述により定義されるように、本発明の精神および範囲内にある変更を網羅する意図があると理解される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年６月４日に出願され、かつ参照により全体として本明細書に組み入れられる米国仮特許出願第６１／１８４，１４７号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、トロンビン受容体アンタゴニストの活性代謝物、医薬組成物、およびいずれかを用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．は、急性冠症候群の（「ＡＣＳ」）の治療および二次予防を含む様々な心血管の適用に使用するトロンビン受容体アンタゴニスト（「ＴＲＡ」）を開発している。活性医薬成分（「ＡＰＩ」）であるＳＣＨ５３０３４８は、第一相および第二相の臨床試験を終了し、現在、第三相試験中である。ＳＣＨ５３０３４８の代謝についての理解の発展は、望ましい科学の進行でもあり、このトロンビン受容体アンタゴニストの商業化に必要な段階でもある。
【０００４】
トロンビンは異なる細胞型において多様な活性を有することが知られており、トロンビン受容体はヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞などの細胞型に存在することが知られている。そのため、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）アンタゴニストとしても知られるトロンビン受容体アンタゴニストは、血栓性、炎症性、アテローム性動脈硬化、および線維増殖性の疾患、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を果たす他の疾患の治療に有用であると見込まれる。
【０００５】
米国特許第７，３０４，０７８号は、実施例２として同定され、本明細書ではＳＣＨ５３０３４８として同定された特定のトロンビン受容体アンタゴニスト化合物を含む化合物の属を開示している。ＳＣＨ５３０３４８は、下記の構造
【化１】
【０００６】
および下記の化学式を有する：エチル［（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−９−［（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリジニル］エテニル］ドデカヒドロ−１−メチル−３−オキソナフト［２，３−ｃ］フラン−６−イル］カルバメート。ＳＣＨ５３０３４８は、優れたトロンビン受容体アンタゴニストの活性（効力）および選択性を示し、現在、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．により開発中である。参照により本明細書に組み入れられる同時係属中の米国特許出願第１０／７０５，２８２号は、ＳＣＨ５３０３４８を含むトロンビン受容体アンタゴニストについて様々な効能・効果および複合製剤を開示している。ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩の好ましい結晶形態は、米国特許第７，２３５，５６７号に開示されている。米国特許出願第１１／７７１，５７１号、同第１１／７７１，５２０号、および同第１１／８６０，１６５号は、（それぞれ）ＳＣＨ５３０３４８のカプセル製剤、錠剤製剤、および凍結乾燥製剤、ならびに上記の投与による様々な病態の治療方法を開示している。
【０００７】
様々な病態および疾病を治療するために少量のトロンビン受容体アンタゴニストを使用することが米国特許出願第０４／０１９２７５３号に開示されている。トロンビン受容体アンタゴニストの投与による心肺バイパス手術に関連する合併症の予防は米国特許出願第１１／６１３，４５０号に教示されている。経皮的冠動脈形成術（「ＰＣＩ」、例えば、血管形成、ステント導入）後の心イベントを予防する方法は米国特許出願第１２／０５１，５０４号に開示されている。置換トロンビン受容体アンタゴニストは米国特許第６，０６３，８４７号、同第６，３２６，３８０号、および同第６，６４５，９８７号、ならびに米国特許出願第０３／０２０３９２７号、同第０４／０２１６４３７Ａ１号、同第０４／０１５２７３６号、および同第０３／０２１６４３７号に開示されている。本明細書で引用される全ての参照文献は、全体として組み入れられる。
【０００８】
投薬後に身体に留まるＳＣＨ５３０３４８の任意の活性代謝物を同定することは有益である。本発明は該代謝物および他の便益を提供することに努めており、これは説明が進むにつれ、明白になるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，３０４，０７８号
【特許文献２】米国特許出願第１０／７０５，２８２号
【特許文献３】米国特許第７，２３５，５６７号
【特許文献４】米国特許出願第１１／７７１，５７１号
【特許文献５】米国特許出願第１１／７７１，５２０号
【特許文献６】米国特許出願第１１／８６０，１６５号
【特許文献７】米国特許出願第０４／０１９２７５３号
【特許文献８】米国特許出願第１１／６１３，４５０号
【特許文献９】米国特許出願第１２／０５１，５０４号
【特許文献１０】米国特許第６，０６３，８４７号
【特許文献１１】米国特許第６，３２６，３８０号
【特許文献１２】米国特許第６，６４５，９８７号
【特許文献１３】米国特許出願第０３／０２０３９２７号
【特許文献１４】米国特許出願第０４／０２１６４３７Ａ１号
【特許文献１５】米国特許出願第０４／０１５２７３６号
【特許文献１６】米国特許出願第０３／０２１６４３７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
幾つかの実施形態において、本発明は、下記の式
【化２】
【００１１】
の化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を対象とする。
【００１２】
幾つかの実施形態において、ＳＣＨ２０４６２７３化合物は遊離塩基の形態である。
【００１３】
幾つかの実施形態において、ＳＣＨ２０４６２７３化合物は薬学的に許容できる塩の形態である。
【００１４】
幾つかの実施形態において、ＳＣＨ２０４６２７３化合物は水和物の形態である。
【００１５】
幾つかの実施形態において、ＳＣＨ２０４６２７３化合物は、化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物の単離および精製された形態である。
【００１６】
幾つかの実施形態において、本発明は、有効量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００１７】
幾つかの実施形態において、医薬組成物はさらに１つ以上の追加の血管作動薬を含む。
【００１８】
幾つかの実施形態において、心血管作動薬は、アスピリン、クロピドグレル、およびプラスグレル、ならびにその薬学的に許容できる異性体、塩および水和物からなる群から選択される。
【００１９】
幾つかの実施形態において、本発明は、有効量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を心血管病態の治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む当該病態の治療法を対象とする。
【００２０】
幾つかの実施形態において、心血管病態は、急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血からなる群から選択される。
【００２１】
幾つかの実施形態において、心血管病態は急性冠症候群である。
【００２２】
幾つかの実施形態において、心血管病態は末梢動脈疾患である。
【００２３】
幾つかの実施形態において、本発明は、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態の予防方法であって、有効量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を当該手術の被験体に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００２４】
幾つかの実施形態において、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態は、出血；血栓症、再狭窄などの血栓性血管事象；静脈生着不全；動脈生着不全；アテローム性動脈硬化、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧；一過性脳虚血発作；大脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００２５】
幾つかの実施形態において、本発明は、経皮的冠動脈形成術を受けた患者および主要心イベントの予防を要する患者において当該事象を予防する方法であって、治療に有効な量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を患者に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００２６】
幾つかの実施形態において、主要心イベントは、心筋梗塞、緊急血管再建、または入院を要する虚血である。
【００２７】
幾つかの実施形態において、本発明は、二次予防を必要とする患者を治療する方法であって、治療に有効な量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を患者に経口投与することによる方法を対象とする。
【００２８】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＴＲＡＰ誘導性血小板凝集を阻害する必要がある患者において該凝集を阻害する方法であって、治療に有効な量のＳＣＨ２０４６２７３化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を該患者に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００２９】
幾つかの実施形態において、本発明は、化合物２
【化３】
【００３０】
を調製する方法であって、
ａ）濃ＨＣｌおよびＡｃＯＨの第一混合物をＳＣＨ５３０３４８−Ｗ（１）
【化４】
【００３１】
に添加し、第二混合物を生成する段階；
ｂ）第二混合物を約１００℃から約１４０℃の温度に約１０時間から約３０時間の間加熱する段階；
ｃ）第二混合物を室温まで冷却し、粗製油を生成する段階；
ｄ）飽和ＮａＨＣＯ３溶液を粗製油に添加し、約６から約１０のｐＨの第三混合物を生成する段階；
ｅ）ＣＨ２Ｃｌ２で該第三混合物を分配する段階；
ｆ）ＣＨ２Ｃｌ２で第三混合物から有機層を抽出する段階；および
ｇ）Ｎａ２ＳＯ４で該抽出有機層を脱水し、白色泡（２）を生成する段階
を含む方法を対象とする。
【００３２】
幾つかの実施形態において、第一混合物は約１．８から約２．２の比率で存在するＨＣｌおよびＡｃＯＨを含む。
【００３３】
幾つかの実施形態において、第二混合物は約１１５℃から約１２０℃の温度に加熱される。
【００３４】
幾つかの実施形態において、該第三混合物のｐＨは約７．５から約８．５に至る。
【００３５】
幾つかの実施形態において、本発明は、化合物４
【化５】
【００３６】
を調製する方法であって、
ａ）化合物（２）を含むＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３の混合物にトリホスゲンを添加する段階；
ｂ）有機層を除去する段階；
ｃ）ＣＨ２Ｃｌ２で水性層を抽出する段階；
ｄ）Ｎａ２ＳＯ４で混合有機層を脱水し、透明泡としてイソシアネート中間体を生成する段階；
ｅ）透明泡を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩化銅（Ｉ）を添加する段階；
ｆ）２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノールを添加する段階；および
ｇ）水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、化合物４
【化６】
【００３７】
を生成する段階を含む方法を対象とする。
【００３８】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＳＣＨ２０４６２７３（５）
【化７】
【００３９】
を調製する方法であって、
ａ）無水ＥｔＯＨに化合物（４）
【化８】
【００４０】
を溶解する段階；
ｂ）該溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加する段階；
ｃ）該溶液を約５０℃から約６０℃の温度に加熱する段階；
ｄ）蒸発乾燥し、透明な粗製油を生成する段階
を含む方法を対象とする。
【００４１】
本発明は下記の記載および特許請求の範囲からさらに理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】男性対象への２０ｍｇおよび４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８単回経口投与後に血漿および尿で検出された代謝物を図解する。
【図２】５ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を２８日間投与した後にＬＣ−ＭＳ親薬物応答の＞０．２％を表すヒト血漿で検出された代謝物を図解する。
【図３】ＳＣＨ５３０３４８からＭ２０およびＭ１９代謝物への合成経路を図解する。
【図４】ＳＣＨ５３０３４８の質量スペクトル（「ＭＳ」）およびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【図５】Ｍ１６代謝物の質量スペクトルおよびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【図６】Ｍ１７代謝物の質量スペクトルおよびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【図７】Ｍ１９代謝物の質量スペクトルおよびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【図８】Ｍ２０代謝物の質量スペクトルおよびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【図９】Ｍ２１代謝物の質量スペクトルおよびＭＳ−断片化学構造を図解する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
第一相臨床試験は、単回および複数回の漸増投与後、健常対象におけるＳＣＨ５３０３４８の薬物動態を評価するために策定された。本試験は、健常対象に経口投与されたＳＣＨ５３０３４８の無作為、評価者−盲検、プラセボ対照、漸増単回投与（「ＲＳＤ」）研究および漸増複数回投与（「ＲＭＤ」）の研究を含んだ。ＲＳＤおよびＲＭＤの両研究の設計は表１で提示される。
【表１】
【００４４】
本試験により、構造が推測される少なくとも１５の異なる代謝物を同定した。本試験および結果の記載は下記の通りである。
【００４５】
漸増単回投与研究
単回投与試験において、５０人の健常男性が６回の連続コホートに参加し、無作為化され、漸増用量様式のプラセボ（ｎ＝２−３／群）または経口ＳＣＨ５３０３４８（０．２５、１、５、１０、２０および４０ｍｇ；ｎ＝５−６／群）を服用した。この試験の目的は、健常な男性対象にＳＣＨ５３０３４８の単回経口用量（２０ｍｇまたは４０ｍｇ、それぞれ５群および６群）を投与した後に選択される血漿および尿の試料におけるＳＣＨ５３０３４８代謝物を定性的に評価することであった。２０ｍｇおよび４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８またはプラセボを服用する対象からの血漿試料は、液体クロマトグラフィー−質量分析（「ＬＣ−ＭＳ」）を用いてプロファイルした。４０ｍｇ用量群の尿試料のみをプロファイルした。薬物−およびプラセボ−投与対象の対応する血漿および尿のＬＣ−ＭＳプロファイルは薬物誘導成分と内因性物質とを識別するために比較した。次に、代謝物は液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（「ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ」）方法を用いてさらに特性化した。ヒトにおけるＳＣＨ５３０３４８の代謝に関与する経路が提唱された。
【００４６】
試料は、正電気スプレイイオン化モードで作動するＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）、ＨＰＬＣモジュールＡｌｌｉａｎｃｅ２６９５（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）、およびフロー・シンチレーション分析器５００ＴＲシリーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）からなるＬＣ−ＭＳシステムＢを用いて分析した。
【００４７】
試験の臨床相はＰｈａｒｍａ Ｂｉｏ−Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ Ｂ．Ｖ．（Ｚｕｉｄｌａｒｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で行った。５群（２０ｍｇ用量およびプラセボ）および６群（４０ｍｇ用量およびプラセボ）から選択される血漿および尿の試料は輸送され、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（「ＳＰＲＩ」）で凍結された。試料は代謝物の処理および分析まで−２０±１０℃で保存した。
【００４８】
２０ｍｇおよび４０ｍｇの用量群でＳＣＨ５３０３４８またはプラセボを投与された対象の血漿試料は、下記の表に要約されるようにプールした。
【表２】
【００４９】
抽出効率を測定するため、ＳＣＨ５３０３４８（４０ｍｇ用量群）を投与された対象から得られる全ての投与前血漿も対象を問わずプールした。２．０ｍＬの血漿アリコートは１０μＬのシステム適合混合物（「ＳＳＭ」）［ＳＣＨ５３０３４８および１４Ｃ−ＳＣＨ５３０３４８（混合濃度４０ｎｇ／μＬ、５０００ＤＰＭ／μＬ）、ＳＣＨ５４０６７９（４０ｎｇ／μＬ）、ならびにＳＣＨ６０９５２８（４０ｎｇ／μＬ）］と混合し、タンパク質沈殿と溶媒抽出により処理した。３容積のアセトニトリルで１回抽出した後、上清を濃縮し、ジメチルスルホキシド（最終試料体積の約５０％）で再構成し、続いて移動相ＡおよびＢの１／１混合物を添加した。遠心分離後、試料のアリコートは、液体クロマトグラフィー−質量分析／フロー・シンチレーション分析（ＬＣ−ＭＳ／ＦＳＡ）により分析した。抽出手順により、添加放射性炭素を９６．４％回収した。
【００５０】
薬物またはプラセボを投与した対象（２０ｍｇおよび４０ｍｇの用量群）の全血漿試料を処理するために同様な手順を用い、各再構成抽出物のアリコートはＬＣ−ＭＳ分析に投入した。代謝物の存在を確認し、それらの構造を特性付けるための標的ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析も実施した。
【００５１】
４０ｍｇ投与後の最初の２４時間中に採取した尿試料は、全てのＳＣＨ５３０３４８投与対象（ｎ＝５）およびプラセボ対象（ｎ＝３）にわたってプールした。５ミリリットルの尿（入手できる尿の２０％）を各対象からプールした。
【００５２】
抽出効率を測定するため、ＳＣＨ５３０３４８を投与されるべき対象から入手できる投与前尿の１０％も対象にわたってプールした。アリコート（約３．１５ｍＬ）は１５μＬのＳＳＭと混ぜ、固相抽出により抽出した。尿試料は、調整されたＳｅｐ−Ｐａｋ Ｖａｃ ｔＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）カートリッジに投入し、水で洗浄した。薬物由来物質は次いでメタノールで溶出した。この抽出手順により、混合した放射性標識薬物の定量的（１１０％）回収を達成した。抽出試料は、血漿試料について記載するように、濃縮し、再構成し、ＬＣ−ＭＳ／ＦＳＡにより分析した。６群の薬物またはプラセボを投与された対象の０−２４時間尿試料を処理するために同様な手順を用いた。妥当な質量スペクトル・シグナルを得るため、４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を投与した対象からの約３ｍＬの尿を単一ＬＣ−ＭＳ分析用に抽出した。ＬＣ−ＭＳにより尿で検出される代謝物の構造は標的ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によりさらに特徴付けられた。
【００５３】
投与薬物の構造およびこの研究で検出された代謝物の提唱構造は図１に提示する。２０ｍｇおよび４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を健常男性ボランティアに単回経口投与した後の血漿および尿の抽出物で検出され特徴付けられた全ての代謝物は表３に列挙する。
【表３】
【００５４】
ＳＣＨ５３０３４８およびその代謝物の抽出効率およびＬＣ−ＭＳ応答が同様であると仮定して、未変化体は、ヒトに２０ｍｇまたは４０ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を単回投与した後の最初の６時間の主要循環成分であった。微量のアミン（Ｍ１９、ＳＣＨ５４０６７９、ｍ／ｚ ４２１ Ｔｈ）および２つのモノオキシ（Ｍ２０およびＭ２１、ｍ／ｚ ５０９ Ｔｈ）代謝物も血漿で検出された。ＳＣＨ５３０３４８の第三モノオキシ代謝物（Ｍ１５、ｍ／ｚ ５０９ Ｔｈ）は尿で検出された。ＳＣＨ５３０３４８は検出されなかったが、モノオキシ−ＳＣＨ５３０３４８の硫酸抱合体（Ｍ１４、ｍ／ｚ ５８９ Ｔｈ）、モノ−およびジオキシ−ＳＣＨ５３０３４８のグルクロン酸抱合体（ｍ／ｚ ６８５ ＴｈでＭ８／Ｍ１０、ｍ／ｚ ７０１ ＴｈでＭ９／Ｍ１１）、カルボン酸代謝物（Ｍ１６、ＳＣＨ６０９５２８、ｍ／ｚ ５２３ Ｔｈ）、およびアミン代謝物（Ｍ１９）が、少レベルから痕跡レベルで尿で検出された。これらのデータは尿中の薬物関連成分の低クリアランスを示唆している。
【００５５】
図１に要約されるように、ヒトの血漿および尿におけるＳＣＨ５３０３４８の生体内変換経路は、種々の位置でのカルバミン酸塩の加水分解および酸化、続いてグルクロン酸化および硫酸化に関与するらしい。
【００５６】
下記の結論は漸増単回用量研究から得ることができる。
【００５７】
第一に、ＳＣＨ５３０３４８は、健常男性ボランティアにＳＣＨ５３０３４８の単回用量（２０ｍｇおよび４０ｍｇ）を投与後１時間および６時間の血漿で検出された唯一の主要循環薬物関連成分であった。
【００５８】
第二に、尿中の代謝物で観察された低質量スペクトル・シグナルおよび親薬物の無応答は、腎臓経路による限定されたＳＣＨ５３０３４８のクリアランスを示唆した。
【００５９】
第三に、ヒトの血漿および尿で検出されたＳＣＨ５３０３４８代謝物は、種々の位置でのカルバミン酸塩の加水分解および酸化、続いてグルクロン酸化および硫酸化を経て形成された。
【００６０】
漸増複数回投与研究
複数回投与研究において、３６人の健常な対象は、３つの連続コホートに参加し、無作為化され、漸増用量様式でプラセボ（ｎ＝４／群）または経口ＳＣＨ５３０３４８（２８日間朝１，３および５ｍｇ ＯＤ、ｎ＝８／群）を服用した。同一の研究（ｎ＝１２）における第４コホートは、無作為化され、第１日目に１０ｍｇ（ｎ＝６）または２０ｍｇ（ｎ＝６）の単回負荷用量のＳＣＨ５３０３４８、続いて６日間毎日１ｍｇの維持量を服用した。測定し導出した薬物動態パラメータは、薬物動態プロファイルを評価するために用いた。ＲＭＤ研究の企画は上記の表１に要約する。この研究の目的は、健常な対象に２８日間５ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を一日一回経口投与（３群）した後、ＬＣ−ＭＳによりヒト血漿の代謝物をプロファイルし、ならびに／または特徴付けることであった。５ｍｇのＳＣＨ５３０３４８またはプラセボを連日服用する対象から選択された血漿試料（１、１４および２８日目）は、各治療内の対象でプールした後、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を用いてプロファイルした。薬物およびプラセボを投与された対象の対応する血漿ＬＣ−ＭＳプロファイルは、薬物由来成分と内因性物質とを識別するために比較した。次に、代謝物は液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を用いてさらに特徴付けた。ヒトのＳＣＨ５３０３４８代謝に関与する経路が提唱された。
【００６１】
全ての試料は、正電気スプレイイオン化モードで作動するＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）、Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５ＨＰＬＣモジュール（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）、および５００ＴＲシリーズ・フロー・シンチレーション分析器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）からなるＬＣ−ＭＳシステムＢを用いて分析した。研究の臨床相はＰｈａｒｍａ Ｂｉｏ−Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ Ｂ．Ｖ．（Ｚｕｉｄｌａｒｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で行った。３群（５ｍｇ用量およびプラセボ）から選択される血漿試料は輸送され、ＳＰＲＩで凍結された。試料は代謝物の処理および分析まで−２０±１０℃で保存した。
【００６２】
ＳＣＨ５３０３４８（ｎ＝８）またはプラセボ（ｎ＝４）を投与した対象から入手できる全ての血漿は下記の表に要約されるようにプールした。
【表４】
【００６３】
ヒト血漿からの親薬物の抽出効率は、システム適合性混合物［ＳＳＭ、ＳＣＨ５３０３４８および１４Ｃ−ＳＣＨ５３０３４８（混合濃度４０ｎｇ／μＬ、５０００ＤＰＭ／μＬ）、ＳＣＨ５４０６７９（４０ｎｇ／μＬ）、およびＳＣＨ６０９５２８（４０ｎｇ／μＬ）］をプールした投与前ヒト血漿に入れることにより漸増単回用量研究で予め測定した。手順により、添加放射性炭素を９６．４％回収した。
【００６４】
ＳＣＨ５３０３４８およびプラセボを投与した対象から得られる全てのプール血漿は、漸増単回投与研究で記載したように、溶媒抽出により、タンパク質沈殿により処理した。つまり、３倍体積のアセトニトリルで１回抽出した後、上清は濃縮し、次いでジメチルスルホキシド（１００−２００μＬ）で再構成し、続いて移動相ＡおよびＢ（１００−２００μＬ）の１／１混合物を添加した。各再構成抽出物の１００μＬアリコートはＬＣ−ＭＳ分析に投入した。代謝物の存在を確認するための標的ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析も実施した。表５は、健常対象に５ｍｇのＳＣＨ５３０３４８を複数回２８日経口投与した後のＳＣＨ５３０３４８のＬＣ−ＭＳ応答（抽出イオン・クロマトグラムまたは「ＸＩＣ」による）に対して、ヒト血漿抽出物で検出された代謝物の該応答を提示する。
【表５】
【００６５】
ＳＣＨ５３０３４８およびその代謝物の抽出効率およびＬＣ−ＭＳ応答が同様であると仮定して、親化合物（ＳＣＨ５３０３４８、ｍ／ｚ ４９３ Ｔｈ）は、全時点の血漿で検出された主要な薬物関連成分であった。１４および２８日目に、２つのモノオキシ代謝物（Ｍ２０およびＭ２１、ｍ／ｚ ５０９）から漸増ＬＣ−ＭＳ応答が観察され、親薬物のＬＣ−ＭＳ応答の２−６．５％に及んだ。微量のアミン（Ｍ１９、ＳＣＨ５４０６７９、ｍ／ｚ ４２１ Ｔｈ）およびカルボン酸代謝物（Ｍ１６、ＳＣＨ６０９５２８、ｍ／ｚ ５２３ Ｔｈ）は、１４および２８日目に検出された。添加のモノオキシ代謝物（Ｍ１５、ｍ／ｚ ５０９）は２８日目に少量検出された。複数回投与後の血漿試料で検出された全ての代謝物は、ＳＣＨ５３０３４８の単回投与後の血漿および／または尿で既に検出された。投与薬物およびＬＣ−ＭＳ親薬物応答の＞０．２％を示す推定代謝物の構造は図２で提示する。
【００６６】
図２に要約されるように、ＳＣＨ５３０３４８代謝物は、少量から痕跡量で検出されるだけだが、大半が未知の位置での一酸化（Ｍ＋１６）を経て形成された。
【００６７】
漸増複数回用量研究から導出できる結論は下記の通りである。
【００６８】
第一に、ＳＣＨ５３０３４８は、１、１４および２８日目に検出された主な循環薬物関連成分であった。
【００６９】
第二に、１日目と比較して、Ｍ２０およびＭ２１の相対量の増加が１４日目に検出され、他の代謝物の蓄積は観察されなかった。
【００７０】
第三に、ヒトの血漿で検出された少程度から痕跡程度の代謝物は、大半が未知の位置での一酸化を経て形成された。
【００７１】
結局、他の検出代謝物と違って、血液中のＭ２０代謝物の濃度は「主要代謝物」とみなすのに十分であると判断した。この研究結果はその活性評価をもたらした。活性を評価するために、ＳＣＨ５３０３４８およびＭ２０代謝物は、カルシウム流出に及ぼすトロンビン受容体アンタゴニスト・ペプチドＴＦＬＬＲＮＰＮＤＫ−ＮＨ２（「ＴＫ」）の影響を測定するヒト冠動脈平滑筋細胞検定（「カルシウム一過性検定）にかけた。得られるＩＣ５０値はそれぞれ４．５および３．４ｎＭである。Ｍ２０代謝物を活性主要代謝物とみなすという結論は、さらにその構造および特徴の研究のきっかけとなり、ＳＣＨ２０４６２７３と命名された。
【００７２】
代謝物の特徴付けおよび構造
上記の分析方法を用いて、単離代謝物の質量スペクトルが作成された。質量スペクトルからの情報を用いて、代謝物の化学構造が推測された。図３は、ＳＣＨ５３０３４８からＭ２０およびＭ１９の代謝物への合成経路を説明する。図４−９は、ＳＣＨ５３０３４８ならびにＭ１６、Ｍ１７、Ｍ１９、Ｍ２０およびＭ２１と呼ばれる単離代謝物の質量スペクトルおよびｍｓ断片化化学構造をそれぞれ示す。
【００７３】
動物実験は、Ｍ２０が単回および複数回の両投与後にウサギで形成されることを示した。多重露光は、０．５ｍｇ／ｋｇの単回投与後のサルで１０、７５ｍｇ／ｋｇの単回投与後のマウスで２５、ならびに２０ｍｇ／ｋｇの複数回連日投与後７日目の雌ウサギで５０を超えた。
【００７４】
非緊急性経皮的冠動脈形成術（「ＰＣＩ」）を受ける対象のＳＣＨ５３０３４８の安全性を評価するための多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究において、血液試料は、１５、３１、６０、７５および９１日目に採取した。ＳＣＨ５３０３４８の定常状態血中濃度は３１日目までに到達した。３１日目までに、Ｍ２０代謝物は親（ＳＣＨ５３０３４８）の３０−４０％の濃度で血液中に存在した。
【００７５】
ＳＣＨ２０４６２７３の合成
ＳＣＨ２０４６２７３は、Ｍｉｌｌｅｒ（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ Ｊ．；Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｗ．Ｊ．；Ｓｃｉａｄｏｎｅ，Ｍ．Ａ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｓ．Ｔ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，７８８４−７８８６）の手法に従って、トリホスゲン、エチレングリコール、および塩化銅（Ｉ）触媒を用いてＳＣＨ５００３４８Ｗから合成され、２段階反応順序を経て２０％の初期収率で代謝物を得た。低収率はエチレングリコールのヒドロキシル基が関与する副反応によるものであった。改良手法が開発され、エチレングルコールの代わりに市販のテトラヒドロピラノシル保護化エチレングリコールを反応で用いて大量のＳＣＨ２０４６２７３を調製した。
【００７６】
簡易な脱保護はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）により穏やかな条件下で達成できる。確実に完了するため、イソシアネート中間体の形成を注意深く監視することにより、全収率は２０％から６０％まで増加した（実施例１参照）。
【００７７】
反応での塩化銅（Ｉ）の使用をなくすために他の方法も調査し、大規模に検査中無機塩を除去することは困難であった。イソシアネートの形成（実施例１参照）の代わりに、ＳＣＨ５００３４８Ｗとクロロギ酸塩（４ａ）（テトラヒドロピラノシル保護化エチレングリコールに由来する）の直接反応を伴う方法が検討された（実施例２参照）。さらに、ＳＣＨ２０４６２７３を直接生成するためにＳＣＨ５３０３４８とエチレン・カーボネート（５ａ）の反応を試みた（実施例３参照）。
【００７８】
全部で３つの方法に取り組んだが、最終生成物のクロマトグラフィー分離が容易なため、実施例１の合成がＳＣＨ２０４６２７３の生産用に選ばれた。
【００７９】
実施例１
（３Ｒ，３ａＳ，４Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＲ）−７−アミノ−４｛（Ｅ）−２−（５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ビニル｝−３メチルデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（２）
ＳＣＨ５３０３４８−Ｗ（１）（４．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）が入った２５０ｍＬ丸底フラスコに濃ＨＣｌ：ＡｃＯＨの２：１混合物（８０ｍＬ）を添加した。得られる溶液は１１８℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物は室温まで冷却し、濃縮乾燥し、粗製油を得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨ８になるまで粗製油に添加した。次いで、溶液はＣＨ２Ｃｌ２で分配した。有機層は分離し、水層はＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾燥し、さらに精製することなく白色泡として（２）を得た（３．４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、定量的収率）。
【化９】
【００８０】
実施例２
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−９−｛（Ｅ）−２−（５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ビニル｝−１−メチル−３−オキソドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−６−イルカルバメート（４）
遊離アミン（２）（２．３０ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を含む１：１のＣＨ２Ｃｌ２：飽和ＮａＨＣＯ３（５６ｍＬ）混合物に０℃でトリホスゲン（０．５７３ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液は０℃で３０分間攪拌した後、有機層は取り除いた。水層はＣＨ２Ｃｌ２（１×２８ｍＬ）で抽出した。次いで、混合有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾燥し、透明泡としてイソシアネート中間体を得た。透明泡は無水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解し、塩化銅（Ｉ）（０．２７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液は室温で１０分間攪拌した後、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（１．０ｍＬ，８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２３℃で１６時間攪拌した後、反応はＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾燥し、青色粗製油（４）を得た。次いで、生成物は、溶離液として０−３％ＭｅＯＨ勾配の塩化メチレンを用いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ｌｓｃｏ １２０ ｇ Ｓｉｌｉｃａ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆカラムで精製し、８０％の収率で２．５８ｇの標的化合物を得た。
【化１０】
【００８１】
実施例３
２−ヒドロキシエチル（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，９Ｓ，９ａＳ）−９−｛（Ｅ）−２（５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ビニル｝−１−メチル−３−オキソドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−６イルカルバメート（５）
化合物（４）（２．４９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（７４．５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．５８ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液は５５℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応は蒸発乾燥し、透明な粗製油（５）を得た。次いで、生成物は、溶離液として０−５％ＭｅＯＨ勾配塩化メチレンを用いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ｌｓｃｏ ８０ｇ Ｓｉｌｉｃａ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆフラッシュ・カラムで精製した。分析ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，５０ｍｍ×４．６ｍｍカラム、３２０ｎｍ．移動相：０．０５Ｍ水性酢酸トリエチルアミンｐＨ４；アセトニトリル（６０：４０）、５分間等張、続いてアセトニトリル段階勾配、１．０ｍＬ／分）により測定されるように、１００％の化学的純度で、合計１．７０ｇ、８１％収率の純白色固体（５）を単離した。
【化１１】
【００８２】
医薬製剤
Ｍ２０代謝物の医薬製剤は、固形または液状の薬学的に許容できる不活性担体を用いて調製できる。固形調製物は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は約５から約９５パーセントの活性成分から成り得る。適切な固体担体は、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトースが当分野で知られている。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適した固体剤形として使用できる。薬学的に許容できる担体および様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，（２０００）で見出せ得る。
【００８３】
液状調製物は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。例として、注射剤用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口液剤用の甘味料および乳白剤、懸濁液および乳濁液の添加が挙げられ得る。液状調製物は鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【００８４】
吸入に適したエアロゾル調製物は溶液および粉末状の固体を含み、これらは、例えば窒素等の不活性圧縮気体など、薬学的に許容できる担体と組み合わせ得る。
【００８５】
経口投与または非経口投与用に使用直前に液状調製物に変換することを意図する固形調製物も含まれる。このような液状は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。
【００８６】
本発明の化合物は経皮送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁液の剤形を採択でき、この目的では当分野で従来あるような基質の経皮パッチまたは貯留型に含むことができる。
【００８７】
トロンビン受容体アンタゴニスト、およびとりわけＳＣＨ５３０３４８の即効錠剤製剤は米国特許出願第１１／７７１，５２０号に開示されている。この出願は、４０ｍｇ負荷用量にも２．５ｍｇ維持用量にも特異的な医薬製剤、ならびにそれぞれのより広範囲な製剤を開示する。ＳＣＨ２０４６２７３の製剤はＳＣＨ５３０３４８の製剤を基にし得る。従って、ＳＣＨ２０４６２７３の特異的製剤の例は、下記を含む：
負荷用量剤形：
成分 量（ｍｇ）
ＳＣＨ２０４６２７３ ４０
ラクトース一水和物 ３８３
微結晶性セルロース １２０
クロスカルメロース・ナトリウム ３６
ポビドン １８
ステアリン酸マグネシウム ３
維持用量剤形：
成分 量（ｍｇ）
ＳＣＨ２０４６２７３ ２．５
ラクトース一水和物 ６８
微結晶性セルロース ２０
クロスカルメロース・ナトリウム ６
ポビドン ３
ステアリン酸マグネシウム ０．５
本発明の製剤は、上記に例示したものまたは組み入れられる参照文献に開示されるものに限定されない。Ｍ２０の薬学的に許容できる薬物製品の要件に達する任意の製剤が本発明者達の構想範囲内である。
【００８８】
効能・効果
幾つかの実施形態において、本発明は、急性冠症候群もしくは末梢動脈疾患の治療方法、または治療を必要とする患者に医薬製剤を経口投与することにより二次予防を要する患者を治療する方法を対象とする。
【００８９】
トロンビン受容体アンタゴニストは、米国特許出願第１０／７０５，２８２号において、様々な心血管病態の治療に有用な剤として開示されている。ＳＣＨ２０４６２７３は同様な有用性を有する。従って、心血管病態の中でも、ＳＣＨ２０４６２７３が有用な病態は下記の通りである：急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血、深部静脈血栓症、静脈血栓栓塞症、ホルモン補充治療に関連する心血管病、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性および勃起障害。
【００９０】
「二次予防」とは、潜在的に将来深刻な、おそらく致死的な他の心血管事象または脳血管事象を予防するための心臓発作または脳卒中などの有意な心血管事象を既に患う患者の治療を指す。
【００９１】
トロンビン受容体アンタゴニストは、米国特許出願第１１／６１３，４５０号に記載されるように、心肺バイパス手術に関連する心血管事象の予防に有用であり得る。活性なトロンビン受容体アンタゴニストとして、ＳＣＨ２０４６２７３は用途に特に有効な剤であり得る。従って、本発明は、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態を予防する方法であって、有効量のＳＣＨ２０４６２７３を該手術の対象に投与する工程を含む方法を対象とする。幾つかの実施形態において、病態は、出血；血栓症、再狭窄などの血栓性血管事象；静脈生着不全；動脈生着不全；アテローム性動脈硬化、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧；一過性脳虚血発作；大脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００９２】
非緊急性経皮的冠動脈形成術を受ける患者における出血事象の危険性を制御するためのトロンビン受容体アンタゴニストの使用は、米国特許第１２／０５１，５０４号に開示されている。従って、経皮的冠動脈形成術を受けた患者の主な心血管事象（例えば、心筋梗塞、緊急血行再建、または入院を要する虚血）を予防する方法であって、治療に有効な量のＳＣＨ２０４６２７３を患者に投与する工程を含む方法は、本発明の範囲内である。また、ＰＣＩに関連し得るまたは関連し得ないＴＲＡＰ誘導性血小板凝集を阻害する方法も本発明の範囲内である。
【００９３】
上記で用いられるように、この開示を通して、下記の用語は、他に指示されない限り、下記の意味を有する特異的理解されるべきである。
【００９４】
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【００９５】
「哺乳類」とはヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００９６】
ＳＣＨ２０４６２７３を含む本明細書で開示される代謝物の単離および精製された形態は、本発明の範囲内である。化合物についての「精製された」、「精製形態」または「単離および精製された形態」という用語は、合成工程（例えば、反応混合物から）、または天然源またはその組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。従って、化合物についての「精製された」、「精製形態」または「単離および精製された形態」という用語は、本明細書に記載されるまたは当業者に周知である標準的分析技術により特徴付けするのに十分な純度で、精製方法または本明細書に記載の方法または当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得た後の化合物の物理的状態を指す。例として、本明細書に開示する精製技術（例えば、ＬＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ技術）により、当該代謝物の単離および精製形態が得られる。このような単離および精製の技術は、９５重量％以上の生成物純度をもたらすことが予期される。
【００９７】
本明細書で用いられるように、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせに直接または間接的に起因する任意の生成物を包含することを意図する。
【００９８】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し、本発明が溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することを意図する。「溶媒和」とは、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。場合によっては、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離でき得る。「溶媒和物」は、溶液相も単離可能な溶媒和物も包含する。適切な溶媒和物の非限定例は、エタノール付加物、メタノール付加物などを含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。水和物は活性部分の倍数または画分として生じ得る。従って、一水和物、二水和物、三水和物および半水和物は本発明の範囲内にある水和物の非限定例である。
【００９９】
本発明の１つ以上の化合物は任意に溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は一般に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＣｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中および水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様な調製物は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載されている。典型的な非限定的方法は、外気温より高い温度で本発明化合物を所望量の所望溶媒（有機または水またはその混合物）に溶解する工程、および結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却した後、標準的方法により結晶を単離する工程を含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶における溶媒（または水）の存在を示している。
【０１００】
「有効量」または「治療に有効な量」とは、上記の疾病を阻害し、ひいては所望する治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【０１０１】
ＳＣＨ２０４６２７３は、本発明の範囲内にもある塩を形成できる。本明細書のＳＣＨ２０４６２７３の参照文献は、他に指示しない限り、その塩の参照文献を含むと理解される。本明細書で用いられるように、「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。両性イオン（「内塩」）は本明細書で用いられる「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容できる（即ち、非毒性、生理的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩も有用である。ＳＣＨ２０４６２７３の塩は、例えば、塩が沈殿する媒体などの媒体において、または水性媒体において、ＳＣＨ２０４６２７３を同当量などの量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥により形成され得る。
【０１０２】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などを含む。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）により考察される。これらの開示物は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０３】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤で四級化され得る。
【０１０４】
このような全ての酸性塩および塩基性塩が本発明の範囲内の薬学的に許容できる塩であると意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は本発明の目的に対応する化合物の遊離形態に等価であるとみなされる。ＳＣＨ２０４６２７３の遊離塩基も本発明の範囲内である。
【０１０５】
本化合物の薬学的に許容できるエステルは、下記の群を含む：（１）エステル集団のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで任意に置換されるフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸塩エステル、および（５）モノ−、ジ−、またはトリ−リン酸エステル。リン酸エステルは、例えばＣ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【０１０６】
ＳＣＨ２０４６２７３の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、およびエステルは、それらの互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全ての当該互変異性型は本発明の一部として本明細書に意図される。
【０１０７】
ＳＣＨ２０４６２７３は、非対称または不斉中心を含むため、異なる立体異性体で存在し得る。ＳＣＨ２０４６２７３のあらゆる立体異性体、およびラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を成すことが意図される。さらに、本発明は全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、ＳＣＨ２０４６２７３のシスおよびトランス両型、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１０８】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなど、物理化学的差異に基づいて、個々のジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモシャー酸塩化物などのキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、ならびに個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することにより、分離できる。ＳＣＨ２０４６２７３のアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）は本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はキラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離できる。
【０１０９】
ＳＣＨ２０４６２７３のあらゆる互変異性型が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、ＳＣＨ２０４６２７３のあらゆるケト−エノールおよびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。
【０１１０】
本発明化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まない、または例えばラセミ酸塩として、または他の全ての立体異性体、もしくは他の選択される立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨により定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」などの用語の使用は、ＳＣＨ２０４６２７３の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、およびラセミ酸塩の塩、溶媒和物、およびエステルに等しく適用することを意図する。
【０１１１】
本発明はＳＣＨ２０４６２７３の同位体標識化合物も包含し、これは、１個以上の原子が通常天然で見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されるという事実を別にすれば、本明細書に挙げるものと同一である。本発明の化合物に組み入れられ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含み、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどがある。
【０１１２】
ＳＣＨ２０４６２７３のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布検定に有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製容易および検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）などの重同位体による置換は、より優れた代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）に起因する治療上の利点が得られ得るため、状況次第で好ましい。ＳＣＨ２０４６２７３の同位体標識化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または本明細書の実施例で開示される手法に似た下記の手法により、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬と置き換えることにより、調製できる。
【０１１３】
ＳＣＨ２０４６２７３、ならびにＳＣＨ２０４６２７３化合物の塩、溶媒和物、およびエステルの結晶形態は本発明に含まれることが意図される。
【０１１４】
ＳＣＨ５３０３４８の商品化について検討された投与計画は、経口投与用の固体即効錠剤製剤で、１０，２０および４０ｍｇの負荷用量ならびに０．５，１，２．５および５ｍｇの維持用量を含む。ＳＣＨ２０４６２７３の同様な投与計画は本発明の範囲内にある。ＡＣＳについてのＳＣＨ５３０３４８の現行第三相臨床試験は、４０ｍｇ負荷用量、続いて一日一回２．５ｍｇの維持用量の投与計画を含む。凍結乾燥および発泡性の剤形を含む即溶性錠剤形も本発明の範囲内にある。
【０１１５】
上記の記載は、本発明のあらゆる変更および変形を詳述する意図はない。本発明概念から逸脱することなく上記の実施形態に変更が為され得ることは当業者に理解されるであろう。従って、本発明は、上記の特定の実施形態に限定されないが、下記の特許請求の範囲の記述により定義されるように、本発明の精神および範囲内にある変更を網羅する意図があると理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
の化合物、または薬学的に許容できるその異性体、塩もしくは水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の前記化合物の遊離塩基。
【請求項３】
請求項１に記載の前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
請求項１に記載の前記化合物の水和物形態。
【請求項５】
請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物の単離および精製形態。
【請求項６】
請求項１に記載の有効量の化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の有効量の化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物、および１つ以上の追加の心血管作動薬を含む医薬組成物。
【請求項８】
前記心血管作動薬が、アスピリン、クロピドグレル、およびプラスグレル、ならびにその薬学的に許容できる異性体、塩および水和物からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
心血管病態の治療法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に請求項１に記載の有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を投与する工程を含む方法。
【請求項１０】
前記心血管病態が、急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記心血管病態が急性冠症候群である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
心血管病態が末梢動脈疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
冠動脈バイパス移植手術に関連する病態の予防方法であって、請求項１に記載の有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を前記手術の対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
病態が、出血；血栓症、再狭窄などの血栓性血管事象；静脈生着不全；動脈生着不全；アテローム性動脈硬化、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧；一過性脳虚血発作；大脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および末梢血管疾患からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
経皮的冠動脈形成術を受け、主要心イベント（ｍａｊｏｒ ｃａｒｄｉａｃ ｅｖｅｎｔ）の予防を必要とする患者における前記事象の予防方法であって、治療に有効な量の請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
前記主要心イベントが、心筋梗塞、緊急血管再建、または入院を要する虚血である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
二次予防を必要とする患者の治療方法であって、治療に有効な量の請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を前記患者に経口投与する工程を含む方法。
【請求項１８】
ＴＲＡＰ誘導性血小板凝集を阻害する必要がある患者における前記凝集の阻害方法であって、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
化合物２
【化２】
を調製する方法であって、
ａ）濃ＨＣｌおよびＡｃＯＨの第一混合物をＳＣＨ５３０３４８−Ｗ（１）
【化３】
に添加し、第二混合物を生成する段階；
ｂ）前記第二混合物を約１０時間から約３０時間の間約１００℃から約１４０℃の温度に加熱する段階；
ｃ）前記第二混合物を室温まで冷却し、粗製油を生成する段階；
ｄ）飽和ＮａＨＣＯ３溶液を前記粗製油に添加し、約６から約１０のｐＨの第三混合物を生成する段階；
ｅ）ＣＨ２Ｃｌ２で前記第三混合物を分配する段階；
ｆ）ＣＨ２Ｃｌ２で前記第三混合物から有機層を抽出する段階；および
ｇ）Ｎａ２ＳＯ４で前記抽出有機層を脱水し、白色泡（２）を生成する段階
を含む方法。
【請求項２０】
前記第一混合物が約１．８から約２．２の比率で存在するＨＣｌおよびＡｃＯＨを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第二混合物が約１１５℃から約１２０℃の温度に加熱される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記第三混合物のｐＨが約７．５から約８．５に至る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
化合物４
【化４】
を調製する方法であって、
ａ）化合物（２）を含むＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３の混合物にトリホスゲンを添加する段階；
ｂ）該有機層を除去する段階；
ｃ）ＣＨ２Ｃｌ２で該水性層を抽出する段階；
ｄ）Ｎａ２ＳＯ４で該混合有機層を脱水し、透明泡としてイソシアネート中間体を生成する段階；
ｅ）該透明泡を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩化銅（Ｉ）を添加する段階；
ｆ）２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノールを添加する段階；および
ｇ）水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、化合物４を生成する段階
を含む方法。
【請求項２４】
ＳＣＨ２０４６２７３（５）
【化５】
を調製する方法であって、
ａ）無水ＥｔＯＨに化合物（４）を溶解する段階；
【化６】
ｂ）前記溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加する段階；
ｃ）前記溶液を約５０℃から約６０℃の温度に加熱する段階；
ｄ）蒸発乾燥し、透明な粗製油を生成する段階
を含む方法。
【請求項１】
下記式
【化１】
の化合物、または薬学的に許容できるその異性体、塩もしくは水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の前記化合物の遊離塩基。
【請求項３】
請求項１に記載の前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
請求項１に記載の前記化合物の水和物形態。
【請求項５】
請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物の単離および精製形態。
【請求項６】
請求項１に記載の有効量の化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の有効量の化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物、および１つ以上の追加の心血管作動薬を含む医薬組成物。
【請求項８】
前記心血管作動薬が、アスピリン、クロピドグレル、およびプラスグレル、ならびにその薬学的に許容できる異性体、塩および水和物からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
心血管病態の治療法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に請求項１に記載の有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を投与する工程を含む方法。
【請求項１０】
前記心血管病態が、急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記心血管病態が急性冠症候群である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
心血管病態が末梢動脈疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
冠動脈バイパス移植手術に関連する病態の予防方法であって、請求項１に記載の有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を前記手術の対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
病態が、出血；血栓症、再狭窄などの血栓性血管事象；静脈生着不全；動脈生着不全；アテローム性動脈硬化、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧；一過性脳虚血発作；大脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および末梢血管疾患からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
経皮的冠動脈形成術を受け、主要心イベント（ｍａｊｏｒ ｃａｒｄｉａｃ ｅｖｅｎｔ）の予防を必要とする患者における前記事象の予防方法であって、治療に有効な量の請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
前記主要心イベントが、心筋梗塞、緊急血管再建、または入院を要する虚血である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
二次予防を必要とする患者の治療方法であって、治療に有効な量の請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を前記患者に経口投与する工程を含む方法。
【請求項１８】
ＴＲＡＰ誘導性血小板凝集を阻害する必要がある患者における前記凝集の阻害方法であって、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる異性体、塩もしくは水和物を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
化合物２
【化２】
を調製する方法であって、
ａ）濃ＨＣｌおよびＡｃＯＨの第一混合物をＳＣＨ５３０３４８−Ｗ（１）
【化３】
に添加し、第二混合物を生成する段階；
ｂ）前記第二混合物を約１０時間から約３０時間の間約１００℃から約１４０℃の温度に加熱する段階；
ｃ）前記第二混合物を室温まで冷却し、粗製油を生成する段階；
ｄ）飽和ＮａＨＣＯ３溶液を前記粗製油に添加し、約６から約１０のｐＨの第三混合物を生成する段階；
ｅ）ＣＨ２Ｃｌ２で前記第三混合物を分配する段階；
ｆ）ＣＨ２Ｃｌ２で前記第三混合物から有機層を抽出する段階；および
ｇ）Ｎａ２ＳＯ４で前記抽出有機層を脱水し、白色泡（２）を生成する段階
を含む方法。
【請求項２０】
前記第一混合物が約１．８から約２．２の比率で存在するＨＣｌおよびＡｃＯＨを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第二混合物が約１１５℃から約１２０℃の温度に加熱される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記第三混合物のｐＨが約７．５から約８．５に至る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
化合物４
【化４】
を調製する方法であって、
ａ）化合物（２）を含むＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３の混合物にトリホスゲンを添加する段階；
ｂ）該有機層を除去する段階；
ｃ）ＣＨ２Ｃｌ２で該水性層を抽出する段階；
ｄ）Ｎａ２ＳＯ４で該混合有機層を脱水し、透明泡としてイソシアネート中間体を生成する段階；
ｅ）該透明泡を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩化銅（Ｉ）を添加する段階；
ｆ）２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノールを添加する段階；および
ｇ）水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、化合物４を生成する段階
を含む方法。
【請求項２４】
ＳＣＨ２０４６２７３（５）
【化５】
を調製する方法であって、
ａ）無水ＥｔＯＨに化合物（４）を溶解する段階；
【化６】
ｂ）前記溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加する段階；
ｃ）前記溶液を約５０℃から約６０℃の温度に加熱する段階；
ｄ）蒸発乾燥し、透明な粗製油を生成する段階
を含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１２−５２８８６８（Ｐ２０１２−５２８８６８Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１４０５９（Ｐ２０１２−５１４０５９）
【出願日】平成２２年６月２日（２０１０．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３６９８４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１５２５
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５９６１２９２１５）メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．
【住所又は居所原語表記】Ｏｎｅ Ｍｅｒｃｋ Ｄｒｉｖｅ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０８８８９，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２日（２０１０．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３６９８４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１５２５
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５９６１２９２１５）メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．
【住所又は居所原語表記】Ｏｎｅ Ｍｅｒｃｋ Ｄｒｉｖｅ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０８８８９，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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