ニコチン依存性を低減するための代謝型グルタミン酸受容体ポテンシエータの使用
ニコチンの使用量を低減し、喫煙若しくはかみたばこ使用の衝動を低減し、又は禁煙を促すために、グルタミン酸受容体のポテンシエータを使用する方法が記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体のポテンシエータ、及び治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、ニコチン使用量を低減し、喫煙及びかみたばこ使用の衝動を低減し、そして禁煙を促すための、グルタミン酸受容体のポテンシエータの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は中枢神経系における一次興奮性神経伝達物質であり、主要な２種類の受容体、イオンチャンネル型及び代謝型受容体に作用する。代謝型グルタミン酸受容体は、グルタミン酸へのシナプス後応答、並びにグルタミン酸、ＧＡＢＡ及び５−ＨＴのシナプス前放出を調節するＧタンパク質共役受容体である。８つのサブタイプの代謝型グルタミン酸受容体が同定されており、グループＩ（ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８）受容体に分類されている。
【０００３】
グループＩＩのｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）は、Ｇｉ／ｏを経てアデニル酸シクラーゼの阻害に共役して、グルタミン酸及びＧＡＢＡ放出のシナプス前阻害に主として関与している。ｍＧｌｕｒ２受容体は、前帯状及び前頭葉眼窩領域；前脳辺縁を含む扁桃核及び海馬；そしてより低い程度に腹側被蓋領域（ＶＴＡ）及び側坐核（ＮＡｃ）を含む、大脳皮質の不連続部位に発現する。ｍＧｌｕＲ３の発現は一般的により多様性であり、ｍＧｌｕＲ３は、また、グルタミン酸放出を調節する役割を担うと考えられる神経膠にも、並びにＧＡＢＡ作動性ニューロンにも発現する。ｍＧｌｕｒ２受容体は、それがグルタミン作動性状態下でグルタミン酸放出を抑制する自己受容器として作用する、神経末端のシナプシス外部位に位置している。
【０００４】
グルタミン酸は、ニコチン報酬と喫煙再発を媒介するのに重要な役割を果たすと考えられる。ニコチンは脳報酬回路を通じてグルタミン酸媒介伝達を増加させる。例えば、ニコチンは、ＶＴＡにおいて脳幹（ＬＤＴ／ＰＰＴ）から中脳辺縁ドーパミン（ＤＡ）ニューロンに投射するグルタミン作動性ニューロンの末端で、興奮性ｎＡＣｈ受容体を活性化する。ＤＡニューロンは順次ＮＡｃのシェルに投射する。ラットでは、ニコチン自己投与はＮＡｃのシェルにおいてＤＡ放出を増加させ、そして非選択性ｍＧｌｕｒ２／３受容体アゴニストは、ＮＡｃのシェルにおいてＤＡ放出を選択的に減少させることが示されており、一方で、ｍＧｌｕｒ２／３遮断は、ＮＡｃのシェルにおいてＤＡを増加させた。非選択性ｍＧｌｕｒ２／３受容体アゴニストは、また、ラットにおけるニコチン自己投与、ニコチン報酬、及びニコチン探求行動(再発)のきっかけ誘導回帰を、ニコチン離脱に関連する脳報酬欠如の顕著な悪化なしに減少させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ｍＧｌｕｒ２（ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ）のポジティブ・アロステリック・モジュレータは、ｍＧｌｕｒ２受容体上のグルタミン酸結合部位から離れた部位で作用し、グルタミン酸結合部位の活性化を賦活化する。当該薬剤は、その結果シナプス外グルタミン酸レベル上昇の条件下でのみグルタミン酸効果を減少させる。従って、本発明者等は、本明細書に記載のｍＧｌｕｒ２ ＰＡＭが、ＮＡｃのシェルにおけるドーパミン放出を低下させ、そしてニコチン自己投与を低減させるために、ニコチン離脱に関連する脳報酬欠如の顕著な悪化なしに、内因性グルタミン酸と協調して作用する可能性を考える。ヒトにおいてｍＧｌｕｒ２ ＰＡＭは、ニコチンに対するグルタミン酸反応を弱め、たばこの使用を低減し、ニコチン報酬及びたばこ消費量を低減し、そして喫煙のきっかけ及び喫煙終止に対するグルタミン酸反応を低下させるように、正常なグルタミン酸作動性伝達を妨害し、又はニコチン離脱症状を悪化させることなしに作用する可能性が更に考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、治療的有効量のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭをそれが必要とされる対象者に投与することを含む、ニコチンの使用を低減し又はニコチン離脱症状を軽減する方法が考えられる。
【０００７】
より具体的には、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭが以下の化合物：
７−メチル−５−（３−ピラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロベンジル）−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロベンジル）−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−［５−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキジベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−［５−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；若しくは
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、活性代謝物、中間体若しくは誘導体、水和物若しくは溶媒和物から選択される化合物である方法が考えられる。
【０００８】
更により具体的には、喫煙を低減し、かみたばこの使用を低減し、そして一般的にたばこへの依存を低減することを試みる場合対象者によるニコチン離脱症状の経験を減少させるために、本明細書に記載の化合物を用いる方法が考えられる。
【０００９】
本明細書に記載の方法に用いるための、本明細書に記載の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物が考えられる。
【００１０】
また、本明細書に記載の化合物、又は当該化合物の薬学的に許容される塩、活性代謝物、中間体若しくは誘導体、水和物若しくは溶媒和物を薬剤として使用する可能性が考えられる。
【００１１】
本明細書に記載の化合物、又は当該化合物の薬学的に許容される塩、活性代謝物、中間体若しくは誘導体、水和物若しくは溶媒和物は、ニコチン離脱症状の軽減又はたばこの使用の低減のための薬剤の製造に使用してよい。
【実施例】
【００１２】
ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ：
ｍＧｌｕｒ２ ＰＡＭ及び活性代謝物、中間体又はその誘導体が、ニコチンに対するグルタミン酸反応を弱め、ニコチン報酬及びたばこ消費を減少させるために有用であると考えられることは、国際特許出願第２００６０２０８７９号、同第２００７０２１３０９号、同第２００７０９５０２４号、同第２００７１１５０７７号、同第２００８１００７１５号及び同第２００８１３０８５３号、又は米国特許出願第２００７００２１６０６（Ａ１）号、同第２００９００６９３４０（Ａ１）号、同第２００７００３２４６９（Ａ１）号、同第２００８０２２７７９４（Ａ１）号、同第２００７０２７５９６６（Ａ１）号、同第２００８０１２５４３１（Ａ１）号、同第２００８０３０６０８８（Ａ１）号及び同第２００８０３０６０７７（Ａ１）号に記載されており、それらの全文は、参照することにより本明細書に組み入れられている。
【００１３】
前述の特許出願のいずれかに記載のｍＧｌｕｒ２ ＰＡＭのいずれもが、正常なグルタミン酸作動性伝達を妨害し、又はニコチン離脱症状を悪化させることなしに、喫煙のきっかけ及び喫煙終止に対してグルタミン酸反応を低下させ、そして禁煙を促進することが考えられるものの、とりわけ以下の化合物：
７−メチル−５−（３−ピラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロベンジル）−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロベンジル）−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−［５−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキジベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−［５−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；若しくは
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
又は米国特許出願第２００８０３０６０８８（Ａ１）号又は同第２００８０３０６０７７（Ａ１）号に記載の前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、活性代謝物、中間体若しくは誘導体、水和物若しくは溶媒和物は、この目的のために特別な有用性を有することが考えられる。
【００１４】
有効性：
ｍＧｌｕｒ２ ＰＡＭの有効性は、例えば、健常な、治療探求中の男性及び女性の成人喫煙者で実施される、ランダム化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ対照及びアクティブ対照、並行群ヒト実験室研究によって評価することができる。有効性を評価する他の方法は、当業者に公知であろう。
【００１５】
有効性は、例えば、喫煙の自制により、喫煙再発前の期間延長により、又は離脱症状及び欲求の主観的減少（例えば、ミネソタニコチン離脱尺度−改訂版及びＱＳＵ−喫煙衝動に関する簡易アンケート調査により評価のような）により示すことができる。
【００１６】
他の効果は、例えば、ポジティブ及びネガティブ感情検査を用いて測定したポジティブ及びネガティブ感情；疫学的研究センター−抑欝尺度を用いて評価した抑欝症状；Speilberger状態−特性不安インベントリーを用いて評価した不安レベル、又は：１）顕著なきっかけへの注意バイアスを評価する視覚プローブ作業、及び；２）インビボ喫煙ｖｓ.中性刺激に応じた主観的欲求を測定するきっかけ反応性作業を活用するきっかけ反応性を、有効性を評価するために使用することができる。
【００１７】
有効量：
治療的有効量は治療中の対象者によって決まり、そして当該用量は実際には当業者によって決定され得ると考えられるものの、一般的には、約１μｇから約４０ｍｇの用量の本明細書に記載のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭが治療的有効量を含むと考えられる。
【００１８】
より具体的には、約１ｍｇから約２０ｍｇの本明細書に記載のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭの用量が、治療的有効量を含むと考えられる。
【００１９】
一般的に、適切な用量レジメン、投与したｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭの各投薬量、及び各活性薬剤の投与間の具体的な間隔は治療中の対象者、投与する特異的活性剤及びニコチン利用の特質及び重度又は治療状況によって決まる。より具体的には、本明細書に記載のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭの用量は、１日１回投与するように考えられる。ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭの用量は、一般的に少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物の形態で投与される。
【００２０】
組成物：
組成物は、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ又は薬学的に許容される塩の、薬学的に許容される担体及び場合により他の成分との製剤を包含するように意図される。医薬組成物を製造するために、不活性な薬学的に許容される担体は固体か又は液体であってよい。例えば、組成物は、当技術分野で公知の方法により、例えば、錠剤、カプセル剤、水性又は油性溶液、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻内スプレー、坐薬、吸入用微粉散剤又はエアロゾル剤又はネブライザーの形態に、及び非経口使用（静脈内、筋肉内又は点滴を含む）のための、無菌水性又は油性溶液又は懸濁液又は無菌乳剤の形態に製剤化することができる。
【００２１】
液体形態の組成物は、溶液、懸濁液、及び乳濁液を含む。活性化合物の無菌水又は水−プロピレングリコール溶液が、非経口投与に好適な液剤の例として挙げられる。液体組成物も水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に製剤化することができる。経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして必要に応じて好適な着色剤、着香剤、安定剤、及び増粘剤を加えることにより製造することができる。経口用の水性懸濁剤は、天然及び合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び製剤処方技術分野で公知の他の懸濁化剤などの粘性物質と共に、微粉化活性成分を水中に分散することによって作製することができる。
【００２２】
固形の形態の組成物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐薬を含む。固体担体は、賦形剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても機能する１つ又はそれ以上の物質であってよく；それは、また、カプセル化材料であってもよい。
【００２３】
散剤においては、担体は、微粉化した活性成分との混合物の形態の微粉化した固体であってよい。錠剤においては、活性成分は好適な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状とサイズに圧縮される。
【００２４】
坐薬組成物を製造するために、脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、そして有効成分を、例えば、攪拌によってその中に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を手頃なサイズのモールドへ流し込み、冷却し固化させる。
【００２５】
好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、蔗糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。
【００２６】
組成物という用語は、また、活性成分（他の担体と共に又は無しで）が、従ってそれを伴う担体に囲まれているカプセル剤を与える、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ有効成分と担体としてのカプセル化材の製剤を含むことも意図している。
【００２７】
医薬組成物は単位用量形態であってよい。当該形態においては、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分けられる。単位用量形態は包装した製剤であって、その包装は、不連続量の製剤、例えば、バイアル又はアンプル中に小分け包装した錠剤、カプセル剤、及び散剤であってよい。単位用量形態は、カプセル剤、カシェ剤、若しくは錠剤それ自体であってもよく、又は適切な数のこれら包装形態のいずれかであってよい。剤形を製造する方法は、例えば、Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania，１５版，１９７５に開示されている。
【００２８】
組成物は、いずれの好適な経路及び投与手段のために製剤化されてもよい。薬学的に許容される担体又は希釈剤としては、経口、直腸内、鼻内、局所（口腔内及び舌下を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、硬膜外、腹腔内、胸腔内、脳室内、及び関節内注射を含む）投与に好適な製剤で使用されるものが挙げられる。製剤は、都合よく単位用量形態で提供してよく、そして薬剤学の技術分野で周知のいずれの方法によって製造してもよい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体のポテンシエータ、及び治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、ニコチン使用量を低減し、喫煙及びかみたばこ使用の衝動を低減し、そして禁煙を促すための、グルタミン酸受容体のポテンシエータの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は中枢神経系における一次興奮性神経伝達物質であり、主要な２種類の受容体、イオンチャンネル型及び代謝型受容体に作用する。代謝型グルタミン酸受容体は、グルタミン酸へのシナプス後応答、並びにグルタミン酸、ＧＡＢＡ及び５−ＨＴのシナプス前放出を調節するＧタンパク質共役受容体である。８つのサブタイプの代謝型グルタミン酸受容体が同定されており、グループＩ（ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８）受容体に分類されている。
【０００３】
グループＩＩのｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）は、Ｇｉ／ｏを経てアデニル酸シクラーゼの阻害に共役して、グルタミン酸及びＧＡＢＡ放出のシナプス前阻害に主として関与している。ｍＧｌｕｒ２受容体は、前帯状及び前頭葉眼窩領域；前脳辺縁を含む扁桃核及び海馬；そしてより低い程度に腹側被蓋領域（ＶＴＡ）及び側坐核（ＮＡｃ）を含む、大脳皮質の不連続部位に発現する。ｍＧｌｕＲ３の発現は一般的により多様性であり、ｍＧｌｕＲ３は、また、グルタミン酸放出を調節する役割を担うと考えられる神経膠にも、並びにＧＡＢＡ作動性ニューロンにも発現する。ｍＧｌｕｒ２受容体は、それがグルタミン作動性状態下でグルタミン酸放出を抑制する自己受容器として作用する、神経末端のシナプシス外部位に位置している。
【０００４】
グルタミン酸は、ニコチン報酬と喫煙再発を媒介するのに重要な役割を果たすと考えられる。ニコチンは脳報酬回路を通じてグルタミン酸媒介伝達を増加させる。例えば、ニコチンは、ＶＴＡにおいて脳幹（ＬＤＴ／ＰＰＴ）から中脳辺縁ドーパミン（ＤＡ）ニューロンに投射するグルタミン作動性ニューロンの末端で、興奮性ｎＡＣｈ受容体を活性化する。ＤＡニューロンは順次ＮＡｃのシェルに投射する。ラットでは、ニコチン自己投与はＮＡｃのシェルにおいてＤＡ放出を増加させ、そして非選択性ｍＧｌｕｒ２／３受容体アゴニストは、ＮＡｃのシェルにおいてＤＡ放出を選択的に減少させることが示されており、一方で、ｍＧｌｕｒ２／３遮断は、ＮＡｃのシェルにおいてＤＡを増加させた。非選択性ｍＧｌｕｒ２／３受容体アゴニストは、また、ラットにおけるニコチン自己投与、ニコチン報酬、及びニコチン探求行動(再発)のきっかけ誘導回帰を、ニコチン離脱に関連する脳報酬欠如の顕著な悪化なしに減少させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ｍＧｌｕｒ２（ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ）のポジティブ・アロステリック・モジュレータは、ｍＧｌｕｒ２受容体上のグルタミン酸結合部位から離れた部位で作用し、グルタミン酸結合部位の活性化を賦活化する。当該薬剤は、その結果シナプス外グルタミン酸レベル上昇の条件下でのみグルタミン酸効果を減少させる。従って、本発明者等は、本明細書に記載のｍＧｌｕｒ２ ＰＡＭが、ＮＡｃのシェルにおけるドーパミン放出を低下させ、そしてニコチン自己投与を低減させるために、ニコチン離脱に関連する脳報酬欠如の顕著な悪化なしに、内因性グルタミン酸と協調して作用する可能性を考える。ヒトにおいてｍＧｌｕｒ２ ＰＡＭは、ニコチンに対するグルタミン酸反応を弱め、たばこの使用を低減し、ニコチン報酬及びたばこ消費量を低減し、そして喫煙のきっかけ及び喫煙終止に対するグルタミン酸反応を低下させるように、正常なグルタミン酸作動性伝達を妨害し、又はニコチン離脱症状を悪化させることなしに作用する可能性が更に考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、治療的有効量のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭをそれが必要とされる対象者に投与することを含む、ニコチンの使用を低減し又はニコチン離脱症状を軽減する方法が考えられる。
【０００７】
より具体的には、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭが以下の化合物：
７−メチル−５−（３−ピラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロベンジル）−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロベンジル）−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−［５−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキジベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−［５−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；若しくは
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、活性代謝物、中間体若しくは誘導体、水和物若しくは溶媒和物から選択される化合物である方法が考えられる。
【０００８】
更により具体的には、喫煙を低減し、かみたばこの使用を低減し、そして一般的にたばこへの依存を低減することを試みる場合対象者によるニコチン離脱症状の経験を減少させるために、本明細書に記載の化合物を用いる方法が考えられる。
【０００９】
本明細書に記載の方法に用いるための、本明細書に記載の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物が考えられる。
【００１０】
また、本明細書に記載の化合物、又は当該化合物の薬学的に許容される塩、活性代謝物、中間体若しくは誘導体、水和物若しくは溶媒和物を薬剤として使用する可能性が考えられる。
【００１１】
本明細書に記載の化合物、又は当該化合物の薬学的に許容される塩、活性代謝物、中間体若しくは誘導体、水和物若しくは溶媒和物は、ニコチン離脱症状の軽減又はたばこの使用の低減のための薬剤の製造に使用してよい。
【実施例】
【００１２】
ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ：
ｍＧｌｕｒ２ ＰＡＭ及び活性代謝物、中間体又はその誘導体が、ニコチンに対するグルタミン酸反応を弱め、ニコチン報酬及びたばこ消費を減少させるために有用であると考えられることは、国際特許出願第２００６０２０８７９号、同第２００７０２１３０９号、同第２００７０９５０２４号、同第２００７１１５０７７号、同第２００８１００７１５号及び同第２００８１３０８５３号、又は米国特許出願第２００７００２１６０６（Ａ１）号、同第２００９００６９３４０（Ａ１）号、同第２００７００３２４６９（Ａ１）号、同第２００８０２２７７９４（Ａ１）号、同第２００７０２７５９６６（Ａ１）号、同第２００８０１２５４３１（Ａ１）号、同第２００８０３０６０８８（Ａ１）号及び同第２００８０３０６０７７（Ａ１）号に記載されており、それらの全文は、参照することにより本明細書に組み入れられている。
【００１３】
前述の特許出願のいずれかに記載のｍＧｌｕｒ２ ＰＡＭのいずれもが、正常なグルタミン酸作動性伝達を妨害し、又はニコチン離脱症状を悪化させることなしに、喫煙のきっかけ及び喫煙終止に対してグルタミン酸反応を低下させ、そして禁煙を促進することが考えられるものの、とりわけ以下の化合物：
７−メチル−５−（３−ピラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロベンジル）−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロベンジル）−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−［５−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキジベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−［５−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；若しくは
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
又は米国特許出願第２００８０３０６０８８（Ａ１）号又は同第２００８０３０６０７７（Ａ１）号に記載の前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、活性代謝物、中間体若しくは誘導体、水和物若しくは溶媒和物は、この目的のために特別な有用性を有することが考えられる。
【００１４】
有効性：
ｍＧｌｕｒ２ ＰＡＭの有効性は、例えば、健常な、治療探求中の男性及び女性の成人喫煙者で実施される、ランダム化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ対照及びアクティブ対照、並行群ヒト実験室研究によって評価することができる。有効性を評価する他の方法は、当業者に公知であろう。
【００１５】
有効性は、例えば、喫煙の自制により、喫煙再発前の期間延長により、又は離脱症状及び欲求の主観的減少（例えば、ミネソタニコチン離脱尺度−改訂版及びＱＳＵ−喫煙衝動に関する簡易アンケート調査により評価のような）により示すことができる。
【００１６】
他の効果は、例えば、ポジティブ及びネガティブ感情検査を用いて測定したポジティブ及びネガティブ感情；疫学的研究センター−抑欝尺度を用いて評価した抑欝症状；Speilberger状態−特性不安インベントリーを用いて評価した不安レベル、又は：１）顕著なきっかけへの注意バイアスを評価する視覚プローブ作業、及び；２）インビボ喫煙ｖｓ.中性刺激に応じた主観的欲求を測定するきっかけ反応性作業を活用するきっかけ反応性を、有効性を評価するために使用することができる。
【００１７】
有効量：
治療的有効量は治療中の対象者によって決まり、そして当該用量は実際には当業者によって決定され得ると考えられるものの、一般的には、約１μｇから約４０ｍｇの用量の本明細書に記載のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭが治療的有効量を含むと考えられる。
【００１８】
より具体的には、約１ｍｇから約２０ｍｇの本明細書に記載のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭの用量が、治療的有効量を含むと考えられる。
【００１９】
一般的に、適切な用量レジメン、投与したｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭの各投薬量、及び各活性薬剤の投与間の具体的な間隔は治療中の対象者、投与する特異的活性剤及びニコチン利用の特質及び重度又は治療状況によって決まる。より具体的には、本明細書に記載のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭの用量は、１日１回投与するように考えられる。ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭの用量は、一般的に少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物の形態で投与される。
【００２０】
組成物：
組成物は、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ又は薬学的に許容される塩の、薬学的に許容される担体及び場合により他の成分との製剤を包含するように意図される。医薬組成物を製造するために、不活性な薬学的に許容される担体は固体か又は液体であってよい。例えば、組成物は、当技術分野で公知の方法により、例えば、錠剤、カプセル剤、水性又は油性溶液、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻内スプレー、坐薬、吸入用微粉散剤又はエアロゾル剤又はネブライザーの形態に、及び非経口使用（静脈内、筋肉内又は点滴を含む）のための、無菌水性又は油性溶液又は懸濁液又は無菌乳剤の形態に製剤化することができる。
【００２１】
液体形態の組成物は、溶液、懸濁液、及び乳濁液を含む。活性化合物の無菌水又は水−プロピレングリコール溶液が、非経口投与に好適な液剤の例として挙げられる。液体組成物も水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に製剤化することができる。経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして必要に応じて好適な着色剤、着香剤、安定剤、及び増粘剤を加えることにより製造することができる。経口用の水性懸濁剤は、天然及び合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び製剤処方技術分野で公知の他の懸濁化剤などの粘性物質と共に、微粉化活性成分を水中に分散することによって作製することができる。
【００２２】
固形の形態の組成物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐薬を含む。固体担体は、賦形剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても機能する１つ又はそれ以上の物質であってよく；それは、また、カプセル化材料であってもよい。
【００２３】
散剤においては、担体は、微粉化した活性成分との混合物の形態の微粉化した固体であってよい。錠剤においては、活性成分は好適な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状とサイズに圧縮される。
【００２４】
坐薬組成物を製造するために、脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、そして有効成分を、例えば、攪拌によってその中に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を手頃なサイズのモールドへ流し込み、冷却し固化させる。
【００２５】
好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、蔗糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。
【００２６】
組成物という用語は、また、活性成分（他の担体と共に又は無しで）が、従ってそれを伴う担体に囲まれているカプセル剤を与える、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ有効成分と担体としてのカプセル化材の製剤を含むことも意図している。
【００２７】
医薬組成物は単位用量形態であってよい。当該形態においては、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分けられる。単位用量形態は包装した製剤であって、その包装は、不連続量の製剤、例えば、バイアル又はアンプル中に小分け包装した錠剤、カプセル剤、及び散剤であってよい。単位用量形態は、カプセル剤、カシェ剤、若しくは錠剤それ自体であってもよく、又は適切な数のこれら包装形態のいずれかであってよい。剤形を製造する方法は、例えば、Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania，１５版，１９７５に開示されている。
【００２８】
組成物は、いずれの好適な経路及び投与手段のために製剤化されてもよい。薬学的に許容される担体又は希釈剤としては、経口、直腸内、鼻内、局所（口腔内及び舌下を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、硬膜外、腹腔内、胸腔内、脳室内、及び関節内注射を含む）投与に好適な製剤で使用されるものが挙げられる。製剤は、都合よく単位用量形態で提供してよく、そして薬剤学の技術分野で周知のいずれの方法によって製造してもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭをそれが必要とされる対象者に投与することを含む、ニコチンの使用を低減し、又はニコチン離脱症状を軽減する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭが以下の化合物：
７−メチル−５−（３−ピラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロベンジル）−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロベンジル）−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−［５−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキジベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−［５−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；若しくは
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
から選択される化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物である方法。
【請求項３】
喫煙を低減するための、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
かみたばこの使用を低減するための、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の、ニコチン離脱症状を軽減するための方法。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬品組成物。
【請求項７】
薬剤として用いるための、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ニコチン離脱症状の軽減又はたばこ使用の低減のための薬剤の製造における、請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項１】
治療的有効量のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭをそれが必要とされる対象者に投与することを含む、ニコチンの使用を低減し、又はニコチン離脱症状を軽減する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭが以下の化合物：
７−メチル−５−（３−ピラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロベンジル）−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロベンジル）−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−［５−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキジベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−（５−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−［５−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；若しくは
２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−メチル−５−［５−（１−ピペラジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
から選択される化合物、又は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物である方法。
【請求項３】
喫煙を低減するための、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
かみたばこの使用を低減するための、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の、ニコチン離脱症状を軽減するための方法。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬品組成物。
【請求項７】
薬剤として用いるための、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ニコチン離脱症状の軽減又はたばこ使用の低減のための薬剤の製造における、請求項２に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５３０７１０（Ｐ２０１２−５３０７１０Ａ）
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１６２３５（Ｐ２０１２−５１６２３５）
【出願日】平成２２年６月１６日（２０１０．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８８０２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４８０７４
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１６日（２０１０．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８８０２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４８０７４
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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